JPWO2016143200A1

JPWO2016143200A1 - 二環式ピリジン化合物

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Publication number: JPWO2016143200A1
Application number: JP2017504564A
Authority: JP
Inventors: 川口　賢一; 賢一川口; 明裕石畠; 章金井; 勇典稲垣; 昌志平本; 健太郎遠城; 肇 ▲高▼松
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Priority date: 2015-03-09
Filing date: 2015-11-27
Publication date: 2018-02-08
Anticipated expiration: 2035-11-27
Also published as: KR102446212B1; US20180022755A1; BR112017018649A2; IL254307B; MX370920B; TWI700285B; RU2700411C2; US10023583B2; AU2015386039A1; CA2976746A1; CO2017008372A2; EP3269721A4; BR112017018649B8; CA2976746C; MX2017010930A; UA121889C2; IL254307A0; CN107428768B; SG11201706745PA; MY198083A

Abstract

本発明の課題は、医薬組成物、特に夜間頻尿の治療に適した化合物を提供することである。ＡＶＰの代謝酵素である胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ（Ｐｌａｃｅｎｔａｌｌｅｕｃｉｎｅａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ：Ｐ−ＬＡＰ）を夜間に阻害することにより、内因性ＡＶＰ濃度の維持・増加による抗利尿作用を介して、夜間の排尿回数を減少させることを期待し、Ｐ−ＬＡＰを阻害する化合物について鋭意検討を行った。その結果、（２Ｒ）−３−アミノ−２−（二環式ピリジルメチル）−２−ヒドロキシプロパン酸誘導体が良好なＰ−ＬＡＰ阻害作用を有することを見出し、更に、飲水負荷ラットを用いた抗利尿作用試験において、当該化合物が、Ｐ−ＬＡＰ阻害に基づく内因性ＡＶＰ濃度上昇に伴う尿生成抑制作用を有することを知見した。よって、本発明は、Ｐ−ＬＡＰ阻害を機序とする夜間頻尿治療剤としての使用が期待される化合物を提供する。

Description

本発明は、医薬、殊に夜間頻尿治療薬として有用な二環式ピリジン化合物又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。

夜間頻尿とは、「夜間排尿のために1回以上起きなければならないという訴え」である（Neurourol Urodyn 2002;21:167-178）。夜間頻尿は年齢とともに増加し（J Urol 2010; 184: 440-446）、睡眠障害や骨折リスクの増加などQOLを低下させる、高齢者に多い下部尿路症状である（Eur Urol 2010; 57: 488-498）。原因として、多尿、夜間多尿、膀胱容量の減少、睡眠障害が挙げられるが、多くの患者は，複数の要因がある混合型と想定される（Eur Urol 2012; 62: 877-890）。中でも、夜間の尿量が1日総尿量の33%を超える夜間多尿は夜間頻尿患者の8割で認められている（J Urol 2011; 186: 1358-1363）。

抗利尿ホルモンであるアルギニンバソプレシン（AVP）は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される9個のアミノ酸からなるペプチドである。AVPの受容体は、V1a、V1b及びV2の3種類のサブタイプに分類され、末梢におけるAVPの主な薬理作用にはV1a受容体を介する血管収縮作用と、V2受容体を介する抗利尿作用が知られている。AVPは腎尿細管に作用し、腎における水の再吸収を亢進して尿量を減少させる。そのため、加齢に伴う夜間のAVP分泌低下が夜間尿量増加の一因と考えられている（J Int Med 1991; 229: 131-134，BJU Int 2004; 94: 571-575）。

V2受容体を刺激することで夜間頻尿を改善することが期待され、V2受容体選択的作動薬であるDesmopressin（dDAVP）が夜間頻尿患者の治療に用いられている。dDAVPは夜間尿量及び夜間排尿回数を減少させ、初回睡眠時間を延長することが報告されている（J Urol 2013; 190: 958-964，J Urol 2013; 190: 965-972）。しかしながら、V2受容体作動薬は理論的には体液貯留を促し、低ナトリウム血症の懸念があるため、夜間頻尿患者の多数を占める高齢者へのV2受容体作動薬投与の際には血清ナトリウム濃度測定などの注意が必要であることが報告されている（Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305）。

胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ（Placental leucine aminopeptidase: P-LAP）は、L-leucine-β-naphthylamide、Oxytocin及びAVPを分解する酵素であり（Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392）、1996年にRogiらによってアミノペプチダーゼとしてクローニングされた（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）。一方、Kellerらによってラット精巣上体の脂肪からクローニングされたインスリン制御アミノペプチダーゼ（Insulin regulated aminopeptidase: IRAP）はP-LAPと87%の相同性があり、のちにAVP代謝酵素であることが示唆され、P-LAPのラットホモログと報告されている（J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618，Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102）。ウシ副腎から単離されたアンジオテンシンIV（AT₄）受容体もまた、生化学的及び薬理学的な研究によりIRAPであることが示唆されている（J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626）。

P-LAPノックアウトマウスを用いた実験において、一日総排尿量は野生型とノックアウトマウスとの間で差が無いが、AVP投与による一日総排尿量の減少量はノックアウトマウスにおいて増大したことが報告されており、P-LAPがAVPの分解を介し排尿量調節に関与している可能性が示唆されている（非特許文献１）。

下式（A）で示される化合物が、IRAP阻害剤として認知症や糖尿病などの治療剤として有用であることが報告されている（特許文献１及び特許文献２）。

（式中、XはO、NR’又はSであり、他の記号については当該公報を参照のこと）

また、AT₄の13〜14員環状トリペプタイドアナログが良好なIRAP阻害作用を有することが報告されている（非特許文献２）。

しかしながら、現在までP-LAP（若しくはIRAP）を介したメカニズムを有する抗利尿剤あるいは夜間頻尿治療剤については、全く報告が無い。

このような状況下、夜間頻尿の治療に適する安全性に優れた抗利尿薬の開発が切望されている。

国際公開第2006/026832号国際公開第2009/065169号

Life Sciences 84 (2009) 668-672 J Med Chem 2011; 54;3779-3792

医薬組成物、特に夜間頻尿治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。

本発明者等は、AVPの代謝酵素であるP-LAPを夜間に阻害することにより、内因性AVPレベルの維持・増加による抗利尿作用を介して、夜間の排尿回数を減少させることが期待できるのではないかと考え、P-LAP（そのラットホモログであるIRAPを含む）を阻害する化合物について鋭意検討を行った。

その結果、後記式（Ｉ）の化合物が良好なP-LAP阻害作用を有することを見出し、更に、飲水負荷ラットを用いた抗利尿作用試験において、式（Ｉ）の化合物が、P-LAP阻害に基づく内因性AVP濃度の上昇と、それに伴う尿生成抑制作用を有することを知見して、本発明を完成した。

即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

（式中、
Xは、O又はSであり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R¹は、G¹群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R²及びR⁵は、同一又は異なって、H、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
R³は、-低級アルキレン-X³-低級アルキル、-低級アルキレン-X³-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、又は、-低級アルキレン-X³-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
X³は、O又はS(O)_nであり、nは0、1又は2であり、
R⁴は、OH、NH₂又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶はHであるか、又は、R⁴とR⁶は、それらが結合する-C(=O)-C-O-と一体となり、2,2-ジ(低級アルキル)-4-オキソ-1,3-ジオキソラン-5,5-ジイルを形成し、
G¹群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルであり、及び
G²群は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルである。）

なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物にも関する。なお、当該医薬組成物は、夜間頻尿治療剤を包含する。また、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する夜間頻尿治療用医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる夜間頻尿治療方法に関する。なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度の低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から10（以後、C_1-10と略す）のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルブチルである。ある態様としては、直鎖又は分枝状のC_1-6のアルキルであり、ある態様としては、C_1-4アルキルであり、更にある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、更にある態様としてはメチル又はエチルである。

R¹における「低級アルキル」のある態様としては、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルヘキシル、n-ヘプチル又はイソヘプチルであり、ある態様としては、エチル、n-ブチル、n-ペンチル又はイソペンチルである。

R³の「-低級アルキレン-X³-低級アルキル」における「低級アルキル」のある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、又は、3,3-ジメチルブチルであり、ある態様としては、C_1-4アルキルである。更にある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はイソブチルである。更にある態様としてはメチル又はエチルである。

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-10のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としては、C_1-6アルキレンであり、ある態様としては、C_1-4アルキレンであり、更にある態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は2-メチルトリメチレンであり、またある態様としては、メチレン、エチレン又はトリメチレンである。更にある態様としては、メチレン又はエチレンであり、またある態様としてはメチレンである。

「ハロゲン」は、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としては、Clである。

「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換された、直鎖又は分枝状のC_1-10アルキルである。ある態様としては、1〜5個のハロゲンで置換されたC_1-6アルキルであり、ある態様としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はクロロメチルであり、更にある態様としては、トリフルオロメチルである。

「シクロアルキル」とは、C_3-12の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[3,1,0]ヘキシル、ビシクロ[3,1,1]ヘプチル、アダマンチル、スピロ[2,5]オクチル、スピロ[3,5]ノニル又はスピロ[4,5]デシルである。ある態様としては、「C_3-10シクロアルキル」であり、ある態様としては、「C_3-8シクロアルキル」であり、更にある態様としては、「C_3-6シクロアルキル」である。また、ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、更にある態様としては、シクロプロピルである。また、ある態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。

式（Ｉ）の化合物は、下式に示される４種の環を有する化合物を包含する。ここに、式（Ｉ−１）はXがOで、点線が二重結合であるフロ[3,2-c]ピリジン環を有する化合物、式（Ｉ−２）はXがOで、点線が単結合であるジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン環を有する化合物、式（Ｉ−３）はXがSで、点線が二重結合であるチエノ[3,2-c]ピリジン環を有する化合物、及び式（Ｉ−４）はXがSで、点線が単結合であるジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン環を有する化合物である。ある態様としては、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は式（Ｉ−１）、式（１−２）又は式（Ｉ−３）の化合物、又はその塩であり、更にある態様としては式（Ｉ−１）の化合物又はその塩である。

「R⁴とR⁶は、それらが結合する-C(=O)-C-O-と一体となり、2,2-ジ(低級アルキル)-4-オキソ-1,3-ジオキソラン-5,5-ジイルを形成し」とは、式（Ｉ）の化合物が下式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を包含することを意味する。

（式中、R^P1及びR^P2は同一又は異なって低級アルキルであり、ある態様としてはともにメチルである。）

本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を有していることを意味し、例えば、「1〜5個の置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を1〜5個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうち-C(O)R⁴が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。そして、その隣接する-NH₂が結合する炭素原子（3位）の立体配置はR、Sいずれでもよく、3位の立体配置がR又はSである異性体、あるいはそれらの混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物のある態様としては、下記式（I’）で示される化合物又はその塩である。

（式中、(2R)は2位の立体配置がRであることを示す。）

更に、式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、当該異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。

また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、上記以外の不斉炭素原子あるいはスルホキシド基に基づく立体異性体が存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物は、これらの立体異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻分子設計163-198、「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry volume 47に示される基が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。

式（Ｉ）の化合物のある態様としては、以下の化合物又はその塩である。

（１−１）XがO又はSであり、点線が単結合又は二重結合である化合物又はその塩。
（１−２）XがOであり、且つ点線が単結合又は二重結合であるか、又は、XがSであり、且つ点線が二重結合である、化合物又はその塩。
（１−３）XがOであり、且つ点線が単結合又は二重結合である化合物又はその塩。
（１−４）XがOであり、且つ点線が二重結合である化合物又はその塩。
（１−５）XがOであり、且つ点線が単結合である化合物又はその塩。
（１−６）XがSであり、且つ点線が二重結合である化合物又はその塩。

（２−１）R¹が、G¹群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、化合物又はその塩。
（２−２）R¹が、ハロゲン、OH、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル；1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)である、化合物又はその塩。
（２−３）R¹が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル；シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−４）R¹が、低級アルキル、シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−５）R¹が、低級アルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−６）R¹が、n-ブチル、イソペンチル、シクロペンチル、又は、2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
（２−７）R¹が、n-ブチル、又は、2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
（２−８）R¹が、n-ブチルである、化合物又はその塩。
（２−９）R¹が、2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。

（３−１）R³が、-低級アルキレン-X³-低級アルキル、-低級アルキレン-X³-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、又は、-低級アルキレン-X³-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、X³が、O又はS(O)_nであり、nが0、1又は2である、化合物又はその塩。
（３−２）R³が、-低級アルキレン-X³-低級アルキル、-低級アルキレン-X³-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、又は、-低級アルキレン-X³-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル）である、（３−１）記載の化合物又はその塩。
（３−３）R³が、-低級アルキレン-S(O)_n-低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-S-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（３−４）R³が、-低級アルキレン-S -低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-S-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（３−５）R³が、-低級アルキレン-S-低級アルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（３−６）R³が、-低級アルキレン-S-低級アルキルである、化合物又はその塩。
（３−７）R³が、-低級アルキレン-シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（３−８）R³が、メチルチオメチル、エチルチオメチル、n-プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、イソブチルチオメチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルオキシメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、2-シクロブチルエチル又はシクロブチルチオメチルである、化合物又はその塩。
（３−９）R³が、メチルチオメチル、エチルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。

（４−１）R²及びR⁵が、同一又は異なって、H、低級アルキル又はシクロアルキルである化合物又はその塩。
（４−２）R²及びR⁵が、同一又は異なって、H又は低級アルキルである化合物又はその塩。
（４−３）R²がH又は低級アルキルであり、R⁵がHである化合物又はその塩。
（４−４）R²及びR⁵が共にHである化合物又はその塩。
（４−５）R²が低級アルキルであり、R⁵がHである化合物又はその塩。
（４−６）R²がメチルであり、R⁵がHである化合物又はその塩。

（５−１）R⁴が、OH、NH₂又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶がHであるか、又は、R⁴とR⁶が、それらが結合する-C(=O)-C-O-と一体となり、2,2-ジ(低級アルキル)-4-オキソ-1,3-ジオキソラン-5,5-ジイルを形成する、化合物又はその塩。
（５−２）R⁴が、OH、NH₂又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶がHである化合物又はその塩。
（５−３）R⁴が、OH又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶がHである化合物又はその塩。
（５−４）R⁴が、OHであり、且つR⁶がHである化合物又はその塩。

（６）前記（１−１）〜（１−６）に記載されたいずれかの態様、（２−１）〜（２−９）に記載されたいずれかの態様、（３−１）〜（３−９）に記載されたいずれかの態様、（４−１）〜（４−６）に記載されたいずれかの態様、及び、（５−１）から（５−４）のいずれかに記載された態様の組み合わせである化合物又はその塩。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（６−１）前記（１−１）、（２−１）、（３−１）、（４−１）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−２）前記（１−２）、（２−１）、（３−１）、（４−１）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−３）前記（１−４）、（２−１）、（３−１）、（４−１）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−４）前記（１−５）、（２−１）、（３−１）、（４−１）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−５）前記（１−６）、（２−１）、（３−１）、（４−１）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−６）前記（１−２）、（２−２）、（３−２）、（４−２）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−７）前記（１−２）、（２−３）、（３−３）、（４−２）及び（５−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−８）前記（１−２）、（２−４）、（３−４）、（４−３）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−９）前記（１−４）、（２−５）、（３−５）、（４−３）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−１０）前記（１−４）、（２−６）、（３−６）、（４−５）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−１１）前記（１−４）、（２−７）、（３−６）、（４−４）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−１２）前記（１−４）、（２−７）、（３−７）、（４−４）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−１３）前記（１−２）、（２−８）、（３−８）、（４−３）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６−１４）前記（１−２）、（２−９）、（３−９）、（４−３）及び（５−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。

また、式（Ｉ）の化合物のある態様としては、式（Ｉ’）の化合物の上記（６）又は（６−１）から（６−１４）のいずれかに記載される態様である。

更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、下記群から選択される化合物又はその塩である。
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(エチルスルファニル)-2-ヒドロキシブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び
(2R,3R)-3-アミノ-2-[(2-ブチル-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸。

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。

以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

（第１製法）

（式中、P^Oは水酸基の保護基を、P^Nはアミノ基の保護基を意味する。）

式（Ｉ）においてR⁴がＯＨである化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（ＩＩ）の開環及び脱保護により得ることができる。

本反応は、化合物（ＩＩ）と加水分解試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合がある。

ここに、水酸基の保護基P^Oとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられ、アミノ基の保護基P^Nとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。

（第２製法）

化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）の脱保護によって得ることができる。

本反応は、化合物（ＩＩＩ）と脱保護試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合もある。

ここに、アミノ基の保護基P^Nとしては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。

更に、反応条件を選択することにより、前記（Ｉ−Ａ）の化合物を得ることもできる。例えば、アミノ基の保護基P^Nとして、tert-ブトキシカルボニルを用い、1,4-ジオキサン、トルエン等の溶媒中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等で処理することにより行うことができる。

（その他の製法）
前記各製法で得た式（Ｉ）の化合物を原料として、更に、エステル化、アミド化等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

（原料合成１）

化合物（２）は、化合物（１）より塩化チオニル等を用いた水酸基のハロゲン化により得ることができ、化合物（３）は該化合物（２）よりフィンケルシュタイン反応(Finkelstein reaction)を用いたヨウ素化により得ることができる。

〔文献〕
Chirality, 2011, 23(1), 24-33

化合物（II）は、化合物（３）と化合物（５）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（３）と化合物（５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。

〔文献〕
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526

あるいは、化合物（II）は、化合物（１）よりPBr₃を用いてブロモ化した化合物（４）と化合物（５）を反応させることによっても得ることができる。反応は、アルゴン雰囲気下で化合物（５）をリチウムジイソプロピルアミドで処理した後、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下で、1時間〜5日間攪拌することにより行うことができる。

〔文献〕
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720

（原料合成２）

化合物（６）と化合物（７）をp-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより化合物（８）を得ることができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは40〜120℃で、1時間〜5日間攪拌することにより行うことができる。

化合物（８）と化合物（１）より、化合物(III)を得ることができる。反応は、原料合成１に記載の化合物（５）を用いて化合物（１）より化合物(II)を得る反応と同様にして行うことができる。

なお、-NHP^Nが結合する不斉炭素が特定の立体配置を有する原料化合物（６）を用いることにより、所望の立体配置を有する化合物(III)を製造することができる。更に、-NHP^Nが結合する不斉炭素の立体配置によっては、化合物（８）と化合物（１）の反応時にトリメチルクロロシランを加えることが好適な場合がある。また、原料化合物に、-NHP^Nが結合する不斉炭素の立体配置がRとSの混合物を用いた場合は、一般的な光学分割法を組み合わせることが好ましい。

（その他の原料合成）
その他、当業者に公知の方法を用いて所望の原料化合物を得ることができる。例えば、以下の反応スキームに記載の方法を用いることができる。

（式中、R^e及びR^fは、R³の一部分を形成する基を、それぞれ示す。）

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応により製造することもできる。

単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。

各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。なお、本明細書において、被験化合物の用量はフリー体の重量に換算して表示する。

（１）IRAP活性阻害作用
ラット精巣上体の脂肪組織をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでIRAPを含むミクロゾームを得た。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.55 μg/well）を溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO）、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。トリフルオロ酢酸（TFA）水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50 %阻害する被験化合物濃度IC₅₀値（nM）をIRAP活性阻害作用として算出した。
結果を表１に示す。実施例化合物は、P-LAPのラットホモログであるIRAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。

（２）ヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用
リポフェクション法によりhP-LAP（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）を一過性に強制発現させたHEK293細胞をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでhP-LAPを含むミクロゾームを取得した。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.5〜1.5 μg/well）を溶媒（DMSO、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。TFA水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC₅₀値（nM）をhP-LAP活性阻害作用として算出した。結果を表１に示す。実施例化合物はhP-LAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
なお、後記表１及び表２において、Exは被験化合物の実施例番号を示す。

（３）水負荷ラット抗利尿試験（経口投与）
被験化合物は溶媒（10% N,N-ジメチルホルムアミド、10 %プロピレングリコール及び80 %蒸留水）に溶解し、ラットに経口投与した。なお、被験化合物がフリー体の場合は1モル等量の塩酸を溶媒に添加して溶解した。溶媒投与群には溶媒のみを投与した。その1時間後に水負荷として30 ml/kgの蒸留水をラットに強制投与した。その後1時間の尿量を測定し（但し、0.3 ml未満の尿量は0 mlと見做した）、水負荷量に対する排尿量の割合（尿排泄率）を算出した。下式により、化合物投与群の溶媒投与群に対する排尿阻害率（％）を算出した(各群4〜5例)。
排尿阻害率（％）＝{[(溶媒投与群の尿排泄率)−(化合物投与群の尿排泄率)]／(溶媒投与群の尿排泄率)}×100
式（I）の化合物である、いくつかの実施例化合物について、3 mg/kg投与時の阻害率（%）を表２に示す。これらの実施例化合物は良好な抗利尿作用を有することが確認された。

以上の結果より、式（Ｉ）の化合物は、AVP代謝酵素であるP-LAP (IRAP)を阻害することにより、内在性AVPの分解を抑制し、結果として尿生成を抑制することが示唆された。

血漿中AVP濃度は血漿浸透圧により厳密に制御されており、過剰に水分摂取した場合、AVP産生および分泌が減少し、利尿に至ることが知られている。本発明者等は、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する化合物を用いた追加水負荷ラット抗利尿試験において、追加水負荷による過剰な水分摂取があった場合に、減少していた排尿量が回復する結果を得ており（PCT/JP2015/065344）、これは追加水負荷による内在性AVPの濃度低下によって、抗利尿作用が減弱したためと予想された。従って、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する式（Ｉ）の化合物は、低ナトリウム血症に留意が必要なV2受容体作動薬とは異なり、過剰に水分摂取した場合であっても低ナトリウム血症の懸念が低い夜間頻尿治療剤となり得ることが期待される。

式（Ｉ）の化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。式（Ｉ）の化合物を夜間頻尿の予防若しくは治療に用いる場合は、1日1回夕食後あるいは就寝前等に投与することが好適である場合がある。

投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製法は、以下に示される具体的実施例・製造例の製法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。

なお、本願明細書において、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。

また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、AcOEt：酢酸エチル、AcOH：酢酸、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、EtOH：エタノール、MeOH：メタノール、DOX：1,4-ジオキサン、TFA：トリフルオロ酢酸、Et₃N：トリエチルアミン、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、Pd/C：パラジウム担持炭素、NaBH₄：水素化ホウ素ナトリウム、LDA：リチウムジイソプロピルアミド、ODS：オクタデシルシリル、PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、Str：化学構造式、Boc：tert-ブトキシカルボニル、TIPS：トリイソプロピルシリル、DATA：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]⁺）、ESI-：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]^-）、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS（大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]⁺）、及び、CI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]⁺）。構造式中のHClは、その化合物が一塩酸塩であることを、2HClはその化合物が二塩酸塩であることをそれぞれ示す。更に、構造式中で交差する二本の線で示される二重結合を有する化合物は、その二重結合がE体又はZ体、あるいはそれらの混合物であることを示す。

式（Ｉ）の化合物である後記実施例に記載される化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうちカルボキシル基が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。また、化学構造式中に「*」が付された化合物は、標記の立体配置を有する単一異性体であることを、「#1」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素部分における立体配置に関するRとSの混合物であることを、及び、「#2」が付与された化合物は標記の立体配置を有し、更にスルホキシド部分における立体配置に関するRとSの混合物であることを、それぞれ示す。

なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
また、本明細書に記載される粉末X線回折結果は、RINT-TTRIIを用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°／分、波長：1.54056Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5〜40°の条件で測定したものである。なお、粉末X線回折パターンは、結晶の同一性認定においては、データの性質上、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少の誤差が生じうるものであるから、厳密に解されるべきではない。本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（°））は、当該測定法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、例えば、±0.2°の範囲が包含されると解釈される。

実施例１
(3R,4R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（65mg）、DOX（0.75ml）、6M塩酸（1.5ml）の混合物を60℃で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、6M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）とDOXを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製し、(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(エチルスルファニル)-2-ヒドロキシブタン酸（39mg）を固体として得た。

実施例２
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（6g）とCH₂Cl₂（50ml）の混合物に、氷冷下でTFA（25ml）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を、MeOH（85ml）と6M水酸化ナトリウム水溶液（77ml）の混合液に氷冷下で少しずつ加え、その後60℃で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に活性炭を加え、室温で30分間攪拌した後、不溶物をろ別した。得られたろ液を氷冷した後、6M塩酸を少しずつ加え、pHを約7に調整した後、同温で1時間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた固体にEtOH:水（3:1）の混合液（45ml）を加え、80℃に加温し、不溶物が溶解するまで攪拌したのち、水（30ml）を加えた。得られた溶液を室温まで徐々に放冷しながら、終夜攪拌した。析出した固体をろ取して(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（2.43g）を結晶として得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.5、8.6、12.3、14.1、14.7、17.4、17.9、18.5、19.1、19.6、20.7、22.7及び24.8にピークを有するものであった。

実施例３
(3R,4R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-[(イソプロピルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（71mg）、MeOH（2ml）及びTHF（2ml）の混合物に6M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、70℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、6M塩酸（2ml）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeCN（1ml）と1M塩酸（3ml）を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物に6M塩酸（0.5ml）を追加し、室温で18時間攪拌した後、40℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製し、(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(イソプロピルスルファニル)ブタン酸（21mg）を固体として得た。

実施例４
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル(1.1g)とトルエン(15ml)の混合物に、室温でTFA(5ml)を加え、同温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃／MeOH)で精製し(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(メチルスルファニル)エチル]-5-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン(777mg)を油状物として得た。
得られた(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(メチルスルファニル)エチル]-5-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン(65mg)に1M塩酸(1ml)を加え、その後減圧下で溶媒を留去して(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(メチルスルファニル)エチル]-5-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン二塩酸塩(70mg)を泡状固体として得た。

実施例５
(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(メチルスルファニル)エチル]-5-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン(95mg)、MeOH(5ml)及び炭酸カリウム(200mg)の混合物を室温で12時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtを加え、不溶物をろ別した。得られた、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃／MeOH)で精製した。得られた粗精製物に1M塩酸(1ml)を加え、減圧下で溶媒を留去して(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸メチル二塩酸塩(55mg)を泡状固体として得た。

実施例６
(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(メチルスルファニル)エチル]-5-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン(98mg)、MeOH(2ml)及び28%アンモニア水(2ml)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtとトルエンの1:1混合液で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃／MeOH)で精製した。得られた粗精製物に1M塩酸(1ml)を加え、減圧下で溶媒を留去して(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタンアミド二塩酸塩(20mg)を泡状固体として得た。

実施例７
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル(400mg)に濃塩酸(5ml)を加え、80℃で3日間攪拌した。得られた反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製し、得られた2種の化合物のうち、高極性の化合物として（１）(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-{[2-(3-ヒドロキシペンチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(メチルスルファニル)ブタン酸(65mg)を泡状固体として得た。また、もう一方の低極性の化合物として得られた粗精製物に1M塩酸(2ml)を加え、その後減圧下で溶媒を留去して（２）(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(3-クロロペンチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸二塩酸塩(107mg)を泡状固体として得た。

実施例８
[(1R)-1-{(4R)-4-[(2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（83mg）、MeOH（0.83ml）及びDOX（0.83ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（0.83ml）を加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（0.83ml）を加え、氷冷下で塩化水素（4M DOX溶液、0.83ml）を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製し固体を得た。得られた固体をMeCN−MeOH（10：1）に懸濁し、不溶物をろ取した。得られた固体をMeCNで洗浄し、(2R,3R)-3-アミノ-2-[(2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（27mg）を固体として得た。

実施例９
[(1R)-1-[(4R)-2,2-ジメチル-4-{[2-(3-メチルブチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（140mg）とCH₂Cl₂（1.4ml）の混合物にTFA（0.635ml）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を、MeOH（2.1ml）と6M水酸化ナトリウム水溶液（1.85ml）の混合液に氷冷下で少しずつ加え、その後60℃で3時間攪拌した。得られた反応混合物に6M塩酸（0.46ml）を氷冷下で加えた後、室温で10分間攪拌した。得られた溶液をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製した。得られた粗精製物に、過剰量の1M塩酸を加え、その後減圧下で溶媒を留去して(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-{[2-(3-メチルブチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(メチルスルファニル)ブタン酸二塩酸塩（100mg）を固体として得た。

実施例１０
(3R,4R)-3-[(2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（95mg）、DOX（0.95ml）及び6M塩酸（0.73ml）の混合物を、60℃で3時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下で、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）にて精製した。得られた粗精製物に、過剰量の1M塩酸を加え、その後減圧下で溶媒を留去して(2R,3R)-3-アミノ-2-[(2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-4-(エチルスルファニル)-2-ヒドロキシブタン酸二塩酸塩（75mg）を固体として得た。

上記のいずれかの実施例に記載の方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を製造した。実施例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。

製造例１
(3R,4R)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（21.94g）、1,2-ジクロロエタン（300ml）、クロロ(メトキシ)メタン（23.6ml）及びDIPEA（70ml）の混合物を110℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物に、水を加え、CHCl₃で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体をジイソプロピルエーテル−MeOHの混合溶媒で洗浄し、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（12.30g）を固体として得た。更に、得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し同化合物（12.75g）を固体として得た。

製造例２
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.24g）、MeCN（30ml）及び水（15ml）の混合物に、氷冷下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（6.3g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に攪拌しながら、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その後、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液をCHCl₃で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（601mg）を固体として得た。

製造例３
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（302mg）、クロロ(メトキシ)メタン（0.15ml）、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド（500mg）及びTHF（9ml）の混合物に、氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジド（1.0M THF溶液、1.5ml）を加え1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（247mg）を油状物として得た。

製造例４
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（3.17g）、AcOH（50ml）及び水（13ml）の混合物を50℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.57g）を油状物として得た。

製造例５
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.09g）、CH₂Cl₂（40ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1ml）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（2.3g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（1.80g）を固体として得た。

製造例６
(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（5.08g）とTHF（50ml）の混合物に氷冷下、NaBH₄（1.2g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に水（5ml）を加えた後に無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過した後に、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（4.43g）を油状物として得た。

製造例７
(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（100mg）、トリイソプロピルクロロシラン（0.21ml）、イミダゾール（140mg）及びDMF（2ml）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（137mg）を油状物として得た。

製造例８
[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メタノール（850mg）とTHF（24ml）の混合物に、氷冷下でPBr₃（0.25ml）のTHF（3ml）溶液を加えた後、室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物をあらかじめ氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH₂Cl₂の混合液に注ぎ、得られた混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をトルエンで希釈し、減圧下で約5mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約5mlになるまで濃縮した（混合物A）。窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.2g）のTHF（20ml）溶液に-78℃でLDA（1.09Mヘキサン−THF溶液、4.5ml）をゆっくり加え、30分間攪拌した。この反応混合物に混合物Aを滴下し、その後、同温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温へと昇温しAcOEtで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／AcOEt）にて精製し(3R,4S)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.6g）を油状物として得た。

製造例９
アルゴン雰囲気下、5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール（3.32g）とTHF（60ml）の混合物を-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1.3M THF溶液、11ml）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（3.00g）を加え、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.73g）を固体として得た。

製造例１０
(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（831mg）のトルエン（25ml）溶液に、PtO₂（61mg）を加え、水素雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（574mg）を油状物として得た。

製造例１１
(3R)-4-(2-シクロブチルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.06g）とCH₂Cl₂（24ml）の混合物に、(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I) ヘキサフルオロリン酸塩（270mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロブチルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（960mg）を油状物として得た。

製造例１２
亜硫酸水素ナトリウム（19g）の水（130ml）溶液に、氷冷下で[(2R)-1-(メチルスルファニル)-3-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（20g）、水（13ml）及びMeCN（54ml）の混合物を滴下し、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物にメチル-tert-ブチルエーテルを加えて攪拌した後、水層と有機層を分離した。得られた有機層を水で抽出し、先に得られた水層と混合した後、AcOEt（100ml）とシアン化カリウム（7.7g）を加え、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物から有機層を分離し、水層をAcOEtで2回抽出した。得られた有機層を混合した後、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して[(2R)-1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-(メチルスルファニル)プロパン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（17.2g）を油状物として得た。

製造例１３
氷冷下、[(2R)-1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-(メチルスルファニル)プロパン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（17.2g）に濃塩酸（70ml）をゆっくり加えたのち、90℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下で溶媒を留去する操作を5回繰り返し、(3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸塩酸塩を含む残渣（18g）を油状物として得た。

製造例１４
(3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸塩酸塩（18g）、THF（90ml）、水（90ml）、4-ジメチルアミノピリジン（3.6g）及びEt₃N（37ml）の混合物に2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル（42g）を室温で加え、室温で３日間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で約半量まで濃縮し、残渣にメチル-tert-ブチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層と有機層を分離した。得られた水層をメチル-tert-ブチルエーテルで3回洗浄し、1M塩酸を加えてpHを約2に調節した後、AcOEtで4回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（13.4g）を油状物として得た。

製造例１５
(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（16.2g）、1,2-ジクロロエタン（186ml）、2,2-ジメトキシプロパン（82.2ml）及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（770mg）の混合物を80℃で15時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加えて攪拌したのち、有機層を分離した。水層をCHCl₃で抽出し、得られた有機層を混合した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、[(1R)-1-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（12.2g）を油状物として得た。

製造例１６
窒素雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン(20g)とDMF(480ml)の混合物に、NaH（60%鉱油分散体、8.6g）を氷冷下、内温を5℃以下に保ちながら5回に分けて加え、その後氷冷下で1時間攪拌した。得られた反応混合物に、(2-ヨードエチル)シクロプロパン(24g)を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、水と1M塩酸を加えpHを2〜3に調節した。得られた反応混合物をAcOEtで3回抽出したのち、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH(140ml)、CH₂Cl₂(420ml)を加えたのち氷冷し、(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン（2Mヘキサン溶液、62ml）を、内温を6℃以下に保ちながら滴下し、その後氷冷下で10分間、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOHを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.51g)を油状物として得た。

製造例１７
窒素雰囲気下、[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メタノール（1.33g）のTHF溶液（42ml）にPBr₃（0.58ml）を室温で滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH₂Cl₂の混合物に加えた。得られた混合物を30分間攪拌後、有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンで希釈し、減圧下で約2mlになるまで濃縮した。（混合物A）。
窒素雰囲気下、[(1R)-1-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（1.7g）のTHF溶液（34ml）をドライアイス−アセトン浴で冷却し、LDA（1.09Mヘキサン−THF溶液、12ml）を滴下した。得られた反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却したまま30分間攪拌後、混合物Aを滴下し、さらに2時間攪拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。得られた混合物をCHCl₃で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（923mg）を油状物として得た。

製造例１８
窒素雰囲気下、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.5g)、ジブロモメタン(8.0g)及びTHF(22ml)の混合物に、-20℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体(1M THF-トルエン溶液、91ml)を内温-11℃以下を保ちながら2時間かけて滴下し、その後、-15℃で2時間攪拌した。反応混合物をあらかじめ氷冷した5%クエン酸水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、その後10分間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた有機層を5%クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチルを含む残渣(10.7g)を油状物として得た。

製造例１９
[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(9.6g)とトルエン(76ml)の混合物に、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(57ml)を15分間かけて滴下し、その後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にトルエンと水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を水で2回抽出し、先に得られた水層と合わせた後、AcOEtを加えた。得られた混合物を氷冷した後、2M塩酸を加え水層のpHを約1.5に調節した。得られた反応混合物の有機層と水層を分離し、水層をAcOEtで3回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ヒドロキシブタン酸(4.53g)を油状物として得た。

製造例２０
3-{[2-シアノ-3-(ヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル]スルファニル}プロパン酸 2-エチルヘキシル（271mg）とMeOH（5.5ml）の混合物に、室温でナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、0.2ml）を加え、40℃で2時間攪拌した後、ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、0.14ml）を追加し、同温でさらに1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下3M塩酸（0.8ml）を加え、室温で2.5時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えAcOEtで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル（107mg）を油状物として得た。

製造例２１
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（105mg）とCH₂Cl₂（2ml）の混合物を氷冷した後、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、48mg）を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下で10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え10分間攪拌した。水層と有機層を分離した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルフィニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（85mg）を泡状固体として得た。

製造例２２
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（121mg）とCH₂Cl₂（7ml）の混合物を氷冷した後、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、111mg）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を再度氷冷し、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、11mg）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を氷冷下で加え10分間攪拌した。水層と有機層を分離した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／AcOEt）にて精製し、[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルホニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（83mg）を泡状固体として得た。

製造例２３
(3R,4S)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.6g）とTHF（30ml）の混合物を氷冷した後、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、3ml）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、(3R,4S)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（937mg）を油状物として得た。

製造例２４
(3R,4S)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（936mg）、ピリジン（0.75ml）及びCH₂Cl₂（10ml）の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.37ml）を室温で加え、同温で15時間攪拌した。得られた反応混合物にCHCl₃を加え、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（1.11g）を油状物として得た。

製造例２５
メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（1.11g）、DMF（20ml）及びチオ酢酸カリウム（400mg）の混合物を60℃で7時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でチオ酢酸カリウム（53mg）を追加し、60℃でさらに12時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、チオ酢酸S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（1.02g）を油状物として得た。

製造例２６
窒素雰囲気下、チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（80mg）、ヨードエタン（0.03ml）、DMF（0.8ml）及びMeOH（0.8ml）の混合物に炭酸カリウム（50mg）を加え、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3R,4R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（67mg）を油状物として得た。

製造例２７
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（25ml）とTHF（170ml）の混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、115ml）を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下15分間攪拌後、再度-78℃に冷却した。得られた反応混合物にN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド（32ml）を加え、同温で30分間攪拌した後、(2-ブロモエチル)シクロプロパン（27g）を5分間かけて滴下し同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下で水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（31.8g）を油状物として得た。

製造例２８
アルゴン雰囲気下、3-ブロモピリジン-4(1H)-オン（500mg）、(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（1.44g）、Et₃N（2.8ml）及びDMF（5ml）の混合物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、8.8ml）を加えた。得られた混合物を30秒間超音波処理した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（420mg）を加え、マイクロ波照射下、110℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtとシリカゲルを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン（302mg）を油状物として得た。

製造例２９
窒素雰囲気下、2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン（300mg）とCHCl₃（6ml）の混合物に氷冷下m-クロロ過安息香酸（約25%含水、555mg）を加えた。得られた反応混合物を室温で8時間攪拌した後、氷冷し、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、300mg）を再度加えた。得られた反応混合物を室温でさらに16時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、CHCl₃で3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン 5-オキシド（190mg）を油状物として得た。

製造例３０
窒素雰囲気下、2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン 5-オキシド（190mg）、Et₃N（0.33ml）及びMeCN（4ml）の混合物にトリメチルシリルシアニド（0.183ml）を加え、85℃で16時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、Et₃N（0.65ml）とトリメチルシリルシアニド（0.35ml）を追加した。反応混合物を再度85℃で3.5時間攪拌した後、得られた反応混合物にAcOEtを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル（148mg）を油状物として得た。

製造例３１
2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル（148mg）とMeOH（1.5ml）の混合物に、氷冷下、ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、0.14ml）を加え、室温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下3M塩酸（0.7ml）を加え、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物に水とMeOHを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えAcOEtで2回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。窒素雰囲気下、得られた残渣とMeOH（4ml）の混合物に、氷冷下でNaBH₄（80mg）を加え、攪拌しながら1時間かけて徐々に室温へと昇温し、その後5時間攪拌した。得られた反応混合物を再度氷冷した後、NaBH₄（80mg）を加え、攪拌しながら1時間かけて徐々に室温へと昇温し、その後15時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でアセトンを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、AcOEtで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEtで溶出したのち、CHCl₃／MeOHで溶出）にて精製し、[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メタノール（123mg）を油状物として得た。

製造例３２
窒素雰囲気下、4-クロロ-3-ヨードピリジン 1-オキシド（21g）と1,2-ジクロロエタン（230ml）の混合物にN,N-ジメチルカルバモイルクロリド（12.5ml）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物にトリメチルシリルシアニド（20.5ml）を加え、60℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（260ml）を加え、30分間攪拌した。得られた混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンとイソプロパノールの混合液で洗浄して、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（7.1g）を固体として得た。

製造例３３
4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（8.4g）とDMF（170ml）の混合物に酢酸セシウム（30g）を加え、100℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、1M塩酸（191ml）を加え、AcOEtで2回抽出した。得られた有機層を5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にトルエンを加え再度減圧下で濃縮する操作を3回繰り返した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ取した。得られた固体をジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合液で洗浄して4-ヒドロキシ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（4.4g）を固体として得た。

製造例３４
4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（1.82g）、Et₃N（1.92ml）及びDMF（18ml）の混合物に氷冷下、3-スルファニルプロパン酸 2-エチルヘキシル（1.73ml）を加え、その後、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、3-[(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)スルファニル]プロパン酸 2-エチルヘキシル（254mg）を油状物として得た。

製造例３５
窒素雰囲気下、3-[(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)スルファニル]プロパン酸 2-エチルヘキシル（252mg）、1-ヘキシン（0.128ml）、Et₃N（0.394ml）及びMeCN（5ml）の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（79mg）を加え、70℃で3.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、3-{[2-シアノ-3-(ヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル]スルファニル}プロパン酸 2-エチルヘキシル（178mg）を油状物として得た。

製造例３６
窒素雰囲気下、2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル（112mg）とMeOH（3.4ml）の混合物に、氷冷下、NaBH₄（102mg）を加え、攪拌しながら1時間かけて徐々に室温へと昇温し、その後12時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でアセトンを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、AcOEtで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃／MeOH）にて精製し、(2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール（95mg）を油状物として得た。

製造例３７
窒素雰囲気下、(2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール（113mg）とCH₂Cl₂（1.2ml）の混合物に氷冷下で塩化チオニル（0.075ml）のCH₂Cl₂（0.6ml）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、2-ブチル-4-(クロロメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(140mg)を固体として得た。

製造例３８
窒素雰囲気下、2-ブチル-4-(クロロメチル)チエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(139mg)とCH₂Cl₂（5.6ml）の混合物にヨウ化ナトリウム（225mg）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、5分間攪拌した後、CH₂Cl₂で2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、トルエンを加えて希釈した。得られた混合物を減圧下で約5mlになるまで濃縮した。得られた混合物に再度トルエンを加え、減圧下で約3mlになるまで濃縮する操作を2回繰り返した（混合物A）。
窒素雰囲気下、[(1R)-1-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（143mg）とTHF（2.8ml）の混合液に攪拌しながらLDA（1.13Mヘキサン−THF溶液、1ml）を-78℃で滴下した。得られた反応混合物を同温にて30分間攪拌した後、混合物Aを滴下した。得られた反応混合物を同温にて1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。得られた混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／AcOEt)にて精製して、[(1R)-1-{(4R)-4-[(2-ブチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（170mg）を油状物として得た。

製造例３９
窒素雰囲気下、4-ヒドロキシ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（400mg）、エチニルシクロペンタン（0.205ml）、Et₃N（0.91ml）及びMeCN（8ml）の混合物にCuI（93mg）とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（58mg）を加え、70℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、2-シクロペンチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル（270mg）を油状物として得た。

製造例４０
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル(200mg)、AcOH(2mL)及びEtOH(2mL)の混合物に10%Pd/C (50%含水、200mg)を加え、3.5気圧水素雰囲気下、室温で5日間攪拌した。得られた反応混合物にセライトを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt)にて精製し、[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル(58mg)を油状物として得た。

製造例４１
窒素雰囲気下、4-ヒドロキシ-3-ヨードピリジン-2-カルボニトリル（800mg）、3-ヘキシン（1.12ml）、Et₃N（1.82ml）及びDMF（16ml）の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（230mg）を加え、マイクロ波照射下、150℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物に、水を加えAcOEtで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製し、2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル（215mg）を油状物として得た。

製造例４２
2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル（240mg）とMeOH（3ml）の混合物に、ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、0.29ml）を加え、40℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物に再度ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、0.29ml）を加え、60℃で3時間攪拌した。得られた反応混合物に6M水酸化ナトリウム水溶液（3ml）とEtOH（3ml）を加え、80℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、6M塩酸（3.5ml）を加えて中和し、水を加えCHCl₃で2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボン酸（150mg）を油状物として得た。

製造例４３
窒素雰囲気下、2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボン酸（140mg）とTHF（1.5ml）の混合物に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル（0.1ml）とN-メチルモリホリン（0.09ml）を加え、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別し、得られたろ液をNaBH₄（105mg）と水（1.5ml）の混合物に氷冷下で加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷し、アセトン（0.2ml）を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）にて精製して、(2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール（70mg）を油状物として得た。

製造例４４
4-(クロロメチル)-2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(73mg)とCH₂Cl₂（1.4ml）の混合物にヨウ化ナトリウム（155mg）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、5分間攪拌した後、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンで2回共沸した後、トルエン(1ml)を加えて溶液を得た（混合物A）。
アルゴン雰囲気下、(3R,4R)-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（70mg）とTHF（2.8ml）の混合液に攪拌しながらLDA（1.13Mヘキサン−THF溶液、0.3ml）を-78℃で滴下した。得られた反応混合物を同温にて20分間攪拌した後、混合物Aを滴下した。得られた反応混合物を同温にて2時間攪拌した後、AcOH（0.025ml）を加え室温まで昇温した。得られた混合物に水を加えCHCl₃で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／AcOEt)にて精製して、(3R,4R)-3-[(2,3-ジエチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（95mg）を油状物として得た。

製造例４５
メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（900mg）のDMF（9ml）溶液に、氷冷下、ナトリウムエタンチオラート（505mg）を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／AcOEt)にて精製して、(3R,4R)-4-[(エチルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（557mg）を油状物として得た。

製造例４６
窒素雰囲気下、2-ブチル-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン（3.3g）とCHCl₃（40ml）の混合物に氷冷下で過酸化水素尿素（2.46g）とメチルトリオキソレニウム(VII)（85.7mg）を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌後、再度氷冷し、過酸化水素尿素（2.47g）とメチルトリオキソレニウム(VII)（131mg）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、二酸化マンガン（150mg）を加え、さらに1.5時間攪拌した。不溶物をろ別し、CHCl₃−MeOH（98：2）で洗浄した。得られたろ液に5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物をCHCl₃−MeOH（98：2）で3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、2-ブチル-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン 5-オキシド（3.97g）を固体として得た。

製造例４７
窒素雰囲気下、チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（80mg）、(ブロモメチル)シクロプロパン（0.035ml）、ヨウ化ナトリウム（52mg）、DMF（0.8ml）及びMeOH（0.8ml）の混合物に炭酸カリウム（50mg）を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOEtを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下で濃縮し、(3R,4R)-3-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-{[(シクロプロピルメチル)スルファニル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（73mg）を油状物として得た。

製造例４８
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸塩酸塩（27.7g）、THF（139ml）、水（139ml）、Et₃N(57.4ml)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル（60ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に、N,N-ジメチルエチレンジアミン（7.5ml）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に1M硫酸水素ナトリウム水溶液（371ml）を加え、水層と有機層を分離した。得られた水層をAcOEtで3回抽出した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にAcOEt（416ml）とジシクロヘキシルアミン（27.3ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル（416ml）を加え、室温で1時間、氷冷下で2時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌した。得られた混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（416ml）を加え、室温で3日間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた固体に再度ジイソプロピルエーテル（416ml）を加え、室温で1時間攪拌した後に不溶物をろ取して、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸 - ジシクロヘキシルアミン(1:1)（30.2g）を固体として得た。

製造例４９
アルゴン雰囲気下、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸 - ジシクロヘキシルアミン (1:1)（30.1g）とAcOEt（301ml）の混合物に2,2-ジメトキシプロパン（83ml）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（14.1g）を加え、70℃で16時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、不溶物をろ別した。得られたろ液を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、0.5M塩酸で3回、2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液で1回の順に洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にAcOEt（90ml）、ヘキサン（180ml）、シリカゲル（28g）及び活性炭（2.8g）を加えて室温で1時間攪拌した。得られた混合物から不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下で濃縮して[(1S)-1-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（12.7g）を油状物として得た。

製造例５０
製造例３７に記載の方法と同様にして、[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メタノール（1.41g）から4-(クロロメチル)-2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩（1.76g）を固体として得た。窒素雰囲気下、得られた4-(クロロメチル)-2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩（668mg）とCH₂Cl₂（7.5ml）の混合物にヨウ化ナトリウム（810mg）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、5分間攪拌した後、トルエンで2回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。得られた混合物に再度トルエンを加え、減圧下で濃縮する操作を3回繰り返し、最終的に約5mlのトルエン溶液とした（混合物A）。
アルゴン雰囲気下、[(1S)-1-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（500mg）とTHF（5ml）の混合液に攪拌しながらLDA（1.13Mヘキサン−THF溶液、1.45ml）を-78℃で滴下した。得られた反応混合物を同温にて10分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（0.207ml）を加え、同温にて30分間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷下30分間攪拌し、その後、-78℃で攪拌しながらLDA（1.13Mヘキサン−THF溶液、1.74ml）を滴下した。得られた反応混合物を同温で30分間攪拌した後、混合物Aを滴下した。得られた反応混合物を同温にて2時間攪拌した後、AcOH（0.094ml）を加え、同温にて10分間攪拌した。得られた反応混合物に9.5Mジメチルアミン水溶液（0.34ml）を加え、氷冷下で30分間攪拌した。得られた混合物に1M塩酸を加えて中和したのち、AcOEtで2回抽出した。
得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／AcOEt)にて精製して、[(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチル（230mg）を油状物として得た。

上記いずれかの製造例に記載の方法と同様にして、後記表に示す製造例化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその塩。

（式中、
Xは、O又はSであり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R¹は、G¹群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R²及びR⁵は、同一又は異なって、H、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
R³は、-低級アルキレン-X³-低級アルキル、-低級アルキレン-X³-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、又は、-低級アルキレン-X³-(G²群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
X³は、O又はS(O)_nであり、nは0、1又は2であり、
R⁴は、OH、NH₂又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶はHであるか、又はR⁴とR⁶は、それらが結合する-C(=O)-C-O-と一体となり、2,2-ジ(低級アルキル)-4-オキソ-1,3-ジオキソラン-5,5-ジイルを形成し、
G¹群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルであり、及び
G²群は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルである。）
R⁴が、OH、NH₂又は-O-低級アルキルであり、且つR⁶がHである請求項１記載の化合物又はその塩。
XがOであり、且つ点線が単結合又は二重結合であるか、又は、XがSであり、且つ点線が二重結合である、請求項２記載の化合物又はその塩。
R¹が、ハロゲン、OH、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル；1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、
R³が、-低級アルキレン-X³-低級アルキル、-低級アルキレン-X³-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、又は、-低級アルキレン-X³-(1〜2個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル）であり、及び、
R²及びR⁵が、同一又は異なって、H又は低級アルキルである、請求項３記載の化合物又はその塩。
R¹が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい低級アルキル；シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、及び
R³が、-低級アルキレン-S(O)n -低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-S-シクロアルキルである、請求項４記載の化合物又はその塩。
R¹が、低級アルキル、シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R³が、-低級アルキレン-S -低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキレン-シクロアルキル、-低級アルキレン-シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-S-シクロアルキルであり、R²がH又は低級アルキルであり、R⁵がHであり、及び、R⁴がOHである、請求項５記載の化合物又はその塩。
XがOであり、且つ点線が二重結合であり、R¹が、低級アルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、及び、R³が、-低級アルキレン-S-低級アルキル、又は、-低級アルキレン-シクロアルキルである、請求項６記載の化合物又はその塩。
XがOであり、且つ点線が二重結合である、請求項２記載の化合物又はその塩。
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-4-(エチルスルファニル)-2-ヒドロキシブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[2-(2-シクロプロピルエチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び
(2R,3R)-3-アミノ-2-[(2-ブチル-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の化合物又はその塩。
請求項１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
医薬組成物が夜間頻尿治療剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
請求項１記載の化合物又はその塩と賦形剤を含有する医薬組成物。
夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
夜間頻尿治療のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
夜間頻尿治療のための請求項１記載の化合物又はその塩。
請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、夜間頻尿治療方法。