CN104177363B - 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂 - Google Patents

双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类双环杂环胺类化合物，即通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂及其药学上可接受的盐，本发明的化合物可以作为Hedgehog信号传导抑制剂应用与多种医药用途。

Description

双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式（I）结构的杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂，及这些化合物的医药用途。
背景技术
Hedgehog（Hh）信号通路是一条非常重要的通路，控制着哺乳动物体内细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中Hh通路对细胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人体内Hh通路则与组织创伤修复、干细胞的维系等密切相关。Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-1（Ptch1）、跨膜蛋白Smoothened（Smo）、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程：在没有Hh信号时，Ptch1与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptch1结合，解除Ptch1对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。研究发现，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制：（1）基因突变。当Hh信号通路中的PTCH1、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SMO、SuFu等基因突变。（2）配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，及使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。（3）肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新（self-renewal）过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。
这些肿瘤细胞的增殖常常出现Hh的活化，阻断Hh信号通路能抑制肿瘤的增殖。目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年1月30日，FDA批准了Genentech（Roche）的小分子Hh抑制剂Vismodegib（GDC-0449），用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌（BCC）。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的Sonidegib（NVP-LDE-225;LDE-225）目前进入临床III期、而Lilly公司的LY-2940680则在实体瘤的适应症上开展II期临床试验、BMS公司开发的BMS-833923也在进行I/II期临床适应症开展，此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。
虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，仅为BCC，而在实体瘤中，特别是胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌中则存在重大突破，机会多多。另外，除了与癌症相关，Hh信号通路还在正常组织的平衡和再生中发挥重要作用。例如在小鼠实验中，当视网膜、毛囊、胆管、骨骼、中枢神经系统、肺部、前列腺受损后，常见Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生（BPH）和湿性黄斑变形（AMD）中亦有Hh通路活化。因此，Hh信号通路抑制剂不仅用于针对肿瘤，还可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化症和脱发等。因此Hedgehog通路抑制剂在相关疾病的治疗中有用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的双环杂环胺类化合物。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类双环杂环胺类化合物，如结构通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂、或其单一异构体，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、化学保护形式和前药，或其组合：
其中：
X和Y独立地选自C、N、S、0，且当X为C、S或者0时，Y不能与X相同;
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基；
R1为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基；
R4为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R5取代基所取代；
当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基；
R3为氢、卤素、氨基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者C5-C10杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基可任选地被一个或多个C1-C10烷基取代；
R2为氢、-CON(H)R6、-N(H)COR6或者-CON(R8a)R8b；
或者R2、R3与他们相连的芳基一起形成稠环，这些稠环包括苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚、吲哚酮；
R6为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b、-(CH2)nOR9a、-(CH2)nCON(R9a)R9b、羰基、C1-C10烷基羰基、C3-C10环烷基羰基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷基氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
当R8a为氢时，R8b为R6；
当R8a不为氢时，R8a、R8b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R8a、R8b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基取代；
R9a和R9b各自独立地是氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C5-C10杂芳基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羰基、C3-C10环烷基羰基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基取代；
m为0、1或者2；n为0、1或者2。
优选地，其中化合物式I具有式II结构：
其中：
X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R为氢或者C1-C10烷基；
R4为C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被1，2，3个R5取代基所取代；
当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基或者C5-C10杂环烷基；
R3为氢或者卤素；
R6为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b、-(CH2)nOR9a、-(CH2)nCON(R9a)R9b、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
R9a和R9b各自独立的是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基C1-C10烷基、羟C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C5-C10杂芳基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、羟烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羰基、C3-C10环烷基羰基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基的取代基所取代。
进一步优选地，X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R为氢或者甲基；
R4为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4可任选地被1、2或3个R5取代基所取代；
当R5存在时，R5为氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基；
R3为氢或者氟；
R6为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为-CH2N(R9a)R9b、-OR9a、-CON(R9a)R9b、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基酰基或者氨基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
R9a和R9b各自独立地是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戊氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，所述单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑或者四氮唑，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述双杂或螺杂环包括并不限于苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C8杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
更进一步优选地，X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R为氢或者甲基；
R4为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；其中所述R4任选被1、2或3个R5取代基所取代；
当R5存在时，R5为氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R3为氢或者氟；
R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为-CH2N(R9a)R9b、-OR9a、-CON(R9a)R9b、氢、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基、甲基吡唑基；
R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、异丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二异丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氨基乙基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基，进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑；或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、环丙基甲基、环丙基甲酰基的取代基所取代；
再更进一步优选地，X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R为氢、甲基；
R4为苯基、吡唑基、吡啶基；其中所述R4任选被1、2或3个R5取代基所取代；
R3为氢、氟；
当R5存在时，各R5独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R6为呋喃甲基、苯基、吡啶基；其中所述苯基和吡啶基任选被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为-CH2N(R9a)R9b、-OR9a、-CON(R9a)R9b、氢、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基、甲基吡唑基；
R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、异丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二异丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氨基乙基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基，进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑；或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、环丙基甲基、环丙基甲酰基的取代基所取代；
再更进一步优选地，X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2均为CH;
R为氢、甲基；
R4为苯基、吡唑基、吡啶基；其中此处所述的苯基、吡唑基任选被1个R5取代基所取代；
R3为氢、氟；
当R5存在时，各R5独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R6为呋喃甲基、苯基；其中所述苯基任选被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，各R7独立地选自-CH2N(R9a)R9b、-OR9a、氢或甲基；
R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、乙基、其中所述甲基、乙基进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、吗啉、哌啶、甲基哌嗪；或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自C1-C6烷基的取代基所取代；
最优选地，本发明通式（I）所示的杂环胺类化合物包括，但不限于以下具体化合物实例：
本发明还提供了具有通式（I）化合物的制备方法，其特征在于，包括，中间体和本发明化合物的制备方法。
化学保护形式和前药可通过本领域技术人员所具备的技术方法，通过修饰给定化合物的相应的官能团，这些被修饰的官能团通过常规处理或者在体内重新形成原有官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。
本发明化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物溶剂合物或其组合物可在其结构中具有不堆成的碳原子或者季胺化氮原子。可通过本发明所述的合成方法制备，式（I）的化合物可作为单一异构体、外消旋体存在，也可作为几何异构体存在。
本发明的化合物可采用本领域技术人员已知的制备方法制备。除有非一致的规定，本文描述的反应在大气压下，在约-78°C至约150°C的温度范围内进行。除非如催化氢化等的另外说明，所有的反应均在氮气保护下发生。
代表性的本发明化合物的合成在下面的实施例方法中有详细的描述。用于制备这些化合物的起始原料和试剂或者可从试剂公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法进行合成和准备。
本发明还提供了一种用于抑制Hedgehog信号通路活性的药物组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物（I）作为活性成分，和一种或多种药用载体物质和（或）稀释剂。也可以包括本发明提供的通式化合物（I）和药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。
本发明还提供了通式（I）所示的双环杂环胺类衍生物、药物组合物用于抑制Hedgehog信号通路活性的应用，可用于治疗因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病包括但不限于癌症。
作为优选地，其中所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤。
Hedgehog抑制活性评价原理：为了检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白Ptch后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。
发明的详细说明
本发明中，除非有相反陈述，用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至12个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
“烯基”指含CH=CH的基团。包括2至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有2至6个碳原子的中等大小烯基，例如乙烯基或丙烯基等。
“炔基”指含C≡C的基团。包括2至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有2至6个碳原子的中等大小炔基，例如乙炔基或丙炔基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟。
“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3或-CH2CCl3等。
“环烷基”指3至10元全碳饱和单环、全碳5元/6元或6元/6元饱和稠和环或饱和多环稠和环（“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷或环庚三烯。
“环烷烃”表示碳原子以单键连接成的环状烷烃。根据所含环的数目分为单环、双环或多环。
“单环”表示所含环的数目为一的环烷烃。代表性的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷或环戊烷等。
“螺环”表示在双环或多环烷烃中，环与环以一个共用碳原子相结合的。代表性的实例包括但不限于螺[3,3]庚烷或螺[3,5]壬烷等。
“芳基”表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合不饱和多环基团，具有完全共轭的π电子系统。代表性的实例包括但不限于苯或萘等，芳基可以是取代的或未取代的。“杂芳基”表示5至10个环原子的单环或稠合不饱和环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吲唑、吲哚酮或喹啉。
“杂环烷基”表示单环或稠和饱和环基团，在环中具有5到10个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)p（其中p是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基包括并不限于吗啉基、吗啉基哌啶基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、哌嗪酮基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基或叔丁氧羰基哌嗪基等。
“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基等。
“芳氧基”表示-O-（芳基）。代表性的实例包括但不限于苯氧基或呋喃氧基等。
“杂芳氧基”表示-O-（杂芳基）。代表性的实例包括但不限于咪唑氧基或吡啶氧基等。
“杂芳氨基”表示-NH-（杂芳基）。代表性的实例包括但不限于咪唑氨基或吡啶氨基等。
“杂环烷氧基”表示-O-（杂环烷基）。代表性的实例包括但不限于吡咯烷氧基或哌啶烷氧基等。
“杂环烷氨基”表示-NH-（杂环烷基）。代表性的实例包括但不限于吡咯烷氨基或哌啶烷氨基等。
“卤代烷氧基”表示烷氧基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCH2CF3或-OCH2CCl3等。
“烷基羰基”表示（烷基）-CO-。代表性的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基或丙基羰基等。“环烷基羰基”表示（环烷基）-CO-。代表性的实例包括但不限于环丙基羰基或环丁基羰基等。
“烷氨基”表示-NH-（未取代的烷基）和-NH-（未取代的环烷基）。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基或环己氨基等及其衍生物。
“烷基烷基氨基”表示-NH-（未取代的烷基1）（未取代的烷基2）和-NH-（未取代的环烷基1）（未取代的环烷基2）。代表性实例包括但不限于甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲氨基、甲基环丙基氨基或二环丙氨基等及其衍生物。
“C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基”表示-NH-（杂芳基1）（杂芳基2）。代表性实例包括但不限于吡啶基吡啶基氨基或呋喃基吡啶基氨基等及其衍生物。
“C6-C10芳基C6-C10芳基氨基”表示-NH-（芳基1）（芳基2）。代表性实例包括但不限于苯基苯基氨基。“羟基”表示-OH基团。
“巯基”表示-SH基团。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“羰基”表示-CO-基团。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与其他的化学成分，例如药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括（不局限于）碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
具体实施方法：
本发明公开了一种化合物及其制备方法、该化合物的中间体及其制备方法，及其该化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1、2
化合物1和化合物2的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1-a)的制备
称取2,4-二氯-7H-吡咯并嘧啶（372mg，1eq），对三氟甲氧基苯硼酸（1000mg，1.1eq），三乙胺（1.2eq），双（三苯基膦）合氯化钯(II)（0.1eq），N,N-二甲基甲酰胺（28.5ml），水（0.5ml）加入烧瓶中升温至85℃反应4h。停止反应后，向反应液中加入水100ml，搅拌，乙酸乙酯（20ml*4）萃取，无水硫酸钠干燥酯层，浓缩,经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得到固体（680mg,41%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.56(s,1H,NH),8.31(d,2H,ArH),7.76(d,1H,ArH),7.60(d,2H,ArH),6.98(d,1H,ArH)ppm.
2-氯-7-对甲苯磺酰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中间体1-b）的制备
称取1-a(600mg，1eq)、对甲苯磺酰氯(438mg，1.3eq)、氢氧化钠(1.5eq)、丙酮50ml，水5ml，室温反应3h，冷却，有固体析出，过滤得固体（780mg，78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=468.0.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((7-对甲苯磺酰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体1-c）的制备
称取1-b（500mg，1eq）和N-(2,6-二甲基苯基)对氨基苯甲酰胺（256mg,1eq）加入瓶中，加入2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘（0.4eq）和醋酸钯(0.2eq),加入碳酸铯（3eq），加入二氧六环（25ml），回流反应1h，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）洗脱得固体（310mg，46%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=672.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.22(d,2H,ArH),8.09(m,6H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.60(d,2H,ArH),7.46(d,2H,ArH),7.13(s,3H,ArH),7.07(d,1H,ArH),2.34(s,3H,ArCH3),2.22(s,6H,2*ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（化合物2）的制备
称取1-c（150mg，1eq），加入氢氧化钠（5mL）和水（1mL）溶解，加入氢氧化钠（2.5eq），升温至回流反应1h，冷却，倒入冰水中，1N盐酸调节PH至6-7，过滤，水洗，干燥得固体（85mg，70%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=518.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.86(s,1H,NH),9.77(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.61(d,2H,ArH),7.39(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),6.77(s,1H,ArH),2.19(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:93.72%.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（1）的制备
称取2（50mg，1eq），加入N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶解，再加入碳酸钾（3eq），碘甲烷（3eq），90°C反应1h，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗脱得固体化合物1（23.8mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=532.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.07(d,2H,ArH),7.60(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.12(s,3H,ArH),6.79(s,1H,ArH),3.82(s,3H,NCH3),2.19(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:93.34%.
实施例3
化合物3的制备
2，6-二氯-9-(4-甲氧基芐基)-9H-嘌呤(中间体3-a)的制备
将2,6-二氯-9H-嘌呤（1g,5.29mmol）与1-氯-4-甲氧基苯（0.91g,5.82mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10ml）中，加入碳酸钾（0.88g,6.35mmol），室温反应17小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=2:1）得中间体3-a（823mg,50%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=309.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.82(s,1H,ArH),7.33(d,2H,ArH),6.92(d,2H,ArH),5.41(s,2H,CH2),3.73(s,3H,CH3)ppm.
2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤（中间体3-b）的制备
称取中间体3-a（760mg,2.46mmol），4-三氟甲氧基苯硼酸（760mg,3.69mmol），双(三苯基膦)合氯化钯(II)二氯甲烷复合物（200mg,0.24mmol），加入二氧六环（20ml），2N碳酸钠水溶液（5ml），升至100°C反应15小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=10:1）得中间体3-b粗品（1.06g）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=435.0.
N-(1H-吲唑-5-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺（中间体3-c）的制备
称取中间体3-b粗品（434mg），5-氨基吲唑（200mg,1.5mmol），醋酸钯（22mg,0.1mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（125mg,0.2mmol），碳酸铯（977mg,3mmol），加入二氧六环（15ml），微波150°C反应4小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=100:1）得中间体3-c（64mg）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=532.1.
N-(1H-吲唑-5-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺（3）的制备
中间体3-c（54mg,0.1mmol）溶于三氟醋酸（5ml）中，升至回流反应4小时，倒入冰水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=10:1）得化合物3（25mg）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=412.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.11(brs,1H,NH),12.93(s,1H,NH),9.52(s,1H,NH),8.95(d,2H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH),8.03(s,1H,ArH),7.66(d,1H,ArH),7.62(d,2H,ArH),7.50(d,1H,ArH)ppm.
实施例4
化合物4的制备
4-(9-(4-甲氧基芐基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)苯甲酸甲酯（4-a)的制备
称取中间体3-b（546mg,1.26mmol），对氨基苯甲酸甲酯（285mg,1.88mmol），醋酸钯（28mg,0.12mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（156mg,0.24mmol），碳酸铯（1.23g,3.78mmol），加入二氧六环（15ml），微波150°C反应5小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=10:1）得中间体4-a（200mg,29%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=550.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,NH),8.93(d,2H,ArH),8.56(s,1H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.94(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.40(d,2H,ArH),6.94(d,2H,ArH),5.41(s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),3.72(s,3H,CH3)ppm.
4-(9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)苯甲酸（4-b）的制备
中间体4-a（200mg,0.57mmol）溶于甲醇（2ml）与四氢呋喃（2ml）的混合溶剂中，加入1.5N氢氧化锂水溶液（2ml），回流反应22小时，浓缩除去溶剂，残留物用1N盐酸调节pH至6，过滤，水洗，干燥得中间体4-b（170mg,87%）。MS(ESI)m/z:[M-H]-=534.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.08(s,1H,NH),8.93(d,2H,ArH),8.54(s,1H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.40(d,2H,ArH),6.94(d,2H,ArH),5.41(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)苯甲酰胺（4-c）的制备
中间体4-b（170mg,0.32mmol）溶于二甲亚砜（5ml）中，回流反应4小时，浓缩干，残留物加入二氯甲烷（5ml），N,N-二异丙基乙胺（0.11ml），2,6-二甲基苯胺（46mg），室温反应17小时，加入碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=100:1）得4-c粗品（126mg）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=639.2.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)苯甲酰胺（4）的制备
中间体4-c（106mg,0.17mmol）溶于三氟乙酸（5ml）中，回流反应23小时，倒入冰水中，2N氢氧化钠调节pH至7，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1）得化合物4（51mg,50%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=519.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.19(brs,1H,NH),9.94(s,1H,NH),9.57(s,1H,NH),8.96(d,2H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.03(d,4H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.13(s,3H,ArH),2.20(s,6H,CH3*2)ppm.
实施例5
化合物5的制备
N-(2，6-二甲基苯基)-4-(9-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)苯甲酰胺(5)的制备
化合物4（30mg,0.058mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2ml）中，加入碘甲烷（10μl,0.064mmol），碳酸钾（16mg,0.12mmol），室温反应6小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=100:1）得化合物5（31mg,100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=533.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,NH),9.58(s,1H,NH),8.96(d,2H,ArH),8.38(s,1H,ArH),8.04(d,4H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),3.83(s,3H,CH3),2.20(s,6H,CH3*2)ppm.
实施例6
化合物6的制备
5-(9-(4-甲氧基芐基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-吲哚-2-酮(6-a)的制备
称取中间体3-b（50mg,0.11mmol），5-胺基吲哚-2-酮（20mg,0.14mmol），醋酸钯（2mg,0.011mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（14mg,0.023mmol），碳酸铯（112mg,0.34mmol），加入二氧六环（5ml），微波150°C反应2小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=100:1）得中间体6-a（52mg,55%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=547.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,NH),9.50(s,1H,NH),8.89(d,2H,ArH),8.44(s,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.38(d,2H,ArH),6.93(d,2H,ArH),6.79(d,1H,ArH),5.34(s,2H,CH2),3.72(s,3H,CH3),3.53(s,2H,CH2)ppm.
5-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-吲哚-2-酮（6）的制备
中间体6-a（45mg,0.08mmol）溶于三氟乙酸（5ml）中，回流反应19小时，倒入冰水中，2N氢氧化钠水溶液调节pH至6，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=10:1）得化合物6（14mg,40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=427.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,NH),10.30(s,1H,NH),9.41(s,1H,NH),8.97(d,2H,ArH),8.31(s,1H,ArH),7.71(m,4H,ArH),6.82(d,1H,ArH),1.27(s,2H,CH2)ppm.
实施例7
化合物7的制备
4-硝基苯甲酰氯（7-a）的制备
对硝基苯甲酸（1g,5.98mmol）于氯化亚砜（5ml）中回流反应3小时，浓缩干得中间体5-a粗品（1.1g,99%）。
N-(5-羟甲基-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（7-b）的制备
3-氨基-4-甲基苯甲醇（406mg,2.96mmol）溶于四氢呋喃（6ml），加入N,N-二异丙基乙胺（695mg,5.38mmol），冰浴降温，滴加中间体7-a（500mg,2.69mmol）的四氢呋喃（1ml）溶液，加完，自然升至室温反应26小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干得中间体7-b（800mg,100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=287.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,NH),8.38(d,2H,ArH),8.21(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),7.15(d,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.49(d,2H,CH2),2.22(s,3H,CH3)ppm.
N-(5-氯甲基-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（7-c）的制备
中间体7-b（300mg,1.05m mol）悬浮于二氯甲烷（10ml）中，加入氯化亚砜（125mg,2.09mmol），室温反应25小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩干得中间体7-c（323mg,100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=305.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.41(d,2H,ArH),8.23(d,2H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.33(m,2H,ArH),4.78(s,2H,CH2),2.26(s,3H,CH3)ppm.
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（7-d）的制备
中间体7-c（100mg,0.33mmol）与N-甲基哌嗪（49mg,0.49mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5ml）中，加入碳酸钾（91mg,0.66mmol），85°C反应2.5小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得中间体7-d（95mg,78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=369.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.37(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.81(s,1H,NH),7.69(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),3.51(s,2H,CH2),2.48(brs,8H,CH2*4),2.32(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3)ppm.
4-胺基-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（7-e）的制备
中间体7-d（90mg,0.24mmol）溶于甲醇（10ml）中，加入10%钯碳（20mg），室温常压氢化反应2小时，过滤，滤液浓缩干得中间体7-e（78mg,94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=339.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.34(s,1H,NH),7.71(d,2H,ArH),7.24(s,1H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),6.60(d,2H,ArH),5.70(s,2H,NH2),3.40(s,2H,CH2),2.33(brs,8H,CH2*4),2.17(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)ppm.
4-(9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（7-f）的制备
称取中间体3-b（80mg,0.18mmol），中间体7-e（75mg,0.22mmol），醋酸钯（4mg,0.018mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（22mg,0.036mmol），碳酸铯（175mg,0.54mmol）加入二氧六环（10ml），微波150°C反应3小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得中间体7-f（140mg,100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=737.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.06(s,1H,NH),9.70(s,1H,NH),8.95(d,2H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.43(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,2H,ArH),6.97(d,2H,ArH),5.41(s,2H,CH2),3.72(s,3H,CH3),3.43(s,2H,CH2),2.36(m,8H,CH2*4),2.26(s,3H,CH3),2.17(s,3H,CH3)ppm.
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-苯甲酰胺（7）的制备
中间体7-f（140mg,0.19mmol）溶于三氟乙酸（5ml）中，回流反应14小时，倒入冰水中，2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得化合物7（75mg,64%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=617.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.26(brs,1H,NH),9.97(s,1H,NH),9.69(s,1H,NH),8.98(d,2H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.05(m,4H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.43(s,2H,CH2),2.37(brs,8H,CH2*4),2.23(s,3H,CH3),2.17(s,3H,CH3)ppm.
实施例8
化合物8的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(8-a)的制备
中间体7-c（220mg,0.72mmol），吗啉（94mg,1.08mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5ml），加入碳酸钾（199mg,1.44mmol），85°C反应2.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干得中间体8-a(268mg,100%)。MS(ESI)m/z:[M+H]+=356.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.36(d,2H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.84(s,1H,NH),7.66(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),3.70(t,4H,CH2*2),3.50(s,2H,CH2),2.46(t,4H,CH2*2),2.33(s,3H,CH3)ppm.
4-氨基-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（8-b）的制备
中间体8-a（256mg,0.72mmol）溶于甲醇（10ml）中，加入10%钯碳（20mg），常压氢化24小时，过滤，滤液浓缩干得中间体8-b（200mg,85%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=326.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.35(s,1H,NH),7.71(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),7.05(d,1H,ArH),6.60(d,2H,ArH),5.71(s,2H,NH2),3.56(t,4H,CH2*2),3.41(s,2H,CH2),2.35(s,4H,CH2*2),2.18(s,3H,CH3)ppm.
4-(9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（8-c）的制备
称取中间体3-b（168mg,0.38m mol），中间体6-b（114mg,0.35m mol），醋酸钯（9mg,0.038mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（48mg,0.077mmol），碳酸铯（371mg,1.14mmol）加入二氧六环（10ml），微波150°C反应3小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=50:1）得中间体8-c（205mg,80%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=724.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,NH),9.71(s,1H,NH),8.95(d,2H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.43(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.97(d,2H,ArH),5.41(s,2H,CH2),3.72(s,3H,CH3),3.58(t,4H,CH2*2),3.44(s,2H,CH2),2.37(t,4H,CH2*2),2.23(s,3H,CH3)ppm.
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-苯甲酰胺（8）的制备
中间体8-c（200mg,0.28mmol）溶于三氟乙酸（5ml）中，回流反应16小时，倒入冰水中，2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得化合物8（132mg,79%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=604.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,NH),9.97(s,1H,NH),9.69(s,1H,NH),9.00(d,2H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.05(m,4H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.58(t,4H,CH2*2),3.45(s,2H,CH2),2.38(t,4H,CH2*2),2.24(s,3H,CH3)ppm.
实施例9
化合物9的制备
N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9-a)的制备
3-氨基-4-甲基苯酚（146mg,1.18mmol）溶于四氢呋喃（6ml），加入N,N-二异丙基乙胺（280mg,2.16mmol），冰浴降温，滴加中间体3-a（200mg,1.08mmol）的四氢呋喃（1ml）溶液，加完，自然升至室温反应22小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干得中间体9-a（308mg,100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=273.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.06(s,1H,NH),9.30(s,1H,OH),8.38(d,2H,ArH),8.19(d,2H,ArH),7.06(d,1H,ArH),6.83(s,1H,ArH),6.62(d,1H,ArH),2.12(s,3H,CH3)ppm.
N-(2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（9-b）的制备
中间体9-a（104mg,0.38mmol）与4-(2-氯乙基)吗啉（106mg,0.57mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（4ml）中，加入碳酸钾（237mg,1.71mmol），85°C反应5小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=50:1）得中间体9-b（71mg,48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=386.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.21(d,2H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.01(s,1H,ArH),6.83(d,1H,ArH),4.09(t,2H,CH2),3.60(s,4H,CH2*2),2.74(t,2H,CH2),2.52(t,4H,CH2*2),2.18(s,3H,CH3)ppm.
4-氨基-N-(2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯基)苯甲酰胺（9-c）的制备
中间体9-b（112mg,0.29mmol）溶于甲醇（10ml）中，加入10%钯碳（20mg），室温常压氢化反应22小时，过滤，滤液浓缩干得中间体9-c粗品（97mg,93%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=356.2.
4-(9-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯基)苯甲酰胺（9-d）的制备
称取中间体3-b（50mg,0.14mmol），中间体9-e（67mg,0.15mmol），醋酸钯（3mg,0.015mmol），2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘（18mg,0.03mmol），碳酸铯（146mg,0.45mmol）加入二氧六环（10ml），微波150°C反应3小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=50:1）得中间体9-d（62mg,58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=754.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,NH),9.63(s,1H,NH),8.95(d,2H,ArH),8.55(s,1H,ArH),7.80(m,4H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.42(d,2H,ArH),7.17(d,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.95(d,2H,ArH),6.77(d,1H,ArH),5.41(s,2H,CH2),4.06(t,2H,CH2),3.72(s,3H,CH3),3.58(t,4H,CH2*2),2.69(t,2H,CH2),2.47(m,4H,CH2*2),2.19(s,3H,CH3)ppm.
N-(2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-苯甲酰胺（9）的制备
中间体9-d（62mg,0.08mmol）溶于三氟乙酸（5ml）中，回流反应15小时，倒入冰水中，2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得化合物9（29mg,55%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=634.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,NH),9.97(s,1H,NH),9.60(s,1H,NH),8.99(d,2H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.16(d,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.74(d,1H,ArH),4.06(t,2H,CH2),3.58(t,4H,CH2*2),2.69(t,2H,CH2),2.48(t,4H,CH2*2),2.18(s,3H,CH3)ppm.
实施例10
化合物10的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-(9-甲基-6-(4-（三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基胺基)-苯甲酰胺（10）的制备
化合物6（30mg,0.05mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2ml）中，加入碘甲烷（10μl,0.064mmol），碳酸钾（16mg,0.12mmol），室温反应6小时，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩制砂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=20:1）得化合物10（17mg,55%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=618.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.06(s,1H,NH),9.68(s,1H,NH),8.97(d,2H,ArH),8.39(s,1H,ArH),8.07(d,2H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.83(s,3H,CH3),3.58(t,4H,CH2*2),3.44(s,2H,CH2),2.37(t,4H,CH2*2),2.23(s,3H,CH3)ppm.
实施例11
化合物11的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（中间体11-a）的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体（132mg,78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=331.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.74(d,1H,ArH),8.30(d,2H,ArH),7.75(d,1H,ArH),7.70(d,2H,ArH)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（1）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体（78mg，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=535.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,CONH),9.59(s,1H,NH),8.49(d,1H,ArH),8.32(d,2H,ArH),8.06(m,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.55(d,1H,ArH),7.13(s,3H,ArH),2.20(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:96.60%.
实施例12
化合物12的制备
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-dl嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(12-a)的制备
称取11-a（125mg，1eq）和对氨基苯甲酸甲酯（67mg，1.2eq），加入正丁醇溶解，再加入对甲苯磺酸（7mg，0.1eq），微波170°C反应2h，冷却，过滤得固体化合物12-a粗品（168mg，99%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=446.1.
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（12-b）的制备
称取12-a（160mg，1eq）粗品，加入甲醇溶解，再加入氢氧化锂（48mg，3eq），加入水（1ml）回流反应过夜，倒入冰水中，1N盐酸调节PH至6-7，过滤，水洗，干燥得黄色固体（50mg，31%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=432.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,COOH),10.23(s,1H,NH),8.49(d,1H,ArH),8.32(d,2H,ArH),8.04(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.55(d,1H,ArH)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（12-c）的制备
称取12-b（250mg，1eq）和3-氨基-4-甲基苄醇（111mg，1.4eq），加入N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶解，在加入N，N-二异丙基乙胺（187mg，2.5eq），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（331mg，1.5eq），85℃反应16h，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）洗脱得黄色固体（204mg，64%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=551.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.50(d,1H,ArH),8.32(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.71(d,2H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.20(m,1H,OH),4.49(d,2H,ArCH2),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（12-d）的制备
称取12-c（100mg，1eq）加入二氯甲烷（10mL）悬浮，再加入氯化亚砜（10drops），室温反应0.5h，倒入分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液振摇，分液，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=100:1）洗脱得黄色固体（97mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=569.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.50(d,1H,ArH),8.32(d,2H,ArH),8.07(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),2.26(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（12）的制备
称取12-d（90mg，1eq）加入乙腈（10mL）溶解，随后加入N-甲基哌嗪（19mg，1.2eq），碳酸钾（66mg，3eq），回流反应6h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）洗脱得黄色固体（48mg，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=633.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.50(d,1H,ArH),8.33(d,2H,ArH),8.07(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.71(d,2H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.40(d,2H,ArCH2),2.51(brs,8H,piperazine-H),2.23(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,CH3)ppm,HPLC:98.87%.
实施例13
化合物13的制备
2，4-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(中间体13-a)的制备
称取5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（510mg，1eq）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（10ml），加入碘甲烷（1.93g,5eq）和碳酸钾（1.13g，3eq）室温反应2h，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，干燥得到固体（497mg,86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=202.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.09(d,1H,ArH),6.69(d,1H,ArH),4.10(s,3H,NCH3)ppm.
2-氯-5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（中间体13-b）的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体（145mg,54%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=328.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.04(d,1H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),6.71(d,1H,ArH),3.51(s,3H,NCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（13）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体（61mg，38%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=532.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.72(s,1H,CONH),9.52(s,1H,NH),8.00(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.77(d,1H,ArH),7.58(d,2H,ArH),7.13(s,3H,ArH),6.52(d,1H,ArH),3.45(s,3H,NCH3),2.20(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:99.33%.
实施例14
化合物14的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(14-a)的制备
采用合成12-a的方法可制备得到14-a（267mg，57%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2.
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（14-b）的制备
采用合成12-b的方法可制备得到14-b（140mg，26%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=429.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,NH),7.98(d,2H,ArH),7.85(m,4H,ArH),7.75(d,1H,ArH),7.56(d,2H,ArH),6.51(d,1H,ArH),3.43(s,3H,NCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（14-c）的制备
采用合成12-c的方法可制备得到14-c（215mg，66%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=548.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.72(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.76(d,1H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.51(d,1H,ArH),5.19(m,1H,OH),4.48(d,2H,ArCH2),3.44(s,3H,NCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（14-d）的制备
采用合成12-d的方法可制备得到14-d（110mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=567.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.73(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.86(d,2H,ArH),7.76(d,1H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),6.51(d,1H,ArH),4.76(s,2H,ArCH2Cl),3.44(s,3H,NCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（14）的制备
采用合成12的方法可制备得到14（115mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=633.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.72(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.76(d,1H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),6.51(d,1H,ArH),3.44(s,3H,NCH3),3.43(d,2H,ArCH2),2.37(s,8H,piperazine-H),2.21(s,3H,ArCH3),2.18(s,3H,NCH3)ppm,HPLC:98.0%.
实施例15
化合物15的制备
2，4-二氯-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(中间体15-a)的制备
称取5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（510mg，1eq）溶解于丙酮（10ml），加入对甲苯磺酰氯（265mg,1.3eq）和氢氧化钠（1.3eq）室温反应2h，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，干燥得到固体（302mg,83%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=342.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.70(d,1H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.50(d,2H,ArH),7.15(d,1H,ArH),2.40(s,3H,ArCH3)ppm.
2-氯-5-对甲苯磺酰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（中间体15-b）的制备
采用相似的合成方法可制备得到15-b（145mg,54%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=468.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.54(d,1H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.44(d,2H,ArH),7.32(s,4H,ArH),7.15(d,1H,ArH),2.36(s,3H,ArCH3)ppm.
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（中间体15-c）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体，为中间体15-c。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（15）的制备
采用合成1-c相类似的方法可由15-b为原料可直接得到脱掉对甲苯磺酰基保护，制备得到的固体为最终目标化合物15（80mg，38%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=518.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.75(s,1H,NH),9.66(s,1H,CONH),9.52(s,1H,NH),8.24(d,2H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),6.53(s,1H,ArH),2.19(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:96.40%.
实施例16
化合物16的制备
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(16-a)的制备采用合成15的方法可制备得到16-a（72mg，22%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=429.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.77(s,1H,NH),9.81(s,1H,NH),8.23(d,2H,ArH),8.04(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.84(s,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),6.53(s,1H,ArH),3.81(s,3H,OCH3)ppm.
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（16-b）的制备
采用合成12-b的方法可制备得到16-b（50mg，31%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=415.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,NH),10.01(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.90(m,3H,ArH),7.65(d,2H,ArH),6.57(s,1H,ArH)ppm.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16-c）的制备
采用合成12-c的方法可制备得到16-c（100mg，38%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=534.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.74(s,1H,NH),9.67(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.24(d,2H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.83(t,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.53(s,1H,ArH),5.17(s,1H,OH),4.48(s,2H,ArCH2),2.22(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16-d）的制备
采用合成12-d的方法可制备得到16-d（97mg，99%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=552.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.75(s,1H,NH),9.68(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.24(d,2H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),6.53(s,1H,ArH),4.76(s,2H,ArCH2Cl),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16）的制备
采用合成12的方法可制备得到16（58mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=616.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.77(s,1H,NH),9.68(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.25(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.96(d,2H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.55(s,1H,ArH),3.41(s,2H,ArCH2),2.52(s,8H,piperazine-H),2.34(s,3H,NCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:96.85%.
实施例17
化合物17的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺制备
将N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（597mg，1eq）、吗啉（342mg，2eq）加至40ml乙腈中，80℃反应5h。反应液浓缩加水，二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次后合并，浓缩干燥得黄色液体（618mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=356.2。
4-氨基-N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)苯甲酰胺制备
将N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（618mg）、钯碳（20mg）加至30ml甲醇中，通氢气，室温反应2h。反应液过滤，滤液制砂，柱层析（二氯甲烷/甲醇=40：1）得白色固体（300mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=326.2。
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（17）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到化合物17（65mg，39%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.87(s,1H,NH),9.79(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.07(d,2H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.61(s,2H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.77(d,1H,ArH),3.58(s,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2),2.37(s,4H,morpholine-H),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:90.83%.
实施例18
化合物18的制备
2-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶(中间体18-a)的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体18-a（40mg,25%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=247.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.72(d,1H,ArH),8.16(s,2H,ArH),7.74(m,4H,ArH)ppm.
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（18）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到化合物18（26mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=536.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.19(m,2H,ArH),7.98(m,2H,ArH),7.93(m,4H,ArH),7.65(s,1H,CONH),7.61(m,3H,ArH),7.52(s,1H,NH),7.45(d,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.73(s,4H,morpholine-H),3.51(s,2H,ArCH2),2.47(s,4H,morpholine-H),2.25(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:92.08%.
实施例19
化合物19的制备
2-氯-4-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-dl嘧啶(中间体19-a)的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体19-a（80mg,75%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=265.0.
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（19）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到化合物19（60mg，60%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=554.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.20(m,2H,ArH),7.98(m,1H,ArH),7.97(s,1H,CONH),7.91(s,4H,ArH),7.73(m,1H,ArH),7.69(s,1H,NH),7.43(d,1H,ArH),7.28(m,2H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.77(s,4H,morpholine-H),3.50(s,2H,ArCH2),2.47(s,4H,morpholine-H),2.34(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:92.08%.
实施例20
化合物20的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(中间体20-a)的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体20-a（608mg,73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=331.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.13(d,2H,ArH),8.10(d,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（20）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体20（74mg，45%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=535.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.17(d,2H,ArH),8.01(s,4H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.14(s,3H,ArH),2.20(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:99.15%.
实施例21
化合物21的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体21-a)的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体21-a（146mg,81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=331.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.78(s,1H,ArH),8.53(d,2H,ArH),7.69(d,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH)ppm,
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（21）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体21（87mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=535.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.57(d,1H,ArH),8.55(d,2H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.16(d,1H,ArH),7.13(s,3H,ArH),2.19(s,6H,2*CH3)ppm,HPLC:98.9%.
实施例22
化合物22的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(中间体22-a)的制备
采用合成1-a相类似的方法可制备得到固体22-a（123mg,71%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=331.0.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（22）的制备
采用合成1-c相类似的方法可制备得到固体22（29mg，39%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=535.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.47(d,1H,ArH),8.34(d,2H,ArH),8.02(s,4H,ArH),7.69(d,2H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.13(s,3H,ArH),2.20(s,6H,2*CH3)ppm.
实施例23
化合物23的制备
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（23-a）的制备
采用12-a的制备方法可制得23-a（207mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=430.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.57(m,3H,ArH),8.03(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.16(d,1H,ArH),3.83(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（23-b）的制备
采用12-b的制备方法可制得23-b（170mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=416.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.56(s,1H,COOH),10.12(s,1H,NH),8.58(m,3H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.71(d,2H,ArH),7.17(d,1H,ArH)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（23-c）的制备
采用12-c的制备方法可制得23-c（101mg，55%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=535.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.57(m,3H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH)7.23(d,1H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.19(m,1H,OH),4.49(d,2H,ArCH2),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（23-d）的制备
采用12-d的制备方法可制得23-d（98mg，70%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=553.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,CONH),9.74(s,1H,NH),8.57(m,3H,ArH),8.04(m,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（23）的制备
采用12的制备方法可制得23（20mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=603.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.57(m,3H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.57(s,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2),2.36(s,4H,morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:96.7%.
实施例24
化合物24的制备
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（24-a）的制备
采用12-a的制备方法可制得24-a（383mg，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=446.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.41(s,1H,NH),8.15(d,2H,ArH),8.02(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.67(d,1H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.56(d,1H,ArH),3.83(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（24-b）的制备
采用12-b的制备方法可制得24-b（353mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=432.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.59(s,1H,COOH),10.37(s,1H,NH),8.16(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.67(d,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.57(d,1H,ArH)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（24-c）的制备
采用12-c的制备方法可制得24-c（494mg，87%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=551.2.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（24-d）的制备
采用12-d的制备方法可制得24-d（215mg，42%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=569.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.16(d,2H,ArH),8.00(m,4H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（24）的制备
采用12的制备方法可制得24（37mg，60%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=620.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.22(d,2H,ArH),8.07(m,4H,ArH),7.71(m,3H,ArH),7.61(d,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),3.64(s,4H,morpholine-H),3.50(s,2H,ArCH2),2.42(s,4H,morpholine-H),2.28(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:98.37%.
实施例25
化合物25的制备
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（25）的制备
采用12的制备方法可制得25（25mg，56%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=633.3.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.00(d,2H,ArH),7.97(s,1H,CONH),7.92(s,4H,ArH),7.67(s,1H,NH),7.55(s,1H,ArH),7.42(m,3H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.57(s,2H,ArCH2),2.66(s,8H,piperazine-H),2.40(s,3H,ArCH3),2.30(s,3H,NCH3)ppm,HPLC:99.1%.
实施例26
化合物26的制备
N-(呋喃-2-基甲基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(26)的制备
采用12-c的制备方法可制得26（50mg，83%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=495.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),9.68(m,1H,CONH),8.56(m,3H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.69(d,2H,ArH)7.58(s,1H,ArH),7.14(d,1H,ArH),6.40(s,1H,ArH),6.28(d,1H,ArH),4.47(d,2H,ArCH2)ppm，HPLC:96.5%.
实施例27
化合物27的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(27-a)的制备
采用1-a的制备方法可制得27-a（385mg，65%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=235.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.71(s,1H,ArH),8.66(d,1H,ArH),8.27(s,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),4.00(s,3H,NCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（27-b）的制备
采用12-a的制备方法可制得27-b（392mg，66%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=350.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),8.60(s,1H,ArH),8.45(d,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),8.03(d,2H,ArH),7.94(d,2H,ArH),7.07(d,1H,ArH),4.00(s,3H,NCH3),3.83(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（27-c）的制备
采用12-b的制备方法可制得27-c（353mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=336.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.47(s,1H,COOH),9.93(s,1H,NH),8.60(s,1H,ArH),8.44(d,1H,ArH),8.25(s,1H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.07(d,1H,ArH),4.02(s,3H,NCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（27-d）的制备
采用12-c的制备方法可制得27-d（372mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=455.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.38(s,1H,ArH),8.28(s,1H,ArH),8.03(s,1H,ArH),7.92(m,4H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH)7.14(d,1H,ArH),6.84(d,1H,ArH),4.72(s,2H,ArCH2),4.02(s,3H,NCH3),2.38(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（27-e）的制备
采用12-d的制备方法可制得27-e（326mg，67%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=473.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.86(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.60(s,1H,ArH),8.44(s,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),8.01(d,4H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),4.02(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（27）的制备
采用12的制备方法可制得27（40mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=522.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.60(s,1H,ArH),8.45(d,1H,ArH),8.25(s,1H,ArH),8.04(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.60(s,1H,ArH),7.38(m,2H,ArH),7.06(d,1H,ArH),4.02(s,3H,NCH3),3.17(s,2H,ArCH2),2.88(d,2H,piperidine-H),2.30(s,3H,ArCH3),1.83(d,2H,piperidine-H),1.67(m,4H,piperidine-H),0.85(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC:98.91%.
实施例28
化合物28的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(28-a)的制备
采用12-a的制备方法可制得28-a（325mg，52%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=251.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.80(s,1H,ArH),8.34(s,1H,ArH),8.05(d,1H,ArH),7.99(d,1H,ArH),3.97(s,3H,NCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（28-b）的制备
采用12-a的制备方法可制得28-b（400mg，84%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=366.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,NH),8.70(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.62(d,1H,ArH),4.00(s,3H,NCH3),3.83(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（28-c）的制备
采用12-b的制备方法可制得28-c（210mg，54%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=352.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,COOH),10.12(s,1H,NH),8.70(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.61(d,1H,ArH),3.99(s,3H,NCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（28-d）的制备
采用12-c的制备方法可制得28-d（210mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=471.2.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（28-e）的制备
采用12-d的制备方法可制得28-e（154mg，70%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=489.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,CONH),9.74(s,1H,NH),8.71(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.61(d,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.28(m,2H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),3.99(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（28）的制备
采用12的制备方法可制得28（37mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=524.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.71(s,1H,ArH),8.29(s,1H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.61(d,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.29(m,2H,ArH),3.99(s,3H,NCH3),3.44(s,2H,ArCH2),2.26(s,3H,ArCH3),1.83(s,4H,pyrrolidine-H),1.23(s,4H,pyrrolidine-H)ppm,HPLC:97.74%.
实施例29
化合物29的制备
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（29）的制备
采用12的制备方法可制得29（70mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=538.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,CONH),9.79(s,1H,NH),8.73(s,1H,ArH),8.31(s,1H,ArH),8.02(s,4H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.62(d,2H,ArH),7.36(d,2H,ArH),4.01(s,3H,NCH3),3.32(s,2H,ArCH2),2.90(s,2H,piperidine-H),2.30(s,3H,ArCH3),1.80(s,2H,pyrrolidine-H),1.70(m,4H,piperidine-H),1.39(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC:99.28%.
实施例30
化合物30的制备
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（30）的制备
采用12的制备方法可制得30（40mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.60(s,1H,ArH),8.45(d,1H,ArH),8.25(s,1H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.36(m,2H,ArH),7.06(s,1H,ArH),4.02(s,3H,NCH3),3.09(s,2H,ArCH2),2.30(s,3H,ArCH3),2.03(s,2H,pyrrolidine-H),1.88(s,2H,pyrrolidine-H),1.24(s,4H,pyrrolidine-H)ppm,HPLC:98.4%.
实施例31
化合物31的制备
N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（31）的制备
采用12的制备方法可制得31（32mg，65%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=604.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.16(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.55(d,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.49(s,2H,ArCH2),2.46(m,4H,2*CH2),2.21(s,3H,ArCH3),0.98(m,4H,2*CH3)ppm,HPLC:96.3%.
实施例32
化合物32的制备
N-(2-甲基-5-((二乙氨基)甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（32）的制备
采用12的制备方法可制得32（38mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=606.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.16(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.64(m,3H,ArH),7.55(d,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.54(s,2H,ArCH2),2.43(s,4H,pyrrolidine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.69(s,4H,pyrrolidine-H)ppm,HPLC:98.3%.
实施例33
化合物33的制备
N-(2-甲基-5-((吗啉-1-基)甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（33）的制备
采用12的制备方法可制得33（60mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=620.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ10.31(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.16(d,2H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.58(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2),2.37(s,4H,morpholine-H),2.10(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:97.9%.
实施例34
化合物34的制备
2-氯-7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(34-a)的制备
采用合成1的方法可制备得到34-a（470mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=328.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.32(d,2H,ArH),7.77(d,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.00(d,1H,ArH),3.84(s,3H,NCH3)ppm。
4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（34-b）的制备
采用合成12-a的方法可制备得到34-b（685mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,NH),8.32(d,2H,ArH),8.09(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.45(d,1H,ArH),6.80(d,1H,ArH),3.82(s,3H,NCH3),3.35(s,3H,OCH3)ppm。
4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（34-c）的制备
采用合成12-b的方法可制备得到34-c（485mg，75%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=429.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,NH),8.32(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.88(m,2H,ArH),7.61(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),3.82(s,3H,NCH3)ppm.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（34-d）的制备
采用合成12-c的方法可制备得到34-d（215mg，66%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=548.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.09(d,2H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.62(d,2H,ArH),7.45(d,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.80(d,1H,ArH),5.18(s,1H,OH),4.48(s,2H,ArCH2),3.82(s,3H,NCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（34-e）的制备
采用合成12-d的方法可制备得到34-e（240mg，99%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=566.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.11(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.47(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),4.78(s,2H,ArCH2Cl),3.83(s,3H,NCH3),2.26(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（34）的制备
采用合成12的方法可制备得到34（23mg，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=601.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.10(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),3.83(s,3H,NCH3),3.56(s,2H,ArCH2),2.45(s,4H,pyrrolidine-H),2.23(s,3H,ArCH3),1.71(s,4H,pyrrolidine-H)ppm,HPLC:91.4%.
实施例35
化合物35的制备
4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（35）的制备
采用合成12的方法可制备得到35（17mg，51%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=630.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.10(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),3.83(s,3H,NCH3),3.43(s,2H,ArCH2),2.34(s,8H,piperazine-H),2.23(s,3H,ArCH3),2.15(s,3H,NCH3)ppm.
实施例36
化合物36的制备
N-(5-((六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（36）的制备
采用合成12的方法可制备得到36（30mg，66%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=641.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.10(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),3.83(s,3H,NCH3),3.37(s,2H,ArCH2),2.48(m,6H,hexahydrocyclopenta[c]pyrrolidine-H),2.23(s,3H,ArCH3),0.99(m,6H,hexahydrocyclopenta[c]pyrrolidine-H)ppm,HPLC:90.5%.
实施例37
化合物37的制备
N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（37）的制备
采用合成12的方法可制备得到37（37mg，87%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=603.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.10(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),6.81(d,1H,ArH),3.83(s,3H,NCH3),3.37(s,2H,ArCH2),2.51(m,2H,CH2),2.23(s,3H,ArCH3),2.14(m,2H,CH2),1.62(m,3H,CH3),1.36(m,3H,CH3)ppm,HPLC:93.1%.
实施例38
化合物38的制备
4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（38）的制备
采用合成12的方法可制备得到38（33mg，76%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=615.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.09(d,2H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.61(d,2H,ArH),7.45(d,1H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),6.80(d,1H,ArH),3.82(s,3H,NCH3),3.39(s,2H,ArCH2),2.33(s,4H,piperidine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.49(m,4H,piperidine-H),1.39(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC:93.6%.
实施例39
化合物39的制备
2-氯-4-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(39-a)的制备
称取吡啶锡试剂（405mg，1.1eq）和二氯代噻吩并嘧啶物（204mg，1eq），加入甲苯（5ml）和三苯基磷钯（115mg，0.1eq），回流反应过夜，停止反应，浓缩干，经柱层析分离得到白色固体39-a（100mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=248.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.89(d,1H,ArH),8.53(t,2H,ArH),8.11(t,2H,ArH),7.67(m,1H,ArH)ppm。
4-((4-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（39-b）的制备
采用相似的合成方法可制备得到黄色固体39-b（110mg,85%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=363.1.
4-((4-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（39-c）的制备
采用12-b的制备方法可合成得到淡黄色固体39-c（96mg，91%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=349.1.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（39-d）的制备
采用12-c的方法可制备得到淡黄色固体39-d（30mg，23%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=468.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.88(s,1H,ArH),8.56(d,1H,ArH),8.34(d,1H,ArH),8.16(d,1H,ArH),8.03(s,4H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),5.21(m,1H,OH),4.50(d,2H,ArCH2),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（39-e）的制备
采用12-d的合成方法可制备得到淡黄色固体39-e（30mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=486.2.
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（39）的制备
采用合成12的方法可制备得到39（5mg，15%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=537.3.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.83(d,1H,ArH),8.47(d,1H,NH),8.34(d,1H,ArH),7.95(s,2H,CONH+NH),7.89(s,4H,ArH),7.73(d,2H,ArH),7.45(m,1H,ArH),7.29(m,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.72(m,4H,morpholine-H),3.52(d,2H,ArCH2),2.49(m,4H,morpholine-H),2.34(s,3H,ArCH3)ppm.
实施例40
化合物40的制备
N-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（40）的制备
采用合成12的方法可制备得到40（2mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=629.3.
实施例41
化合物41的制备
N-(5-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（41）的制备采用合成12的方法可制备得到41（1.7mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=605.3.
实施例42
化合物42的制备
N-(5-((乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((7-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（42）的制备
采用合成12的方法可制备得到42（1.5mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=575.3.
实施例43
化合物43的制备
4-((7-甲基-4-(4-（三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((苯胺基)甲基)苯基)苯甲酰胺（43）的制备
采用合成12的方法可制备得到43（2.7mg，96%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=623.3.
实施例44
化合物生物活性筛选试验：（Hedgehog信号传导通路Gli-luciferase报道基因试验）
检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白PTCH后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。
实验步骤：收集对数期生长的Gli Reporter-NIH3T3细胞，以2×104/孔接种于96孔板中，37°CO2培养箱孵育培养过夜。第二天，待细胞生长铺满96孔板后轻柔去除细胞培养液。配置含0.5%FBS、0.7μg/mL Sonic Hedgehog激动剂的培养基。阳性化合物以上述培养基配置，以300nM开始，三倍梯度稀释，设8个梯度浓度组，DMSO为0.1%。设一组含SHH，不含药物为阳性对照；设一组不含SHH，不含药物做阴性对照。继续培养于37 CO2培养箱培养48h。使用Reporter Assay检测试剂盒检测Luciferase荧光。
数据处理：相对荧光倍数=SHH刺激组荧光值/非SHH刺激组荧光值
结果及计算：化合物的浓度和相对荧光倍数通过Prism5.0（GraphPad的软件）统计分析，基于此计算化合物的IC50值（达到抑制率最大值的50%所需的化合物的浓度）。IC50值越低，表示待测化合物活性越高。以GDC-0449为内标化合物，多次测试的化合物IC50取其平均值。
下表1表示根据上述程序采用Gli-luciferase reporter测得的具体化合物抑制hedgehog通路信号传导的平均IC50值(nM)。
A表示IC50<20nM；B表示IC50范围20-100nM；C表示IC50范围100-500nM；D表示IC50>500nM；-表示未测试
给出以上优选地实施方案以解释说明本发明的范围和实质。本文所提供的描述使得其他实施方案和实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些其他实施方案和实施例也在本发明的考虑范围内。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (11)

1.式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH；
R为氢或者C1-C10烷基；
R4为C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被1，2，3个R5取代基所取代；
当R5存在时，R5为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基；
R3为氢或者卤素；
R6为C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代；
当R7存在时，R7为C1-C10烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b或者-(CH2)nOR9a；
R9a和R9b各自独立的是氢、C1-C10烷基、C6-C10芳基，其中所述烷基、芳基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、C5-C10杂环烷基的取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C10烷基所取代；
n为0、1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为氢或者甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3为氢或者氟。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为苯基、吡唑基、吡啶基，所述R4任选被1、2或3个R5取代基所取代；
当R5存在时，各R5独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6为呋喃甲基、苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当R7存在时，各R7独立地选自-CH2N(R9a)R9b、-OR9a或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、苯基，其中所述烷基、芳基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基取代基所取代；
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环选自吡咯烷、吗啉、哌啶、甲基哌嗪；或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环选自7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自C1-C6烷基的取代基所取代。
8.化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自：
9.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至8中任意一项所定义的化合物作为活性成分，和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
10.权利要求1至8中任意一项所述化合物在制备用于抑制Hedgehog信号通路活性的药物中的应用，该药物用于治疗因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病选自癌症。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤或黑色素瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024084186A1 (en) * 2022-10-17 2024-04-25 The University Of Durham Treatment of leishmaniasis

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188060A (zh) * 2015-04-29 2016-12-07 厦门大学 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
AU2016283100A1 (en) * 2015-06-26 2017-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof
CA2988330A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof
WO2017140758A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN107312006B (zh) * 2017-06-28 2019-11-15 郑州大学第一附属医院 吡咯并嘧啶类衍生物及其应用
CN107383035B (zh) * 2017-06-29 2019-06-25 上海合全药业股份有限公司 2-((1S3aR7aR)-5-叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶-1)乙酸制法
CN109384782A (zh) * 2017-08-04 2019-02-26 厦门大学 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1926140A (zh) * 2004-03-05 2007-03-07 大正制药株式会社 吡咯并嘧啶衍生物
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CN101679308A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 埃克塞里艾克西斯公司 Hedgehog途径抑制剂
CN102066338A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
CN102083822A (zh) * 2008-04-11 2011-06-01 遗传技术研究公司 Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
CN102170873A (zh) * 2008-10-01 2011-08-31 诺瓦提斯公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
WO2013043255A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 University Of South Alabama Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer
CN103102359A (zh) * 2011-11-15 2013-05-15 江苏先声药物研究有限公司 嘧啶类化合物及其应用
CN103936757A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 上海昀怡健康管理咨询有限公司 五元并六元杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1926140A (zh) * 2004-03-05 2007-03-07 大正制药株式会社 吡咯并嘧啶衍生物
CN101679308A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 埃克塞里艾克西斯公司 Hedgehog途径抑制剂
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CN102083822A (zh) * 2008-04-11 2011-06-01 遗传技术研究公司 Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
CN102066338A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
CN102170873A (zh) * 2008-10-01 2011-08-31 诺瓦提斯公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
WO2013043255A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 University Of South Alabama Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer
CN103102359A (zh) * 2011-11-15 2013-05-15 江苏先声药物研究有限公司 嘧啶类化合物及其应用
CN103936757A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 上海昀怡健康管理咨询有限公司 五元并六元杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-Anilino-4-aryl-8H-purine derivatives as inhibitors of PDK1;Stéphanie Blanchard等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20120227;第22卷(第8期);2880-2884 *
Structure-based design of PDK1 inhibitors;Anders Poulsen 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20111109;第22卷(第1期);305-307 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024084186A1 (en) * 2022-10-17 2024-04-25 The University Of Durham Treatment of leishmaniasis

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Applicant before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited

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Patentee after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18

Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.