CN102015661B - 芳基吡嗪酮衍生物胰岛素分泌刺激剂、获得它们的方法及其用于治疗糖尿病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的芳基吡嗪酮衍生物，其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义。本发明还涉及这些吡嗪酮衍生物的制备和用于预防和/或治疗糖尿病和相关病状的用途。

Description

芳基吡嗪酮衍生物胰岛素分泌刺激剂、获得它们的方法及其用于治疗糖尿病的用途
发明领域
本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的芳基吡嗪酮衍生物。本发明还涉及这些吡嗪酮衍生物的制备和用于预防和/或治疗糖尿病和相关病状的用途。 
发明背景 
2型糖尿病是最常见的全球性疾病之一。2007年，估计其流行率为成年人群的5.9％(2.46亿人)，并且在不断增加。该疾病甚至更为严重，因为其可能导致严重的小-和大-并发症，它们可能是致残的或致命的，例如糖尿病是心血管疾病和中风的主要危险因素。 
2型糖尿病的特征是空腹和餐后高血糖，这是由于两个主要缺陷造成的：靶组织水平的胰岛素抵抗和胰腺β细胞的胰岛素分泌改变。后一异常似乎很早出现，因为其在葡萄糖耐量异常(IGT)阶段即存在(Mitrakou等，N.Engl.J.Med.326：22-29，1992)。在UK前瞩性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)中已经发现，当诊断为糖尿病时50％的β细胞功能已经丧失，这表明β细胞功能的衰退可能在诊断为糖尿病之前10-12年就已开始(Holman，Diabetes Res.Clin.Pract.40：S21，1998或UKPDS Group，Diabetes 44：1249-58，1995)。 
有缺陷的胰岛素分泌是由于β细胞的数量和质量缺陷所导致的，即，β细胞量减少以及在对葡萄糖的响应中胰岛素释放的特定缺陷，尤其是分泌的第一阶段，因为对非葡萄糖促分泌素的响应是完好的(Pfeifer等，Am.J.Med.70：579-88，1981)。对非糖尿病志愿者进行的研究支持了恢复响应于 葡萄糖的胰岛素释放的正常模式以便维持正常范围内的胰岛素控制的重要性，所述研究显示延迟响应于葡萄糖的胰岛素分泌的第一阶段导致葡萄糖耐受不良(Calles-Escandon等，Diabetes 36：1167-72，1987)。 
已知现有用于治疗2型糖尿病患者的口服抗糖尿病药如磺酰脲类或格列萘类药物通过结合β细胞K-ATP通道上的磺酰脲受体、从而导致细胞内钙增加以及胰岛素外排来诱导胰岛素分泌。因此，这种胰岛素释放完全不依赖于血浆葡萄糖水平，并且用这些分子治疗通常诱导持续的高胰岛素血症，其可能导致多种副作用，如严重的低血糖、体重增加和心血管病风险加重。此外，用磺酰脲类药物治疗对β细胞量没有保持作用，该治疗中观察到的延长的高胰岛素血症可能导致由于β细胞耗竭所导致的二次失败，这是这些化合物的另一有害副作用。 
2型糖尿病的新型治疗应当恢复特定地响应于葡萄糖的胰岛素释放的正常模式，同时保持或增加β细胞量。用GLP-1类似物如艾塞那肽或利拉糖肽观察到了这样的作用，但是这些化合物是肽，必须通过胃肠外途径施用。 
与其它抗糖尿病药相比，新的口服小分子的这类性质将大大有利。 
根据本发明，式(I)化合物是胰岛素分泌刺激剂，可用于治疗糖尿病和相关病状。它们通过恢复2型糖尿病中有缺陷的葡萄糖诱导的胰岛素分泌而降低血糖水平。 
专利申请US 2007082913描述了用于治疗趋化因子介导的疾病的哌啶基哌嗪化合物，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、移植物排斥、感染性疾病(例如，结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和肿瘤。 
专利申请WO 2004099161描述了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的吡嗪酮，其用于治疗CNS和其它障碍，特别是与焦虑相关的障碍和心境障碍。 
专利JP 63301874描述了显示出醛糖还原酶抑制活性的喹喔啉，其可有效治疗糖尿病并发症，如角膜伤口愈合缺陷、白内障、神经疾病、细胞 膜疾病或肾病。 
发明概述 
本发明涉及式(I)的芳基吡嗪酮衍生物。所述衍生物可用于治疗糖尿病以及与其相关的病状。本发明的芳基吡嗪酮衍生物具有以下式(I)的结构： 
其中： 
R1选自Z； 
R2选自氢、烷基、环烷基； 
R3选自氢、卤素、烷基、环烷基； 
A选自芳基、杂芳基、芳基烷基， 
其中烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
Z是：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷基硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基硫基烷基、环烷基烷硫基烷基，这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
Y是：羟基、硫羟基(thio)、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、SF5，两个Y基团可形成亚甲二氧基； 
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代， 
R5和R6一起可构成杂环； 
R2和R3可构成通式(II)的环： 
Figure BPA00001250302700041
其中： 
R1和A如上文所定义； 
n＝3、4、5； 
R4代表一个或多个选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的取代基，其中烷基、环烷基和芳基可任选地被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基磺酰基、NR7R8的取代基取代； 
R7和R8独立地选自氢、烷基、环烷基； 
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐。 
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的芳基吡嗪酮衍生物，其中： 
R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基，这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
R2选自氢、烷基、环烷基； 
R3选自氢、卤素、烷基、环烷基； 
A选自芳基、杂芳基， 
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
Y是：羟基、硫羟基、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、SF5，两个Y基团可形成亚甲二氧基； 
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
R5和R6一起可构成杂环； 
R2和R3可构成通式(II)的环： 
Figure BPA00001250302700051
其中： 
R1和A如上文所定义； 
n＝3、4、5； 
R4代表一个或多个选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的取代基；其中烷基、环烷基和芳基可任选地被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基磺酰基的取代基取代； 
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐。 
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的吡嗪酮衍生物，其中： 
R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基；这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自卤素、羟基的取代基取代；优选地，R1是乙基、丙基、异丙基、丁基；仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丙基甲基； 
R2选自氢、烷基、环烷基； 
R3是氢、烷基、环烷基、卤素； 
优选地，R2和R3独立地选自氢、烷基；更优选地，R2和R3是氢； 
A选自芳基、杂芳基； 
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
优选地，A是苯基、吲哚基、喹啉基；这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
Y是羟基、硫羟基、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、SF5，两个Y基团可形成亚甲二氧基； 
优选地，Y是卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、烷基、烷氧基、烷基磺酰基，两个Y基团可形成亚甲二氧基； 
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代； 
R5和R6一起可构成杂环； 
R2和R3可构成通式(II)的环： 
Figure BPA00001250302700061
其中： 
R1和A如上文所定义； 
n＝3、4、5； 
R4代表一个或多个选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的取代基； 
其中烷基、环烷基和芳基可任选地被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基磺酰基的取代基取代； 
优选地，R2和R3构成四氢喹喔啉-2(1H)-酮环； 
其它优选的化合物是通式(I)的化合物，其中当A是苯基时，该苯基不被任选被取代的苯基在间位取代； 
其它优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R1是甲基，A不是4-取代-哌啶甲基； 
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐。 
式(I)的化合物可选自下列化合物： 
1-环丙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-(环丙基甲基)-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(4-甲基苯基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-(1H-吲哚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮； 
1-乙基-3-喹啉-6-基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-异丙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-丁基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
1-异丁基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(2-乙氧基苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-乙基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-异丁基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-叔丁基苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-苯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮； 
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)苯甲酸； 
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐。 
更优选地，本发明的式(I)化合物可选自： 
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)吡嗪-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-乙基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2(1H)-酮； 
3-(4-氯苯基)-1-异丁基吡嗪-2(1H)-酮； 
3-苯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮； 
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐。 
本发明还涉及通式(I)化合物的外消旋形式、互变异构形式、对映体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐，以及它们的结晶形式，包括它们的多晶型物和式(I)化合物的多晶型物。 
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，还涉及其单个立体异构体和/或非对映异构体，以及它们所有比例的混合物。 
含有足够酸性的官能团或足够碱性的官能团或者含有这两者的上文所定义的本发明的式(I)化合物可包括相应的可药用的有机或无机酸盐或者有机或无机碱盐。 
表述“可药用的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在所述化合物的最后分离和纯化过程中原位制备。 
具体地，可通过独立地使纯化形式的纯化的化合物与有机或无机酸反应并分离由此形成的盐而制备酸加成盐。所得的盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐、对-甲苯磺酸盐。 
本发明还涉及与有机或无机碱的可药用的盐。具体地，可通过独立地使纯化形式的纯化的化合物与有机或无机碱反应并分离由此形成的盐而制备碱加成盐。所得的盐是例如金属盐，特别是碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐(例如钠、钾、钙、镁、铝)，或者与碱如氨或仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉)形成的盐，或者与碱性氨基酸形成的盐，或者与糖胺(如葡甲胺)形成的盐，或者与氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。 
本发明还涉及用于手性拆分外消旋物的盐。 
例如，可使用下列手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O’-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O’-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)-1，1’-联萘-2，2’-二基酸式磷酸酯(R-(-)-1，1’binaphthalen-2，2′-diyl hydrogenophosphonic)、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸，或者它们的任意混合物。例如，可使用下列手性胺：奎宁、番木鳖碱、(S)-1-(苄基氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黄碱、(4S，5R)-(+)-1，2，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3- 
Figure BPA00001250302700091
唑烷、(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)、(-)-N-甲基麻黄碱、(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇、(S)-α-甲基苄基胺或它们的任意混合物。 
本发明的范围还包括式(I)化合物的前药。 
本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时作为自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应的结果产生“药物”物质(生物活性物质)的任意化合物。 
除非另外明确说明，否则根据本发明以及本文所用的以下术语定义为 以下含义。 
术语“芳基”是指具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环的芳族基团，包括联芳基，其所有均可以任选被取代。合适的芳基包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基、茚基等。 
术语“杂芳基”是指含有1-4个杂原子作为芳族环中的环原子并且其余环原子为碳原子的5-14个环原子的芳族杂环。合适的杂原子包括O、S、N。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、 
Figure BPA00001250302700101
唑基、噻唑基、异 唑基、喹啉基、三唑基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、吲哚基、 
Figure BPA00001250302700103
二唑基等。 
术语“环烷基”意指任选被取代的饱和碳环，包括具有3-10个碳原子的单环、二环和三环化合物。合适的环烷基是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基等。 
术语“杂环烷基”是指包含一个或多个杂原子以及任选的一个或多个双键的任选被取代的单环、二环或三环基团，其中所述杂原子优选选自O、S和N，任选地是氧化状态(对于S和N而言)。至少一个环优选包含1至4个内环(endocyclic)杂原子，更优选1至3个杂原子。更优选地，杂环烷基(或简称“杂环基”或“杂环”)基团包含一个或多个环，每个环具有5至8个节点。杂环基的实例是：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、 唑烷基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、二氢吡喃基、异 
Figure BPA00001250302700105
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基等。 
术语“烷基”是指饱和的脂肪族基团，包括直链和支链基团。合适的具有1至20个碳原子的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷基、十八烷基。 
术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。合适的具有2至20个碳原子的烯基包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基等。 
术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、 支链和环状基团；并且任选地包括至少一个碳-碳双键。合适的具有2至20个碳原子的炔基包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。 
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基、优选具有1至20个碳原子的烷基。合适的芳基烷基包括苄基、吡啶甲基等。 
术语“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基、优选具有1至20个碳原子的烯基。 
术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基、优选具有1至20个碳原子的炔基。 
术语“烷氧基”是指基团alk-O-，其中“alk”是烷基。 
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-。 
术语“芳氧基烷基”是指被芳氧基取代的烷基。 
术语“芳基烷氧基烷基”是指被芳基烷氧基取代的烷基。 
术语“芳基烷氧基”是指基团芳基-Alk-O-，其中“Alk”是烷基。 
术语“芳硫基烷基”是指被芳硫基取代的烷基。 
术语“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团。 
术语“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团。 
术语“芳基磺酰基烷基”是指被芳基磺酰基(芳基-SO2-)取代的烷基。 
术语“芳基烷硫基烷基”是指被芳基烷硫基取代的烷基。 
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。 
术语“杂芳基氧基烷基”是指被杂芳基氧基取代的烷基。 
术语“杂芳基烷氧基烷基”是指被杂芳基烷氧基取代的烷基。 
术语“杂芳基硫基烷基”是指被杂芳基硫基取代的烷基。 
术语“杂芳基烷硫基烷基”是指被杂芳基烷硫基取代的烷基。 
术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。 
术语“杂环烷基氧基烷基”是指被杂环烷基氧基取代的烷基。 
术语“杂环烷基烷氧基烷基”是指被杂环烷基烷氧基取代的烷基。 
术语“杂环烷基硫基烷基”是指被杂环烷基硫基取代的烷基。 
术语“杂环烷基烷硫基烷基”是指被杂环烷基烷硫基取代的烷基。 
术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。 
术语“环烷基氧基烷基”是指被环烷基氧基取代的烷基。 
术语“环烷基烷氧基烷基”是指被环烷基烷氧基取代的烷基。 
术语“烷硫基”是指基团烷基-S-。 
术语“环烷基硫基”是指基团环烷基-S-。 
术语“环烷基硫基烷基”是指被环烷基硫基取代的烷基。 
术语“环烷基烷硫基烷基”是指被环烷基烷硫基取代的烷基。 
术语“卤素”是指氟、溴或氯原子。 
术语“脒基”是指-C(NR5)-NR5R6，其中R5R6如上文所定义，除了氢之外，所有的基团都可任选地被取代。 
术语“氨基甲酰基”是指未被取代的氨基羰基。 
本发明的式(I)化合物显示出降血糖活性，可用于治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状。 
胰岛素抵抗的特征是胰岛素的作用减低(参见“Presse Medicale”，(1997)，26(14)，671-677)，涉及许多病理情况，如糖尿病和更特定地非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂障碍、肥胖、高血压，以及某些心脏、微脉管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病和神经病。关于这一点，参见例如Diabetes，37，(1988)，1595-1607；Journal of Diabetes and its complications，12，(1998)，110-119；Horm.Res.，38，(1992)，28-32。 
本发明还涉及药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种上文所定义的式(I)化合物和/或其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、佐剂、稀释剂或赋形剂。本领域技术人员熟知适于配制药物组合物的所有各种此类载体、佐剂、稀释剂或赋形剂化合物。本发明的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、胃肠外、静脉内、肌内、直肠、经粘膜(permucous)或经皮。 
因此它们将以可注射溶液或混悬剂或多剂量瓶的形式、以素片或包衣 片、糖衣片、扁胶囊(wafer capsule)、凝胶胶囊、丸剂、小药囊、粉末、栓剂或直肠胶囊、溶液或混悬剂的形式存在，在极性溶剂中用于经皮使用，或用于经粘膜使用。 
适于此类施用的赋形剂是可药用的赋形剂，例如，对于固体形式而言，纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉、乳糖等。对于直肠使用而言，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。对于胃肠外使用而言，水、水溶液、生理盐水和等渗溶液是最适宜使用的溶媒。 
例如，在口服施用、例如以颗粒剂、片剂或包衣片、丸剂、胶囊、凝胶胶囊、凝胶剂、扁囊剂或粉末的形式口服施用的情况下，所述化合物的适合剂量是每天约0.1mg/kg至约100mg/kg体重，优选约0.5mg/kg至约50mg/kg体重，更优选约1mg/kg至约10mg/kg体重，最优选约2mg/kg至约5mg/kg体重。 
如果认为代表性的体重是10kg和100kg以便说明可以使用并且如上所述的日口服剂量范围，则式(I)化合物的适合剂量将是约1-10mg/天和1000-10000mg/天，优选约5-50mg/天和500-5000mg/天，更优选约10-100mg/天和100-1000mg/天，最优选约20-200mg/天和约50-500mg/天。 
然而，应当理解的是，对于任意特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所应用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄率；以前已施用的其它药物；以及进行治疗的具体疾病的严重程度，这是本领域技术人员所熟知的。 
如上所述，适于口服施用的本发明的制剂可以以下列形式存在：离散单位，如胶囊、扁囊剂或片剂，其每一个含有预定量的活性成分；粉末或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用所述活性成分。 
在非胰岛素依赖性糖尿病中，对于人而言，高血糖是两个主要缺陷的 结果：胰岛素分泌的改变和胰岛素在三个位置(肝脏、肌肉和脂肪组织)水平上的效能的降低。 
本发明还涉及用于制备药物的通式(I)化合物及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐，所述药物用于预防和/或治疗与高血糖相关的病状；用于诱导响应于葡萄糖浓度的胰岛素分泌，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和随着高胰岛素血症和高血糖而增加的与代谢障碍、高胆固醇血症、高脂血症相关的病状；用于治疗选自以下的疾病：与糖尿病相关的微脉管和大血管并发症，如高血压、炎症过程、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病；用于降低高血糖，用于治疗血脂障碍和肥胖；或者疾病如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌缺血。 
本发明还涉及至少一种通式(I)的化合物及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型物，以及它们的混合物，和其可药用的盐和前药在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与高血糖相关的病状，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和随着高胰岛素血症和高血糖而增加的与代谢障碍、高胆固醇血症、高脂血症相关的病状；用于治疗选自以下的疾病：与糖尿病相关的微脉管和大血管并发症，如高血压、炎症过程、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病；用于降低高血糖，用于治疗血脂障碍和肥胖；或者疾病如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌缺血。 
本发明还涉及上文所定义的式(I)化合物的制备方法，根据流程图1(中间体的制备)；流程图2(芳基吡嗪酮衍生物的制备，方法A)和流程图3(芳基吡嗪酮衍生物的制备，方法B)中所示的代表性方法制备。 
以下流程图仅用于代表目的，并且仅用于帮助说明的目的。不言而喻，根据待获得的式(I)化合物的性质，本领域技术人员可通过选择合适的起始原料对所给出的方法进行调整，其中可对取代基R1、R2和R3的性质进行修饰，尤其是作为所需链的性质和长度的函数进行修饰。 
除非特别说明，否则根据本发明有用的化合物可通过应用或修改已知 方法而制备，所述已知方法意指迄今所使用的方法或在文献、专利或专利申请、化学文摘(Chemical Abstracts)和互联网上描述的方法。 
中间体的制备 
流程图1： 
Figure BPA00001250302700151
其中R1如上述式(I)中所定义。 
如下制备化合物(2)：在季铵盐如aliquat 336的存在下，在惰性溶剂如氯仿、甲苯或二氯甲烷中，在20℃至回流的温度下使草酸二乙酯(1)与胺反应24至100h。 
如下制备具有侧链的中间体(3)，其中所述侧链含有缩醛形式的被保护的醛：使式(2)化合物与被保护的氨基乙醛二烷基-乙酸酯如(2，2-二甲氧基乙基)胺反应。该反应在溶剂如醇例如2-丙醇中在20℃至回流的温度下进行1至24h。 
可如下制备吡嗪酮(4)：在酸性条件下例如在溶剂如乙酸和催化量的浓盐酸中，在20℃至回流的温度下将化合物(3)环化1至24h。 
芳基吡嗪酮衍生物的制备 
流程图2：方法A 
Figure BPA00001250302700161
其中R1和A如上文式(I)中所定义。 
如下制备3-溴吡嗪酮(5)：在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中，在20℃至回流的温度下、更优选在回流温度下，用溴化剂如POBr3将相应的3-羟基吡嗪酮(4)溴化1至24h。 
如下制备芳基吡嗪酮(I)：在碱如碳酸钠或碳酸钾和催化剂如双(三苯膦)氯化钯(II)的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中，在20℃至回流的温度下、更优选在回流温度下，使3-溴吡嗪酮(5)与合适的烃基代硼酸(boronic acids)或烃基代硼酸的酯(环状或非环状)反应1至24h。 
流程图3：方法B 
其中R1、R2、R3和A如上文式(I)中所定义。 
使用已知的方法保护氨基酸衍生物。 
Pg是已知的用于保护胺的保护基团。 
应用本领域已知的方法保护氨基酸衍生物(7)的氨基官能团。在这些通式中，Pg是胺官能团的保护基团，如T.W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis，J.Wiley-lnterscience Publication(1991)中描述的那些，优选叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基(Cbz)。 
例如，可应用焦碳酸二叔丁酯保护氨基酸(7)以得到化合物(8)，其中 Pg是叔-丁氧基羰基。 
使化合物(8)与所选择的胺反应制备酰胺(9)。为了活化羧酸，可以使用偶联剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基 
Figure BPA00001250302700171
(PyBOP)。羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳二亚胺(DCC)也可用作偶联剂。 
酰胺(9)还可通过原位产生混合酸酐而从相应的羧酸(8)直接制备。偶联反应通常在叔胺如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)或二异丙基乙基胺(DIPEA)的存在下在选自通常用于酰胺制备的那些有机溶剂的有机溶剂中进行。用于偶联反应的优选溶剂是乙酸乙酯(AcOEt)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)。所制备的混合酸酐(例如通过在4-甲基吗啉的存在下用氯甲酸异丁酯处理化合物(8)制备的混合酸酐)与胺反应得到化合物(9)。该反应可在溶剂如四氢呋喃中、在-50℃至0℃的温度下进行1至6h。 
化合物(10)是使用本领域技术人员公知的去保护方法、特别是T.W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis，J.Wiley-Interscience Publication(1991)描述的那些从化合物(9)制备的。可使用有机酸如三氟乙酸(CF3COOH))或无机酸如盐酸(HCl)实现BOC-保护的胺的去保护。 
例如，可在二 
Figure BPA00001250302700172
烷中使用盐酸在0℃至回流的温度下、优选在室温下将(9)的氨基官能团去保护。 
还可利用催化氢化进行去保护反应。 
通过使化合物(10)与任选被取代的1，2-二羰基衍生物如乙二醛或环状1，2-二酮衍生物如环己烷-1，2-二酮或环戊烷-1，2-二酮反应制备化合物(I)。环化可在溶剂如甲醇中在无机碱如氢氧化钠的存在下在-50℃至0℃的温度下进行1至10h，优选-40℃至-20℃。 
以下实施例用于举例说明本发明，但是不是对本发明的限制。 
所用的起始原料是已知产品或者是根据已知方法制备的产品。除非另外说明，否则百分比是基于重量基础的。 
化合物尤其是通过以下分析技术表征。 
NMR谱是使用Bruker Avance DPX 300MHz NMR光谱仪获得的。 
质量是用与Agilent Series 1100质量检测器偶联的HPLC测定的。熔点(m.p.)是在Stuart Scientific块上测量的。 
实施例
实施例1：(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯 
Figure BPA00001250302700181
向在1000ml二氯甲烷中的135.8ml(1000mM)草酸二乙酯和1galiquat 336中加入64ml(1000mM)在水中70％的乙胺。在室温下搅拌反应混合物72h。用无水硫酸钠干燥反应混合物，在真空中除去溶剂，得到油状物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，使用二氯甲烷/二甲酮(95/5)作为洗脱液，得到59.9g(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯，为油状物。 
产率：41.3％。 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(t，3H)，1.28(t，3H)，3.17(m，2H)，4.22(q，2H)，8.92(s，1H) 
实施例2：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-乙基乙二酰胺 
Figure BPA00001250302700182
在室温下搅拌在480ml 2-丙醇中的59.9g(412.6mM)(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯和45ml(412.6mM)(2，2-二甲氧基乙基)胺16小时。过滤白色沉淀，用2-丙醇洗涤并在真空中干燥，得到67.8g N-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-乙基乙二酰胺。 
产率：80.5％。 
NMR  1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(t，3H)，3.15(m，2H)，3.27(m，8H)，4.51(m，1H)，8.62(m，1H)，8.81(m，1H) 
实施例3：1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700191
在搅拌下使在390ml乙酸中的67.5g(330mM)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-乙基乙二酰胺和2ml浓盐酸回流1小时。在真空中除去溶剂，得到油状物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱液，得到37g 1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮，为油状物。 
产率：79.5％。 
NMR  1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(t，3H)，3.73(q，2H)，6.34(d，1H)，6.56(d，1H)，11.22(s，1H) 
方法A： 
实施例4：3-溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700192
在搅拌下使在75ml二氯乙烷中的10.5g(75mM)1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮和23.1g(80.5mM)氧溴化磷回流2h。然后用饱和碳酸钠水溶液中和该反应混合物至pH 7-8，同时使温度维持在10℃。然后在室温下搅拌该反应混合物1h。加入水，用二氯甲烷萃取有机相。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。用硅胶柱色谱进一步纯化该化合物，用二氯甲烷作为洗脱液，得到6.1g 3-溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮，为固体。 
产率：40.2％。 
NMR  1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(t，3H)，3.87(q，2H)，7.13(d，1H)，7.75(d，1H) 
使用与实施例4中相同的操作获得了下列化合物： 
实施例4-2：3-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700201
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.51(s，3H)，7.18(d，1H)，7.，80(d，1H) 
实施例4-3：3-溴-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(t，3H)，1.30(m，2H)，1.65(m，2H)，3.93(t，2H)，7.20(d，1H)，7.79(d，1H) 
实施例4-4：3-溴-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700203
C7H9BrN2O＝217.06质量218.0(M+1) 
实施例5：3-(4-氯苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700204
在氮气下，向在4ml甲苯中的200mg(0.98mM)3-溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和57mg(0.05mM)四(三苯膦)钯中加入231.0mg(1.48mM)4-氯苯基硼酸和2.9ml 2M碳酸钠水溶液。在氮气氛围中在回流下搅拌该混合 物3h，然后在室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶短柱纯化该化合物，用二氯甲烷洗脱，得到110mg 3-(4-氯苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮，为固体。 
产率：56％。 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.31(t，3H)，4.03(q，2H)，7.50(m，3H)，7.81(d，1H)，8.30(m，2H) 
C12H11ClN2O＝234.68质量235.0(M+1) 
实施例5-2：1-乙基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700211
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.31(t，3H)，3.01(s，3H)，4.03(q，2H)，6.52(d，1H)，7.94(d，2H)，8.06(d，2H)，8.38(d，1H) 
m.p.：108-110℃ 
实施例5-3：1-乙基-3-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700212
C14H13N3O＝239.27质量240.1(M+1) 
实施例5-4：3-(2-乙氧基苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700213
C14H16N2O2＝244.29质量245.1(M+1) 
实施例5-5：3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700221
C13H12N2O3＝244.25质量245.1(M+1) 
实施例5-6：1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700222
C13H11F3N2O2＝284.23质量285.1(M+1) 
实施例5-7：1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮 
C13H13FN2O2＝248.25质量249.1(M+1) 
实施例5-8：3-(4-叔丁基苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700224
C16H20N2O＝256.34质量257.1(M+1) 
实施例5-9：1-乙基-3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700231
C13H14N2O2＝230.26质量231.1(M+1) 
实施例5-10：1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700232
C13H11F3N2O＝268.23质量269.0(M+1) 
实施例5-11：1-乙基-3-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700233
C12H11FN2O＝218.23质量219.0(M+1) 
实施例5-12：1-乙基-3-(4-甲基苯基)吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700234
C13H14N2O＝214.26质量215.1(M+1) 
实施例5-13：1-乙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700241
C12H12N2O＝200.24质量201.1(M+1) 
实施例5-14：1-乙基-3-喹啉-6-基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700242
C15H13N3O＝251.28质量252.1(M+1) 
实施例5-15：4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)苯甲酸 
Figure BPA00001250302700243
NMR 1 H(300MHz/CDCl 3 )δ(ppm)：1.38(t，3H)，3.99(q，2H)，7.18(d，1H)，7.47(d，1H)，8.10(m，2H)，8.39(m，2H) 
m.p.：170℃ 
实施例5-16：1-乙基-3-(1H-吲哚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700244
C14H13N3O＝239.27质量240.1(M+1) 
m.p.：170℃ 
实施例6：[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氯苯基)乙酸 
Figure BPA00001250302700251
向在270ml 1N氢氧化钠水溶液中的25g(134.6mM)氨基(4-氯苯基)乙酸中加入34g(156mM)焦碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌该混合物16h。用乙酸乙酯萃取该反应混合物2次。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到34.3g[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氯苯基)乙酸，为黄色油状化合物。 
产率：89.2％ 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，9H)，5.14(d，1H)，7.42(m，4H)，7.62(d，1H) 
实施例7：1-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001250302700252
于-25℃在搅拌下向10ml四氢呋喃中的1.1g(3.85mM)[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氯苯基)乙酸中加入0.5ml(4.6mM)4-甲基吗啉和0.52ml(4.0mM)氯甲酸异丁酯。10分钟后，于-25℃在搅拌下加入1.9ml(3.85mM)在四氢呋喃中的2M乙胺。于-25℃搅拌该混合物1h，在室温下搅拌16h。过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，得到油状物，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，用二氯甲烷/环己烷(75/25)作为洗脱液，得到520mg 1-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。 
产率：43％ 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(t，3H)，1.39(s，9H)，3.08(m，2H)，5.14(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，4H)，8.19(t，1H) 
实施例8：2-氨基-2-(4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺 
Figure BPA00001250302700261
将516mg(1.65mM)1-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯在2ml 4N盐酸-二 烷溶液中的溶液在室温下搅拌2h。用碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到350mg 2-氨基-2-(4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺，为油状物。 
产率：99.8％。 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(t，3H)，2.27，(s，2H)，3.08(m，2H)，4.32(s，1H)，4.32(s，1H)，7.39(m，4H)，8.09(m，1H) 
使用与实施例8中相同的操作获得了以下化合物 
实施例8-2：2-氨基-N-环丙基-2-苯基乙酰胺，盐酸盐 
Figure BPA00001250302700263
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.24(m，4H)，2.46(m，1H)，4.72(s，1H)，7.22(m，3H)，7.39(m，2H)，8.62(s，3H)，8.85(d，1H) 
实施例8-3：2-氨基-N-(环丙基甲基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐 
Figure BPA00001250302700264
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.10(m，2H)，0.35(m，2H)，0.83(m，1H)，2.95(m，2H)，4.99(s，1H)，7.39(m，3H)，7.49(m，2H)，8.72(m，4H) 
实施例8-4：2-氨基-N-(叔丁基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺，盐酸盐 
Figure BPA00001250302700271
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(s，9H)，4.97(s，1H)，7.56(s，4H)，8.40(s，1H)，8.72(s，3H) 
实施例8-5：2-氨基-2-(4-氯苯基)-N-异丁基乙酰胺，盐酸盐 
Figure BPA00001250302700272
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.75(dd，6H)，1.68(m，1H)，2.94(m，2H)，3.59(s，1H)，7.57(s，4H)，8.60(m，1H)，8.70(s，3H) 
实施例8-6：2-氨基-N-异丙基-2-苯基乙酰胺，盐酸盐 
Figure BPA00001250302700273
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(d，3H)，1.13(d，3H)，3.85(m，1H)，4.95(m，1H)，7.42(m，3H)，7.57(m，2H)，8.82(m，4H) 
实施例9：3-(4-氯苯基)-1-乙基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2(1H)-酮 
向在-35℃下的在3.5ml甲醇中的330mg(1.55mM)2-氨基-2-(4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺中加入174.1mg(1.55mM)环己烷-1，2-二酮和310μl10N氢氧化钠水溶液。在-35℃下搅拌1小时后，在5℃下搅拌该反应混合物3h，在室温下搅拌16h。加入水后，用盐酸酸化该反应混合物，用二氯甲烷萃 取两次。分离合并的有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下除去溶剂，得到棕色固体，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，用二氯甲烷/环己烷(75/25)作为洗脱液，得到192mg 3-(4-氯苯基)-1-乙基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2(1H)-酮，为黄色固体。产率：42.8％。 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(t，3H)，1.78(m，4H)，2.70(t，2H)，2.83(t，2H)，4.08(q，2H)，7.48(d，2H)，8.37(d，2H) 
C16H17ClN2O＝288.77质量289.1(M+1) 
m.p.：110-113℃ 
使用与实施例9中相同的操作获得了以下化合物： 
实施例9-2：1-环丙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700281
C13H12N2O＝212.25质量213.1(M+1) 
实施例9-3：3-苯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700282
C13H14N2O＝214.26质量215.1(M+1) 
实施例9-4：1-丁基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(t，3H)，1.42(m，2H)，1.82(m，2H)，4.97(m，2H)，7.49(m，3H)，7.60(d，1H)，7.79(d，1H)，8.31(m，2H) 
实施例9-5：1-异丁基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
C14H16N2O＝228.29质量229.1(M+1) 
实施例9-6：1-(环丙基甲基)-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700292
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.21(m，2H)，0.30(m，2H)，1.，04(m，1H)，3.62(d，2H)，7.21(m，3H)，7.28(d，1H)，7.58(d，1H)，8.05(m，2H) 
实施例9-7：3-(4-氯苯基)-1-异丁基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700293
C14H15Cl N2O＝262.73质量263.1(M+1) 
实施例9-8：3-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)吡嗪-2(1H)-酮 
C14H13Cl N2O＝260.72质量261.1(M+1) 
实施例9-9：1-异丙基-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮 
Figure BPA00001250302700295
NMR 1 H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(d，6H)，5.15(m，1H)，7.49(m，3H)，7.59(d，1H)，7.84(d，1H)，8.30(m，2H) 
生物学测定法： 
鉴于它们对葡萄糖和其它生理和药理胰岛素促分泌素的较好的响应，选择INS-1细胞对我们的化合物进行评价。 
胰腺INS-1细胞的培养 
如Asfari等(Endocrinology 130：167-178，1992)所述，在含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素和100μg/ml链霉素(CM)、补加有10mM葡萄糖和10％(v/v)热灭活的胎牛血清(FCS)的完全培养基RPMI1640中培养INS-1细胞。 
胰岛素分泌测定法 
将INS-1细胞涂于48孔板中并进行培养。培养2天后，除去培养基，将培养基改为5mM葡萄糖、1％FCS培养24小时。然后将细胞用含有2.8mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液(KRBH；135mM NaCl；3.6mM KCl；5mM NaHCO3；0.5mM NaH2PO4；0.5mM MgCl2；1.5mM CaCl2和10mM HEPES；pH7.4)0.1％BSA洗涤，在相同缓冲液中于37℃预孵育30分钟。然后将细胞洗涤两次，在含有4.2mM葡萄糖和不同浓度的供试分子的KRBH 0.1％BSA中孵育1小时。使用大鼠胰岛素抗体(Insulin Rat Elit PLUS，目录号10-1145-01)用ELISA测定收集的上清液中的胰岛素浓度。 
以对照的％表达胰岛素分泌结果(葡萄糖4.2mM) 
INS-1细胞中的胰岛素分泌(4.2mM的葡萄糖) 
Figure BPA00001250302700301

Claims (13)

1.通式(I)的化合物
Figure FSB0000118630920000011
其中：
R1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、十八烷基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、C2-C20炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C20烷基，这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代；
A选自芳基、杂芳基、芳基C1-C20烷基，其中的C1-C20烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代；
Y是：羟基、硫羟基、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、芳基、芳基磺酰基C1-C20烷基、芳氧基、芳基C1-C20烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、C1-C20烷基磺酰基、C1-C20烷基亚磺酰基、C1-C20烷硫基、SF5，两个Y基团可形成亚甲二氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C20烷基、芳基、芳基C1-C20烷基、杂芳基、杂芳基C1-C20烷基，其中的C1-C20烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代，
R2是氢；
R3是氢；
或者
R2和R3构成通式(II)的环：
其中：
R1和A如上文所定义；
n＝3、4、5；
R4代表氢；
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐，
所述的芳基是指具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环的芳族基团，所述的杂芳基是指含有1-4个选自O、S、N的杂原子作为芳族环中的环原子并且其余环原子为碳原子的5-14个环原子的芳族杂环。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、十八烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C20烷基；这些基团中的每一个均可任选地被一个或多个选自卤素、羟基的取代基取代；
A选自芳基、杂芳基；其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代；
Y是：羟基、硫羟基、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、芳基、芳基磺酰基C1-C20烷基、芳氧基、芳基C1-C20烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、C1-C20烷基磺酰基、C1-C20烷基亚磺酰基、C1-C20烷硫基、SF5，两个Y基团可形成亚甲二氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C20烷基、芳基、芳基C1-C20烷基、杂芳基、杂芳基C1-C20烷基；其中的C1-C20烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自Y的取代基取代；
R2是氢；
R3是氢；
或者
R2和R3可构成通式(II)的环：
Figure FSB0000118630920000031
其中：
R1和A如上文所定义；
n＝3、4、5；
R4代表氢；
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐。
3.权利要求1至2中任意一项的化合物，其中R1是乙基、丙基、异丙基、丁基；仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丙基甲基。
4.权利要求1至2中任意一项的化合物，其中R2和R3是氢或者构成四氢喹喔啉-2(1H)-酮环。
5.权利要求1至2中任意一项的化合物，其中A是苯基，其可任选地被一个或多个选自权利要求1中所定义的Y的取代基取代。
6.权利要求1至2中任意一项的化合物，其中Y是卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基磺酰基，两个Y基团可形成亚甲二氧基。
7.化合物，其选自下列化合物：
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-(4-氯苯基)-1-乙基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2(1H)-酮；
3-(4-氯苯基)-1-异丁基吡嗪-2(1H)-酮；
3-苯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐。
8.制备权利要求1至6中任意一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)使式(1)化合物与胺R1-NH2在季铵盐的存在下在惰性溶剂中反应，得到式(2)化合物，
Figure FSB0000118630920000041
其中R1如权利要求1至6中任意一项所定义；
使式(2)化合物与被保护的氨基乙醛二烷基乙酸酯在醇中反应，得到式(3)化合物；
将式(3)化合物在酸性条件下在溶剂以及催化量的浓盐酸中环化，得到式(4)化合物；
b)使用溴化剂将式(4)化合物在惰性溶剂中溴化，得到式(5)化合物，其中R1如权利要求1至6中任意一项所定义；
Figure FSB0000118630920000051
c)使式(5)化合物与烃基代硼酸或烃基代硼酸的酯在碱和催化剂的存在下在惰性溶剂中反应，得到式(I)化合物以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐，其中A如权利要求1至6中任意一项所定义。
9.制备权利要求1至6中任意一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
用胺官能团的保护基团Pg保护式(7)的氨基酸衍生物的氨基官能团，其中A如权利要求1至6中任意一项所定义，
得到式(8)化合物；
使式(8)化合物与胺R1-NH2在偶联剂的存在下反应，其中R1如权利要求1至6中任意一项所定义，或者通过在叔胺的存在下在有机溶剂中原位产生混合酸酐，得到式(9)的酰胺；
通过使用有机酸或无机酸，或者通过催化氢化，在溶剂中将式(9)化合物的氨基官能团去保护，得到式(10)化合物；
将式(10)化合物用任选被取代的1，2-二羰基衍生物或环状1，2-二酮衍生物在溶剂中在无机碱的存在下环化，其中R2和R3如权利要求1至6中任意一项所定义，得到式(I)化合物以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐。
10.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-7中任意一项的化合物和／或其可药用的盐，以及可药用的赋形剂。
11.权利要求1至7中任意一项的化合物以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的混合物，和其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于诱导响应于葡萄糖浓度的胰岛素分泌；用于治疗选自以下的疾病：与糖尿病相关的微脉管和大血管并发症；用于降低高血糖，用于治疗血脂障碍和肥胖；或者心血管疾病。
12.权利要求11的用途，其中所述并发症包括高血压、动脉粥样硬化、炎症过程、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病。
13.权利要求11的用途，其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化和心肌缺血。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164909A (zh) * 2008-09-26 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013066838A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
CN114907323B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62198671A (ja) 1986-02-25 1987-09-02 Toyo Jozo Co Ltd １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体
EP1392309B1 (en) * 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
DK1534391T3 (da) 2002-07-19 2007-06-11 Biovitrum Ab Nye piperazinyl-pyrazinonderivater til behandling af 5-HT2A-recptor-relaterede forstyrrelser
FR2857867B1 (fr) * 2003-07-25 2005-10-14 Oreal Utilisation en coloration capillaire de derives de ninhydrine portant un groupe heteroalkyle
CA2560796A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
EP1807074B1 (en) * 2004-11-03 2013-10-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
TW200640881A (en) * 2005-02-15 2006-12-01 Du Pont Fungicidal pyrazine derivatives
RU2008129679A (ru) 2005-12-21 2010-01-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Новые замещенные пиразиноновые производные для применения при мсн-1-опосредованных заболеваниях
JP2009541321A (ja) 2006-06-21 2009-11-26 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピラジノン

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