KR20090031913A - 세포 증식 억제제로서의 피라지논 - Google Patents

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KR20090031913A
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제임스 프란시스 베레즈나크
토마스 마틴 스티븐슨
폴라 루이스 샤프
앤드류 에드먼드 타기
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 동물 세포를 화학식 1의 화합물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 기하 및 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112009003598222-PCT00213
[식 중,
R1은 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬 또는 C2-C8 알케닐이고;
A는 O, S 또는 NR7이고;
R2는 시아노, NR8-N=CR9R10 또는 NC(=O)R30이거나; 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
J는 임의로 치환된 C1-C8 알킬 또는 페닐이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R19, R21, R30, G1 및 G2는 명세서에 정의된 바와 같음].
피라지논, 세포 증식 억제제, 미세관 기능, 세포 과증식 장애, 암

Description

세포 증식 억제제로서의 피라지논 {PYRAZINONES AS CELLULAR PROLIFERATION INHIBITORS}
본 발명은 증식이 바람직하지 않은 세포를 항증식 및 유사분열억제 활성을 갖는 신규 헤테로시클릭 화합물과 접촉시킴으로써 상기 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.
제어되지 않거나 비정상적인 세포 증식 과정으로부터 발생하는 다수의 인간 및 수의 질환이 있다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 직접적으로 또는 간접적으로 활발하게 분열하는 세포에 독성이고, 바람직하지 않은 세포 증식에 의해 유발되는 증상의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 상기 증상을 치료하기 위한 치료 조성물을 제공하는 것이다.
이외의 추가 목적은 바람직하지 않은 세포 증식, 예컨대 암 세포, 감염된 세포 또는 상피세포의 증식을 억제하고, 모든 유형의 암, 감염, 염증성 및 통상적으로는 증식성 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 빠르게 증식하는 세포의 존재를 특징으로 하는 다른 의학 증상의 치료 방법을 제공하는 것이다.
다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구 범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009003598222-PCT00001
식 중,
R1은 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시 클로알킬알킬, C7-C14 알킬시클로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이고;
A는 O, S 또는 NR7이고;
R7은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐 또는 C2-C6 알콕시카르보닐이고;
R2는 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 또는 -NR8C(O)OR28이거나; 또는
R2는 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R2 및 R7은 함께 -N=C(R16)-로서 취해지고;
W는 O, S 또는 =NR25이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, C2-C5 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -SCN 또는 -CHO이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R6은 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이거나; 또는
R9 및 R10은 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-로서 취해지고;
R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 알콕시카르보닐이거나; 또는
R11 및 R12는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R13은 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R14는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R16은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오 또는 C2-C5 알콕시카르보닐이고;
J는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노 및 C3-C6 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이거나; 또는
J는 R29 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이고;
R29는 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R30은 -Y-X-Q이고;
Y는 O, S(O)p, NR31 또는 직접 결합이고;
X는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (=O), C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로알케닐렌이고;
Q는 NR32R33, OR35 또는 S(O)pR35이고;
R31은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이거나; 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 3 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R34는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R35는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
G1은 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R17로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
G2는 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
각각의 R17은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C2 알콕시이고;
각각의 R18은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
R19 및 R21은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는
R22 및 R23은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
각각의 R24는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시알킬, C3-C6 디알콕시알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할 로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R25는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R36으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
R36은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환 기로 임의로 치환된 페닐 고리이다.
본 발명은 또한,
R1이 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C7-C14 알킬시클로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이고;
A가 O, S 또는 NR7이고;
R7이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐 또는 C2-C6 알콕시카르보닐이고;
R2가 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 또는 -NR8C(O)OR28이거나; 또는
R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R2 및 R7이 함께 -N=C(R16)-로서 취해지고;
W가 O, S 또는 =NR25이고;
R3이 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, C2-C5 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -SCN 또는 -CHO이고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이거나; 또는
R4 및 R5가 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R6이 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이고;
각각의 R8이 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R9가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10이 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이거나; 또는
R9 및 R10이 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-로서 취해지고;
R11이 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R12가 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 알콕시카르보닐이거나; 또는
R11 및 R12가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R13이 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R14가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R16이 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오 또는 C2-C5 알콕시카르보닐이고;
J가 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고 R29로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이고;
R29가 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R30이 -Y-X-Q이고;
Y가 O, S(O)p, NR31 또는 직접 결합이고;
X가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (=O), C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로알케닐렌이고;
Q가 NR32R33, OR35 또는 S(O)pR35이고;
R31이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보 닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
R32 및 R33이 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 3 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R34가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R35가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
G1이 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R17로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
각각의 R17이 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C2 알콕시이고;
각각의 R18이 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트 리알킬실릴이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
R19 및 R21이 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R22 및 R23이 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는
R22 및 R23이 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시알킬, C3-C6 디알콕시알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R25가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R26이 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R36으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
R36이 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R27 및 R28이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트 로, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리인 화학식 1의 신규 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명은 동물-유래된 미세관을 화학식 1의 화합물 및 그의 전구약물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체와 접촉시켜 상기 동물-유래된 미세관 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, 미세관 기능을 억제하는 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 및 모든 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 세포 과증식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 및 모든 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 개체에서 세포 과증식 장애에 대한 치료제로서의, 화학식 1 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 개체에서 세포 과증식 장애의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제 제조에서의, 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
명세서 전반에 걸쳐 사용되는 단어 "포함하다", 또는 "포함하는"과 같은 변형어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 포괄하며, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는다는 뜻으로 이해될 것이다.
추가로, 달리 명확하게 제시되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 "또는"을 나타내며, 배타적인 "또는"을 나타내지는 않는다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 임의의 하나를 충족시킨다: A가 진실이고 (또는 존재하고) B는 거짓임 (또는 존재하지 않음), A가 거짓이고 (또는 존재하지 않고) B는 진실임 (또는 존재함), 및 A 및 B 둘 다가 진실임 (또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사는 요소 또는 성분의 사례 (즉, 발생)의 수에 대해 한정되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 개수가 명백하게 하나인 것으로 의미되지 않는 한, 부정 관사는 하나 이상을 포함하고, 요소 또는 성분의 단수 단어 형태도 복수형을 또한 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 생물학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하는데, 이는 조성물이 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
"미세관 기능을 억제하는"은 중합의 억제를 비롯한 임의의 작용 메카니즘에 의해 튜불린의 중합 및 해중합의 동적 과정의 중단, 올리고머 또는 고등 형태의 튜불린 집합체의 해중합의 유도, 또는 중합된 튜불린 또는 미세관 구조의 안정화를 의미한다.
"개체" 또는 "치료가 필요한 동물"은 치료가 필요한 인간일 수 있으며, 치료가 필요한 다른 동물, 예를 들어 반려 동물 (예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예컨대, 소, 돼지, 말, 닭 등) 및 실험 동물 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)일 수도 있다. 따라서, 인간과 같은 개체 이외에, 기타 영장류를 비롯한 각종 다른 포유동물들이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 포유동물이 치료될 수 있다. 추가로, 본 발명의 방법은 또한 조류 종 (예를 들어, 닭)과 같은 다른 종에서 실시될 수 있다.
따라서, "동물 세포"는 인간 및 상기 예시된 것을 비롯한 동물에서 발견되거나 이로부터 유래된 세포이다. 동물은 포유동물이거나, 또는 상기 언급된 바와 같은 조류 종을 비롯한 비-포유동물일 수 있다.
"치료적 유효량"은 치료하지 않은 통상의 임상 결과와 비교하여 치료의 결과로서 개선된 임상 결과를 야기하는 화합물의 양이다. "개선된 임상 결과"는 치료를 받은 개체에서의 보다 긴 수명 또는 원치않는 증상의 완화를 포함한다. 이는 또한, 종양 성장 속도의 지연 또는 정지, 종양 크기의 수축 유발, 전이 속도의 감소, 및/또는 비정상적 또는 바람직하지 않은 증식 및/또는 혈관신생 속도의 감소를 포함할 수 있다. 이는 또한 미세관 기능의 억제를 포함할 수 있다.
"유효한 양" 또는 "충분한 양"은 바람직하지 않은 활성을 약화, 억제 또는 퇴행시키는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다.
용어 화합물의 "투여" 및 화합물을 "투여하는"은 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리상 허용되는"은 화합물의 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 기하 및 입체이성질체, 또는 담체, 희석제 또는 부형제가 다른 제제 성분과 상용적이어야 하고, 일반적으로 동물 세포계에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "세포 과증식 장애"는 세포 증식이 질환 상태의 원인이 되는 바람직하지 않은 증식 세포의 존재를 특징으로 하는, 개체의 임의의 질환 상태를 의미하는 것으로 의도된다.
상기 설명에서, 단독으로 사용되거나 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합어 중에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐과 같은 폴리엔을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 알킨, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 2,5-헥사디이닐과 같은 다수개의 삼중 결합으로 구성된 잔기를 포함할 수 있다. "알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬 상에서의 알콕시 치환을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예로는 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2가 포함된다. "디알콕시알킬"은 알킬 상에서의 디알콕시 치환을 나타낸다. "디알콕시알킬"의 예로는 (CH3O)2CH2, (CH3O)2CH2CH2, (CH3CH2O)2CH2 및 (CH3CH2O)2CH2CH2가 포함된다. "알킬티오"는 분지형 또는 직쇄 알킬티오 잔기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 모든 거울상이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"의 예로는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O), 및 상이한 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성질체가 포함된다. "알킬술포닐"의 예로는 CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2, 및 상이한 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성질체가 포함된다. "알킬아미노", "디알킬아미노" 등은 상기 예와 유사하게 정의된다. "알킬시클로알킬아미노"는 1개의 아미노기로 치환된 알킬 및 시클로알킬기를 나타낸다. "알킬시클로알킬아미노"의 예로는 메틸시클로프로필아미노 및 메틸시클로헥실아미노가 포함된다. "시클로알킬"은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. "시클로알케닐"은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 기, 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기, 예컨대 1,3- 및 1,4-시클로헥사디에닐을 포함한다. "시클로알킬알킬"의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 및 직쇄 또는 분지형 알킬기에 결합된 다른 시클로알킬 잔기가 포함된다. "알킬시클로알킬"은 시클로알킬 잔기 상에서의 알킬 치환을 나타낸다. 예로는 4-메틸시클로헥실 및 3-에틸시클로펜틸이 포함된다. "알킬시클로알킬알킬"은 시클로알킬알킬 잔기 상에서의 알킬 치환을 나타낸다. 예로는 4-메틸시클로헥실메틸 및 3-에틸시클로펜틸메틸이 포함된다. "알킬시클로알킬시클로알킬"은 시클로알킬 잔기 상에서의 알킬시클로알킬 치환을 나타낸다. 예로는 4-메틸-4-시클로헥실시클로헥실 및 2-메틸-2-시클로프로필시클로프로필이 포함된다. 용어 "카르보시클릭 고리"는 고리 주쇄를 형성하는 원자가 탄소로부터만 선택되는 고리를 나타낸다. 용어 "방향족 고리계"는 폴리시클릭 고리계가 방향족인 완전히 불포화된 카르보사이클 및 헤테로사이클을 나타낸다. 방향족은 고리 원자 각각이 반드시 동일면에 있고 고리면에 수직인 p-궤도를 가지며, (4n + 2)개의 π 전자 (여기서, n은 0 또는 양의 정수임)가 고리에 회합되어 휘켈(Hueckel) 법칙을 충족시킴을 나타낸다. 용어 "비-방향족 카르보시클릭 고리계"는 고리계의 고리 중 어떤 것도 방향족이 아닌 완전히 포화된 카르보사이클 및 부분적으로 또는 완전히 불포화된 카르보사이클을 나타낸다. 용어 "비-방향족 헤테로시클릭 고리계"는 고리계의 고리 중 어떤 것도 방향족이 아닌 완전히 포화된 헤테로사이클 및 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리계는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상의 수소 대신에 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다. 용어 "헤테로방향족 고리"는 적어도 하나의 고리 원자가 탄소가 아니고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내되, 단, 각각의 헤테로시클릭 고리는 질소를 4개 이상, 산소를 2개 이상 및 황을 2개 이상 포함하지 않는다. 용어 "헤테로방향족 바이시클릭 고리계"는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 바이시클릭 고리계 중 적어도 하나의 고리가 방향족인 바이시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로방향족 고리 또는 헤테로바이시클릭 고리계는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상의 수소 대신에 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다. 당업자는 옥시드로의 산화를 위해서는 질소가 이용가능한 고립 전자쌍을 필요로 하기 때문에, 모든 질소-함유 헤테로사이클이 N-옥시드를 형성할 수 있는 것이 아님을 인지할 것이고, N-옥시드를 형성할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 인지할 것이다. 당업자는 또한, 3급 아민이 N-옥시드를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 퍼옥시산 (예컨대, 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA)), 과산화수소, 알킬 히드로퍼옥시드 (예컨대, t-부틸 히드로퍼옥시드), 나트륨 퍼보레이트 및 디옥시란 (예컨대, 디메틸디옥시란)을 사용한 헤테로사이클 및 3급 아민의 산화를 비롯한, 헤테로사이클 및 3급 아민의 N-옥시드를 제조하기 위한 합성 방법은 당업자에 의해 익히 공지되어 있다. N-옥시드의 이러한 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기재되고 검토되어 있다. 예를 들어, 문헌 [T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press.]을 참조한다.
단독으로, 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 복합어에서 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예로는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2가 포함된다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로시클로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예로는 (Cl)2C=CHCH2 및 CF3CH2CH=CHCH2가 포함된다. "할로알키닐"의 예로는 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C 및 FCH2C≡CCH2가 포함된다. "할로알콕시"의 예로는 CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O 및 CF3CH2O가 포함된다. "할로알킬티오"의 예로는 CCl3S, CF3S, CCl3CH2S 및 ClCH2CH2CH2S가 포함된다. "할로알킬술피닐"의 예로는 CF3S(O), CCl3S(O), CF3CH2S(O) 및 CF3CF2S(O)가 포함된다. "할로알킬술포닐"의 예로는 CF3S(O)2, CCl3S(O)2, CF3CH2S(O)2 및 CF3CF2S(O)2가 포함된다. "트리알킬실릴"은 규소 원자에 부착된 3개의 분지형 및/또는 직쇄 알킬 라디칼을 포함하고 규소 원자를 통해 결합된다 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴).
치환기의 전체 탄소 원자의 수는 접두사 "Ci-Cj"에 의해 제시되며, 여기서 i 및 j는 1 내지 8의 숫자이다. 예를 들어, C1-C4 알킬술포닐은 메틸술포닐 내지 부틸술포닐을 나타내고; C4 시클로알킬알킬은 시클로프로필메틸을 나타내고; C5 시클로알킬알킬은 예를 들어, 시클로프로필에틸 또는 시클로부틸메틸을 나타내고; C6 시클로알킬알킬은 총 6개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬기로 치환된 다양한 고리 크기의 시클로알킬기를 나타내며, 그 예로는 시클로펜틸메틸, 1-시클로부틸에틸, 2-시클로부틸에틸 및 2-시클로프로필프로필이 포함된다. "알킬카르보닐"의 예로는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2가 포함된다. "알콕시카르보닐"의 예로는 CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) 및 상이한 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체가 포함된다. "알킬아미노카르보닐"의 예로는 CH3NHC(=O)-, CH3CH2NHC(=O)-, CH3CH2CH2NHC(=O)-, (CH3)2CHNHC(=O)- 및 상이한 부틸아미노- 또는 펜틸아미노카르보닐 이성질체가 포함된다. "디알킬아미노카르보닐"의 예로는 (CH3)2NC(=O)-, (CH3CH2)2NC(=O)-, CH3CH2(CH3)NC(=O)-, (CH3)2CHN(CH3)C(=O)- 및 CH3CH2CH2(CH3)NC(=O)-가 포함된다. 상기 설명에서, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 헤테로시클릭 고리로 구성되는 경우, 모든 치환기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상의 수소 대신에 상기 탄소 또는 질소를 통해 고리들에 부착된다.
치환기의 개수가 1개 초과임을 나타내는 아래첨자를 보유한 치환기로 화합물이 치환되는 경우, 상기 치환기는 정의된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가로, 아래첨자가 범위를 나타내는, 예를 들어 (R)i-j인 경우, 치환기의 개수는 i부터 j까지를 포함한 정수로부터 선택될 수 있다.
기가 수소일 수 있는 치환기를 함유하는, 예를 들어 R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R22, R23, R25, R26, R31, R32 또는 R33의 경우, 치환기가 수소로서 취해지면, 이는 비치환된 상기 기와 동등한 것으로 인지된다. R2 및 R7이 함께 -N=C(R16)-로서 취해지는 경우, 좌측 결합은 R2로서 결합되고 우측 결합은 R7로서 결합된다. R1, R2, R4, R5, R6, R22, R23, R30, R31, R32, J, G1 및 G2에 대해 열거된 기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 갖는 기를 지칭한다. 이러한 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상의 수소 원자를 수소가 아닌 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의의 치환기의 개수는 (존재하는 경우) 1 내지 5개이다. R2에 대해 기재된, 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예로는 제시 1에 예시된 고리 H-1 내지 H-24 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R24이고, r은 0 내지 5의 정수임) 및 제시 3에 예시된 고리 U-62 (식 중, 고리의 N은 비치환됨)가 포함된다. J에 대해 기재된, 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예로는 제시 1에 예시된 고리 H-1 내지 H-24 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R29이고, r은 0 내지 5의 정수임)가 포함된다. G2에 대해 기재된, 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예로는 제시 1에 예시된 고리 H-1 내지 H-24 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R18이고, r은 0 내지 4의 정수임)가 포함된다. R26에 대해 기재된, 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예로는 제시 1에 예시된 고리 H-1 내지 H-24 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R36이고, r은 0 내지 4의 정수임)가 포함된다. R2에 대해 기재된, 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리의 예로는 제시 2에 예시된 고리 B-1 내지 B-39 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R24이고, r은 0 내지 5의 정수임)가 포함된다. J에 대해 기재된, 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리의 예로는 제시 2에 예시된 고리 B-1 내지 B-39 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R29이고, r은 0 내지 5의 정수임)가 포함된다. R2에 대해 기재된, 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리의 예로는 제시 3에 예시된 고리 U-20 내지 U-68 (식 중, 각 R20은 독립적으로 R24이고, r은 0 내지 5의 정수임)이 포함된다. G1에 대해 기재된, 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 예로는 제시 3에 예시된 고리 U-1 내지 U-77 (식 중, R20은 R17이고, r은 0 내지 4의 정수임)이 포함된다. R20 기가 제시 1, 제시 2 및 제시 3에 도시된 구조에서 나타나더라도, 이들은 임의의 치환기이기 때문에 반드시 존재할 필요는 없음을 유의한다. 원자가를 충족시키기 위해 치환이 요구되는 질소 원자는 H 또는 R20으로 치환된다. 제시 3에 예시된 고리 U-54 또는 U-62의 질소가 비치환되는 경우, U-54 또는 U-62는 6-원의 방향족 고리 구조를 가지고 제시 1에 예시된 기에 속한다는 것에 유의한다. 제시 1에서 일부 H 기는 G2에 대해 기재된 바와 같은 4개 미만의 R20 기로만 치환될 수 있음을 유의한다 (예를 들어, H-1 내지 H-24). 제시 2에서 일부 B 기는 5개 미만의 R20 기로만 치환될 수 있음을 유의한다 (예를 들어, B-5 내지 B-9, B-21 내지 B-23, B-25 내지 B-27 및 B-37 내지 B-39). 제시 3에서 일부 U 기는 5개 미만의 R20 기로만 치환될 수 있음을 유의한다 (예를 들어, U-1, U-6, U-10, U-11, U-16 내지 U-19, U-24 내지 U-40, U-54, U-56 내지 U-60, U-62 내지 U-64 및 U-66 내지 U-68). (R20)r과 H, B 또는 U 기 사이의 부착 지점이 유동적인 것으로 예시된 경우, (R20)r은 H, B 또는 U 기의 임의의 이용가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있음을 유의한다. H, B 또는 U 기의 부착 지점이 유동적인 것으로 예시된 경우, H, B 또는 U 기는 수소 원자 대신에 H, B 또는 U 기의 임의의 이용가능한 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 유의한다.
<제시 1>
Figure 112009003598222-PCT00002
<제시 2>
Figure 112009003598222-PCT00003
Figure 112009003598222-PCT00004
Figure 112009003598222-PCT00005
<제시 3>
Figure 112009003598222-PCT00006
Figure 112009003598222-PCT00007
Figure 112009003598222-PCT00008
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부한 경우 또는 다른 입체이성질체(들)로부터 분리되는 경우에 보다 활성일 수 있고/있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 상기 입체이성질체를 어떻게 분리하고/하거나 풍부하게 하고/하거나 선택적으로 제조하는지 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1, 그의 N-옥시드 및 제약적으로 적합한 염으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체들의 혼합물로서, 개별 입체이성질체로서, 또는 광학 활성 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, R1이 2-메틸부틸기인 경우, 화학식 1은 별표 (*)로 확인된 탄소 원자에서 키랄 중심을 보유한다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하고, 라세미 혼합물과 비교하여 화학식 1의 한 거울상이성질체가 풍부한 화합물을 또한 포함한다.
Figure 112009003598222-PCT00009
화학식 1의 화합물의 본질적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 화학식 1m 및 화학식 1m' (R1이 2-메틸부틸기인 화학식 1)이 포함된다.
화합물이 거울상이성질체적으로 풍부한 경우, 한 거울상이성질체는 다른 것보다 많은 양으로 존재하고, 풍부 정도는 (2x-1)·100％ (식 중, x는 혼합물 중 우세한 거울상이성질체의 몰 분율임)로서 정의되는 거울상이성질체 과량 ("ee")의 표현에 의해 구체화될 수 있다 (예를 들어, 20％ ee는 60:40 비의 거울상이성질체에 상응함).
R1이 2-메틸부틸기인 화학식 1의 화합물에 대해, 보다 활성인 거울상이성질체는 화학식 1m으로 제시된 바와 같이, 별표 (*)로 확인된 탄소 원자에 부착된 수소 원자가 별표 (*)로 확인된 탄소 원자에 부착된 3개의 수소가 아닌 원자에 의해 정해진 면 아래에 위치한 거울상이성질체인 것으로 여겨진다. 화학식 1m에서 별표 (*)로 확인된 탄소 원자는 S 배열을 갖는다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 50％ 이상 거울상이성질체 과량; 보다 바람직하게는 75％ 이상 거울상이성질체 과량; 보다 바람직하게는 90％ 이상 거울상이성질체 과량; 가장 바람직하게는 94％ 이상 거울상이성질체 과량으로 보다 활성인 이성질체를 갖는다. 특히 주목할 만한 것은 거울상이성질체적으로 순수한 보다 활성인 이성질체의 실시양태이다.
특히, J가 고리의 오르토 위치에서 R29 (여기서, R29는 <발명의 요약>에서 J 고리 또는 고리계 치환기에 대해 기재된 바와 같음)로 치환된 페닐 고리, 또는 유사한 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계인 경우, 화학식 1은 2개의 회전장애이성질체 (키랄 회전 이성질체)를 구별하는 키랄성 축을 보유한다. J를 연결하는 단일 결합에 대한 회전이 방해되거나 매우 지연되기 때문에, 화학식 1의 회전장애이성질체는 분리될 수 있다. 본 발명은 이러한 회전장애이성질체의 라세미 혼합물을 포함하고, 라세미 혼합물과 비교하여 화학식 1n 또는 1n'의 한 회전장애이성질체가 풍부한 화합물을 또한 포함한다.
Figure 112009003598222-PCT00010
본 발명의 화합물이 아민과 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 화합물의 염은 무기 또는 유기 산, 예컨대 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산 또는 발레르산과의 산-부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 또한, 화합물이 카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 기를 함유하는 경우, 유기 염기 (예를 들어, 피리딘, 암모니아 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨의 수소화물, 수산화물 또는 탄산염)와 함께 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 하기를 포함한다:
실시양태 A. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, R1이 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 동물 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A1. R1이 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, -N=CR19R21, G1 또는 G2인 실시양태 A의 방법.
실시양태 A2. R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2인 실시양태 A1의 방법.
실시양태 A3. R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬인 실시양태 A2의 방법.
실시양태 A4. R1이 C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬 또는 C4-C6 시클로프로필알킬인 실시양태 A3의 방법.
실시양태 A5. R1이 NR4R5인 실시양태 A2의 방법.
실시양태 A6. R1이 G1인 실시양태 A2의 방법.
실시양태 A7. R1이 G2인 실시양태 A2의 방법.
실시양태 A8. R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬인 실시양태 A5의 방법.
실시양태 A9. R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, C3-C6 알킬 또는 C3-C6 할로알킬인 실시양태 A8의 방법.
실시양태 A10. G1이 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 실시양태 A6의 방법.
실시양태 A11. G1이 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 실시양태 A10의 방법.
실시양태 A12. G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리인 실시양태 A7의 방법.
실시양태 A13. G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A7의 방법.
실시양태 A14. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, A가 O 또는 S인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A15. A가 O인 실시양태 A14의 방법.
실시양태 A16. R2가 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 화학식 1의 화합물을 투여하는 방법.
실시양태 A17. R2가 시아노, -R8N=CR9R10, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 실시양태 A16의 방법.
실시양태 A18. R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 실시양태 A17의 방법.
실시양태 A19. R2가 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3인 실시양태 A18의 방법.
실시양태 A20. W가 O인 실시양태 A18의 방법.
실시양태 A21. R22 및 R23이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 실시양태 A18의 방법.
실시양태 A22. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, R2가 R24로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A23. R2가 R24로부터 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 실시양태 A22의 방법.
실시양태 A24. R2가 R24로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 실시양태 A23의 방법.
실시양태 A25. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A24의 방법.
실시양태 A26. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A25의 방법.
실시양태 A27. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A25의 방법.
실시양태 A28. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 A25의 방법.
실시양태 A29. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 A28의 방법.
실시양태 A30. R2가 1H-피라졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일인 실시양태 A28의 방법.
실시양태 A31. R2가 2-피리디닐인 실시양태 A28의 방법.
실시양태 A32. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오 또는 C3-C6 트리알킬실릴인 실시양태 A22의 방법.
실시양태 A33. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시인 실시양태 A32의 방법.
실시양태 A34. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노인 실시양태 A33의 방법.
실시양태 A35. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시아노인 실시양태 A34의 방법.
실시양태 A36. R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 A28의 방법.
실시양태 A37. R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 A28의 방법.
실시양태 A38. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, R3이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬 또는 -CHO인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A39. R3이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 실시양태 A36의 방법.
실시양태 A40. R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬인 실시양태 A37의 방법.
실시양태 A41. R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬인 실시양태 A38의 방법.
실시양태 A42. R3이 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸인 실시양태 A39의 방법.
실시양태 A43. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, J가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노 및 C2-C6 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는 R29 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A44. J가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 C2-C6 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 C4-C6 시클로알킬알킬이거나; 또는 R29 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A43의 방법.
실시양태 A45. J가 R29 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A44의 방법.
실시양태 A46. J가 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 A45의 방법.
실시양태 A47. J가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 실시양태 A46의 방법.
실시양태 A48. J가 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 실시양태 A47의 방법.
실시양태 A49. Y가 O 또는 NR31인 화학식 1의 화합물을 투여하는 방법.
실시양태 A50. Y가 O 또는 NH인 실시양태 A49의 방법.
실시양태 A51. Y가 O인 실시양태 A50의 방법.
실시양태 A52. X가 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌인 화학식 1의 화합물을 투여하는 방법.
실시양태 A53. X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌인 실시양태 A52의 방법.
실시양태 A54. X가 C2-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌인 실시양태 A53의 방법.
실시양태 A55. X가 C3-C4 알킬렌인 실시양태 A54의 방법.
실시양태 A56. 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, Q가 NR32R33 또는 OR35인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 A57. Q가 NR32R33인 실시양태 A56의 방법.
실시양태 A58. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 4 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 실시양태 A57의 방법.
실시양태 A59. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 할로시클로알킬이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 4 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 실시양태 A58의 방법.
실시양태 A60. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C2-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬인 실시양태 A59의 방법.
실시양태 A61. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H 또는 C2-C6 알킬인 실시양태 A60의 방법.
실시양태 A62. R34가 할로겐 또는 C2-C6 알킬인 실시양태 A58의 방법.
실시양태 A63. R35가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 할로시클로알킬인 실시양태 A56의 방법.
실시양태 A64. R35가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 실시양태 A63의 방법.
실시양태 A65. R35가 H 또는 C1-C6 알킬인 실시양태 A64의 방법.
실시양태 A66. 화학식 1의 화합물이 미세관 기능을 억제하는 것인 실시양태 A1 내지 A65 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A67. 상기 바람직하지 않은 세포 증식이 개체에서 일어나고, 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 상기 개체에게 투여함으로써 상기 접촉이 달성되는 것인 실시양태 A1 내지 A66 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A68. 바람직하지 않은 세포 증식이 신생물의 성장을 초래하는 것인 실시양태 A67의 방법.
실시양태 A69. 신생물이 유방, 소세포 폐, 비-소세포 폐, 직장결장, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장, 신장, 간, 골수종, 다발골수종, 중피종, 중추신경계, 난소, 전립선, 연조직 또는 뼈의 육종, 두부 및 경부, 식도, 위, 방광, 망막모세포종, 편평세포, 고환, 질 및 신경내분비-관련 신생물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 A68의 방법.
실시양태 A70. 신생물이 암인 실시양태 A69의 방법.
본 발명은 실시양태 A1 내지 A65의 조합을 포함한다. 실시양태 A1 내지 A65의 조합은 하기에 의해 예시된다:
실시양태 B1. 증식이 바람직하지 않은 세포 또는 조직 또는 기관을,
A가 O 또는 S이고;
R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2이고;
R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26; 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고;
W가 O 또는 S이고;
R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬이고;
J가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 B2.
A가 O이고;
R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, G1 또는 G2이고;
R2가 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
X가 C3-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌이고;
J가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 3-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 실시양태 B1의 방법.
실시양태 B3.
R1이 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 페닐이고;
R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
R3이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
X가 C3-C4 알킬렌이고;
J가 클로로, 플루오로, 메틸 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 3-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 실시양태 B2의 방법.
실시양태 B4.
R2가 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
Y가 O 또는 NR31이고;
Q가 NR32R33 또는 OR35인 실시양태 B3의 방법.
실시양태 B5.
R2가 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
Y가 O 또는 NH이고;
R32, R33 및 R35가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 실시양태 B4의 방법.
실시양태 B6. 증식이 바람직하지 않은 세포 또는 조직 또는 기관을,
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 482),
5-클로로-1-시클로프로필메틸-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 481),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드 (화합물 486),
6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (화합물 485),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 494),
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 498),
5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 493),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 502),
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 155),
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 457) 및
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-3-메틸-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 490)으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는 방법.
실시양태 B7. 화학식 1의 화합물이 미세관 기능을 억제하는 것인 실시양태 B1 내지 B6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 B8. 상기 바람직하지 않은 세포 증식이 개체에서 일어나고, 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 상기 개체에게 투여함으로써 상기 접촉이 달성되는 것인 실시양태 B1 내지 B6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 B9. 바람직하지 않은 세포 증식이 신생물의 성장을 초래하는 것인 실시양태 B8의 방법.
실시양태 B10. 신생물이 유방, 소세포 폐, 비-소세포 폐, 직장결장, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장, 신장, 간, 골수종, 다발골수종, 중피종, 중추신경계, 난소, 전립선, 연조직 또는 뼈의 육종, 두부 및 경부, 식도, 위, 방광, 망막모세포종, 편평세포, 고환, 질 및 신경내분비-관련 신생물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 B9의 방법.
실시양태 B11. 신생물이 암인 실시양태 B10의 방법.
실시양태 C1.
R1이 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C7-C14 알킬시클로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이고;
A가 O, S 또는 NR7이고;
R7이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐 또는 C2-C6 알콕시카르보닐이고;
R2가 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 또는 -NR8C(O)OR28이거나; 또는
R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R2 및 R7이 함께 -N=C(R16)-로서 취해지고;
W가 O, S 또는 =NR25이고;
R3이 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, C2-C5 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -SCN 또는 -CHO이고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이거나; 또는
R4 및 R5가 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R6이 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이고;
각각의 R8이 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R9가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10이 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이거나; 또는
R9 및 R10이 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-로서 취해지고;
R11이 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R12가 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 알콕시카르보닐이거나; 또는
R11 및 R12가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R13이 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R14가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R16이 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오 또는 C2-C5 알콕시카르보닐이고;
J가 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고 R29로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이고;
R29가 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R30이 -Y-X-Q이고;
Y가 O, S(O)p, NR31 또는 직접 결합이고;
X가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (=O), C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로알케닐렌이고;
Q가 NR32R33, OR35 또는 S(O)pR35이고;
R31이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
R32 및 R33이 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 3 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R34가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R35가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
G1이 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R17로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
각각의 R17이 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C2 알콕시이고;
각각의 R18이 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
R19 및 R21이 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
R22 및 R23이 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는
R22 및 R23이 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시알킬, C3-C6 디알콕시알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R25가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R26이 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R36으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
R36이 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R27 및 R28이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리인 화학식 1의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 C2. R1이 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, -N=CR19R21, G1 또는 G2인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C3. R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2인 실시양태 C2의 화합물.
실시양태 C4. R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬인 실시양태 C3의 화합물.
실시양태 C5. R1이 C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬 또는 C4-C6 시클로프로필알킬인 실시양태 C4의 화합물.
실시양태 C6. R1이 NR4R5인 실시양태 C5의 화합물.
실시양태 C7. R1이 G1인 실시양태 C2의 화합물.
실시양태 C8. R1이 G2인 실시양태 C2의 화합물.
실시양태 C9. R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬인 실시양태 C3의 화합물.
실시양태 C10. R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, C3-C6 알킬 또는 C3-C6 할로알킬인 실시양태 C9의 화합물.
실시양태 C11. G1이 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 실시양태 C7의 화합물.
실시양태 C12. G1이 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 실시양태 C11의 화합물.
실시양태 C13. G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리인 실시양태 C8의 화합물.
실시양태 C14. G2가 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C8의 화합물.
실시양태 C15. A가 O 또는 S인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C16. A가 O인 실시양태 C15의 화합물.
실시양태 C17. R2가 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C18. R2가 시아노, -NR8N=CR9R10, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 실시양태 C17의 화합물.
실시양태 C19. R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26인 실시양태 C18의 화합물.
실시양태 C20. R2가 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3인 실시양태 C19의 화합물.
실시양태 C21. W가 O인 실시양태 C19의 화합물.
실시양태 C22. R22 및 R23이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 실시양태 C19의 화합물.
실시양태 C23. R2가 R24로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C24. R2가 R24로부터 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 실시양태 C23의 화합물.
실시양태 C25. R2가 R24로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 실시양태 C24의 화합물.
실시양태 C26. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C25의 화합물.
실시양태 C27. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C26의 화합물.
실시양태 C28. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C26의 화합물.
실시양태 C29. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 C26의 화합물.
실시양태 C29a. R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 C29의 화합물.
실시양태 C30. R2가 1H-피라졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일인 실시양태 C29의 화합물.
실시양태 C31. R2가 2-피리디닐인 실시양태 C29의 화합물.
실시양태 C32. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오 또는 C3-C6 트리알킬실릴인 실시양태 C23의 화합물.
실시양태 C33. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시인 실시양태 C32의 화합물.
실시양태 C34. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노인 실시양태 C33의 화합물.
실시양태 C35. 각각의 R24가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시아노인 실시양태 C34의 화합물.
실시양태 C36. R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 C29의 화합물.
실시양태 C36a. R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 2-피리디닐인 실시양태 C36의 화합물.
실시양태 C37. R3이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬 또는 -CHO인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C38. R3이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 실시양태 C37의 화합물.
실시양태 C39. R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬인 실시양태 C38의 화합물.
실시양태 C40. R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬인 실시양태 C39의 화합물.
실시양태 C41. R3이 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸인 실시양태 C40의 화합물.
실시양태 C42. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C43. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 및 C3-C6 디알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C42의 화합물.
실시양태 C44. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미노 및 C2-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 실시양태 C43의 화합물.
실시양태 C45. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미노 및 C2-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 실시양태 C44의 화합물.
실시양태 C46. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 4-위치에서 치환되고 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미노 및 C2-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 실시양태 C45의 화합물.
실시양태 C47. J가 R30으로부터 선택된 1개의 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐인 실시양태 C46의 화합물.
실시양태 C48. Y가 O 또는 NR31인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C49. Y가 O 또는 NH인 실시양태 C48의 화합물.
실시양태 C50. Y가 O인 실시양태 C49의 화합물.
실시양태 C51. X가 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C52. X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌인 실시양태 C51의 화합물.
실시양태 C53. X가 C2-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌인 실시양태 C52의 화합물.
실시양태 C54. X가 C3-C4 알킬렌인 실시양태 C53의 화합물.
실시양태 C55. Q가 NR32R33 또는 OR35인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 C56. Q가 NR32R33인 실시양태 C55의 화합물.
실시양태 C57. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 4 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 실시양태 C56의 화합물.
실시양태 C58. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 할로시클로알킬이거나; 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 4 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 실시양태 C57의 화합물.
실시양태 C59. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C2-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬인 실시양태 C58의 화합물.
실시양태 C60. R32 및 R33이 각각 독립적으로 H 또는 C2-C6 알킬인 실시양태 C59의 화합물.
실시양태 C61. R34가 할로겐 또는 C2-C6 알킬인 실시양태 C57의 화합물.
실시양태 C62. R35가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 할로시클로알킬인 실시양태 C55의 화합물.
실시양태 C63. R35가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 실시양태 C62의 화합물.
실시양태 C64. R35가 H 또는 C1-C6 알킬인 실시양태 C63의 화합물.
본 발명은 실시양태 C1 내지 C64의 조합을 포함한다. 실시양태 C1 내지 C64의 조합은 하기에 의해 예시된다:
실시양태 D1.
A가 O 또는 S이고;
R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2이고;
R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26; 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고;
W가 O 또는 S이고;
R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬이고;
J가 R30으로 치환된 페닐인 실시양태 C1의 화합물.
실시양태 D2.
A가 O이고;
R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, G1 또는 G2이고;
R2가 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
X가 C3-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌이고;
J가 R30으로 4-위치에서 치환된 페닐인 실시양태 D1의 화합물.
실시양태 D3.
R1이 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 페닐이고;
R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
R3이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
Y가 O 또는 NH이고;
X가 C3-C4 알킬렌이고;
Q가 NR32R33 또는 OR35이고;
R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C2-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬이고;
R35가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 실시양태 D2의 화합물.
실시양태 D4.
R2가 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
Y가 NH이고;
Q가 NR32R33인 실시양태 D3의 화합물.
실시양태 D5.
R2가 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
R32, R33 및 R35가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 실시양태 D4의 화합물.
실시양태 D6.
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 482),
5-클로로-1-시클로프로필메틸-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 481),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드 (화합물 486),
6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (화합물 485),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 494),
5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 498),
5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 493),
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 502),
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 155),
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 457) 및
5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-3-메틸-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 490)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시양태 C1의 화합물.
또한, 증식이 바람직하지 않은 동물 세포 또는 조직 또는 기관을, R1이 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐인 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법을 주목할 만하다.
또한, R1이 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐인 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 주목할 만하다.
실시양태 C1 내지 C64 및 D1 내지 D6 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 생리상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물을 주목할 만하다.
동물 세포를, 실시양태 C1 내지 C64 및 D1 내지 D6 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 C1 내지 C64 및 D1 내지 D6 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법을 주목할 만하다.
추가로, 상기 동물 세포가, 상기 세포의 증식이 바람직하지 않은 조직 또는 기관 내에 포함된 것인 상기 언급된 바와 같은 방법을 주목할 만하다.
추가로, 화학식 1의 화합물이 미세관 기능을 억제하는 것인 상기 언급된 바와 같은 방법을 주목할 만하다.
추가로, 중합이 억제되는 것인 상기 언급된 바와 같은 방법을 주목할 만하다.
추가로, 중합된 튜불린 또는 미세관 구조가 안정화되는 것인 상기 언급된 바와 같은 방법을 주목할 만하다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 내지 20에 기재된 바와 같은 하나 이상의 방법 및 변형으로 제조할 수 있다. 하기 화학식 1 내지 32의 화합물에서 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R19, R21, R22, R23, A 및 J의 정의는 상기 <발명의 요약>에서 정의된 바와 같다. 화학식 1a 내지 1t의 화합물은 화학식 1의 화합물의 다양한 하위세트이다.
R2가 N을 통해 결합된 헤테로사이클인 화학식 1의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1에 개략된 바와 같이, 산 수용체(acid acceptor)의 존재 하에, NH를 포함하는 화학식 3의 헤테로사이클을 X1이 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술포네이트), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술포네이트) 또는 다른 핵제거제(nucleofuge)와 같은 적합한 이탈기인 화학식 2의 화합물과 반응시켜 R2가 N-결합된 헤테로사이클인 화학식 1의 화합물을 제공한다. 이 반응에 대한 적합한 산 수용체로는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘) 수소화물, 알콕시화물, 탄산염, 인산염 및 수산화물, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피라졸, N,N-디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이 포함된다. 바람직한 산 수용체는 탄산칼륨 및 수산화칼륨이다. 다양한 용매가 이 반응에 대해 적합하며, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 및 아세톤, 및 이들 용매의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이 반응은 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00011
반응식 2에 제시된 바와 같이, R2가 히드라존, 옥심, 히드라진 유도체 또는 히드록실아민 유도체인 화학식 1의 화합물은 산 수용체의 존재 하에, 화학식 4의 적절한 친핵체를 화학식 2의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다. 바람직한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 및 아세톤이 포함된다. 산 수용체, 예컨대 3급 아민, 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물 및 알칼리 수소화물이 이 반응에서 사용될 수 있다. 히드라존 및 히드라진에 대해서는, 탄산칼륨 및 3급 아민 (예컨대, 트리에틸아민)이 바람직한 산 수용체이다. 옥심 및 히드록실아민에 대해서는, 알칼리 금속 수소화물 (예컨대, 나트륨 히드라이드)이 바람직한 산 수용체이다.
Figure 112009003598222-PCT00012
화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 2의 화합물을 시아나이드 염과 반응시켜 화학식 1a의 생성물을 제공한다. 반응은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 저급 알콜, 및 이들 용매와 물의 혼합물이다. 반응은 0 내지 200℃의 온도에서 성공적으로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도이다. 화학식 1b의 화합물은 화학식 1a의 화합물과, 황화수소 또는 다른 황화물 공급원과의 반응으로부터 수득할 수 있다. 이 반응은 다양한 용매 및 온도에서 수행될 수 있다. 저급 알콜 및 물의 혼합물 중에서의 반응이 바람직하다. 황화물 공급원으로서 암모늄을 사용하는 편리한 절차에 대해 문헌 [Bagley et. al., Synlett, 2004, 2615-2617]을 참조한다.
Figure 112009003598222-PCT00013
반응식 4에 제시된 바와 같이, R2가 C-결합된 헤테로사이클인 화학식 1의 화합물은 X1이 할로겐인 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물과의 전이 금속-촉매된 반응에 의해 수득할 수 있다. 할로피라지논의 전이 금속-촉매된 가교 커플링 반응은 문헌 [Hoornaert et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9259-9268] 및 [Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1885-1888]로부터 알려져 있다. 팔라듐 또는 니켈 촉매 하에서 화학식 5의 다양한 유기금속 헤테로사이클의 반응이 가능하다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 유기금속 헤테로사이클의 합성에 대해서는 문헌 [Gribble and Li, "Palladium in Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Amsterdam, 2000, page 411]을 참조한다. 이 문헌에는 또한 반응식 4에 기재된 가교 커플링 반응을 수행하기에 적합한 다양한 촉매 및 반응 조건이 기재되어 있다. 금속이 마그네슘인 경우, 커플링 반응은 전이 금속 촉매가 반드시 첨가될 필요는 없다.
Figure 112009003598222-PCT00014
R2가 C-결합된 헤테로사이클인 화학식 1의 화합물은 또한 반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 2의 할로겐 치환된 피라지논을 유기금속 유도체로 전환시킨 다 음 가교 커플링 반응시켜 수득할 수 있다. 가장 바람직하게는, 팔라듐 촉매 하에 바이금속성(bimetallic) 시약, 예컨대 헥사메틸이주석을 화학식 2의 화합물과 반응시켜 유기금속 피라지논을 제조한다. 피나콜레이토디보란과 같은 다른 시약이 또한 사용될 수 있다. 생성된 화학식 6의 주석 화합물은 화학식 7의 할로헤테로사이클과의 팔라듐-촉매된 커플링에 의해 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 헤테로시클릭 주석 화합물을 제조하기 위한 이 반응의 예는 문헌 [Majeed et al., Tetrahedron, 1989, 45, 993-1006]에서 발견될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00015
화학식 1d (즉, R3이 알콕시, 티오알킬 또는 시아노인 화학식 1)의 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 1c의 할로피라지논을 적절한 친핵체와 반응시켜 합성할 수 있다. 화학식 1c의 화합물을 약 0 내지 160℃의 온도에서 비양성자성 용매 중에서 적절한 친핵체로 처리한다. 시아나이드 및 티오알킬 친핵체의 경우, 반응은 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논과 같은 용매 중에서 가장 잘 수행된다. 알콕시화물의 경우, 반응은 상기 알콕시화물이 생성되는 알콜 중에서 가장 잘 수행된다. 적절한 산 수용체 중 하나는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨) 수소화물이다. 시아나이드의 경우, 산 수용체는 필수적이지는 않다.
Figure 112009003598222-PCT00016
반응식 7에 제시된 바와 같이, 화학식 1c의 화합물이 관여하는 전이 금속-촉매된 반응에 의해 화학식 1의 화합물에 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬기인 R3을 도입할 수 있다. 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 금속 종은 B, Sn, Si, Mg, Al 또는 Zn으로부터 유도될 수 있다. 커플링 조건은 상기 반응식 4에 기재된 바와 같고, 이러한 전환에 대한 조건의 기재는 문헌 [Gribble and Li "Palladium in Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Amsterdam, 2000]에서 발견된다. 피라지논의 다른 팔라듐-촉매된 반응에 대한 통상적인 절차는 문헌 [Tetrahedron, 2005, 61, 3953-3962]에서 발견될 수 있다. 알키닐 화합물의 경우, 소노가시라(Sonogashira) 반응이 가장 유용하다. 알케닐 기질의 경우, 헥(Heck) 및 스틸(Stille) 반응이 가장 유용하다. 알킬 및 시클로알킬의 경우, 쿠마다(Kumada) 및 스즈끼(Suzuki) 커플링이 매우 유용하다.
Figure 112009003598222-PCT00017
X4가 할로겐인 화학식 9의 화합물 (상기 화학식 2의 하위세트)은 반응식 8에 제시된 바와 같이, 화학식 8의 시아노아민을 옥살릴 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 과량의 옥살릴 할라이드를 사용하여 수행된다. 반응은 약 60 내지 150℃의 승온에서 1,2-디클로로벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 중에서 가장 잘 수행된다. 일부 경우, 옥살릴 할라이드의 첨가 후에 N,N-디메틸포름아미드가 혼합물에 첨가된다면, 반응은 약 20 내지 약 60℃의 저온에서 수행될 수 있다. 할라이드 공급원, 예컨대 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 트리알킬암모늄 할라이드의 첨가는 또한, 흔히 생성물의 수율을 높이고/거나 반응 온도를 낮출 수 있다. 이러한 유형의 고리화 반응은 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, 919-923], [Bull Soc. Chim. Belg. 1994, 103, 583-589], [J. Med. Chem., 2005, 48, 1910-1918] 및 [Tetrahedron, 2004, 60, 11597-11612], 및 여기에 인용된 참고문헌에서 발견될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00018
반응식 9는 스트렉커(Strecker) 반응에 의해 화학식 8의 화합물이 어떻게 제조되는지를 보여준다. 이 공지된 반응은 화학식 10의 알데히드 및 화학식 11의 아민과 시아나이드 공급원과의 반응을 포함한다. 화학식 10의 유리 알데히드를 사용하거나, 또는 첨가 전에 아황산수소나트륨으로 처리하여 중아황산염 부가물을 형성할 수 있다. 화학식 11의 아민은 유리 염기 형태이거나 또는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 다양한 용매 및 시아나이드 공급원이 사용될 수 있다. R1이 아릴인 경우에 대해, 염화인듐(III)과 같은 루이스산의 존재가 유리할 수 있다 (예를 들어, 통상적 조건에 대해 문헌 [Ranu et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 2529-2532] 참조). 이 반응은 다수의 검토 주제이다. 이 반응의 조건 및 변형에 대해서는, 문헌 [D. T. Mowry, Chemical Reviews, 1948, 42, 236], [H. Groeger, Chemical Reviews, 2003, 103, 2795-2827] 및 [M. North in "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" A. R. Katritsky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees Editors., Volume 3, 615-617; Pergamon, Oxford, 1995] 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조한다.
Figure 112009003598222-PCT00019
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 1e의 화합물은 화학식 1a의 화합물을 화학식 12의 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 13의 케톤을 형성한 다음, 히드록실아민 및 화학식 14의 히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 1a와 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐르(Grignard) 및 리튬 유도체와의 반응은 -100 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행되며, -50 내지 -78℃에서 개시한 다음 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온한다. 화학식 13의 케톤은 다양한 용매 및 온도에서 화학식 14의 시약과의 반응에 의해 화학식 1e의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 용매로는 경우에 따라 물과 혼합된, 저급 알콜, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 가장 바람직하게는 에탄올의 사용이다. 반응은 0 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있고, 가장 통상적으로는 사용되는 용매의 환류 온도에서 수행된다.
Figure 112009003598222-PCT00020
반응식 11에 제시된 바와 같이, 화학식 1f의 다양한 아미드는 화학식 2의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시킨 다음, 산화제 및 화학식 16의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 15의 화합물을 강염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 히드라이드 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하고 화학식 2의 화합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 추가로 산화제, 예컨대 퍼아세트산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 차아염소산나트륨, m-클로로퍼벤조산, 니켈 퍼옥시드, 또는 다른 산화제로 처리한다. 최종적으로, 화학식 16의 아민을 첨가하여 화학식 1f의 화합물을 제공한다. -20 내지 80℃의 반응 온도가 바람직하며, 20 내지 30℃의 온도가 가장 바람직하다. 다양한 용매가 사용될 수 있으며, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 다양한 헤테로시클릭 할라이드를 사용한 이러한 아미드 형성 기술의 이용의 개론에 대해 문헌 [Zhang, Synlett, 2004, 2323-2326]을 참조한다.
Figure 112009003598222-PCT00021
반응식 12에 제시된 바와 같이, 화학식 1g의 화합물을 하기 반응에 의해 화학식 1j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 1g의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 17의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다양한 산이 성공적으로 사용될 수 있다. 트리플루오로아세트산이 이러한 전환에 대해 바람직한 산이다. 반응은 일반 적으로 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 약 20 내지 30℃에서 수행된다. 다양한 시약이 화학식 17의 화합물을 화학식 1h의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다수의 아미노화 시약은 문헌에 공지되어 있으며, 몇몇 세부사항에 대해 문헌 [Vedejs, Org. Lett., 2003, 7, 4187-4190] 및 여기에 인용된 참고문헌에서 검토된다. 바람직한 시약은 O-디(p-메톡시페닐)포스피닐히드록실아민이다. 나트륨 히드라이드와 같은 염기의 존재가 바람직하다. 화학식 1h의 화합물을 화학식 18의 알데히드 및 케톤과 반응시켜 화학식 1i의 화합물을 제공한다. 이 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이, 산의 존재 하에 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 저급 알콜이 포함된다. 화학식 1i의 화합물은 표준 환원 기술에 의해 화학식 1j의 화합물로 환원시킬 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 저급 알콜 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 보론계 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 화학식 1i의 화합물과의 반응에 의해 수행된다. 당업자에게 공지된 다른 환원 기술이 또한 사용될 수 있다. 이민 유형 결합의 환원 방법 및 기술의 개론은 문헌 [Organic Reactions, (New York) 2002, 59, 1-714]에서 발견될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00022
A가 NH이고, R2가 니트릴인 화학식 1k의 화합물은 반응식 13에 제시된 바와 같이, 화학식 19의 엔아민 화합물로부터 2-단계 절차에 의해 합성할 수 있다. 다양한 용매 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 엔아민을 [[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]이미노]프로판디니트릴과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 수득한다. 바람직한 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 제2 단계에서, 화학식 20의 화합물을 화학식 11의 아민과 반응시켜 목적하는 화학식 1k의 화합물을 수득한다. 이러한 절차의 예는 문헌 [Lang et al., Helv. Chem. Acta., 1986, 69, 1025-1033]에서 발견될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00023
화학식 19의 엔아민의 합성은 당업계에 익히 공지되어 있다. 제조 방법의 검토에 대해, 예를 들어 문헌 [Hickmott, et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1975-2050] 및 [Tetrahedron, 1982, 38, 3363-3446]을 참조한다.
A가 NH이고, R2가 CONH2인 화학식 1l의 화합물은 반응식 14에 제시된 바와 같이, A가 NH이고, R2가 니트릴인 화학식 1k의 화합물로부터 산 가수분해에 의해 합성할 수 있다. 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산/황산 혼합물과 같은 시약이 사용될 수 있다. 이 반응은 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
Figure 112009003598222-PCT00024
반응식 15에 제시된 바와 같이, 화학식 1m의 화합물은 화학식 22의 화합물을 Z1이 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술폰), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술폰) 등, 바람직하게는 플루오라이드인 화학식 21의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드의 존재 또는 부재 하에, 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 같은 강염기의 존재 하에 수행된다. 이 반응에 대한 적합한 온도 범위는 약 0 내지 150℃이다. 이 반응은 Z1이 화학식 21의 페닐 고리의 4-위치에 존재하고, 치환기 R20a 중 적어도 2개가 플루오라이드와 같은 전자 끄는 기인 경우에 특히 잘 수행된다.
Figure 112009003598222-PCT00025
반응식 16에 제시된 바와 같이, 화학식 1m의 화합물은 또한 Y가 O 또는 N과 같은 헤테로원자이고 G1이 알킬기와 같은 적합한 보호기인, 바람직하게는 Y가 산소이고 G1이 CH3인 화학식 1n의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 바람직한 경우에서, 화학식 1n의 화합물을 적합한 탈보호화제로 탈보호하여 화학식 23의 화합물을 형성한다. 약 -80 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 디클로로에탄의 존재 또는 부재 하에, 아세트산 중의 적합한 탈보호화제, 예컨대 BBr3, AlCl3 및 HBr을 사용할 수 있다 (문헌 [Greene T. W. et al. in "Protective Groups in Organic Synthesis"] 참조).
Figure 112009003598222-PCT00026
이어서, 화학식 23의 화합물을 0℃ 내지 120℃에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 적합한 비양성자성 용매의 존재 또는 부재 하에, 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기와 함께 알킬화제 (24)와 반응시킨다. 특히 주목할 만한 절차는 70℃에서 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 Ca2CO3을 사용한다.
Figure 112009003598222-PCT00027
반응식 17은 G2가 보호기이고, Z3이 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술폰), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술폰) 등과 같은 이탈기인 알킬화제 (25)를 화학식 23의 화합물과 사용하여 화학식 1o의 화합물을 생성하는 사례를 개략한다. 가장 바람직하게는, 보호기 G2가 벤질이지만, 트리알킬실란 및 에스테르와 같은 다른 기가 사용될 수도 있다. 벤질이 사용되는 경우, 팔라듐-촉매된 수소화를 사용함으로써 탈보호가 일어나 (문헌 [Greene T. W. et al. in "Protective Groups in Organic Synthesis"] 참조) 화학식 1p의 화합물이 생성된다.
Figure 112009003598222-PCT00028
반응식 18에 제시된 바와 같이, Y가 O, S 또는 HNR인 화학식 26의 화합물에서부터 출발하여 화학식 1q의 화합물을 제조할 수 있다. 약 -10 내지 50℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 NaH, Cs2CO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, Y가 O, S 또는 HNR인 화학식 26의 화합물을 Z4가 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술폰), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술폰) 등과 같은 적합한 이탈기인 화학식 27의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 생성된 화학식 28의 화합물을 약 -80 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 n-BuLi와 같은 강염기로 처리한 다음 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여 화학식 29의 알데히드를 수득한 후에, 상기 언급된 절차를 적용하여 화학식 1q의 화합물을 수득한다.
Figure 112009003598222-PCT00029
Z4가 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술폰), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술폰) 등과 같은 이탈기인 화학식 1t의 화합물은 팔라듐-촉매된 커플링 반응에 관련하여 다양한 커플링화제를 사용하여 화합물 (1r)로부터 합성할 수 있다. 구체적으로, 반응식 19는 화학식 1r의 화합물을 약 20 내지 150℃의 온도에서 Pd 및 Cu 촉매, 및 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에, 화학식 30의 화합물과 소노가시라 반응시켜 (문헌 [Sonogashira, K. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998; Chapter 5] 참조) 화학식 1s의 화합물을 생성하는 것을 예시한다. 화학식 1s의 화합물을 통상의 절차에 따라 수소 기체의 존재 하에 Pd 촉매와 반응시켜 화학식 1t의 화합물을 생성한다.
Figure 112009003598222-PCT00030
벤즈알데히드의 오르토 위치의 할로겐화는 직접 금속화 반응에 의해 제조할 수 있다. R20b가 양성자, 할로겐 또는 알킬기와 같은 치환기이고, R20c가 할로겐이고, Y가 O이고, G3이 알킬기인 화학식 32의 특정 화합물은 반응식 20에 제시된 바와 같이 화학식 31의 모 화합물 및 할로겐 공급원과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 한 예로서, 치환된 디아미노에탄 (예컨대, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민) 및 과량의 알킬리튬 (예컨대, n-부틸리튬 또는 s-부틸리튬)을 -100℃ 내지 0℃ 온도의 비양성자성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 화학식 31의 알데히드와 반응시킨다. 적합한 친전자체로서의 할로겐 공급원, 예컨대 N-클로로숙신이미드, 헥사클로로에탄, 셀렉트플루오르(SelectFluor, 등록상표) 또는 요오도메탄을 추가로 첨가하여 화학식 32의 화합물을 생성한다. 이러한 절차의 예는 문헌 [Comins, D. L. and Brown, J. D., J. Org. Chem., 1984, 49, 1078-1083]에서 발견될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건은 중간체에 존재하는 특정 관능기와는 상용적이지 않은 것으로 인지된다. 이 경우, 합성법에서 보호/탈보호 순서 또는 관능기 상호변환의 혼입이 목적하는 생성물을 얻는 것을 보조할 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성의 숙련자들에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조). 당업자는 일부 경우에서, 임의의 개별 반응식에 도시된 바와 같이 제시된 시약을 도입한 후, 화학식 1의 화합물의 합성을 완료하기 위해 상세하게 기재되지 않은 추가의 통상적인 합성 단계를 수행하는 것이 필수적일 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 순서로써 명시된 것 이외의 순서로 상기 반응식들에 예시된 단계의 조합을 수행하는 것이 필수적일 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 또한 화학식 1의 화합물 및 본원에 기재된 중간체가 치환기의 추가 또는 존재하는 치환기의 변형을 위해 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속, 산화 및 환원 반응에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
추가의 설명 없이도, 당업자는 상기의 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 최대 한도로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되는 것이지, 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것은 아니다. 하기 실시예의 단계들은 전체 합성 변환에서의 각 단계에 대한 절차를 예시하고, 각 단계에 대한 출발 물질은 반드시 다른 실시예 또는 단계에 기재된 구체적인 제조 작업에 의해 제조될 필요는 없을 것이다. 백분율은 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 제시되는 경우를 제외하고는 중량을 기준으로 한다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 백분율은 달리 제시되지 않는다면 부피를 기준으로 한다. MPLC는 실리카 겔 상에서의 중압 크로마토그래피를 의미한다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 다운필드의 ppm으로 보고되며, "s"는 단일선을 의미하고, "d"는 이중선을 의미하고, "t"는 삼중선을 의미하고, "m"은 다중선을 의미하고, "dd"는 이중선의 이중선을 의미하고, "ddd"는 이중선의 이중선의 이중선을 의미하고, "br s"는 넓은 단일선을 의미한다.
실시예 1
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 1)의 제조
단계 A: 2,6-디플루오로-α-[(2-메틸프로필)아미노]벤젠아세토니트릴의 제조
물 (40 mL) 중 이소부틸아민 (2.92 g, 40 mmol) 및 나트륨 시아나이드 (1.94 g, 40 mmol)의 용액에 메탄올 (40 mL) 중 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (5.7 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가는 온도가 35℃ 미만이 되도록 하는 속도로 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (150 mL)과 디클로로메탄 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 제공하였다. 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 적절한 분획을 모아 표제 화합물 4.92 g을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00031
단계 B: 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논의 제조
클로로벤젠 (35 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.34 g, 26 mmol)의 용액을 25℃에서 교반하고, 2,6-디플루오로-α-[(2-메틸프로필)아미노]-벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 1의 단계 A의 생성물) 2.46 g (80％ 순수, 9 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 가열한 다음 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 오일을 생성하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:9 → 2:3) 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 적절한 분획을 모아 표제 화합물 1.2 g을 오일로서 제공하였고, 이를 그대로 고형화시켰다. 상기 생성물은 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure 112009003598222-PCT00032
단계 C: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 1)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해된 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 1의 단계 B의 생성물) (200 mg, 0.6 mmol), 피라졸 (45 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨 (166 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3 X 10 mL)로 세척하였다. 증발시킨 후에 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:9 → 2:3) 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 60 mg을 오일로서 제공한 다음 고형화시켰다 (118 내지 119℃에서 용융함).
Figure 112009003598222-PCT00033
실시예 2
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(2-피리디닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 2)의 제조
3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 1의 단계 B의 생성물) (200 mg, 0.6 mmol), 트리부틸스탄닐피리딘 (랑캐스터 신테시스(Lancaster Synthesis)사, 240 mg, 0.63 mmol) 및 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 클로라이드 (20 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중에서 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 규조토성 필터 조제 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:9 → 2:3) 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 적절한 분획을 모아 본 발명의 화합물인 표제 생성물 56 mg을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00034
실시예 3
6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지 논 (화합물 342)의 제조
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 1의 단계 C의 생성물) (0.70 g, 1.92 mmol), 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.88 mmol) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (50 mg, 0.471 mmol)의 혼합물을 50 psi (345 kPa) 압력의 수소 하에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 규조토성 필터 조제를 통해 여과하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 1 → 33％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 110 mg을 오일로서 제공한 다음 고형화시켰다 (91 내지 92℃에서 용융함).
Figure 112009003598222-PCT00035
실시예 4
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 271), 1-아미노-5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-)-2(1H)-피라지논 (화합물 400) 및 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(1-메틸에틸리덴)아미노]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 392)의 제조
단계 A: 2,6-디플루오로-α-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]벤젠-아세토니트릴 의 제조
물 (180 mL) 및 메탄올 (18 mL) 중 아황산수소나트륨 (19.9 g, 0.191 mol)의 용액에 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (25.95 g, 0.182 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 30℃로 온화한 발열이 관찰되었다. 이어서, 나트륨 시아나이드 (8.93 g, 0.182 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 4-메톡시벤질아민 (24.99 g, 0.182 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 65℃로 가열한 다음 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 51.26 g을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00036
단계 B: 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2(1H)-피라지논의 제조
클로로벤젠 (550 mL) 중 2,6-디플루오로-α-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]벤젠-아세토니트릴 (즉, 실시예 4의 단계 A의 생성물) (48.8 g, 0.169 mol)의 용액에 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 옥살릴 클로라이드 (64.45 g, 0.507 mol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 히드로클로라이드 (46.6 g, 0.338 mol)를 첨가하고 반응 혼합물 을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 31.2 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00037
단계 C: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 271)의 제조
아세토니트릴 (250 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 4의 단계 B의 생성물) (20 g, 50.0 mmol)의 용액에 피라졸 (3.43 g, 60.0 mmol) 및 중탄산칼륨 (20.74 g, 150 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수 (500 mL)에 부었다. 10분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 냉각수로 세정하고, 건조시켜 본 발명의 화합물인 표제 생성물 21.17 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00038
단계 D: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논의 제조
트리플루오로아세트산 (37 mL, 493 mmol) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 4의 단계 C의 생성물) (21.17 g, 49.0 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 오일을 용리액으로서 100％ 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 6.07 g을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00039
단계 E: 1-아미노-5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 400)의 제조
대략 -78℃의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 나트륨 히드라이드 (55％ 오일 분산액, 42.5 mg, 0.974 mmol)의 슬러리에 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 1-아미노-5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 4의 단계 D의 생성물) (250 mg, 0.812 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음 0℃에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서, 1,1-디메틸에틸 [[비스(4-메톡시페닐)포스피닐]옥시]카르바메이트 (262 mg, 8.93 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 36 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00040
단계 F: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(1-메틸에틸리덴)-아미노]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 392)의 제조
아세톤 (10 mL) 중 1-아미노-5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 4의 단계 E의 생성물) (36 mg, 0.111 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 2 M 염화수소 용액 (2 mL) 및 4 Å 분자체를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 본 발명의 화합물인 표제 생성물 40 mg을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00041
실시예 5
5-클로로-6-(1-메틸프로필)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 424)의 제조
단계 A: 3-메틸-2-[(2-메틸프로필)아미노]펜탄니트릴의 제조
물 (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 아황산수소나트륨 (2.31 g, 22.2 mmol)의 용액에 실온에서 2-메틸부티르알데히드 (1.82 g, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 나트륨 시아나이드 (1.09 g, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 메탄올 (4 mL) 중 이소부틸아민 (1.70 g, 23.2 mmol)의 용액을 대략 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 3.1 g을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00042
단계 B: 3,5-디클로로-6-(1-메틸프로필)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논의 제조
실온의 클로로벤젠 (43 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (11.7 g, 92.1 mmol)의 용액에 클로로벤젠 (12 mL) 중 3-메틸-2-[(2-메틸프로필)아미노]펜탄니트릴 (즉, 실시예 5의 단계 A의 생성물) (3.1 g, 18.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.7 g을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00043
단계 C: 5-클로로-6-(1-메틸프로필)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 424)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 3,5-디클로로-6-(1-메틸프로필)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 5의 단계 B의 생성물) (0.30 g, 1.09 mmol), 피라졸 (0.081 g, 1.20 mmol) 및 탄산칼륨 (0.30 g, 2.17 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.22 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00044
실시예 6
5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 53)의 제조
단계 A: 2-클로로-4-플루오로-α-[(2-메틸프로필)아미노]벤젠-아세토니트릴의 제조
탈이온수 (14 mL) 및 메탄올 (1.3 mL)의 혼합물 중 아황산수소나트륨 (1.53 g, 14.8 mmol)의 용액에 실온에서 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (2.23 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 나트륨 시아나이드 (0.724 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 빙수조를 사용하여 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (2.67 mL) 중 이소부틸아민 (1.13 g, 15.5 mmol)의 용액을 대략 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 3.09 g을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00045
단계 B: 3,5-디클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논의 제조
실온의 클로로벤젠 (30 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (8.15 g, 64.2 mmol)의 용액에 클로로벤젠 (8 mL) 중에 용해된 2-클로로-4-플루오로-α-[(2-메틸프로필)아미노]벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 6의 단계 A의 생성물) (3.09 g, 12.8 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.13 g을 고체로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00046
단계 C: 5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 53)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 6의 단계 B의 생성물) (0.350 g, 1.00 mmol), 피라졸 (0.075 g, 1.10 mmol) 및 탄산칼륨 (0.276 g, 2.00 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.256 g을 고체 (137 내지 139℃에서 용융함)로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00047
실시예 7
5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논의 회전장애이성질체 (화합물 302) 및 (화합물 303)의 분리
5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 6의 단계 C의 생성물) (40 mg, 0.10 mmol)을 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, LTD.)사에 의해 공급된 분석용 HPLC 컬럼인 키랄셀(ChiralCel, 등록상표) OJ 상에서 정제하여 (용리액으로서 49.9％ 메탄올 및 50％ 아세토니트릴의 혼합물 중의 0.1％ 포름산, 1 mL/분) 18.9분의 체류 시간에서 화합물 303인 제2 표제 생성물 16 mg을 수득하였고, 22.6분의 체류 시간에서 화합물 302인 제1 표제 생성물 16.5 mg을 수득하였다.
5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 302)의 1H NMR (CDCl3):
Figure 112009003598222-PCT00048
5-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 303)의 1H NMR (CDCl3):
Figure 112009003598222-PCT00049
실시예 8
6-클로로-4-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피라진카르복스아미드 (화합물 414)의 제조
단계 A: 2,4,6-트리플루오로-α-[(3-플루오로페닐)아미노]벤젠아세토니트릴의 제조
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (3.20 g, 20.0 mmol)의 용액에 3-플루오로페닐아닐린 (2.02 g, 18.2 mmol), 칼륨 시아나이드 (4.74 g, 72.7 mmol) 및 염화인듐(III) (4.02 g, 18.2 mmol)을 실온에서 순서대로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 5.33 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00050
단계 B: 3,5-디클로로-1-(3-플루오로페닐)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논의 제조
클로로벤젠 (20 mL) 중 2,4,6-트리플루오로-α-[(3-플루오로페닐)아미노]벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 8의 단계 A의 생성물) (5.33 g, 19.0 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (8.30 mL, 95.2 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하고 밤새 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 15 → 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.49 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00051
단계 C: 6-클로로-4-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피라진카르복스아미드 (화합물 414)의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3,5-디클로로-1-(3-플루오로페닐)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 8의 단계 B의 생성물) (0.39 g, 1.00 mmol)의 용액에 1H-벤조트리아졸-1-아세토니트릴 (0.24 g, 1.50 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액, 2.5 mL, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중의 암모니아 용액 (0.5 M, 6 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 더 교반하였다. 퍼아세트산 (아세트산 중의 32 중량％ 용액, 0.84 mL)을 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 아황산수소나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 50 → 80％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.15 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00052
실시예 9
5-브로모-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 99) 및 5-메틸-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 149)의 제조
단계 A: 3,5-디브로모-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논의 제조
클로로벤젠 (40 mL) 중 옥살릴 브로마이드 (8.66 g, 40.1 mmol)의 용액에 클로로벤젠 (20 mL) 중 2,6-디플루오로-α-[(2-메틸프로필)아미노]벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 1의 단계 A의 생성물) (3.0 g, 13.3 mmol)의 용액을 30℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 2 g을 고체 (125 내지 126℃에서 용융함)로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00053
단계 B: 5-브로모-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 99)의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중 3,5-디브로모-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 9의 단계 A의 생성물) (1.4 g, 3.3 mmol), 피라졸 (248 mg, 3.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 가열한 다음 밤새 60℃에서 가열하였다. 이어서, 피라졸 (100 mg)을 더 첨가하고 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 켐엘루트(ChemElute, 등록상표) 규조토 컬럼 (바리안(Varian)사)을 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 생성하였다. 잔류물을 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 연화처리하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 1.05 g을 백색 고체 (111 내지 112℃에서 용융함)로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00054
단계 C: 5-메틸-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 149)의 제조
질소 분위기 하의 10℃ 미만의 온도의 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 5-브로모-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 9의 단계 B의 생성물) (200 mg, 0.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16 mg, 0.015 mmol)의 용액에 헥산 중의 2 M 트리메틸알루미늄 용액 (0.26 mL, 0.51 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 80℃에서 약 90분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 빙수조를 사용하여 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리된 유기 층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기 층을 켐엘루트 (등록상표) 규조토 컬럼 (바리안사)을 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 5 → 40％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 44 mg을 백색 고체 (105 내지 106℃에서 용융함)로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00055
실시예 10
6-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-4-(2-메틸프로필)-3-옥소피라진카르보니트릴 (화합물 5)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 1의 단계 B의 생성물) (200 mg, 0.6 mmol) 및 나트륨 시아나이드 (31 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 켐엘루트 (등록상표) 규조토 컬럼 (바리안사)을 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 10 → 20％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 70 mg을 백색 고체 (100 내지 102℃에서 용융함)로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00056
실시예 11
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(1-메틸-1H-이미다졸- 4-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 85)의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 (0.31 g, 1.50 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중의 3.0 M 용액, 0.50 mL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 10의 단계 A의 생성물) (0.50 g, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액 (1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 켐엘루트 (등록상표) 규조토 컬럼 (바리안사)을 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 5％ 메탄올)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 150 mg을 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00057
실시예 12
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 209)의 제조
단계 A: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-요오도-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프 로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 10의 단계 A의 생성물) (0.50 g, 1.50 mmol)의 용액에 나트륨 요오다이드 (0.34 g, 2.25 mmol), 요오드화수소산 (10 방울) 및 아세톤 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 세척된 켐엘루트 (등록상표) 규조토 컬럼 (바리안사)을 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 상기 잔류물을 본드 엘루트(Bond Elut, 등록상표) SI 실리카 겔 컬럼 (바리안사) 및 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 표제 화합물 620 mg을 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00058
단계 B: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 209)의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-요오도-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 12의 단계 A의 생성물) (0.50 g, 1.18 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.13 g, 0.12 mmol) 및 4-메틸-2-피리디닐아연 브로마이드 (알드리치(Aldrich)사, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액, 3.54 mL, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄 중의 20％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명 의 화합물인 표제 생성물 380 mg을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00059
실시예 13
5-클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-포름아미도-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (화합물 422)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 10의 단계 A의 생성물) (500 mg, 1.5 mmol) 및 4 Å 분자체 (8.0 g)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광유 중의 55％ 분산액, 0.297 g, 3.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 포름아미드 (0.203 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반한 다음 소결된 유리 프릿을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 20 → 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 258 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00060
실시예 14
5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-3-이미노-6-메틸-4-(2-메틸부틸)피라진카르보니트릴 (화합물 471) 및 N-[3-시아노-6-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸부틸)-2(1H)-피라지닐리덴]아세트아미드 (화합물 475)의 제조
단계 A: 4-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로페닐]모르폴린의 제조
톨루엔 (350 mL) 중 1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로판온 (17 g, 100 mmol) 및 모르폴린 (35 mL, 400 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1 M 염화티탄(IV) 용액 (50 mL, 50 mmol)을 -10℃ 미만의 온도가 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서, 셀라이트 (등록상표) 규조토성 필터 조제를 통해 여과하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 표제 화합물 16 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00061
단계 B: [[2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에테닐]이미노]프로판디니트릴의 제조
0℃의 디에틸 에테르 (250 mL) 중 4-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로페닐]모르폴린 (즉, 실시예 14의 단계 A의 생성물) (8.0 g, 34 mmol) 및 [[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]이미노]-프로판디니트릴 (8.3 g, 34 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (50 mL) 중 피리딘 (3.0 mL, 37 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 고체를 여과제거하였다. 회전 증발기를 사용하여 여과물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 클로로부탄으로 연화처리한 다음 물로 연화처리하였다. 수득한 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 7.1 g을 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00062
단계 C: 5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-3-이미노-6-메틸-4-(2-메틸부 틸)피라진카르보니트릴 (화합물 471)의 제조
실온의 클로로포름 (20 mL) 중 [[2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에테닐]이미노]-프로판디니트릴 (즉, 실시예 14의 단계 B의 생성물) (2.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 2-메틸부틸아민 (0.87 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 그대로 두었다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 15 → 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 불순물이 섞인 표제 화합물의 샘플 (0.87 g)을 수득하였다. 상기 물질을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 20 → 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.4 g을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00063
단계 D: N-[3-시아노-6-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸부틸)-2(1H)-피라지닐리덴]아세트아미드 (화합물 475)의 제조
5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-3-이미노-6-메틸-4-(2-메틸부틸)피라진-카르보니트릴 (즉, 실시예 14의 단계 C의 생성물) (0.13 g, 0.41 mmol)을 아세트산 무수물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 건조 (NaSO4)시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 30 → 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 90 mg을 점성 오일로서 수 득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00064
실시예 15
5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 451), 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 453) 및 5-클로로-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 479)의 제조
단계 A: 2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드의 제조
3,5-디플루오로아니솔 (5 g, 34.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (73 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 용액 (테트라히드로푸란 중의 2.5 M 용액, 2.5 mL, 2.50 mmol)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음 0℃에서 10분 더 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 50 mL를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 오일을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 20％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 5.45 g을 부풀어오른 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00065
단계 B: 2,6-디플루오로-4-메톡시-α-[(2-메톡시부틸)아미노]벤젠아세토니트릴의 제조
실온의 탈이온수 (20 mL) 및 메탄올 (2.0 mL)의 혼합물 중 아황산수소나트륨 (1.03 g, 9.9 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (즉, 실시예 15의 단계 A의 생성물) (1.62 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 나트륨 시아나이드 (0.49 g, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반한 다음 빙수조를 사용하여 냉각시켰다. 메탄올 (4.0 mL) 중 메틸부틸아민 (0.90 g, 10.4 mmol)의 용액을 대략 2분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 생성물 2.51 g을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00066
단계 C: 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸부틸)-2(1H)-피라지논의 제조
실온의 클로로벤젠 (25 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (5.94 g, 46.8 mmol)의 용액에 클로로벤젠 (10 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시-α-[(2-메톡시부틸)아미노]벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 15의 단계 B의 생성물) (2.51 g, 9.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 2.88 g을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00067
단계 D: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 451)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸부틸)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 15의 단계 C의 생성물) (1.0 g, 2.65 mmol), 피라졸 (0.20 g, 2.92 mmol) 및 탄산칼륨 (0.73 g, 5.30 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.676 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00068
단계 E: 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 453)의 제조
-78℃의 디클로로메탄 (15 mL) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 15의 단계 D의 생성물) (0.676 g, 1.65 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 용액 (디클로로메 탄 중의 1 M 용액, 6.61 mL, 6.61 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액을 사용하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 40 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.344 g을 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00069
단계 F: 5-클로로-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 479)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 15의 단계 E의 생성물) (0.314 g, 0.80 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.30 g, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃로 가열한 다음 고체 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 히드로클로라이드 (0.344 g, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2.25시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체를 여과제거하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 MPLC (용리액으로서 디클로로메탄 중의 0 → 20％ 구배의 메탄올)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.123 g을 수득하였다.
Figure 112009003598222-PCT00070
실시예 16
5-클로로-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 468)의 제조
단계 A: 2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸렌]-1-프로판아민의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (4.51 g, 28.00 mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 (4.20 g, 28.17 mmol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 6.55 g을 제공하였다. 상기 화합물은 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure 112009003598222-PCT00071
단계 B: 2,4,6-트리플루오로-α-[(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아미노]벤젠아세토니트릴의 제조
디클로로메탄 (25 mL) 중 2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸렌]-1-프로판아민 (즉, 실시예 16의 단계 A의 생성물) (6.55 g, 22.50 mmol), 아연 요오다이드 (7.18 g, 22.50 mmol) 및 5 Å 분자체 (22.5 g)의 혼합물을 트리메틸실릴 시아나이드 (18.0 mL, 135.1 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록 상표) 규조토성 필터 조제를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 잔류물을 메탄올 (100 mL) 및 10％ 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에테르 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 5 → 10％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1.0 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00072
단계 C: 3,5-디클로로-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논의 제조
실온의 클로로벤젠 (20 mL) 중 2,4,6-트리플루오로-α-[(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아미노]벤젠아세토니트릴 (즉, 실시예 16의 단계 B의 생성물) (3.16 g, 9.93 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (4.33 mL, 49.65 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃로 다시 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 0.47 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00073
단계 D: 5-클로로-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (화합물 468)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3,5-디클로로-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논 (즉, 실시예 16의 단계 C의 생성물) (0.47 g, 1.10 mmol) 및 피라졸 (0.15 g, 2.20 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중의 10％ → 20％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분적으로 정제된 물질을 제공하였다. 상기 물질을 헥산 및 n-부틸 클로라이드의 혼합물로 연화처리하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.30 g을 백색 고체 (147 내지 149℃에서 용융함)로서 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00074
실시예 17
5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 493)의 제조
단계 A: 페닐메틸 N-(3-클로로프로필)-N-메틸카르바메이트의 제조
N-메틸-3-클로로프로필아민 히드로클로라이드 (1.11 g, 7.7 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (1.45 g, 8.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.24 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 0℃의 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1.57 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00075
단계 B: 페닐메틸 N-[3-[4-[3-클로로-1,6-디히드로-1-[(2S)-2-메틸부틸]-6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-2-피라지닐]-3,5-디플루오로페녹시]프로필]-N-메틸카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논 ((S)-(-)-2-메틸부틸아민을 사용하여 실시예 15의 단계 E와 동일한 방식으로 제조함) (0.35 g, 0.89 mmol)의 용액에 활성화된 무수 4 Å 분자체 (3.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.065 g, 0.18 mmol) 및 페닐메틸 N-(3-클로로프로필)-N-메틸카르바메이트 (즉, 실시예 17의 단계 A의 생성물) (0.641 g, 2.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 탄산세슘 (0.867 g, 2.66 mmol)을 첨가하고 추가 15분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트 (등록상표) 규조토성 필터 조제를 통해 여과하여 분자체 및 탄산세슘을 제거한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 오일을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배 의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 0.442 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00076
단계 C: 5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논의 제조
페닐메틸 N-[3-[4-[3-클로로-1,6-디히드로-1-[(2S)-2-메틸부틸]-6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-2-피라지닐]-3,5-디플루오로페녹시]프로필]-N-메틸카르바메이트 (즉, 실시예 17의 단계 B의 생성물) (0.44 g, 7.36 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고 질소로 플러싱하였다. 염화수소 (디에틸 에테르 중의 1 M 용액, 4 mL)를 첨가한 다음 탄소 상의 팔라듐 (10％ wt/wt, 0.117 g, 0.110 mmol)을 첨가하고, 질소로 계속 플러싱하였다. 수소 기체를 함유한 풍선을 반응 혼합물에 장착하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 규조토성 필터 조제를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 중에 재용해시키고, 여과한 다음 농축시켜 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.35 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00077
실시예 18
5-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2(1H)-피라지논 (화합물 490)의 제조
톨루엔 (10 mL) 중 3,5-디클로로-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-[2(S)-메틸부틸]-2(1H)-피라지논 (실시예 15의 단계 C의 화합물의 절차에 따라 제조함) (0.5 g, 1.33 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-3-일)트리부틸스탄난 (0.447 g, 1.20 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.042 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 MPLC (용리액으로서 헥산 중의 0 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 생성물 0.37 g을 제공하였다.
Figure 112009003598222-PCT00078
당업계에 공지된 방법과 함께 본원에 기재된 절차에 의해, 하기 표 1 내지 7의 화합물을 제조할 수 있었다. 하기 약어가 표에서 사용되었다: t는 3차를 의미하고, s는 2차를 의미하고, n은 1차를 의미하고, i는 이소를 의미하고, c는 시클로를 의미하고, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미하고, Hex는 헥실을 의미하고, Ph는 페닐을 의미하고, OMe는 메톡시를 의미하고, OEt는 에톡시를 의미하고, SMe는 메틸티오를 의미하고, S(O)는 술피닐을 의미하고, S(O)2는 술포닐을 의미하고, CN은 시아노를 의미하고, NO2는 니트로를 의미하고, 2-Cl-4-F는 2-클로로-4-플루오로를 의미하고, 다른 치환기 약어는 유사하게 정의된다.
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유용성
본 발명은 증식이 바람직하지 않은 세포 또는 조직 또는 기관을 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.
바람직하지 않은 세포 증식의 억제는 특히, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 항생제, 호르몬 길항제 및 핵산 손상제를 비롯한 다수의 메카니즘에 의해 일어날 수 있다. 세포 증식을 억제하는 약리학적으로 중요한 한 메카니즘은 미세관 기능의 손상에 의해서이다. 미세관은 특히, 세포 유사분열 동안에 염색체 및 소기관의 운동 및 분리를 용이하게 하고 가능하게 한다 (문헌 [Stryer, L., Biochemistry (1988)]). 미세관 기능을 저지하거나 방해함으로써 유사분열이 중지되고, 종종 아폽토시스를 초래한다. 신생물 및 암 이외에 수많은 질환이 바람직하지 않은 세포 증식을 특징으로 하며, 이러한 바람직하지 않은 세포 증식을 방지하는 화합물 및 방법의 가치는 상기 질환의 치료에 매우 중요하다. 미세관 기능은 또한 세포 유지, 이동, 섬모 및 편모와 같은 분화된 세포 구조의 운동에 대해 중요하다 (문헌 [Stryer, L., Biochemistry (1988)]).
적절하게 작용하기 위해, 섬모 및 편모는 적절한 미세관 기능을 필요로 한다 (미국 특허 제6,162,930호). 특정 화합물이 튜불린 중합을 억제하거나, 또는 형태 및 안정성이 변경된 튜불린 중합체의 형성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 상기 조성물을 사용하여 정상적인 미세관 기능을 방해함으로써 비정상적 증식을 특징으로 하는 질환을 치료할 수 있다.
미세관 기능은 포유류 세포에서와 같이 진핵세포에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 미세관 기능의 파괴는 숙주 유기체에서 병원성 진균의 증식을 막는 효과적인 방법일 수 있다.
튜불린은 알파 및 베타 서브유닛으로 구성된 비대칭 이량체이며, 중합하여 미세관을 형성한다. 미세관은 수많은 기능을 수행하기 위해서 매우 역동적이어야 한다. 세포 주기의 특정 단계, 또는 특정 세포형 또는 소기관에서, 안정한 미세관이 예컨대, 액손 내 수송을 위하거나 섬모 및 편모 운동을 위해서 요구된다. 미세관은 세포 주기의 G2 기 동안 집합되고, 세포분열 과정 동안 자매 염색분체의 분리를 용이하게 하는 유사분열 방추의 형성에 참여한다. 세포분열에서 미세관의 주요 역할, 및 튜불린과 상호작용하는 약물의 세포 주기를 방해하는 능력은 항암제, 살진균제 및 제초제를 포함하는 용도에 대해 튜불린을 성공적인 표적으로 만든다. 통상적인 튜불린 리간드, 예컨대 콜키신, 파클리탁셀, 빈카(Vinca) 알카로이드, 예컨대 빈블라스틴, 에포틸론, 할리콘드린, 베노밀 및 메벤다졸은 미세관 기능에 영향을 미침으로써 세포분열을 직접적으로 억제하여 유사분열의 G2/M 계에서 세포 주기를 중지시킨다. 이러한 메카니즘은 상기 유형의 화합물의 치료적 가치, 예컨대 콜키신으로 통풍을 치료하고, 파클리탁셀로 재협착을 치료하고, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에포틸론 및 할리콘드린으로 암을 치료하고, 베노밀로 진균 감염을 치료하고, 메벤다졸로 말라리아 및 기생충을 치료하는 원리이다.
미세관 기능의 방해는 여러 방식으로 세포분열을 억제할 수 있다. 미세관의 안정화 및 이의 중합 억제 둘 다는 세포 주기의 여러 지점에서 요구되는 세포골격의 재구성을 방지하여 세포 주기의 한 단계로부터 다음 단계로의 세포의 진행을 중지시킬 것이다. 3개의 주요 튜불린-결합 약물 부류 (즉, 콜키신 유사체, 빈카 알카로이드 및 탁산)가 확인되었으며, 이들 각각은 β-튜불린 분자 상에서 상이한 부위를 점유한다. 파클리탁셀 (탁솔(Taxol, 상표명)) 및 관련된 탁산은 궁극적으로 미세관 구조의 "동결"을 초래하여 이들이 재구성될 수 없도록 하는 과정인 미세관을 안정화시키는 약물 부류를 나타낸다 (문헌 [Jordan M. A. and Wilson, L., 1998]). 이후의 유사분열의 중지는 아폽토시스성 메카니즘을 유도하여 세포사를 초래한다. 다수의 콜키신 유사체 (및 콜키신과 동일한 β-튜불린 상의 부위에 결합하는 몇몇 다른 화합물)는 튜불린 중합을 중단시키고 미세관의 형성을 중단시킨다. 빈블라스틴 및 몇몇 다른 빈카-관련 약물은 콜키신 부위와는 완전히 다른 부위에 결합한다. 빈카-부위에 결합하는 화합물은 미세관의 형성을 막고 미세관을 불안정화시킨다 (문헌 [Jordan et al, 1986; Rai and Wolff (1996)]).
본 발명은 일반적으로 생체 내 또는 시험관 내에서 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는 것으로 고안된 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않기를 원하지만, 본 발명의 화합물은 미세관 기능을 억제함으로써 상기 결과를 달성하는 것으로 보인다. 미세관 안정성에 대한 농도 의존 효과를 보여주는 예가 개시되어 있다. 낮은 농도에서, 화합물은 분석 과정 내내 미세관의 형성을 안정화시킴으로써 파클리탁셀과 유사하게 작용한다. 보다 높은 농도에서는, 튜불린 중합이 분석의 초기 단계 동안 분명히 억제되며, 결국 중합 탁도 정도가 파클리탁셀의 것보다 높아진다.
따라서, 본 발명은 직접적으로 또는 간접적으로 활발하게 분열하는 세포에 독성인 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다. 본 발명은 또한 세포 과증식에 의해 유발되는 상기 증상을 치료하기 위한 치료 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 세포 과증식 장애의 치료 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 광범위한 부류의 장애로는 신생물이 포함된다. 신생물은 유방, 소세포 폐, 비-소세포 폐, 직장결장, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장, 신장, 간, 골수종, 다발골수종, 중피종, 중추신경계, 난소, 전립선, 연조직 또는 뼈의 육종, 두부 및 경부, 식도, 위, 방광, 망막모세포종, 편평세포, 고환, 질 및 신경내분비-관련 신생물일 수 있다. 신생물은 암성 또는 비-암성일 수 있다. 보다 광범위하게는, 본 발명은 종양 세포 (예컨대, 세균성) 또는 상피세포 이외에 활발하게 증식하는 세포를 살해하고, 감염 (바이러스성 및 세균성), 염증성 및 통상적으로는 증식성 증상을 치료하는 화합물 및 방법을 제공하는 것으로 의도된다. 추가의 측면은 빠르게 증식하는 세포의 존재를 특징으로 하는 다른 세포 과증식 장애, 예컨대 혈관 재협착, 죽상경화성 병변, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 건선의 치료 방법의 제공에 관한 것이다. 염증성 질환으로는 내피세포, 염증성 세포 및 사구체세포가 관여하는 질환; 심장 근육 세포가 관여하는 심근경색증; 신장 세포가 관여하는 사구체 신장염; 내피세포가 관여하는 이식 거부; 및 특정 면역 세포 및/또는 다른 감염된 세포가 관여하는 감염성 질환 (예컨대, HIV 감염 및 말라리아)이 포함된다. 추가 측면은 병원성 진균의 존재에 의해 유발되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 육종, 암종 및/또는 백혈병의 치료에서 사용된다. 대상 방법이 단독으로 또는 치료 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적 장애로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 융모막종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 대장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 샘암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유방, 전립선, 신장, 방광 또는 결장의 조직으로부터 형성되는 암종과 같은 장애를 치료하기 위해 사용된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 지방조직에서 발생하는 증식성 또는 종양성 장애, 예컨대 지방세포 종양 (예를 들어, 지방종, 섬유지방종, 지방모세포종, 지방종증, 동면종, 혈관종 및/또는 지방육종)을 치료하기 위해 사용된다.
다른 실시양태에서, 감염성 및 기생충성 발생원 (예를 들어, 세균, 파동편모충, 진균 등)은 또한 대상 조성물 및 화합물을 사용하여 제어될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 정상적 튜불린 중합 및 기능이 역할을 하는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 샤가스병(Chagas' disease)은 하위균막 미세관 시스템 및 편모의 구성성분으로서 튜불린을 함유하는 실질적인 단백질 조성을 갖는 편모류 원생동물인 크루즈 파동편모충(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된다. 샤가스병은 심장, 소화관 및 신경계의 병변을 특징으로 한다. 이 질환은 미국에서 심근염의 주요 원인이다. 기생충의 이동성에 있어서 매우 중요한 튜불린 중합의 억제는 효과적인 치료를 제공할 것이다. 실제로, 튜불린 중합에 선택적으로 영향을 미치는 작용제의 사용은 다른 기생충성 질환의 치료법에서 우선한다. 벤즈이미다졸은 매우 효과적인 구충약이고, 디니트로아닐린은 파동편모충과 밀접하게 관련된 기생충인 리슈마니아(Leishmania)에 대한 가망성을 보여준다 (미국 특허 제6,162,930호). 본 발명의 조성물은 이러한 기생충 또는 기생충 감염 부위에 접촉시킴으로써 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 치료될 증상, 사용되는 특정 화합물, 질환 또는 질병의 유형 및 중증도, 및 다른 임상적 요인, 예컨대 환자의 체중, 성별, 연령 및 상태, 약물 및/또는 치료에 대한 환자의 내성, 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 당업자는 상기 및 다른 요인들에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
과증식-관련 장애의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량은 일반적으로 환자 체중 kg 당 1일 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 100 mg/kg 또는 1일 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는, 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000 mg, 구체적으로는 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회의 투여요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준 및 투여 횟수는 변경될 수 있으며, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 증상의 중증도, 및 치료를 받은 숙주를 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것으로 이해된다.
본 명세서는 "개체"를 치료하는 것을 언급한다. 인간과 같은 개체 이외에, 기타 영장류를 비롯한 각종 다른 포유동물들이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 포유동물이 치료될 수 있다. 추가로, 본 발명의 방법은 또한 조류 종 (예를 들어, 닭)과 같은 다른 종에서 실시될 수 있다.
본 발명은 과증식-관련 장애를 치료할 수 있는 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제 중에 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 통상의 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제, 및 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제약 제제 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제 형태로의 경구로; 설하로; 구강으로; 피하, 정맥내, 근육내 또는 수조내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 주사가능한 멸균 수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제로서의) 비경구로; 흡입 분무에 의해 비내로; 크림 또는 연고 형태로의 국소로; 또는 좌제 형태로의 직장으로; 또는 무독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 제제로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들어, 즉시 방출 또는 지연 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 지연 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용하거나, 또는 특히 지연 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투성 펌프와 같은 장치를 사용함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 1종 이상의 보조 성분의 일부를 이루는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 통상적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체, 또는 둘 다와 균질하게 및 충분히 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제제로 형상화함으로써 제조된다. 활성 대상 화합물은 제약 조성물 중에, 질환의 진행 또는 증상에 대한 목적하는 효과를 일으키기에 충분한 양으로 함유된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약적으로 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 대해 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해 코팅될 수 있다.
경구용 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고상 희석제 (예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질 (예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액제는 활성 물질을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이고; 분산화제 또는 습윤제는 천연 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸, n-프로필, p-히드록시벤조에이트), 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀) 중에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해서, 상기 기재된 것과 같은 감미제 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산가능한 분말제 및 과립제는 활성 성분을 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 (예컨대, 올리브유 또는 땅콩유) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무; 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스)와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 주사가능한 멸균의 수성 또는 유질 현탁액제 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 상기 언급된 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 무독성의 제약상 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균의 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무해한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에서 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 적합한 무자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있으며, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도로는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액제 또는 현탁액제 등이 사용된다 (이러한 적용 목적상, 국소 적용은 구강세정제 및 양치질제를 포함할 것이다).
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 기질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 무독성의 임의의 생리적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린이다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 종양-특이적 항체로 코팅된 리포솜의 경우, 리포솜은 표적 약물 전달 시스템의 형태부이거나 형태부가 아닐 수 있다. 이러한 리포솜은 관심 부위 (예를 들어, 종양 세포)에 의해 표적이 될 것이고 선택적으로 흡수될 것이다. 추가로, 장시간 순환하거나 또는 "은폐(stealth)" 리포솜이 사용될 수 있다 (미국 특허 제5,013,556호).
일반적으로, 상기 리포솜 또는 다른 약물 전달 시스템은 통상적으로 표적 관심 부위 (예를 들어, 종양 세포)에 대해 특이적인, 컨쥬게이션된 표적 잔기, 즉 리간드를 갖는다. 예를 들면, 정상적 조직과 상이한 종양의 몇몇 (생화학적, 구조적 또는 유전적) 특성을 이용하여 본 발명의 화합물을 표적 종양 안에 또는 적어도 종양 근처에 농축시킬 수 있다. 주로 내피세포로 구성된 종양 혈관구조는 분화된 정상적인 혈관구조와 근본적으로 상이하다. 예를 들어, 종양 혈관구조의 구조는 누출이 있는 것으로 알려져 있고, 이를 통한 혈류는 관류 주기 및 폐색 주기 및 후속적 저산소증으로 인해 대개 간헐적이다. 이러한 비정상적 미세환경은 정상 혈관구조에 대해 종양 혈관구조의 추가의 유전자 발현 차이에 의해 유발되고 또한 이를 야기할 수 있다. 분자 수준의 이러한 비정상적 구조 및 기능은 정상 혈관에 대한 종양의 미세혈관에서의 표면 마커의 차이를 특징으로 하고, 이러한 차이를 이용하여 리포솜 또는 다른 약물 전달 시스템을 관심 부위에 대해 표적화시킬 수 있다. 리포솜은 대부분의 정상 조직으로부터 약물을 차폐하는 추가 이점을 제공한다. 포식세포에 의한 섭취를 최소화하기 위해 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 코팅되고 (즉, 은폐 리포솜) 종양 혈관구조-특이적 표적 잔기로 코팅되는 경우, 리포솜은 보다 긴 혈장 반감기, 보다 낮은 비-표적 조직 독성 및 전달, 및 비-표적된 약물에 대한 증가된 효능을 제공한다.
다른 표적화 전략으로는 ADEPT (항체-유도된 효소 전구약물 요법), GDEPT (유전자-유도된 EPT) 및 VDEPT (바이러스-유도된 EPT)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. ADEPT에서, 종양 덩어리에 대한 비활성 전구약물의 표적화는 종양-관련 마커에 대한 항체에 의해 수행된다. 종양 내 또는 주위의 효소 환경은 전구약물을 활성 독성제로 전환시키고, 이는 이후에 종양 조직에서 작용한다. 유사하게, 종양 부위에서의 유전자 발현 차이 또는 바이러스 표적화를 이용하여 각각 GDEPT 및 VDEPT에서 전구약물을 그의 활성 독성 형태로 활성화시킨다. 다른 전략으로는 예를 들어, 종양 진행의 제어를 수행하기 위한 종양-관련 혈관구조 상에서 또는 다른 관심 부위 (예를 들어, 내피세포, TNF-α, TNF-α 수용체 등)에서 나타나는 차별적으로 발현되는 유전자, 효소 또는 표면 마커의 표적화가 포함된다.
추가로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa]에 기재된 것과 같은 표준 제약 제제 기술이 사용될 수 있다. 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 캡슐화하는 추가 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (문헌 [Baker et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986]).
바람직한 단위 투여 제제는 투여되는 성분의 상기 언급된 바와 같은 1일 투여량 또는 유닛식의 1일 하위투여량, 또는 이의 적절한 부분을 함유하는 제제이다.
본 발명의 제제는 구체적으로 상기 기재된 성분 이외에, 해당 제제 유형에 관해 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제는 향미제 및 다른 작용제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 지속 방출이 가능하도록 생물분해성 중합체 안에 혼입될 수 있으며, 상기 중합체는 전달이 요망되는 곳 부근에, 예를 들어 종양 부위에 이식된다. 생물분해성 중합체 및 그의 용도는 문헌 [Brem et al., J. Neurosurg. 74, 441-446 (1991)]에 상세하게 기재되어 있으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리 증상의 치료에 통상적으로 적용되는, 본원에서 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 조합 요법에서 사용하기 위한 적절한 작용제의 선택은 통상의 제약 지침에 따라 당업자에 의해 정해질 수 있다. 치료제의 조합은 상승작용적으로 작용하여 상기 기재된 다양한 장애의 치료 또는 예방을 수행할 수 있다. 이러한 접근법을 이용하여 각 작용제의 보다 낮은 투여량으로 치료 효과를 달성할 수 있으며, 이에 따라 유해한 부작용의 가능성을 낮출 수 있을 것이다.
다른 치료제의 예로는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 (글리벡(Glivec, 상표명)), 및 특히 게피티닙 (이레사(Iressa, 상표명)), 시클로스포린 (예를 들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 작용제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 대해 특이적인 항체 (즉, CD154), CD40 및 gp39로부터 구성된 융합 단백질 (CD401g 및 CD8gp39), NF-카파 B 기능의 억제제, 예컨대 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG), 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대 HMG CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴 및 심바스타틴), 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜 및 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 레페콕십, 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 또는 덱사메타손, 금화합물, 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(Prograf)), 미코페놀레이트 모페틸, 항종양제, 예컨대 아자티오프린, VP-16, 에토포시드, 플루다라빈, 시스플라틴, 보르테조밉, 독소루비신, 아드리아마이신, 암사크린, 캄프토테신, 시타라빈, 겜시타빈, 플루오로데옥시우리딘, 멜팔란 및 시클로포스파미드, TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파문(Rapamune)) 또는 이의 유도체가 포함된다.
다른 치료제가 본 발명의 화합물과의 조합에 사용되는 경우, 이들은 예를 들어, 미국 의사 약전(Physician Desk Reference: PDR)에 언급된 바와 같은 양으로 또는 당업자에 의해 다르게 결정된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 약물 유출 시스템 또는 약물 해독 및 배설 시스템의 공지된 억제제 또는 기질인, 본원에서 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 시스템은 P-당단백질, 다제내성-관련 단백질, 폐 내성 단백질 및 글루타티온 S-트랜스퍼라제 동종효소 알파, 뮤, 파이, 시그마, 세타, 제타 및 카파를 포함한다. 이들 시스템의 활성을 억제하거나 감소시키는 것으로 알려진 약물의 공동-투여는 세포에서 치료제의 양을 증가시킴으로써 본 발명에 기재된 화합물의 효능을 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법을 이용하여 보다 낮은 투여량으로 치료 효과를 달성할 수 있으며, 이에 따라 유해한 부작용의 가능성을 낮출 수 있을 것이다. 이러한 시스템에 대한 억제제 또는 기질의 예로는 베라파밀, 프로베네시드, 디피리다몰, 에타크린산, 인도메타신, 술파살라진, 부티오닌 술폭스이민, 시클로스포린 A 및 타목시펜이 포함된다.
본 발명의 특성이 보다 명확하게 이해될 수 있도록 본 발명의 바람직한 형태가 하기 비제한적인 예로써 기재될 것이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 미세관 억제 및 항증식 효능을 입증한다. 그러나, 화합물에 의해 제공되는 활성은 이들 종에만 제한되지 않는다. 화합물의 설명에 대해서는 색인 표 A 내지 D를 참조한다. 하기 약어가 색인 표에서 사용되었다: t는 3차를 의미하고, s는 2차를 의미하고, n은 1차를 의미하고, i는 이소를 의미하고, c는 시클로를 의미하고, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미하고, i-Bu는 이소부틸을 의미하고, Hex는 헥실을 의미하고, Ac는 아세틸을 의미하고, c-Hex는 시클로헥실을 의미하고, Ph는 페닐을 의미하고, OMe는 메톡시를 의미하고, SMe는 메틸티오를 의미하고, CN은 시아노를 의미하고, NO2는 니트로를 의미하고, 2-Cl-4-F는 2-클로로-4-플루오로를 의미하고, TMS는 트리메틸실릴을 의미하고, 다른 치환기 약어는 유사하게 정의된다. 약어 "Ex."는 "실시예"를 나타내고, 화합물이 제조된 실시예에서 나타낸 번호를 따른다.
<색인 표 A>
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Figure 112009003598222-PCT00181
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<색인 표 B>
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<색인 표 C>
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Figure 112009003598222-PCT00197
<색인 표 D>
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본 발명의 생물학적 실시예
튜불린 중합의 억제에 대한 분석
소 뇌로부터 유래된 튜불린 및 튜불린 중합을 위한 시약은 콜로라도주 덴버에 소재한 사이토스켈레톤(Cytoskeleton)사 (카탈로그 번호: HTS02)로부터 입수하였고, 분석은 사이토스켈레톤사에 의해 권장된 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 5％ 글리세롤 및 1 mM GTP (구아노신 5'-트리포스페이트)를 함유하는, 80 mM 피페라진-N,N-비스(2-에탄술폰산) 세퀴나트륨 염, 2.0 mM 염화마그네슘 및 0.5 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N,N-테트라아세트산으로 구성된 GPEM 완충 용액 (pH 6.9) 중에 >97％ 순수한 튜불린을 2 mg/mL의 농도로 용해시켰다. 상기 튜불린 용액을 새롭게 제조하고 필요로 할 때까지 빙상에 저장하였다.
튜불린의 중합은 30분 동안 37℃로 예비-평형화된, 시험될 화합물 10 μL를 이미 함유한 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 절반 면적의 웰에 상기 단백질 용액 100 μL를 분배하는 것을 포함한다. 모든 웰에서 DMSO (디메틸술폭시드)의 농도는 0.5％를 초과하지 않았다. 화합물이 없는 대조군 반응은 DMSO 10 μL만을 함유하는 웰에서 수행하였다.
시험될 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시킨 다음, DMSO 중의 화합물 5 μL를 GPEM 완충액 95 μL 중에 피펫으로 계량함으로써 상기 기재된 GPEM 완충 용액 중 목적하는 최종 농도의 10배로 희석하였다. 화합물의 농도 범위는 0.1 내지 30 μM이었다.
4℃의 새로운 튜불린 용액 100 μL를 37℃의 플레이트에 첨가하여 중합을 개시하고, 37℃에서 온도조절되는 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기 (캘리포니아주에 소재한 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corp)사)를 사용하여 10시간 이하의 연장된 주기 동안 340 nm에서 용액의 혼탁도의 변화를 모니터링하였다. 중합 동안 도달하는 최대 혼탁도로부터 0 시간에서의 혼탁도를 뺄셈하고, 각 화합물 농도에 대한 반복 값의 평균치를 구하여 최대 혼탁도 값 (A340max)을 제공하였다. 비교 목적상, 10 μM의 화합물에 대한 A340max를 10 μM의 파클리탁셀에 대한 것 (A340p)과 대조하고, 비를 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure 112009003598222-PCT00209
세포 배양
인간 횡문근육종 (RD) 및 마우스 신경모세포종 (N1E115) 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)사 (ATCC, 메릴랜드주 록빌에 소재함)로부터 입수하였다. RD 세포를 10％ 소태아 혈청 (ATCC #30-2020)을 함유하는 4 mM 글루타민으로 보충되고 1％ 페니실린 및 1％ 스트렙토마이신으로 보충된 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지 (DMEM)에서 성장시켰다. 포화되었을 때, 세포를 필요로 할 때까지 계대에 의해 (약 주 1회) 유지하였다. N1E115 세포주를 또한 10％ 신생 송아지 혈청 (깁코(Gibco)사, 뉴욕주 그랜드 아일랜드에 소재함)을 함유하는 4 mM 글루타민을 함유한 DMEM에서 배양하고, 상기와 같이 유지하였다.
세포 증식의 억제에 대한 분석
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)로부터 불용성 포르마잔 결정의 형성에 근거하여 세포 증식 분석 키트를 이용하여 횡문근육종 세포의 증식을 측정하였다. 횡문근육종 세포를 mL 당 105개 세포의 밀도로 배양하였다. 상기 세포 배양액 (100 μL)을 96-웰 플레이트의 웰에 웰 당 104개 세포로 분배하였다. 세포가 웰 표면에 견고하게 부착될 때까지 플레이트를 3시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다.
제2 96-웰 둥근바닥 플레이트가 DMEM 배지를 사용하여 관심 범위의 농도에 해당하도록 계열 희석된 시험 화합물 + 항생제를 함유하도록 구성되었다. 화합물이 처음에 용해되는 DMSO의 최종 농도는 각 웰에서 0.5％로 일정하게 유지되었고, 플레이트에서 화합물의 부피는 220 μL였다. 3시간 인큐베이션시킨 후, 세포를 함유하는 플레이트로부터 배지를 제거하고, 화합물을 함유하는 용액 200 μL로 대체하였다. 세포를 추가 96시간 동안 인큐베이션시킨 후, MTT를 이용하여 성장 억제를 평가하였다.
화합물 IC50의 측정을 위해, 세포를 함유하는 플레이트를 NaCl (120 mM), KCl (3 mM), MgCl2 (2 mM), CaCl2 (2 mM), D-글루코스 (25 mM) 및 헤페스(Hepes) (10 mM)로 구성된 pH 7.4의 식염수로 헹구었다. 세포를 식염수 100 μL 중에 담궈 두고 여기에 염수 중의 MTT 100 μL (12 mM)를 첨가하였다. 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션을 계속하였더니 청색의 포르마잔이 나타났으며, 이는 570 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 정량하였다. 모든 시험 웰의 배경 보정은 세포가 없는 웰에서의 570 nm에서 측정된 황색의 MTT 용액을 뺄셈하여 수행하였다. 데이터를 용매만의 대조군 웰에 대해 정규화하였다. 하기 표 2는 여러 번의 실험으로부터 측정된 바와 같은, 파클리탁셀에 대한 평균 IC50과 비교하여 대표적 세트의 화합물의 IC50을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112009003598222-PCT00210
이러한 결과 및 관찰은 화학식 1의 화합물이 효능적인 세포독소임을 입증하였다. 특히, 암 세포주에 대해 수행된 분석 결과는 개체에서 항종양 효능의 전조가 된다.

Claims (23)

  1. 동물 세포를 화학식 1의 화합물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 기하 및 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 동물 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009003598222-PCT00211
    식 중,
    R1은 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C7-C14 알킬시클로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이고;
    A는 O, S 또는 NR7이고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐 또는 C2-C6 알콕시카르보닐이고;
    R2는 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 또는 -NR8C(O)OR28이거나; 또는
    R2는 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R2 및 R7은 함께 -N=C(R16)-로서 취해지고;
    W는 O, S 또는 =NR25이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3- C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, C2-C5 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -SCN 또는 -CHO이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R6은 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R10은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-로서 취해지고;
    R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 알콕시카르보닐이거나; 또는
    R11 및 R12는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R13은 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R14는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R16은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오 또는 C2-C5 알콕시카르보닐이고;
    J는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노 및 C3-C6 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이거나; 또는
    J는 R29 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이고;
    R29는 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노 카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R30은 -Y-X-Q이고;
    Y는 O, S(O)p, NR31 또는 직접 결합이고;
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (=O), C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로알케닐렌이고;
    Q는 NR32R33, OR35 또는 S(O)pR35이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시 클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이거나; 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 3 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R34는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R35는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    G1은 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R17로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    G2는 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    각각의 R17은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C2 알콕시이고;
    각각의 R18은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R19 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
    R19 및 R21은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는
    R22 및 R23은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    각각의 R24는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시알킬, C3-C6 디알콕시알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R25는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R36으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    R36은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 O 또는 S이고;
    R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2이고;
    R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26; 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
    X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬이고;
    J가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 O이고;
    R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, G1 또는 G2이고;
    R2가 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
    R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
    X가 C3-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌이고;
    J가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 3-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 페닐이고;
    R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
    R3이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
    X가 C3-C4 알킬렌이고;
    J가 클로로, 플루오로, 메틸 및 R30으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 3-, 4- 및 6-위치에서 임의로 치환된 페닐인 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
    Y가 O 또는 NR31이고;
    Q가 NR32R33 또는 OR35인 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
    Y가 O 또는 NH이고;
    R32, R33 및 R35가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-시클로프로필메틸-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논 및
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-3-메틸-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물 세포가, 상기 세포의 증식이 바람직하지 않은 조직 또는 기관 내에 포함된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 미세관 기능을 억제하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 중합이 억제되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 중합된 튜불린 또는 미세관 구조가 안정화되는 것인 방법.
  12. 화학식 1의 화합물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 기하 및 입체이성질체:
    <화학식 1>
    Figure 112009003598222-PCT00212
    식 중,
    R1은 NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 또는 G2이거나; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, G1 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C7-C14 알킬시클로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐알킬 또는 C4-C8 알킬시클로알케닐이고;
    A는 O, S 또는 NR7이고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐 또는 C2-C6 알콕시카르보닐이고;
    R2는 시아노, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 또는 -NR8C(O)OR28이거나; 또는
    R2는 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이거나; 또는 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하고 R24로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R2 및 R7은 함께 -N=C(R16)-로서 취해지고;
    W는 O, S 또는 =NR25이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, C2-C5 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -SCN 또는 -CHO이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R6은 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 C4-C8 시클로알케닐알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R10은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-로서 취해지고;
    R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 알콕시카르보닐이거나; 또는
    R11 및 R12는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R13은 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R14는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R16은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오 또는 C2-C5 알콕시카르보닐이고;
    J는 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고 R29로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 나프탈렌, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이시클릭 고리계이고;
    R29는 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할 로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R30은 -Y-X-Q이고;
    Y는 O, S(O)p, NR31 또는 직접 결합이고;
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (=O), C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로알케닐렌이고;
    Q는 NR32R33, OR35 또는 S(O)pR35이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시 클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이거나; 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해지는 경우, R34로 임의로 치환된, 3 내지 6개 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R34는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R35는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬티오카르보닐, C2-C6 알콕시티오카르보닐, C4-C8 시클로알킬카르보닐, C4-C8 시클로알콕시카르보닐, C4-C8 시클로알킬티오카르보닐 또는 C4-C8 시클로알콕시티오카르보닐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    G1은 임의로 C(=O), C(=S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하고 R17로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 7-원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    G2는 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    각각의 R17은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C2 알콕시이고;
    각각의 R18은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R19 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
    R19 및 R21은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 H이거나; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 디알킬아미노, -SCN 및 C3-C6 트리알킬실릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬이거나; 또는
    R22 및 R23은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-로서 취해지고;
    각각의 R24는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시알킬, C3-C6 디알콕시알킬, C2-C6 할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트 리알킬실릴이고;
    R25는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 R36으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    R36은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 알키닐이거나; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이다.
  13. 제12항에 있어서,
    A가 O 또는 S이고;
    R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, NR4R5, G1 또는 G2이고;
    R2가 시아노, -C(W)NR22R23 또는 -NR8C(=O)R26; 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 또는 임의로 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
    X가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬이고;
    J가 R30으로 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    A가 O이고;
    R1이 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, G1 또는 G2이고;
    R2가 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 시아노, -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
    R3이 할로겐, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
    X가 C3-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌이고;
    J가 R30으로 4-위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1이 R18로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, C3-C6 알킬, C3-C6 할로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬 또는 페닐이고;
    R2가 R24로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 -CONH2 또는 -NHC(=O)CH3이고;
    R3이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
    Y가 O 또는 NH이고;
    X가 C3-C4 알킬렌 또는 C3-C4 알케닐렌이고;
    Q가 NR32R33 또는 OR35이고;
    R32 및 R33이 각각 독립적으로 H, C2-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬이고;
    R35가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
    Y가 NH이고;
    X가 C3-C4 알킬렌이고;
    Q가 NR32R33인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    R2가 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-3-일 또는 2-피리디닐이거나; 또는 -CONH2이고;
    R32, R33 및 R35가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-시클로프로필메틸-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-4-[(2S)-2-메틸부틸]-3-옥소피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
    6-클로로-5-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피라진카르복스아미드,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-(3-플루 오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-(3-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2-클로로-6-플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1H-피라졸-1-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐]-1-[(2S)-2-메틸부틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2(1H)-피라지논,
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메 톡시페닐)-2(1H)-피라지논 및
    5-클로로-1-[(2S)-2-메틸부틸)-3-(1H-3-메틸-피라졸-1-일)-6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H)-피라지논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 생리상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물.
  20. 동물 세포를 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제19항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 동물 세포 증식을 억제하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 미세관 기능을 억제하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 중합이 억제되는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 중합된 튜불린 또는 미세관 구조가 안정화되는 것인 방법.
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