JP6626001B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、殊に夜間頻尿治療薬として期待される新規ピリジン誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
夜間頻尿とは、「夜間排尿のために1回以上起きなければならないという訴え」である（Neurourol Urodyn 2002;21:167-178）。夜間頻尿は年齢とともに増加し（J Urol 2010; 184: 440-446）、睡眠障害や骨折リスクの増加などQOLを低下させる、高齢者に多い下部尿路症状である（Eur Urol 2010; 57: 488-498）。原因として、多尿、夜間多尿、膀胱容量の減少、睡眠障害が挙げられるが、多くの患者は，複数の要因がある混合型と想定される（Eur Urol 2012; 62: 877-890）。中でも、夜間の尿量が1日総尿量の33%を超える夜間多尿は夜間頻尿患者の8割で認められている（J Urol 2011; 186: 1358-1363）。
抗利尿ホルモンであるアルギニンバソプレシン（AVP）は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される9個のアミノ酸からなるペプチドである。AVPの受容体は、V1a、V1b及びV2の3種類のサブタイプに分類され、末梢におけるAVPの主な薬理作用にはV1a受容体を介する血管収縮作用と、V2受容体を介する抗利尿作用が知られている。AVPは腎尿細管に作用し、腎における水の再吸収を亢進して尿量を減少させる。そのため、加齢に伴う夜間のAVP分泌低下が夜間尿量増加の一因と考えられている（J Int Med 1991; 229: 131-134，BJU Int 2004; 94: 571-575）。
V2受容体を刺激することで夜間頻尿を改善することが期待され、V2受容体選択的作動薬であるDesmopressin（dDAVP）が夜間頻尿患者の治療に用いられている。dDAVPは夜間尿量及び夜間排尿回数を減少させ、初回睡眠時間を延長することが報告されている（J Urol 2013; 190: 958-964，J Urol 2013; 190: 965-972）。しかしながら、V2受容体作動薬は理論的には体液貯留を促し、低ナトリウム血症の懸念があるため、夜間頻尿患者の多数を占める高齢者へのV2受容体作動薬投与の際には血清ナトリウム濃度測定などの注意が必要であることが報告されている（Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305）。
胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ（Placental leucine aminopeptidase: P-LAP）は、L-leucine-β-naphthylamide、Oxytocin及びAVPを分解する酵素であり（Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392）、1996年にRogiらによってアミノペプチダーゼとしてクローニングされた（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）。一方、Kellerらによってラット精巣上体の脂肪からクローニングされたインスリン制御アミノペプチダーゼ（Insulin regulated aminopeptidase: IRAP）はP-LAPと87%の相同性があり、のちにAVP代謝酵素であることが示唆され、P-LAPのラットホモログと報告されている（J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618，Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102）。ウシ副腎から単離されたアンジオテンシンIV（AT4）受容体もまた、生化学的及び薬理学的な研究によりIRAPであることが示唆されている（J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626）。
P-LAPノックアウトマウスを用いた実験において、一日総排尿量は野生型とノックアウトマウスとの間で差が無いが、AVP投与による一日総排尿量の減少量はノックアウトマウスにおいて増大したことが報告されており、P-LAPがAVPの分解を介し排尿量調節に関与している可能性が示唆されている（非特許文献１）。
下式（A）で示される化合物が、IRAP阻害剤として認知症や糖尿病などの治療剤として有用であることが報告されている（特許文献１及び特許文献２）。
Figure 0006626001
 （式中、XはO、NR’又はSであり、他の記号については当該公報を参照のこと）
また、AT4の13〜14員環状トリペプタイドアナログが良好なIRAP阻害作用を有することが報告されている（非特許文献２）。
しかしながら、現在までP-LAP（若しくはIRAP）を介したメカニズムを有する抗利尿剤あるいは夜間頻尿治療剤については、全く報告が無い。
このような状況下、夜間頻尿の治療に適する安全性に優れた抗利尿薬の開発が切望されている。
国際公開第2006/026832号 国際公開第2009/065169号
Life Sciences 84 (2009) 668-672 J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
医薬組成物、特に夜間頻尿治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
本発明者等は、AVPの代謝酵素であるP-LAPを夜間に阻害することにより、内因性AVPレベルの維持・増加による抗利尿作用を介して、夜間の排尿回数を減少させることが期待できるのではないかと考え、P-LAP（そのラットホモログであるIRAPを含む）を阻害する化合物について鋭意検討を行った。
その結果、後記式（Ｉ）の化合物が良好なP-LAP阻害作用を有することを見出し、更に、飲水負荷ラットを用いた抗利尿作用試験において、式（Ｉ）の化合物が、P-LAP阻害に基づく内因性AVP濃度の上昇と、それに伴う尿生成抑制作用を有することを知見して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure 0006626001
 （式中、
R1は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、
又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
Figure 0006626001
 ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22は、同一又は異なって、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R3は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xは、それぞれ、O又はSであり、
R4は、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
G2群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1〜4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
G3群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物にも関する。なお、当該医薬組成物は、夜間頻尿治療剤を包含する。また、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する夜間頻尿治療用医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる夜間頻尿治療方法に関する。なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度の低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から10（以後、C1-10と略す）のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、又は3,3-ジメチルブチルである。ある態様としては、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキルであり、ある態様としては、C1-4アルキルであり、ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルである。
R3における「低級アルキル」のある態様としては、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、又は3,3-ジメチルブチルであり、ある態様としては、C1-５アルキルである。ある態様としては、イソブチル、イソペンチル又は2,2-ジメチルプロピルである。
R1における「C1-10アルキル」としては、前記「低級アルキル」における直鎖又は分枝状のC1-10アルキルである。R1における「C1-10アルキル」のある態様としては、メチル、エチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、3,3-ジメチルペンチル又は3,3-ジメチルブチルであり、ある態様としては、メチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、又は4-メチルヘキシルである。
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-10のアルケニルであり、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニルである。ある態様としては、C2-6アルケニルであり、ある態様としては、プロペニル又はブテニルであり、ある態様としては、2-プロペニルである。
R1における「C2-10アルケニル」としては、前記「低級アルケニル」における直鎖又は分枝状のC2-10のアルケニルであり、ある態様としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプチニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニルである。ある態様としては、ビニルである。
R1における「C2-10アルキニル」としては、直鎖又は分枝状のC2-10のアルキニルであり、ある態様としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、又は1,3-ペンタジイニルである。ある態様としては、1-ヘプチニルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-10のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としては、C1-6アルキレンであり、ある態様としては、C1-4アルキレンであり、ある態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は2-メチルトリメチレンであり、またある態様としては、トリメチレンである。ある態様としては、メチレン又はエチレンであり、ある態様としてはメチレンである。
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレンであり、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、又は1,3-ペンタジエニレンである。ある態様としては、C2-4アルケニレンであり、ある態様としては、ビニレン又はエチリデンであり、ある態様としては、ビニレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としては、Clである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換された、直鎖又は分枝状のC1-10アルキルである。ある態様としては、1〜5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はクロロメチルであり、ある態様としては、トリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-12の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[3,1,0]ヘキシル、ビシクロ[3,1,1]ヘプチル、アダマンチル、スピロ[2,5]オクチル、スピロ[3,5]ノニル、又はスピロ[4,5]デシルである。ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はスピロ[2,5]オクチルであり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロペンチル又はスピロ[2,5]オクチルである。ある態様としては、シクロプロピルである。ある態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。ある態様としては、「C3-10シクロアルキル」であり、ある態様としては、「C3-8シクロアルキル」である。ある態様としては、「C3-6シクロアルキル」である。
ピリジン環と縮合する炭化水素環がC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成する場合の「C3-8シクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタンであり、ある態様としては、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、ある態様としては、シクロペンタンである。
「シクロアルケニル」とは、C3-12の1以上の不飽和結合を有する非芳香族炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルである。ある態様としては、C5-10シクロアルケニルであり、ある態様としては、シクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル又はナフチルであり、ある態様としてはフェニルである。
「５〜６員ヘテロ環基」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロチオピラニル等の単環式飽和又は部分的に水素化されたヘテロ環基である。ある態様としては、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、ある態様としては、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニルである。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を有していることを意味し、例えば、「1〜5個の置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を1〜5個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうち水酸基が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。そして、その隣接するアミノ基が結合する炭素原子（3位）の立体配置はR、Sいずれでもよく、3位の立体配置がR又はSである異性体、あるいはそれらの混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物のある態様としては、下記式（I’）で示される化合物又はその塩である。
Figure 0006626001
 （式中、(2R)は2位の立体配置がRであることを示す。）
更に、式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、当該異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、上記以外の不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物は、これらの立体異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198、「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry volume 47に示される基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、以下の化合物又はその塩である。
（１−１）R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
Figure 0006626001
ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
（１−１−ｉ）R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、
R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
（１−１−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、前記式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22が、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
（１−２）R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び
R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１−１）に記載される化合物又はその塩。
（１−２−ｉ）R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１−１−ｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−２−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22が、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１−１−ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−３）R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22がHである、（１−２）に記載される化合物又はその塩。
（１−３−ｉ）R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルである、（１−２−ｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−３−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22がHである、（１−２−ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−４）R1が、C1-10アルキル、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換されたシクロアルキル、又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１−３）に記載される化合物又はその塩。
（１−４−ｉ）R1が、C1-10アルキル；１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換されたシクロアルキル；又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルである、（１−３−ｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−４−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１−３−ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−５）R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１−３）に記載される化合物又はその塩。
（１−５−ｉ）R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルである、（１−３−ｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−５−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１−３−ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
（１−６）R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、下式（ia）に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成する、化合物又はその塩。
Figure 0006626001
（１−６−ｉ）R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルである化合物又はその塩。
（１−６−ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(ia)に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成する、化合物又はその塩。
（２−１）R3が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、Xが、それぞれ、O又はSである化合物又はその塩。
（２−２）R3が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-S-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、（２−１）に記載される化合物又はその塩。
（２−３）R3が、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、（２−２）に記載される化合物又はその塩。
（２−３−ｉｉ）R3が、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−４）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-C3-8シクロアルキル；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−４−ｉｉ）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−５）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−５−ｉｉ）R3が、低級アルキル又は-低級アルキレン-S-低級アルキルである、化合物又はその塩。
（２−６）R3が、イソブチル、メチルチオメチル、n-プロピルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
（２−６−ｉ）R3が、イソブチル、メチルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
（２−６−ｉｉ）R3が、イソブチル、メチルチオメチル又はn-プロピルチオメチルである、化合物又はその塩。
（２−７）R3が、-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、化合物又はその塩。
（２−８）R3が、-低級アルキレン-S-低級アルキルである、化合物又はその塩。
（２−９）R3が、低級アルキルである、化合物又はその塩。
（３）前記（１−１）〜（１−６−ｉｉ）に記載されたいずれかの態様、及び（２−１）〜（２−９）に記載されたいずれかの態様の組み合わせである化合物又はその塩。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（３−１）前記（１−２）及び（２−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−２）前記（１−３）及び（２−３）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−３）前記（１−４）及び（２−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−４）前記（１−５）及び（２−５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−５）前記（１−６）及び（２−６）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−６）前記（１−１−ｉ）及び（２−１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−７）前記（１−２−ｉ）及び（２−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−８）前記（１−３−ｉ）及び（２−３）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−９）前記（１−４−ｉ）及び（２−４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１０）前記（１−５−ｉ）及び（２−５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１１）前記（１−６−ｉ）及び（２−６−ｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１２）前記（１−１−ｉｉ）及び（２−１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１３）前記（１−２−ｉｉ）及び（２−２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１４）前記（１−３−ｉｉ）及び（２−３−ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１５）前記（１−４−ｉｉ）及び（２−４−ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１６）前記（１−５−ｉｉ）及び（２−５−ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１７）前記（１−６−ｉｉ）及び（２−６−ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１８）前記（１−４−ｉ）及び（２−７）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−１９）前記（１−４−ｉ）及び（２−８）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（３−２０）前記（１−４−ｉ）及び（２−９）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、前記式（Ｉ’）の化合物における上記（３−１）から（３−２０）に記載されるいずれかの態様である。
更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、下記群から選択される化合物又はその塩である。
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure 0006626001
 （式中、POは水酸基の保護基を、PNはアミノ基の保護基を意味する。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）の開環及び脱保護により得ることができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と加水分解試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合がある。
ここに、水酸基の保護基POとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられ、アミノ基の保護基PNとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
（第２製法）
Figure 0006626001
 （式中、RP1及びRP2は低級アルキルであり、ある態様としてはともにメチルである。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）の脱保護によって得ることができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩ）と脱保護試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合もある。
ここに、アミノ基の保護基PNとしては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
（その他の製法）
前記各製法で得た式（Ｉ）の化合物を原料として、更に、シアノ化、水素添加等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（原料合成１）
Figure 0006626001
化合物（２）は、化合物（１）より塩化チオニル等を用いた水酸基のハロゲン化により得ることができ、化合物（３）は該化合物（２）よりフィンケルシュタイン反応(Finkelstein reaction)を用いたヨウ素化により得ることができる。
〔文献〕
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
化合物（ＩＩ）は、化合物（３）と化合物（５）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（３）と化合物（５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。
〔文献〕
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
あるいは、化合物（ＩＩ）は、化合物（１）よりPBr3を用いてブロモ化した化合物（４）と化合物（５）を反応させることによっても得ることができる。反応は、アルゴン雰囲気下で化合物（５）をリチウムジイソプロピルアミドで処理した後、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下で、1時間〜5日間攪拌することにより行うことができる。
〔文献〕
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
（原料合成２）
Figure 0006626001
化合物（６）と化合物（７）をp-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより化合物（８）を得ることができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは40〜120℃で、1時間〜5日間攪拌することにより行うことができる。
ここに、アミノ基の保護基PNとしては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
化合物（８）と化合物（１）より、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応は、原料合成１に記載の化合物（５）を用いて化合物（１）より化合物（ＩＩ）を得る反応と同様にして行うことができる。
（原料合成３）
Figure 0006626001
 （式中、LはCl、Br、I、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を、Rc-B(OR)2はボロン酸若しくはボロン酸エステルを、Rb及びRcはR1に定義された基に含まれるいずれかの基を、及び、Ra及びRdはR1に定義された基の一部分となり得る基を、それぞれ示す。）
化合物（９）と化合物（１０）から化合物（１１）を得ることができる。反応は、原料合成１の化合物（５）と化合物（１）の反応と同様にして行うことができる。
更に、化合物（１１）から当業者に公知の各種カップリング反応を用いて、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
例えば、化合物（１２）のアセチレン誘導体を用いる場合は薗頭・萩原カップリング反応を用いて化合物（ＩＩＩａ）を得ることが出来る。例えば化合物（１２）を化合物（１１）と、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基とビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド等のパラジウム触媒の存在下、所望によりマイクロ波照射下で反応させることにより化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。なお、本反応はCuIなどの銅塩を添加することが反応に好適な場合がある。
化合物（１３）のシリル基が置換したアセチレン誘導体を用いる場合も、化合物（１２）を用いる場合と同様にして、化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。なお、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の脱シリル化剤を添加することが反応に好適な場合がある。
化合物（１４）のトリフルオロボレート塩または化合物（１５）のボロン酸若しくはボロン酸エステルを用いる場合は、鈴木・宮浦カップリング反応を用いて化合物（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）を得ることができる。例えば、化合物（１４）を化合物（１１）と、トルエン等の反応に不活性な溶媒中、炭酸セシウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、及び、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ）を得ることができる。また、化合物（１１）と化合物（１５）を、1,4-ジオキサン、水等の反応に不活性な溶媒下で、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ-ｔert-ブチルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒及びリン酸三カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩｃ）を得ることができる。
化合物（１６）を化合物（１１）と、1,4-ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン等の塩基と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリ-ｔert-ブチルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で反応させる溝呂木・ヘック反応を用いることにより、化合物（ＩＩＩｄ）を得ることができる。
〔文献〕
Chem. Rev., 2007, 107, 874-922
Tetrahedron Letters, 2014, 55(7), 1357-1361
Org. Lett., 2008, 10(11), 2135-2138
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(6), 1692-1696
J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(29), 6989-7000
なお、上記カップリング反応で得られた不飽和結合を有する化合物に、Pd/C、酸化白金等を用いて水素添加することにより、対応する飽和結合を有する化合物を得ることができる。
（原料合成４）
Figure 0006626001
 （式中、R1aはR1に含まれるいずれかの基を示す。）
化合物（１７）の各種カップリング反応により、化合物（ＩＩａ）を得ることができる。反応は原料合成３に記載の方法と同様にして行うことができる。
（その他の原料合成）
その他、当業者に公知の方法を用いて所望の原料化合物を得ることができる。例えば、以下の反応スキームに記載の方法を用いることができる。
Figure 0006626001
 （式中、Re及びRfは、R3の一部分を形成する基を、それぞれ示す。）
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応により製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。なお、本明細書において、被験化合物の用量はフリー体の重量に換算して表示する。
（１）IRAP活性阻害作用
ラット精巣上体の脂肪組織をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでIRAPを含むミクロゾームを得た。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.55 μg/well）を溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO）、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。トリフルオロ酢酸（TFA）水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値（nM）をIRAP活性阻害作用として算出した。
結果を表１に示す。殆どの実施例化合物は、P-LAPのラットホモログであるIRAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
（２）ヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用
リポフェクション法によりhP-LAP（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）を一過性に強制発現させたHEK293細胞をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでhP-LAPを含むミクロゾームを取得した。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.5〜1.5 μg/well）を溶媒（DMSO、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。TFA水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値（nM）をヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用として算出した。結果を表１に示す。試験した実施例化合物はhP-LAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
なお、後記表１及び表２において、Exは被験化合物の実施例番号を、--- は未実施であることをそれぞれ示す。
Figure 0006626001
（３）水負荷ラット抗利尿試験（経口投与）
被験化合物は溶媒（10% N,N-ジメチルホルムアミド、10%プロピレングリコール及び80%蒸留水）に溶解し、ラットに経口投与した。なお、被験化合物がフリー体の場合は1モル等量の塩酸を溶媒に添加して溶解した。溶媒投与群には溶媒のみを投与した。その1時間後に水負荷として30 ml/kgの蒸留水をラットに強制投与した。その後1時間の尿量を測定し（但し、0.3 ml未満の尿量は0 mlと見做した）、水負荷量に対する排尿量の割合（尿排泄率）を算出した。下式により、化合物投与群の溶媒投与群に対する排尿阻害率（％）を算出した(各群4〜5例)。
排尿阻害率（％）＝{[(溶媒投与群の尿排泄率)−(化合物投与群の尿排泄率)]／(溶媒投与群の尿排泄率)}×100
式（I）の化合物である、いくつかの実施例化合物について、3 mg/kg投与時の阻害率（%）を表２に示す。但し、＊の付与されたものは1 mg/kg投与時の阻害率（%）である。これらの実施例化合物は良好な抗利尿作用を有することが確認された。
Figure 0006626001
以上の結果より、式（Ｉ）の化合物は、AVP代謝酵素であるP-LAP(IRAP)を阻害することにより、内在性AVPの分解を抑制し、結果として尿生成を抑制することが示唆された。
血漿中AVP濃度は血漿浸透圧により厳密に制御されており、過剰に水分摂取した場合、AVP産生および分泌が減少し、利尿に至ることが知られている。本発明者等は、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する化合物を用いた追加水負荷ラット抗利尿試験において、追加水負荷による過剰な水分摂取があった場合に、減少していた排尿量が回復する結果を得ており（PCT/JP2015/065344）、これは追加水負荷による内在性AVPの濃度低下によって、抗利尿作用が減弱したためと予想された。従って、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する式（Ｉ）の化合物は、低ナトリウム血症に留意が必要なV2受容体作動薬とは異なり、過剰に水分摂取した場合であっても低ナトリウム血症の懸念が低い夜間頻尿治療剤となり得ることが期待される。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。式（Ｉ）の化合物を夜間頻尿の予防若しくは治療に用いる場合は、1日1回夕食後あるいは就寝前等に投与することが好適である場合がある。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製法は、以下に示される具体的実施例・製造例の製法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
なお、本願明細書において、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、AcOEt：酢酸エチル、AcOH：酢酸、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、EtOH：エタノール、MeOH：メタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、Et2O：ジエチルエーテル、TFA：トリフルオロ酢酸、Et3N：トリエチルアミン、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、Pd(OAc)2：酢酸パラジウム、Pd/C：パラジウム担持炭素、NaBH4：水素化ホウ素ナトリウム、LDA：リチウムジイソプロピルアミド、ODS：オクタデシルシリル、PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、Str：化学構造式、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、TIPS：トリイソプロピルシリル、TBDMS：tert-ブチル（ジメチル）シリル、TMS：トリメチルシリル、DATA：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、及び、CI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）。
式（Ｉ）の化合物である後記実施例に記載される化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうちカルボキシル基が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。また、後記表において、化学構造式中に「*」が付された化合物は、標記の立体配置を有する単一異性体であることを、「#1」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素部分における立体はRS混合であることを、「#2」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更にシクロプロピル環上の２つの置換基（H以外の基）の配置がtransであるジアステレオマーの混合物であることを示す。「$-M」又は「$-L」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素の立体配置が一方はR、他方はSであり、該２化合物のうち「$-M」は高極性のジアステレオマーを、「$-L」は低極性のジアステレオマーをそれぞれ示す。「$2」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に２つ不斉炭素を有するシクロプロピル環上の置換基（H以外の基）の配置がtransかつ単一の立体異性体であって、２化合物の当該シクロプロピル環上の不斉炭素の立体配置が各々逆の関係にあることを示す。「$-PEx57（1）」又は「$-PEx57（2）」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素の立体配置が一方はR、他方がSであり、該２化合物のうち、「$-PEx57（1）」は製造例５７（１）の化合物を原料として製造されたジアステレオマーを、「$-PEx57（2）」は製造例５７（２）の化合物を原料として製造されたジアステレオマーをそれぞれ示す。構造式中の2HClはその化合物が二塩酸塩であることを示す。更に、構造式中で交差する二本の線で示される二重結合を有する化合物は、その二重結合がE体又はZ体、あるいはそれらの混合物であることを示す。
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
実施例１
(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン（100mg）と、CH2Cl2（2ml）の混合物にTFA（1ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物にMeOH（4ml）及び6M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（35mg）を固体として得た。
実施例２
(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-4-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（8.4mg）と、CH2Cl2（0.104ml）の混合物にTFA（0.104ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にMeOH（0.323ml）及び6M水酸化ナトリウム水溶液（0.323ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3R)-4-(アリルスルファニル)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシブタン酸（3.3mg）を固体として得た。
実施例３
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（176mg）、THF（5ml）、及び6M塩酸（1ml）の混合物を60℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで放冷した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸（115mg）を固体として得た。
実施例４
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.1g)、MeOH(35ml)、及びDOX(70ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を室温で加え、55℃で3時間攪拌した後、室温まで放冷した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にDOX(35ml)を加え、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、140ml）を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、（１）(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（1.21g）、（２）(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(4-クロロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(160mg)、及び（３）(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-{[4-(4-ヒドロキシヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-5-メチルヘキサン酸(138mg)をそれぞれ固体として得た。
実施例５
{(1S)-1-[(4R)-4-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（660mg）、MeOH（10ml）、及びDOX（10ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（10ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、10ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、DOXと水で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩（495mg）を固体として得た。
実施例６
{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルと、{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルの混合物（1.3g）と、CH2Cl2（30ml）の混合物にTFA（5ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH（20ml）、及び1M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeOH（15ml）と水（5ml）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、及び、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーの混合物（760mg）を得た。
このジアステレオマー混合物（400mg）を超臨界流体クロマトグラフィー（ダイセルキラルカラムOZ-H（10x250mm），二酸化炭素：0.1%ジエチルアミン含有EtOH＝65：35，流速15ml／分，カラム温度40℃）により、第一ピーク（保持時間＝3.98分）と第二ピーク（保持時間＝5.29分）を分取した。それぞれのフラクションを減圧下で濃縮し、第一ピークより（１）一方のジアステレオマー（150mg）を、第二ピークより（２）もう一方のジアステレオマー（167mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例７
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（90mg）と、CH2Cl2（2ml）の混合物にTFA（0.5ml）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH（2ml）、及び1M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（3ml）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩（45mg）を固体として得た。
実施例８
(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]アゼチジン-2-オン（166mg）、6M塩酸（3.2ml）、及びDOX（0.8ml）の混合物を60℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]ヘキサン酸 二塩酸塩（127mg）を固体として得た。
実施例９
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（380mg）、MeOH（6ml）、及びDOX（6ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（6ml）を加え、50℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（6ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、6ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液（6ml）を加えた。得られた混合物をDOXで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（229mg）を固体として得た。
実施例１０
[(1S)-1-{(4R)-4-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル（60mg）、MeOH（1ml）、及びDOX（1ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を加え、50℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（1ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、1ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、減圧下で濃縮し、(2R,3S)-3-アミノ-2-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて分離精製し、（１）高極性のジアステレオマー（18.2mg）と（２）低極性のジアステレオマー（8.9mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例１１
(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンと、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーの混合物(100mg)にMeOH(5ml)と6M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を室温で加え、60℃で16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、6M塩酸（8ml）を加え、その後室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩と、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩の2種のジアステレオマーの混合物（80mg）を固体として得た。
実施例１２
(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン（129mg）、MeOH（4ml）、及びTHF（3ml）の混合物に6M水酸化ナトリウム水溶液（3ml）を加え、70℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後に、6M塩酸（3ml）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣に1M塩酸（6ml）とイソプロパノール（1ml）を加え、22時間攪拌した。得られた反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)-5-メチルヘキサン酸（55.5mg）を固体として得た。
実施例１〜１２の方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を製造した。実施例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
製造例１
氷冷下にて、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（3.2g）とCH2Cl2（50ml）の混合物に塩化チオニル（2.3ml）を加えた。得られた反応混合物を同温で2時間攪拌したのち、あらかじめ氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）にて精製した。目的物を含むフラクションに塩化水素（4M AcOEt溶液、5ml）を加えたのち、減圧下で濃縮し、固体（3.05g）を得た。
得られた固体（420mg）とCHCl3の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCHCl3で抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣にアセトン（5ml）とヨウ化ナトリウム（540mg）を加え、室温で３時間攪拌したのち、反応混合物にAcOEtを加え、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で約5mlの溶液となるまで濃縮した。得られた溶液にトルエンを加え、減圧下で約2mlの溶液となるまで再度濃縮した。（混合物A）。アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（200mg）とTHF（5ml）の混合物をドライアイス−MeOH浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン−THF溶液、0.9ml）を加え、15分間攪拌した。この反応混合物に混合物Aを15分間かけて加え、その後ドライアイス−MeOH浴で冷却したまま30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温へと昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（185mg）を油状物として得た。
製造例２
(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.5g）とTHF（3ml）の混合物を氷冷した後、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、3ml）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1.02g）を油状物として得た。
製造例３
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルアゼチジン-2-オン（38.9g）、クロロ(メトキシ)メタン（90ml）及びTHF（778ml）の混合物に氷冷下でNaH（60%鉱油分散体、26g）を5g程度ずつ複数回に分けて、1時間かけて加えた。得られた反応混合液を氷冷下にて1時間攪拌した後、5%塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水層をAcOEtにて3回抽出した。得られた有機層をまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（57.89g）を油状物として得た。
製造例４
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（302mg）、クロロ(メトキシ)メタン（0.15ml）、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド（500mg）及びTHF（9ml）の混合物に、氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジド（1.0M THF溶液、1.5ml）を加え1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（247mg）を油状物として得た。
製造例５
(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1g）、ピリジン（1ml）及びCH2Cl2（10ml）の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.6ml）を加え室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（900mg）を油状物として得た。
製造例６
メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（900mg）、DMF（20ml）及びチオ酢酸カリウム（400mg）の混合物を60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物にチオ酢酸カリウム（400mg）を追加し、60℃でさらに2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（440mg）を油状物として得た。
製造例７
(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（1.456g）のEtOH（45.5ml）溶液に10%Pd/C(50%含水、0.73g)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（760mg）を固体として得た。
製造例８
チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（110mg）、DMF（1.1ml）、MeOH（1.1ml）、トリフェニルメタンチオール（5mg）及び炭酸カリウム（105mg）の混合物にヨードメタン（0.05ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン（100mg）を油状物として得た。
製造例９
アルゴン雰囲気下、5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール（3.32g）とTHF（60ml）の混合物を-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1.3M THF溶液、11ml）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（3.00g）を加え、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.73g）を固体として得た。
製造例１０
(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（831mg）のトルエン（25ml）溶液に、PtO2（61mg）を加え、水素雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（574mg）を油状物として得た。
製造例１１
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.24g）、MeCN（30ml）及び水（15ml）の混合物に、氷冷下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（6.3g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に攪拌しながら、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その後、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液をCHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（601mg）を固体として得た。
製造例１２
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（591mg）、1,2-ジクロロエタン（15.4ml）、クロロ(メトキシ)メタン（1.5ml）、DIPEA（4ml）の混合物を90℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（609mg）を油状物として得た。
製造例１３
(3R)-4-(2-シクロブチルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.06g）とCH2Cl2（24ml）の混合物に、(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I) ヘキサフルオロリン酸塩（270mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロブチルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（960mg）を油状物として得た。
製造例１４
窒素雰囲気下、(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール（10g）、(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（12.1g）、Et3N（42ml）、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、74ml）及びMeCN（80ml）の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.69g）を加えた。得られた混合物を85℃で2.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（7.65g）を油状物として得た。
製造例１５
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（3.0g）をEtOH（132ml）に溶解し、ろ過した。得られたろ液を連続フロー式水素化反応装置（H-Cube（登録商標）；ThalesNano製）にてカートリッジ式触媒としてCatCart（登録商標）10%Pd/C（ThalesNano製、70x4mm）を用い、流速1.0ml/分、温度60℃、圧力50barで反応を行った。得られた混合物を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（3.1g）を泡状固体として得た。
製造例１６
窒素雰囲気下、ジエチル亜鉛（1.09M ヘキサン溶液、36ml）とCH2Cl2（40ml）の混合物を氷冷し、TFA（3ml）とCH2Cl2（15ml）の混合物を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、ジヨードメタン（3.2ml）とCH2Cl2（15ml）の混合物を同温で滴下した。反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（950mg）とCH2Cl2（15ml）の混合物を同温でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌後、氷冷下1M塩酸（100ml）を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（965mg）を油状物として得た。
製造例１７
(2S,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（19.0g）、トルエン（140ml）、2,2-ジメトキシプロパン（95ml）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（900mg）の混合物を80℃で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（18.8g）を油状物として得た。
製造例１８
[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール（986mg）とTHF（30ml）の混合物に、氷冷下でPBr3（0.32ml）とTHF（3ml）の混合物を加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH2Cl2の混合物に注ぎ、混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンで希釈後、減圧下約30mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約20mlになるまで濃縮した（混合物B）。窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.5g）とTHF（20ml）の混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン−THF溶液、5.7ml）を加え、20分間攪拌した。この反応混合物に混合物Bを滴下し、その後ドライアイス−アセトン浴で冷却したまま1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで昇温しAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.97g）を油状物として得た。
製造例１９
窒素雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン(20g)とDMF(480ml)の混合物に、NaH（60%鉱油分散体、8.6g）を氷冷下、内温を5℃以下に保ちながら5回に分けて加え、その後氷冷下で1時間攪拌した。得られた反応混合物に、(2-ヨードエチル)シクロプロパン(24g)を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、水と1M塩酸を加えpHを約2.5に調節した。得られた反応混合物をAcOEtで3回抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)を加えた後、氷冷下で(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン（2Mヘキサン溶液、62ml）を、内温を6℃以下に保ちながら滴下し、その後氷冷下で10分間、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOHを加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.51g)を油状物として得た。
製造例２０
窒素雰囲気下、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.5g)、ジブロモメタン(8.0g)及びTHF(22ml)の混合物に、-20℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体(1M THF-トルエン溶液、91ml)を内温-11℃以下を保ちながら2時間かけて滴下し、その後、-15℃で2時間攪拌した。反応混合物をあらかじめ氷冷した5%クエン酸水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、その後10分間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた有機層を5%クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチルを含む残渣(10.7g)を油状物として得た。
製造例２１
[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(9.6g)とトルエン(76ml)の混合物に、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(57ml)を15分間かけて滴下し、その後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にトルエンと水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を水で2回抽出し、先ほどの水層とまとめた後、AcOEtを加えた。得られた混合物を氷冷した後、2M塩酸を加え水層のpHを約1.5に調節した。得られた反応混合物の有機層と水層を分離し、水層をAcOEtで3回抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ヒドロキシブタン酸(4.53g)を油状物として得た。
製造例２２
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（50.0mg）、シクロプロピルボロン酸（36.2mg）、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム（31.0mg）、リン酸三カリウム（59.5mg）、DOX（1.0ml）及び水（0.14ml）の混合物を90℃で18時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、シクロプロピルボロン酸（24.0mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム（21.0mg）を加えた。得られた反応混合物を90℃で24時間攪拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（41mg）を油状物として得た。
製造例２３
アルゴン雰囲気下、(3-ブロモ-2-メチルプロピル)シクロプロパン（400mg）のDMF（5ml）溶液にトリフェニルホスフィン（77mg）、CuI（43mg）、ビス(ピナコラト)二ほう素（750mg）及びリチウムメトキシド（10%MeOH溶液、1.72g）を加え、室温で18時間激しく攪拌した。反応混合物にAcOEtを加え、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Et2O）を用いて精製し2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（410mg）を油状物として得た。
上記で得られた2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（300mg）のMeCN（3ml）溶液に、氷冷下でフッ化水素カリウム（330mg）の水（0.8ml）溶液を加えた。得られた反応混合物を同温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にEt2Oを加え、生じた不溶物を濾取して(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)(トリフルオロ)ホウ酸 カリウム（200mg）を固体として得た。
製造例２４
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（150mg）、カリウムフェノキシメチルトリフルオロボレート（135mg）、炭酸セシウム（411mg）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（19.6mg）、Pd(OAc)2（4.7mg）、トルエン（3.0ml）及び水（0.63ml）の混合物を100℃で17時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（39.2mg）とPd(OAc)2（9.4mg）を加えた。得られた混合物を100℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-{[4-(フェノキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アゼチジン-2-オン（116mg）を油状物として得た。
製造例２５
窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.04M CH2Cl2溶液、50ml）とEt2O（7ml）の混合溶液に氷冷下で(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（6.5g）のEt2O（100ml）溶液を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌後、40℃で2時間攪拌した。次いで得られた反応混合物を-78℃に冷却しI2(27g)のTHF（100ml）溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温し、1M塩酸を加えた。得られた反応混合物をEt2Oで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン（13.3g）を油状物として得た。
得られた、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン（12g）のMeOH（20ml）溶液を、窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、25g）のMeOH（100ml）溶液に室温で加え、40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えペンタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン（8.9g）を油状物として得た。
製造例２６
アルゴン雰囲気下、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン（8.8g）、ビス(ピナコラト)二ほう素（21g）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.88g）、カリウムフェノキシド（16.8g）及びトルエン（500ml）の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、Et2Oで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し2-[(1E)-3-シクロプロピルプロパ-1-エン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（3.8g）を油状物として得た。
製造例２７
(3R,4R)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（21.94g）、1,2-ジクロロエタン（300ml）、クロロ(メトキシ)メタン（23.6ml）及びDIPEA（70ml）の混合物を110℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体を、ジイソプロピルエーテル−MeOHの混合溶媒を用いて洗浄することで、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（12.30g）を固体として得た。更に、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し同化合物（12.75g）を固体として得た。
製造例２８
[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（500mg）、EtOH（10ml）及び10%Pd/C（50%含水、50.2mg）の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮し、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（507mg）を固体として得た。
製造例２９
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（3.17g）、AcOH（50ml）及び水（13ml）の混合物を50℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.57g）を油状物として得た。
製造例３０
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.09g）、CH2Cl2（40ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1ml）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（2.3g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（1.80g）を固体として得た。
製造例３１
(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（5.08g）とTHF（50ml）の混合物に氷冷下、NaBH4（1.2g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に水（5ml）を加えた後に無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過した後に、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（4.43g）を油状物として得た。
製造例３２
(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（100mg）、トリイソプロピルクロロシラン（0.21ml）、イミダゾール（140mg）及びDMF（2ml）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（137mg）を油状物として得た。
製造例３３
エチル (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート（5.7g）のCH2Cl2（40ml）溶液にTFA（12ml）を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF（60ml）、クロロギ酸ベンジル（3.2ml）、炭酸水素ナトリウム（4.3g）及び水（60ml）を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、エチル (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタ-4-エノアート（4.2g）を油状物として得た。
製造例３４
エチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート（3.8g）のEtOH（76ml）溶液に10%Pd/C(50%含水、0.95g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のTHF（76ml）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル（2.85g）及びDIPEA（2.3ml）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート（3.2g）を油状物として得た。
製造例３５
フッ化水素-ピリジン（25g）を-10℃に冷却（MeOH-氷浴）し、エチル (2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアート モノ{[(1R,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]メタンスルホン酸}塩（7.5g）を内温が-5℃以下に保たれるように少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した後、再度MeOH-氷浴で冷却し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えた。次いで28%アンモニア水溶液を加え、反応混合物のpHを約9.5に調整した。得られた混合物をメチル-tert-ブチルエーテルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF（50ml）を加え、室温でDIPEA（3.3ml）、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.86ml）を加え4時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）にて精製しエチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-ロイシナート（2.65g）を油状物として得た。
製造例３６
窒素雰囲気下、1,2,4-トリアジン-3-カルボン酸エチル（1.25g）、(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（1.14g）、CHCl3（12.5ml）の混合物にピロリジン（0.75ml）を加えた。得られた反応混合物を40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷し、CHCl3（12.5ml）で希釈後、内温を13℃以下に保ちながらm-クロロ過安息香酸（約25%含水、1.88g）を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を再度氷冷し、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、400mg）を数回に分けて加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間攪拌後、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し（１）(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（960mg）と（２）(5S)-5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（487mg）をそれぞれ油状物として得た。
製造例３７
窒素雰囲気下、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（954mg）とMeOH（30ml）の混合物に、氷冷下NaBH4（1.12g）を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を2時間かけて徐々に室温まで昇温後、室温で12時間攪拌した。得られた反応混合物にアセトンを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣にAcOEtと食塩水を加えた。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール（715mg）を油状物として得た。
製造例３８
(1-メチルシクロプロピル)メタノール（887mg）、トリフェニルホスフィン（2.8g）、イミダゾール（725mg）、MeCN（3ml）及びEt2O（10ml）の混合物にI2（2.8g）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物を濾別し、濾液にヘキサン（20ml）とシリカゲルを加え、再度不溶物を濾別した。得られた濾液を減圧下で濃縮し1-(ヨードメチル)-1-メチルシクロプロパン（1.9g）を油状物として得た。
製造例３９
アルゴン雰囲気下、[(4S)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン]（160mg）、酢酸銅(II) 一水和物（27.0mg）及びトルエン（10ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン（1.77g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン（2.0g）とトルエン（12ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF（30ml）で希釈し、氷冷下で3M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約15mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O）を用いて精製し(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（1.20g）を油状物として得た。
製造例４０
アルゴン雰囲気下、[(4R)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン]（621mg）、酢酸銅(II) 一水和物（105mg）及びトルエン（25ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン（4.23g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン（4.78g）とトルエン（28ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF（70ml）で希釈し、氷冷下3M水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約25mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O）を用いて精製し(3R)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（3.74g）を油状物として得た。
製造例４１
4-メチルペンタナール（1.1g）、(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-アミン（1.29g）、CH2Cl2（21.9ml）及び無水硫酸マグネシウム（3.97g）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン（1.63g）を油状物として得た。
製造例４２
(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.41g）とCH2Cl2（35ml）の混合物を氷冷した後、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、1.9g）を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、エチル (5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート 2-オキシド(1.5g)を油状物として得た。
製造例４３
(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（470mg）、MeOH（15.5ml）、及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム 六水和物（1.3g）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（188mg）を固体として得た。
製造例４４
窒素雰囲気下、エチル(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート2-オキシド（1.5g）と1,2-ジクロロエタン（30ml）の混合物に、ジメチルカルバモイルクロリド（1.6ml）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物にトリメチルシリルシアニド（3ml）を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.17g）を油状物として得た。
製造例４５
(5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.17g）とMeOH（15ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸（13ml）とDOX（15ml）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約7に調整し、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸（990mg）を油状物として得た。
製造例４６
窒素雰囲気下、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸（990mg）、Cu2O（25mg）、1,10-フェナントロリン（63mg）、キノリン（2ml）及びN-メチル-2-ピロリドン（8ml）の混合物をマイクロ波照射下190℃で10分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-カルボン酸メチル（59mg）を油状物として得た。
製造例４７
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン（4g）、炭酸カリウム（3g）及びDMF（40ml）の混合物にヨードメタン（1.2ml）を加え、その後DMF（20ml）を加えて室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン（5.32g）を油状物として得た。
得られた、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン（5.32g）のEtOH（100ml）溶液に28%アンモニア水（100ml）を加え、60℃で8時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、CHCl3：イソプロパノール=10：１の混合液で3回抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール（1.5g）を固体として得た。
製造例４８
窒素雰囲気下、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール（1g）とEt3N（1ml）のCH2Cl2（20ml）溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1ml）を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、トリフルオロメタンスルホン酸 2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-イル（1.35g）を油状物として得た。
製造例４９
アルゴン雰囲気下、[(1S)-1-{(4R)-4-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル（77mg）、3-メチル-1-ブチン(0.05ml)、Et3N（0.155ml）、DMF（0.77ml）及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（23mg）の混合物をマイクロ波照射下90℃で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を水で2回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-2,2-ジメチル-4-{[5-メチル-4-(3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（68.8mg）を固体として得た。
製造例５０
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピル-4H-ピラン-4-オン（1.55g）のEtOH（35ml）溶液に28%アンモニア水（35ml）を加え、60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製した。得られた化合物にDMF（20ml）を加え、氷冷下でEt3N（2ml）、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（2g）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（10mg）を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でEt3N（4ml）及びtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（2g）を追加し、室温で2時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にCHCl3（20ml）とギ酸（0.5ml）を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピルピリジン-4-オール（733mg）を固体として得た。
製造例５１
4-ベンジル-2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド（334mg）に無水酢酸（6ml）を加え、85℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH（6ml）と炭酸カリウム（500mg）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(4-ベンジル-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール（175mg）を固体として得た。
製造例５２
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（25ml）とTHF（170ml）の混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、115ml）を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下15分間攪拌後、再度-78℃に冷却した。得られた反応混合物にN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸 トリアミド（32ml）を加え、同温で30分間攪拌した後、(2-ブロモエチル)シクロプロパン（27g）を5分以上かけて滴下し、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（31.8g）を油状物として得た。
製造例５３
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（150mg）、1-メトキシ-2-ビニルベンゼン（0.57ml）、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン（0.12ml）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（96.0mg）、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム（107mg）及びDOX（3ml）の混合物を100℃で24時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、塩基性シリカゲルを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)ビニル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン（139mg）を油状物として得た。
製造例５４
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(ベンジルオキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（100mg）、PtO2（20mg）及びTHF（2ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で30時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF（2ml）とPtO2（20mg）を加え、水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロヘキシルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（93.2mg）を固体として得た。
製造例５５
(2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン（1.62g）、Et3N（9.2ml）及びトルエン（48ml）の混合物を80℃に加熱し、攪拌しながらベンジルオキシアセチルクロリド（0.4Mトルエン溶液、83ml）を4時間かけて加えた。反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（2.02g）を油状物として得た。
製造例５６
窒素雰囲気下、4-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン（7g）とTHF（100ml）の混合物に、真空下30℃で7時間、更に室温で5日間の乾燥を実施したヨウ化ナトリウム（6.8g）を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、真空下50℃で4時間の乾燥を実施した無水硫酸ナトリウム（3g）を加え、さらに30分間攪拌した（混合物C）。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（5g）のTHF溶液（50ml）をドライアイス−アセトン浴で冷却し、LDA（1.12Mヘキサン−THF溶液、25ml）をゆっくり加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却したまま30分間攪拌した後、混合物Cを滴下し、さらに30分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、AcOEtで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（5.44g）を油状物として得た。
製造例５７
(6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メタノール（210mg）とTHF（6ml）の混合物に、氷冷下でPBr3（0.11ml）とTHF（1ml）の混合物を加えた後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をトルエンで希釈した後、減圧下で約10mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約5mlになるまで濃縮した（混合物D）。窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（210mg）とTHF（3ml）の混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン−THF溶液、1.3ml）を加え、25分間攪拌した。この反応混合物に混合物Dを滴下し、その後ドライアイス−アセトン浴で冷却したまま1時間攪拌した。得られた反応混合物にプロピオン酸（0.10ml）を加えた後、0℃まで昇温し、同温で20分間攪拌した。得られた反応混合物にジメチルアミン（2M THF溶液、0.91ml）を加えた後に氷冷下20分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し (3R,4S)-3-[(6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて分離精製し、（１）低極性のジアステレオマー（136mg）と（２）高極性のジアステレオマー（103mg）をそれぞれ油状物として得た。
製造例５８
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（2g）、(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（1.8g）、Et3N（3.6ml）、DMF（20ml）、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.5g）の混合物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、11ml）を加えた。得られた混合物を2つに分割し、それぞれマイクロ波照射下、90℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物をそれぞれ室温まで放冷したのち混合し、水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1.28g）を油状物として得た。
製造例１〜５８の方法と同様にして、後記表に示す製造例化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
Figure 0006626001
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式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 0006626001
     ［式中、
    R1は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であるか、
    又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
    Figure 0006626001
     ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
    R21及びR22は、同一又は異なって、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
    R3は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
    Xは、それぞれ、O又はSであり、
    R4は、それぞれ、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
    G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
    G2群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1〜4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
    G3群は、G1群の基、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。］
  2. R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであるか、
    又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
    R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、及び、
    R3が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-S-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルであるか、
    又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22はHであり、
    R3が、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、
    請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R1が、C1-10アルキル；１個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換されたシクロアルキル；又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、-低級アルキレン-C3-8シクロアルキル、-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、又は-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルであるか、又は、R1がその結合するピリジン環のR21と一体となって、下式（ia）に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、及び、R3が、イソブチル、メチルチオメチル、n-プロピルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006626001
  7. R1が、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、及び、
    R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)〜(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、
    R21及びR22が、H；G1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  9. (2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸
    からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  10. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  11. 医薬組成物が夜間頻尿治療剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 請求項１記載の化合物又はその塩と賦形剤を含有する、夜間頻尿治療用医薬組成物。
  13. 夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 夜間頻尿治療のための、請求項１記載の化合物又はその塩。
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