CN108794376A - 甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。本发明提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，

Description

甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。
背景技术
吲哚2,3-双加氧酶(IDO)是细胞内一种含亚铁血红素单体蛋白，于1967年首次被发现。在体内，IDO在超氧阴离子作为辅助因子的作用下，通过酶解吡咯环代谢吲哚胺的衍生物，如色氨酸、色胺、5-甲基色胺、5-羟色胺等。它是肝脏以外唯一可催化L-色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。
L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增值所必须的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。哺乳动物体内催化色氨酸分解代谢的限速酶主要有两种：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO。前者主要存在肝脏中，尚未发现其与免疫系统有密切联系，后者广泛分布于除肝脏以外的其它组织中，特别是粘膜组织表面、胸腺髓质和次级淋巴器官T细胞区、胃肠道粘膜、胎盘、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、小胶质细胞，而在脾脏、淋巴结和胸腺皮质的表达较低。IDO在正常状态下呈低水平表达，但在某些特殊病理状态下，如妊珵、慢性感染、器官移植和肿瘤疾病等表达会明显增强，参与局部的免疫抑制。
肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的肿瘤免疫反应，而人体也具有对这些抗原有高度敏感的T细胞。尽管这样，肿瘤细胞仍常常在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了免疫耐受。免疫耐受产生后，现有的抗肿瘤药物对肿瘤不再具有治疗作用，肿瘤免疫耐受是病人最终死亡的重要因素，因而肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略和发展方向。
现有研究表明肿瘤细胞通过增加IDO的表达来抑制抗原特异性T细胞的过度表达，从而逃避机体的免疫攻击。因此，IDO在肿瘤免疫逃逸和耐受中起重要作用。而IDO过度表达，会导致局部色氨酸的耗竭，而色氨酸的耗竭又会导致对色氨酸高度敏感，且在人体免疫系统中执行重要功能的T细胞死亡。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号，但不能表达晚期细胞激活信号，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO能分化为细胞毒性效应T细胞。IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Th1细胞的调亡。因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Th1细胞调亡、最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染的IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内实验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其共同T细胞反应能力显著降低。IDO表达增加后，其结果会消耗局部的色氨酸以及产生犬尿酸等代谢产物。
因此，IDO成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，通过抑制IDO，可以恢复人体的免疫系统，从而识别、清楚外来的入侵者，如肿瘤细胞、病毒等。目前已有IDO抑制剂进入临床研究(如ICNB24360处于II期临床)，同时现有的IDO抑制剂均是小分子口服药，与同属于肿瘤免疫治疗的PD-1/PD-L1抑制剂相比，IDO抑制剂具有有效性更高，给药方便等特点。研究表明IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率达到56％，疾病控制率为78％，中位无进展生存期高达12.4个月。IDO抑制剂能明显提高肿瘤治疗效率。
目前国内外有几种IDO抑制剂处于临床研究阶段，尚无产品获批上市，因此研究和开发生物活性良好，毒性较低，具有应用前景的IDO抑制剂具有重大意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R1代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、或-NReRf；
R2、R5相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、或C3-20环烷基；
R3、R4相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、或C3-20环烷基；
R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、或-NReRf；
或者，R6、R7与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Ra、Rb、Rc、Rd、Rg相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、NO2、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自H、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
根据本发明示例性的实施方案，R1代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、二-(C1-12烷基)氨基、C1-12烷基氨基，例如R1选自H、D、CH3、OH、CH3O、CH3NH、F、Cl、Br；
根据本发明示例性的实施方案，R2、R5相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的C1-12烷基，例如R2、R5相同或不同，彼此独立地选自H、D、CH3、CH2CH3、或CH(CH3)2；
根据本发明示例性的实施方案，R3、R4相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的C1-12烷基，例如R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、D、CH3、CH2CH3、或CH(CH3)2；
根据本发明示例性的实施方案，R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、二-(C1-12烷基)氨基、C1-12烷基氨基；
或者，R6、R7与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
例如，R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、D、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、N(CH3)2、OCH3、或R6、R7分别与其所连接的碳原子一起形成下列环系：
作为实例，所述式A所示的化合物选自包括但不限于如下化合物：
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种。
根据本发明，所述药物组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
根据本发明，所述药物组合物还任选包含其它类型的治疗剂，例如化疗剂或信号转导蛋白抑制剂或其混合物。
本发明还提供治疗和/或预防疾病的方法，其包括向需要此种治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种，或者如上所述药物组合物。
根据本发明，所述疾病选自癌症、病毒感染或自身免疫性。
根据本发明，所述病毒感染例如为HIV、HBV、HCV感染。
根据本发明，所述癌症选自乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、或纤维肉瘤。
本发明还提供式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种在制备药物中的用途。
根据本发明，所述药物为IDO抑制剂。
所述IDO抑制剂用于治疗和/或预防癌症、病毒感染或自身免疫性疾病。
根据本发明，所述病毒感染或癌症具有如上所述定义。
本发明还提供式A所示的化合物制备方法，包括但不限于如下方案中的一种或几种：
方案一：
A1)化合物V1反应得到化合物V2；
A2)将步骤A1)得到的化合物V2反应得到化合物V3；
A3)步骤A2)得到的化合物V3反应得到化合物V4；
A4)步骤A3)得到的化合物V4反应得到化合物V5；
A5)步骤A4)得到的化合物V5反应得到化合物A-1；或者，
方案二：
B1)化合物V1进行反应得到化合物V6；
B2)将步骤B1)得到的化合物V6与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应得到化合物V7；
B3)将步骤B2)得到的化合物V7与化合物R3MgX反应得到化合物V8；
B4)步骤B3)得到的化合物V8反应得到化合物V9；
B5)步骤B4)得到的化合物V9反应得到化合物V10；
B6)步骤B5)得到的化合物V10反应得到化合物A-2；或者，
方案三：
C1)将步骤B3)得到的化合物V8与化合物R4MgX反应得到化合物V11；
C2)步骤C1)得到的化合物V11反应得到化合物V12；
C3)步骤C2)得到的化合物V12反应得到化合物A-3；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有如上所述定义，X选自Cl、或Br。
根据本发明，所述制备方法还包括化合物V1的制备，包括如下步骤：
其中，R1、R2、R5、R6、R7具有如上所述定义，X选自Cl、或Br；
1)环戊烷-3-烯-1-甲酸与化合物I反应得到化合物II；
2)步骤1)得到的化合物II反应得到化合物III；
3)将步骤2)得到的化合物III与化合物IV进行反应得到化合物V；
4)将步骤3)得到的化合物V与化合物PhCH2X反应得到化合物V1。
有益效果
本发明化合物具有良好的抗肿瘤活性，适于药用，具有临床应用价值。并且，本发明化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
3-(5-氟-2-(羟甲基)-1-甲基1H-吲哚-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
第一步：
将化合物1a(56.00g，500mmol)、化合物1b(68.00g，500mmol)和DIPEA(97.0g，750mmol)溶于DMF(500ml)中，室温下加入HATU(228.00g，600mmol)，保温反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)淬灭反应，有机层干燥，浓缩后出层析分离得到类白色固体87.00g，收率75.4％。
第二步：
将第一步制备得到的化合物1c(86.00g，375mmol)溶于二氯甲烷中(1000ml)，室温下加入间氯过氧苯甲酸(78.00g，450mmol)，室温搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体66.00g，收率71.3％。第三步
将第二步制备得到的化合物1d(65.00g，265mmol)和化合物1e(55.00g，265mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下加入二氯二茂锆(77.00g，265mmol)，升温至50℃反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体58.00g，收率46.9％。
第四步：
将第三步制备得到的中间体1f(52.00g，111mmol)溶于DMF(500ml)中，室温下加入NaH(5350mg，134mmol)，搅拌反应30分钟，然后加入溴化苄(19.00g，111mmol)，室温搅拌反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(500ml)和乙酸乙酯(1000ml)淬灭反应，水层用乙酸乙酯(1000ml)萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体51.00g，收率82.3％。
第五步：
将第四步制备得到的中间体1g(5.00g，9.0mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下加入硼氢化钠(1.00g，27.0mmol)，搅拌反应4分钟，TLC检测反应，反应完毕后加稀盐酸(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2x100ml)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.60g，收率56.2％。
第六步：
将第五步制备得到的中间体1h(2.50g，4.9mmol)溶于DMF(50ml)中，加入咪唑(666.4mg，9.8mmol)，室温下加入TBDMSCl(812.2mg，5.4mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层浓缩柱层析分离得到类白色固体2.30g，收率74.7％。
第七步：
将第六步制备得到的中间体1i(2.20g，3.5mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入钯碳(200mg)，室温下充入氢气搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到粗品1.7g，收率90.1％。
第八步：
将第七步制备得到的中间体1j(1.70g，3.2mmol)置于二氯甲烷中(30ml)，室温下加入Dess-Martin(2.00g，4.8mmol)，室温搅拌反应8小时，TLC监控反应，反应完毕后过滤，浓缩。将上述浓缩物溶于四氢呋喃(20ml)中，加入四丁基氟化铵(1.30g，4.8mmol)，室温搅拌反1小时，TLC检测反应，反应完毕后用水20ml淬灭反应，乙酸乙酯提取(50mlx2)，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体0.90g，ESI(+)m/z＝424.1。
实施例2
N-(4-氯苯基)-3-(5-氟-2-(1-羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用对氯苯胺替代对异丙基苯胺制备得到，ESI(+)m/z＝415.1。
实施例3
N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(5-氟-2-(1-羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用3-氟-4-氯苯胺替代对异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝433.1。
实施例4
N-(4-溴-3-氟苯基)-3-(5-氟-2-(1-羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用3-溴-4-氯苯胺替代对异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝494.1。
实施例5
N-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟-2-(1-羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用3,4-二氟苯胺替代对异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝417.1。
实施例6
N-(4-氟苯基)-3-(5-氟-2-(1-羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用4-氟苯胺替代对异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝399.1。
实施例7
3-(5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
第一步：
将化合物1g(6.90g，12.4mmol)溶于乙醇(30ml)和水(30ml)中，室温下加入氢氧化钠(0.99g，24.8mmol)，保温搅拌6小时，TLC监测反应，反应完毕将乙醇蒸除，加入稀盐酸调pH至4-5，加入乙酸乙酯(100mlx2)提取，有机层干燥，浓缩得到类白色固体(未经纯化直接用于下一步反应)。
第二步：
将上述得到的化合物7a(以12.4mmol计算)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.45g，14.9mmol)和DIPEA(3.84g，29.8mmol)溶于DMF(50ml)中，室温下加入HATU(5.66g，14.9mmol)，保温搅拌6小时，TLC监测反应，反应完毕加入稀盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mlx2)提取，有机层干燥，柱层析分离得到类白色固体4.85g，收率68.4％。
第三步：
将第二步得到的化合物7b(4.74g，8.3mmol)溶于THF(100ml)中，冰浴下加入甲基溴化镁(10ml，1mol/l)加毕升至室温反应4小时，TLC监测反应，反应完毕加入稀盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mlx2)提取，有机层干燥，柱层析分离得到类白色固体3.26g，收率74.6％。
第四步：
将第三步得到的化合物7c(3.16g，6.0mmol)溶于THF(100ml)中，冰浴下加入甲基溴化镁(8ml，1mol/L)加毕升至室温反应4小时，TLC监测反应，反应完毕加入稀盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mlx2)提取，有机层干燥，柱层析分离得到类白色固体2.85g，收率87.5％。
第五步：
将第四步得到的固体(2.77g，5.1mmol)和钯碳(300mg)置于于乙醇(50ml)中，充入氢气室温反应4小时，TLC监测反应，反应完毕过滤，滤液浓缩，得到类白色固体。
将上述得到的固体溶于二氯甲烷(50ml)中，室温下加入Dess-Martin(2.16g，5.1mmol)保温反应12小时，TLC检测反应，反应完毕浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.24g，收率53.3％，ESI(+)m/z＝451.5。
实施例8
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用4-二甲基氨基苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝438.1。
实施例9
N-(4-氯苯基)-3-(5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备。与实施例7不同的是，在得到化合物9c后先将化合物9c进行还原得到化合物9d，再使用钯碳将化合物9d还原为9e。化合物9e经Dess-Martin氧化得到化合物9，ESI(+)m/z＝429.2。
实施例10
3-(5-氟-2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例9的方法，用4-氟苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝413.1。
实施例11
3-(5-氟-2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代环戊烷-1-甲酰胺的制备
参考实施例9的方法，用3-溴-4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝508.1。
实施例12
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(5-氟-2-(2-羟基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用4-二甲基氨基苯胺替代4-异丙基苯胺，并且用乙基溴化镁代替甲基溴化镁制备，ESI(+)m/z＝465.2。
实施例13
N-(4-异丙基苯基)-3-(5-氟-2-(2-羟基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用乙基溴化镁代替甲基溴化镁制备，ESI(+)m/z＝465.2。
实施例14
N-(4-甲氧基苯基)-3-(5-氟-2-(2-羟基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用对甲氧基苯胺替代4-异丙基苯胺，并且用乙基溴化镁代替甲基溴化镁制备，ESI(+)m/z＝453.2。
实施例15
N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-3-(5-氟-2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例9的方法，用如下化合物15-1替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝439.2。
实施例16
3-(5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用4-氟苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝413.2。
实施例17
3-(5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用3-二甲氨基苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝452.2。
实施例18
N-(4-氯苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝455.2。
实施例19
N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用3-氟-4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝473.2。
实施例20
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用3-氯-4-氟苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝473.2。
实施例21
N-(4-甲氧基苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代环戊基甲酰胺的的制备
参考实施例7的方法，用4-甲氧基苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝451.2。
实施例22
3-(5-氟-2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-N-甲基-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用甲基-4-异丙基苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝437.2。
实施例23
3-(5-氟-2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例1的方法，用甲基-4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝429.1。
实施例24
3-(5-氟-2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-溴-4-氯苯基)-N-甲基-4-氧代环戊基甲酰胺的制备
参考实施例7的方法，用甲基-3-溴-4-氯苯胺替代4-异丙基苯胺制备，ESI(+)m/z＝507.0。
实施例25：生物学评价
测试示例化合物的IDO抑制剂，以下提供了实验步骤和结果
采用人IDO 1/HEK293细胞进行IDO犬尿氨酸分析
将人IDO 1/HEK293细胞以10000个细胞/50mL/孔与含有10％FBS的RPM1/无酚红培养基一起接种在384孔黑色壁透明底组织培养液中，然后使用ECHO液体处理系统将125nL特定浓度的化合物加至各孔。将细胞在具有5％CO2的37℃培养箱中温育20小时。
通过加入三氯乙酸至最终浓度为0.2％使化合物处理终止。将细胞板在50℃培养30分钟。将等体积的上清液(20μL)和0.2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛/冰醋酸)在新的透明孔底384孔板中混合。然后在室温下温育此板30分钟。在Envision酶标仪上测量490nm下的吸光度。
使用500nM参考标准处理的计数作为100％抑制且使用无化合物但用DMSO处理的计数作为0％抑制来计算IC50值。
结果显示，本发明实施例1-24化合物的IC50值在250nM以下，其中实施例2-5、12、14、23化合物的IC50值为50nM以下。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R1代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、或-NReRf；
R2、R5相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、或C3-20环烷基；
R3、R4相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、或C3-20环烷基；
R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、或-NReRf；
或者，R6、R7与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Ra、Rb、Rc、Rd、Rg相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、NO2、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自H、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2- 40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、二-(C1-12烷基)氨基、C1-12烷基氨基，例如R1选自H、D、CH3、OH、CH3O、CH3NH、F、Cl、Br；
优选地，R2、R5相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的C1-12烷基，例如R2、R5相同或不同，彼此独立地选自H、D、CH3、CH2CH3、或CH(CH3)2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R3、R4相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的C1-12烷基，例如R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、D、CH3、CH2CH3、或CH(CH3)2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、D、F、Cl、Br、I、OH、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、二-(C1-12烷基)氨基、C1-12烷基氨基；
或者，R6、R7与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
例如，R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、D、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、N(CH3)2、OCH3、或R6、R7分别与其所连接的碳原子一起形成下列环系：
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自包括但不限于如下化合物：
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂；
优选地，所述药物组合物还任选包含其它类型的治疗剂，例如化疗剂或信号转导蛋白抑制剂或其混合物。
8.权利要求1-5任一项所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种在制备药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述药物为IDO抑制剂；
所述IDO抑制剂用于治疗和/或预防癌症、病毒感染或自身免疫性疾病。
10.权利要求1-5任一项所述式A所示的化合物制备方法，包括但不限于如下方案中的一种或几种：
方案一：
A1)化合物V1反应得到化合物V2；
A2)将步骤A1)得到的化合物V2反应得到化合物V3；
A3)步骤A2)得到的化合物V3反应得到化合物V4；
A4)步骤A3)得到的化合物V4反应得到化合物V5；
A5)步骤A4)得到的化合物V5反应得到化合物A-1；或者，
方案二：
B1)化合物V1进行反应得到化合物V6；
B2)将步骤B1)得到的化合物V6与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应得到化合物V7；
B3)将步骤B2)得到的化合物V7与化合物R3MgX反应得到化合物V8；
B4)步骤B3)得到的化合物V8反应得到化合物V9；
B5)步骤B4)得到的化合物V9反应得到化合物V10；
B6)步骤B5)得到的化合物V10反应得到化合物A-2；或者，
方案三：
C1)将步骤B3)得到的化合物V8与化合物R4MgX反应得到化合物V11；
C2)步骤C1)得到的化合物V11反应得到化合物V12；
C3)步骤C2)得到的化合物V12反应得到化合物A-3；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有权利要求1-5任一项所述定义，X选自Cl、或Br。
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