MXPA06011884A - Compuestos de imidazol unidos a azufre para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de isoftalonitrilo de formula (I) (ver formula (I)) o sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que R1 a R3 se definen en la descripcion, y a procedimientos para la preparacion de los mismos, intermedios usados en su preparacion, composiciones que los contienen y los usos de tales derivados, Los compuestos de la presente invencion se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores de la misma.

Description

de N-fenilpirazoles (J. Med. Chem., 2000, 43, 1034); una clase de aril pirazoles unidos por C y S (documento WO02/04424); y una clase de aril pirazoles unidos por O y S, siendo la unión arílica por O y S adyacente al átomo de nitrógeno (documento WO02/30907). Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que: R1 es alquilo de Ci-4 o cicloalquilo de C3-6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con piridilo o piridil /V-óxido; R2 es alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6 o trifluorometilo; R3 es -(CH2)mOR4, -(CH2)mOC(0)NH2, -(CH2)mNH2, o -(CH2)mNHC(O)NH2; R4 es H o alquilo de C -4; m es 1 , 2, 3 ó 4.

El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo incluye grupos de cadena lineal y ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo. El término "cicloalquilo de C3-6" quiere decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo o ciclohexilo. En una modalidad, R1 es metilo, etilo, i-propllo, ciclopropilo o piridilmetilo. En una modalidad adicional, R1 es metilo, etilo o piridilmetilo. Todavía en otra modalidad, R1 es metilo o etilo. Todavía en otra modalidad, R1 es etilo. En una modalidad, R2 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo o trifluorometilo. En una modalidad adicional, R2 is etilo, i-propilo o ciclopropilo. Todavía en otra modalidad, R2 es etilo. Todavía en otra modalidad, R2 es i-propilo o ciclopropilo. En una modalidad, R3 es -(CH2)mOR4 o -(CH2)mOC(0)NH2. En una modalidad adicional, R3 es -CH2OR4, -(CH2)2OR4, -CH2OC(0)NH2 o -(CH2)2OC(O)NH2. Todavía en otra modalidad, R3 es -CH2OR4 o -(CH2)2OR4. Todavía en otra modalidad, R3 es -(CH2)20R4. Todavía en otra modalidad, R3 es -(CH2)2OC(O)NH2. En una modalidad, R4 es H. En una modalidad adicional, R4 es metilo. Debe entenderse que la invención cubre todas las combinaciones de realizaciones particulares de la invención tal y como se describe anteriormente en este documento, consistente con la definición de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (en los que los derivados incluyen complejos, polimorfos, profármacos y compuestos marcados isotópicamente, así como sales, solvatos y solvatos de sales de los mismos) e isómeros de los mismos. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I). Debe entenderse que los compuestos de la invención anteriormente mencionados incluyen polimorfos e isómeros de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácida de los mismos. Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, bisulfato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Pueden formarse también hemisales de ácidos, por ejemplo, sales de tipo hemisulfato. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo una lactona o lactama, usando el ácido deseado; o (¡ii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido adecuado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución.

La sal resultante puede precipitarse y recuperarse por filtración, o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir en las formas no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en la presente invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Los complejos incluyen clatratos, es decir, complejos de inclusión fármaco-huésped, en los que, al contrario que los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen los complejos del fármaco farmacéutico que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas esas formas polimórficas ("polimorfos") quedan abarcadas por el alcance de la invención. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o presión o en ambos, y puede darse también por variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas, y típicamente se usan patrones de difracción de rayos X, comportamiento respecto a la solubilidad y punto de fusión del compuesto para distinguir los polimorfos. Ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poco o nada de actividad farmacológica por sí mismos pueden convertirse, cuando se administran en o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula (I) que tengan la actividad deseada, por ejemplo, por ruptura hidrolítica. Dichos derivados se refieren como "pro fármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" tal y como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen: i) en donde donde el compuesto de fórmula (I) contenga una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) es reemplazado por alcanoiloxi de (CrC6)metilo; y ii) en donde el compuesto de fórmula (I) contenga una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR, en la que R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, con reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo de (C C 0). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazo según los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco según la invención en las referencias anteriormente mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por ellos mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (I), eso es, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos según la invención incluyen: (i) en donde donde el compuesto de fórmula (I) contenga un grupo metilo, un derivado hidroximetílico del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (¡i) en donde el compuesto de fórmula (I) contenga un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR o -NHR2); (iii) en donde el compuesto de fórmula (I) contenga un resto fenilo, un derivado fenólico del mismo (-Ph -> -PhOH); y (iv) en donde el compuesto de fórmula (I) contenga un grupo amida, un derivado de tipo ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede darse isomería tautomérica ("tautomería"). Esta puede tomar forma de tautomería protónica en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o también la llamada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De aquí se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina o mezcla racémica, por ejemplo, dl-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) quiral. De forma alternativa, puede hacerse reaccionar el racemato (o un precursor racémico) con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base como por ejemplo ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereoméríca resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros convertirse en el/los correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente CLAR, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, generalmente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994). La presente invención también incluye todos los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables marcados isotópicamente en los que se reemplazan uno o más átomos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa habitualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, como por ejemplo 2H y 3H, carbono, como por ejemplo 11C, 13C y 14C, cloro, como por ejemplo 36CI, flúor, como por ejemplo 18F, yodo, como por ejemplo 123l y 125l, nitrógeno, como por ejemplo 13N y 15N, oxígeno, como por ejemplo 15O, 17O y 18O, fósforo, como por ejemplo 32P y azufre, como por ejemplo 35S.

Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios disponibles de detección. La sustitución con isótopos más pesados como por ejemplo deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas provenientes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requerimientos reducidos de dosificación, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como por ejemplo 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (TEP) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. Solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Compuestos de fórmula (I) representativos incluyen los compuestos de los ejemplos 1 , 7, 8, 11 , 13, 15, 16, 17, 29, 30 y 31 , y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los procedimientos generales y esquemas que siguen: R1 a R3 son tal y como se definen previamente a menos que se establezca de otro modo; X e Y son halo, como por ejemplo cloro, bromo o yodo, OH, o cualquier grupo saliente adecuado; DMSO es dimetilsulfóxido; DMF es dimetilformamida; 0.88 SG = solución de hidróxido amónico concentrado, amoníaco 0.88. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por cualesquier procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de fórmula (I), e intermedios de los mismos, pueden prepararse según los esquemas que siguen.

Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos de los procedimientos descritos en los esquemas para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o intermedios de los mismos pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.

Los expertos en la técnica apreciarán además que puede resultar necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en los esquemas en un orden diferente de aquel descrito, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I)- ESQUEMA 1 R5 = H, CO2Alquilo Con referencia específica al Esquema 1 , las transformaciones descritas en el mismo pueden llevarse a cabo como sigue: (a) Ciclación Los compuestos de fórmula (VI) en los que R5=H, pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII), en el que Y es preferiblemente cloro, en presencia de una fuente de amoníaco, como por ejemplo solución concentrada de hidróxido amónico, 0.88 SG, o acetato de amonio, en condiciones convencionales. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente adecuado como por ejemplo acetonitrilo, a temperatura ambiente durante 18-48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes de compuesto (VII), 1 ,0 equivalentes de (VIII) y exceso de amoníaco 0.88, en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 18 horas.

Los compuestos de fórmula (VI) en los que R5? H, pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VIII), en el que Y es OH o (XI), con un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una fuente de amoníaco, como por ejemplo solución concentrada de hidróxido amónico, 0.88 SG, o acetato de amonio, opcionalmente en presencia de una base débil como por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado como por ejemplo metanol o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 18-48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 ,0 equivalentes de compuesto (VII), 1.1 equivalentes de compuesto (VIII)/(X) y exceso de amoníaco 0.88 en metanol a temperatura ambiente durante 18 horas. (b) Yodación Los compuestos of fórmula (III) pueden prepararse por la yodación de un compuesto de fórmula (VI), en el que R5=H, usando una fuente de yodo, como por ejemplo yodo molecular (por ejemplo yodo), yodo con dihidrato de ácido peryódico o /V-yodosuccinimida, en condiciones convencionales. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base adecuada como por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un solvente adecuado como por ejemplo diclorometano, metanol o un sistema bifásico como por ejemplo cloroformo y ácido acético, a una temperatura entre 0°C y 60°C, durante 0.5 a 4 horas. La yodación de compuestos (VI), en los que R5 = C02AlquiIo, se lleva a cabo por hidrólisis de la funcionalidad éster en condiciones básicas y tratamiento de la sal bruta de ácido carboxílico con yodo en condiciones básicas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes de compuesto (VI) y 10 equivalentes de base como por ejemplo hidróxido sódico en metanol calentado a reflujo durante 3 horas. Concentración a vacío seguida de adición de diclorometano y agua (pH ajustado a pH 12 con HCI 2 M) y 1.0-1.3 equivalentes de yodo, agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Cuando R2 = haloalquilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (VI), 1.0-1.5 equivalentes de yodo y 1.0 equivalentes de dihidrato de ácido peryódico en una mezcla de cloroformo y ácido acético, calentado a 60°C durante 4 horas. Cuando R2 = alquilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (VI), 1-1.5 equivalentes de base como por ejemplo hidróxido sódico y 1-1.3 equivalentes de yodo en una mezcla de diclorometano y metanol a 0°C durante 30 minutos. (c) Sustitución nucleófila (c)i En una modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por la reacción de compuestos de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) en condiciones convencionales. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente usando una base como por ejemplo una base de metal alcalino, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, litio o potasio); en presencia de un solvente, como por ejemplo un solvente aprótico polar (por ejemplo DMSO); y a temperatura ambiente. (c)ii En una modalidad adicional, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por la reacción de compuestos de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (V) en condiciones convencionales. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente usando una base como por ejemplo una base de metal alcalino, por ejemplo, una base de tipo carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de potasio, sodio o cesio); opcionalmente en presencia de yoduro de cobre (I), en un solvente adecuado como por ejemplo un solvente aprótico polar (por ejemplo acetonitrilo) a temperatura ambiente o temperatura elevada, como por ejemplo temperatura ambiente a reflujo durante 1-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes de compuesto (III), 1.2-1.5 equivalentes del compuesto (V), 1.2-1.5 equivalentes de carbonato de cesio, opcionalmente en presencia de yoduro de cobre (I) (catalizador), en acetonitrilo a 25-80°C durante 1-24 horas. (d) Alquilación Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alquilando un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IX) en condiciones de alquilación convencionales. La alquilación se lleva a cabo convenientemente usando una base, como por ejemplo una base de metal alcalino, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de potasio, sodio o cesio); en presencia de un solvente como por ejemplo un solvente aprótico polar (por ejemplo acetonitrilo o DMF); y a temperatura ambiente o elevada, como por ejemplo temperatura ambiente a 40°C. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (II), 1.0-1.2 equivalentes del compuesto (IX), 1.5-2.0 equivalentes de carbonato de potasio, en DMF a 25°C durante 1-24 horas. Los compuestos de fórmulas (VII) y (VIH) son compuestos conocidos o pueden prepararse por química convencional. Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) pueden prepararse tal y como se describe en la sección de preparaciones a continuación (preparaciones 6 y 3 respectivamente). De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse tal y como se describe en el Esquema 2.

ESQUEMA 2 Con referencia específica al Esquema 2, las transformaciones descritas en el mismo pueden llevarse a cabo como sigue: (a) Ciclación Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (X) o (XI) con un compuesto de fórmula (VII), tal y como se describe en el Esquema 1. (b) Yodación Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse por la yodación de compuestos de fórmula (XII), tal y como se describe para los compuestos (III) en el Esquema 1. (c) Sustitución nucleófila Los compuestos de fórmula (I) pueden preparase por reacción del compuesto (XIII) con compuestos de fórmula (IV) o (V), tal y como se describe en el Esquema 1. (d) Alquilación Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por alquilación del compuesto (VI) con el compuesto (IX), tal y como se describe en el Esquema 1. Cuando R2 = ciclopropilo y R5 = COaAlquilo, los compuestos de fórmula (X) pueden preparase tal y como se describe en J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 38(5), 453, 9381. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes de cloruro de ácido adecuado, R2C(0)Cl; 1.0 equivalentes de iluro adecuado PPh3=CHR5; y un catalizador ácido adecuado como por ejemplo ácido bencenosulfónico en diclorometano, en condiciones ambientales durante 2 horas. La concentración a vacío va seguida de oxidación con 1.5 equivalentes de Oxone® (peroximonosulfato de potasio), en un sistema bifásico adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano: agua, en condiciones ambientales durante 18 horas.

Cuando R2 = CF3 y R5 = H, los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse por reacción de cetona R2C(0)ZaZb, en la que preferiblemente Za = Zb = bromo, con acetato de sodio trihidratado, en un solvente adecuado como por ejemplo agua, calentado a reflujo durante 0.5-1 hora. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes de R2C(0)ZaZb y 2.0 equivalentes de acetato de sodio trihidratado en agua, calentado a reflujo durante 30 minutos.

Los expertos en la técnica apreciarán, tal y como queda ilustrado en los esquemas anteriores, que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula con el fin de prevenir reacciones secundarias no deseadas. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino o hidroxi. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de un modo convencional. Véanse, por ejemplo, aquellos descritos en 'Protective Groups ¡n Organic Synthesis' por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley and Sons, 1999}, en particular el capítulo 2, páginas 7-245 ("Protection for the Hydroxyl Group"), y el capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporados como referencia en la presente memoria descriptiva, los cuales decriben también procedimientos para la eliminación de tales grupos. Por ejemplo, cuando R3 es éter bencílico, el grupo bencilo puede escindirse por el uso de la solución del complejo tricloruro de boro-dimetilsulfóxido 2 M en diclorometano, en condiciones ambientales. Cuando R3 incorpora un grupo ftalimida, la amina libre puede generarse por reacción con monohidrato de hidrazina, en un solvente adecuado como por ejemplo etanol, a 45°C durante 18 horas.

Se apreciará además que los compuestos de fórmula (I) puedan convertirse en los compuestos de fórmula (I) alternativos usando reacciones y transformaciones químicas convencionales. Por ejemplo, cuando R3 es hidroxi, se forma una serie de ácidos carbámicos por reacción con tricloroacetilisocianato (ejemplos 13-22). Además, también se puede producir una serie de alcóxidos por reacción con un haluro de alquilo adecuado, en presencia de una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio (ejemplos 23 y 24). Adicionalmente, cuando R3 es amino, se forman una serie de ureas por reacción con tricloroacetilisocianato (ejemplos 43 y 44). Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo la alquilación de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IX). La alquilación se lleva a cabo convenientemente en las condiciones anteriormente descritas en conexión con la etapa (d) del esquema . Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo la reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (IV) o (V). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en las condiciones anteriormente descritas en conexión con la etapa (c) del esquema 2.

Los compuestos de la invención son inhibidores de la transcriptasa inversa, y por lo tanto se usan en el tratamiento de VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, y SIDA. Según esto, en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, o SIDA. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o moduladora de la transcriptasa inversa.

En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, o SIDA. En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, o SIDA, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de bloques liofilizados sólidos, polvos o películas por procedimientos como por ejemplo precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. Pueden usarse para este propósito el secado por microondas o por radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos diferentes de la invención o en combinación con uno o más fármacos diferentes (o en cualquier combinación de los mismos). Generalmente, serán administrados como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente de el/los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores como por ejemplo el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la invención y los procedimientos para su preparación quedarán indiscutiblemente claros para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede requerir tragar, de manera que el compuesto ingresa en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, por medio de la cual el compuesto ingresa directamente en el torrente sanguíneo desde la boca. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas como por ejemplo comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo las llenas de líquido), chicles, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo las muco-adhesivas), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito. Los compuestos de la invención pueden usarse también en formas de dosificación de rápida disolución, de rápida disgregación como por ejemplo aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede comprender de 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sólida, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. El disgregante comprenderá generalmente de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes como por ejemplo lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, como por ejemplo laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes como por ejemplo dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0.2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de 0.25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% del fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas para comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Las mezclas para comprimidos o partes de mezclas pueden ser alternativamente granuladas en húmedo, granuladas en estado seco o granuladas en estado fundido, congelarse en estado fundido o extrudirse antes de comprimir. La formulación final puede comprender una o más capas o puede estar recubierta o no recubierta; puede incluso estar encapsulada. La formulación de los comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", by H. Líeberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. En la patente de los E.U.A. No 6,106,864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuados para los propósitos de la invención. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas como por ejemplo dispersiones de elevada energía y partículas osmóticas y recubiertas deben encontrarse en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, ¡ntraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, ¡ntrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes como por ejemplo sales, hidratos de carbono y agentes reguladores de pH (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden estar formuladas de un modo más adecuado en forma de una solución estéril no acuosa o como una forma seca para ser usada junto con un vehículo adecuado como por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede llevarse a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales perfectamente conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas apropiadas de formulación, como por ejemplo la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración en forma de depósito implantado, proporcionando una liberación modificada del compuesto. Ejemplos de tales formulaciones incluyen resortes intravasculares recubiertos de fármaco y microesferas de PGLA. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica sobre la piel o mucosa, eso es, por vía dérmica o transdérmica. Formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Pueden usarse también liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etcétera). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía ¡ntranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solos, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos como por ejemplo fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como por ejemplo 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso ¡ntranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para una liberación dispersa, solubilizante o prolongada del compuesto, el/los propulsore(s) como solvente y un tensioactivo opcional, como por ejemplo trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto puede lograrse mediante cualquier procedimiento de pulverización apropiado como por ejemplo molienda con chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a elevada presión o secado por pulverización.

Pueden formularse para usar en un inhalador o insuflador cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blisters y cartuchos de forma que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón y un modificador de la actuación como por ejemplo /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación, y el volumen de la actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Solventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse saborizantes adecuados, como por ejemplo mentol y levomentol, o edulcorantes como por ejemplo sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades según la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o pulverización que contenga de 1 \ig a 10 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 a 200 mg, la cual se administrará en una única dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas tal y como resulte apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes, y sistemas particulados o vesiculares como por ejemplo niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero como por ejemplo ácido poliacrílico entrecruzado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán, junto con un conservante como por ejemplo cloruro de benzalconio. Tales formulaciones pueden administrarse también por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles como por ejemplo ciclodextrina y derivados adecuados de la misma, o polímeros que contengan polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodísponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentra que resultan generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizador. Los más comúnmente usados para estos propósitos son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacionales Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. En vista de que puede resultar deseable administrar un compuesto de la invención junto con otro agente terapéutico, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección en particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un equipo adecuado para coadministración de las composiciones. De esta forma el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o a una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y medios para retener por separado dichas composiciones como por ejemplo un recipiente, botella compartimentada o envase de lámina de aluminio compartimentado. Un ejemplo de tal equipo es el familiar envase blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El equipo de la invención resulta particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones por separado a diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones por separado una con la otra. Para ayudar en el cumplimiento, el equipo comprende típicamente directrices para administración y puede proporcionarse con un así denominado recordatorio. Para la administración a pacientes humanos que tienen un peso de aproximadamente 65 a 70 kg, la dosis diaria total de un compuesto de la invención está típicamente en el intervalo de 1 a 10000 mg, como por ejemplo 10 a 1000 mg, por ejemplo 25 a 500 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración, la edad, afección y peso del paciente y, en último caso, quedará al criterio último del médico. La dosis diaria total puede administrarse en dosis individuales o divididas. Según esto, la invención proporciona en otro aspecto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen una entrada en acción más rápida, son más potentes, se absorben mejor, son más estables, son más resistentes al metabolismo, tienen un "efecto sobre el alimento" reducido, tienen un perfil de seguridad aumentado o tienen otras propiedades más deseables (por ejemplo con respecto a la solubilidad o higroscopicidad) que los compuestos de la técnica anterior. En particular, los compuestos de fórmula (I) son más resistentes al metabolismo. A la hora de proporcionar compuestos de fórmula (I) que muestren resistencia al metabolismo aumentada acompañada de una potencia comparable o mejorada, la invención proporciona compuestos que son NNRTi terapéuticamente eficaces a dosis significativamente más bajas que los compuestos de la técnica anterior. Además, la solubilidad aumentada de los compuestos de fórmula (I) facilita adicionalmente dosificaciones más bajas y flexibilidad en las rutas de administración. Se espera que estas ventajas aumenten la eficacia, seguridad y disciplina del paciente durante el tratamiento, y reduzcan el coste del mismo. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. De esta forma quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención realizaciones que comprenden la coadministración de, y composiciones que contienen, además del compuesto de la invención, uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tales regímenes farmacológicos múltiples, a los que a menudo se les hace referencia como terapia de combinación, pueden ser usados en el tratamiento y prevención de infección por el virus de inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tal terapia de combinación es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de infección y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humana, VIH, y retrovirus patogénicos relativos en un paciente que necesita tratamiento o uno en riesgo de comenzar a ser un paciente de ese tipo. La capacidad de tales patógenos retrovíricos para desarrollarse en un período de tiempo relativamente corto en cepas resistentes a cualquier monoterapia que se haya administrado a dicho paciente se conoce perfectamente en la bibliografía. Un tratamiento recomendado para VIH es un tratamiento por combinación de fármacos denominado terapia anti-retrovírica altamente activa o HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy). HAART combina tres o más fármacos contra el VIH. De esta forma, los procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear un compuesto de la invención en forma de monoterapia, pero dichos procedimientos y composiciones pueden usarse también en forma de terapia de combinación, en la que uno o más compuestos de la invención se administran conjuntamente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales como por ejemplo aquellos descritos en detalle adicionalmente en la presente invención. En una modalidad adicional de la invención, las combinaciones de la presente invención incluyen tratamiento con un compuesto de fórmula (I), o con una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de los siguientes: inhibidores de la proteasa de VIH (Pl), incluyendo pero no limitados a indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 y TMC 114; inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido (NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), incluyendo pero no limitados a nevirapina, delavirdina, capravirina, efavirenz, GW-8248, GW-5634 y etravirina; inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido/nucleótido, incluyendo pero no limitados a zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, tenofovir y emtricitabina; antagonistas de CCR5, incluyendo pero no limitados a: N-{(1 S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-1-fenilpropil}-4,4-difluoroc¡clohexanocarboxam¡da o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, 1- e 7GÍo-{8-[(3S)-3-(acetilam¡no)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l}-2-metil-1 ,4,6,7-tetrahidro-5 -/-¡midazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de metilo o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, 1-enoO-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofeniI)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 /--imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, Sch-D, ONO-4128, AMD-887, GW-873140 y CMPD-167; antagonistas de CXCR4, incluyendo pero no limitados a AMD-3100, AMD-070 y KRK-2731 ; inhibidores de la integrasa, incluyendo pero no limitados a L-870,810; inhibidores de entrada (por ejemplo fusión), incluyendo pero no limitados a enfuviritida; agentes que inhiben la interacción de gp120 y CD4, incluyendo pero no limitados a BMS806 y BMS-488043; e inhibidores de la RNasaH. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente del grupo constituido por inhibidores de proliferación, por ejemplo hidroxiurea; ¡nmunomoduladores como por ejemplo factores de crecimiento estimulantes de colonia granulocito-macrófago (por ejemplo sargramostim) y diversas formas de interferón o derivados de interferón; otros agonistas/antagonistas del receptor de quimiocina como por ejemplo antagonistas de CXCR4, por ejemplo A D-3100, AMD-070 o KRK-2731 ; moduladores del receptor de taquiquinina (por ejemplo antagonistas NK1 ) y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de transcripción vírica y replicación de ARN; agentes que influyen, en particular regulan a la baja, la expresión del receptor CCR5; quimiocinas que inducen la internalización del receptor CCR5 como por ejemplo ???-1a, ???-1 ß, RANTES y derivados de los mismos; y otros agentes que inhiben la infección vírica o mejoran la afección o desenlace de los individuos infectados por el VIH a través de diferentes mecanismos. Los agentes que influyen (en particular, sub regulan) la expresión del receptor CCR5 incluyen inmunosupresores como por ejemplo inhibidores de la calcineurina (por ejemplo tacrolimus y ciclosporina A); esteroides; agentes que interfieren con la producción o señalización de citoquinas como por ejemplo inhibidores de la Janus Kinasa (JAK) (por ejemplo inhibidores de JAK-3, incluyendo 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piper¡din-1-il}-3-oxo-propionitrilo) y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; anticuerpos anticitoquina (por ejemplo anticuerpos que inhiben el receptor de interleucina-2 (IL-2), incluyendo basiliximab y daclizumab); y agentes que interfieren con la activación celular o el ciclo celular como por ejemplo rapamicina. También se incluyen dentro del alcance de esta invención, combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que todavía disminuyen más la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, conduciendo de este modo a una exposición aumentada en pacientes. Incrementar la exposición de este modo se conoce como reinmunizar. Esto tiene el beneficio de aumentar la eficacia del compuesto de la invención o reducir la dosis requerida para alcanzar la misma eficacia que una dosis no de refuerzo. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye procesos oxidativos llevados a cabo por enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP 3A4 y conjugación por UDP glucuronosil transferasa y enzimas sulfatantes. De este modo, entre los agentes que pueden usarse para aumentar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención están aquellos que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas citocromo P450 (CYP450). Las ¡soformas de CYP450 que pueden inhibirse de forma beneficiosa incluyen, pero no se limitan a, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Agentes adecuados que pueden usarse para inhibir CYP 3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, saquinavir o cetoconazol. Los expertos en la técnica apreciarán que un tratamiento por combinación de fármacos, tal y como se ha descrito anteriormente en la presente memoria descriptiva, puede comprender dos o más compuestos que tengan el mismo, o diferente mecanismo de acción. De esta forma, por medios solamente de ilustración, una combinación puede comprender un compuesto de la invención y: uno o más NRTI diferentes; uno o más NNRTi y un Pl; uno o más NNRTi y un antagonista de CCR5; un Pl; un Pl y un NNRTi; y así sucesivamente. Además del requerimiento de eficacia terapéutica, el que puede necesitar del uso de agentes terapéuticos además de los compuestos de la invención, puede haber fundamentos adicionales que impongan o recomienden encarecidamente el uso de una combinación de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico, como por ejemplo en el tratamiento de enfermedades o afecciones que resultan directamente de o acompañan indirectamente a la enfermedad o afección básica o subyacente. Por ejemplo, puede ser necesario o al menos deseable tratar el virus de la Hepatitis C (HCV), virus de la Hepatitis B (HBV), Papillomavirus humano (HPV), infecciones oportunistas (incluyendo infecciones bacterianas y fúngicas), neoplasmas y otras afecciones que pueden darse como resultado del estado comprometido del sistema inmune del paciente que está siendo tratado. Pueden usarse otros agentes terapéuticos con los compuestos de la invención, por ejemplo, con el fin de proporcionar estimulación inmune o para tratar el dolor e inflamación que acompañan a la infección por VIH inicial y fundamental. Según esto, los agentes terapéuticos para usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables incluyen también: interferones, interferones polietilenglicolados (por ejemplo polietilenglicolinterferon alfa-2a y polietilenglicolinterferon alfa-2b), lamivudina, ribavirin y emtricitabina para el tratamiento de hepatitis; antifúngicos como por ejemplo fluconazol, itraconazol y voriconazol; antibacterianos como por ejemplo azitromicina y claritromicina; interferones, daunorubicin, doxorubicin y paclitaxel para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; y cidofovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir y valcita para el tratamiento de retinitis por citomegalovirus (CMV). Combinaciones adicionales para usar según la invención incluyen una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con un antagonista de CCR1 , como por ejemplo BX-471 ; un agonista de beta-adrenoceptor como por ejemplo salmeterol; un agonista de corticosteroide como por ejemplo propionato de fluticasona; un antagonista de LTD4 como por ejemplo montelukast; un antagonista muscarínico como por ejemplo bromuro de tiotropio; un inhibidor de PDE4 como por ejemplo cilomilast o roflumilast; un inhibidor de COX-2 como por ejemplo celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta como por ejemplo gabapentin or pregabalin; un beta-interferon como por ejemplo REBIF; un modulador de receptor TNF como por ejemplo un inhibidor de TNF-alfa (por ejemplo adalimumab); un inhibidor de la HMG CoA reductasa como por ejemplo una estatina (por ejemplo atorvastatina); o un inmunosupresor como por ejemplo ciclosporina o un macrólido como por ejemplo tacrolimus. En las combinaciones anteriormente descritas, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden administrarse, en términos de formas de dosificación, ya sea por separado o en conjunción con cada uno; y en términos de su tiempo de administración, de forma secuencial o simultánea. De esta forma, la administración de un agente componente puede ser previa a, simultánea a, o posterior a la administración del/de los otro(s) agente(s) componente(s). Según esto, la invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Se apreciará que todas las referencias en el presente documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La invención queda ilustrada por los siguientes Ejemplos y Preparaciones, en los que pueden usarse las siguientes abreviaturas adicionales: h = hora min = minuto ta = temperatura ambiente LRMS = espectro de masas de baja resolución HLRMS = espectro de masas de alta resolución APCI+ = ionización química a presión atmosférica ESI+ = ionización por electropulverización LCMS = técnica combinada de cromatografía líquida y espectroscopia de masas TLC = cromatografía en capa fina Me = metilo Las condiciones de la técnica combinada de cromatografía líquida y espectroscopia de masas (LCMS) fueron: Columna: Phenomenex Luna 3u C 8 100A, 50 x 2,00 mm 3u Micron; Eluyente: procedimiento de gradiente a 5 min, solvente A: ácido fórmico al 0.1 % + agua, solvente B: ácido fórmico al 0.1 % + acetonitrilo, 1 ml/min.

EJEMPL0 1 5-r3,5-dietil-2-(2-hidroxietil)-3H-imidazol-4-ilsulfanin-isoftalonitrilo Se añadió cloruro férrico (214 mg, 1.3 milimoles) en una parte a una solución del compuesto de la Preparación 8 (110 mg, 0.26 milimoles) en diclorometano (4 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió más cloruro férrico (214 mg, 1.3 milimoles) en una parte y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y después con una solución saturada de salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (93:7:0.7). Esto proporcionó el compuesto del título impuro en forma de un sólido amarillo que estuvo sometido a una segunda pasada de cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de n-pentano:acetato de etilo (1 :1 a 1 :2), después un gradiente de elución de metanokacetato de etilo (5:95) dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (32 mg). LR S: m/z APCI 327 [M+H]+ EJEMPLOS 2 Y 3 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 usando el compuesto de las Preparaciones 9 y 10 respectivamente: EJEMPLO 2 5-r5-etil-2-(2-hidroxietil)-3-(piridin-2-ilmetil)-3fí-imidazol-4-H isoftalonitrilo LCMS: tiempo de retención = 2.21 min. m/z ESI 390 [M+Hf.

EJEMPLO 3 -r5-etil-2-(2-hidroxietil)-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanin-isoftalonitriio LCMS: tiempo de retención = 1.95 min. m/z ESI 313 [M+H]+.

EJEMPLO 4 Ester etílico del ácido 2-[5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-4-etil-1-metil-1 H- imidazol-2-in-carbámico Se disolvió una solución del compuesto del Ejemplo 3 (200 mg 0.67 milimoles) en d ¡cloro meta no (6 mi) y se trató, a 0°C, con tricloroacetilisocianato (79 µ?, 0.67 milimoles). Después de agitar esta mezcla durante 2 horas a 0°C, se añadió tricloroacetilisocianato (79 µ?, 0.67 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de verterla sobre una almohadilla de alúmina (Brockmann I, alúmina neutra tratada con un 3% peso/peso de agua y agitada durante 4 días). Después de 10 minutos se pasó acetato de etilo (70 mi) a través de la almohadilla de alúmina y el filtrado se evaporó hasta sequedad dando un aceite transparente (223 mg) que solidificó tras dejarlo reposar. Este residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y Na2C03 (10% peso/volumen de una solución acuosa, 50 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar en acetato de etilo (20 mi) dando el compuesto del título (89 mg) en forma de un sólido blanco.

LCMS: tiempo de retención = 2.37 min. m/z ESI 356 [M+Hf.

EJEMPLO 5 5-f3,5-dietil-2-(2-hidroxietil)-3H-imidazol-4-Nsulfanil1-isoftalonitrilo A una solución del compuesto de la Preparación 8 (65 g 156 milimoles) en diclorometano (800 ml) se añadió gota a gota una solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo en diclorometano (156 mi de una solución 2 M, 312 milimoles), con agitación durante 25 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 I). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con una solución saturada de salmuera (800 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de meta no I: acetato de etilo (0:1 a 1 :10) dando un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y pentano dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 g). Los datos de LRMS fueron idénticos a aquellos para el compuesto del título del Ejemplo 1 .

EJEMPLO 6 5-(3,5-dietii-2-hidroximetil-3fí-imidazol-4-ílsulfaníi)-isoftalonitrilo Se añadió una solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo (2 M en diclorometano, 2,5 mi, 5 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 19 (500 mg, 1.24 milimoles) en diclorometano (12 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se detuvo entonces la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (40 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50 a 0:100 seguido de diclorometano:metanol 95:5. Las fracciones relevantes se evaporaron a presión reducida y el residuo se volvió a cristalizar en etanol/agua y se secó a vacío a 100°C dando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 54% (210 mg). LRMS: m/z APCI 313 [M+H]+. Punto de fusión: 141-143°C.

EJEMPLO 7 5-r5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etil)-3H-irnidazoi-4-ilsulfanin- isoftalonitrilo Se añadió una solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo (2 M en diclorometano, 2.5 mi, 5 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 38 (655 mg, 1.53 milimoles) en diclorometano (15 mi) y la mezcla se agitó durante 4.5 horas a temperatura ambiente. Se detuvo entonces la reacción por la adición de una solución de hidrogenocarbonato de sodio (20 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano ( 5 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:d¡clorometano:metanol, 100:0:0 a 0:98:2 a 0:95:5. Las fracciones relevantes se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró en una mezcla de pentano/éter dietílico, se filtraron y se secaron a vacío a 50°C dando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 80% (410 mg). LRMS: m/z APCI 339 [M+H]+. Punto de fusión: 22-124°C.

EJEMPLO 8 5-(3-etil-2-hidroximetil-5-isopropil-3H-imi Se añadió una solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo (2 M en diclorometano, 1.75 mi, 3.5 mílimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 49 (0.73 g, 1.75 mílimoles) en diclorometano (15 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces solución del complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo (2 M en diclorometano, 1 mi, 2 mílimoles) adicional a la mezcla y la agitación continuó durante 4 horas más. Se detuvo entonces la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (40 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50:0 a 0:100:0, eluyendo después con diclorometano:metanol 95:5. Las fracciones relevantes se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con una mezcla de pentano/éter dietílíco, 75:25, y se secó a vacío a 45°C dando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 42% (242 mg). LRMS: m/z APCI 327 [M+H]+. Punto de fusión: 167-169°C.

EJEMPLOS 9 A 12 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 6 usando el material de partida apropiado y solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo. Las reacciones se siguieron por análisis de TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 3-18 horas.

No R' n Datos y número de preparación del Rendí material de partida miento 9 CH2CH3 CF3 1 LRMS: m/z APCI 353 [M+Hf 75% Punto de fusión 184-186°C Preparación 20. 10 CH3 CH(CH3)2 1 LRMS: m/z APCI 313 [M+Hf 90% Punto de fusión 198-200°C Preparación 50. 11 CH2CH3 CF3 2 LRMS: m/z APCI 367[M+H]† Punto de 43% fusión 155- 57°C Preparación 57. 12 CH3 CF3 2 HRMS: m/z ESI 353,0678[M+Hf 33% Preparación 58.

EJEMPLO 13 Ester metílicodel ácido ^ciclopropil-S-Q^-diciano-fenilsulfaniiyi-etil-IH- imidazol-2-il carbámico trató una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 46 (100 mg, 0.31 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mi) con tricloroacetilisocianato (44 µ?, 0.37 milimoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de este tiempo, se añadió tricloroacetilisocianato (22 µ?, 0.19 milimoles) adicional y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano (10 mi) y se detuvo con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (10 mi) y la solución orgánica combinada se vertió sobre una almohadilla de alúmina (Brockmann I, alúmina neutra tratada con un 3% peso/peso de agua y agitada durante 4 días). Después de 10 minutos se pasó acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10 a través de la almohadilla de alúmina y el filtrado combinado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 50:50, seguido de diclorometano:metanol, 95:5, dando un vidrio incoloro. El vidrió se trituró entonces en pentano:éter dietílico, 75:25, con unas pocas gotas diclorometano dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco un rendimiento de un 40% (45 mg). LRMS: m/z APCI 368 [M+H]+. Punto de fusión: 170-172°C.

EJEMPLO 14 Ester metílico del ácido 4-ciclopropil-5-(3,5-diciano-fenilsulfanH)-1-metil 1 A/-imidazol-2-il carbámico El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 32 y tricloroacetilisocianato, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 13, en forma de un sólido con un rendimiento de un 65%. LRMS: m/z APCI 354 [M+Hf EJEMPLO 15 Ester metílico del ácido 5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-1-etil-4-isopropil-1A - imidazol-2-il carbámico Se enfrió una solución del compuesto del Ejemplo 8 (500 mg, 1.53 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mi) hasta -10°C y se trató con tricloroacetilisocianato (215 µ?, 1.84 milimoles). Se dejó que la mezcla se templara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo entonces con agua y se diluyó con diclorometano. Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano y la solución orgánica combinada se vertió sobre una almohadilla de alúmina (Brockmann I, alúmina neutra tratada con un 3% peso/peso de agua y agitada durante 4 días). Después de 10 minutos se pasó acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10 a través de la almohadilla de alúmina y el filtrado combinado se concentró a vacío dando un sólido blanco. El sólido se trituró entonces en pentano:acetato de etilo, 75:25, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 80% (450 mg). LRMS: m/z APCI 370 [M+H]+. Punto de fusión: 174-175°C.

EJEMPLOS 16 A 22 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 4 usando el alcohol apropiado y tricloroacetilisocianato.

N° R' R¿ n Datos y número de ejemplo del Rendimiento material de partida 16 CH2CH3 CH2CH3 1 LRMS: m/z APCI 356 [M+H]+ 40% Ejemplo 6. 17 CH2CH3 CF3 1 LRMS: m/z APCI 396 [M+Hf 81 % Ejemplo 9. 18 CH2CH3 2 LRMS: m/z APCI 382 [M+Hf 43% Ejemplo 7. 19 CH3 (CH3)2CH 1 LRMS: m/z APCI 356 [M+H]+ 70% Ejemplo 10. 20 (CH3)2CH 1 LRMS: m/z APCI 433 [M+H]+ 98% Ejemplo 28. 21 (CH3)2CH 1 LRMS: m/z APCI 433 [M+H]* 17% Ejemplo 29. 22 CH3 (CH3)2CH 2 LRMS: m/z ES 370 [M+Hf 21 % Ejemplo 30.

EJEMPLO 23 5-f3,5-dietil-2-(2-metoxi-et¡l)-3 Y-imidazol-4-ilsulfanil1-isoftalonitrilo Se añadieron hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite mineral, 20 mg, 0.50 milimoles) y yoduro de metilo (48 µ?, 0.76 milimoles) a una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 5 (150 mg, 0.46 milimoles) en ?/,/V-dimetilformamida (1.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:0.5, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento de un 58% (90 mg) en forma de una goma incolora. LRMS: m/z APCI 341 [ +H]+ EJEMPLO 24 5-(3-etil-5-isopropil-2-metoximetil-3fí-imidazol-4-Hsulfanil)-isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 23. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50, seguido de trituración en éter dietílico:pentano, 75:25, dando el producto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 60%. LRMS: m/z APCI 341 [M+H]+. Punto de fusión 156-158°C.

EJEMPLO 25 5-(2-aminometil-3,5-dietil-3A/-imidazol-4-ílsulfanil)-isoftalonitr¡lo Se añadieron tamices moleculares (4 A, 100 mg) y monohidrato de hidrazina (118 µ?, 2.4 milimoles) a una suspensión del compuesto de la Preparación 21 (211 mg, 0.48 milimoles) en etanol (4 mi) y la mezcla se calentó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces y el residuo se lavó con acetato de etilo (20 mi). El filtrado se diluyó con acetato de etilo adicional (10 mi), se lavó con agua (40 mi) y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 mi x 2). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi) y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 95:5:0.5 a 90:10:1 dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 33% (50 mg). LRMS: m/z APCI 312 [M+H]+. Punto de fusión 133-135°C.

EJEMPLO 26 5-(5-etil-2-hidroximetil-3-(piridin-2-^ isoftalonitrilo Se añadió carbonato potásico (580 mg, 4.2 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 23 (400 mg, 1.41 milimoles) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (254 mg, 1.55 milimoles) en N,N-dimetilformamida (3 mi) y la suspensión se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo en acetato de etilo (50 mi, 2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 95:5:0.5, seguido de trituración en una mezcla de éter diisopropílico y acetato de etilo, dando el compuesto del título con un rendimiento de un 10% (55 mg). LRMS: m/z APCI 376 [M+H]+ EJEMPLO 27 metílico del ácido 5-(3,5-dicíano-fenilsuifanil)-4-etil-1-(piridin-2 ilmetil)-1 H-imidazol-2-il carbámico El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 26 y tricloroacetilisocianato, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 4, en forma de un sólido con un rendimiento de un 27%.

LRMS: m/z APCI 419 [M+H]+ EJEMPLOS 28 A 40 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 26 usando un irnidazol adecuado y un haluro de alquilo adecuado. (a) Purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno:acetato de etilo, 100:0 a 0:100. (b) Se añadió yoduro de metilo adicional (0.5 equivalentes) después de 18 horas y la agitación continuó durante un total de 36 horas. (c) Se añadieron carbonato potásico (1 equivalente) y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.2 equivalente) adicionales después de 18 horas; se añadió bromhidrato de 2-(bromometil)pir¡dina (0.2 equivalente) adicional después de 42 horas y la agitación continuó durante un total de 66 horas, (d) Se añadieron carbonato potásico (1 equivalente) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (0.2 equivalentes) adicionales después de 18 horas, se añadió clorhidrato de 4-(clorometil)pir¡dina (0.2 equivalentes) adicional después de 42 horas y la agitación continuó durante un total de 66 horas.

EJEMPLO 41 5-(2-am¡nometil-5-ciclopropil-3-etil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo Se añadió una solución de azodicarboxilato diisopropílico (150 µ?, 0.72 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mi) a una mezcla del compuesto del Ejemplo 46 (144 mg, 0.77 milimoles), trifenilfosfina soportada en un polímero (260 mg, 0.77 milimoles) y ftalimida (114 mg, 0.77 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces, lavando a su través con diclorometano (50 mi) y el filtrado se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con d¡clorometano:metanol, 100:0 a 98:2, dio un intermedio sólido blanco. Se añadió monohidrato de hidrazina (75 mg, 1.5 milimoles) a una solución del intermedio en etanol (5 mi) y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida y por eso se añadió monohidrato de hidrazina adicional (75 mg, 1.5 milimoles) y la solución resultante se calentó a 55°C durante 2 horas. Se enfrió entonces la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró, y el residuo sólido se lavó con etanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano:metanol, 100:0:0 a 0:98:2 a 0:90:10, dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla con un rendimiento de un 63% (60 mg). LRMS: m/z APCI 324 [M+H]+ EJEMPLO 42 Tartrato de 5-(2-aminometil-5-cic!opropil-3-etíl-3 y-imidazol-4-iísulfanil)- isoftalonitrilo Se añadió ácido L-tartárico (28 mg, 0.19 milimoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 41 (60 mg, 0.19 milimoles) en acetona (2 mi). La suspensión se calentó hasta que se formó una solución transparente y se dejó enfriar entonces hasta temperatura ambiente. El precipitado amarillo resultante se recuperó por filtración y se lavó con acetona enfriada en hielo dando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 42% (36 mg). LRMS: m/z APCI 324 [M+H]+. Punto de fusión: 190-192°C.

EJEMPLO 43 r4-Cicloprop¡l-5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-1-etil-1fí-imidazol-2-ilmetU]- urea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 41 y tricloroacetilisocianato, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 4 con un rendimiento de un 0.4%. LRMS: m/z APCI 367 [M+H]+.

EJEMPLO 44 f5-(3,5-diciano-feni[sulfanil)-1-etil-4H El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 45 y tricloroacetilisocianato, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 4, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 0,4%. LRMS: m/z APCI 369 [M+H]+.

EJEMPLO 45 5-(2-aminometil-3-etil-5-isopropil-3H-imid^ El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de Preparación 22, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 25, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 72%. LRMS: m/z APCI 326 [M+H]+.

EJEMPLO 46 5-(5-ciclopropil-3-etil-2^ídroximetil-3tf-imidazol-4-ilsulfanin- isoftalonitrilo Se añadió una solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo (2 M en diclorometano, 1.65 mi, 3.3 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 37 (680 mg, 1.64 milimoles) en diclorometano (16 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo entonces por la adición de una solución de hidrogenocarbonato sódico (25 mi) y se diluyó con diclorometano (25 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un residuo amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 98:2. Las fracciones relevantes se evaporaron a presión reducida y el residuo se volvió a cristalizar en acetato de etilo/pentano dando el compuesto del título en forma de cristales incoloros con un rendimiento de un 35% (200 mg). LRMS: m/z ES 325 [M+H]+.

EJEMPLO 47 5-(5-etil-2-hidroximetil-3-(piridín-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilsulfann isoftalonitrilo Se añadió carbonato potásico (160 mg, 1.2 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 23 (140 mg, 0.49 milimoles) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (89 mg, 0.54 milimoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi) y la suspensión se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (20 mi) y se extrajo en acetato de etilo (30 mi, 20 mi). La solución orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:0.5, eluyendo después con tolueno:acetato de etilo:dietilamina, 1 :0:0 a 0:9:1. El producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna de fase inversa Chirapak AD-H y una fase móvil de acetonitrilo modificado con ácido trifluoroacético al 0.1 % dando el compuesto del título con un rendimiento de un 13% (44 mg) en forma de una goma incolora.

LRMS: m/z ESI 376 [ +H]+.

PREPARACION 1 Q-(3,5-dicianofenil)dimetiltiocarbamato Se añadió 3,5-dicianohidroxibenceno (documento WO02/085860) (50 g, 350 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (200 mi) a una suspensión agitada de carbonato sódico (48 g, 450 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (200 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió una solución de cloruro de dimetiltiocarbamoílo (56 g, 450 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (200 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después a 70°C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (200 mi). El precipitado balnco resultante se recuperó por filtración y se secó en una estufa de vacío a 55°C durante 48 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (53 g).

PREPARACION 2 S-(3,5-dicianofenil)dimetiltiocarbamato Una muestra del compuesto de la Preparación 1 (49.9 g, 216 milimoles) se calentó a 200°C en una atmósfera de nitrógeno. La muestra se fundió, comenzó a ennegrecerse y se solidificó después de 1 hora. Se continuó con el calentamiento de este sólido durante 2 horas más y después se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se usó directamente en la Preparación 3 sin caracterización.

PREPARACION 3 5-Mercaptoisoftalonitrilo A una suspensión agitada del compuesto de la Preparación 2 en tetrahidrofurano (500 mi) y metanol (400 mi) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (8.6 g, 216 milimoles) en metanol (100 mi). Después de 15 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (800 mi) y se lavó con diclorometano (2 x 100 mi), antes de la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M (110 mi) al componente acuoso que dio lugar a un precipitado cremoso a partir de una solución amarilla. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua (100 mi) y se secó por succión dando un polvo beige. El producto bruto se volvió a cristalizar en metanol/agua (aproximadamente 1 :1 en volumen) dando un lote inicial del compuesto del título en forma de agujas beige (10 g). Se obtuvo un segundo lote del compuesto del título por dilución de las aguas madres con agua dando un polvo blanco, adecuado para recristalización tal y como se describe anteriormente.

PREPARACION 4 2-r2-(benciloxi)etin-4-etil-1H-imidazol Se añadió 3-benciloxi-1-propionaldehido (Tetrahedron, 2000, 56, 5303-5310) (2.82 g, 17.5 milimoles) a una solución agitada de 2,2-diclorobutanal (Synthesis, 1975, 455-456) (2.47 g, 17.5 milimoles) en acetonitrilo (10 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno, seguido de amoníaco 0.88 (20 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el líquido residual se diluyó con agua (10 mi), se lavó con diclorometano (3 x 20 mi), y la fracción orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2 a 97:3). Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.84 g).

PREPARACION 5 2-f2-(benciloxi)etin-4-etH-5-yodo-1H-imidazol Se añadió una solución de hidróxido sódico (9.6 mg, 2.4 milimoles) en agua (1.5 mi) al compuesto de la Preparación 4 (500 mg, 2.17 milimoles) en diclorometano (2.5 mi) a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de yodo (716 mg, 2.82 milimoles) en una mezcla de diclorometano y metanol (5:2, 6 mi en total) durante 10 minutos a la solución vigorosamente agitada. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, tiempo después del cual se detuvo la reacción con la adición de una solución acuosa de sulfito sódico al 5% (40 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (15 mi) seguido de una solución de salmuera (20 mi), la fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (100:0:0 a 95:5:0.5). Esto dio el compuesto del título en forma de una goma incolora (460 mg).

PREPARACION 6 5-r(3,5-D¡cianofen¡l)ditio1isoftalonitrilo Al compuesto de la Preparación 3 (2 g, 12.5 milimoles), suspendido en una solución de hidróxido potásico (580 mg, 12.5 milimoles) en agua (4 mi), se añadió gota a gota una solución de yodo (1.59 g, 6.25 milimoles) y yoduro potásico (2.07 g, 12.5 milimoles) en agua (4 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante que se formó se recuperó por filtración y se lavó con agua (10 mi). El sólido húmedo se disolvió en acetato de etilo (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 95:5). Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (800 mg).

PREPARACION 7 5-r2-(2-benc¡loxietH)-5-etil-3fí-imidazol-4-ilsulfanin-isoftalonitrilo Se añadió hidruro de litio en una parte (11 mg, 1.35 milimoles) al compuesto de la Preparación 5 u 11 (450 mg, 1.26 milimoles) dimetiisulfóxido seco (2 mi). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, tiempo después del cual se añadió el compuesto de la Preparación 6 en una parte (403 mg .26 milimoles). La solución resultante se calentó a 60°C durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió entonces hasta 0°C y se añadió agua (40 mi). La mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo:éter dietílico (1:1 , 2 x 50 mi). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (15 mi), seguido de una solución de salmuera (2 x 30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo impuro que se sometió a un segundo pase de cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de elución de n-pentano:acetato de etilo (1 :1 a 1 :4) dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (300 mg).

PREPARACION 8 5"r2-(2-benciloxietil)-3,5-dietil-3W Se añadió carbonato potásico (160 mg, 1.2 milimoles) al compuesto de la Preparación 7 ó 12 (290 mg, 0.75 milimoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi) seguido de yoduro de etilo (125 mg, 0.8 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (5 mi) seguido de una solución de salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de tolueno:acetato de etilo (4:1 a 2:1 ). Esto dio el compuesto del título como isómero más polar (eluido en segundo lugar en la columna) en forma de una goma incolora (120 mg).

PREPARACIONES 9 Y 10 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento anteriormente descrito a partir de la Preparación 8 usando el agente alquilante apropiado [clorhidrato de 2-(clorometil)-pirid¡na y yodometano respectivamente]: PREPARACION 9 5-r2-(2-benciloxietil)-5-et¡l-3-(piridin-2-i metil)-3 -imídazol-4-ilsuifanil1- isoftalonitrilo PREPARACION 10 5-r2-(2-benciloxietil)-5-etil-3-metil-3H-ímid^ PREPARACION 11 2-(2-bencíloxietil)-4-etií-5-vodo- H"imídazol Una solución de 3-benciloxi-1-propionaldehido (Tetrahedron, 2000, 56, 5303-5310) (135 g, 957 miiimoles) y 2,2-diclorobutanal (Synthesis, 1975, 455-456) (154.3 g, 957 miiimoles) en acetonitrilo (250 mi) se enfrió hasta -5°C en una atmósfera de nitrógeno y se trató con amoníaco 0.88 (650 mi, añadidos en partes de 50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió diclorometano (500 mi) a la mezcla y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adlcionalmente con diclorometano (2 x 200 mi) y la fracción orgánica combinada se lavó con una solución saturada de salmuera (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida dando 244 g de un aceite naranja espeso. Este aceite se disolvió en diclorometano (400 mi), se enfrió hasta 0°C y se trató con una solución de hidróxido sódico (46.61 g, 1.165 moles) en agua (200 mi). Se añadió entonces una suspensión de yodo (295.8 g, 1.165 moles) en metanokdiclorometano (1 :1 , 400 mi) a la mezcla bien agitada. La mezcla marrón oscuro resultante se agitó durante 1 hora y se dejó que se calentara hasta 8°C. La mezcla se diluyó con diclorometano (400 mi) y se trató con una solución acuosa de sulfito sódico al 10% (500 mi) mezclando vigorosamente. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 300 mi). La fracción orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de sulfito sódico al 10% (500 mi) y solución saturada de salmuera (600 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (1 :1 a 0:1 ) dando un sólido. Este sólido se trató con pentano (1 I), se enfrió y se agitó; el sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con pentano (500 mi) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (117.44 g).

PREPARACION 12 5-r2-(2-benciloxi-etil)-5-etil-3H-imidazoi-4-ilsulfanin-isoftalonitrilo Al compuesto de la Preparación 5 u 11 (18.5 g, 51.97 milimoles) en acetonitrilo (200 mi) se le añadió la Preparación 3 (6 g, 72.5 milimoles) seguido de carbonato de cesio (13 g, 77.85 milimoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 72 horas, tiempo después del cual la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (150 mi). A ésta se añadió diclorometano (250 mi) y se separaron las fases. El extracto acuoso se lavó con diclorometano (150 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera (150 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (1 :1 ). Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja (19.34 g).

PREPARACION 13 2-benciloximetil-4-etil-1H-imidazol Se añadió benciloxiacetaldehído (11.4 mi, 80.9 milimoles) a una solución agitada de 2,2-diclorobutanal (Synthesis, 1975, 455-456) ( 1.4 g, 80.9 milimoles) en acetonitrilo (40 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno, seguido de amoníaco 0.88 (80 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evaporó entonces a presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano (300 mi, 2 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un aceite marrón oscuro. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:0.5, seguido de trituración con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro con un rendimiento de un 53% (9.2 g).

PREPARACION 14 2-benciloximetil-4-trifluorometil-1 H-imidazol Se añadió 1 ,1 ,1-trifluoro-3,3-d¡bromoacetona (10.4 mi, 55 milimoles) a una solución de acetato sódico trihidratado (13.6 g, 100 milimoles) en agua (45 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió a una solución de benciloxiacetaldehido (7.0 mi, 50 milimoles) en metanol (230 mi) y amoníaco 0.88 (57 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para reducir el volumen (60 mi), se diluyó con agua (50 mi) y se trituró. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a vacío a 60°C dando el compuesto del título en foma de un sólido marrón claro con un rendimiento de un 92% (13 g).

PREPARACION 15 2-benciloximetil-4-etil-5-yodo-1 -imidazol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 13 y yodo, usando un procedimiento similar a aquel de la prerarción 5 en forma de una goma amarilla clara con un rendimiento de un 65%.

PREPARACION 16 2-benciloximetil-5-yodo-4-trifluorometil-1fí-imidazol Se añadieron yodo (12.0 g, 47.5 milimoles), ácido peryódico dihidratado (10.3 g, 45 milimoles) y cloroformo (45 mi) a una solución del compuesto de la Preparación 14 (11.5 g, 45 milimoles) en ácido acético (135 mi), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. Entonces se dejó que se enfriará la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una solución acuosa de bisulfito sódico al 10% enfriada con hielo (600 mi). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (400 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etílo:pentano, 33:66, seguido de trituración con pentano dio el compuesto del título en forma de un polvo blanco con un rendimiento de un 81 % (14 g).

PREPARACION 17 5-(2-benciloximetil-5-etil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo Se añadió carbonato de cesio (7.15 g, 22 milimoles) a una solución agitada de compuestos de la Preparación 3 (3.04 g, 19 milimoles) y de la Preparación 15 (5 g, 14.6 milimoles) en acetonitrilo (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla enfriada se filtró entonces y el filtrado se concentró a vacío dando un sólido marrón. El sólido se combinó con el sólido filtrado y se suspendió en acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (200 mi) y el lavado acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La solución orgánica combinada se lavó entonces con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando una goma marrón. La goma se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 80:20 a 50:50 dando el compuesto del título en forma de una espuma amarillo claro con un rendimiento de un 81 % (4.5 g).

PREPARACION 18 5-(2-benciloximetil-5-trifluorometil-3W Se añadió carbonato de cesio (4.56 g, 14 milimoles) a una solución agitada del compuesto de la Preparación 3 (1.92 g, 12 milimoles) en acetonitrilo (80 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió entonces por partes la Preparación 16 (3.81 g, 10 milimoles) seguido de yoduro de cobre (I) (570 mg, 3 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de este tiempo, el análisis por TLC mostró que aún quedaba material de partida y por eso se añadió más yoduro de cobre (I) (570 mg, 3 milimoles) a la mezcla y el calentamiento continuó durante 6 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico al 10% y el precipitado resultante se retiró por filtración. Se separaron las fases del filtrado y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). La solución orgánica combinada se lavó entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite amarillo. La purificación del aceite por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:tolueno, 20:80, dio el compuesto del título en forma de una goma amarilla clara con un rendimiento de un 48% (2 g).

PREPARACION 19 5-(2-benciloximetil-3,5-dietil-3tf-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 17 y yoduro de etilo, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 8. La purificación del compuesto bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno:acetato de etilo 90:10, dio primero 5-(2-bencíloximetil-1 ,5-dietil-1 W-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftaloniírilo en forma de goma con un rendimiento de un 19%. Una elución adicional proporcionó entonces el producto deseado, 5-(2-benciloximetil-3,5-dietil-3 -/-imidazol-4-ilsulfanil)- isoftalonitrilo, en forma de una goma con un rendimiento de un 31%.

PREPARACION 20 5-(2-benciloximetil-3-etil-5-trifluorometil-3H-imídazol-4-ilsulfanil)- ¡softalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 18 y yoduro de etilo, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 8. El compuesto bruto se purificó adicionalmente por trituración en éter dietílico/pentano dando el producto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 70%.

PREPARACION 21 5-G2-? ,3-dioxo-1.S-dihidro-isoindol^-ilmetin-S^-dietil-SH-imidazol -4- ilsulfanill-isoftalonitrilo El compuesto del Ejemplo 6 (150 mg, 0.48 milimoles) se añadió a una solución de trifenilfosfina (189 mg, 0.72 milimoles) y ftalimida (106 mg, 0.72 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mi). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo de azodicarboxilato de diisopropilo (139 µ?, 0.72 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (50 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 75:25 a 50:50, dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento cuantitativo (235 mg).

PREPARACION 22 5-r2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-3-etil-5-isopropil-3H- imidazol-4-ilsulfanin-isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8 y ftalimida, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 21 , en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 94%.

PREPARACIONES 23 A 25 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 6 usando el material de partida apropiado y solución de complejo tricloruro de boro-sulfuro de metilo. Las reacciones se siguieron por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 3-18 horas.

PREPARACION 23 5-(5-Etil-2-hidroximet¡l-3H-¡midazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de la Preparación 17, rendimiento de un 59%); PREPARACION 24 5-(2-hidroximetil-5-isopropil-3/-/-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo partir del compuesto de la Preparación 47, rendimiento de un 60%); PREPARACION 25 5-(5-ciclopropil-2-hidroximetil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de Preparación 60, rendimiento de un 63%).

PREPARACION 26 Ester etílico del ácido 5-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Se añadieron acetaldehido (2.2 mi, 40 milimoles), acetato de amonio (6.2 g, 80 milimoles) y trietilamina (1 1.2 mi, 80 milimoles) a una solución de 3-ciclopropil-2,2-dihidroxi-3-oxopropanoato de etilo [(3.8 g, 20 milimoles) J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453, 9381-138] en tetrahidrofurano (100 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (100 mi) y se desactivó con salmuera (150 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un residuo naranja. La trituración del residuo con éter dietílico dio el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro con un rendimiento de un 46% (1.8 g).

PREPARACION 27 Ester etílico del ácido 2-benciloximetil-5-ciclopropil-3H-imidazol-4- carboxílico Se añadieron benciloxialdehído (192 µ?, 1.36 milimoles), acetato de amonio (358 mg, 4.64 milimoles) y trietilamina (650 µ?, 4.64 milimoles) a una solución de 3-ciclopropil-2,2-dihidroxi-3-oxopropanoato de etilo [(213 mg, 1.13 milimoles) J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453-470; 1996] en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano (50 mi) y se inactivo con salmuera (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 67:33 a 50:50 dando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 93% (290 mg).

PREPARACION 28 Ester etílico del ácido 2-(2-benciloxi-etil)-5-cíclopropil-3H-imidazol-4- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 3-cicloprop¡l-2,2-dihidroxi-3-oxopropanoato de etilo (J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453-470; 1996) y 4-(fenilmetoxi)propanal ( Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000), usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 26, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 70%.

PREPARACION 29 Ester etílico del ácido 2-benciloximetil-5-ciclopropil-3-etil-3fí-imidazol-4 carboxílico Al compuesto de la Preparación 27 (100 mg, 0.33 milimoles) en ?/,/V-dimetilformamida (1 mi) se añadió carbonato de potasio (69 mg, 0.5 milimoles) seguido de yoduro de etilo (30 µ?, 0.37 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. El solvente se evaporó entonces a presión reducida. y el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (25ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 90% (100 mg).

PREPARACION 30 Ester etílico del ácido 2-(2-benciloxi-etil)-5-ciclopropil-3-etil-3fí-imidazol- 4-carboxílico Se añadió yoduro de etilo (546 µ?, 6.82 milimoles) a una suspensión del compuesto de la Preparación 28 (1.95 g, 6.2 milimoles) y carbonato potásico (1.28 g, 9.3 milimoles) en /V,/V-dimetilformamida (20 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de etilo adicional (50 pl, 0.62 milimoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 mi) y salmuera (150 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 85% (1.77 g)- PREPARACION 31 2-benciloximetil-4-ciclopropil-1-etil-5-yodo-1H-imidazol Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico (44 mi, 44 milimoles) a una solución del compuesto de la Preparación 29 (1.45 g, 4.4 milimoles) en metanol (120 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (120 mi) y salmuera (100 mi) y la mezcla se ajustó a pH 12 con ácido clorhídrico 2 M. Se añadió gota a gota una solución de yodo (1.46 g, 5.74 milimoles) en diclorometano (35 mi) al sistema bifásico agitado vigorosamente y el pH se mantuvo a 12 por la adición periódica de solución de hidróxido sódico 1 M. Después de agitar durante 18 horas, se añadió una solución de tiosulfato sódico al 10% y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de ácido clorhídrico 2 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La solución orgánica combinada se lavó entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 83:17, dando el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro con un rendimiento de un 55% (905 mg).

PREPARACIONES 32 A 34 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 31 , usando el material de partida apropiado y yodo.

PREPARACION 32 4-ciclopropil-5-yodo-2-metil-1H-imidazol (a partir del compuesto de la Preparación 26, rendimiento de un 58%); PREPARACION 33 2-(2-benciloxietil)-4-ciclopropil-5-yodo-1 /-im¡dazol (a partir del compuesto de la Preparación 28, rendimiento de un 43%); PREPARACION 34 2-(2-benciloxietil)-4-ciclopropil-1 -etil-5-yodo-1 H-imidazol (a partir del compuesto de la Preparación 29, rendimiento de un 40%, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 83:17 a 67:33).

PREPARACIONES 35 Y 36 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 17, usando los apropiados yodo-imidazol y mercaptoisoftalonitrilo (Preparación 3).

PREPARACION 35 5-(5-ciclopropil-2-metil-3/-/-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo (a partir de la Preparación 32, rendimiento de un 67%); PREPARACION 36 5-[2-(2-benciloxietil)-5-ciclopropil-3 - -imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo (a partir de la Preparación 33, rendimiento de un 93%).

PREPARACION 37 5-(2-benciloximetil-5-ciclopropil-3-etil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)- isoftalonitrilo Se añadió carbonato de cesio (842 mg, 2.59 milimoles) a una solución del compuesto de Preparación 3 (378 mg, 2.35 milimoles) en acetonitrilo (15 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron entonces el compuesto de la Preparación 31 (900 mg, 2.35 milimoles) y yoduro de cobre (I) (135 mg, 0.7 milimoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (70 mi) y salmuera (70 mi). Las fases se separaron entonces y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La solución orgánica combinada se filtró, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 25:75, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro con un rendimiento de un 75% (705 mg).

PREPARACION 38 5-r2-(2-benciloxietil)-5-ciclopropil-3-etil-3 -imidazol-4-ilsulfanin- isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de la Preparación 34 y de la Preparación 3, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 18. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 75:25 a 50:50, dando el producto deseado con un rendimiento de un 75%.

PREPARACION 39 5-G5-c?clopro ^l·2-(2-hidrox^-etil)-3tf-imidazol-4-ilsulfanil^-isoftalonitrí^o El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 36, usando un procedimiento similar a aquel del ejemplo 5, en forma de un sólido con un 95% de rendimiento.

PREPARACION 40 5-f5-etil-2-(2-hidroxi-etil)-3H-imidazo 4-ilsulfanin-isoftalonitrilo El compuesto del título a partir del compuesto de Preparación 7, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 6, en forma de un sólido con un rendimiento de un 74%.

PREPARACION 41 2,2-dicloro-3-metil-butiraldehído Se añadió gota a gota isovaleraldehído (13.4 mi, 0.13 moles) a cloruro de sulfurilo (80 mi, 1 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 30°C y se agitó durante 15 minutos antes de volver a enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió entonces gota a gota isovaleraldehído adicional (13.4 mi, 0.13 mol) y se dejó que la mezcla de reacción reposara durante 15 minutos antes de calentar a reflujo suave durante 18 horas. La mezcla de reacción se destiló entonces y la fracción que contenía el compuesto del título (12.43 g, rendimiento de un 32%) se recuperó en el intervalo de 140-147°C.

PREPARACION 42 2-(2-benciloxi-etil)-4-isopropil-1 f/-imidazol Se añadió 4-(benciloxi)propanal [(13.37 g, 0.08 moles), Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000)] a una solución enfriada en hielo de la Preparación 41 (12.4 g 0.08 moles) en acetonitrilo (40 mi). Se añadió entonces por partes amoníaco 0.88 (80 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (400 mi) y agua (150 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (250 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2, dando el compuesto del título en forma de una aceite naranja viscoso con un rendimiento de un 38% (7.64 g).

PREPARACION 43 2-benciloximetil-4-isopropil-1H-imidazol Se añadió benciloxiacetaldehído (33.54 g, 0.22 moles) a una solución enfriada en hielo del compuesto de la Preparación 41 (34 g 0.22 moles) en acetonitrilo (150 mi). Se añadió entonces por partes amoníaco 0.88 (230 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (600 mi) y agua (200 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (250 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (400 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2 a 95:5, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja viscoso con un rendimiento de un 36% (18.56 g).

PREPARACION 44 2-(2-benciloxi-eti[)-5-yodo-4-isopropil-1fí-imidazol Se añadió por partes una solución de hidróxido sódico (30 mi, 36.2 milimoles) a una solución enfriada en hielo del compuesto de la Preparación 42 (7.64 g, 31.1 milimoles) en diclorometano (100 mi). Se añadió una suspensión de yodo (8.74 g, 34.4 milimoles) en una mezcla de diclorometano (25 mi) y metanol (25 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. La mezcla se repartió entonces entre una solución de tiosulfato sódico al 10% (150 mi) y diclorometano (200 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (150 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (350 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2, seguido de trituración en pentano dio el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de un 56% (6.45 g).

PREPARACION 45 2-benciloximetil-5-vodo-4-isopropil-1f/-imidazol Se añadió por partes una solución de hidróxido sódico (20 mi, 34.4 milimoles) a una solución enfriada en hielo del compuesto de la Preparación 43 (8.36 g, 36.2 milimoles) en diclorometano (100 mi). Se añadió una suspensión de yodo (10.13 g, 39.9 milimoles) en una mezcla de diclorometano (20 mi) y metanol (30 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15mins y a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se repartió entonces entre una solución de tiosulfato sódico al 10% (150 mi) y diclorometano (200 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (200 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (350 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo oleoso se trituró entonces en pentano dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de un 76% (9.88 g).

PREPARACION 46 2-(5-vodo-4-isopropil-1 y-im¡dazol-2-il)-etanol Una mezcla del compuesto de la Preparación 44 (700 mg, 1.8 milimoles) y ácido clorhídrico concentrado (3 mi) en etanol (1.2 mi) se calentaron a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 mi) y pentano (20 mi). Se separaron las fases y la solución acuosa se basificó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de un 93% (492 mg).

PREPARACION 47 5-(2-benciloximetil-5-isopropil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo El compuesto de la Preparación 3 (3.15 g, 19.6 milimoles) se añadió a una suspensión agitada de carbonato de cesio (7.15 g, 22 milimoles) y el compuesto de la Preparación 45 (5 g, 14 milimoles) en acetonitrilo (100 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró, lavando con acetonitrilo. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 mi) y agua (150 mi). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando el compuesto del título en forma de una espuma marrón con un rendimiento de un 98% (5.3 g).

PREPARACION 48 5-r2-(2-hidroxi-et¡l)-5-isopropil-3fí-imidazol-4-ilsulfanin-isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de la Preparación 46 y de la Preparación 3, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 47, en forma de una espuma marrón con un rendimiento de un 75%.

PREPARACION 49 5-(2-bencilox¡metiI-3-et¡l-5-isopropil-3A/-imidazol-4-ilsulfanil)- isoftalonitrilo Se añadió yoduro de etilo (335 µ?, 4.2 milimoles) a una suspensión de la Preparación 47 (1.47 g, 3.8 milimoles) y carbonato potásico (7.87 mg, 5.7 milimoles) en ?/,/V-dimetilformamida (20 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (80 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 75:25 a 67:33, dando el compuesto del título (eluido en segundo lugar de la columna) en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 50% (730 mg).

PREPARACION 50 5-(2-benciloximetil-5-isopropíl-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanil)- isoftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 47 y yoduro de metilo, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 49, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 35%.

PREPARACION 51 2-metil-5-tr¡fluorometíl-1H-imidazol Una mezcla de acetato de sodio trihidratado (2.7 g, 20 milimoles) y 1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (2.7 g, 10 milimoles) en agua (18 mi) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente a una solución de acetaldehído (0.5 mi, 9 milimoles) y amoníaco 0.88 ( 1 mi) en metanol (45 mi). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró entonces a presión reducida. El residuo acuoso se diluyó con agua (10 mi) y se dejó que reposara durante 3 horas. Los cristales resultantes se retiraron por filtración y se secaron dando una parte del compuesto del título (0.85 g). El filtrado se extrajo entonces con diclorometano (3 x 20 mi) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando más compuesto del título (0.2 g, rendimiento total de un 70%).

PREPARACION 52 2-(2-benciloxi-etil)-5-trifluorometil-1 /-imidazol Una mezcla de acetato de sodio trihidratado (2.7 g, 20 milimoles) y 1 -dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (2.7 g, 10 milimoles) en agua (18 mi) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente a una solución de 4-(benciloxi)propanal (Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000) (1.48 g, 9 milimoles) y amoníaco 0.88 (1 1 mi) en metanol (45 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó entonces a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite se trituró entonces en agua con una pequeña cantidad de metanol dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino con un rendimiento de un 88% (2.4 g).

PREPARACIONES 53 y 54 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 16 usando el imidazol apropiado, ácido peryódico y yodo.

PREPARACION 53 4-yodo-2-metil-5-trifluoromet¡l-1 /-/-¡midazol (a partir del compuesto de la Preparación 51 , rendimiento de un 81%); PREPARACION 54 2-(2-benciloxietil)-4-yodo-5-trifluorometil-1H-imidazol (a partir del compuesto de la Preparación 52, rendimiento de un 55%).

PREPARACIONES 55 y 56 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 18, usando el yodo-imidazol y el compuesto de la Preparación 3 apropiados.

PREPARACION 55 5-(2-metil-5-trifluorometil-1 /-/-imidazol-4-ilsulfanil)-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de la Preparación 53, rendimiento de un 77%); PREPARACION 56 5-[2-(2-benciloxietil)-5-trifluorometil-1H-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de la Preparación 54, rendimiento de 51%); PREPARACIONES 57 Y 58 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 8 usando un material de partida y un haluro de alquilo adecuados.

PREPARACION 57 5-[2-(2-benciloxiet¡l)-3-etil-5-trifluorometil-3/-/-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de la Preparación 56, rendimiento de un 89%).

PREPARACION 58 5-[2-(2-benciloxiet¡l)-3-met¡l-5-trifluorometil-3/-/-imidazol-4-ilsulfani!]-isoftalonitrilo (a partir del compuesto de la Preparación 56, rendimiento de un 98%).

PREPARACION 59 2-benciloximetil-5-yodo-4-ciclopropil-1A -imidazol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 27, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 32, en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de un 70%.

PREPARACION 60 5-(2-benciloximetil-5-ciclopropil-3H-imidazo El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de la Preparación 3 y de la Preparación 59, usando un procedimiento similar a aquel de la Preparación 17, en forma de una espuma blanca con un rendimiento de un 90%.

Datos biológicos La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la transcriptasa inversa puede medirse usando el siguiente ensayo.

Inhibición de la enzima transcriptasa inversa de VIH-1 La actividad transcriptasa inversa de los compuestos de la invención puede determinarse por ensayo como sigue. Usando transcriptasa inversa de VIH- recombinante purificada (RT, EC, 2.7.7.49) obtenida por expresión en Escherichia Coli, se estableció un sistema de ensayo en placa de 384 pocilios para someter a ensayo un gran número de muestras usando el sistema de ensayo enzimático [3H]-Flashplate (NEN - SMP 410A) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disolvieron en DMSO con una concentración de un 100% y se diluyeron con el regulador de pH apropiado hasta una concetración final de DMSO de un 5%. La actividad inhibidora se expresó como porcentaje de inhibición en relación al DMSO control. La concentración a la que el compuesto inhibía la transcriptasa inversa en un 50% se expresó como la Cl50 del compuesto. Todos los Ejemplos de la invención tienen valores de Cl50, según el procedimiento anterior, de menos de 1.5 µ?, tal y como se ilustra a continuación en la tabla: Ejemplo 1 4 9 14 2.3 38 40 Cl50 (nM) 38 926 1160 353 147 1070 135

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es alquilo de Ci- o cicloalquilo de C3-6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con piridilo o piridil N-óxido; R2 es alquilo de Ci-4l cicloalquilo de C3-6 o trifluorometilo; R3 es -(CH2)mOR4, -(CH2)mOC(0)NH2, -(CH2)mNH2, o -(CH2)mNHC(0)NH2; R4 es H o alquilo de C1-4; m es 1 , 2, 3 ó 4. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos se cumple una de las siguientes condiciones: R1 es metilo, etilo, i-propilo, ciclopropilo o piridilmetilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo o trifluorometilo; R3 es -(CH2)mOR4 o -(CH2)mOC(0)NH2; R4 es H. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 5-[3,5-dietil-2-(2-hidroxietil)-3/-/-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo; 5-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidrox¡etil)-3H-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo; 5-[3-etil-2- hidroximetil-5-isopropil-3H-¡midazol-4-ilsulfanil]-isoftalon¡tr¡lo; 5-[3-etil-2-(2-hidrox¡eti!)-5-trifluorometil-3H-¡m¡dazol-4-ilsulfanil]-isoftalon¡trilo; éster metílico del ácido 4-ciclopropil-5-(3,5-diciano-fen¡lsulfanil)-1-etil-1 -/-imidazol-2-ilcarbámico; éster metílico del ácido 5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-1 -etil-4-isopropil-1 /-/-imidazol-2-il carbámico; éster metílico del ácido 5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-1 ,4-dietil-1 H-imidazol-2-il carbámico; éster metílico del ácido 5-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-1 -etil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il carbámico; 5-[2-hidroximet¡l-5-isopropil-3-(piridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo; 5-[2-(2-hidroxietil)-5-isopropil-3-metil-3/-/-imidazol-4-ilsulfanil]-isoftalonitrilo; 5-[3-etil-2-(2-hidroxietil)-5-isoprop¡l-3H-imidazol-4-ilsulfaniI]-isoftalonitrilo; y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 6.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, para usar como un medicamento. 7. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, para usar como un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa. 8. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, para usar en el tratamiento de VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, o SIDA. 9. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, en la fabricación de un medicamento que tenga actividad inhibidora o moduladora sobre la transcriptasa inversa. 10. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH, una infección retrovírica relacionada genéticamente con el VIH, o SIDA. 11. - Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo: (a) alquilación de un compuesto de fórmula (II) con R1X, o (b) reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (IV) o (V). 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la preparación de un compuesto de fórmula (II) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) o (V). 3. - Un compuesto de fórmula (II), (III), (IV) o (V).