MX2013007541A - Compuestos y composiciones terapeuticas. - Google Patents

Compuestos y composiciones terapeuticas.

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Abstract

En la presente, se describen compuestos y composiciones que comprenden compuestos que modulan la piruvato quinasa M2 (PKM2). También se describen en la presente métodos de uso de los compuestos que modulan la PKM2 en el tratamiento del cáncer.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere al uso de la priruvato quinasa (PK) para fines terapéuticos tales como cáncer, diabetes, obesidad, afecciones autoinmunes, enfermedades dependientes de la proliferación (por ejemplo, BPH), y otras enfermedades relacionadas con la función de la piruvato quinasa (por ejemplo, PK 2 ) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células cancerosas dependen principalmente de la glicólisis para generar energía celular e intermediarios bioquímicos para la biosíntesis de lípidos y nucleótidos, mientras que la mayoría de las células "normales" en los tejidos adultos utiliza respiración aeróbica. Esta diferencia fundamental en el metabolismo celular entre las células cancerosas y las células normales, denominado efecto Warburg, se ha aprovechado para fines diagnósticos, pero no se ha aprovechado para fines terapéuticos.
La piruvato quinasa (PK) es una enzima metabólica que convierte fosfoenolpiruvato a piruvato durante la glicólisis. Existen cuatro isoformas de PK en los mamíferos: las isoformas L y R se expresan en hígado y eritrocitos, la isoforma MI se expresa en la mayor parte de los tejidos adultos y la isoforma M2 es una variante de empalme de MI expresada durante el desarrollo embrionario. Todas las células tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria. Una diferencia bien conocida entre las isoformas MI y M2 de la PK es que M2 es una enzima de poca actividad que depende de la activación alostérica por el intermediario glicolítico corriente arriba, fructosa-1 , 6-bisfosfato (FBP), mientras que MI es una enzima constitutivamente activa.
Todas las células tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria de la piruvato quinasa, lo que sugiere a PKM2 como un blanco potencial para la terapia del cáncer. PKM2 también se expresa en tejido adiposo y células T activadas. En consecuencia, la activación de PKM2 puede ser efectiva en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad, diabetes, afecciones autoinmunes, y enfermedades dependientes de la proliferación, por ejemplo, hiperplasia prostética beniqna (BPH) . Los inhibidores actuales de piruvato quinasa no son selectivos, lo que hace difícil tratar enfermedades relacionadas con la función de piruvato quinasa.
Además, la unión del péptido de fosfotirosina al PKM2 lleva a la disociación del FBP de PKM2 y cambios conformacionales de P M2 desde una forma tetramérica, activa a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la conformación activa producirán la pérdida del control alostérico de PK 2 necesario para el desvio de los intermediarios bioquímicos de la glucólisis a la biosíntesis de nucleótidos y lípidos. En consecuencia, la activación de PKM2 (es decir activadores de PKM2 ) también puede inhibir el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas, células inmunes activadas y células grasas .
Existe una necesidad continua de nuevos tratamientos para enfermedades tales como cáncer, diabetes, obesidad, afecciones autoinmunes, enfermedades dependientes de la proliferación (por ejemplo, BPH), y otras enfermedades relacionadas con la función de la piruvato quinasa (por ej emplo, P M2 ) .
SUMARIO DE IA INVENCIÓN Se describen en la presente compuestos de la fórmula I que activan la piruvato quinasa M2 ( PKM2 ) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables: en donde: W, X, Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, de CH o N; Q y Ql están seleccionados, de modo independiente, de un enlace o NRb; A es arilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -OC(0)-, -(CRcRc)m-OC(0)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC ( S ) - o -NRbC(O)- (en donde el punto de unión con Rl está del lado izquierdo); Rl está seleccionado de alquilo, carbociclo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa o dos adyacentes R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R4 está seleccionado, de modo independien e, de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, =0, -ORa y fenilo o dos R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo; cada Ra está seleccionado, de modo independiente, de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo; cada Re está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi o dos Re tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo opcionalmente sustituido; cada Rd está seleccionado, de modo independiente, de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa o dos Rd tomados unto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; h es 0, 1, 2; g es 0, 1 6 2; la suma de g + h es igual o mayor que 2; y p es 0, 1 ó 2; y siempre que el compuesto de la fórmula (I) no sea N- [3- [ (3, 5-dimetoxi fenil ) amino] -2-quinoxalinil ] -4- [ (4-metil-l-piperazinil ) carbonil ] - bencensulfonamida; N- [ 4- [ [ 4- ( 2-furanilmetil ) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] - 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4- [ [ 4- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 2, 3-dihidro-N- [ 4- [ [4- ( 4 -nitro fenil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil ] -2-oxo-lH-bencimidazol-5- sulfonamida; N- [ 4- [ [ 4- ( 2-etoxi fenil ) -1-piperazini1 ] carbonil ] fenil] -2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 2,3-dihidro-2-oxo-N-[4-[ [ - ( 3-tienilmetil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil ] -1H-bencimidazo1-5-sulfonamida; N- [ 4- [ [4-(2,3-dimetilfenil)-l-piperazinil] carbonil ] fenil ] -2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2, 3-dihidro-N- [4- [ [ 4- ( 2-hidroxi fenil ) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; éster etílico del ácido 4- [ 4- [ [ ( 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-il ) sulfonil ] amino] benzoil ] -1-piperazincarboxí lico; - N- [ 4- [ ( 4-acetil-l-piperazinil ) carbonil ] fenil]-2,3-dihidro-2-oxo-lH-bencimida zol-5-sul fonamida ; N- [ 4- [ [ 4- ( 4- flúoro fenil ) -1-pipe azinil ] carbonil ] fenil ] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimida zol-5-sulfonamida; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4- [ (4-fenil-l-piperazinil ) carbonil ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida; o 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [ 4- [ [ 4- ( 2-piridinil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida .
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el uso de tales composiciones en los métodos de tratar enfermedades y afecciones que se relacionan a función quinasa reducida (por ejemplo, función de PKM2 ) , que incluyen, por ejemplo, cáncer, diabetes, obesidad, trastornos autoinmunes e hiperplasia prostética benigna (BPH).
En otras formas de realización, se proporciona un método de modulación (por ejemplo, aumento o disminución) del nivel de actividad de PKM2 y/o glucólisis (por ejemplo, modular la capacidad endógena de una célula en el paciente para regular por disminución la PKM2 ) en un paciente que lo necesita. El método comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente al paciente que lo necesita, de este modo se modula (por ejemplo, aumentar o disminuir) el nivel de actividad de PKM2 y/o glicólisis en el paciente. En cierta forma de realización, el método incluye identificar o seleccionar un paciente que se puede beneficiar de la activación de la PKM2. Por ejemplo, el paciente se puede identificar sobre la base del nivel de actividad de PKM2 en una célula del paciente para el tratamiento del cáncer asociado con la función de PKM2.
En otra forma de realización, se proporciona un método de inhibir la proliferación celular en un paciente que lo necesita. El método comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente para el paciente que lo necesita, de este modo se inhibe la proliferación celular en el paciente.
En otra forma de realización, el compuesto descrito en la presente se administra en una dosis y frecuencia suficiente para aumentar la producción de lactato o fosforilación oxidativa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles de la construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no significan una limitación. Las formas de realización se pueden practicar o realizar de varias maneras. Asimismo, la fraseología y terminología empleadas en la presente son para el fin de descripción y no se deben considerar como limitantes. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene", "que contiene", "que involucra" y sus variaciones en la presente, significa que abarca los artículos listados a partir de este momento y sus equivalentes así como artículos adicionales.
De iniciones El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene la cantidad indicada de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en él. En ciertos aspectos, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otros aspectos, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene 1 a 4 átomos de carbono.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por halo e incluye restos de alquilo en donde todos los hidrógenos fueron reemplazados por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo ) .
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada monovalente que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o varios enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del enlace doble puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente de alquenilo. En ciertos aspectos, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada monovalente que contiene 2-6 átomos de carbono y que tiene uno o varios enlaces dobles. En otros aspectos, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada monovalente que contiene 2-4 átomos de carbono y que tiene uno o varios enlaces dobles.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada monovalente que contiene 2-12 átomos de carbono y se caracteriza por tener uno o varios enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del enlace triple puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente de alquinilo.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a radicales -NH(alquilo) y -NH ( alquilo ) 2 , respectivamente .
El término "aralquilamino" se refiere a un radical -NH (aralquilo ) .
El término "alquilaminoalquilo" se refiere a un radical (alquil ) NH-alquilo- .
El término "dialqui laminoalquilo" se refiere a un radical ( alquil ) 2N-alquilo- .
El término "mercapto" se refiere a un radical -SH.
El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo .
El término "tioariloxi" se refiere a un radical -S-arilo .
El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo .
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclicos , biciclicos o tricíclicos aromáticos. Los ejemplos de restos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo.
Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto de alquilo en donde un átomo de hidrógeno del alquilo está reemplazado por un grupo arilo. El aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno fue reemplazado por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados no aromáticos, monocíclicos, biciclicos o tricíclicos. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo completamente saturados (por ejemplo, cicloalquilos ) y sistemas de anillos parcialmente saturados.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente incluye grupos hidrocarbonados saturados cíclicos, biciclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o varios sustituyentes ) . Los ejemplos de restos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo .
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monociclicos completamente aromáticos de 5-8 miembros, biciclicos de 8-12 miembros o triciclicos de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, estando dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N, O o S si son monociclicos, biciclicos o triciclicos, respectivamente) .
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monociclicos de 3-10 miembros, biciclicos de 8-12 miembros o triciclicos de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si son monociclicos, 1-6 heteroátomos si son biciclicos o 1-9 heteroátomos si son triciclicos, estando seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monociclicos, biciclicos o triciclicos, respectivamente). El heteroátomo puede .ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente de heterocicLilo . Los ejemplos del heterociclilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo .
Los sistemas de anillos biciclicos y triciclicos que contienen uno o varios heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos se consideran grupos heterociclilo de acuerdo con la presente definición. Estos sistemas de anillos biciclicos o triciclicos se pueden caracterizar alternativamente como un arilo o un heteroarilo fusionado con un carbociclilo o heterociclilo, en particular en aquellas instancias en las que se requiere que el anillo unido con el resto de la molécula sea aromático.
Los términos "heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo", tal como se usan en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heterociclilalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.
El término "acilo" se refiere a un sustituyente de alquilcarbonilo, carbociclocarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o varios sustituyentes ) .
Todos los sistemas de anillos (es decir, arilo, heteroarilo, carbociclilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc. ) o porciones de grupos del sistema de anillos (por ejemplo, la porción de arilo de un grupo aralquilo) están opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono sustituibles con sustituyentes que incluyen: halo, -C=N, alquilo C1-C4, =0, carbociclo C3-C7 (por ejemplo, cicloalquilo), alquilo Cl-C4, -OH, -O- (alquilo C1-C4 ) , -SH, -S- (alquilo C1-C4 ) , - (alquil C1-C4 )-N(Rb' ) (Rb' ) , -N ( Rb' ) ( Rb' ) , -0- (alquil C1-C4 ) -N ( Rb' ) ( Rb' ) , -(alquil C1-C4 ) -0- ( alquil C1-C4 ) -N ( Rb' ) ( Rb' ) , -C(0)-0(Rb'), -0C(0) (Rb'), -0-C ( O ) -0 ( Rb' ) , -C ( 0 ) -N ( Rb' ) ( Rb' ) , -N ( Rb' ) -C ( O ) Rb' , -N ( Rb' ) C ( O ) N ( Rb' ) ( Rb' ) , -N ( Rb' ) -S ( O ) l-2Rb' , -S (O) l-2N(Rb' ) (Rb' ) , -N ( Rb' ) S ( 0 ) 1-2N ( Rb' ) ( Rb' ) , -(alquil Cl-C4 ) -C ( 0 ) -N ( Rb' ) ( Rb' ) , -O- ( heteroarilo ) , -O- (heterocíelo) , -0- fenilo, -heteroarilo, -heterociclo y -fenilo, en donde: cada Rb' está seleccionado, de modo independiente, de ¦hidrógeno, -alquilo C1-C4, carbociclo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o dos Rb' se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=0), S(=0)2 y O, cualquier sustituyente de alquilo está también opcionalmente sustituido con uno o varios de -OH, -0- ( alquilo C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4 ) o -N( alquilo Cl-C4)2; y cualquier átomo de carbono en un sustituyente de fenilo, carbociclo (por ejemplo, cicloalquilo ) , heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o varios de -(alquilo C1-C4 ) , - ( fluoroalquilo C1-C4 ) , -OH, -0- (alquilo C1-C4), -0- ( fluoroalquilo C1-C ) , halo, -NH2, -NH ( alquilo Cl-C4) o -N(alquilo Cl-C4)2.
Todos los sistemas de anillos heterociclilo (y cualquier sustituyente de heterociclilo en cualquier sistema de anillos) están opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -alquilo C1-C4, oxo, alquilo C1-C4 sustituido con flúor o acilo.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con otro grupo.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxigeno, que forma un carbonilo cuando se une a un carbono, un N-óxido cuando se une con nitrógeno y un sulfóxido o sulfona cuando se une al azufre.
El término "selectivo" significa al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o 10 veces más de activación de PKM2 que P M1.
El término "activador" como se usa en la presente significa un agente que aumenta (en forma medible) la actividad de PKM2 o produce que la actividad de PKM2 aumente a un nivel que es mayor que los niveles básales de actividad de PKM2. Por ejemplo, el activador puede imitar el efecto causado por un ligando natural (por ejemplo, FBP) . El efecto activador causado por un compuesto provisto en la presente puede ser el mismo, o en mayor o menor medida que el efecto de activación causado por un ligando natural, pero se producir el mismo tipo de efecto. Un compuesto provisto en la presente se puede evaluar para determinar si es un activador por La medición directa o indirecta de la actividad de la piruvato quinasa cuando se somete a dicho compuesto. La actividad de PKM2 se puede medir, por ejemplo, por el control de la concentración de un sustrato tal como AT-P o NADH, por ejemplo, como se describe en la presente.
Compuestos Se describen en la presente compuestos y composiciones que activan la PKM2. Los compuestos que activan la PKM2 se pueden usar para tratar trastornos tales como trastornos neoplásicos (por ejemplo, cáncer) o trastornos relacionados con la grasa (por ejemplo, obesidad).
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (I) en donde: W, X, Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, de CH o N; Q y Ql están seleccionados, de modo independiente, de un enlace o NRb; A es arilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m- OC(O)-, - (CRcRc)m-C(O) -, -NRbC ( S ) - o -NRbC(O)- (en donde el punto de unión con Rl está del lado izquierdo); Rl está seleccionado de alquilo, carbociclo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa o dos adyacentes R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, =0, -ORa y fenilo o dos R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo en puente, fusionado o espirofusionado, un arilo o un heteroarilo; cada Ra está seleccionado, de modo independiente, de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo; cada Re está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi o dos Re tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd está seleccionado, de modo independiente, de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa o dos Rd tomados unto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 6 3; h es 0, 1, 2; g es 0, 1 ó 2; la suma de g + h es igual o mayor que 2; y p es O, 1 ó 2; y siempre que el compuesto de la fórmula (I) no sea N- [ 3- [ (3, 5-dimetoxi fenil ) amino] -2-quinoxalinil ] -4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) carbonil] - bencensulfonamida; i N- [ 4- [ [ 4- ( 2-furanilmetil ) -1-piperazini1 ] carbonil ] fenil ] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [ 4- [ [ 4- ( 2, 2, 2-trifluoroetil ) -1-piperazinil ] carboni 1 ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2, 3-dihidro-N- [4- [ [ 4- ( 4-nitrofenil.) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; N- [ 4 - [ [ 4- ( 2-etoxifenil ) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4- [ [ 4- ( 3-tienilmetil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; N-[4-[ [4-(2,3-dimetilfenil)-l-piperazinil] carbonil] fenil] -2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2, 3-dihidro-N- [4- [ [4- ( 2-hidroxi fenil ) -1-piperazinil] ca bonil ] fenil ] -2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; éster etílico del ácido 4- [ 4- [ [ ( 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-il ) sulfonil ] amino] benzoil ] -1-piperazincarbo í lico ; N- [ 4- [ (4-acetil-l-piperazinil ) carbonil ] fenil ] -2,3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida; N- [ 4- [ [ 4- ( 4-fluorofenil ) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida; 2,3-dihidro-2-oxo-N-[4-[ (4-fenil-l-piperazinil ) carbonil] feni 1 ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; o 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4-·[ [ 4- ( 2-piridinil ) -1-piperazinil] ca bonil ] fenil ] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida .
En ciertas formas de realización de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, p es 1 ó 2. En un aspecto de esta forma de realización, p es 2 y el compuesto tiene la fórmula la: (la) o la fórmula Ib: (Ib) En un aspecto alternativo de esta forma de realización, p es 1 ó 2; y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de (S) -alquilo, (R) -alquilo, (S)-fenilo y {R)~ fenilo. En otro aspecto más especifico de esta forma de realización, g es 1, h es 1; p es 1 ó 2; y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de (S) -metilo, (f?)-metilo, (S) -etilo, (?) -etilo, ( S) -isopropilo, (R) -isopropilo, (S)-fenilo y (í?)-fenilo. En otro aspecto alternativo, p es 2 y los dos R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo que está fusionado con el anillo piperazina.
En ciertas formas de realización de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, n es 1 ó 2.
En ciertas formas de realización de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, A es un heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido. En un aspecto, A es En algunas formas de realización, g es 1 ó 2; h es 1 ó 2; y g + h es 2 o 3. En un aspecto de esta forma de realización g + h = 2. En un aspecto alternativo de esta forma de realización, g + h = 3.
En algunas formas de realización, W, X, Y, Z y los carbonos a los que están unidos forman un anillo fenilo.
En algunas formas de realización, W, X, Y, Z y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo piridilo. En un aspecto de esta forma de realización W, X e Y are CH y Z es N. En un aspecto alternativo X, Y y Z son CH y W es N.
En algunas formas de realización, W, X, Y, Z y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo pirimidilo.
En algunas formas de realización, W, X, Y, Z y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridazinilo.
En algunas formas de realización, el anillo que comprende W, X, Y y Z es no sustituido (es decir, n es 0). En algunas formas de realización, el anillo que comprende W, X, Y y Z es monosustituido (es decir, n es 1).
En algunas formas de realización donde n es 1, R3 está seleccionado de fluoro, cloro metilo, etilo, CF3, metoxi y OCF3.
En algunas formas de realización, Q es NRb y Ql es un enlace. En algunos aspectos de estas formas de realización, Rb es metilo. En otros aspectos de estas formas de realización, Rb es hidrógeno (H) .
En algunas formas de realización, L es un enlace.
En algunas formas de realización, L es -(CRcRc)m- y m es 1. En algunos aspectos de estas formas de realización, cada Re es hidrógeno. En otros aspectos de estas formas de realización, un Re es metilo y el otro Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas formas de realización, un Re es -CF3 y un Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas formas de realización, ambos Re son metilo. En algunos aspectos de estas formas de realización, dos Re tomados junto con el carbono al que están unidos forman un ciclopropilo,. ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas formas de realización, L es etilo o n-propilo.
En algunas formas de realización, L es -C(0)-.
En algunas formas de realización, L es -O-C(O)-.
En algunas formas de realización, L es - (CRcRc) m-C (0) - y m es 1. En algunos aspectos de estas formas de realización, cada Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas formas de realización, un Re es metilo y un Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas formas de realización, ambos Re son metilo.
En algunas formas de realización, L es - (CRcRc) m-O-C (O) - y m es 1 ó 2. En algunos aspectos de estas formas de realización, cada Re es hidrógeno.
En algunas formas de realización, L está seleccionado de enlace, -C(0)-, -OC(O)-, -CH2-0C (O) -, - (CH2 ) 2-OC (O) -, -C(CH3)2-C(0)-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-, -CH(CF3)-, -C(CH3)2-, -CHD-, -CD2-, En algunas formas de realización, Rl está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 , 2, 3-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo, lH-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo y tetrahidro-2H-piran-2-ilo .
En ciertas formas de realización, Rl está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fluoro, cloro, metilo, CF3 y metoxi .
En ciertas formas de realización, el compuesto de la fórmula I está seleccionado de cualquiera de los compuestos establecidos en los E emplos, Tabla 1 o Tabla 2.
Tabla 1 Tabla 1 Comp Estructura Comp I Estructura N . ° N . ° ?? Comp Estructura Tabla 2 Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener mediante una variedad de técnicas de síntesis expuestas en los Ejemplos. Como puede ser apreciado por los profesionales expertos, los métodos de sintetizar compuestos adicionales de las fórmulas de la presente serán evidentes para los expertos en la técnica por modificaciones apropiadas de los esquemas e emplificados. En forma adicional, se pueden realizar varias etapas de síntesis en una secuencia u orden alternado para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los que se describe en R. Larock, Comprehensive Organic Transformacíóns, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed . , John iley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed . , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus posteriores ediciones.
Los compuestos provistos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y en consecuencia aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente dentro del alcance. A menos que se indique de otro modo cuando un compuesto se nombra o describe con una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto. Los compuestos provistos en la presente también pueden contener ligaduras (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotación del enlace, por ejemplo la restricción resultante de la presencia de un anillo' o enlace doble. Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z está expresamente incluidos.
Los compuestos provistos en la presente (por ejemplo de la Fórmula I) también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C, y 14C; 0 puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 160 y 180; y similares. Los compuestos provistos en la presente también pueden estar representados en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aun cuando solo puede estar representada una sola forma tautomérica (por ejemplo, la alquilacion de un sistema anular puede producir la alquilacion en múltiples sitios; todos los productos de reacción están expresamente incluidos) . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas.
Los compuestos provistos en la presente incluyen los compuestos mismos, así como sus sales y sus profármacos, si fuera aplicable. Una sal, por ejemplo, se puede formar entre un anión y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto descrito en la presente. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, y acetato. Asimismo, también se puede formar una sal entre un catión y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto descrito en la presente. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio tal como ion tetrameti lámonio . Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, que después ce la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Los compuestos provistos en la presente se pueden modificar por el agregado de grupos funcionales adecuados para mejorar propiedades biológicas selectivas, por ejemplo, direccionamiento a un tejido particular. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las de aumentar la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumento de disponibilidad oral, aumento de solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la tasa de excreción.
Métodos de evaluar los compuestos Los compuestos descritos en la presente se pueden evaluar en cuando a la capacidad de activar PKM2 por los métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de métodos incluyen poner en contacto el compuesto con un ensayo basado en células que permite la evaluación de la capacidad de modular (por ejemplo, activar) P M2. Por ejemplo, el compuesto candidato se puede poner en contacto con una célula y medir el consumo de oxigeno o producción de lactato. También se puede usar un cambio en fosfoenolpiruvato celular, un cambio en glicerol-fosfato, . un cambio en ribosa o desoxirribosa, un cambio en la síntesis de lípidos, o un cambio en la conversión de glucosa a lípido o ácidos nucleicos o aminoácidos o proteína para evaluar un compuesto por su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2). La evaluación también puede incluir medir un cambio en el piruvato o una determinación de una alteración en el potencial de membrana mitocondrial , por ejemplo, medido por colorantes potenciométricos fluorescentes.
Las PKM1 y PKM2 para usar en el método de detección/ensayo se pueden producir por cualquier método conocido en la técnica para la expresión de proteínas recombinantes . Por ejemplo, los ácidos nucleicos que codifican el polipéptido deseado se pueden introducir en varios tipos de células o sistemas libres de células para la expresión. Se pueden generar sistemas de expresión eucarióticos (por ejemplo, lineas celulares COS, HEK293T, CHO, y NIH) y procarioticos (por ejemplo, E. coli) en os que una secuencia de PKM se introduce en un plásmido u otro vector, que luego se usa para transformar células vivas. Los constructos en los que el ADNc de PKM contiene el marco de lectura abierto entero, o sus fragmentos biológicamente activos, se insertan en la orientación correcta en un plásmido de expresión y se pueden usar para la expresión de proteínas. Los sistemas de expresión procarioticos y eucarióticos permiten la expresión y recuperación de las proteínas de fusión en las que la proteína PKM se une de modo covalente a una molécula marca en la parte amino terminal o carboxi terminal, lo que facilita la identificación y/o purificación. Los ejemplos de marcas que se pueden usar incluyen marcas epitópicas de hexahistidina , HA, FLAG, y c-myc. Un sitio de escisión enzimática o química se puede manipular genéticamente entre la proteína de PKM y . la molécula de la marca de modo que la marca se puede eliminar después de la purificación.
La actividad de la enzima PKM medida en el ensayo de detección/ensayo se puede medir, por ejemplo, por control de la concentración de un sustrato (por ejemplo, ATP o NADH) presente en la mezcla de reacción. El piruvato, producido por la actividad enzimática de piruvato quinasa, se convierte en lactato por lactato deshidrogenasa, que requiere el consumo de NADH (NADH ? NAD+ ) . En consecuencia, la actividad de PKM2 se puede medir indirectamente por el control del consumo de NADH, por ejemplo, mediante ensayos de fluorescencia. En forma adicional, la actividad de la enzima PKM2 se puede controlar directamente por la medición de la producción de ATP, ya que el ATP se produce cuando el fos foenolpiruvato se convierte a piruvato. Los métodos para controlar la cantidad de un sustrato en una mezcla de reacción incluyen, por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, dispersión de Raman, fosforescencia, luminiscencia, ensayos de luciferasa y radiac ividad .
El procedimiento de detección requiere la presencia de componentes específicos en la mezcla de reacción. Los componentes utilizados en el ensayo incluyen, por ejemplo, un difosfato de nucleósido (por ejemplo, ADP) , fosfoenolpiruvato, NADH, lactato deshidrogenasa, FBP, un agente reductor (por ejemplo, ditiot eitol ) , un detergente (por ejemplo, Brij 35), glicerol, y un solvente (por ejemplo, DMSO) . Los ejemplos de condiciones de reacción se hallan en la Tabla 2.
Tabla 2 Los compuestos útiles como activadores de PKM2 son los que demuestran especificidad y activación de la enzima PKM2 en ausencia de FBP a un nivel mayor que el de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, o 100% en presencia de FBP. Además, los compuestos se pueden evaluar en presencia o ausencia de un péptido de fosfotirosina . La unión del péptido de fos fotirosina a la PKM2 lleva a la disociación del FBP de PKM2 y a cambios de conformación de la PKM2 desde una forma tetramérica activa a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la confirmación activa aun en presencia de un péptido de fosfotirosina producirán la pérdida de control alostérico de PKM2 necesario para el desvio de los intermediarios bioquímicos de la glicolisis en la biosíntesis de otros intermediarios. Esto, a su vez, llevará a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, células inmunes activadas y células grasas.
Otros métodos para evaluar los presentes compuestos también incluyen los ensayos ex vivo que se describen a continuación .
Un ensayo de PKM2 ex vivo.
En la presente se describe un método para medir la actividad de los activadores P M2 en células y tejidos vivos. Los expertos en la técnica pueden reconocer y entender que este método se puede adaptar al formato de alto rendimiento y pueden acomodar una variedad de lineas celulares y condiciones de cultivo.
En el ensayo, las células se tratan con un compuesto descrito en la presente (es decir, un activador de PKM2r) . Este compuesto es capaz de entrar en la célula y unirse a PKM2, lo que induce una conformación activada. El exceso de compuesto unido se lava con PBS, y las células se lisan por ultracongelación en hielo seco, seguido por la adición de un buffer de lisis que contiene detergente. El lisado, en que la PKM2 activada permanece intacta, se elimina y añade a un cóctel químico que incluye los productos químicos necesarios para medir la actividad de piruvato quinasa, en un ensayo que se acopla a la enzima LDHa. La cantidad de actividad de piruvato quinasa que se mide se normaliza al contenido de proteina total en el lisado, y se relaciona con la concentración del activador de PKM2 que se añadió a la célula. Esto permite derivar un valor de AC50 (concentración a la que el PKM2 está activado 50%) . También se puede calcular el aumento de veces total de la actividad sobre las células tratadas con simulador y el "máximo nivel de activación" se puede usar para distinguir entre los compuestos que activan completamente la PKM2 y los compuestos que solo activan parcialmente PKM2.
En el caso de medir la actividad de PKM2 del tejido (por ejemplo, en un tumor celular), a los animales que albergan el tejido/tumor de interés se les administra un compuesto. Después de un periodo de tiempo especificado en que se ha obtenido la exposición en el tejido/tumor blanco de interés, se recolecta el tejido/tumor del animal, ultracongela, y luego se lisa y. homogeniza. La cantidad de actividad de piruvato quinasa en este lisado se pueden cuantificar como se describió anteriormente.
Materiales : Buffer de lisis* Tris-HCl 20 mM (pH 7,5) 150 mM de NaCl 1 mM de Na2EDTA 1 mM de EGTA 1% de Tritón 2,5 mM de pirofosfato de sodio 1 mM de beta-glicerofosfato 1 mM de Na3V04 1 yg/ml de leupeptina 1 mM de PMSF** * Este buffer de lisis (sin PMSF) está disponible en Cell Signaling Technology como un patrón lOx (#9803) ** Se añade 1 mM de PMSF fresco de una solución patrón de 100 mM formada en isopropanol. La solución patrón se puede almacenar a 4 grado en forma indefinida.
Mezcla maestra de ensayo de piruvato quinasa (igual para el ensayo de activador PKM2 ) : Tabla 3 Solución de ADP: Procedimiento : En el primer día (día 1) las células se cultivan normalmente en RPMI-1640 (Lonza #12-115°F) (con 25 mM de Hepes, L-glutamina ) /10% de FBS . Las células se tripsinizan posteriormente y se incuban en RPMI-1640 (Lonza, #12-918F) (sin rojo fenol, suplementado con L-glutamina @300 mg/L (Sigma, #G8540))/10% de FBS en las siguientes densidades en placas de 96 pocilios: A549: 40k/pocillo 100 uL de volumen final de medio por pocilio.
En el segundo día (Día 2), las células deben ser 70-90% confluentes. Las células luego se tratan con un compuesto descrito en la presente disuelto en el medio a las concentraciones de ensayo final en un bloque de ensayo de 96 pocilios (500 uL) (Costar, #3956). La concentración de DMSO final es 0,1% (0,5 pL en 500 uL). Las diluciones del compuesto en DMSO se preparan de modo que la concentración final de DMSO es constante en todas las concentraciones del compuesto. Los medios para el ensayo es RPMI-1640 (sin rojo de fenol, con L-glutamina (300 mg/L).
El medio luego se aspira con cuidado de las células usando un aspirador multicanal. Se añaden 100 yL de medio con compuesto en las células con una pipeta multicanal. Cada concentración del compuesto luego se ensaya por triplicado (un ensayo duplicado también es suficiente).
Las células se tratan durante 1-4 horas (este tiempo se determina empíricamente en comparación con el tratamiento de referencia de DMSO) . Durante el tratamiento celular, el buffer PBS (que contiene calcio y magnesio) y de lisis se enfrían en hielo.
Las células se lisan y se analiza la actividad de piruvato quinasa. El medio restante se aspira y las células se lavan 2x con 100 uL de PBS frío. Se extrae el PBS y la placa de ensayo se congela en hielo seco durante 5 minutos. Las células se lisan en 50 pL de buffer de lisis frío. Las células posteriormente se mantuvieron en hielo durante 5 minutos y luego se agitaron en un agitador de placa durante 5 minutos (repetir 3x) . Se extraen 10 pL para la cuanti ficación de proteína (o se usa OD280 en la placa entera).
En una placa fresca, se añadieron 170 uL de la mezcla maestra del ensayo de piruvato quinasa a cada pocilio (ver al final por la receta). Luego se transfieren 10 uL del lisado celular en cada pocilio. El ensayo se inició después de la adición de 20 uL de la solución de ADP. Luego se calcularon las tasas contra las tasas iniciales para determinar la actividad especifica de la piruvato quinasa.
La concentración y el tipo de detergente en el buffer de lisis se pueden variar para acomodar las propiedades fisicoquímicas específicas del activador de PKM2 específico. Por ejemplo, se puede alterar la interacción entre algunos activadores PKM2 y PKM2 con concentraciones de detergente más altas, pero se conserva cuando las células se lisan con concentraciones de detergente menores.
Métodos de tratamiento En una forma de realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno como se describe en la presente (por ejemplo, tratamiento) que comprende administrar un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto o composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (I-a), (II), en los Ejemplos, Tabla 1 o Tabla 2).
Los compuestos y composiciones que se describen en la presente se pueden administrar en las células en cultivo, por ejemplo in vi tro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, ín vivo, para tratar, prevenir, y/o diagnosticar una variedad de trastornos, que incluye los que se describen a continuación en la presente.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo agente terapéutico a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicación o administración del compuesto a un tejido o célula aislada, por ejemplo, linea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno que se describe en la presente), un síntoma de un trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, reducir, alterar, remediar, mejorar, aprovechar o afectar el trastorno o uno o más síntomas del trastorno.
Como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto efectivo para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectivo, después de la administración de dosis única o múltiple a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, aliviar, reducir o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento .
Como se usa en la presente, el término "prevenir" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo agente terapéutico a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicación o administración del compuesto a un tejido o célula aislada, por ejemplo, línea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene una predisposición hacia un trastorno, con el fin de prevenir la aparición de al menos un síntoma del trastorno o retardar el comienzo de al menos un síntoma del trastorno ) .
Como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto efectivo para prevenir un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto se refiere a una cantidad efectiva, después de la administración de dosis única o múltiple a un sujeto, para prevenir o retardar la aparición del inicio o recurrencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se considera que incluye seres humanos y animales no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente o un sujeto normal. El término "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o útiles para el uso agrícola, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Trastornos neoplásicos Un compuesto o composición que se describen en la presente se pueden usar para tratar un trastorno neoplásico.
Un "trastorno neoplásico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por células que tienen la capacidad para el crecimiento o replicación autónoma, por ejemplo, un estado o condición anormal caracterizado por el crecimiento celular proliferativo . Los ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastásicos (por ejemplo, tumores surgen de origen prostética, colon, pulmón, mamas y hepático), trastornos neoplásicos hematopoyéticos , por ejemplo, leucemias, tumores metastásicos. Los cánceres prevalentes incluyen: cánceres de mama, próstata, colon, pulmón, hígado, y pancreático. El tratamiento con el compuesto pueden estar en una cantidad efectiva para mejorar al menos un síntoma del trastorno neoplásico, por ejemplo, reducción de la proliferación celular, reducción de la masa tumoral, etc.
Los métodos descritos son útiles en la prevención y el tratamiento de cáncer, que incluye por ejemplo, tumores sólidos, tumores de tejido blando y sus metástasis. Los métodos descritos también son útiles en el tratamiento de cánceres no s_ólidos. Los ejemplos de tumores sólidos incluyen neoplasias (por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas , y carcinomas) de los diversos sistemas de órganos, tales como los de pulmón, mama, linfoideo, gastrointestinal (por ejemplo, colon), y genitourinario (por ejemplo, tumores renal, urotelial, o testicular) tractos, faringe, próstata y ovario. Los e emplos de adenocarcinomas incluyen cánceres colorrectales, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, y cáncer de intestino delgado.
Sin estar ligado por la teoría, los solicitantes consideran que los niveles de PKM2 alterados caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cánceres sin considerar su naturaleza o ubicación celular en el cuerpo. En consecuencia, los compuestos y métodos de esta invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracteriza por niveles de PKM2 alterados.
Qui ioterapia En algunas formas de realización, un compuesto descrito en la presente se administra con una o más quimioterapias. La quimioterapia es el tratamiento de cáncer con fármacos que pueden destruir células cancerosas. "Quimioterapia" se refiere usualmente a los fármacos citotóxicos que afectan la división rápida de las células en general, en contraste con la terapia dirigida. Los fármacos de la quimioterapia interfieren en la división celular de varias maneras posibles, por ejemplo, con la duplicación del ADN o la separación de cromosomas recientemente formado. La mayor parte de las formas de la quimioterapia se dirige a todas las células de división rápida y no son específicas para las células cancerosas, si bien algún grado de especificidad puede provenir de la incapacidad de muchas células cancerosas para reparar el daño de ADN, mientras las células normales generalmente pueden.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos usados en la terapia de cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, derivados de purina y pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triacenos, aziridinas, antimitóticos , agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros). Los ejemplos de agentes incluyen aclarubicina, actinomicina , alitretinona , altretamina, aminopterina , ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, atrasentano, belotecano, bexaroteno, endamustina, bleomicina, bortezomib, busulfano, camptotecina, capecitabina , carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa , ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina , daunorrubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorrubicina , efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirrubicina , estramustina , etóglucido, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5fu), fotemustina, gemcitabina, implantes de gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, irofulven, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposómica, daunorrubicina liposómica, lonidamina, lomustina, lucantona, mannosul fano , masoprocol, melfalan, mercaptopurina , mesna, metotrexato, metil aminolevulinato, mitobronitol , mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina , pirarrubicina , pixantrona, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina , procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecano, sapacitabina , semustina, sitimagene ceradenovec, satraplatino, estreptozocina , talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tesetaxel, testolactona , tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecano, trabectedina , triaziquona, trietilenmelamina, triplatino, tretinoina, treosulfano, trofos famida , uramustina, valrrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorrubicina, y otros agentes citostáticos o citotóxicos que se describen en la presente.
Debido a que algunos fármacos actúan mejor juntos que solos, a menudo se dan dos o más fármacos al mismo tiempo. A menudo, se usan dos o más agentes de quimioterapia como una quimioterapia combinada. En algunas formas de realización, los agentes de quimioterapia (que incluye quimioterapia combinada) se pueden usar en combinación con un compuesto descrito en la presente.
Terapia di ri gída En algunas formas de realización, un compuesto descrito en la presente se administra con una o más terapias dirigidas. La terapia dirigida constituye el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de la terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos de proteínas mutadas, sobreexpresadas o de otro modo críticas dentro de la célula cancerosa. Los ejemplos principales son los inhibidores de tirosina quinasa tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, y vandetanib, y también inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpo monoclonal es otra estrategia en que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína sobre la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (Herceptin®) normalmente usado en el cáncer de mamas, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y Tositumomab normalmente usado en una variedad de neoplasias de células B. Otros ejemplos de anticuerpos incluyen cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab, y gemtuzumab. Los e emplos de proteínas de fusión incluyen aflibercept y denileukin diftitox. En algunas formas de realización, la terapia dirigida se puede usar en combinación con un compuesto descrito en la presente.
La terapia dirigida también puede involucrar péptidos pequeños como "dispositivos localizadores" que se pueden unir a los receptores de la superficie celular o matriz extracelular afectada que rodea el tumor. Los radionucleidos que se unen a estos péptidos (por ejemplo, RGD) finalmente destruyen la célula cancerosa si el núclido decae en la vecindad de la célula. Un ejemplo de tal terapia incluye BEXXAR®.
Inmunoterapia En algunas formas de realización, un compuesto descrito en la presente se administra con una o más inmunoterapias . La inmunoterapia del cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir el sistema inmune propio del paciente para combatir el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una · respuesta inmune contra tumores incluyen inmunoterapia con BCG intravesicular para el cáncer, de vejiga superficial y el uso de interferones y otras citoquinas para inducir una respuesta inmune en los pacientes con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante alogén.ico de células madre hematopoyéticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunes, del donante a menudo atacarán el tumor en un efecto de injerto versus tumor. En algunas formas de realización, los agentes de inmunoterapia se pueden usar en combinación con un compuesto descrito en la presente.
Terapia hormonal En algunas formas de realización, un compuesto descrito en la presente se administra con una o más terapias hormonales. El crecimiento de algunos cánceres se puede inhibir por la provisión o bloqueo de ciertas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de cánceres de mama y próstata. La eliminación o bloqueo del estrógeno o testosterona es a menudo un importante tratamiento adicional. En ciertos cánceres, la administración de los agonistas hormonales, tales como progestágenos pueden ser terapéuticamente beneficiosos. En algunas formas de realización, los agentes de terapia hormonal se pueden usar en combinación con un compuesto descrito en la presente.
Obesidad y trastornos grasos Un compuesto o composición que se describen en la presente se pueden usar para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo un sujeto infantil o adulto. "Obesidad" se refiere a una afección en que un sujeto tiene un índice de masa corporal mayor o igual a 30. Muchos compuestos descritos en la presente se pueden usar para tratar o prevenir una condición de sobrepeso. "Sobrepeso" se refiere a una condición en que un sujeto tiene un índice de masa corporal mayor o igual a 25,0. El índice de masa corporal ( BMI ) y otras definiciones están de acuerdo con la "NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998) . El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, en al menos 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50 o 55%. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para reducir el índice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, a menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 ó 18. Los compuestos se pueden usar para tratar o prevenir aumento de peso aberrante o inapropiada, tasa metabólico o depósito de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia (por ejemplo, triglicéridos y/o colesterol elevados), así como trastornos del metabolismo de grasas o lípidos.
Un compuesto o composición que se describe en la presente se pueden administrar para tratar la obesidad asociada con el síndrome de Prader- illi (PWS). PWS es un trastorno genético asociado con obesidad (por ejemplo, obesidad mórbida).
Un compuesto o composición que se describe en la presente se pueden usar para reducir la grasa corporal, prevenir el aumento de grasa corporal, reducir colesterol (por ejemplo, colesterol total y/o relaciones de colesterol total a HDL colesterol), y/o reducir el apetito en individuos que tienen obesidad asociada con PWS, y/o reducir comorbilidades tales como diabetes, enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular .
Composiciones y vías de administración Las composiciones delineadas en la presente incluyen los compuestos delineados en la presente (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente), así como agentes terapéuticos adicionales, si están presentes, en cantidades efectivas para obtener una modulación de la enfermedad o síntomas de enfermedad, que incluyen los descritos en la presente .
La expresión "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, unto con un compuesto provisto en la presente, y que no destruye su actividad farmacológica y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d- -tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosis farmacéuticas tales como Tween u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas de suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa , poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a, ß, y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluye 2- y 3-hidroxipropil- -ciclodextrinas , u otros derivados solubilizados también se pueden usar ventajosamente para aumentar la administración de los compuestos de las fórmulas descriptas en la presente.
Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente se pueden proporcionar por vía oral, parenteral, por spray inhalatorio, tópica, rectal, nasal, vaginal o por medio de un reservorio implantado, con preferencia por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente may contienen cualquiera de los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos y convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o buffers farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial , intrasinovial, intrasternal , intratecal, intralesional e intracraneana o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas en- la materia usando agentes de dispersión p humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable para uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación formas de dosis farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosis sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente se pueden administrar en cualquier forma de dosis aceptable para uso oral que incluye, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seca. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes .
Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar por la mezcla de un compuesto provisto por la presente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y en consecuencia se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas provistas por la presente es útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos provistos por la presente incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo liquido, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno , cera emulsionante y agua. En forma alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ásteres cetilicos de cera, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente también se pueden aplicar tópicamente en el tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen los parches transdérmicos tópicos .
Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u agentes solubilizantes o dispersión conocidas en la técnica.
Cuando las composiciones provistas por la presente comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descriptas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosis de entre aproximadamente 1 y 100%, y con más preferencia entre aproximadamente 5 y 95% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, de los compuestos provistos por la presente. En forma alternativa, los agentes pueden ser parte de una sola forma de dosis, mezclarse junto con los compuestos provistos por la presente en una sola composición.
Los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, se pueden administrar por inyección, intravenosa, int aarterial , subdérmica, intraperitoneal , intramuscular, o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con un régimen de dosis que varia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, en forma alternativa dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o composición , del compuesto para obtener el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas provistas por la presente se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por dia o en forma alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará de acuerdo con ' el huésped tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) . En forma alternativa, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Se pueden requerir dosis más bajas o más altas que las citadas anteriormente. Los regímenes de dosis y tratamiento para cualquiera paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, la gravedad y curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, afección o síntomas, y el criterio del médico tratante.
Después de la mejora de la afección del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación provistos por la presente, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de la administración, o ambas se pueden reducir en función de los síntomas, a un nivel en que se mantiene mejoría de la afección mejorada cuando los síntomas se han aliviado en el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes requieren tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo después de cualquiera recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Selección y control del paciente Los compuestos descritos en la presente activan la PKM2.
Por consiguiente, se puede seleccionar un paciente y/o sujeto para el tratamiento usando un compuesto descrito en la presente evaluando primero el paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto necesita la activación de la PKM2, y si se determina que el sujeto necesita la activación de la PKM2, luego se administra al sujeto un compuesto descrito en la presente.
Un sujeto se puede evaluar que un sujeto necesita la activación de la PKM2 usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por la medición de la presencia y/o actividad de PK 2 en el paciente. En algunas formas de realización, la actividad y/o nivel de PKM2 se evalúa en el cáncer.
Un paciente que recibe un compuesto descrito en la presente se puede controlar, por ejemplo, por la mejoría de la afección y/o efectos adversos. La mejoría de una afección del paciente se puede evaluar, por ejemplo, por el control del crecimiento, ausencia de crecimiento, o regresión del cáncer (por ejemplo, un tumor) . En algunas formas de realización, el paciente se evalúa usando un ensayo radiológico o evaluación de parámetros hemoliticos.
En una forma de realización, los métodos de tratamiento de esta invención incluyen una primera etapa de identificación o selección de un paciente que se puede beneficiar de la modulación (por ejemplo, activación) de la PKM2 por la determinación del nivel de actividad de PKM2 en un paciente o más particularmente en un órgano o célula del paciente (por ejemplo, a diferencia de la mera necesidad del tratamiento del trastorno mismo, por ejemplo, cáncer). El nivel de PKM2 se puede comparar con un control (por ejemplo, la actividad de PKM2 de otro paciente que no sufre del trastorno (por ejemplo, cáncer) o la actividad de PKM2 del mismo paciente tomada en un momento precoz) para determinar si el actual nivel de actividad de PKM2 justificaba el tratamiento con un compuesto de esta invención. En un aspecto, un paciente que tiene un nivel de actividad de PKM2 por debajo del de un control puede ser un candidato para el tratamiento con un compuesto de esta invención.
En otra forma de realización, los métodos de tratamiento de esta invención incluyen la etapa posterior de controlar el nivel de actividad de PKM2 en un paciente o más particularmente en un órgano o célula del paciente durante el curso de o después del tratamiento con un compuesto de esta invención para determinar la eficacia del tratamiento. El nivel de PKM2 se puede comparar con un control (por ejemplo, actividad de PKM2 del mismo paciente tomada justo antes del tratamiento) para determinar si la actividad de PKM2 se ha alterado con el tratamiento, en consecuencia proporciona la evidencia de la eficacia del tratamiento. En un aspecto, un aumento en la actividad de PKM2 durante el curso de o después del tratamiento es indicativo de que el tratamiento fue efectivo .
EJEMPLOS En los ejemplos de síntesis expuestos a continuación, ciertos compuestos tienen estereoquímica especificada en una de varias posiciones. Estos compuestos se prepararon usando el esquema indicado sea usando los reactivos quiralmente puros apropiados o se separaron de un racemato producido por el esquema indicado usando una columna de separación quiral apropiada, tal como una columna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) de 5 µ?, que eluye con 0,05% de dietilamina en hexano/ isopropanol (75: 25 v/v) con una velocidad de flujo de 2 ml/min con absorbancia controlada a 220 nm. Las condiciones de elución de la HPLC quiral expuestas anteriormente pueden ser modificadas fácilmente por los expertos en la técnica para optimizar la separación para varios compuestos quirales de esta invención.
Ejemplo 1. Preparación de compuestos de la fórmula Ic: en donde Rl es arilo o ciclopropilo; Re es metilo o CF3; es alquilo y n es 0 ó 1.
Esquema 1 Síntesis del intermediario IV. A una solución agitada de arilcetonas II (17 mmol) en 10 mi de diclorometano se añadieron piperazin-l-carboxilato de ter-butilo opcionalmente sustituido I (16 mmol), Et3N (48 mmol) y 1 M TiCl 4 (8 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución de NaBH3CN (48 mmol) en MeOH ( 5 mi ) a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción: a temperatura ambiente durante 6 h.
Acetato de etilo y solución saturada acuosa de NaHC03 se añadieron a la mezcla de reacción. El material insoluble obtenido se filtró usando celite. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el compuesto crudo se tomó para la siguiente etapa sin purificación. El compuesto obtenido de esta etapa se disolvió en 10 mi de HC1 metanólico y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacio para dar el intermediario IV en forma de un sólido. El sólido obtenido se neutralizó con base para obtener una base libre que se usó para la siguiente etapa (45-60% en dos etapas).
Síntesis de 4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoato de etilo (VII) . A una solución de amina V (16 gm, 96, 85 mmol) en una mezcla (1:1) de DCM y piridina, se añadió cloruro de sulfonilo VI (27,56 gm, 121,07 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 16 hrs. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua seguido de HC1 1 N. La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para obtener el intermediario II con un rendimiento del 98% (34 gm) .
Síntesis de ácido 4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoico (VIII). A una solución de sulfonamida VII (34 gm, 95,5 mmol ) en THF y agua (1:1), se añadió LiOH (20 gm, 47,66 mmol) y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a 80 oC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico y se filtró. El sólido así obtenido se lavó con Et20 y se azeotropó con tolueno, a presión reducida para obtener el ácido VIII (30 gm, 95,8% de rendimiento) se que usó luego para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Síntesis de compuestos de la fórmula I de acuerdo con el Esquema 1. A una solución de ácido VIII (1 mmol) en DMF (2 mi), se añadió PyBoP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (0,78 gm, 1,5 mmol) a 0 oC y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, la amina IV (1 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto IX con un rendimiento del 40-66%.
El procedimiento anterior se usó para producir los siguientes compuestos de la fórmula Ic usando la arilcetona apropiada II y el piperazin-l-carboxilato de ter-butilo opcionalmente sustituido I apropiado.
(S) -N- (4- (4- (l-feniletil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 387): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,3 (d, 3H ) , 2,2-2,4 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,3 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H) , 7,5-7,65 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,31%; masa (M+l) : 477,40.
N- (4- (4- (1- (3 , 5-difluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 331): 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 1,3 (d, 3H) , 2,2-2,4 (m, 4H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H), 10,2 (bs, 1H); pureza de HPLC: 91,96%; masa (M+l) : 537,10.
N- (4- (4- (1- (3-cloro-4-fluorofenil) etil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 332): 1H FMN (400 MHz, DMSOd6) d: 1,2 (d, 3H), 1,3 (m, 1H) , 2,2-2,5 (m, 6H), 3,1-3,4 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H), 10,2 (bs, 1H); pureza de HPLC: 93,02%; masa (M+l): 575,10.
N- (4- (4- (1- (2,3, 4-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 403): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (d, 3H), 1,4 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 7,0-7,25 (m,6H), 7,55-7,6 (m,2H), 8,2-8,25 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,5-8,55 (d, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,46%; masa. (M+l): 555,45.
N- (4- (4- (1- (2,3, 6-trifluorofenil) etil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 404): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,35 (d, 3H) , 1,4 (m, 1H) , 2,2-2,7 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 7,0-7,25 (m,5H), 7,4 (m, 1H), 7,78-7,8 (m, 2), 8,25-8,3 (d, 1H), 8,,4 (m, 1H) , 8,5-8,55 (d, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,97%; masa (M+l) : 555, 1.
N- (4- (4— (1— (2 , 6-difluorofenil) etil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 357): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,3 (s, 3H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (m, 1H), 8,2-8,6 (m, 3H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H) 10,4 (s, 1H.) ; pureza de HPLC: 98, 29%; masa (M+l): 537,20.
N- (4- (4- (1- (piridin-3-il) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 370): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,3 (d, 3H), 2,2-2,2,4 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,3-8,5 (m, 5H) , 9,0 (m, 1H), 10,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,12%; masa (M+l) : 502,40.
N- (4- (4- (1- (2,4, 5-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 395) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,4 (d, 3H) , 2,2-2,4 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 4H), 3,90 (q, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 96,86%; masa (M+l): 555,50.
N- (4- (4- (1- (2,3, 5-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 396) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,25 (d, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 3,1-3,7 (m, 4H), 3,90 (q, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,4 (m, 1H), 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 96,86%; masa (M+l) : 555,50.
N- (4- (4- (1- (2,4, 6-trifluorofenil) etil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 397): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,4 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,97%; masa (M+l): 555,50.
N- (4- (4- (1- (3,4, 5-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 398): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,4 (s, 3H) , 2,0-2,4 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H) , 3,90 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 95,10%; masa (M+l): 555,45.
N- (4- (4- (l-ciclopropiletil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 442): 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,6 (d, 3H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,21-2,4 (m, 4H), 2,99-3,6 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1-9,2 (m, 1H) 10,41 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,49%; masa (M+l) : 465,3.
(R) -N- (4- (4- (l-feniletil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 388): 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5:.1,3 (d, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H) , 3,2-3,8 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 5,3 (s, III), 7,0-7,4 (m, 8H), 7, 55-7,65 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,38-8,4 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 98,51%; masa (M+l): 501,20.
N- (4- (4- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- (4-fluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 351) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,2 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,49%; masa (M+l) : 573, 15.
N- (4- (4- (2,2, 2-trifluoro-l-feniletil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 358) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,2-2,5 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H) , 4,6 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 5H), 7,9 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H) 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,65%; masa (M+l) : 555,15.
N- (4- (4- (2 , 4-dimetoxibencil)piperazin-l-carbonil) -2- ( rifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 333) : 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,6 (m 4H), 3,8 (m, 6H), 6,5 (m, 2H), 7,2 (m, 3H) , 7,5 (m, 1H), 7, (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H) , 10,0 (bs, 1H) pureza de HPLC: 98,57%; masa (M+l) : 631,60.
N- (4- ( (2R) -4- (1- (4-fluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 133) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H), 1,0-1,12 (m, 1H), 1,13-1,3 (d, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,99-2,1 (m, 2H), 2,8-3,6 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,22-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,93%; masa (M+l): 533,55.
N— (4- ( (2R) -4- (1- (3 , 5-difluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 135) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1-1,21 (d, 6H) , 1,82-2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 7H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H) , 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 95%; masa (M+l) : 551,3.
N- (4- ( (2R) -4- (1- (4-cloro-3-fluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 157) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,21 (d, 6H), 1,23-1,3 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4-7,7 (m, 6H), 8,0 (d, 1H) , 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 65%; masa (M+l) : 567, 3.
N-(4-( (2R) -2-metil-4-(l-(3,4,5-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-su1fonamida (compuesto 158) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,21 (d, 6H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,4-2,45 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 2,9-3,25 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,18%; masa (M+l) : 569,5.
N— (4- ( (2R) -4- (1- (2 , 6-difluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 159) : 1H RMN (400 MHz , D SO-d6) d: 1,1 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H ) , 3,8-4,0 (m, 2H), 1,0-1,2 (m, 5H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,18%; masa (M+l): 569,5.
N-(4-( (2R) -4- (1- (2, 4-difluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 160) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,41-7,7 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,18%; masa (M+l) : 551,3 N— (4- ( (2S) -4- (1- (3 , 5-difluorofenil) etil) -2-etilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sul onamida (compuesto 161) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,2 (m, IH), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 2H),. 2,8-3,7 (m, 5H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,51%; masa (M+l) : 565, 3 N— (4- ( (2S) -2-etil-4- (1- (3,4,5-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sul onamida (compuesto 162) : 1H MN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,8 (t, 3H) , 1,19 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 2H) , 2,8-3,2 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H) , 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,86%; masa (M+l) : 583,3 Ejemplo 2: Preparación de compuestos de la fórmula Id: en donde Rl es ciclopropilo o arilo.
Esquema 2 CH3MgBr ^ NaN3,TFA \^ H2,PdC \^ THF,-7Q°C,1 h R 1 °H DCM, D°C-ta,1 h R' N3 ta, 3 h r1 NH2 XII XIII ciclopropilo Síntesis del intermediario XI. Una solución de aril/cicloalquilmetilcetona X (1,6 mmol) en THF seco (10 mi) se enfrió hasta -70 oC en atmósfera de N2. Bromuro de metilmagnesio (8 mmol) en THF se añadió lentamente a -70 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4C1 saturado y se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 2:8) para obtener el producto XI en forma de un aceite en 60-72% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XII. A una solución de alcohol gemdimetí lico XI (1,1 mmol) en DCM seca (10 mi) se añadió azida sódica (3,5 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de TFA'(3 mmol) en DCM (1 mi). El baño de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó también durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado blanco formado se. filtró y el solvente se concentró para obtener la azida deseada que se usó para la siguiente etapa sin purificación (rendimiento del 50-55%) .
Síntesis del intermediario XIII. A una solución agitada de azida (1 mmol) en MeOH (5 mi) bajo atmósfera de H2, se añadió 101 Pd/C (0,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó luego durante 3 h a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar la amina que se usó para la siguiente etapa sin purificación (rendimiento del 60%).
Síntesis del intermediario XV. Cloruro de tosilo (22 g, 0,114 moles, 3 eq) se disolvió en DCM (40 mi) a 0o C con agitación. A esta solución, se añadió una solución de dietanolamina XIV (4 g, 0,038 moles, 1 eq) y trietilamina (17 mi, 0,114 moles, 3 eq) en DCM (20 mi) a 0o C. La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente una vez completa la adición. El precipitado generado de la reacción se filtró y las soluciones se lavaron con agua, HC1 diluido, NaHC03 saturado y salmuera por vez y se secaron (Na2S04) . La fase orgánica se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 20% de acetato de etilo en hexano) para dar el intermediario XV en forma de un sólido blanco (9,8 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 2,38 (s, 3H), 2,43 (s, 6 H), 3,32-3,36 (m, 4H) , 4,05-4,16 (m, 4H), 7,21-7,38 (m, 6H), 7,61-7,81 (m, 6H) .
Síntesis del intermediario XVI. A una solución de tritosilato XV (1 g, 0,00176 moles, 1 eq) en 6 mi de DMF se añadió NaBr (0,93 g, 0,009 moles, 5 eq). La suspensión resultante se agitó en un baño de aceite a 120 oC durante 4 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 2 mi. El producto lechoso viscoso se vertió en mezcla rápidamente agitada de hielo-agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 10% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto XVI en forma de un líquido amarillo pálido (0,34 g, 51%) 1H RMN (400 MHz, CDC13) 2,41 (s, 3H), 3,44 (s, 8H), 7,38 (d, 4H), 7,76 (d, 4H) Síntesis del intermediario XVII. Una mezcla de dibromuro XVI (0,150 g, 0,000389 moles, 1,1 eq) y amina XIII (0,000354 moles, 1 eq) y N, N-diisopropiletilamina (0,15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se calentó a 125 oC durante 20 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua (10 mi), acetato de etilo (20 mi) y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 20% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto XVII en forma de un líquido amarillo pálido (rendimiento del 55-60% ) Síntesis del intermediario XVIII. A una mezcla de compuesto derivado de N-tosilpiperazina XVII (0,000398 moles, 1 eq) y ácido 4-hidroxibenzoico (0,164 g, 0,00119 moles, 3 eq) se añadió solución de bromuro de hidrógeno (33 % en peso en ácido acético, 1,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 dias a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mi) lentamente a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó continuamente durante 2 h. Un precipitado blanco se formó que se eliminó por filtración. La torta filtrante se lavó con agua (2 ? 10 mi) . Los lavados acuosos ácidos combinados se lavaron con tolueno (20 mi ) . La fase acuosa luego se enfrió hasta 0 °C y se alcalinizó con pellets.de KOH en porciones hasta pH > 10 y se extrajo con tolueno (20 mi) y acetato de etilo (2 *20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión para dar el producto XVIII en forma de un liquido amarillo pálido que se usó para la siguiente etapa (rendimiento del 90%) Síntesis de compuestos de la fórmula Id. A una solución de ácido VIII (1 mmol) en DMF (2 mi), se añadió PyBoP ( hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (1,5 mmol) a 0 °C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, la Gem dimetilpi erizina XVIII (1 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto XIX en 35-55% de rendimiento.
El procedimiento anterior se usó para producir los siguientes compuestos de la fórmula Id usando la metilcetona X apropiada e intermediarios ácidos VIII.
N- (4- (4- (2- (2-fluorofenil)propan-2-il)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 409) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,22 (s, 6H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,99-3,2 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,22-7,4 (m, 3H), 7,6-7;8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,19%; masa (M+l) : 535, 05.
N- (4- (4- (2-fenilpropan-2-il)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 340) : 1H KMN (400 MHz, DMSOd6) d: 1,2 (s, 6H) , 2,2-2,4 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 4H) , 7,2 (m, 5), 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m 1H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 97,72%; masa (M+l) : 599, .
N- (3-metoxi-4- (4- (2-fenilpropan-2-il)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 355): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,4-3,7 (s, 6H ) , 2,1-2,4 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 4,5 (s, 3H), 6,6-6,9 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H) 10,4 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 95,72%; masa (M+l): 545,3.
N- (2-metoxi-4- (4- (2-fenilpropan-2-il)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 356): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,3 (s, 6H) , 2,2-2,5 (m, 4H), 3,2-3,7 (m, 7H), 6,8-7,1 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H) , 9,0 (m, 2H); pureza de HPLC: 94,22%; masa (M+l) : 544,66.
N- (4- (4- (2-ciclopropilpropan-2-il)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 438): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,2-0,37 (m, 4H), 0,8 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,8 (m, 2H), '8,0-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 94,80%; masa (M+l): 479,4.
N- (4- (4- (2-metil-2-fenilpropanoil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluo ometoxi) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 359) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (m, 6H); 3,0-3,6 (m, 8H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,6 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l): 627,2.
Ejemplo 3. Preparación de compuestos de la fórmula en donde Rd, de estar presente, es arilo; R3 es metoxi u OCF3; y q es l, 2, 3 ó 4.
Esquema 3: XXII 1. D PPA, EfcN tolueno, grjeC.2 h XVI 2.6 M HCI, 2 h, reflujo 3.N.HCQj, pH 7 DIPEA, XXIV 125¾,20 h Rd = arilo (de estar presente) R5= 2-OMe, 3- DhJle, DCF3 q= 1.2.3Ó4 Síntesis del intermediario XXII. A una solución agitada NaH (21 mmol) en DMF (10 mi) a 0 °C se añadió arilacetonitrilo XX (4,2 mmol) en DMF lentamente y se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Dibromoalcano (4,2 mmol, n = 2, 3, 4, 5) en DMF (5 mi) seguido de yoduro de sodio se añadió a una mezcla de reacción y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 1:9) para obtener el producto XXII en 75-89% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XXIII. En un tubo sellado, se calentó una solución agitada de nitrilo XXII (3 mmol) en HC1 (acuoso, 6 mi) durante 24 h a 100 °C. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 1:9) para obtener el producto XXIII en forma de un sólido blanco en 50-65% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XXIV. Difenilfosforilazida (0,85 mi, 0,00386 moles, 1,1 eq) se añadió a una solución del ácido XXIII (0, 00346 moles, 1 eq) y trietilamina (1 mi, 0, 00776 moles, 2,2 eq) en tolueno (12 mi) y la mezcla se agitó a 90o C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con carbonato de sodio (2 ? 20 mi) . Las fracciones acuosas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico (5M, 2 mi ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó azetrópicamente evaporando el tolueno a presión reducida para dar el compuesto crudo en forma de un sólido blanco. El sólido se extrajo en acetato de etilo (20 mi), se enfrió y se añadió solución saturada de NaHC03 para obtener pH-7. La fase orgánica se secó (Na2S04), se concentró para dar el compuesto XXIV en forma de un liquido amarillo pálido.
Síntesis del intermediario XXV. Una mezcla de dibromuro XVI (0,150 g, 0,000389 moles, 1,1 eq) y amina XXIV (0,000354 moles, 1 eq) y N, N-diisopropiletilamina (0,15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se calentó a 125o C durante 20 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua (10 mi), acetato de etilo (20 mi) y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 20% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto XXV en forma de un líquido amarillo pálido (rendimiento del 45-55%).
Síntesis del intermediario XXVI. A una mezcla de compuesto derivado de N-tosilpiperazina XXV (0,000398 moles, 1 eq) y ácido 4-hidroxibenzoico (0,164g, 0,00119 moles, 3 eq) se añadió solución de bromuro de hidrógeno (33 % en peso en ácido acético, 1,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mi) lentamente a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó continuamente durante 2 h. Un precipitado blanco se formó que se eliminó por filtración. La torta filtrante se lavó con agua (2 * 10 mi ) . Los lavados acuosos ácidos combinados se lavaron con tolueno (20 mi) . La fase acuosa luego se enfrió hasta 0 °C y se alcalinizó con pellets de KOH en porciones hasta pH > 10 y se extrajo con tolueno (20 mi) y acetato de etilo (2 ?20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión para dar el producto XXVI en forma de un líquido amarillo pálido que se usó para la siguiente etapa (rendimiento del 90%) .
Síntesis de compuestos de la fórmula le. A una solución agitada de ácido VIII. (0, 000315 moles, 1 eq) en DMF (5 mi), se añadieron EDCI (0, 066 g, 0, 000346 moles, 1,1 eq), HOBt (0, 047 g, 0, 000346 moles, 1,1 eq) y DI PEA (0,13 mi, 0, 00078 moles, 2,5 eq) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina XXVI (0,000315 moles, 1 eq) luego se añadió a 0°C y luego la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografia en columna (gel de silice, 60-120 de malla, 70% de acetato de etilo en hexano) para dar XXVIII en 40-45% de rendimiento.
El procedimiento anterior se usó para producir los siguientes compuestos de la fórmula le usando los intermediarios de arilacetonitrilo XX, dibromoalcano XXI y ácido VIII apropiados.
N- (4- (4- (l-fenilciclopropil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 330) : 1H KM (400 MHz , CDC13) d: 1,6 (m, 4H), 2,5 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,0 (m, 3H ) , 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,71%; masa (M+l) : 513,30.
N- (4- (4- (1- (4-fluorofenil) ciclopropil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 399): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,9-1,0 (m, 5H) , 2,2 4H), 3,15-3,7 (m, 4H), 6,9-7,3 (m, 7H), 7,58-7,61 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,5 (s, 1H) , 9,0 pureza de HPLC: 99,60%; masa (M+l) : 531,45.
N- (2-metoxi-4- (4- (l-fenilciclopropil)piperazin-l carbonil) fenil) uinolin-8-sulfonamida (compuesto 352) 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,9-1,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,2-3,7 (m, 8H), 6,5 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,7 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 92,0%; masa (M+l): 543, 43.
N- (4- (4- (l-fenilciclopropil)piperazin-l-carbonil) -2- ( rifluorometoxi) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 353) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,9-1,0 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,2-3,7 (m, 5H), 6,8-7,1 (m, 4H) , 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 2H); pureza de HPLC: 96,83%; masa (M+l) : 597, 34.
N— (3-metoxi-4- (4- (l-fenilciclopropil)pip razin-l-carbonil) fenil) quinolin—8-sulfonamida (compuesto 393): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,89 (m, 2H) , 0,90 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,45-3,6 (m, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H) , 7,0-7,2 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (d, 2H), 8,5(s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,86%; masa (M+l): 543,4.
N- (4- (4- (1- (4-fluorofenil) ciclopropil)piperazin-l-carbonil) -2-metoxifenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 400) : 1H RMN (400 Hz, CDC13) d: 0,8 (m, 2H) , 0,85 (m, 1H), 1,0 (m, 2H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,4 (s, 3H), 3,15-3,7 (m, 4H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 4H), 7,55-7,6(m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,93%; masa (M+l) : 561,50.
N- (4- (4- (1- (4-fluoro enil) ciclopropil) piperazin-1-carbonil) -3-metoxifenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 401) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,89-1,0 (m, 4H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 3,58 (s,3H), 6,3 (d,lH), 6,8-7,2 (m,6H), 7,55-7,6 (ra,2H), 8,0 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,68%; masa (M+l) : 561, 45.
N- (4- (4- (1- (4-fluorofenil) ciclopropil) piperazin-1-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 402) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,79 (m, 2H), 0,8 (m, 2H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 6,95-7,25 (m,5H), 7,55-7,6 (m,2H), 8,0 (d, 1H), 7,9-7,95 (d, 1H), 8,0-8,1 (d, 1H), 8,38-8,4 (d, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,75%; masa (M+l) : 615,45.
N— (4- (4— (1—fenilciclobutil) piperazin-1— carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 408): 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,92 (m, 1H), 1,22 (m, 2H) , 1,8-2,1 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,85-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,22-7,4 (m, 5H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,15%; masa (M+l) : 527 , 55.
N- (4- (4- (1-fenilciclopentil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin—8-sulfonamida (compuesto 406): 1H RM (400 MHz , CDC13) d: 1,5-2,4 (m, 8H), 1,9-2,4 (m, 4H), 3,0-3,8 (m, 4H), 7,0-7,18 (m,4H), 7,19-7,3 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,95%; masa (M+l) : 541,55.
N— (4- (4- (l-fenilciclohexil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 407): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,15-1,45 (m, 4H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,85-2,2 (m, 8H), 3,0-3,5 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,23 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,17%; masa (M+l) : 555, 40.
Ejemplo 4: Preparación de compuestos de la fórmula If: Síntesis del intermediario XXX. A una solución de ácido VIII (6,09 mmol) en DMF, PyBoP ( hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (4,75 gm, 9,14 mmol) se añadió a 0 °C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, la piperizina protegida con Boc XXIX (6,09 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 1:9) para obtener el producto XXVIII en 66% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XX I. A una solución de MeOH-HCl (10 mi) se añadió amina protegida con Boc XXX (4,03 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto XXXI en 94,30% de rendimiento.
Síntesis de compuestos de la fórmula If. A una solución de amina XXXI (0,25 mmoles) y aldehido apropiado (0,27 mmol) en DCM, ácido acético (0,2 mL) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 min. A continuación, NaBD4 (0,25 mmol) se añadió a mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a 50 °C durante 2 hr. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2G04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto XXXII en 45-55% de rendimiento.
El procedimiento anterior se usó para producir los siguientes compuestos de la fórmula If usando el aldehido apropiado en la etapa final.
N- (4- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida- (D) (compuesto 448): 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 2,2-2,4 (m, 4H) , 3,1-3,6 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 7,2 (m, 6), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,3 (m, 3H), 9,0(m, 1H) 10,2 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,28%; masa (M+l) : 506, 25 N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida- (D) (compuesto 450): 1H RMN (400 Hz , DMSOd6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 7,2 (m, 7), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 3H), 9,0(m, 1H) 10,2 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,50%; masa (M+l): 524,35 Ejemplo 5. Preparación de compuesto de la fórmula Ig: Síntesis del intermediario XXXIV. A una solución agitada de opcionalmente sustituido benzoato de etilo XXXIII (0,38 g, 0,00204 moles) en THF seco (5 mi) se añadió LiAl D4 a -78oC. La mezcla de reacción se agitó luego durante 2 h a -78oC y se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 2:8) para obtener el producto XXXIV en 60% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XXXV. A una solución agitada de compuesto XXXIV (0, 00204 moles) en DCM seca (10 mi) se añadió Et3N (0,75 mi, 0,0051 moles) a 0 °C y se agitó durante 2 h. El cloruro de mesilo (0,16 mi, 0,00204 moles) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó luego durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla cruda se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 2:8) para obtener el producto XXXV en 75% de rendimiento .
Síntesis del intermediario XXXVI. A una solución agitada de compuesto XXXV (0,0013 moles) en DMF seca (10 mi) se añadió DIPEA (0,7 mi, 0,0039 moles) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Boc-Piperazina (0,24 gm, 0,0013 moles) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó luego durante 3 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se neutralizó con agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel 'de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 3:7) para obtener el producto XXXVI en 70% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XXXVII. A una solución de MeOH-HCl (10 mi), se añadió amina protegida con Boc XXXVI (4,03 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h.
Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto XXXVII en 92% de rendimiento.
Síntesis de compuestos de la fórmula Ig. A una solución de ácido no sustituido VIII (6,09 mmol) en DMF, PyBoP ( hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (4,75 gm, 9,14 mmol) se añadió a 0 °C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, la piperizina protegida con Boc XXXVII (6,09 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto.
El siguiente compuesto se produjo por medio del método antes descrito usando 3, 5-difluorobenzoato de etilo en forma de material de partida.
N— (4— (4— (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida— (D2) (compuesto 449) : 1H RM (400 MHz, CDC13) d: 2,2-2,6 (m, 4H) , 2,4-2,49. (mf 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,11%; masa (M+l) : 525,15.
Ejemplo 6. Preparación de compuestos de la fórmula Ih: E Síntesis del intermediario XLII. Se purgó nitrógeno a través de una solución agitada de arilbromuro (XLI, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos. BINAP (0,134 gm, 0,215 mmol), acetato de paladio (0,0096 g, 0,043 mmol ) y carbonato de cesio (1,40 gm, 4,3 mmol ) se añadieron a la mezcla de reacción y la purga de nitrógeno se continuó durante otros 20 minutos y finalmente, diamina (XL, 2,15 mmol) se añadió y se agitó a 100 °C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completar la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó luego por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice) usando 20 % de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto XLII (40-60%).
Síntesis de compuestos de la fórmula Ih: A una solución agitada del ácido carboxílico (VIII, 0,61 mmol) en DMF a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron EDCI (0,129 gm, 0,671 mmol), HOBt (0,91 gm, ' 0,671 mmol) y DI PEA (0,31 mi, 1,83 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Amina (XLII 0,61 mmol) luego se añadió a 0°C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en 1,0 M HC1 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó sobre NaS04 y se filtró. El solvente se eliminó por evaporación rotativa y el producto se aisló por cromatografía en gel de sílice (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) o HPLC preparativa para obtener el producto (40-60%) en forma de un sólido blanquecino.
Los siguientes compuestos se produjeron por medio del método antes descrito usando la amina XL apropiada.
N- (4- (4- (2-metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 223): 1H RM (400 MHz, DMSOd6) d: 1,2 (d, 3H), 2,5-2,55 (m, 2H), 2,6-2,69 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,8 (s, 3H ) , 6,8-7,0 (d, 4H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,04%; masa (M+l) : 517, 40.
N- (4- ( (2R, 6S) -4- (2-metoxifenil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 222): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 1,2-1,4 (s, 6H), 2,4-2,49 (m, 2H), 2,6-2,69 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,2 (bs, 1H), 6,8-7,0 (d, 4H), 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,74%; masa (M+l) : 531, 40.
Ejemplo 7. Preparación de compuestos de la fórmula Ii: en donde Rl es cicloalquilo, heterociclilo, arilo heteroarilo ; R3 es cloro, fluoro, CF3 u OCF3; y R4 es alqui o fenilo.
Esquema 7 R*= alquilo, fenilo STAB - b-iatóoxibDrhidmra de sodio R. = c l: ^ "*.,0C_F.i . „ , J = cicloalquilo, heterocicílo, snlo, heteroarilo p = 0 á 1 Síntesis del intermediario XLIV. A una solución de ácido VIII (6,09 mmol) en DMF, PyBoP ( hexafluorofos fato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (4,75 gm, 9,14 mmol) se añadió a 0 °C y se de ó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, se añadió piperazina protegida con Boc/piperizina sustituida I (1,13 gm, 6,09 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto XLIV en 66% de rendimiento.
Síntesis del intermediario XLV. A una solución de MeOH*HCl, amina protegida con Boc XLIV (4,03 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto XLV (94,30% de rendimiento).
Síntesis de compuestos de la fórmula Ii. A una solución de amina XLV (0,25 mmol) y aldehido apropiado (0,27 mmol) en DCM, se añadió ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 minutos. A continuación, el triacetoxiborhidruro de sodio (STAB) (0,26 gm, 1,26 mmol ) a mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a 50 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto en 32-45% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se produjeron por medio del método antes descrito usando la piperazina protegida con N-Boc I y el ácido VIII apropiados.
N- (4- (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 341) : 1H RM (400 MHz, CDC13) d: 2,2-2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 2H) , 3, 2-3, 5 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 6,9-7,3 (m, 9H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 98,15%; masa (M+l) : 503,76.
N- (4- (4- ( (lH-pirazol-3-il) metil)piperazin-l- carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 384) : 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 2H) , 2,65 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 6,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 10,4 (s 1H), 12,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,98%; masa (M+l) : 477,30.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 394): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 2,2-2,6 (m, 4H), 2,4-2,49 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H) , 6,7-7,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,11%; masa (M+l): 525,15.
N- (4- (4- ( (lH-pirazol-4-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonaitiida (compuesto 385): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 6,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,42%; masa (M+l) : 477,30.
N- (4- (4- ( (lH-imidazol-4-il) metil) piperazin-1-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 386) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,2-3,4 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 3H), 6,1 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 3H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,31%; masa (M+l) : 477,40.
N- (3-fluoro-4- (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 420) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,69%; masa (M+l) : 523,3.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-l-carbonil) -3-fluorofenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 421): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 6,9-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 95,95%; masa (M+l) : 541,3.
N- (4- (4- (4-cloro-3-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -3-fluorofenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 422): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 6,9-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H) , 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 92,56%; masa (M+l) : 557,6.
N- (3-fluoro-4- (4- (3,4, 5-trifluorobencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 423): 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 2H>, 3,5-3,6 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,25 (d, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,78 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,93%; masa (M+l) : 559,5.
N- (4- (4- (ciclopropilmetil)piperasin-l-carbonil) -3-fluorofenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 424): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,1-0,2 (m, 2H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 1H), 2,0-2,4 (m, 6H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2-8,25 (d, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,78 (s, 1H) pureza de HPLC: 98,95%; masa (M+l) : 469,3.
N- (3-fluoro-4- (4- ( (tetrahidrofuran-3-il)metil)piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 425): 1H RM (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,4-1,5 (m, 1H), 1,8-2, (m, 1H), 2,0-2,4 (m, 7H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 7H) 6,9-7,2 (m, 3H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2-8,25 (d, 1H), 8,4-8, (m, 2H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,78 (s, 1H); pureza de HPLC 99,36%; masa (M+l): 499,3.
N- (3-cloro-4- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 426): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 2H), 3,0 (s 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2 8,25 (d, 1H), 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H) pureza de HPLC: 99,12%; masa (M+l): 557,45.
N- (3-cloro-4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin—1- carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,1-0,2 (m, 2H), 0,3-0,4 (m, 2H), 0,8-0,85 (m,lH), 2,2-2,4 (m, 6H) , 3,0 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2-8,25 (d, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,57%; masa (M+l) : 485,5.
N- (3-cloro-4- (4- (ciclopentilmetil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 428): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (m, 2H), 1,4-1, (m, 6H), 2,2-2,4 (m, 7H), 3,0 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 7,0 7,2 (m, 3H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 2H), 9,1-9,2 (m 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 40%; masa (M+l) 513, 45.
N- (3-cloro-4- (4- ( (tetrahidrofuran-3-il) metil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 429): ' 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2-1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0-2,4 (m, 8H), 3,0 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 5H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,59-7,7 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 95,96%; masa (M+l) : 515,45.
N- (3-cloro-4- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 431) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 2,9-3,2 (s, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,11%; masa (M+l) : 539,50.
N- (3-cloro-4- (4— (4-cloro-3-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 432) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 2,9-3,2 (s, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8/6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,27%; masa (M+l) : 573,45.
N- (3-cloro-4- (4- (2,4, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 433): 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 2,9-3,2 (s, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,17%; masa (M+l): 575,45.
N- (3-cloro-4- (4- (3 , 4 , 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonaitiida (compuesto 434): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 2,9-3,2 (s, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 99,55%; masa (M+l) : 575,50.
N- (3-fluoro-4- (4- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 435) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (m, 1H), 1,3-1,56 (m, 5H), 1,6-1,7 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 6H), 2,9-3,4 (m, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 95,44%; masa (M+l): 513,3.
N- (3-fluoro-4- (4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 436) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (m, 3H), 1,56-1,6 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,99-3,4 (m, 5H) , 3,6-3,8 (m, 3H), ,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,6 (m, 3H ) , 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 93,35%; masa (M+l) : 13,3.
N-(3-fluoro-4-(4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazin- -carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 437): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,4-1,45 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,99-3,2 (m, 2H) , 3,4-4,0 (m, 5H) , 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H ) , 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97, 02%; masa (M+l) : 499,3.
N- (3-cloro-4- (4- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil) piperazin—1—carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 439) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,8 (m, 6H), 2,1-2,7 6H), 3,0-3,8 (m, 7H), 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) 10,6 (s, 1H) ; pureza HPLC: 95,14%; masa (M+l) : 529,4.
N- (3-cloro-4- (4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 440) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,8 (m, 4H), 2,1-2,5 (m, 7H), 2,7-3,85 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) 10,6 (bs, 1H); pureza de HPLC: 96,39%; masa (M+l): 529,4.
N- (3-cloro-4- (4- ( (tetra idrofuran-2-il) metil)piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 441): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-3,0 (m, 7H), 3,4-4,0 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) 10,6 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,11%; masa (M+l): 515,3.
N— (4— (4— ( (5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-l- carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 390) : 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 2,3-2,4 (m, 4H), 2,8 (s 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,2 8,6 (m, 5H), 9,1 (m, 1H) , 10,0 (bs, 1H) ; pureza de HPLC: 97, %; masa (M+l) : 590, 0.
N- (4- (4- (ciclopropilmetil)piperazin-l-carbonil) -2- ( rifluorometoxi) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuest 301) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,1 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,8 (m, 1H), 2,2 (d, 2H), (2,4-2,6 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 3H), 7,3(d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m,lH), 9,1 (m, 1H), 10(bs, 1H); pureza de HPLC: 98,12 %; masa (M+l) : 535, 0.
N- (4- (4- ( (tetrahidrofuran-3-il) metil) piperazin-1-carbonil) -2- (tr fluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 302) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,6 (m, 2H) , 0,9 (m, 2H) , 0,8 (m, 1H), 2,5 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,93%; masa (M+l) : 565, 0.
N- (4- (4-fenetilpiperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 303) : d: 2,4-2,6 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H) , 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,67% ; masa (M+l): 585.
N- (4- (4- ( (3- luoropiridin-4-il) metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 304) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 7,3(m, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H) ; pureza de HPLC: 97,7%; masa (M+l) : 590.
N- (4- (4- ( (4-metoxipiridin-3-il) metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 305) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,4 (m, 6H), 3,8 (s, 3H), 7,0(m, 1H), 7,3(m, 2H), 7,5 (m, 1H) r 7,7 (m, 2H), 8,3 (m, 4H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H) ; pureza de HPLC: 98,7% ;masa (M+l) : 602.
N- (4- (4- (2 , 3-diclorobencil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 306) : 1H RMN (400 ??? , DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99% ;masa (M+l) : 639.
N- (4- (4- ( (3-cloropiridin-4-il)metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 307) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,2 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,24%; masa (M+l) : 606.
N- (4- (4- (2-fluoro-6-mefcoxibencil) piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 308) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), ,7 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 3H) , 7,5 (m, H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 96,97%; masa (M+l) : 619.
N- (2- (t ifluorometoxi) -4- (4- ( (3- (trifluorometil)piridin- -il) metil) piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 309) : 1H PMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,2 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 8,8 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,32%; masa (M+l): 640.
N- (4- (4- (4-metoxibencil) piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 10) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,4 (m, 4H), 3,2 (s, 2H) 3,6-3,8 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8, (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 8,8 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs 1H); pureza de HPLC: 97,32%; masa (M+l) : 640.
N- (4- (4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 328) 1H RMN (400 Hz , CDC13) d: 2,2-2,8 (m, 4?), 2,9 (s, 2H 3,2-3,7 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 1H) , 8 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); pureza HPLC: 99,67%; masa (M+l): 556,2.
N- (4- (4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometil fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 329) : 1H RMN (400 Hz , CDC13) d: 1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H) , 2,3-2,6 (m, 6H), 3,6 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 98,77%; masa (M+l) : 549,2.
N- (2- (trifluorometoxi) -4- (4- (4- (trifluorometil)bencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonámida (compuesto 334) : 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H) , 7,8 (m, 4H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,88%; masa (M+l): 639,25.
N- (4- (4- (2-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 335) : 1H PMN (400 MHz , DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 2,8 (s, H), 3,2-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 1H), ,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H) , 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, H); pureza de HPLC: 99,63%; masa (M+l) : 589,35.
N- (4- (4- (ciclopentilmetil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 36) : 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 1,0 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), ,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 2H) , 2,2-2,5 (m, 4H), 3,2- ,6 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H) , ' 8,3 (m, H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,92%; masa (M+l): 563,40.
N- (4- (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sul onamida (compuesto 37) : 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 3,0), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,29%; masa (M+l) : 589,40.
N- (4- (4- (4-clorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(tri luorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 338) : 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H) , 7,3 (m, 5,0), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,95%; masa (M+l): 605,35.
N- (4- (4- (4-cloro-2-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 339) : 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 7,3 (m, 5,0), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,20%; masa (M+l) : 623, 25.
N- (2- ( rifluorometoxi) -4- (4- ( (4- (trifluorometil)piridin-3-il) metil)piperazin-l-arbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 366) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2 (s, 4H), 3,2-3,6 (m 4H), 3,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 3H), 8, (m, 2H), 8,6-9,1 (m, 4H), 10,0 (s, 1H); pureza de HPLC 99,76%; masa (M+l): 640,40.
N- (4- (4- ( (5-cloropiridin-3-il) metil) piperazin-1-carbonil)-2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 367) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 7,0-7,8 (m, 6H), 8,3-8,6 (m, 5H), 9,0 (m, 1H), 10,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l) : 606,30.
N- (4- (4- ( (2-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 368) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 7,0-7,8 (m, 7H), 8,3-8,6 (m, 4H), 9,0 (m, 1H), 10,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,38%; masa (M+l): 602, 40.
N- (4- (4- (2 , 4—difluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2— (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 369) : 1H FMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H) , 7,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) , 8,3-8,6 (m, 3H) , 9,0 (m, 1H), 10,0 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,17%; masa (M+l) : 607,30.
N- (4- (4- ( (3-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 373) : 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,3-2,5 (m, 4H), 3,1-3,45 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 2H) , 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,90 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 97,46%; masa (M+l) : 402,30.
N- (4- (4- (2 , 4-diclorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 374) : 1H RMN (400 Hz , DMSO-d6) d: 2,3-2,5 (m, 4H), 3,1-3,40 (m, 4H), 3,5-3,6 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 7H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,90 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,16%; masa (M+l) : 640,40.
N- (4- (4- (2 , 3-difluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 375) : 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 2,2-2,5 (m, 2H), 2,8 (s 2H), 3,1-3,8 (m, 6H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,58 (m, 1H), 7,75 (m 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,90 (bs, 1H) pureza de HPLC: 98,91%; masa (M+l): 607,30.
N- (4- (4— (3—cloro-4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil) -2- ( rifluorometoxi) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuest 376) : 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 7,2-7,2 (m, 4H), 7,58 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,90 (bs, 1H); pureza de HPLC: 95,94%; masa (M+l) : 623,25.
N- (4- (4- (3-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -2- ( rifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 377) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 2,7 (s, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,58 (m, 1H) , 7,75 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,90 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,81%; masa (M+l): 589,35.
N- (4- (4- (3 , 4-di luorobencil)piperazin-l-carbonil) -2— (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 378) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 7,18-7,2 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 3H) , 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,'0 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,27%; masa (M+l) : 607,35.
N- (4- (4- (3-clorobencil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 379) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,5 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 6H), 7,18-7,4 (m, 6H ) , 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,70%; masa (M+l): 607,25 N- (4- (4- ( (lH-imidazol-2-il)metil) piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 380) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 4H), 2,67 (s, H), 3,2-3,6 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,2-7,58 (m, 2H) , 7,75 (m, H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 8,55%; masa (M+l) : 561,10.
N- (4- (4- ( (lH-imidazol-4-il) metil)piperazin-l-carbonil) - - ( rifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 81) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (s, H) , 3,2-3,6 (m, 6H) , 6,9 (s, 1H), 7,2-7,58 (m, 2H), 7,75 (m, H), 8,3 (m, 3H), 9,0 (m, 1H) ; pureza de HPLC: 99,39%; masa (M+l) : 561, 10.
N- (4- (4- ( (lH-pirazol-5-il)metil)piperazin-l-carbonil) -2-( rifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 82) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6 (s, H), 3,2-3,6 (m, 6H) , 6,1 (s, 1H), 7,2-7,75 (m, 6H), 8,3 (m, H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H) ; pureza de HPLC: 96,98%; masa (M+l) : 561, 10.
N- (4- (4- ( (lH-pirazol-5-il) metil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 89) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,7 (m, 2H)r 2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,9 (bs, 1H); pureza de HPLC: 89,93%; masa (M+l): 599,35.
N- (4- (4- ( (5-fluoropiridin-2-il) metil)piperazin-l-carbonil)-2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 390) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,8 (m, 6H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,78 (m, 3H), 8,38 (m, 2H), 8,6 (d, 2?),* 9,0 (m, 1H), 9,9 (bs, 1H), pureza de HPLC: 96,54%; masa (M+l) : 590,35.
N- (4- (4- (3 , 5-diclorobencil)piperazin-l-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) quinolin—8-sulfonamida (compuesta 391) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2-3,8 (m, 6H) , 7,2-7,3 (m, 4H), 7,55 (m, 2H) , 7,78 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC 96,54%; masa (M+l): 639,15.
N- (4- (4- (2 , 6-dimetoxibencil)piperazin-l-carbonil) -2— (trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 392) : 1H M (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,2-2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,0-3,5 (m, 6H), 3,8 (s, 6H) 6,67 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,67%; masa (M+l) : 631,20.
(R) -N- (4- (4- (ciclopropilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 113): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,12 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 2,0 (s, 2H), 2,1-2,2 (d, 2H), 2,6-3,2 (m, 2H), 4,0 (bs, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,84%; masa (M+l) : 465, 05.
(R) -N- (4- (4- (ciclopentilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 114): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (m, 5H) , 1,4-1,5 (m, 4H), 1,59-1,6 (m, 2H), 1,9 (s, 2H), 2,4 (d, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,0 (bs, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,94%; masa (M+l) : 493, 10.
N— (4- ( (2R) -2-metil-4- ( (tetrahidrofuran-3-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 115) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,19 (m, 4H), 1,45-1,5 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,35-2,4 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), .3,0 (bs, 1H), 3,59-3,7 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,6-7,69 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,46 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,25%; masa (M+l) : 495,10.
(R)— — (4— (2-metil—4— (2,3, 4-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 118) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,16 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,0-3,13 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,0 (s, 1H), 10,6-10,7 (bs, 1H) pureza de HPLC: 99, 83%; masa (M+l) : 555, 35.
( ) -N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 119) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,21 (q, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 3H), 3,0-3,2 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,0 (bs, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,0 (s, 1H), 10,6-10,7 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,64%; masa (M+l) : 537,35.
(R)— — (4- (4- (2 , 3-dimetoxibencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 130) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,18-1,95 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,45-2,8 (s, 2H), 2,99-3,2 (m, 1H) , 3,25-3,5 (m, 4H), 3,7 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H), 6,82-7,19 (m, 7H), 7,6-7,8 (m,- 2H), 8,2-8,23 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,21%; masa (M+l) : 561,40.
(R) -N— (4- (4- (4-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 131): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,18-1,95 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (s, 2H), 2,45-2,8 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,22-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,51%; masa (M+l): .519,35.
(R) -N- (4- (2-metil-4- (2,4, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 120): 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,9-2,15 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,4 (s, 2H) , 4,0 (bs, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,0 (s, 1H), 10,4 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,97%; masa (M+l) : 555,25.
(R) -N- (4- (4- (4-cloro-3-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) uinolin-8-sulfonamida (compuesto 125) : 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,89-2,0 (s, 2H) , 2,7-3,2 (m, 4H), 3,8-4,85 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,69-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,96%; masa (M+l) : 553,25.
(R)— — (4- (2-metil-4- (2,3, 6-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 132) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) 5: 1,12 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,45-2,8 (s, 2H) , 2,85-3,2 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,22-7,4 (m, 1H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,18%; masa (M+l) : 555,25.
(S) -N- (4- (2-etil-4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 134) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8 (d, 2H), 1,59-2,0 (m, 2H), 2,3-2,5 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,56-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H) 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,88%; masa (M+l) : 533,1.
(S)—N— (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) -2-etilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 136) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,1-1,21 (d, 6H), 1,82-2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 2,8-3,2 (s, 2H) , 3,8-4,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 7H), 7,6-7,8 (d, 2H), 8,25 (d, 1H) , 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 95%; masa (M+l) : 551, 3.
(S) -N- (4- (2-metil-4- (2,3, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 137): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,21 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,82-2,1 (m, 2H), 2,5-2,8 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,60%; masa (M+l): 555,3.
(S)—N— (4- (4- (4-cloro-3-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 138): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,96 (d, 3H), 1,23 (m, 1H) , 1,82-2,1 (m, 2H), 2,5-2,8 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,3 (d, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H) , 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,98%; masa (M+l) : 553,3.
N- (4- ( (2S) -2-metil-4- ( (tetrahidrofuran-3-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 139) : 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,96 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,15-2,44 (s, 2H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,25-8, 6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 92,25%; masa (M+l): 495,35.
(S) -N- (4- (4- (ciclopentilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 140): 1H RM (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,45-1,6 (m, 4H), 1,61-1,8 (m, 3H), 1,86-2,2 (m, 5H ) , 2,6-3,2 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,25-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,35%; masa (M + Na) : 515, 15.
(S) -N- (4- (2-metil-4- (2 , 3 , 6-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 141) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,15 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,86-2,2 (m, 2H), 2,6-3,2 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 5H ) , 7,4-7,8 (m, 3H), 8,25-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,77%; masa (M+l) : 555,05.
(S) -N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 142) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,86-2,2 (m, 2H), 2,6-3,2 (m, 1H) , 3,0-3,2 (s, 2H) , 3,3-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,25-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,80%; masa (M+l) : 537,30.
(S) -N- (4- (4- (2-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 143): 1H R (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,86-2,2 (m, 2H), 2,6-3,2 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H ) , 3,3-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,56%; masa (M+l): 519,10.
(S)— — (4- (4- (ciclopropilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 144): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,12-0,2 (d, 2H), 0,2-0,24 (m, 2H), 0,8-0,86 (m, 1H), 1,1 (d, 3H)., 1,23 (ra, 1H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,7-3,2 (s, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H) , 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H)', 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,91%; masa (M+l) : 465,35.
(S) -N- (4- (2-metil-4- (2,4, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 145): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H ) , 1,23 (m, 1H), 1,8-2,2 (s, 2H), 2,7-3,2 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H),- 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,12%; masa (M+l): 465,35.
(S) -N- (4- (4- (2 , 3-dimetoxibencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 146): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H), 1,23 (m, 1H) , 1,8-2,2 (s, 2H), 2,6-3,2 (m, 3H), 3,3-3,5 (m, 3H) , 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 7H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,84%; masa (M+l) : 561,40.
N- (4- ( <2R) -2-metil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 147) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,76-2,2 (m, 5H ) , 2,3-2,4 (s, 2H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,6-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m,' 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8, 6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,78%; masa (M+l) : 495,40.
N- (4- (4- (2-me oxibencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 224) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H), 2,5 (m, 1H) , 3,0-3,4 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,8-4,0 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,69%; masa (M+l) : 517,35 N- (4- (4- (2-metoxibencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 148) : 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 1,1 (d, 3H) , 1,8-2,2 (s, 2H), 2,6-3,2 (m, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,36-7,4 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9, 1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 69%; masa (M+l) : 555, 0.
( )—N— (4- (2-metil-4- (3,4, 5-trifluorobenci^piperazin-l-carbonil) fenil) o^inolin-8-sulfonamida (compuesto 149) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H) , 1,8-2,2 (m, 2H), 2,6-2,8 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,6-3,86 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H) , 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 97%; masa (M+l) : 554, 95.
(R) -N- (4- (4- (2-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 150) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,6-2,85 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 67%; masa (M+l) : 519, 05.
(R) -N- (4- (4- (ciclohexilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 151) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 0,8-0,9 (d, 3H) , 1,0-1,4 (m, 8H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,61-1,8 (m, 9H), 2,0-2,1 (4H), 2,6-2,85 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H) , 4,0-4,1 (m, 1H) , 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99, 85%; masa (M+l) : 507,40.
(S) -N- (4- (4- (4-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 152) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H) , l,21-l,3(m, 1H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,6-2,85 (s, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 3H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H) , 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,31%; masa (M+l) : 519,35.
(S) -N- (4- (4- (ciclohexilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 153) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8-0,9 (m, 2H), 1,21-l,3(m, 6H), 1,4-1,42 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 6H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,5-2,6 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,20%; masa (M+l) : 507,15.
(S) -N- (4- (2-metil-4- (2,3, 4-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin—8-sulfonamida (compuesto 154): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6> d: 1,21-1, 3(d, 3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,5-2,8 (e, 2H), 3,0-3,4 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,99%; masa (M+l) : 555, 35.
(S)—N— (4- (2-metil-4- (3,4, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 155): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,21-1, 3 (d, 3H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,6-2,8 (s, 2H), 3,0-3,4 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,8-4,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,7 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,65%; masa (M+l) : 575,05.
N- (4- ( (2S) -2-metil-4- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil) piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 156) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,21 (d, 3H) , 1,23-1,3 (m, 1H), 1,31-1,4 (m, 3H), 1 , 59-1 , 6 ( m, 2H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,1-2,2 (s, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 3H), 3,8-4,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 94,56%; masa (M+l) : 509, 05.
N— (4- ( (2 ) -2-metil-4- ( (tetra idro-2H-piran-2-il) metil)piperazin-l-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 163) : 1H RM (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,4 (m, 7H) , 1,56-1,6 (m, 2H), 1,6-1,65 (m, 2H), 2,0-2,4 (s, 2H) , 2,6-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,32%; masa (M+l) : 509,15.
(S) -N- (4- (2-metil-4- (2,4, 6-trifluorobenciDpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 164): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,6-2,7 (s, 2H), 2,9-3,2 (m, 1H) , 3,6-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,52%; masa (M+l) : 544,7.
(S) -N— (3-cloro-4- (4- (4-fluorobencil) -2-metilpiperazin—1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 184): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,0 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,2 (ra, 1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H ) , 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,81%; masa (M+l) : 553,2.
(S) -N- (3-cloro-4- (4- (4-cloro-3-fluorobencil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 185) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,0 (d, 3H) , 1,99 (m, 1H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,6-3,6 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 6H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l) : 587, 1.
(S)—N— (3-cloro-4- (4- (ciclopentilmetil) -2-metilpiperazin- 1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 186) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,5-1,6 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l):527,6.
N- (3-cloro-4- ( (2S) -2-metil-4- ( (tetra idrofuran-3-il) metil) piperazin-l-carbonil) feriil) quinolin-8-sulfonamida (coirpuesto 187) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8 (m, 1H), 1,0-1,4 (m, 4H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H ) , 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 94,53%; masa (M+l) : 529,55.
(S) -N- (3-cloro-4- (2-metil-4- (2,4,6-trifluorobencil)piperazin-l—carbonil) fenil) quinolin-8 sulfonamida (compuesto 188) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,8 (m, 1H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,6-2,8 (m, 1H), 3,4 (s, 2H) , 4,0-4,1 (m, 1H), 4,55-4,6 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 99,17%; masa (M+l) : 589,55.
N-(4-( (2R)-2-metil-4-(l-(2,3,4-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 189) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,3 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,92%; masa (M+l) : 569,3.
N— (4- ( (2R) -2-metil-4- (1- (2 , 3 , 6-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 190) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,3 (d, 3H), 1,4 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-2,6 (m, 2H) , 3,0-3,4 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,61-7,8 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (ra, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,36%; masa (M+l) : 569,3.
N- (4- ( (2R) -4- (1- (2-cloro-4-fluorofenil) etil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 191) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,3 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H) , 2,8-3,2 (m, 3H) , 3,6-4,8 (m, 1H) , 7,0-7,6 (m, 6H), 7,61-7,8 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,6 (s, 1H); pureza de HPLC: 94, 03%; masa (M+l) : 567, 5.
N- (4- ( (2S) -2-metil-4- (1- (2 , 3 , 6-trifluorofenil) etil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 192) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,3 (d, 6H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,8-3,2 (m, 4H) , 3r6-4,8 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 6H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H) , 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,39%; masa (M+l) : 569,55.
(S) -N- (4- (4- (ciclobutilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 207): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8-1,85 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,6-2,99 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; pureza de HPLC: 99,03%; masa (M+l) : 479,3.
N- (4- ( (2S) -2-metil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 225) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,6 (m, 6H), 1,8-2,4 (m, 6H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,37%; masa (M+l) : 495,10 N- (4- ( (2S) -2R-metil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 211) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,2-1,8 (m 6H), 2,0-2,4 (m, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H) , 3,4-4,0 (m, 4H), 7,0 7,2 (m, 4H), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,80%; masa (M+l) 495,20.
N- (4- ( (R) -2-metil-4- ( ( (R) -tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 212) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,2-1,8 (m, 6H), 2,0-2,4 (m, 3H) , 2,6-3,0 (m, 3H) , 3,4-4,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,80%; masa (M+l) : 495,20.
(R)— y (S)-N-(4-(4-< (tetrahidrofuran-3-il) metil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 444 y 445) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H) , 2,2-2,4 (m, 7H), 3,3 (m, 5H), 3,56-3,8 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99%; RT 31,15 min y 36,57 min; masa (M+l): 481,20.
Ejemplo 8. Preparación de compuestos de la fórmula I : W. Y.Z= No CH STAB = triacetoxiborhidreto de sodio L= <CFr-R^m- R' = carbociclilo, arilo, heteroclclllo, heteroarllo Síntesis del intermediario LI . A una solución de la amina L apropiada (9,6 mmol) en una mezcla (1:1) de DCM y piridina, se añadió cloruro de sulfonilo XLIX (12,1 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua seguido de. HCI 1 N. La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para obtener el producto LI en 78% de rendimiento.
Síntesis del intermediario LII. A una solución de sulfonamida LI (9,5 mmol) en THF y agua (1:1), se añadió LiOH (4,7 mmol) y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a 80 °C durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico y se filtró. El sólido así obtenido se lavó con Et20 y se azeotropó con tolueno, a presión reducida para obtener ácido LII (75% de rendimiento) se que usó luego para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Síntesis del intermediario LUI. A una solución de ácido LII (6,09 mmol) en DMF, se añadió PyBoP ( hexafluorofos fato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio ) (4,75 gm, 9,14 mmol) a 0 °C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. A continuación, la piperazina protegida con Boc/piperizina sustituida XXIX (1,13 gm, 6,09 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-12C; MeOH-DCM, 1:9) para obtener el producto LUI en 56% de rendimiento.
Síntesis del intermediario LIV. A una solución de MeOH'HCl, amina protegida con Boc LUI (4,03 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto LIV (84% de rendimiento).
Síntesis de compuestos de la fórmula Ij. A una solución de amina LIV (0,25 mmoles) y aldehido apropiado (0,27 mmol ) en DCM, ácido acético (0,2 mL) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 minutos. A continuación, STAB (0,26 gm, 1,26 mmol) se añadió a mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a 50 °C durante 2 hr. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para obtener el producto en 22-45% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos anteriores usando la amina L apropiada y el aldehido apropiado.
N- (5- (4- (ciclopropilmetil)piperazin-l-carbonil)piridin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (XIV-1) (compuesto 411) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,1-0,15 (m, 2H), 0,4-0,6 (m, 2H), 08-0,85 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 4H), 3,99-4,0 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,3-8,5 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99, 67%; masa (M+l) : 452,5.
N- (5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil)piridin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 412): 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 2,3 (s, 2H), 2,35-2,4 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H) , 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3-8,5 (m, 3H), 8,9-9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,86%; masa (M+l): 506,4.
N- (5- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1-carbonil)piridin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 413) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,35-2,7 (m, 4H), 3,4-3,59 (m, 4H), 3,6-3,8 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,3-8,5 (m, 4H), 8,9-9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 93,78%; masa (M+l) : 524, 5.
N- (6- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1-carbonil)piridin-3-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 414) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,35-2,7 (m, 4H), 3,4-3,59 (m, 4H), 3,6-3,8 (s, 2H) , 6,6-7,0 (m, 4H), 7,4-7,8 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 4H), 8,9-9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 96,0%; masa (M+l) : 524, 3.
N- (6- (4- (ciclopropilmetil)piperazin-l-carbonil)piridin-3-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 415): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,9-1,0 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 3H), 3,4-3,59 (m, 1H), 3,9-4,3 (m, 5H), 7,2-7,75 (m, 9H), 8,2-8,4 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,35%; masa (M+l) : 452, 3.
N- (6- (4— (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil)piridin-3-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 416): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 2,2-2,7 (m, 4H) , 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,5 (m, 4H), 7,56-7,8 (m, 3H), 8,2-8,4 (m, 4H), 8,6-8,8 (m, 1H), 9,1-9,2 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l) : 506, 3.
N- (5- (4- (cicloprcpilmetil)piperazin-l-carbonil)pirazin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 451) 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,2 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 0,8-1,0 (m, 1H), 1,2 (s, 2H), 2,5-2,8 (m, 4H), 3,1-3,8 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,2-8,6 (m, 4H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 94,0%; masa (M+l): 453,25.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobenzoil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 345): 1H RMN (400. MHz , DMSO-d6) d: 2,5-2,8 (na, 4H), 3,1-3 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 4H 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 97,74%; masa (M+l) : 537, 40.
N- (5- (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil)pirazin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 452) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,5-2,8 (m, 6H), 3,1-3,6 (m 4H), 3,5-3,8 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 8,6 (m, 4H), 8,8-8,85 (m, 1H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC 92,85%; masa (M+l): 507,30.
Ejemplo 9. Preparación de compuestos de la fórmula en donde L es -(CRcRc)m-; y Rl es alquilo, carbociclilo o arilo.
Esquema 9: Síntesis de NI- (4-nitrobenzoil) -2 , 6-eümetilpiperazina (LVI) . A una solución agitada de 2 , ß-di-metilpiperazina (LV, 5,0 g, 43,8 mmol) en THF seco (50 mL ) , mantenida a temperatura ambiente ba o una atmósfera de argón, se añadió una solución de 2,5 M n-BuLi en THF (38,54 mL, 96,36 mmol) . Después de agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió cloruro de trimetilsililo (5,5 mL, 43,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de cloruro de 4-nitrobenzoílo (7,8 gm, 42,05 mmol) . Después de 10 min, la mezcla de reacción se neutralizó con MeOH y los solventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna para proporcionar el producto LVI (10,37 gm, 90% de rendimiento ) : N4-alquilación de NI- (4-nitrobenzoil) -2 , 6-dimetilpiperazina (LVII) . A una solución de amina LVI (0,5 gm, 1,9 mmol) y aldehido apropiado (2,28 mmol ) en dicloroetano, se añadió ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 minutos. A continuación, el triacetoxiborhidruro de sodio (1,2 gm, 5,7 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se concentró, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120) para obtener el producto LVII en 50-60% de rendimiento .
Reducción de N4-alquil-tfl- (4-nitrobenzoil) -2 , 6-dimetilpiperazina (LVIII) . A una solución del compuesto nitro (LVII, 1,10 mmol) en 15 mi de etanol y acetato de etilo (1:1), se añadió SnC12 (0,418 gm, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a 60 oC durante la noche. La mezcla se neutralizó por adición de 10 mi de solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener producto de amina LVIII en 50-55% de rendimiento .
Síntesis de compuestos de la fórmula Ik. A una solución de amina (LVIII, 0,55 mmol) en una mezcla de 5 mL (1:1) de DCM y piridina, se añadió cloruro de 8-quinolinsulfonilo (0,14 gm, 0,61 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua seguido de HC1 1 N. La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04, se concentró a presión reducida para obtener el producto en 50-65% de rendimientos .
Los siguientes compuestos se produjeron por medio del método antes descrito usando el aldehido apropiado.
N- (5- (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil)pirazin-2-il) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 195): 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,1-0,15 (m, 2H), 0,3-0,4 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 1H), 1,1-1,4 (d, 6H) , 1,99-2,3 (m, 4H), 2,4-3,0 (m, 2H), 3,8-4,2 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,46%; masa ( +l) : 479,50.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- ( (tetra idrofuran-3-il) metil) piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 204) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,3 (d, 6H), 1,4-1, (m, 2H), 1,9-2,67 (m, 8H), 3,6-3,8 (m, 3H), 3,99-4,0 (m, 2H) 7,0-7,27 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,92%; masa (M+l) : 509,5.
N- (4- (4- (ciclohexilmetil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 198): 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 0,9-1,0 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 11H), 1,45-1,5 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 5H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,2-2,7 (m, 2H), 3,99-4,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,55-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,53%; masa (M+l): 521,60.
N- (4- (4- (4-fluorobencil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 196): 1H RM (400 MHz , CDC13) d: 0,1-0,15 (m, 2H), 1,0-1,4 (d, 6H), 1,99-2,3 (m, 2H) , 2,4-2,8 (m, 2H), 3,3-3,6 .(s, 2H), 4,19-4,2 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 6H), 7,23-7,4 (m, 2H) , 7,55-7,7 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,02%; masa (M+l) : 533,55.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 194): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,2 (d, 6H), 1,3 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (s,' 2H), 3,2-3,6 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,61-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98, 34%; masa (M+l): 551,55.
N- (4- (4- (4-cloro-3-fluorobencil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 197): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,4 (d, 6H) , 2,0-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9-4,.0 (m, 2H), 7,23-7,4 (m, 6H), 7,55-7,8 (ra, 3H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 95,27%; masa (M+l) : 567,50.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- (2,3, 6-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 199): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (d, 6H), 1,1-1,4 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,55-7,8 (m, 3H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,82%; masa (M+l): 569,55.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- (2,3, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 200): 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (d, 6H), 1,25-1,4 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H) , 3,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,92%; masa (M+l) :569, 55.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- (3,4, 5-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 201) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,2 (d, 6H), 1,3-1,4 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,99-4,0 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,13%; masa (M+l) : 569, 5.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- (2,4, 6-trifluorobencil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 202) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,0-1,2 (d, 6H), 1,3-1,4 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,99-4,0 (m, 2H), 7,0- 7,27 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,21%; masa (M+l) : 569,6.
N- (4- (2 , 6-dimetil-4- (2,4, 5-trifluorobencil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 203): 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,0-1,4 (d, 6H), 2,0-2, , 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,99-4,0 (m, 2H), 7,0 27 (m, 6H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,3-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H) ,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 98,34%; masa (M+l): 569,5.
Ejemplo 10: Preparación de compuestos de la fórmula II: en donde Rl es alquilo o arilo; y L es -(CRcRc)m- Esquema 10: Síntesis de 4- (4-nitrobenzoil) iperazin-2-ona (LXI) .
EDCI (0,394 gm, 2,05 mmol ) y HOBT (0,276 gm, 2,05 mmol) se añadieron a una solución agitada de ácido 4-ni trobenzoico (LX, 0,253 gm, 2,05 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redu o a 0 oC, en cuyo momento se añadió DIPEA (1,14 mi, 6,15 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la solución resultante (o suspensión) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 2-Piperazinona (LIX, 2,05 mmol) luego se añadió a 0 °C. La mezcla de reacción se llevó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en el evaporador rotativo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, acetato de etilo : hexano, 4:6) para obtener producto crudo LXI (0,3 gm, 60%) en forma de un sólido blanquecino.
Síntesis del intermediario LXII. Una solución de 4- (4-nitrobenzoil ) piperazin-2-ona (LXI) (0,1 gm, 0,4 mmol ) en DMF anhidra se enfrió hasta 0 oC y se añadió hidruro de sodio (0,02 gm, 0,48 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla se añadió bromuro de alquilo apropiado (Rl-L-Br) (0,4 mmol) a 0 oC y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó por adición de agua (10 mL), se diluyó con éter dietílico (100 mL ) , se lavó con agua (2 x 25 mL) , salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60:120; acetato de etilo : hexano, 3:7) para obtener el producto LXII en 65-72% de rendimiento.
Síntesis del intermediario LXIII. A una solución del compuesto LXII (0,77 mmol) en 15 mL de metanol, se añadieron hierro en polvo (0,215 gm, 3,85 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 mL) . La mezcla luego se calentó hasta 60 oC y se agitó durante 6 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente, al residuo se añadieron 10 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener amina LXIII en 60-70% de rendimiento.
Síntesis de compuestos de la fórmula II. A una solución agitada de amina LXIII (0,26 mmol ) en 5 mL de mezcla 1:1 de piridina y diclorometano a 0 oC se añadió cloruro de 8-quinolinsulfonilo (XLIX; 0,066 gm, 0,29 mmol) . La mezcla se dejó bajo agitación durante 6 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con HC1 diluido (10 mL) , agua (10 mL ) , salmuera (10 mL) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120; 2% MeOH-DCM) para obtener producto crudo en forma de un sólido blanquecino en 55-60% de rendimientos.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos anteriores usando el bromuro de alquilo apropiado.
N- (4- (4- (ciclopropilmetil) -3-oxopiperazin-l-carbonil) enil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 215) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,2-0,4 (m, 2H), 0,45-0,8 (m, 2H), 1,0 (m, 1H) , 2,6-2,8 (s, 2H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 3,5-4,0 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 2H) , 8,0-8,4 (m, 3H), 8,79-8,8 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 94,48%; masa (M+l) : 465,2.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) -3-oxopiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 216): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3,2-4,0 (m, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 8,79-8,8 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 97, 06%; masa (M+l) : 537, 45.
Ejemplo 11 : Preparación de un compuesto de la fórmula Im: en donde Rl es arilo o carbociclilo; y L es -(CRcRc)m-. Esquema 11 Síntesis de l-bencil-5- (bencilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de (2 , 5S) -etilo (LXV) . A una solución agitada de meso-2, 5-dibromoadipato de dietilo (LXIV, 0,00069 mol, 250 mg) en tolueno (5 mL) se añadió bencilamina (0,0021 mol, 0,234 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85 oC durante 16 h. Después de completar la reacción (controlada con TLC), la mezcla de reacción se enfrió y el sólido formado se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en forma de un liquido amarillo, pálido. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 2:8) para obtener pirrolidin-2, 5-carboxilato de dietilo en 72% de rendimiento.
A una solución agitada de pirrolidin-2 , 5-carboxilato de dietilo (0, 000327 mol, 100 mg) en xileno (5 mL) se añadió bencilamina (0,000327 mol, 0,035 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 h. Después de completar la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida para dar ' el producto en forma de un líquido amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de -sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 4:6) para obtener el producto LXV en 50% de rendimiento.
Síntesis de 3-bencil-3 , 8-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 , 4- diona (LXVI) . l-bencil-5- ( bencilcarbamoil ) pirrolidin-2- carboxilato de etilo (LXV, 0,00122 mol, 450 mg ) se calentó bajo agitación a 210-220 oC durante 3 h bajo presión atmosférica y el alcohol etílico formado se recogió. Después de completar la reacción, (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 2:8) para obtener la 3 , 8-dibencil-3 , 8- diazabiciclo [3, 2, 1] octano-2, 4-diona en 40-45% de rendimiento.
A una solución agitada de 3 , 8-dibenci 1-3 , 8- diazabiciclo [3,2,1] octano-2, 4-diona (0,00025 mol, 80 mg) en MeOH (2 mL) con algunas gotas de HC1 se hidrogenó con 10% Pd-C (8 mg) durante 4 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 6:4) para obtener la 3-bencil-3 , 8-diazabiciclo [3, 2, 1] octano-2, 4-diona (LXVI) en 80% de rendimiento.
Síntesis de 3-bencil-3, 8-diazabiciclo [3, 2,1] octano (LXVII) . Una solución de 3-bencil-3 , 8-diazabiciclo [3, 2, 1] octano-2, 4-diona LXVI (0,00108 mol, 250 mg ) en éter seco (2 mL ) se añadió a una suspensión agitada de LÍA1H4 (122 mg, 0,00315 mol) en éter seco (8 mL ) a 0 oC bajo atmósfera de nitrógeno. El baño de reacción se dejó volver a temperatura ambiente y agitación se continuó durante 30 h. Después de completar la reacción, (controlada por TLC), la mezcla de reacción se neutralizó con agua enfriada rápidamente y luego se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (20 mL) y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EA-Hexano, 1:1) para obtener el producto LXVII en 52% de rendimiento.
Síntesis de 3-bencil-3 , 8-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octan-8-carboxilato de ter-butilo (LXVIII) . A una solución agitada del compuesto LXVII (0,00108 mol, 220 mg) en DCM (10 mL) se añadió Boc20 (0,00108 mol, 237 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo LXVII gue se usó para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Síntesis de 3, 8-diazabiciclo [3, 2, l]octan-8-carboxilato de ter-butilo (LXIX) . A una solución agitada del compuesto LXVIII (0,00028 mol, 85 mg) en MeOH (5 mL) se hidrogenó con 10% Pd-C (15 mg) durante 4 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; MeOH-DCM, 1:9) para obtener el compuesto LXIX en 85% de rendimiento .
Síntesis del intermediario LXX. A una solución de amina LXIX (0,00023 mol) y aldehido apropiado (0,00023 mol) en DCM (5 mL ) , ácido acético (0,1 mL ) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se de ó bajo agitación durante 30 min. A continuación, STAB (0,100 gm, 0,00047 mol) se añadió a mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EtOAc-Hexano , 2:8) para obtener el producto LXX en 70-75% de rendimiento.
Síntesis del intermediario LX I . A una solución de MeOH-HCl (5 mL), se añadió amina protegida con Boc LX (1,03 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto LXXI en forma de base libre (94,30% de rendimiento) .
Síntesis de compuestos de la fórmula Im. A una solución agitada de ácido VIII (0,00021 mol, 1 eq) en DMF (5 mL) , EDCI (0, 048 g, 0, 00024 mol, 1,1 eq), HOBt (0, 038 g, 0,00024 mol, 1,1 eq) y DI PEA (0,15 mL, 0, 00078 mol, 2,5 eq) se añadieron a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina LXXI (0, 00021 mol, 1 eq) luego se añadió a 0°C y luego la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 70% de acetato de etilo en hexano) para dar compuesto en 49-55% de rendimiento.
El método antes descrito se usó para preparar los siguientes compuestos usando el aldehido apropiado (R1-L-CH0) y el ácido apropiado VIII. l-bencil-5- (bencilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de (2 , 5S) -etilo (compuesto 213) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 91,41%; masa (M+l) : 513, 33.
N- (4- (3- (4-fluorobencil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan-8-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 226) : 1H MN (400 MHz , CDC13) d: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 3H ) , 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 96,11%; masa (M+l) : 531,25.
N- (4- (3- (3 , 5-difluorobencil) -3 , 8-dlazabiciclo [3 , 2,1] octan-8-carbonil) fenil) quinolin—8-sulfonamida (compuesto 227) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H ) , 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 94,31%; masa (M+l): 549,23.
N- (4- (3- (ciclopropilmetil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan- -carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 228): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,2-0,3 (m, 2H), 0,4-0,5 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,1-2,4 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 99,28%; masa (M+l) : 477,41.
Ejemplo 12. Preparación de compuestos de la fórmula In: en donde Rl es arilo o carbociclilo; y L es -(CRcRc)m-.
Esquema 12 Síntesis de 3- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) -3 , 8-diazabiciclo[3,2,l]octan-8-carboxilato de ter-butllo (LXXII).
A una solución agitada de ácido VIII (0,001179 mol, 1 eq) en DMF (5 mL), se añadieron EDCI (0, 248 g, 0,00129 mol, 1,1 eq) , HOBt (0,198 g, 0,00129 mol, 1,1 eq) y DI EA (0,30 g, 0,00235 mol, 2 eq) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina LXIX del Ejemplo 11 (0,00117 mol, 1 eq) luego se añadió a 0°C y luego la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 70% de acetato de etilo en hexano) para dar LXXII en 57% de rendimiento.
Síntesis de N-(4-(3, 8-diazabiciclo[3,2,l]octan-3-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (LXXIII) . A una solución de MeOH-HCl (5 mL) , se añadió amina protegida con Boc LXXII (1 mmol ) y la mezcla resultante se agitó durante' 2 hr. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto LXXIII en forma de base libre (92% de rendimiento) .
Síntesis de compuestos de la fórmula In. A una solución de amina LXXIII (0,118 mmol) y aldehido apropiado (0,118 mmol) en DCM (5 mL), ácido acético (0,1 mL ) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 min. A continuación, STAB (0,050 gm, 0,236 mol) se añadió a mezcla de reacción y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla cruda se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120; EtOAc-Hexano , 2:1) para obtener el producto en 25-45% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon por medio del método antes descrito usando el aldehido apropiado (Rl-L-CHO) y el ácido apropiado VIII.
N- (4- (3- (4-fluorobencil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan-8-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (coirpuesto 220): 1H MN (400 MHz , CDC13) d: 1,7 (br s, 1H) , 1,9 (br s, 2H), 3,0 (br s, 2H) , 3,2 (br s, 2H), 3,5 (s, 2H) , 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 99,85%; masa (M+l) : 512,62.
N- (4- (8- (4- luorobencil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan-3-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (coirpuesto 219): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,7 (br s, 1H), 1,9 (br s, 2H), 3,0 (br s, 2H), 3,2 (br s, 2H) , 3,5 (s, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 5H), 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 99,07%; masa (M+l) : 530,62.
N- (4- (8- (3 , 5-difluorobencil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan-3-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (conpuesto 218) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,7 (br s, 1H), 1,9 (br s, 2H), 3,0 (br s, 2H) , 3,2 (br s, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H), 8,2-8,5 (m, 3H ) , 9,1 (d, 1H); pureza de HPLC: 94,61%; masa (M+l): 548,60.
N- (4- (8- (ciclopropilmetil) -3 , 8-diazabiciclo [3 , 2,1] octan-3-carboni ) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 221): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 0,2-0,3 (m, 2H), 0,4-0,5 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,0 (d, 1H), 3,2-3,5 (m, 4H), 4,4 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5- 7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H) , 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, pureza de HPLC: 99,37%; masa (M+l) : 477,59.
Ejemplo 13. Preparación de compuestos de la fórmula en donde Rl es arilo, carbociclilo, heterocicl ilo heteroarilo; R3 es OCF3 u OCH3; R4 es alquilo; L es -C(O)-- (CRcRc) -C (O) -; n es 0 ó 1 ; y p es 0 ó 1.
Esquema 13: Síntesis del intermediario LXXV. A una solución agitada de la amina sustituida LXXIV (30,3 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (50 mi) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Cloruro de quinolin-8-sul fonilo VI (8,94 gm, 39,4 mmol) luego se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida. Las trazas de piridina se eliminaron por codestilacion con tolueno. El éter dietilico se añadió al residuo resultante y el producto sólido se filtró y se secó al aire. El producto crudo resultante (74 %) se extrajo en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Síntesis del intermediario LXXVI. A una solución agitada de ácido LXXV (0, 000315 moles) en DMF ( 5 mi ) , se añadieron EDCI (0,066 g, 0,000346 moles), HOBt (0,047 g, 0,000346 moles) y DI PEA (0,13 mi, 0,00078 moles) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina I (0,000315 moles) luego se añadió a 0°C y luego la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró' a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 70% de acetato de etilo en hexano) para dar LXXVI en 65-70% de rendimiento .
Síntesis del intermediario LXXVII. A una solución de MeOH'HCl (10 mi), se añadió amina protegida con Boc LXXVI (4,03 mmol ) y la mezcla resultante se agitó durante 2 hr.
Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto LXXVII en 92% de rendimiento.
Procedimiento general para las síntesis de los compuestos de la fórmula lo. A una solución agitada de ácido arílico/heteroarilico (0,000315 moles) en DMF (5 mi), se añadieron EDCI (0,066 g, 0,000346 moles), HOBt (0,047 g, 0,000346 moles) y DI PEA (0,13 mi, 0,00078 moles) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina LXXVII (0,000315 moles) luego se añadió a 0°C y luego la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2*30 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, MeOH-DCM, 2:8) para dar un compuesto de la fórmula lo en 35-50% de rendimiento.
Los siguientes compuestos de la fórmula lo se prepararon por medio del método antes descrito usando el ácido apropiado (Rl-C(O)OH) y la amina protegida con Boc I apropiada.
N- (4- (4- (1,2, 3-tiadiazol-5-carbonil)piperazin-l- carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (VI-1) compuesto 313: 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,2-3,5 (m, 8H), 7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, pureza de HPLC: 99,55%; masa (M+l) : 509,2.
N- (4- (4- (3-fluoroisonicotinoil)piperazin-l- onil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 317): 1H RMN (400 MHz, COCI3) d: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 4H), (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 2H) , 8,6 (m, 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 98,06%; masa (M+l): 520,30.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobencil) piperazin-1- Dnil) enil) quinolin—8—sulfonamida— (D) (compuesto 342): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,0-3,8 (m, 8H) , 6,9-7,3 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,0(m, 1H) ; pureza de HPLC: 99,30%; masa (M+l) : 525,20.
N- (4- (4- (5-metilpirazin-2-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 346): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,6 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 3H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 99,74%; masa (M+l) : 517, 2.
N- (4- (4- (oxazol-4-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 347): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,2-3,9 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,3-8,5 (m, 4H), 9,0(m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 95,63%; masa (M+l): 492,15.
N- (4- (4- (tiazol-5-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 348): 1H MN (400 MHz, CDC13) d: 3,2-3,9 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) , 8,3 -(m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,0(m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,14%; masa (M+l) : 508,2.
N- (4- (4- (lH-imidazol-4-carbonil)piperazin-l- carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 349): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,2-3,9 (m, 8?), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (ra, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 99,40%; masa (M+l): 491,2.
N- (4- (4- (lH-imidazol-2-carbonil)piperazin-l- carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 354): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,2-3,7 (m, 6H), 4,3-4,8 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 5H) , 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 2H) 10,3 (s, 1H); pureza de HPLC 99,22%; masa (M+l) : 491,2.
N-(4- (4- (isoxazol-5-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil)quinolin-8-sulfonamida (compuesto 365): 1H M (400 MHz, CDC13) d: 3,2-3,8 (m, 8H), 6,8-7,3 (m 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H) 10,4 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,30%; masa (M+l): 492,2.
N- (4- (4- (lH-pirazol-3-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 350): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,2-3,9 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (s, 1H) 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 99,97%; masa (M+l): 491,2.
N- (4- (4- (tiazol-2-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 371): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,4-3,8 (m, 8H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,1-8,4 (m, 4H), 8,6 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,89%; masa (M+l) : 508,30.
N- (4- (4- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 417): 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 1,2-1,6 (m, 8?), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,56-7,8 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,0-9,2 (m, 1H), 10,45 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,68%; masa (M + Na): 531,2.
N- (4- (4- (tetrahidro£uran-3-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 418): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,95-2,2 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 3,65-3,8 (m, 5H), 7,0-7,5 (m, 4H), 7,56-7,8 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,5 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,65%; masa (M+l) : 495,2.
N- (4- (4- (ciclobutilmetil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 419): d: 1,6-2,1 (m, 6H), 2,2-2,8 (m, 7H), 3,2-3,8 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H); pureza de HPLC: 95,52%; masa (M+l) : 465, 2.
N- (4- (4- (tetra idro-2H-piran-2-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 430): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2-1,6 (m, 5H), 1,6-1,8 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 6H), 3,8-4,2 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); pureza de HPLC: 97,96%; masa (M+l): 509,2.
N- (4- (4- (tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 443): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 1,2-1,4 (m, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 2,9-3,3 (m, 6H) , 3,4-3,6 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H) 10,5 (bs, 1H); pureza de HPLC: 97,44%; masa (M+l) : 484,25.
( )—N— (4- (4- (ciclobutilmetil) -2-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamlda (compuesto 206) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (d, 3H), 1,6-2,1 (m, 8H), 2,2-2,8 (m, 5H), 4,0-4,1 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1-9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,13%; masa (M+l): 479,15.
N- (4- (4- (2 , 3-difluorobenzoil)piperazin-l-carbonil) -2-metoxifenil) quinolin-8-sulfonamlda (compuesto 318) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,3 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (ra, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 96, 96%; masa (M+l) : 567, 30.
N- (4- (4- (3 , 4-difluorobenzoil)piperazin-l-carbonil) -2-metoxifenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 319): 1H M (400 MHz, CDC13) d: 3,4 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 95,87% ; masa (M+l) : 567 , 30.
N- (4- (4- (2-fluoro-3-metoxibenzoil) piperazin-l-carbonil) -2-metoxif nil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 320): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 8H), 6,8-7,0 (ra, 5H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,8 (ra, 1H), 9,1 (ra, 1H); pureza de HPLC: 95,65% ; masa (M+l): 579,40.
N- (4- (4- (1 , 2 , 3-tiadiazol-4-carbonil)piperazin-1-carbonil) -2-metoxifenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 321) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5: 3,4 (s, 3H ) , 3,6-3,8 (m, 8H), 6,8 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H), 9,2 (m, 1H) ; pureza de HPLC: 98,30% ; masa (M+l) : 539,25.
N- (2-metoxi-4- (4- (tiazol-4—carbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 322): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,4 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 8H) , 6,8 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 96,49%; masa (M+l): 538,10.
N- (4- (4—nicotinoilpiperazin—1-carbonil) -2- (trifluorometoxi) fenil) uinolin-8-sulfonamida (compuesto 323) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H) , 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,38% ; masa (M+l) : 586,27.
N- (4- (4- (tiazol-4-carbonil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 324) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,30%; masa (M+l): 592,15.
N— (4- (4— (5—metilpirazin—2-carbonil) piperazin-1— carbonil) -2-trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 325) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 2,5 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 3H) , ,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,4 (m, 3H), 8,9 (m, H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,67%; masa (M+l) : 601,30.
N- (4- (4- (3 , 5-difluorobenzoil)piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 26) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,3-3,8 (m, 8?), 6,9 (m, 3H), ,2 (m, 2H), 7,6 (ra, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: ' 99, 48%; masa (M+l): 621,25 N- (4- (4- (3 , 5-dimetilbenzoil) piperazin-l-carbonil) -2-(trifluorometoxi) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 27) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,5-4,2 (m, 8H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H), 9,1 (m, 2H); pureza de HPLC: 96,80%; masa (M+l) : 576,25.
Ejemplo 14. Preparación de compuestos de la fórmula Ip: en donde Rl es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R3 es OCH3 u OCF3; R4 es alquilo; X e Y están seleccionados, de modo independiente, de CH y N; p es 0 ó 1; y n es 0 ó 1.
Esquema 14 Síntesis del intermediario LXXIX. A una solución agitada de la amina LXXVIII apropiadamente sustituida (30,3 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (50 mi) a 0 °C y se agitó durante 10 min. El cloruro de quinolin-8-sulfonilo VI (8,94 gm, 39,4 mmol) luego se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a. presión reducida. Las trazas de piridina se eliminaron por codestilación con tolueno. El éter dietilico se añadió al residuo resultante y el producto sólido se filtró out y se secó al aire. El producto crudo resultante LXXIX (74 %) se extrajo en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Síntesis del intermediario LXXX. A una solución agitada de ácido LXXIX (0,000315 moles) en DMF (5 mi), se añadieron EDCI (0,066 g, 0,000346 moles), HOBt (0,047 g, 0,000346 moles) y DI PEA (0,13 mi, 0, 00078 moles) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Una solución de amina I (0,000315 moles) luego se añadió a 0°C y la mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, 70% de acetato de etilo en hexano) para dar LXXX en 45-55% de rendimiento.
Síntesis del intermediario LXXXI. A una solución de MeOH-HCl (12 mi), se añadió amina protegida con Boc LXXX (4,03 mmol ) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después de completar la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida, se lavó con agua seguido de la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto LXXXI en 94% de rendimiento.
Procedimiento general para las síntesis de los compuestos de la fórmula Ip. A una solución agitada de trifosgeno (1,7 g, 57 mmol) en THF seco (15 mi) se añadió alcohol LXXXII (39 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó luego durante 15 minutos a temperatura ambiente. DIPEA (2,5 mi, 0,014 moles) se añadió lentamente a la mezcla de reacción y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el cloroformiato crudo que se usó para la próxima etapa.
A una solución agitada de amina IX (24,3 mmol) en DCM seca (10 mi) se añadió DIPEA (0,1 mi, 0, 007 moles) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. El cloroformiato crudo (29,2 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se añadió agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2x30 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 60-120 de malla, MeOH-DCM, 1: 9) para dar un compuesto de la fórmula Ip en 50-60% de rendimiento.
Los siguientes compuestos de la fórmula Ip se prepararon por medio del método antes descrito usando el ácido LXXVIII apropiado, el alcohol LXX II apropiado y la amina protegida con Boc I apropiada. 4- (3-metoxi-4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) piperazin-l-carboxilato de piridin-2-ilo (XI-3) (compuesto 315) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,4-3,7 (m, 8H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,17% ; masa (M+l) : 548, 20. 4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) -3— (trifluorometoxi) benzoil) piperazin-l-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (compuesto 343) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2,2 (mf 2H), 3,2-3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 98,45% ;masa (M+l) : 595,3. 4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) -3- (tri£luorometoxi)benzoil) piperazin-l-carboxilato de 2-ciclopentiletilo (compuesto 312) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (m, 6H), 1,7 (m, 6H), 3,2-3,5 (m, 8H), 4,6 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (ra, 2H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,0 (bs, 1H); pureza de HPLC: 99,18% ;masa (M+l): 621,4. 4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) -3-(trifluorometoxi)benzoil) piperazin-l-carboxilato de tetra idro-2H-piran-4-ilo (compuesto 314) : 1H RM (400 MHz, CDC13) d: 1,6 (m, 3H) , 2,1 (m, 1H) , 3,3-3,6 (m, 10H), 3,9 (m, 2H), 4,8 (m, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,45% ; masa ( +l) : 609,4. 4- (4- (quinolin-8-f3ulfonamido) -3-(trifluorometoxi)benzoil)piperazin-l-carboxilato de (tetrahidrofuran-2-il) metilo (compuesto 316) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,6 (m, 1?), 1,9-2,0 (m, 3H), 3,4-3,7 (m, 8H), 3,8 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 3H) , 7,9 (m, 1H), 8,1 (m, 1H>, 8,3 (m, 1H) , 8,5 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 96% ; masa (M+l): 609,30. 4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) -3- (tri£luorometoxi)benzoil)piperazin-l-carboxilato de (R) -tetrahidrofuran-3-ilo (compuesto 311) : 1H RMN (400 MHz , DMSOd6) d: 2,2 (m, 2H), 3,2-3,7 (m, 8H), 4,0 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 7,2 (m, 2), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 99,63%; masa (M+l) : 595, 35. 4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) -3- (trifluorometoxi) benzoil)piperazin-l-carboxilato de piridin-2-ilo (compuesto 344) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 6H > , 7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 3H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 94,84%; masa (M+l): 601,0. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil)piperazin-l-carboxilato de (S) -etilo (compuesto 107): 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (t, 3H), 1,6 (q, 2H), ,0-3,4 (m, 3H), 3,8-4,2 (m, 4H) , 5,0 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), ,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,05%; masa (M+l) : 483,2. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin- -carboxilato de (S) -isopropilo (compuesto 108): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (d, 6?), 1,4 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H),' 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,77%; masa (M+l): 497,3. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de (R) -etilo (compuesto 109): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (t, 2H), 1,4 (q, 2H), 2,2 (d, 3H), 3,4-3,8 (m, 7H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,23%; masa (M+l): 483,20. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil)piperazin--carboxilato de (R) -isopropilo (compuesto 110): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 9H), 1,25 (m, 1H) ,8-3,2 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 7,0-7,2 (m H), 7,55-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,5(s, 1H) ,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,23%; masa (M+l) : 497,40. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin- -carboxilato de (S) -ciclopropilmetilo (compuesto 111): 1H R (400 MHz, CDC13) d: 0,1 (m, 1H), 0,2 (m, 2H) , 0,5 (m, 2H), 1,2 (s, 3H) , 2,6-3,2 (m, 4H) , 2,8-3,0 (m, 3H), 3,8- ,2 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), ,2-8,4 (d, 2H), 8,5(s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 9,02%; masa (M+l): 509,3. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil)piperazin- -carboxilato de (R) -ciclopropilmetilo (compuesto 112) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 0,3 (m, 2H), 0,5 (m, 2H) , 1,2 (d, 3H), 1,3 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 5H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (d, 2H), 8,57 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 92,31%; masa (M+l) : 509,3. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) piperazin- 1-carboxilato de (R) -2-ciclohexiletilo (compuesto 121) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 0,85 (m, 2H), 1,15-1,2 (m, 10H), 1,4-1,56 (m, 2H) , 1,59-1,67 (m, 1H), 1,8 (d, 3H) , 2,7-3,2 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 2H), 7,19-7,3 (m, 4H) , 7,5-7,6 (m, 2), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,73%; masa (M+l): 565,25. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) piperazin-1-carboxilato de (R) -2-ciclopentiletilo (compuesto 122) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2-1,4 (m, 10H) , 1,4-1,56 (m, 5H), 2,0 (m, 1H) , 2,7-3,2 (m, 3H) , 3,8-4,2 (m, 2H) , 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,96%; masa (M+l) : 551,23. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ( ) -ciclohexilo (compuesto 123): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (d, 3H ) , 1,23-1,4 (m, 8H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, -2H), 1,89 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 3H), 3,8-4,2 (m, 3H), 7,0-7,2 (ra, 4H), 7,5-7,6 (m, 2), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H) ; pureza de HPLC: 99,72%; masa (M+l) : 537 , 50. 3-metil— - (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil) piperazin-1-carboxilato de (R)—tetrahidro—2H—piran-4—ilo (compuesto 124) : 1H PM (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (d, 3H) , 1,23 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,89-2,0 (m, 2H) , 2,7-3,2 (m, 4H), 3,8-4,85 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 98,83%; masa (M+l) : 539,30. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) enzoil) piperazin- 1-carboxilato de ( ) - ( ( ) -tetrahidrofuran-3-ilo) (compuesto 126) : 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 3H), 3,6-4,0 (m, 6H), 5,17 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,45 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,52%; masa (M+l) : 525, 45. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) piperazin-1-carboxilato de (R) - ( (R)—tetrahidro-2H—piran—3-ilo) (conpuesto 127) (R) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H) , 1,23 (m, 1H), ,75-1,78 (m, 3H), 2,85-2,9 (m, 3H), 3,41-3,79 (m, 6H), 3,89- ,9 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H), ,23 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,45 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,67%; masa (M+l) : 539,1. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil)piperazin- -carboxilato de (3R) - (tetrahidrofuran-2-il) metilo (compuesto 28) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,53 (m, 1H), ,57-2,0 (m, 3H), 2,8-3,1 (m, 3H), 3,6-4,1 (m, 9H ) , 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,45 (s, 1H); pureza de HPLC: 99,80%; masa (M+l): 39,1. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido) benzoil) piperazin- -carboxilato de (R)—ciclopentilo (compuesto 129) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,39-1,8 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 3H) , 3,5-3,8 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,23 (d, 1H), 8,4-8,5 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,68%; masa (M+l) : 523,50. 3-metil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin- 1-carboxilato de (R) - ( (S) -tetrahidrofuran-3-ilo) (compuesto 129) (S) : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1,0 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,8-3,3 (m, 3H) , 4,0-4,2 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,3-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); pureza de HPLC: 96,16%; masa (M+l): 525, 45. 4- (5- (quinolin-8-sulfonamido) picolinoil) piperazin-1-carboxilato de etilo (compuesto 447) : 1H RM (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (t, 3H) , 3,2-3,6 (m, 8H), 4,0-4,2 (q, 2H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,0-8,6 (m, 4H), 9,1-9,2 (m, 1H); pureza de HPLC: 97,7%; masa (M+l) : 470,2. 4- (6- (quinolin-8-sulfonamido) nicotinoil)piperazin-l-carboxilato de etilo (compuesto 446) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,0-1,2 (t, 3H), 2,2-2,4 (ra, 2H), 3,2-3,35 (q, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,99-4,0 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H)', 8,3-8,5 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,89%; masa (M+l): 470,4.
Ejemplo 15: Preparación de compuesto 104 (racémico) : Esquema 15: Síntesis del intermediario LXXXIII. El producto LXXXIII se preparó por medio del siguiente método similar usado para la preparación del intermediario LXXVI (Esquema 13) usando ácido carboxilico VIII (0,226 gm, 0,69 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperazina XL (0,079 gm, 0,69 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener 0,146 gm de producto crudo LXXXIII en 50% de rendimientos.
Síntesis de N- (4- (3 , 5-dimetilpiperazin-l-carbonil) fenil) quinolin-8-sulfonamida (compuesto 104) (racémico) . A una solución de amina LXXXIII (0,125 gm, 0,29 mmol) y etildiisopropilamina en diclorometano se añadió cloruro de picolilo (XC, 0, 045 gm, 0,32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material crudo se purificó luego por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener 0,039 gm de compuesto puro 104 (racémico) en 25% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (s, 6H ) , 3,0 (m, 1H) , 3,6 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 3H), 9,0(m, 1H); pureza de HPLC: 98,75%; masa (M+l) : 530,3.
Ejemplo 16: Preparación de compuesto 116 (racémico) Esquema 16: Síntesis del intermediario XCII. El producto XCII se preparó por medio del siguiente método similar usado para la preparación de intermediario LXXVI (Esquema 13) usando ácido picolinico XCI (0,092 gm, 0,75 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperazina XL (0,086 gm, 0,75 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener 0,126 gm de producto crudo XCII en 77% de rendimiento.
Síntesis de compuesto 116 (racémico) . El compuesto 116 se preparó por medio del siguiente método similar usado para la preparación de un compuesto de la fórmula lo (Esquema 13) usando ácido carboxílico VIII (0,164 gm, 0,50 mmol) y amina XCII (0,110 gm, 0,50 mmol) . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener 0,066 gm de compuesto puro 116 (racémico) en 25% de rendimientos . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,8-3,0 (s, 6H) , 3,35-3,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,5-4,66 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,8 (m, 6H), 8,0-8,1 (m, 1H) , 8,2-8,6 (m, 4H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 93,09%; masa (M+l) : 530,45.
Ejemplo 17: Preparación de un compuesto de la fórmula Iq: E Síntesis del intermediario XCII. EDCI (0,09 gm, 0,46 mmol) y HOBt (0, 062 gm, 0,46 mmol ) se añadieron a una solución agitada del ácido carboxilico (VIII, 0,151 gm, 0,46 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, en cuyo momento se añadió DIPEA (0,24 mL, 1,38 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la solución resultante (o suspensión) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió la amina XL (VI, 0,46 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener el producto crudo XCIII en forma de un sólido blanquecino en 40-50% de rendimientos.
Síntesis de compuestos de la fórmula Iq. A una solución de amina XI (0,102 gm, 0,24 mmol) y trietilamina (0,66 mmol ) en 5 mL de diclorometano, se añadió el cloroformiato apropiado (0,26 mmol) a 0 °C y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 1-2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL), salmuera (10 mL) , se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (60-120 gel de sílice, 2% MeOH-DCM) para obtener un compuesto de la fórmula Iq en forma de un sólido blanquecino en 30-40% de rendimientos.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior usando el cloroformiato apropiado. 2 , 6-dimetil-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-l-carboxilato de (2S , 6R) -etilo (XXIV-1) (compuesto 117) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,2 (t, 3H), 1,3-1,4 (d, 6H) , 3,0-3,4 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 6H) , 7,0-7,3 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 98,96%; masa (M+l) : 497,3. 2 , 6-dimeti1-4- (4- (quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-l-carboxilato de (2S,6R)-isopropilo (compuesto 106) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,2 (s, 6H), 3,0-3,4 (m, 3H), 4,0-4,4 (m, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,0 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,96%; masa (M+l): 511,4. 2 , 6-dimetil-4- (4- (quinolin-8-sulfonainido)benzoil)piperazin-l-carboxilato de (2S,6R)-isobutilo (compuesto 105) : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3,2-3,8 (m, 8H) , 6,8-7,3 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 10,4 (m, 1H); pureza de HPLC: 99,45%; masa (M+l) : 492,2.
Ejemplo 18. Ensayo PKM2 Procedimiento : · La solución de enzima patrón PKM2 se diluyó en buffer de reacción • Se añadieron primero 2 pL del compuesto en cada pocilio, y luego 180 pL de la Mezcla de reacción.
• La mezcla de reacción con el compuesto (sin ADP) se incubó durante 30 minutos a 4°C.
• Las placas se reequilibraron a temperatura ambiente antes de añadir 20 pL de ADP para hincar la reacción.
• Se midió el progreso de la reacción como cambios en la absorbancia a 340 nm de longitud de onda a temperatura ambiente (25°C) Mezcla de reacción: PKM2 (50 ng/cavidad), ADP (0,7 mM) , PEP (0,15 mM), NADH (180 µ?), LDH (2 unidades) en buffer de reacción Buffer de reacción: 100 mM de KC1, 50 mM de Tris pH 7,5, 5 mM d eMgC12, 1 mM de DTT, 0,03% de BSA.
Los compuestos representativos de la invención se analizaron en cuanto a su capacidad de activar PKM2 usando el ensayo anterior. Para simplificar, la activación actividad de estos compuestos se representa como una AC50 en las Tablas 4 y 5 y en toda la solicitud. Como se muestra en las Tablas 4 y 5, "A" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 < 100 nM. "B" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 entre 100 nM y 500 nM. "C" se refiere a un activador de P M2 con una EC50 entre 500 nM y 1000 nM. "D" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 entre 1 µ? y 20 µ?. "E" se refiere a un compuesto cuya activación de PKM2 no fue medible. X,N/C" se refiere a los datos de AC50 no disponibles.
Tabla 4 Com uesto AC.n Com uesto iN." ACw» Tabla 5 Habiendo descrito de este modo varios aspectos de varias formas de realización, se aprecia que a los expertos en la técnica se les ocurrirán fácilmente diversas alteraciones, modificaciones, y mejoras. Tales alteraciones, modificaciones, y mejoras se consideran parte de esta descripción, y se consideran dentro del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción y dibujos precedentes son solo a modo de ejemplo.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : W, X, Y y Z están seleccionados cada uno de modo independiente de CH o N; Q y Ql están seleccionados de modo independiente de un enlace o NRb; A es arilo biciclico opcionalmente sustituido o heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, —(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m-OC(0)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC ( S ) - o -NRbC(O)- (en donde el punto de unión con Rl está del lado izquierdo); Rl está seleccionado de alquilo, carbociclo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 está seleccionado de modo independiente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa o dos R3 adyacentes tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formando un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R4 está seleccionado de modo independiente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, =0, -ORa y fenilo o dos R4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formando un carbociclo en puente, fusionado o espirofusionado, un arilo o un heteroarilo; cada Ra está seleccionado de modo independiente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb está seleccionado de modo independiente de hidrógeno y alquilo; cada Re está seleccionado de modo independiente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi o dos Re tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formando un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd está seleccionado de modo independiente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -Ora, o dos Rd tomados junto con los átomos de carbono a los cuáles están unidos, formando un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es¦ 0, 1 ó 2 ; m es 1 , 2 6 3; h es 0, 1, 2; g es 0, 1 ó 2; la suma de g + h es igual o mayor que 2; y p es 0, 1 ó 2; y siempre que el compuesto de la fórmula ( I ) no sea N- [ 3- [ (3, 5-dimetoxifenil ) amino] -2-quinoxalinil ] -4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) carbonil ] -bencensulfonamida; N- [ 4- [ [ 4- ( 2-furanilmetil ) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4- [ [4- {2, 2, 2-trifluoroetil ) -1-piperazinil] carbonil] fenil] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida; 2 , 3-dihidro-N- [ 4- [ [ 4- ( 4-nitrofenil ) -1-piperazinil] carbonil] fenil] -2-oxo~lH-bencimidazol-5-sulfonamida; N- [ 4- [ [ 4- ( 2-etoxi fenil ) -1-piperazinil] carbonil ] fenil] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 2, 3-dihidro-2-oxo-N- [4- [ [ 4- ( 3-tienilmetil ) -1-piperazinil] carbonil] fenil] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida; N-[4-[ [4-(2,3-dimetilfenil)-l-piperazinil] carbonil] fenil] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2, 3-dihidro-N- [4- [ [ - ( 2-hidroxifenil ) -1-piperazinil] carbonil] fenil] -2-oxo-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; éster etílico del ácido 4- [ 4- [ [ ( 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-il ) sulfonil ] amino] benzoil ] -1-piperazincarboxílico; N- [ 4- [ (4-acetil-l-piperazinil ) carbonil ] fenil ] -2,3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; N-[4-[ [4-(4-fluorofenil) -1-piperazinil ] carbonil ] fenil ] -2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-sul fonamida ; 2 , 3-dihidro-2-oxo-N- [ 4- [ ( 4-fenil-1-piperazinil ) carbonil] fenil] -lH-bencimidazol-5-sulfonamida; o 2 , 3-dihidro-2-oxo-N- [ 4- [ [ 4- ( 2-piridinil ) -1-piperazinil] carbonil] fenil] -lH-bencimidazol-5-sul fonamida .
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en ciertas formas de realización de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, p es 1 ó 2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde p es 2 y el compuesto tiene la fórmula la: (la) o la fórmula (Ib), en donde Rl, L, R3, W, X, Y, Z, Q, Ql, A y n son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde : p es l ó 2; y cada R4 está seleccionado de modo independiente de alquilo, fenilo, (S) -alquilo, {R) -alquilo , (S)-fenilo y (R) -fenilo .
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: g es 1; h es 1 ; y cada R4 está seleccionado de modo independiente de metilo, (S) -metilo, (R) -metilo, etilo, (S) -etilo, {R) -etilo, isopropilo, ( S) -isopropilo, (R) -isopropilo, fenilo, (S)-fenilo y (i)-fenilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A es
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde , X, Y, Z y los carbonos a los que están unidos forman un anillo fenilo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde: n es 1; y R3 está seleccionado de fluoro, cloro, metilo, etilo, CF3, metoxi y 0CF3.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: Q es NH; y Ql es un enlace.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde L está seleccionado de un enlace, -C(O)-, -0C(0)-, -CH2-OC(0)-, - (CH2 ) 2-OC (0) -, C(CH3)2-C(0)-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-, CH(CF3)-, -C(CH3)2-, -CHD-, -CD2-,
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Rl está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo, ciclohexilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4-ilo, t iazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo y tetrahidro-2H-piran-2-ilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado de un compuesto de las Tablas 1-2 y 3-4.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto está seleccionado de cualquiera de los compuestos 108, 110, 111, 112, 113, 114, 118, 119, 120, 122, 123, 125, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 155, 160, 161, 163, 165, 167, 183, 186, 189, 190, 194, 196, 199, 200, 203, 206, 211, 212, 213, 216, 217, 220, 221, 222 y 223.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un método de activación de la actividad de PKM2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administración al sujeto de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14.
16. Un método de tratamiento de un cáncer asociado con una actividad reducida de PKM2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14.
17. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un cáncer asociado con una actividad reducida de PK 2.
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