JP6626001B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents
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R1は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル;-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);R4;G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基;-低級アルキレン-R4;-低級アルケニレン-R4;-低級アルキレン-X-R4;又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、
又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
R21及びR22は、同一又は異なって、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R3は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル);-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xは、それぞれ、O又はSであり、
R4は、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル;又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
G2群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1〜4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
G3群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。)
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
R21及びR22が、同一又は異なって、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル;又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
R21及びR22が、同一又は異なって、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル;又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
R21及びR22が、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル;又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び
R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、(1−1)に記載される化合物又はその塩。
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(1個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22がHである、(1−2)に記載される化合物又はその塩。
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
前記各製法で得た式(I)の化合物を原料として、更に、シアノ化、水素添加等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式(I)の化合物を得ることができる。
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
この反応では、化合物(3)と化合物(5)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
Chem. Rev., 2007, 107, 874-922
Tetrahedron Letters, 2014, 55(7), 1357-1361
Org. Lett., 2008, 10(11), 2135-2138
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(6), 1692-1696
J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(29), 6989-7000
その他、当業者に公知の方法を用いて所望の原料化合物を得ることができる。例えば、以下の反応スキームに記載の方法を用いることができる。
ラット精巣上体の脂肪組織をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでIRAPを含むミクロゾームを得た。取得したミクロゾーム(タンパク総量として0.55 μg/well)を溶媒(ジメチルスルホキシド(DMSO)、終濃度0.1%)又は被験化合物(公比3、最大濃度10 μM)と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液(終濃度1%)を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法(MALDI-MS)によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値(nM)をIRAP活性阻害作用として算出した。
結果を表1に示す。殆どの実施例化合物は、P-LAPのラットホモログであるIRAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
リポフェクション法によりhP-LAP(J Biol Chem 1996; 271: 56-61)を一過性に強制発現させたHEK293細胞をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでhP-LAPを含むミクロゾームを取得した。取得したミクロゾーム(タンパク総量として0.5〜1.5 μg/well)を溶媒(DMSO、終濃度0.1%)又は被験化合物(公比3、最大濃度10 μM)と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。TFA水溶液(終濃度1%)を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法(MALDI-MS)によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値(nM)をヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用として算出した。結果を表1に示す。試験した実施例化合物はhP-LAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
なお、後記表1及び表2において、Exは被験化合物の実施例番号を、--- は未実施であることをそれぞれ示す。
被験化合物は溶媒(10% N,N-ジメチルホルムアミド、10%プロピレングリコール及び80%蒸留水)に溶解し、ラットに経口投与した。なお、被験化合物がフリー体の場合は1モル等量の塩酸を溶媒に添加して溶解した。溶媒投与群には溶媒のみを投与した。その1時間後に水負荷として30 ml/kgの蒸留水をラットに強制投与した。その後1時間の尿量を測定し(但し、0.3 ml未満の尿量は0 mlと見做した)、水負荷量に対する排尿量の割合(尿排泄率)を算出した。下式により、化合物投与群の溶媒投与群に対する排尿阻害率(%)を算出した(各群4〜5例)。
排尿阻害率(%)={[(溶媒投与群の尿排泄率)−(化合物投与群の尿排泄率)]/(溶媒投与群の尿排泄率)}×100
(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン(100mg)と、CH2Cl2(2ml)の混合物にTFA(1ml)を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物にMeOH(4ml)及び6M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸(35mg)を固体として得た。
(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-4-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(8.4mg)と、CH2Cl2(0.104ml)の混合物にTFA(0.104ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にMeOH(0.323ml)及び6M水酸化ナトリウム水溶液(0.323ml)を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(2R,3R)-4-(アリルスルファニル)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシブタン酸(3.3mg)を固体として得た。
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(176mg)、THF(5ml)、及び6M塩酸(1ml)の混合物を60℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで放冷した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸(115mg)を固体として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.1g)、MeOH(35ml)、及びDOX(70ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を室温で加え、55℃で3時間攪拌した後、室温まで放冷した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にDOX(35ml)を加え、氷冷下、塩化水素(4M DOX溶液、140ml)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(1)(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(1.21g)、(2)(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(4-クロロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(160mg)、及び(3)(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-{[4-(4-ヒドロキシヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-5-メチルヘキサン酸(138mg)をそれぞれ固体として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル(660mg)、MeOH(10ml)、及びDOX(10ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、50℃で4.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX(10ml)を加えた後に、氷冷下、塩化水素(4M DOX溶液、10ml)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、DOXと水で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩(495mg)を固体として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルと、{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルの混合物(1.3g)と、CH2Cl2(30ml)の混合物にTFA(5ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH(20ml)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeOH(15ml)と水(5ml)を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、及び、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーの混合物(760mg)を得た。
このジアステレオマー混合物(400mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(ダイセルキラルカラムOZ-H(10x250mm),二酸化炭素:0.1%ジエチルアミン含有EtOH=65:35,流速15ml/分,カラム温度40℃)により、第一ピーク(保持時間=3.98分)と第二ピーク(保持時間=5.29分)を分取した。それぞれのフラクションを減圧下で濃縮し、第一ピークより(1)一方のジアステレオマー(150mg)を、第二ピークより(2)もう一方のジアステレオマー(167mg)をそれぞれ固体として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(90mg)と、CH2Cl2(2ml)の混合物にTFA(0.5ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH(2ml)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(3ml)を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩(45mg)を固体として得た。
(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]アゼチジン-2-オン(166mg)、6M塩酸(3.2ml)、及びDOX(0.8ml)の混合物を60℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]ヘキサン酸 二塩酸塩(127mg)を固体として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(380mg)、MeOH(6ml)、及びDOX(6ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、50℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX(6ml)を加えた後に、氷冷下、塩化水素(4M DOX溶液、6ml)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えた。得られた混合物をDOXで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(229mg)を固体として得た。
[(1S)-1-{(4R)-4-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル(60mg)、MeOH(1ml)、及びDOX(1ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、50℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX(1ml)を加えた後に、氷冷下、塩化水素(4M DOX溶液、1ml)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、減圧下で濃縮し、(2R,3S)-3-アミノ-2-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて分離精製し、(1)高極性のジアステレオマー(18.2mg)と(2)低極性のジアステレオマー(8.9mg)をそれぞれ固体として得た。
(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンと、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーの混合物(100mg)にMeOH(5ml)と6M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を室温で加え、60℃で16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、6M塩酸(8ml)を加え、その後室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩と、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩の2種のジアステレオマーの混合物(80mg)を固体として得た。
(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン(129mg)、MeOH(4ml)、及びTHF(3ml)の混合物に6M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、70℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後に、6M塩酸(3ml)を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣に1M塩酸(6ml)とイソプロパノール(1ml)を加え、22時間攪拌した。得られた反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(MeCN/0.1%蟻酸水溶液)を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)-5-メチルヘキサン酸(55.5mg)を固体として得た。
氷冷下にて、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール(3.2g)とCH2Cl2(50ml)の混合物に塩化チオニル(2.3ml)を加えた。得られた反応混合物を同温で2時間攪拌したのち、あらかじめ氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)にて精製した。目的物を含むフラクションに塩化水素(4M AcOEt溶液、5ml)を加えたのち、減圧下で濃縮し、固体(3.05g)を得た。
得られた固体(420mg)とCHCl3の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCHCl3で抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣にアセトン(5ml)とヨウ化ナトリウム(540mg)を加え、室温で3時間攪拌したのち、反応混合物にAcOEtを加え、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で約5mlの溶液となるまで濃縮した。得られた溶液にトルエンを加え、減圧下で約2mlの溶液となるまで再度濃縮した。(混合物A)。アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(200mg)とTHF(5ml)の混合物をドライアイス−MeOH浴で冷却し、攪拌しながらLDA(1.09Mヘキサン−THF溶液、0.9ml)を加え、15分間攪拌した。この反応混合物に混合物Aを15分間かけて加え、その後ドライアイス−MeOH浴で冷却したまま30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温へと昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(185mg)を油状物として得た。
(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン(1.5g)とTHF(3ml)の混合物を氷冷した後、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1M THF溶液、3ml)を加え、同温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(1.02g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルアゼチジン-2-オン(38.9g)、クロロ(メトキシ)メタン(90ml)及びTHF(778ml)の混合物に氷冷下でNaH(60%鉱油分散体、26g)を5g程度ずつ複数回に分けて、1時間かけて加えた。得られた反応混合液を氷冷下にて1時間攪拌した後、5%塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水層をAcOEtにて3回抽出した。得られた有機層をまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)にて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(57.89g)を油状物として得た。
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン(302mg)、クロロ(メトキシ)メタン(0.15ml)、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド(500mg)及びTHF(9ml)の混合物に、氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジド(1.0M THF溶液、1.5ml)を加え1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(247mg)を油状物として得た。
(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(1g)、ピリジン(1ml)及びCH2Cl2(10ml)の混合物に、塩化メタンスルホニル(0.6ml)を加え室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル(900mg)を油状物として得た。
メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル(900mg)、DMF(20ml)及びチオ酢酸カリウム(400mg)の混合物を60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物にチオ酢酸カリウム(400mg)を追加し、60℃でさらに2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}(440mg)を油状物として得た。
(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン(1.456g)のEtOH(45.5ml)溶液に10%Pd/C(50%含水、0.73g)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン(760mg)を固体として得た。
チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}(110mg)、DMF(1.1ml)、MeOH(1.1ml)、トリフェニルメタンチオール(5mg)及び炭酸カリウム(105mg)の混合物にヨードメタン(0.05ml)を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン(100mg)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール(3.32g)とTHF(60ml)の混合物を-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.3M THF溶液、11ml)を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド(3.00g)を加え、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(1.73g)を固体として得た。
(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(831mg)のトルエン(25ml)溶液に、PtO2(61mg)を加え、水素雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(574mg)を油状物として得た。
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(1.24g)、MeCN(30ml)及び水(15ml)の混合物に、氷冷下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(6.3g)を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に攪拌しながら、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その後、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液をCHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン(601mg)を固体として得た。
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン(591mg)、1,2-ジクロロエタン(15.4ml)、クロロ(メトキシ)メタン(1.5ml)、DIPEA(4ml)の混合物を90℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(609mg)を油状物として得た。
(3R)-4-(2-シクロブチルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(1.06g)とCH2Cl2(24ml)の混合物に、(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I) ヘキサフルオロリン酸塩(270mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロブチルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(960mg)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール(10g)、(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン(12.1g)、Et3N(42ml)、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1M THF溶液、74ml)及びMeCN(80ml)の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.69g)を加えた。得られた混合物を85℃で2.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール(7.65g)を油状物として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル(3.0g)をEtOH(132ml)に溶解し、ろ過した。得られたろ液を連続フロー式水素化反応装置(H-Cube(登録商標);ThalesNano製)にてカートリッジ式触媒としてCatCart(登録商標)10%Pd/C(ThalesNano製、70x4mm)を用い、流速1.0ml/分、温度60℃、圧力50barで反応を行った。得られた混合物を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.1g)を泡状固体として得た。
窒素雰囲気下、ジエチル亜鉛(1.09M ヘキサン溶液、36ml)とCH2Cl2(40ml)の混合物を氷冷し、TFA(3ml)とCH2Cl2(15ml)の混合物を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、ジヨードメタン(3.2ml)とCH2Cl2(15ml)の混合物を同温で滴下した。反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(950mg)とCH2Cl2(15ml)の混合物を同温でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌後、氷冷下1M塩酸(100ml)を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(965mg)を油状物として得た。
(2S,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(19.0g)、トルエン(140ml)、2,2-ジメトキシプロパン(95ml)及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(900mg)の混合物を80℃で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(18.8g)を油状物として得た。
[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール(986mg)とTHF(30ml)の混合物に、氷冷下でPBr3(0.32ml)とTHF(3ml)の混合物を加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH2Cl2の混合物に注ぎ、混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンで希釈後、減圧下約30mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約20mlになるまで濃縮した(混合物B)。窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン(1.5g)とTHF(20ml)の混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA(1.09Mヘキサン−THF溶液、5.7ml)を加え、20分間攪拌した。この反応混合物に混合物Bを滴下し、その後ドライアイス−アセトン浴で冷却したまま1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで昇温しAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン(1.97g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン(20g)とDMF(480ml)の混合物に、NaH(60%鉱油分散体、8.6g)を氷冷下、内温を5℃以下に保ちながら5回に分けて加え、その後氷冷下で1時間攪拌した。得られた反応混合物に、(2-ヨードエチル)シクロプロパン(24g)を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、水と1M塩酸を加えpHを約2.5に調節した。得られた反応混合物をAcOEtで3回抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)を加えた後、氷冷下で(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン(2Mヘキサン溶液、62ml)を、内温を6℃以下に保ちながら滴下し、その後氷冷下で10分間、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOHを加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.51g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.5g)、ジブロモメタン(8.0g)及びTHF(22ml)の混合物に、-20℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体(1M THF-トルエン溶液、91ml)を内温-11℃以下を保ちながら2時間かけて滴下し、その後、-15℃で2時間攪拌した。反応混合物をあらかじめ氷冷した5%クエン酸水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、その後10分間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた有機層を5%クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチルを含む残渣(10.7g)を油状物として得た。
[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(9.6g)とトルエン(76ml)の混合物に、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(57ml)を15分間かけて滴下し、その後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にトルエンと水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を水で2回抽出し、先ほどの水層とまとめた後、AcOEtを加えた。得られた混合物を氷冷した後、2M塩酸を加え水層のpHを約1.5に調節した。得られた反応混合物の有機層と水層を分離し、水層をAcOEtで3回抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ヒドロキシブタン酸(4.53g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(50.0mg)、シクロプロピルボロン酸(36.2mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(31.0mg)、リン酸三カリウム(59.5mg)、DOX(1.0ml)及び水(0.14ml)の混合物を90℃で18時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、シクロプロピルボロン酸(24.0mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(21.0mg)を加えた。得られた反応混合物を90℃で24時間攪拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(41mg)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、(3-ブロモ-2-メチルプロピル)シクロプロパン(400mg)のDMF(5ml)溶液にトリフェニルホスフィン(77mg)、CuI(43mg)、ビス(ピナコラト)二ほう素(750mg)及びリチウムメトキシド(10%MeOH溶液、1.72g)を加え、室温で18時間激しく攪拌した。反応混合物にAcOEtを加え、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O)を用いて精製し2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(410mg)を油状物として得た。
上記で得られた2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg)のMeCN(3ml)溶液に、氷冷下でフッ化水素カリウム(330mg)の水(0.8ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を同温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にEt2Oを加え、生じた不溶物を濾取して(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)(トリフルオロ)ホウ酸 カリウム(200mg)を固体として得た。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(150mg)、カリウムフェノキシメチルトリフルオロボレート(135mg)、炭酸セシウム(411mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(19.6mg)、Pd(OAc)2(4.7mg)、トルエン(3.0ml)及び水(0.63ml)の混合物を100℃で17時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(39.2mg)とPd(OAc)2(9.4mg)を加えた。得られた混合物を100℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-{[4-(フェノキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アゼチジン-2-オン(116mg)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.04M CH2Cl2溶液、50ml)とEt2O(7ml)の混合溶液に氷冷下で(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン(6.5g)のEt2O(100ml)溶液を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌後、40℃で2時間攪拌した。次いで得られた反応混合物を-78℃に冷却しI2(27g)のTHF(100ml)溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温し、1M塩酸を加えた。得られた反応混合物をEt2Oで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン(13.3g)を油状物として得た。
得られた、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン(12g)のMeOH(20ml)溶液を、窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド(28% MeOH溶液、25g)のMeOH(100ml)溶液に室温で加え、40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えペンタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン(8.9g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン(8.8g)、ビス(ピナコラト)二ほう素(21g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.88g)、カリウムフェノキシド(16.8g)及びトルエン(500ml)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、Et2Oで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し2-[(1E)-3-シクロプロピルプロパ-1-エン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.8g)を油状物として得た。
(3R,4R)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(21.94g)、1,2-ジクロロエタン(300ml)、クロロ(メトキシ)メタン(23.6ml)及びDIPEA(70ml)の混合物を110℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体を、ジイソプロピルエーテル−MeOHの混合溶媒を用いて洗浄することで、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(12.30g)を固体として得た。更に、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し同化合物(12.75g)を固体として得た。
[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール(500mg)、EtOH(10ml)及び10%Pd/C(50%含水、50.2mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮し、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール(507mg)を固体として得た。
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(3.17g)、AcOH(50ml)及び水(13ml)の混合物を50℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(2.57g)を油状物として得た。
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(2.09g)、CH2Cl2(40ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.3g)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド(1.80g)を固体として得た。
(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド(5.08g)とTHF(50ml)の混合物に氷冷下、NaBH4(1.2g)を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に水(5ml)を加えた後に無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過した後に、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(4.43g)を油状物として得た。
(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(100mg)、トリイソプロピルクロロシラン(0.21ml)、イミダゾール(140mg)及びDMF(2ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン(137mg)を油状物として得た。
エチル (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート(5.7g)のCH2Cl2(40ml)溶液にTFA(12ml)を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF(60ml)、クロロギ酸ベンジル(3.2ml)、炭酸水素ナトリウム(4.3g)及び水(60ml)を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、エチル (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタ-4-エノアート(4.2g)を油状物として得た。
エチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート(3.8g)のEtOH(76ml)溶液に10%Pd/C(50%含水、0.95g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のTHF(76ml)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル(2.85g)及びDIPEA(2.3ml)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート(3.2g)を油状物として得た。
フッ化水素-ピリジン(25g)を-10℃に冷却(MeOH-氷浴)し、エチル (2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアート モノ{[(1R,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]メタンスルホン酸}塩(7.5g)を内温が-5℃以下に保たれるように少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した後、再度MeOH-氷浴で冷却し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えた。次いで28%アンモニア水溶液を加え、反応混合物のpHを約9.5に調整した。得られた混合物をメチル-tert-ブチルエーテルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF(50ml)を加え、室温でDIPEA(3.3ml)、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.86ml)を加え4時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)にて精製しエチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-ロイシナート(2.65g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、1,2,4-トリアジン-3-カルボン酸エチル(1.25g)、(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン(1.14g)、CHCl3(12.5ml)の混合物にピロリジン(0.75ml)を加えた。得られた反応混合物を40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷し、CHCl3(12.5ml)で希釈後、内温を13℃以下に保ちながらm-クロロ過安息香酸(約25%含水、1.88g)を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を再度氷冷し、m-クロロ過安息香酸(約25%含水、400mg)を数回に分けて加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間攪拌後、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し(1)(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(960mg)と(2)(5S)-5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(487mg)をそれぞれ油状物として得た。
窒素雰囲気下、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(954mg)とMeOH(30ml)の混合物に、氷冷下NaBH4(1.12g)を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を2時間かけて徐々に室温まで昇温後、室温で12時間攪拌した。得られた反応混合物にアセトンを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣にAcOEtと食塩水を加えた。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール(715mg)を油状物として得た。
(1-メチルシクロプロピル)メタノール(887mg)、トリフェニルホスフィン(2.8g)、イミダゾール(725mg)、MeCN(3ml)及びEt2O(10ml)の混合物にI2(2.8g)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物を濾別し、濾液にヘキサン(20ml)とシリカゲルを加え、再度不溶物を濾別した。得られた濾液を減圧下で濃縮し1-(ヨードメチル)-1-メチルシクロプロパン(1.9g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、[(4S)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン](160mg)、酢酸銅(II) 一水和物(27.0mg)及びトルエン(10ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用)の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン(1.77g)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(2.0g)とトルエン(12ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用)の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF(30ml)で希釈し、氷冷下で3M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約15mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O)を用いて精製し(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン(1.20g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、[(4R)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン](621mg)、酢酸銅(II) 一水和物(105mg)及びトルエン(25ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用)の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン(4.23g)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(4.78g)とトルエン(28ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用)の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF(70ml)で希釈し、氷冷下3M水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約25mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O)を用いて精製し(3R)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン(3.74g)を油状物として得た。
4-メチルペンタナール(1.1g)、(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-アミン(1.29g)、CH2Cl2(21.9ml)及び無水硫酸マグネシウム(3.97g)の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン(1.63g)を油状物として得た。
(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(1.41g)とCH2Cl2(35ml)の混合物を氷冷した後、m-クロロ過安息香酸(約25%含水、1.9g)を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、エチル (5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート 2-オキシド(1.5g)を油状物として得た。
(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン(470mg)、MeOH(15.5ml)、及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム 六水和物(1.3g)の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン(188mg)を固体として得た。
窒素雰囲気下、エチル(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート2-オキシド(1.5g)と1,2-ジクロロエタン(30ml)の混合物に、ジメチルカルバモイルクロリド(1.6ml)を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物にトリメチルシリルシアニド(3ml)を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(1.17g)を油状物として得た。
(5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル(1.17g)とMeOH(15ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸(13ml)とDOX(15ml)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約7に調整し、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸(990mg)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸(990mg)、Cu2O(25mg)、1,10-フェナントロリン(63mg)、キノリン(2ml)及びN-メチル-2-ピロリドン(8ml)の混合物をマイクロ波照射下190℃で10分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-カルボン酸メチル(59mg)を油状物として得た。
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン(4g)、炭酸カリウム(3g)及びDMF(40ml)の混合物にヨードメタン(1.2ml)を加え、その後DMF(20ml)を加えて室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン(5.32g)を油状物として得た。
得られた、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン(5.32g)のEtOH(100ml)溶液に28%アンモニア水(100ml)を加え、60℃で8時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、CHCl3:イソプロパノール=10:1の混合液で3回抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール(1.5g)を固体として得た。
窒素雰囲気下、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール(1g)とEt3N(1ml)のCH2Cl2(20ml)溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1ml)を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、トリフルオロメタンスルホン酸 2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-イル(1.35g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、[(1S)-1-{(4R)-4-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル(77mg)、3-メチル-1-ブチン(0.05ml)、Et3N(0.155ml)、DMF(0.77ml)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(23mg)の混合物をマイクロ波照射下90℃で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を水で2回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-2,2-ジメチル-4-{[5-メチル-4-(3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル(68.8mg)を固体として得た。
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピル-4H-ピラン-4-オン(1.55g)のEtOH(35ml)溶液に28%アンモニア水(35ml)を加え、60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製した。得られた化合物にDMF(20ml)を加え、氷冷下でEt3N(2ml)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2g)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(10mg)を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でEt3N(4ml)及びtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2g)を追加し、室温で2時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にCHCl3(20ml)とギ酸(0.5ml)を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピルピリジン-4-オール(733mg)を固体として得た。
4-ベンジル-2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド(334mg)に無水酢酸(6ml)を加え、85℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH(6ml)と炭酸カリウム(500mg)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(4-ベンジル-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール(175mg)を固体として得た。
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン(25ml)とTHF(170ml)の混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、115ml)を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下15分間攪拌後、再度-78℃に冷却した。得られた反応混合物にN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸 トリアミド(32ml)を加え、同温で30分間攪拌した後、(2-ブロモエチル)シクロプロパン(27g)を5分以上かけて滴下し、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン(31.8g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(150mg)、1-メトキシ-2-ビニルベンゼン(0.57ml)、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.12ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(96.0mg)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(107mg)及びDOX(3ml)の混合物を100℃で24時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、塩基性シリカゲルを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)ビニル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン(139mg)を油状物として得た。
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(ベンジルオキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(100mg)、PtO2(20mg)及びTHF(2ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で30時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF(2ml)とPtO2(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロヘキシルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル(93.2mg)を固体として得た。
(2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン(1.62g)、Et3N(9.2ml)及びトルエン(48ml)の混合物を80℃に加熱し、攪拌しながらベンジルオキシアセチルクロリド(0.4Mトルエン溶液、83ml)を4時間かけて加えた。反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン(2.02g)を油状物として得た。
窒素雰囲気下、4-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン(7g)とTHF(100ml)の混合物に、真空下30℃で7時間、更に室温で5日間の乾燥を実施したヨウ化ナトリウム(6.8g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、真空下50℃で4時間の乾燥を実施した無水硫酸ナトリウム(3g)を加え、さらに30分間攪拌した(混合物C)。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(5g)のTHF溶液(50ml)をドライアイス−アセトン浴で冷却し、LDA(1.12Mヘキサン−THF溶液、25ml)をゆっくり加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却したまま30分間攪拌した後、混合物Cを滴下し、さらに30分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、AcOEtで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(5.44g)を油状物として得た。
(6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メタノール(210mg)とTHF(6ml)の混合物に、氷冷下でPBr3(0.11ml)とTHF(1ml)の混合物を加えた後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をトルエンで希釈した後、減圧下で約10mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約5mlになるまで濃縮した(混合物D)。窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(210mg)とTHF(3ml)の混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA(1.09Mヘキサン−THF溶液、1.3ml)を加え、25分間攪拌した。この反応混合物に混合物Dを滴下し、その後ドライアイス−アセトン浴で冷却したまま1時間攪拌した。得られた反応混合物にプロピオン酸(0.10ml)を加えた後、0℃まで昇温し、同温で20分間攪拌した。得られた反応混合物にジメチルアミン(2M THF溶液、0.91ml)を加えた後に氷冷下20分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し (3R,4S)-3-[(6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて分離精製し、(1)低極性のジアステレオマー(136mg)と(2)高極性のジアステレオマー(103mg)をそれぞれ油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン(2g)、(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン(1.8g)、Et3N(3.6ml)、DMF(20ml)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.5g)の混合物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1M THF溶液、11ml)を加えた。得られた混合物を2つに分割し、それぞれマイクロ波照射下、90℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物をそれぞれ室温まで放冷したのち混合し、水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン(1.28g)を油状物として得た。
Claims (14)
- 式(I)の化合物又はその塩。
R1は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル;-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);R4;G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基;-低級アルキレン-R4;-低級アルケニレン-R4;-低級アルキレン-X-R4;又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であるか、
又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
R21及びR22は、同一又は異なって、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R3は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル);-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xは、それぞれ、O又はSであり、
R4は、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル;又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
G2群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1〜4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
G3群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。] - R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;シクロアルケニル;G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール;G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基;-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール);-低級アルケニレン-アリール;-低級アルキレン-O-シクロアルキル;又は-低級アルキレン-O-アリールであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、及び、
R3が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-低級アルキレン-S-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);-低級アルキレン-S-低級アルケニル;-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);-低級アルキレン-S-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル);又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル;C2-10アルキニル;低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;シクロアルケニル;1個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール;1個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル;ジヒドロピラニル;テトラヒドロピラニル;-低級アルキレン-(1個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル);-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール);-低級アルケニレン-アリール;-低級アルキレン-O-シクロアルキル;又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22はHであり、
R3が、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル;-低級アルキレン-S-低級アルキル;-低級アルキレン-S-低級アルケニル;-低級アルキレン-(1個の低級アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル);-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル;又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、
請求項2に記載の化合物又はその塩。 - R1が、C1-10アルキル;1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換されたシクロアルキル;又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、-低級アルキレン-C3-8シクロアルキル、-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、又は-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、請求項4に記載の化合物又はその塩。
- R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル;-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル);R4;G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基;-低級アルキレン-R4;-低級アルケニレン-R4;-低級アルキレン-X-R4;又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、及び、
R21及びR22が、同一又は異なって、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、
R21及びR22が、H;G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル;-X-低級アルキル;-X-ハロゲノ低級アルキル;G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - (2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸
からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 請求項1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が夜間頻尿治療剤である、請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物又はその塩と賦形剤を含有する、夜間頻尿治療用医薬組成物。
- 夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための、請求項1記載の化合物又はその塩の使用。
- 夜間頻尿治療のための、請求項1記載の化合物又はその塩。
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