MX2010011792A - Derivados de arilpirazinona como estimulantes de la secrecion de insulina, metodos para obtenerlos y su uso para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Derivados de arilpirazinona como estimulantes de la secrecion de insulina, metodos para obtenerlos y su uso para el tratamiento de diabetes.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de arilpirazinona de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y A son tal como se define en la reivindicación 1, como estimulantes de la secreción de insulina. La invención también se refiere a la preparación y al uso de estos derivados de pirazinona para la prevención y/o el tratamiento de diabetes y patologías asociadas.

Description

DERIVADOS DE ARILPIRAZINONA COMO ESTIMULANTES DE LA SECRECION DE INSULINA, METODOS PARA OBTENERLOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de arilpirazinona de la fórmula (I) como estimulantes de la secreción de insulina. La invención también se refiere a la preparación y al uso de estos derivados de pirazinona para la prevención y/o el tratamiento de diabetes y patologías asociadas .
Antecedentes de la invención La diabetes mellitus de tipo 2 es una de las enfermedades más comunes en el mundo. En el año 2007, se prevalencia se estimó en un 5,9% (246 millones de personas) de la población adulta y está en continuo crecimiento. Esta enfermedad es incluso más grave desde que puede conducir a micro- y macrocomplicaciones serias que se podrían tornar incapacitantes o letales, ya que la diabetes es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular y el ataque apopléjico.
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y posprandial, consecuencia de dos defectos principales: una resistencia a la insulina en el nivel de los tejidos blanco y una secreción de insulina Ref.:213837 alterada de las células beta pancreáticas. Esta última anomalía parece aparecer muy precozmente porque está presente en el estadio de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) (Mitrakou et al., N. Engl . J. Med. 326: 22-29, 1992). Se observó en un estudio de diabetes prospectivo en el Reino Unido (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ) que el 50% de la función de las células beta ya se perdió cuando se diagnostica diabetes, lo que sugiere que el deterioro de la función de las células beta puede comenzar 10-12 años antes de diagnosticar diabetes {Colman, Diabetes Res. Clin. Pract . 40: S21, 1998 o UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58, 1995).
La secreción defectuosa de la insulina se debe a un defecto cuantitativo y cualitativo de las células beta, es decir, una menor masa de células beta y un efecto específico de la liberación de insulina en respuesta a la glucosa, en especial la primera fase de secreción, dado que se preserva la respuesta a los secretagogos no dependientes de glucosa (Pfeifer et al., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). La importancia de restaurar un perfil normal de la liberación de insulina en respuesta a la glucosa para mantener el control glucémico dentro de un intervalo normal fue soportada por estudios en voluntarios no diabéticos, que muestra que el retraso de la primera fase de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa lleva a una intolerancia a la glucosa (Calles-Escandon et al., Diabetes 36: 1167-72, 1987).
Se sabe que los antidiabéticos orales disponibles para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, tales como sulfonilureas o glinidas, inducen la secreción de insulina, por unión con el receptor de sulfoniurea en los canales de K-ATP de la célula beta, lo que conduce a un aumento en la exocitosis de calcio e insulina intracelular . Esta liberación de insulina es así totalmente independiente del nivel plasmático de glucosa y el tratamiento con estas moléculas usualmente induce una hiperinsulinemia sostenida que podría producir varios efectos colaterales, tales como hipoglucemia grave, aumento de peso corporal y agravamiento del riesgo cardiovascular. Además, la prolongada hiperinsulinemia observada con el tratamiento de sulfonilurea, sin efecto preservativo de la masa de células beta, podría llevar a una falla secundaria debida al agotamiento de las células beta, otro efecto colateral nocivo de estos compuestos.
El nuevo tratamiento de la diabetes de tipo 2 deberá restaurar un perfil normal de la liberación de insulina específicamente en respuesta a la glucosa, mientras preserva o aumenta la masa de células beta. Esto se observa con análogos de GLP-1, tales como exenatida o liraglutida, pero estas moléculas son péptidos y se deben administrar por una ruta parenteral .
Estas características para una nueva molécula pequeña oral podrían ser una gran ventaja respecto de los otros fármacos antidiabéticos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son estimulantes de la secreción de insulina, de utilidad para el tratamiento de diabetes y patologías asociadas. Reducen los niveles de glucosa en sangre restaurando la secreción defectiva de insulina inducida por glucosa en los diabéticos de tipo 2.
La solicitud de patente US 2007082913 describe compuestos de piperidinilpiperazina para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias , rechazo al trasplante, enfermedades infecciosas (por ejemplo, lepra tuberculoide) , erupciones farmacológicas fijas, respuestas de hipersensibilidad de tipo cutáneo retardado, diabetes de tipo I, meningitis viral y tumores.
La solicitud de patente WO 2004099161 describe pirazinonas como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1) para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos, en particular trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos del humor .
La patente JP 63301874 describe quinoxalinas que exhiben una actividad inhibidora de la aldosa reductasa y son efectivas para remediar las complicaciones de diabetes, tales como defecto por calentamiento de la lesión córnea, catarata, enfermedad nerviosa, enfermedad de la membrana celular o enfermedad renal .
Sumario de la invención La presente invención se refiere a derivados de arilpirazindna de la fórmula (I) . Los derivados son de utilidad para tratar diabetes y patologías asociadas con ella. Los derivados de arilpirazinona de acuerdo con la invención tienen la siguiente fórmula (I) : en donde : Rl está seleccionado de Z; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo; A está seleccionado de arilo, heteroarilo, arilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sust ituyentes seleccionados de Y; Z es : alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ¦ arilalcoxialquilo, ariltioalquilo, arilalquiltioalquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, heteroarilalquiltioalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxialquilo, heterocicloalquilalcoxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, heterocicloalquilalquilt ioalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sust ituyentes seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6 , azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y, R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo ; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) R4 (ID en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo, NR7R8; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de modalidad preferida, la invención provee derivados de arilpirazinona de la fórmula (I) , en donde : Rl está seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo; A está seleccionado de arilo, heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo , alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo,. alquiltio, SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ; en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) , en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros., diastereómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de modalidad preferida, la invención provee derivados de pirazinona de la fórmula (I), en donde: Rl está seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi ; con preferencia, Rl es: etilo, propilo, isopropilo, butilo; sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno; con preferencia, R2 y R3 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo; con mayor preferencia, R2 y R3 son hidrógeno; A está seleccionado de arilo, heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; con preferencia, A es: fenilo, indolilo, quinolinilo ; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo , alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6 , azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi con preferencia, Y es: halógeno, trifluorometpxi , trifluorometilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ; en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) , en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo; con preferencia, R2 y R3 constituyen un ciclo que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2 (lfí) -ona ; otros compuestos preferidos son compuestos de la fórmula general (I) en donde, cuando A es un grupo fenilo, el grupo fenilo no está sustituido en posición meta con un grupo fenilo opcionalmente sustituido; otros compuestos preferidos son compuestos de la fórmula general (I) en donde, cuando Rl es un metilo, A no es piperidinmetilo 4-sustituido; así como sus formas racémicas, tautómeros, enant iómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden seleccionar de los siguientes compuestos: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2 (IH) -ona; 1- (ciclopropilmetil) -3-fenilpirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- (4-fluorofenil)pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- (4-metoxifenil ) pirazin-2 ( lfí) -ona ; l-etil-3 - (4-metilfenil) pirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil) pirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] pirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- [4- (trifluorometil) fenil] pirazin-2 (lfí) -ona l-etil-3-fenilpirazin-2 (lfí) -ona; l-etil-3- (lH-indol-5-il) pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-3- (lH-indol-6-il) irazin-2 -ona; l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2 (1H) -ona; l-isopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; l-butil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; l-isobutil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (1 , 3-benzodioxol-5-il) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (2-etoxifenil) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil ) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-etil-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-ter-butilfenil ) -1-et ilpirazin-2 {1H) -ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2 (1H) -ona; ácido 4- (4-etil-3-oxo-3 , 4-dihidropirazin-2-il ) benzoico ; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con mayor preferencia, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden seleccionar de: 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-etil-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona ; 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (1H) -ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2 (1H) -ona; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a las formas racémicas, formas tautoméricas , enantiómeros, diastereoisómeros , epímeros y sales orgánicas o minerales de los compuestos de la fórmula general (I) , así como a sus formas cristalinas, incluyendo sus formas polimórficas y las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (I) .
La presente invención se refiere no sólo a las mezclas racémicas de estos compuestos, sino también a los estereoisómeros y/o diastereoisómeros individuales de ellos, así como mezclas de ellos en todas las proporciones.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) , tal como se definieron con anterioridad, con una función suficientemente ácida o una función suficientemente básica o ambas, pueden incluir las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables de de un ácido orgánico o mineral o de una base orgánica o mineral .
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos relativamente no tóxicos y las sales por adición de bases, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos.
En particular, las sales por adición de ácidos se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma purificada con un ácido orgánico o mineral y aislando la sal así formada. Las sales resultantes son, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, hidrógeno-sulfatos , dihidrógeno-fosfatos , citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos , 2-naftalensulfonatos , paratoluensulfonatos .
La invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas o inorgánicas . En particular, las sales por adición de bases se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma purificada con una base orgánica o inorgánica y aislando la sal así formada. Las sales resultantes son, por ejemplo, sales metálicas, en particular sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo y sales de metal de transición (tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio) o sales obtenidas con bases, tales como amoníaco o aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina) o con aminoácidos básicos o con osaminas (tal como meglumina) o con aminoalcoholes (tales como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol) .
La invención también se refiere a las sales usadas para la resolución quiral de los racematos.
Como ejemplo, se pueden usar los siguientes ácidos quirales: ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -L-di-O, 01 -p-toluil-L-tartárico, ácido (+) -D-di-O, 0 ' -p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S) - (-) -málico, ácido (+) -canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido R- (-) 1 , 11 -binaftalen-2 , 21 -diilhidrógenfosfónico, ácido (+) -canfánico, ácido (-) -canfánico, ácido (S) - (+) -2-fenilpropiónico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido D- (-) -mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico o cualquier mezcla de ellos.
Como ejemplos, se pueden usar las siguientes aminas quirales: quinina, brucina, (S) -1- (benciloximetil ) propilamina (III), (-) -efedrina, (4S , 5R) - (+ ) -1 , 2 , 2 , 3 , 4-tetrametil-5-fenil-1 , 3-oxazolidina , (R) -1-fenil-2-p-toliletilamina , (S) -fenilglicinol , (-) -N-metilefedrina, (+) - (2S, 3R) -4-dimetilamino-3-metil-l , 2-difenil-2-butanol , (S) -fenilglicinol , (S) -a-metilbencilamina o cualquier mezcla de ellos.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los profármacos de los compuestos de la fórmula ( I) .
El término "profármaco" tal como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, general la sustancia "farmacológica" (un compuesto biológicamente activo) como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o reacciones químicas metabólicas.
De acuerdo con la presente invención y tal como se usa en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, salvo que explícitamente se establezca de otra manera.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-14 átomos del anillo y. al menos un anillo con un sistema de electrones pi (n) conjugados e incluye grupos biarilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo apropiados incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, indenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a heterociclos aromáticos de 5-14 átomos de anillo con 1 a 4 heteroátomos , como átomos del anillo en el anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono. Los heteroátomos apropiados incluyen O, S, N. Los grupos heteroarilo apropiados incluyen furanilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, triazolilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, indolilo, oxadiazolilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa anillos carbocí- clicos saturados, opcionalmente sustituidos e incluye compuestos mono-, bi- y tricíclicos con 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo apropiados son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, adamantilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a radicales monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos que comprenden uno o varios heteroátomos , con preferencia, seleccionados de entre O, S y N, opcionalmente en estado oxidado (para S y N) y opcionalmente uno o varios enlaces dobles. Al menos uno de los anillos comprende con preferencia de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos , con mayor preferencia, de 1 a 3 heteroátomos. Con máxima preferencia, el radical heterocicloalquilo (o simplemente "heterocíclico" o "heterociclo" ) comprende uno o varios anillos, donde cada uno tiene de 5 a 8 nodos. Los ejemplos de radicales heterocíclicos son: morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piranilo, dihidropiranilo, isoxazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo y similares.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos de cadena lineal y grupos de cadena ramificada. Los grupos alquilo apropiados, que tienen 1 a 20 átomos de carbono, incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decanoílo, dodecanoílo, hexadecilo, octadecilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados que comprenden al menos un enlace doble carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquenilo apropiados, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono, incluyen etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados que comprenden al menos un enlace triple de carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos; y opcionalmente incluye al menos un enlace doble carbono-carbono . Los grupos alquinilo apropiados, que tienen 2 a 20 átomos de carbono, incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo y similares .
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, con preferencia, un grupo alquilo que tiene 1 a 20 átomos de carbono, sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo apropiados incluyen bencilo, picolilo y similares .
El término "arilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, con preferencia, un grupo alquenilo que tiene 1 a 20 átomos de carbono, sustituido con un grupo arilo.
El término "arilalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, con preferencia, un grupo alquinilo que tiene 1 a 20 átomos de carbono, sustituido con un grupo arilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo alk-0-, en donde "alk" es un grupo alquilo.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-.
El término "ariloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ariloxi .
El término "arilalcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilalcoxi.
El término "arilalcoxi" se refiere al grupo aril-Alk-O-, en donde "Alk" es un grupo alquilo.
El término "ariltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ariltio.
El término "alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-SO- .
El término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S02- .
El término "arilsulfonilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilsulfonilo (aril-S02-) .
El término "arilalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un arilalquiltio .
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heteroariloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroariloxi .
El término "heteroarilalcoxialquil" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilalcoxi .
El término "heteroariltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroariltio .
El término "heteroarilalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilalquiltio .
El término "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquilo .
El término "heterocicloalquiloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquiloxi .
El término "heterocicloalquilalcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquilalcoxi .
El término "heterocicloalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquiltio .
El término "heterocicloalquilalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquilalquiltio .
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo .
El término "cicloalquiloxialquilo" se refiere a un .grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquiloxi .
El término "cicloalquilalcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilalcoxi .
El término "alquiltio" se refiere al grupo alquil-S-.
El término "cicloalquiltio" se refiere al grupo cicloalquil-S- .
El término "cicloalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquiltio.
El término "cicloalquilalquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilalquiltio .
El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, bromo o cloro.
El término "amidino" se refiere a -C (NR5) -NR5R6 , donde R5R6 es como se definió con anterioridad, todos excepto hidrógeno están opcionalmente sustituidos.
El término "carbamoílo" se refiere a un grupo aminocarbonilo no sustituido.
Los compuestos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) exhiben una actividad hipoglucemiante y son de utilidad en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción en la acción de la insulina (comp. "Presse Medícale", (1997), 26(14), 671-677) y está implicada en muchas condiciones patológicas, tales como diabetes y más en particular, diabetes no insulinodependiente (diabetes de tipo ii o NIDDM) , dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y también ciertas complicaciones cardíacas, microvasculares y macrovasculares , por ejemplo, aterosclerosis , retinopatía y neuropatía. En este sentido, se hace referencia, por ejemplo, a Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992) , 28-32.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I), tal como se definió con anterioridad y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o varios portadores, adyuvantes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Un especialista en el arte está al tanto de una gran variedad de tales compuestos portadores, adyuvantes, diluyentes o excipientes apropiados para formular una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por medio de una variedad de rutas que incluyen la vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, rectal, permucosa o percutánea.
Así, se presentarán en forma de soluciones o suspensiones inyectables o botellas multidosis, en forma de comprimidos lisos o recubiertos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas en oblea, cápsulas de gel, pildoras, sachets, polvos, supositorios o cápsulas, soluciones o suspensiones rectales, para uso percutáneo en un solvente polar o para uso permucoso.
Los excipientes que son apropiados para tales administraciones son excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa o derivados de microcristalina , carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados, lactosa y similares para formas sólidas.
Para uso rectal, la manteca de cacao o los estearatos de polietilenglicol son los excipientes preferidos.
Para uso parenteral, el agua, las soluciones acuosas, las soluciones fisiológicas e isotónicas son los vehículos más apropiadamente usados .
Por ejemplo, en el caso de una administración oral, por ejemplo en forma de gránulos, comprimidos o comprimidos recubiertos, pildoras, cápsulas, cápsulas de gel, geles, cachets o polvos, una posología apropiada de los compuestos está entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, con preferencia, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg, con mayor preferencia, entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg y con máxima preferencia, entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día.
Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg, a fin de ilustrar el intervalo de dosificación oral diaria que se puede usar y, tal como se describió con anterioridad, las dosificaciones apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) estarán entre aproximadamente 1-10 mg/por día y 1000-10000 mg/por día, con preferencia, entre aproximadamente 5-50 mg/por día y 500-5000 mg/por día, con mayor preferencia, entre 10-100 mg y 100-1000 mg/por día y con máxima preferencia, entre 20-200 mg y 50-500 mg/por día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la diete del ser individual tratado; el momento y la ruta de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se administraron previamente; y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia, tal como entienden los especialistas en el arte.
Tal como se indicó con anterioridad, las formulaciones de la presente invención apropiadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, cachets o comprimidos, donde cada uno contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En la diabetes no insulinodependiente , para el hombre, la hiperglucemia es el resultado de dos principales defectos: una alteración de la secreción de insulina y una reducción de la efectividad de la insulina en el nivel de tres sitios, a saber, el hígado, los músculos y el tejido adiposo.
La presente invención también se refiere al compuesto de la fórmula general (I), así como a sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia; para la preparación de un medicamento que induce la secreción de insulina en respuesta a la con-centración de glucosa, con preferencia, para el tratamiento de diabetes, con mayor preferencia, para la prevención y/o el tratamiento de diabetes de tipo II y patologías asociadas a trastornos metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que son incrementados por la hiperinsulinemia y la hiper-glucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, tales como hipertensión arterial, procesos inflamatorios, microangiopatía , macroangiopatía , retinopatía y neuropatía; para reducir la hiperglucemia, para el tratamiento de dislipidemia y obesidad; o enfermedades tales como enfermedades cardiovasculares, que comprenden aterosclerosis , isquemia de miocardio.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I), así como a sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia, con preferencia, para el tratamiento de diabetes, con mayor preferencia, para la prevención y/o el tratamiento de diabetes de tipo II y patologías asociadas a trastornos metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que están incrementados por hiperinsulinemia e hiperglucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, tales como hipertensión arterial, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retinopatía y neuropatía; para reducir hiperglucemia, para el tratamiento de dislipidemia y obesidad; o enfermedades tales como enfermedades cardiovasculares, que comprenden aterosclerosis, isquemia de miocardio.
Descripción detallada de la invención La presente invención también se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I), tal como se definieron con anterioridad, de acuerdo con los siguientes métodos representativos mostrados en el Esquema de reacción 1 (preparación de los intermediarios) ; esquema de reacción 2 (preparación de derivados de arilpirazinonas , Método A) o esquema de reacción 3 (preparación de derivados de ar i lp i ra z inona , Método B) .
Los siguientes esquemas de reacción se brindan con fines representativos y únicamente con el fin de facilitar la representación. No hace falta decir que, según la naturaleza de los compuestos de la fórmula (I) por obtener, las metodologías presentadas pueden ser adaptadas por un especialista en el arte, seleccionando los materiales de partida apropiados, en los que se puede modificar la naturaleza de los sust i tuyent es Rl , R2 y R3 , en especial en función de la naturaleza y la longitud de la cadena deseada.
Los compuestos de utilidad de acuerdo con la invención se pueden preparar, salvo que .se diga específicamente, por aplicación o adaptación de métodos conocidos, los que implican los métodos usados en la presente con anterioridad o los descritos en la literatura, patentes o solicitudes de patente, los resúmenes químicos y en la Internet.
Preparación de los intermediarios Esquema de reacción 1 : (1) (2) en donde Rl es como se definió con anterioridad en la fórmula (I) .
Los compuestos (2) se preparan haciendo reaccionar dietiloxalato (1) con una amina en presencia de una sal de amonio cuaternario, como aliquat 336, en un solvente inerte, tales como cloroformo, tolueno o diclorometano, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo durante 24 a 100 h.
Los intermediarios (3), con una cadena lateral que contiene un aldehido protegido en forma de un acetal, se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (2) con un aminoacetaldehído dialquil-acetato protegido como (2 , 2-dimetoxietil) amina. La reacción se lleva a cabo en un solvente, como un alcohol, por ejemplo, 2-propanol, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, durante 1 a 24 h.
Las pirazinonas (4) se pueden preparar por ciclación del compuesto (3) en condiciones ácidas, por ejemplo, en un solvente, como ácido acético y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo durante 1 a 24 h.
Preparación de derivados de arilpirazinona Esquema de reacción 2 : Método ? (4) (5) 00 en donde Rl y A son como se definieron con anterioridad en la fórmula ( I ) .
Las 3-bromopirazinonas (5) se preparan por bromación de las correspondientes 3-hidroxipirazinonas (4) , usando un agente de bromación, como P0Br3, en un solvente inerte, como 1 , 2-dicloroetano, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, con mayor preferencia, reflujo, durante 1 a 24 h.
Las arilpirazinonas (I) se preparan haciendo reaccionar las 3-bromopirazinonas (5) con ácidos borónicos o esteres (cíclicos o no) de ácidos borónicos apropiados en presencia de una base, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio y un catalizador, como cloruro de bis ( trifenilfosfina) aladio (II), en un solvente inerte, tales como dimetilformamida o tolueno, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, con mayor preferencia, reflujo, durante 1 a 24 h.
Esquema de reacción 3: Método B: en donde Rl, R2 , R3 y A son como se definieron con anterioridad en la fórmula (I) .
El derivado de aminoácido se protege usando los métodos conocidos .
Pg son grupos protectores conocidos usados para la protección de aminas.
La función amino de los derivados de aminoácidos (7) se protege usando los métodos conocidos en el arte. En estas fórmulas, Pg es un grupo protector de la función amino, tales como los descritos por T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), con preferencia, un radical ter-butoxicarbonilo o un radical benciloxicarbonilo (Cbz) .
Por ejemplo, el aminoácido (7) se puede proteger usando di-ter-butildicarbonato para dar compuestos (8) en los que Pg es un radical ter-butoxicarbonilo.
Las amidas (9) se preparan haciendo reaccionar compuestos (8) con aminas seleccionadas. A fin de activar los ácidos carboxílicos , también se pueden usar agentes de acoplamiento, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) . También se pueden usar carbonildiimidazol (CDI) o diciclohexilcarbodiimida (DCC) como agentes de acoplamiento.
Las amidas (9) también se pueden preparar directamente a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos (8) por generación in situ de anhídrido mixto. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo usualmente en presencia de una amina terciaria, tales como N-metilmorfolina (NM ) , trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIPEA) , en un solvente orgánico seleccionado de aquellos usados en general para la preparación de amidas. Los solventes preferidos para la reacción de acoplamiento son acetato de etilo (AcOEt) , dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) o tetrahidrofurano (THF) . El anhídrido mixto preparado, por ejemplo, por tratamiento de compuestos (8) con cloroformiato de isobutilo en presencia de 4-metilmorfolina por reacción de aminas da el compuesto (9) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente, como tetrahidrofurano, a una temperatura de entre -50 °C y 0 °C, durante 1 a 6 h.
El compuesto (10) se prepara a partir del compuesto (9) usando los métodos de desprotección conocidos por los especialistas en el arte y en particular aquellos descritos por T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) . La desprotección de aminas BOC-protegidas se puede lograr usando ácido orgánico como ácido trifluoroacético (CF3COOH) o ácido mineral, como ácido clorhídrico (HCl) .
Por ejemplo, la función amino de (9) se puede desproteger en usando ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura de 0 °C a reflujo, con preferencia, a temperatura ambiente.
Las reacciones de desprotección también se pueden llevar a cabo por medio de hidrogenación catalítica.
Los compuestos (I) se preparan haciendo reaccionar compuestos (10) con derivados de 1 , 2-dicarbonilo , tales como oxaldehído o derivados cíclicos de 1,2-diona, tales como ciclohexan-1 , 2-diona o ciclopentan-1 , 2-diona , opcionalmente sustituidos. La ciclación se puede llevar a cabo en un solvente, como metanol, en presencia de una base mineral, como hidróxido de sodio, a una temperatura de entre -50°C y 0°C, durante 1 a 10 h, con preferencia, entre -40°C y -20°C.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención, sin embargo, sin limitarla. Los materiales de partida usados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con procedimientos conocidos. Los porcentajes se expresan sobre una base en peso, salvo que se mencione otra cosa.
Los compuestos se caracterizaron en especial por medio de las siguientes técnicas analíticas.
Los espectros RMN se adquirieron usando un espectrómetro RMN Bruker Avance DPX 300 MHz .
Las masas se determinaron por medio de HPLC acoplada con un detector de masa Agilent Serie 1100. Los puntos de fusión (p. f.) se midieron en un Stuart Scientific Block.
Ej emplos ; Ejemplo 1: (etilamino) (oxo) acetato de etilo A 135,8 mi (1000 mM) de dietiloxalato y 1 g de aliquat 336, en 1000 mi de diclorometano, se añadieron 64 mi (1000 mM) de etilamina al 70% en agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó al vacío para dar un aceite, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando diclorometano/dimetilcetona (95/5) como eluyente, para dar 59,9 g de (etilamino) (oxo) acetato de etilo en forma de un aceite.
Rendimiento: 41,3%.
RMN 1H (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 1,06 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 3,1V (m, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 8,92 (s, 1H) Ejemplo 2: N- (2 , 2-dimetoxietil) -?' -etiletandiamida 59,9 g (412,6 mM) de (etilamino) (oxo) acetato de etilo y 45 mi (412,6 mM) de (2 , 2-dimetoxietil) amina, en 480 mi de 2-propanol, se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Un precipitado blanco se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó al vacío para dar 67,8 g de N- (2 , 2-dimetoxietil) -N ' -etiletandiamida .
Rendimiento: 80,5%.
RMN ¾ (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 1,07 (t, 3H) , 3,15 (m, 2H) , 3,27 (m, 8H) , 4,51 (m, 1H) , 8,62 (m, 1H) , 8,81 (m, 1H) Ejemplo 3: l-etil-3-hidroxipirazin-2 ( 1H) -ona 67,5 g (330 mM) de N- (2 , 2-dimetoxietil ) - ' -etiletandiamida y 2 mi de ácido clorhídrico concentrado, en 390 mi de ácido acético, se calentaron a reflujo bajo agitación durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío para dar un aceite, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar 37 g de l-etil-3-hidroxipirazin-2 (1H) -ona en forma de un aceite.
Rendimiento: 79,5%.
RM 1H (300 MHz / DMSO-d6 ) d (ppm) : 1,20 (t, 3H) , 3,73 (q, 2H) , 6,34 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 11,22 (s, 1H) Método A: Ejemplo 4: 3-bromo-l-etilpirazin-2 (1H) -ona 10,5 g (75 mM) de 1-etil-3-hidroxipirazin-2 ( 1H) -ona y 23,1 g (80,5 mM) de oxibromuro de fósforo en 75 mi de dicloroetano se calentaron a reflujo bajo agitación durante 2 h. La mezcla de reacción luego se neutralizó hasta pH 7-8 con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la fase orgánica se extrajo con diclorometano . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó al vacío. El compuesto luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar 6,1 g de 3-bromo-l-etilpirazin-2 ( 1H) -ona en forma de un sólido.
Rendimiento: 40,2%.
RMN 1H (300 MHz / DMS0-d6 ) d (ppm) : 1,18 (t, 3H) , 3,87 (q, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) obtuvieron los siguientes compuestos usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4: Ejemplo 4-2: 3-bromo-l-metilpirazin-2 ( IH) -ona RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 3,51 (s, 3H) , 7,18 (d, IH) , 7, 80 (d, IH) Ejemplo 4-3: 3-bromo-l-butilpirazin-2 (IH) -ona RMN t? (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 7,20 (d, IH) , 7,79 (d, IH) Ejemplo 4-4: 3-bromo-l-propilpirazin-2 (IH) -ona C7H9BrN20 = 217,06 Masa 218,0 (M+l) Ejemplo 5: 3- (4-clorofenil) -l-etilpirazin-2 (IH) -ona A 200 mg (0,98 mM) de 3-bromo-l-etilpirazin-2 ( IH) -ona y 57 mg (0,05 mM) de tetrakistrifenilfosfina paladio en 4 mi de tolueno se añadieron, bajo nitrógeno, 231,0 mg (1,48 mM) de ácido 4-clorofenilborónico y 2,9 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio; la mezcla se agitó durante 3 h a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto se purificó a través de un tapón de sílice, eluyendo con diclorometano, que dio como resultado 110 mg de 3- (4- clorofenil ) -l-etilpirazin-2 ( 1H) -ona en forma de un sólido. Rendimiento: 56%.
RMN 1H (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 1,31 (t, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,81 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) Ci2HuClN20 = 234,68 Masa 235,0 (M+l) Ejemplo 5-2: l-etil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] pirazin-2 (1H) -ona RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 1,31 (t, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 6,52 (d, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 8,38 (d, 1H) P. f . : 108-110 °C Ejemplo 5-3: l-etil-3- (lH-indol-5-il) pirazin-2 (1H) -ona C14H13 3O = 239,27 Masa 240,1 (M+l) Ejemplo 5-4: 3- (2-etoxifenil) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona Ci Hi6N202 = 244,29 Masa 245,1 (M+l) Ejemplo 5-5: 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -l-etilpirazin-2 (1H) C13H12N203 = 244,25 Masa 245,1 (M+l) Ejemplo 5-6: l-etil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2 (1H) Ci3HiiF3 202 = 284,23 Masa 285,1 (M+l) Ejemplo 5-7: l-etil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil) pirazin-2 (1H) Ci3H13FN202 = 248,25 Masa 249,1 (M+l) Ejemplo 5-8: 3- (4-ter-butilfenil) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona Ci6H20N2O = 256,34 Masa 257,1 (M+l) Ejemplo 5-9: l-etil-3- (4-metoxifenil) pirazin-2 (1H) -ona 230,26 Masa 231,1 (M+l) -10 : l-etil-3- [4- (trifluorometil) fenil] pirazin C13H11F3N20 = 268,23 Masa 269,0 ( +l) Ejemplo 5-11: l-etil-3- (4-fluorofenil) pirazin-2 (1H) C12HnFN20 = 218,23 Masa 219,0 (M+l) Ejemplo 5-12: l-etil-3- (4-metilfenil)pirazin-2 (1H) Ci3H14N20 = 214,26 Masa 215,1 (M+l) Ejemplo 5-13: l-etil-3-fenilpirazin-2 (1H) Ci2Hi2N20 = 200,24 Masa 201,1 (M+l) Ejemplo 5-14: l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2 (1H) -ona C15H13 3O = 251,28 Masa 252,1 (M+l) Ejemplo 5-15: ácido 4- (4-etil-3-oxo-3 , 4-dihidropirazin-2-il) benzoico RM XH (300 MHz / CDCl3) d ( pm) : 1,38 (t, 3H) , 3,99 (q, 7,18 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 8,39 (m, 2H) P. f . : 170 °C Ejemplo 5-16: l-etil-3- (lH-indol-6-il) irazin-2 (1H) -ona C14H13N30 = 239,27 Masa 240,1 (M+l) P. f . : 170 °C Ejemplo 6: ácido [ ( ter-butoxicarbonil) amino] (4-clorofenil) acético A 25 g (134,6 mM) de ácido amino (4-clorofenil ) acético en 270 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadieron 34 g (156 mM) de di-ter-butildicarbonato . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó al vacío para dar 34,3 g de ácido [(ter-butoxicarbonil ) amino] (4- clorofenil ) acético en forma de un compuesto oleoso amarillo. Rendimiento: 89,2%.
RM ? (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 1,40 (s, 9H) , 5,14 (d, 1H) , 7,42 (m, 4H) , 7,62 (d, 1H) Ejemplo 7: 1- (4-clorofenil) -2- (etilamino) -2-oxoetilcarbamato de ter-butilo A 1,1 g (3,85 mM) de ácido [ (ter-butoxicarbonil) amino] (4-clorofenil ) acético en 10 mi de tetrahidrofurano se añadieron, bajo agitación a -25 °C, 0,5 mi (4,6 mM) de 4-metilmorfolina y 0,52 mi (4,0 mM) de cloroformiato de isobutilo. Después de 10 min, se añadieron a -25 °C bajo agitación 1,9 mi (3,85 mM) de etilamina 2 M en tetrahidrof rano . La mezcla de reacción se agitó a -25 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando diclorometano/ciclohexano (75/25) como eluyente, para dar 520 mg de 1- (4-clorofenil) -2- (etilamino) -2-oxoetilcarbamato de ter-butilo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 43%.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6 ) d (ppm) : 0,99 (t, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 3,08 (m, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,42 (s, 4H) , 8,19 (t, 1H) Ejemplo 8: 2-amino-2- (4-clorofenil) -N-etilacetamida Una solución de 516 mg (1,65 mM) de 1- (4-clorofenil ) -2- (etilamino) -2-oxoetilcarbamato de ter-butilo en 2 mi de solución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó al vacío para dar 350 mg de 2-amino-2- (4-clorofenil) -N-etilacetamida en forma de un aceite.
Rendimiento: 99,8%.
RMN XH (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 1,01 (t, 3H) , 2,27 (s, 2H) , 3,08 (m, 2?) , 4,32 (s, 1?) , 4,32 (s, 1H) , 7,39 (m, 4H) , 8,09 (m, 1H) Se obtuvieron los siguientes compuestos usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8 Ejemplo 8-2: clorhidrato de 2-amino-N-ciclopropil-2- fenilacetamida RMN ? (300 MHz / DMS0-d6 ) d (ppm) : 0,24 (m, 4H) , 2,46 (m, 1H) , 4,72 (s, 1H) , 7,22 (m, 3H) , 7,39 (m, 2H) , 8,62 (s, 3H) , 8,85 (d, 1H) Ejemplo 8-3: clorhidrato de 2-amino-N- (ciclopropilmetil) -2- fenilacetamida RMN H (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 0,10 (m, 2H) , 0,35 (m, 2H) , 0,83 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 4,99 (s, 1H) , 7,39 (m, 3H) , 7,49 (m, 2H) , 8, 72 (m, 4H) Ejemplo 8-4: clorhidrato de 2-amino-N- (ter-butil) -2- (4- clorofenil) acetamida RM XH (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 1,24 (s, 9H) , 4,97 (s, 1H) , 7,56 (s, 4H) , 8,40 (s, 1H) , 8,72 (s, 3H) Ejemplo 8-5: clorhidrato de 2-amino-2- (4-clorofenil) -N-Isobu ilacetamida RMN H (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 0,75 (dd, 6H) , 1,68 (m, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 3,59 (s, 1H) , 7,57 (s, 4H) , 8,60 (m, 1H) , 8,70 (s, 3H) Ejemplo 8-6: clorhidrato de 2-amino-N-isopropil-2-fenilacetamida RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6 ) d (ppm) : 0,96 (d, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 3,85 (m, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7,57 (m, 2H) , 8,82 (m, 4H) Ejemplo 9: 3- (4-clorofenil) -l-etil-5, 6 , 7 , 8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona A 330 mg (1,55 mM) de 2-amino-2- (4-clorofenil ) -N-etilacetamida en 3,5 mi de metanol a -35 °C se añadieron 174,1 mg (1,55 mM) de ciclohexano-1 , 2-diona y 310 µ? de una solución acuosa 10 N de hidróxido de sodio. Después de agitar a -35 °C durante una hora, la mezcla de reacción luego se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con diclorometano . La capa orgánica combinada se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó luego al vacío para dar un sólido marrón, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando diclorometano/ciclohexano (75/25) como eluyente, para dar 192 mg de 3- (4-clorofenil) -l-etil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinoxalin-2 ( 1H) -ona en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 42,8%.
RMN 1H (300 MHz / DMS0-d6) d (ppm) : 1,24 (t, 3H) , 1,78 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 2,83 (t, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 8,37 (d, 2H) C16H17C1N20 = 288,77 Masa 289,1 (M+l) P. f . : 110-113 °C Se obtuvieron los siguientes compuestos usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9: Ejemplo 9-2: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona C13H12 N20 = 212,25 Masa 213,1 (M+l) Ejemplo 9-3: 3-feiiil-l-propilpirazin-2 (1H) -ona C13H14 N20 = 214,26 Masa 215,1 (M+l) Ejemplo 9-4: l-butil-3-fenilpirazin-2 ( 1H) RMN ?? (300 MHz / DMS0-d6) 5 (ppm) : 0,86 (t, 3H) , 1,42 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 4,97 (m, 2H) , 7,49 (m, 3H) , 7,60 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 8,31 (m, 2H) Ejemplo 9-5: l-isobutil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona Ci4Hie N20 = 228,29 Masa 229,1 (M+l) Ejemplo 9-6: 1- (ciclopropilmetil) -3-fenilpirazin-2 (1H) -ona RM 1H (300 MHz / DMSO-d6) d (ppm) : 0,21 (m, 2H) , 0,30 (m, 2H) , 1,04 (m, 1H) , 3,62 (d, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 7,28 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,05 (m, 2H) Ejemplo 9-7: 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (1H) -ona Ci4H15Cl N20 = 262,73 Masa 263,1 (M+l) Ejemplo 9-8: 3- (4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (1H) -ona C14H13CI N20 = 260,72 Masa 261,1 (M+l) Ejemplo 9-9: l-isopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona RMN XH (300 MHz / DMSO-d6 ) d (ppm) : 1,43 (d, 6H) , 5,15 (m, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 7,59 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) Ensayos biológicos Se seleccionaron células INS-1 para evaluar nuestros compuestos en cuanto a su superior respuesta a la glucosa y otros secretagogos de insulinas fisiológicos y farmacológicos .
Cultivo de células INS-1 pancreáticas Se cultivaron células INS-1 en medio completo, RPMI1640 con 1 mM de piruvato de sodio, 50 µ? de 2-mercaptoetanol , 2 mM de glutamina, 10 mM de HEPES, 100 UI/mL de penicilina y 100 µg/mL de estreptomicina (CM) , suplementado con 10 mM de glucosa y 10% (vol/vol) de suero de ternero fetal inactivado por valor (FCS) , tal como describieron Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992) .
Ensayo de secreción de insulina Se plaquearon y cultivaron células INS-1 en placas de 48 cavidades. Después de cultivar durante 2 días, el medio se retiró y las células se cultivaron durante 24 h con un cambio de medio a 5 mM de glucosa, 1% de FCS. Las células se lavaron luego con búfer HEPES de bicarbonato de Krebs-Ringer (KRBH; 135 mM de NaCl ; 3,6 mM de KC1 ; 5 mM de NaHC03; 0,5 mM de NaH2P04; 0,5 mM de MgCl2; 1,5 mM de CaCl2 y 10 mM de HEPES; pH 7,4) 0,1% de BSA con 2,8 mM de glucosa y se preincubaron durante 30 min a 37 °C en el mismo búfer. Las células se lavaron luego dos veces y se incubaron durante 1 h en KRBH 0,1% de BSA con 4,2 mM de glucosa y diferentes concentraciones de la molécula ensayada. Se midió la concentración de insulina en los sobrenadantes recolectados con ELISA usando anticuerpo de insulina de rata (Insulin Rat Elit PLUS, cat . ref 10-1145-01) .
Los resultados de la secreción de insulina se expresan en % de control (glucosa 4,2 mM) .
Secreción de insulina en células INS-1 (glucosa a 4,2 mM) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porque: Rl está seleccionado de Z; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo; A está seleccionado de arilo, heteroarilo, arilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; Z es: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalquilo, arilalquiltioalquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, heteroarilalquiltioalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxialquilo, heterocicloalquilalcoxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, heterocicloalquilalquiltioalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ciclcalquilo, ciclcalquilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilalquilticalquilo, cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, R5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y, R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) R4 (II) en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo, NR7R8 ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl está seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo; A está seleccionado de arilo, heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluo-rometilo, carboxi , carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo , ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6 , azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ; en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) , R4 (II) en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo ; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: Rl está seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi ; R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno;
A está seleccionado de arilo, heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; Y es: hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi , carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6 , azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoilo, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo, alquiltio, SF5/ dos grupos Y pueden formar un me ilendioxi ; R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ; en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de Y; R5 y R6 pueden constituir juntos un heterociclo; R2 y R3 pueden constituir un ciclo que corresponde a la fórmula general (II) , en donde : Rl y A se definen como con anterioridad; n = 3, 4, 5; R4 representa uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, alquilsulfonilo; así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rl es: etilo, propilo, isopropilo, butilo; sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo o constituyen un ciclo que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2 ( 1H) -ona .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno o constituyen un ciclo que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2 ( 1H) -ona .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es: fenilo, indolilo, quinolinilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de Y, de conformidad con la reivindicación 1.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es: halógeno, trifluorometoxi , trifluorometilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 1- (ciclopropilmetil) -3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; l-etil-3- (4-fluorofenil ) pirazin-2 ( 1H) -ona ; l-etil-3- (4-metoxifenil) pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-3- (4-metilfenil) pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil) irazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3 - [4- ( trifluorometil ) fenil] irazin-2 ( IH) -ona ; l-etil-3-fenilpirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- (lH-indol-5-il) pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3- (lH-indol-6-il)pirazin-2 (IH) -ona; l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2 (IH) -ona; l-isopropil-3-fenilpirazin-2 ( IH) -ona; l-butil"-3-fenilpirazin-2 (IH) -ona; l-isobutil-3-fenilpirazin-2 (IH) -ona; 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -l-etilpirazin-2 (IH) -ona; 3- (2-etoxifenil) -l-etilpirazin-2 (IH) -ona; 3- (4-clorofenil ) -1- (ciclopropilmetil) pirazin-2 (IH) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-etil-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (IH) - ona; 3- (4-clorofenil ) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (1H) -ona; 3- (4-ter-butilfenil ) -l-etilpirazin-2 (1H) -ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2 (1H) -ona; ácido 4- (4-etil-3-oxo-3 , 4-dihidropirazin-2-il ) benzoico; así como sus formas racémicas, tautómeros, enant iómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales f rmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos: 3- (1, 3-benzodioxol-5-il ) -l-etilpirazin-2 (líf) -ona; 3- ( 4-clorofenil ) -1- ( ciclopropilmet il ) pirazin-2 ( IH) -ona ; 3-(4-clorofenil)-l-etil-5,6,7, 8-tetrahidroquinoxalin-2 (lfí) -ona; 3- (4-clorofenil ) -l-isobutilpirazin-2 ( IH) -ona ; 3-fenil-l-propilpirazin-2 (IH) -ona; así como sus formas racémicas, tautómeros, enant iómeros , diastereómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables .
11. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (1) (3) (4) 0 con una amina R1-NH2, en donde Rl de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de una sal de amonio cuaternario, como aliquat 336, en un solvente inerte, para dar un compuesto de la fórmula (2) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un 5 aminoacet aldehido dialquilacetato protegido, como (2,2- dimetoxietil ) amina , en un alcohol como 2-propanol, para dar un compuesto de la fórmula (3) ; ciclar un compuesto de la fórmula (3) en condiciones ácidas, en un solvente, como ácido acético y una Q cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, para dar un compuesto de la fórmula (4) ; b) bromar el compuesto de la fórmula (4) , en donde Rl de conformidad con la reivindicación 1, usando un agente de bromación, como POBr3 , en un solvente inerte 5 para dar un compuesto de la fórmula (5) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) con ácidos borónicos o ásteres de ácidos borónicos, en donde A de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio y un catalizador, como cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II), en un solvente inerte, para dar compuestos de la fórmula (I) , así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende: proteger la función amino de los derivados de aminoácidos de la fórmula (7) , en donde A de conformidad con la reivindicación 1, con un grupo protector de la función amina, Pg, con preferencia, un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo, para dar un compuesto de la fórmula (8); hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) con una amina R1-NH2, en donde Rl de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de agentes de acoplamiento, tales como 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio, carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida o por generación in situ de anhídrido mixto, por reacción con, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo, en presencia de una amina terciaria, tales como N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina , en un solvente orgánico, para dar una amida de la fórmula (9) ; desproteger la función amino de compuestos de la fórmula (9) , usando ácido orgánico como ácido trifluoroacético o ácido mineral, como ácido clorhídrico o por hidrogenación catalítica, en un solvente, para dar un compuesto de la fórmula (10) ; ciclar un compuesto de la fórmula (10) con derivados de 1,2-dicarbonilo tales como oxaldehído o derivados cíclicos de 1,2-diona, tales como ciclohexan-1 , 2-diona o ciclopentan-1 , 2-diona, opcionalmente sustituido, en donde R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1, en un solvente, en presencia de una base mineral, como hidróxido de sodio, para dar compuestos de la fórmula (I) , así como sus formas racémica's, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables .
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula general (I) , y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la fórmula general (I), caracterizado porque Rl, R2, R3 y A de conformidad con la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento que induce la secreción de insulina en respuesta a la concentración de glucosa.
16. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de diabetes .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porgue es para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de diabetes de tipo II .
18. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de dislipidemia y obesidad.
19. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el cual las complicaciones incluyen hipertensión arterial, aterosclerosis, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retinopatía y neuropatía .
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento apropiado para reducir hiperglucemia.
22. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Rl, R2 , R3 y A son tal como se define en la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , epímeros y polimorfos y mezclas de ellos y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento, para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia.
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