WO2013044845A1 - 联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药 - Google Patents

联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药 Download PDF

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WO2013044845A1
WO2013044845A1 PCT/CN2012/082318 CN2012082318W WO2013044845A1 WO 2013044845 A1 WO2013044845 A1 WO 2013044845A1 CN 2012082318 W CN2012082318 W CN 2012082318W WO 2013044845 A1 WO2013044845 A1 WO 2013044845A1
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alkyl
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membered
methyl
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PCT/CN2012/082318
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吴永谦
王爱臣
Original Assignee
山东轩竹医药科技有限公司
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and particularly relates to a biarylheterocyclic substituted 'oxazolidinone antibacterial agent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof and a prodrug thereof, and a method for preparing the same, which comprises the compound Pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations, and the use of these compounds in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of infectious diseases and for the treatment and/or prevention of infectious diseases.
  • Oxazolidinones antibacterials are a new class of chemically synthetic antibacterial drugs developed after sulfonamides and fluoroquinolones, which have the effect of inhibiting multi-drug resistant Gram-positive bacteria.
  • Linezolid is the first B oxazolidinone antibiotic to be marketed.
  • Linezolid is mainly used for the treatment of infectious diseases caused by resistant Gram-positive bacteria, and also for the treatment of surgical infectious diseases.
  • CN201010508824.1 discloses the clinical phase III drug T-701, TR-700 of Trius Therapeutics Biopharmaceutical Company for infectious diseases caused by Gram-positive bacteria,
  • the present invention provides a class of anti-infective compounds having better antibacterial activity, and the specific technical solutions are as follows:
  • 1 is selected from the group consisting of (1) -OR 6 , (2) -N 6 6: , (3) -COR 6 , (4) -COO 6 , (5) -OCO 6 , (6) -CON 6 6 ', ( 7)-N 6 CO 6 ', (8) -OCON V, (9) -N 6 COO 6 ' , (10) -N 6 CON 6 6 , (11) CSR 6 , (12) -CSO 6 , ( 13) OCSR 6 , (14) — CSNR 6 R 6 ', (15) — NR 6 CSR 6 ', (16) -OCSN 6 6: , (17)-N 6 CSO 6 ', (18) -N 6 CSN 6 6 , (19) -N 6 C(N 6 )N 6 6 , (20) — S(0) p R 6 , (21)-SO ⁇ 6 R 6 ', or (22)R 6 ,
  • p 0, 1 or 2
  • R 6 and R 6 ' are selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) d. 6 alkyl, (3) C 2-6 alkenyl, (4) C 2 . 6 alkynyl, (5) 3-14 Cycloalkyl, (6) 6-14 membered aryl, (7) 3-14 membered heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from N, S, O and/or S0 2 , (8 ) - CO -6 alkyl, (9) - COC 2-6 alkenyl, or (10) - COC 2 - 6 alkynyl;
  • RR 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen or alkyl
  • B is selected from Wherein X, Y, W, and Z are each independently a C atom or an N atom, and Q is independently a CH 2 , NH, O or S atom;
  • R 4 is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) d alkyl, (3) C 2 - 6 alkenyl, (4) C 2 - 6 alkynyl, (5) 3-14 membered cycloalkyl, (6) a 6-14 membered aryl group, (7) a 3-14 membered heterocyclic group, containing one or more heteroatoms selected from N, S, O and/or S0 2 , (8)-COd alkyl, (9) -COC 2-6 alkenyl, or (10)-COC 2-6 alkynyl;
  • R 5 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by 1-3 R 7 -
  • R 7 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, carboxy d- 6 alkyl, hydroxy CL 6 alkyl, amino d- 6 alkyl, halogenated d- 6 alkyl, d. 6 alkane Oxy, halo d 6 alkoxy, d 6 alkoxy fluorenyl, Ci -6 fluorenylamino, bis(Ci -6 fluorenyl)amino, diindenyl)amino fluorenyl, Ci -6 fluorenyl Base, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, carbamoyl d.
  • alkyl alkylcarbamoyl, bis( -6 alkyl)carbamoyl, aminosulfonyl, aminosulfonyl CL 6 alkyl, d alkylaminosulfonyl, bis(C ⁇ alkyl)aminosulfonyl, d. 6 alkylsulfonylamino, d- 6 alkylsulfonyl, alkylcarbonylamino or fluorenyl.
  • the formula (I) has a structure represented by the following formula (II) -
  • R ⁇ R ⁇ R R R X and Y are as defined in the general formula (I).
  • R 1 is selected from the group consisting of -NHCOCH 3 , -OH, -NH 2 , -NHd alkyl,
  • RR 3 is independently selected from hydrogen or halogen
  • X and Y are each independently a C atom or a N atom
  • R 4 is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) d- 4 alkyl, (3) C 2-4 alkenyl, (4) C 2-4 alkynyl, - CC ⁇ alkyl, (6) -C (0) C 2 .4 alkenyl, or (7) -C(0)C 2 .4 alkynyl;
  • R 5 is selected from a 5-14 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 7 groups, and the 5-14 membered heteroaryl group contains one or more selected from N, S, O and/or S0. 2 heteroatoms,
  • R 7 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, hydroxy, amino, cyano, nitro, CM alkyl, carboxy d- 4 alkyl, hydroxy CM alkyl, amino CM alkyl, halo CM alkyl, CM alkoxy, halo CM alkoxy, CM alkoxy
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof is preferably:
  • R 1 is selected from -NHCOCH 3 or -OH;
  • R 3 is independently selected from hydrogen or halogen
  • R 4 is selected from hydrogen or CM alkyl
  • X and Y are each independently a C atom or a N atom
  • R 5 is selected from a 5-8 membered monoheteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 7 groups, the 5-8 membered monoheteroaryl group comprising one or more selected N, S, O and/or a hetero atom of S0 2 ,
  • R 7 is selected from a C 14 alkyl group or a halogenated C 14 alkyl group.
  • R 1 is selected from -NHCOC 3 ⁇ 4 or -OH;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • X is a C atom
  • Y is a N atom
  • R 5 is selected from a 5-6 membered monoheteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 7 groups, the 5-6 membered monoheteroaryl group containing one or more selected from N, S or 0 atom,
  • R 7 is selected from a .4 alkyl group or a halogenated d. 4 alkyl group.
  • R 1 is selected from -NHCOC 3 ⁇ 4 or -OH;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • X is a C atom
  • Y is a N atom
  • R 5 is selected from pyrrolyl, furyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrazolyl which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 7 , oxazolyl, iso-oxazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiazide Diazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3,4-tetrazolyl, pyranyl or pyrazinyl,
  • R 7 is a CM alkyl group.
  • a compound represented by the formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof is preferably:
  • R 1 is selected from the group consisting of -NHCOCH 3 , -OH, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl,
  • R 3 is independently selected from hydrogen or halogen
  • W and Z are each independently a C atom or an N atom, and Q is independently a CH 2 , NH, O or S atom;
  • R 4 is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) d- 4 alkyl, (3) C 2-4 alkenyl, (4) C 2-4 alkynyl, - CC ⁇ alkyl, (6) -C (0) C 2 .4 alkenyl, or (7) -C(0)C 2 .4 alkynyl;
  • R 5 is selected from a 5-14 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 7 groups, and the 5-14 membered heteroaryl group contains one or more selected from N, S, O and/or S0. 2 heteroatoms,
  • R 7 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, hydroxy, amino, cyano, nitro, CM alkyl, carboxy CM alkyl, hydroxy CL 4 alkyl, amino CM alkyl, halo CM alkyl, d. 4 alkoxy , halogenated CM alkoxy, d_ 4 alkoxy
  • a compound represented by the formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof is preferably:
  • R 1 is selected from -NHCOCH 3 or -OH;
  • R 3 is independently selected from hydrogen or halogen
  • R 4 is selected from hydrogen or C 14 alkyl; W and Z are each independently a C atom or an N atom, and Q is independently an NH, O or S atom; R 5 is selected from a 5-8 membered monoheteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1-3 R 7 The 5-8 membered monoheteroaryl group contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of g, S, O, and/or so 2 ,
  • R 7 is selected from a .4 alkyl group or a halogenated d. 4 alkyl group. More preferably:
  • R 1 is selected from -NHCOCH 3 or -OH;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • W and Z are each independently a C atom or an N atom, and Q is independently an O or S atom;
  • R 5 is selected from a 5-6 membered monoheteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1 - 2 R 7 groups, the 5-6 membered monoheteroaryl group containing one or more heteroatoms selected from N, S or O ,
  • R 7 is selected from a C 14 alkyl group or a halogenated CM alkyl group. Further preferably - wherein
  • R 1 is selected from -NHCOCH 3 or -OH;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • W is a N atom, Z is a C atom, and Q is an S atom;
  • R 5 is selected from pyrrolyl, furyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrazolyl, which are unsubstituted or substituted by 1 - 2 R 7 , oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazole 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, pyranyl Or pyrazinyl,
  • R 7 is a CM alkyl group.
  • halogen as used in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like. Preferred fluorine atom and chlorine Atom.
  • Cw alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methyl.
  • a C 14 alkyl group is preferred.
  • the "C 14 alkyl group" of the present invention refers to the above examples containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • C 2 -6 alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched or cyclic alkenyl group having a double bond and having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, a 1-propenyl group, and a 2- Propylene, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1- Methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butene Alkenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl 2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2 -propen
  • C 2 -6 alkynyl group as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having a triple bond and having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynyl group, a 1-propynyl group or a 2-propyne group.
  • CM alkoxy means "CM alkyl-0-" group, respectively, "d .
  • alkyl-NH-" group alkyl: 2 N-" group, alkyl-C(0)-0-” group, alkyl-OC(O)-" group, "C 14 alkyl-C(O)-” group, "C 14 alkyl-S0 2 -” group, “C 14 alkyl-S0 2 -NH-” group, "C 14 alkyl-C (0 )-NH-” group, ".4 alkyl-NH-C(O)-” group, alkyl) 2 NC(0)-” group, "C 14 alkyl-NH-S0 2 -” a group, "(d. 4 alkyl) 2 N-S0 2 -” group, wherein “d. 4 alkyl” is as defined above.
  • Alkyl "Hydroxyalkyl”, “carboxy d. 6 alkyl”, “amino d- 6 alkyl”, “aminosulfonyl CL 6 alkyl”, “di(C ⁇ alkyl)amino d. 6 according to the invention.
  • Alkyl "d alkoxy CL 6 alkyl”, “carbamoyl d. 6 alkyl” means more than one hydroxy, carboxy, amino, aminosulfonyl, bis(C ⁇ alkyl)amino, d, respectively. a group formed by 6 alkoxy, carbamoyl substituted -6 alkyl, wherein "C l alkyl” is as defined above.
  • hydroxy C 14 alkyl group means more than one hydroxy group, carboxy group, amino group, aminosulfonyl group, di(c 14 alkyl)amino group, c 14 alkoxy group, amino group, respectively.
  • haloalkyl group as used in the present invention means a group formed by substituting one or more "halogen” atoms for "d- 6 alkyl group", and the "halogenated C14 alkyl group” means that one or more "halogen” atoms are substituted for "d_”.
  • a group formed by a 4- alkyl group, "Halogen” and “CL 6 alkyl”, “C 1 alkyl” are as defined above.
  • haloalkoxy as used in the present invention means a group formed by substituting one or more "halogen” atoms for "d. 6 alkoxy", and the "halo CM alkoxy” means one or more "halogen” atoms.
  • the "3-14 membered cycloalkyl group” as used in the present invention means a group derived from a hydrogen atom of a cyclic alkane moiety of 3 to 14 carbon atoms, including a 3-8 membered monocycloalkyl group, 6-14 members. And a cycloalkyl group, preferably a 3-8 membered monocycloalkyl group, a 3-6 membered monocyclic alkyl group, and a 5-6 membered monocycloalkyl group.
  • "3-8 membered monocycloalkyl group”, "3-6 membered monocycloalkyl group”, "5-6 membered cyclocycloalkyl group” are respectively 3-8, 3-6, 5 in the following examples. Specific examples of -6 carbon atoms.
  • a 3-8 membered monocycloalkyl group examples of which include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexane, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclopropane, two Methylcyclopropane, methylcyclobutane, dimethylcyclobutane, methylcyclopentyl, dimethylcyclopentanyl, methylcyclohexane, dimethylcyclohexane Wait.
  • 6- 14 membered cycloalkyl which refers to a 6-14 membered cyclic group formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent carbon atoms, preferably 6-12 members and naphthenes.
  • Base 6-10 yuan and cycloalkyl.
  • Examples thereof include, but are not limited to, bicyclo[3.1.0]hexane, bicyclo[4.1.0]heptyl, bicyclo[2.2.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]heptyl Bicyclo[4.2.0]octyl, octahydrocyclopentadienyl, octahydro-1H-indenyl, decalinyl, tetrahydrophenanthyl, and the like.
  • 7- 12-membered bridged ring group refers to a structure containing 7-12 carbon atoms or/and hetero atoms formed by any two adjacent atoms sharing two non-adjacent atoms, and the hetero atom is selected from N, S, and 0. , CO, SO and / or S0 2 and so on.
  • hetero atom is selected from N, S, and 0. , CO, SO and / or S0 2 and so on.
  • the 7-12 membered spirocyclic group refers to a structure containing at least two rings sharing one atom and having 7 to 12 carbon atoms or/and hetero atoms selected from N, S, 0, CO, SO and / or S0 2 and so on. Which includes "7-10
  • the "6-14 membered aryl group" as used in the present invention means a cyclic aromatic group having a ring atom of 6 to 14 carbon atoms, and includes a 6-8 membered monocyclic aryl group and an 8-14 membered fused ring aryl group.
  • the 6-8 membered monocyclic aryl group includes a phenyl group, a cyclooctyltetraenyl group, and the like.
  • the 8-14 membered fused ring aryl group means a cyclic group formed by two or more ring structures sharing two adjacent carbon atoms, including a naphthyl group, a fluorenyl group and a phenanthryl group, and the like.
  • 8-14 membered partially saturated fused ring aryl group such as benzo 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, and specific examples are 2,3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1,2,3 , 4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.
  • a 6-10 membered aryl group is preferred, and a benzene or a benzo 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group is further preferred.
  • the "5-14 membered heteroaryl” having a ring atom including one or more hetero atoms in addition to a carbon atom, the "hetero atom” being selected from the group consisting of N, S, 0, CO, SO, and/or S0 2 and so on.
  • the heteroaryl group may be bonded through a carbon or a hetero atom. It includes a 5-8 membered monoheteroaryl group and a 8-14 membered fused heteroaryl group.
  • 5-8 membered monoheteroaryl preferably 5-6 membered monoheteroaryl, including but not limited to pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tri Azyl, pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-, oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-.
  • 8-14 membered heteroaryl includes, but is not limited to, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isodecyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridazinyl, Carbazolyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzodiazinyl, benzisoxazolyl, benzoxazinyl, benzimidazolyl, pyridopyridyl, pyrazolo Pyridyl, fluorenyl, acridinyl and xanthene.
  • the "3-14 membered heterocyclic group” as used in the present invention means a 3-14 membered cyclic group having one to more hetero atoms, the "hetero The atom “selected from N, S, 0, CO, SO and/or S0 2 and the like. It includes a 3-8 membered monoheterocyclic group and a 6-14 membered fused heterocyclic group.
  • a 3-8 membered monoheterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), preferably a 5-7 membered monoheterocyclic group, and specific examples include, but are not limited to, 2,5-dihydrothienyl, 4,5 -dihydropyrazolyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-4H-l, 3-, xyl, aziridine, azetidinyl , thietane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane Base, 1,3-dithiacyclohexane, morpholinyl, piperazinyl and the like.
  • a 6-14-membered fused heterocyclic group refers to a cyclo-ring structure in which 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) are bonded by two or more ring-shaped structures sharing two adjacent atoms with each other.
  • a structure of a 6-10 membered fused heterocyclic group such as a benzo-3-8 membered monoheterocyclic group, a 3-8 membered monoheterocyclic group and a 3-8 membered monoheterocyclic group. Specific examples include, but are not limited to, 1,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[[1.3]dioxolyl, hetero
  • the "1-3" as used in the present invention means 1, 2 or 3.
  • the "3-8 yuan" as used in the present invention means 3 yuan, 4 yuan, 5 yuan, 6 yuan, 7 yuan or 8 yuan, preferably 5-8 yuan, further preferably 5-7 yuan, still more preferably 5-6. yuan.
  • Table 1 Compounds of the invention
  • the invention also provides a preparation method of the above compound, but is not limited to the following methods :
  • Raw material 1 raw material 2, inorganic base (such as potassium t-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.) and palladium catalyst (such as Pd(dppf)Cl 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(PPh 3 ) 4 . Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , etc.), BINAP was dissolved in toluene and heated to reflux overnight. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. EtOAc was evaporated.
  • inorganic base such as potassium t-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • palladium catalyst such as Pd(dppf)Cl 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(PPh 3 ) 4 .
  • BINAP was dissolved in toluene and heated to reflux overnight. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. EtOAc was
  • the compound of the formula (III) of the present invention can be produced by the method of the compound of the formula (II).
  • a “pharmaceutically acceptable salt” of a compound of the invention refers to a base or acid addition salt of a compound of the invention with a pharmaceutically acceptable, non-toxic base or acid, including organic acid salts, inorganic acid salts, Organic alkali salt, inorganic alkali salt.
  • Organic acid salts include formates, acetates, propionates, besylate, benzoates, p-toluenesulfonates, 2,3-dihydroxysuccinates, camphorsulfonates, citric acid Salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, propanesulfonate, fumarate, gluconate, glutamate, isethionate, lactate, maleate, malate , mandelic acid salt, mucic acid salt, pamoate, pantothenate, succinate, tartrate, etc., particularly preferably benzoate, Toluenesulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, citrate, maleate, fumarate, tartrate.
  • the inorganic acid salt includes a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, a sulfate, a phosphate, a nitrate, etc., and particularly preferably a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, or a phosphate.
  • the organic base salt includes an amine salt, including a salt formed with primary, secondary and tertiary amines, a cyclic amine and an alkali ion exchange resin, and may be selected from salts formed with the following organic bases: for example, arginine, betaine, caffeine, gall Base, hydrazine, hydrazine '-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, hydrazine-ethyl-morpholine, hydrazine-ethyl Piperidine, meglumine, glucosamine, histidine, seabamin, isopropylamine, lysine, methyl glucosamine, morpholine, piperazine, piperidine, procaine, guanidine, cocoa Base, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tromethamine.
  • Inorganic alkali salts include salts with ammonia, alkali metals, alkaline earth metals, such as ammonium salts, and lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, barium, aluminum, iron, copper,
  • the ferrous salt, the manganese salt, and the divalent manganese salt are particularly preferably an ammonium salt, and a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, and a magnesium salt.
  • the compound of the formula (I) of the present invention forms a phosphate with phosphoric acid and further forms a metal phosphate of a compound of the formula (I), such as a phosphate disodium salt, with a metal salt.
  • a "prodrug" of a compound of the invention refers to a compound (referred to as the original drug) which can be converted to any of the compounds of formula (I) or to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrug When administered to a patient, the prodrug may be inactive, but it is converted to the active compound in vivo.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, it can form an ester type prodrug with an amino acid, a phosphoric acid or the like, and the prodrug is stable in water or an acid solution, and dissociates to form a free form by action of an esterase or a phosphatase in the blood.
  • Compound Compound.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) of the present invention has more excellent solubility than the original drug, is more easily absorbed by a passive object or a human body, is better converted into a prodrug compound in the blood, and exerts an antibacterial activity.
  • the “isomer” of the compound of the present invention means a compound having the same chemical formula and a different structure, including a conformational isomer (structural isomer) and a stereoisomer (configuration isomer).
  • “Stereoisomer” means when the compound of the invention contains one or more asymmetric centers and thus acts as a racemate and a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers and a single Diastereomers.
  • the compounds of the invention have asymmetric centers, each of which will independently produce two optical isomers, the scope of the invention including all possible optical isomers and mixtures of diastereomers and pure or partially Pure compound. If the compound of the present invention contains an olefinic double bond, the present invention includes a cis isomer and a trans isomer unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention may also exist in tautomeric forms which have different hydrogen attachment points by one or more double bond shifts. Each tautomer and mixtures thereof are included in the compounds of the invention.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and an intermediate thereof in the preparation process represented by R 5
  • R 5 When it is interconverted, when one of them is prepared, it is equivalent to the preparation of its tautomer.
  • All of the compounds of the present invention and intermediates thereof, which are related to the above, are considered equivalent and are included in the scope of the present invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the above-described compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or thinner.
  • the composition may be formulated into any of clinically or pharmaceutically acceptable dosage forms, preferably oral preparations and injections.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof can be administered to a mammal, such as a human, orally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously or rectally), topically, or the like.
  • the compound of the present invention is used in an amount ranging from about 0.1 to 100 mg/kg body weight per day, for example, from 3 to 50 mg/kg body weight per day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof may be formulated into an injection, including for intramuscular injection, intravenous injection, intravenous drip, subcutaneous injection, and the like.
  • the injection can be produced by a conventional method in the field of the prior art, and an optional aqueous solvent or a non-aqueous solvent can be used.
  • aqueous solvent is water for injection, and 0.9% sodium chloride solution or other suitable aqueous solution may also be used;
  • the commonly used non-aqueous solvent is vegetable oil, for example, soybean oil for injection, and others, such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. Aqueous solution, etc.
  • additives may not be added, and appropriate additives may be added according to the nature of the drug, such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers, suspending agents. Agents, etc.
  • Commonly used osmotic pressure adjusting agents include sodium chloride, glucose, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sorbitol, etc., preferably sodium chloride or glucose; commonly used pH adjusting agents include acetic acid - sodium acetate, lactic acid, hydrazine Acid-sodium citrate, sodium bicarbonate-sodium carbonate, etc.; commonly used solubilizing agents include polysorbate 80, propylene glycol, lecithin, polyoxyethylene castor oil, etc.; commonly used fillers include lactose, mannitol, sorbitol, Dextran anhydride; commonly used antioxidants are sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, etc.; commonly used bacteriostatic agents are phenol, cresol, chlorobutanol and the like.
  • the pharmaceutical composition may also be formulated in a conventional form for rectal or topical administration, including suppositories, ointments, creams, patches, powders, sprays, inhalants and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof can be formulated into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill, a granule, etc. by a conventional method; It can be formulated into oral liquid preparations such as oral solutions, oral suspensions, sugar collectors and the like.
  • Tablets are mainly oral tablets, and other tablets, sublingual tablets, oral patches, chewable tablets, dispersible tablets, soluble tablets, effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets and enteric dissolution Film and so on.
  • Capsules can be classified into hard capsules, soft capsules, sustained release capsules, controlled release capsules and enteric capsules according to their dissolution and release characteristics.
  • Pills include dropping pills, sugar pills, pellets, and the like.
  • the granules can be classified into soluble granules, suspended granules, effervescent granules, enteric granules, sustained release granules and controlled release granules.
  • a suitable filler, binder, disintegrator, lubricant or the like may be added.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.
  • commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose, PVP -K30, hydroxypropyl cellulose, starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, gelatinized starch, etc.
  • commonly used disintegrants include kilo starch, crospovidone, cross-linked carboxy Methylcellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc.
  • commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, and the like.
  • the present invention provides the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing an infectious disease comprising administering a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, to such treatment or prevention.
  • a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, to such treatment or prevention.
  • Mammals such as humans.
  • the compounds of the present invention have good antibacterial activity and are useful for the treatment and/or prevention of various infectious diseases.
  • the oxazolidinone antibiotic of the invention has good antibacterial activity against Gram-positive bacteria, and also has good antibacterial activity against Gram-positive resistant bacteria, and can be used for treating and/or preventing caused by Gram-positive bacteria.
  • the beneficial effects of the compounds of the present invention are further illustrated by the antibacterial activity test, but it should not be construed that the compounds of the present invention have only the following beneficial effects.
  • Test species methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), methicillin-sensitive golden yellow grapes Coccus (MSSE), Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MSSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • MRSE methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis
  • MSSE methicillin-sensitive golden yellow grapes Coccus
  • Enterococcus faecium Enterococcus faecalis
  • Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae.
  • Source Qianfoshan Hospital, Yunnan First People's Hospital, Shanghai Renji Hospital, Jilin Provincial People'
  • Test substance The compounds of the present invention 1, 3, 4, 6, 8, and 11, were obtained by the methods of the respective examples.
  • Test compound Compound 2 3 5 7 9 Prepared according to the example, dissolved in physiological saline.
  • I.V intravenous bolus administration
  • P.O stands for intragastric administration
  • Blood collection IV Blood collection was performed according to the time points at the following table. About 100 ⁇ of whole blood was added to the liver at each time point. The sodium sodium anticoagulant tube was centrifuged at 8000 rpm for 6 minutes at 4 ° C in a low-temperature high-speed centrifuge to separate the blood 3 ⁇ 4, and the blood was stored in a refrigerator at -80 °C.
  • Compound 2 Take 20 ⁇ of blood, add 100 ⁇ l of 50 ng/ml Radexolid in methanol, vortex for 3 minutes, centrifuge at 12000 rpm for 5 minutes, and take supernatant 100. ⁇ was added to ⁇ , vortexed for 2 minutes, and analyzed by LC-MS/MS.
  • Compound 3 Take 20 ⁇ of blood 3 ⁇ 4, add 800 ⁇ of 10 ng/ml KBP-3957 methyl tert-butyl ether solution, vortex for 10 minutes, centrifuge at 12000 rpm for 5 minutes, take supernatant 400 The ⁇ was added to a 96-well plate, nitrogen was blown, and a 200 ⁇ l methanol:water (7:3) solution was added, vortexed for 10 minutes, and analyzed by LC-MS/MS.
  • Trace test compound 2 is a prodrug of compound 1
  • compound 5 is a prodrug of compound 4
  • compound 7 is a prodrug of compound 6
  • compound 9 is a prodrug of compound 8, so that the original drug compound 1 and 4 are separately detected after administration. 6, 6 and 8 PK data.
  • AUC inf represents the area under the curve of the drug, 0.
  • Vss represents the apparent volume of distribution
  • T 1/2 represents half life
  • T max represents the peak time of blood medicine ⁇ O
  • the compounds of the present invention have good pharmacokinetic properties and are excellent in drug-forming properties. 4, the specific implementation
  • Example 1 The operation was the same as in Example 1 (1) except that 2-methyltetrazolyl-5-amine was substituted for 2-methyl-2H-tetrazole-5-amine in a yield of 33%.
  • Example 1 (2) The same procedure as in Example 1 (2) was followed, except that 5-bromo(1-methyltetrazol-5-yl)pyridin-2-amine was substituted for 5-bromo-W-(2-methyl-2H-tetrazole -5-yl)pyridin-2-amine, yield 11%.
  • Methyl dihydrogen phosphate 140 mg 0.3 mmol was dissolved in 15 mL of methanol, sodium methoxide (48 mg 0.9 mmol) was added, and the reaction was carried out for 12 h at room temperature.
  • EP fl- -lH- gg please-5-m, oxygen.
  • -3- phenyl, -5- (hydroxypyrene yoxane-2 eyebrows (servant) country
  • Example 5 (1) The same procedure as in Example 5 (1) was carried out except that 5-bromo(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-amine was substituted for 5-bromo-W-(l-methyl-1H- Tetrazolium-5-yl)pyridin-2-amine, yield 31%.
  • Example 1 The operation was the same as in Example 1 (1) except that 2-methylpyrazol-3-amine was substituted for 2-methyl-2H-tetrazole-5-amine, and the yield was 9%.
  • Example 1 The same procedure as in Example 1 (2) was carried out, but 5-bromo-W-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) B was substituted for 5-bromo-2-amine. -W-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-amine, yield 11%.
  • the compound 13 can be produced.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 (2) was carried out, but 5-bromo-W-(2-A was replaced by 5-bromothiazol-2-yl(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)carbonic acid tert-butyl ester. Base-2H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-amine, 16% yield.

Abstract

本发明涉及通式（I）所示的联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、A和B的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。

Description

联芳基杂环取代的噁唑垸酮抗菌药
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及联芳基杂环取代的 '恶唑烷酮抗菌药、 其药学 上可接受的盐、 其异构体以及其前药， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药 物组合物和药物制剂， 以及这些化合物在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物和治 疗和 /或预防感染性疾病方面的应用。
2、 背景技术
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌 药， 具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
利奈唑胺是第一个上市的 B恶唑烷酮类抗菌素，
Figure imgf000002_0001
它对革兰氏阳性菌具有较强的抑制作用， 与其他抗菌药无交叉耐药性。 其作用机 制独特， 能抑制细菌蛋白质合成的早期阶段。 利奈唑胺主要用于治疗由耐药革兰氏阳 性菌引起的感染性疾病， 也可用于外科感染性疾病的治疗。
CN201010508824.1 公开了 Trius Therapeutics 生物制药公司的临床 III 期药物 T -701 , TR-700, 用于由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，
(T -701) ，
Figure imgf000002_0002
(TR-700)。
然而， 临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重， 而'恶唑烷酮类抗菌素的临床 用药品种单一， 目前仅利奈唑胺一个药物上市， 远远不能满足临床需求， 且利奈唑胺 的耐药情况越来越严重， 因此， 急需扩大€唑烷酮类抗生素的临床应用品种， 开发出 对耐药性革兰氏阳性菌高度有效的抗菌药物。
3、 发明内容 为满足临床需求， 本发明提供了一类具有较好抗菌活性的抗感染化合物， 具体技 术方案如下：
通式 （ I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药-
Figure imgf000003_0001
其中，
1选自（1) -OR6, (2) -N 6 6: , (3) -COR6 , (4) -COO 6 , (5) -OCO 6 , (6) -CON 6 6', (7)-N 6CO 6', (8) -OCON V, (9) -N 6COO 6' , (10) -N 6CON 6 6, (11) CSR6, (12) -CSO 6, (13) OCSR6, (14) — CSNR6R6'， (15) — NR6CSR6'， (16) -OCSN 6 6:, (17)-N 6CSO 6', (18) -N 6CSN 6 6, (19) -N 6C(N 6)N 6 6 , (20) — S(0)pR6， (21)- SO眞 6R6'， 或 (22)R6，
p 为 0， 1或 2，
R6、 R6'选自： （1)氢， （2)d.6烷基， （3) C2-6烯基， （4)C2.6炔基， （5) 3-14元的环 烷基， （6) 6-14元芳基， （7) 3-14元的杂环基， 包含一个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02 的杂原子， （8) - CO -6烷基， （9) - COC2-6烯基， 或 (10) - COC2-6炔基；
R R3独立地选自氢， 卤素或 烷基；
Figure imgf000003_0002
B选自
Figure imgf000003_0003
其中 X、 Y、 W、 Z分别独立地为 C原子或 N原子， Q 独立地为 CH2、 NH、 O或 S原子；
R4选自： （1) 氢， （2) d 烷基， （3) C2-6烯基， （4) C2-6炔基， （5) 3-14元环烷基， (6) 6-14元芳基， （7) 3-14元杂环基， 包含一个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原 子， （8)-COd 烷基， （9)-COC2-6烯基， 或 (10)-COC2-6炔基；
R5选自未被取代的或被 1-3个 R7取代的以下基团-
(1) 3-14元环烷基，
(2) 6-14元芳基，
(3) 3-14元杂环基， 或 (4) 5-14元杂芳基，
R7选自卤素、 羧基、 羟基、 氨基、 氰基、 硝基、 烷基、 羧基 d_6烷基、 羟基 CL6烷基、 氨基 d_6烷基、 卤代 d_6烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基、 d_6烷氧基 焼基、 Ci-6焼基氨基、 二 (Ci-6焼基)氨基、 二 焼基)氨基 焼基、 Ci-6焼基幾 基、 烷基羰基氧基、 烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 d.6烷基、 烷 基氨基甲酰基、 二 ( _6烷基)氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 CL6烷基、 d 烷 基氨基磺酰基、 二 (C^烷基)氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 d_6烷基磺酰基、 烷基羰基氨基或胍基。
优选地， 式 （I ) 具有下述通式 （II ) 所示的结构-
Figure imgf000004_0001
其中， R\ R\ R R R X和 Y如通式 （I ) 中所定义。
通式 （Π ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为 : 其中，
R1选自 -NHCOCH3、 -OH、 -NH2、 -NHd 烷基、
Figure imgf000004_0002
R R3独立的选自氢或卤素；
X、 Y分别独立地为 C原子或 N原子；
R4选自: (1) 氢， （2) d-4烷基， （3) C2-4烯基， （4) C2-4炔基， - C C^烷基， (6) -C(0)C2.4烯基， 或 (7) -C(0)C2.4炔基；
R5选自未被取代的或被 1 -3个 R7取代的 5-14元杂芳基， 该 5-14元杂芳基包含一 个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子，
R7选自卤素、 羧基、 羟基、 氨基、 氰基、 硝基、 CM烷基、 羧基 d_4烷基、 羟基 CM烷基、 氨基 CM烷基、 卤代 CM烷基、 CM烷氧基、 卤代 CM烷氧基、 CM烷氧基
Ci-4焼基、 Ci—4焼基氨基、 二 (Ci—4焼基)氨基、 二 ( -4焼基)氨基 Ci-4焼基、 Ci—4焼基幾 基、 CM烷基羰基氧基、 CM烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 烷基、 烷 基氨基甲酰基、 二 (c14烷基)氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 c14烷基、 c14烷 基氨基磺酰基、 二 (Ci_4烷基)氨基磺酰基、 d.4烷基磺酰氨基、 d_4烷基磺酰基、 d_4 烷基羰基氨基或胍基。 通式 （π) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为： 其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH;
2> R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢或 CM烷基；
X、 Y分别独立地为 C原子或 N原子；
R5选自未被取代的或被 1-3个 R7取代的 5-8元单杂芳基， 该 5-8元单杂芳基包含 一个或多个选 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子，
R7选自 C14烷基或卤代 C14烷基。
通式 （Π) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为- 其中，
R1选自 -NHCOC¾或 -OH;
R2为氢；
R3为氟；
R4为氢；
X为 C原子；
Y为 N原子；
R5选自未被取代的或被 1-2个 R7取代的 5-6元单杂芳基， 该 5-6元单杂芳基包含 一个或多个选 g N、 S或 0的杂原子，
R7选自 .4烷基或卤代 d.4烷基。
通式 （ I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为- 其中，
R1选自 -NHCOC¾或 -OH;
R2为氢；
R3为氟；
R4为氢；
X为 C原子；
Y为 N原子；
R5选自未被取代的或被 1-2个 R7取代的吡咯基、 呋喃基、 咪唑基、 1,2,4-三唑基、 1,2,3-三唑基、 吡唑基、 嗯唑基、 异€-唑基、 1,2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻 二唑基、 1,2,3- 二唑基、 1,2,4-€二唑基、 1,2,5- 二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 异噻唑基、 1,2,3,4-四唑基、 吡喃基或吡嗪基，
R7为 CM烷基。
优选地， 式 （I ) 述通式 （III ) 所示的结构：
Figure imgf000006_0001
其中， R\ R\ R R R Q、 W和 Z如通式 （I ) 中所定义。
通式 （III ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为: 其中，
R1选自 -NHCOCH3、 -OH、 -NH2、 -NHC1-6烷基、
Figure imgf000006_0002
2> R3独立的选自氢或卤素；
W、 Z分别独立地为 C原子或 N原子， Q独立地为 CH2、 NH、 O或 S原子；
R4选自: (1) 氢， （2) d-4烷基， （3) C2-4烯基， （4) C2-4炔基， - C C^烷基， (6) -C(0)C2.4烯基， 或 (7) -C(0)C2.4炔基；
R5选自未被取代的或被 1 -3个 R7取代的 5-14元杂芳基， 该 5-14元杂芳基包含一 个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子，
R7选自卤素、 羧基、 羟基、 氨基、 氰基、 硝基、 CM烷基、 羧基 CM烷基、 羟基 CL4烷基、 氨基 CM烷基、 卤代 CM烷基、 d.4烷氧基、 卤代 CM烷氧基、 d_4烷氧基
CM焼基、 Ci—4焼基氣基、 二 (Ci—4焼基)氨基、 二 (Ci-4焼基)氨基 CM焼基、 Ci-4焼基幾 基、 CM烷基羰基氧基、 CM烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 烷基、 烷 基氨基甲酰基、 二 (C14烷基)氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 C14烷基、 C14烷 基氨基磺酰基、 二 (Ci_4烷基)氨基磺酰基、 d.4烷基磺酰氨基、 d_4烷基磺酰基、 d_4 烷基羰基氨基或胍基。
通式 （III ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 优选为： 其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH;
2> R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢或 C14烷基； W、 Z分别独立地为 C原子或 N原子， Q独立地为 NH、 O或 S原子； R5选自未被取代的或被 1 -3个 R7取代的 5-8元单杂芳基， 该 5-8元单杂芳基包含 一个或多个选 g N、 S、 O和 /或 so2的杂原子，
R7选自 .4烷基或卤代 d.4烷基。 进一步优选为：
其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH ;
R2为氢；
R3为氟；
R4为氢；
W、 Z分别独立地为 C原子或 N原子， Q独立地为 O或 S原子；
R5选自未被取代的或被 1 -2个 R7取代的 5-6元单杂芳基， 该 5-6元单杂芳基包含 一个或多个选 N、 S或 O的杂原子，
R7选自 C14烷基或卤代 CM烷基。 进一步优选为- 其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH ;
R2为氢；
R3为氟；
R4为氢；
W为 N原子， Z为 C原子， Q为 S原子；
R5选自未被取代的或被 1 -2个 R7取代的吡咯基、 呋喃基、 咪唑基、 1 ,2,4-三唑基、 1 ,2,3-三唑基、 吡唑基、 唑基、 异嗯唑基、 1,2,3-噻二唑基、 1 ,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻 二唑基、 1,2,3- 二唑基、 1,2,4- 二唑基、 1,2,5- 二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 异噻唑基、 1 ,2,3,4-四唑基、 吡喃基或吡嗪基，
R7为 CM烷基。 发明详述
本发明所述的"卤素"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。 优选氟原子和氯 原子。
本发明所述的 "Cw烷基"表示直链或支链的含有 1-6个碳原子的烷基， 如甲基、 乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、 2-甲基丙基、 1-甲基丙基、 1,1-二甲基乙基、正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-甲基丁基、 1-乙基丙基、 正己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊 基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2- 二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1,2-二甲基丙基等。 优 选 C14烷基。 本发明所述 "C14烷基"指含有 1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述的 "C2_6烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6 的直链或支链或环状的 烯基， 如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-甲基乙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯 基、 1-甲基 -1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯 基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -1- 丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2-甲基 -2-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2- 甲基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1,1-二甲基 -2-丙烯基、 1,2-二甲基 -1-丙烯基、 1,2- 二甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯 基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 4- 甲基 -1-戊烯基、 1-甲基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4-甲基 -2-戊烯 基、 1-甲基 -3-戊烯基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4- 戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1,1-二甲基 -2-丁烯基、 1,1-二甲基 -3-丁烯基、 1,2-二甲基 -1-丁烯基、 1,2-二甲基 -2-丁烯基、 1,2-二甲基 -3-丁烯基、 1,3-二甲基 -1-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、2,2-二甲基 -3-丁烯基、 2,3-二甲基 -1-丁烯基、2,3-二甲基 -2-丁烯基、2,3-二甲基 -3-丁烯基、3,3-二甲基 -1-丁烯基、 3,3-二甲基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基 -1- 丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1,2-三甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-甲基 -2- 丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯基、 1,3-戊二烯 基、 1,4-戊二烯基、 2,4-戊二烯基、 1,4-己二烯基、 2,4-己二烯基、 环戊烯基、 1,3-环戊 二烯基、 环己烯基和 1,4-环己二烯基等。 双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述的 "C2_6炔基"是指含有三键的碳原子数为 2-6的直链或支链的炔基，如 乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 2-戊炔基、 3- 戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-甲基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1,1-二甲基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-甲基 -2-戊 炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔基、 1-甲基 -4-戊炔基、 2-甲基 -4-戊炔基、 3-甲基 -4-戊炔基、 1,1-二甲基 -2-丁炔基、 1,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3-丁炔基、 2,2-二甲基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基 和 1-乙基 -1-甲基 -2-丙炔基等。
本发明所述的 " 烷氧基"、 "d 垸基氨基"、 "二 (d 垸基)氨基"、 "d 垸基羰 基氧基"、 "d_6烷氧基羰基"、 "C1-6烷基羰基"、 "d.6烷基磺酰基"、 "C1-6烷基磺酰氨 基"、 烷基羰基氨基"、 "C1-6烷基氨基甲酰基"、 "二 (d.6烷基)氨基甲酰基"、 "C1 -6 烷基氨基磺酰基"、 "二 (CL6烷基)氨基磺酰基"分别是指 "d.6烷基 -0-"基团、 "d.6烷基 -NH-"基团、 烷基 )2N-"基团、 烷基 -C(0)-0-"基团、 烷基 -O-C(O)-"基团、 "C 6烷基 -C(O)-"基团、 "C^烷基 -S02-"基团、 "d.6烷基 -S02-NH-"基团、 "d.6烷基 -C(0)-NH-"基团、 "C 6烷基 -NH-C(O)-"基团、 ''(C 6烷基: N-C(O)-"基团、 "d.6烷基 -NH-S02-"基团、 "(Cw烷基 )2N-S02-"基团， 其中" CL6烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "CM烷氧基"、 "Cl 烷基氨基"、 "二 (Cl 烷基)氨基"、 "d.4烷基羰 基氧基"、 "C1 -4烷氧基羰基"、 "C1 -4烷基羰基"、 "d.4烷基磺酰基"、 "C1-4烷基磺酰氨 基"、 烷基羰基氨基"、 "d 烷基氨基甲酰基"、 "二 烷基)氨基甲酰基"、 "C1-4 烷基氨基磺酰基"、 "二 (C14烷基)氨基磺酰基"分别是指 "CM烷基 -0-"基团、 "d.4烷基 -NH-"基团、 烷基: )2N-"基团、 烷基 -C(0)-0-"基团、 烷基 -O-C(O)-"基团、 "C14烷基 -C(O)-"基团、 "C14烷基 -S02-"基团、 "C14烷基 -S02-NH-"基团、 "C14烷基 -C(0)-NH-"基团、 " .4烷基- NH-C(O)-"基团、 烷基 )2N-C(0)-"基团、 "C14烷基 -NH-S02-"基团、 "(d.4烷基 )2N-S02-"基团， 其中 "d.4烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "羟基 烷基"、 "羧基 d.6烷基"、 "氨基 d_6烷基"、 "氨基磺酰基 CL6烷基"、 "二 (C^烷基)氨基 d.6烷基"、 "d 烷氧基 CL6烷基"、 "氨基甲酰基 d.6 烷基"分别是指一个以上羟基、 羧基、 氨基、 氨基磺酰基、 二 (C^烷基)氨基、 d.6烷 氧基、 氨基甲酰基取代 _6烷基所形成的基团， 其中" Cl 烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "羟基 C14烷基"、 "羧基 CM烷基"、 "氨基 C14烷基"、 "氨基磺酰基 .4烷基"、 "二 烷基)氨基 .4烷基"、 "d 烷氧基 烷基"、 "氨基甲酰基 d.4 烷基"分别是指一个以上羟基、 羧基、 氨基、 氨基磺酰基、 二 (c14烷基)氨基、 c14烷 氧基、 氨基甲酰基取代^^烷基所形成的基团， 其中 "C14烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "卤代 烷基"指一个以上"卤素"原子取代" d_6烷基"所形成的基 团，所述的 "卤代 C14烷基"指一个以上"卤素"原子取代 "d_4烷基"所形成的基团， 所述 "卤素 "和" CL6烷基"、 "C1 烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "卤代 烷氧基 "指一个以上 "卤素 "原子取代" d.6烷氧基 "所形成的 基团， 所述的 "卤代 CM烷氧基 "指一个以上 "卤素 "原子取代 "d.4烷氧基 "所形成的基 团， 所述"卤素"、 "Cw烷氧基"、 "d.4烷氧基 "如前文所定义。
本发明所述的 "3-14元环烷基"是指 3-14个碳原子的环状烷烃部分去除一个氢原子 衍生的基团， 包括 3-8元单环烷基、 6-14元并环烷基， 优选 3-8元单环烷基、 3-6元单 环烷基和 5-6元单环烷基。 "3-8元单环烷基"、 "3-6元单环烷基"、 "5-6元环环烷基" 分别为下述实例中含有 3-8个、 3-6个、 5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环烷基， 其实例包括但不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷 基、 环庚烷基、 环辛垸基、 甲基环丙烷基、 二甲基环丙烷基、 甲基环丁烷基、 二甲基环 丁烷基、 甲基环戊烷基、 二甲基环戊烷基、 甲基环己烷基、 二甲基环己烷基等。
6- 14元并环烷基， 是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所 形成的 6-14元环状基团， 优选 6-12元并环烷基， 6-10元并环烷基。 其实例包括但不 限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 八氢并环戊二烯基、 八氢 -1H-茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。
7- 12元桥环基，是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有 7-12个碳原子或 /和杂原子的结构， 所述的杂原子选自 N、 S、 0、 CO、 SO和 /或 S02等。 其中包括例 如" 7-10元桥环基"、 "7-9元桥环基"、 "7-8元桥环基"等。 其实例包括但不限于例如：
Φ、 Φ、 Θ、 Θ、 ©、 皿 、 & 、 、 、 Θ、 0*〕
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7-12元螺环基， 是指至少有两个环共享一个原子形成的含有 7-12个碳原子或 /和 杂原子的结构，所述的杂原子选自 N、 S、0、 CO、 SO和 /或 S02等。其中包括 "7-10
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本发明所述的 "6-14元芳基"是指环原子为 6-14元碳原子的环状芳香基团， 包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6-8元单环芳基包括苯基、 环辛四烯基等。 8-14 元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环 状基团， 包括萘基、 蒽基和菲基等， 还包括 8-14元部分饱和稠环芳基， 例如苯并 3-8 元单环环烷基、， 具体实例如 2,3-二氢 -1H-茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1,4-二氢 萘基等。 优选 6-10元芳基， 进一步优选苯或苯并 3-8元单环环烷基。
所述的 "5-14元杂芳基"， 其环原子除了碳原子外， 还包括一个或多个杂原子， 所 述"杂原子 "选自 N、 S、 0、 CO、 SO和 /或 S02等。 杂芳基可通过碳或杂环原子键合。 包括 5-8元单杂芳基和 8-14元稠杂芳基。
5-8元单杂芳基， 优选 5-6元单杂芳基， 包括但不限于吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2,4-三唑基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 噁唑基、 异嗯唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 1,2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻二唑基、 1,2,3-€、二唑基、 1,2,4- 二 唑基、 1,2,5-。恶二唑基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 四唑基、噁三唑基、 2H-1,2-噁嗪基、 4//-1,2- 嗪基、 6H-1,2-噁嗪基、 2H-l,3-¾嗪基、 4H-1,3-噁嗪基、 6/7-1,3- 嗪基、 2H-l,4-¾ 嗪基、 4H-l,4- 嗪基、 异噁嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基等；
8-14元稠杂芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 异吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲嗪基、 吲唑基、 酞嗪基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 苯 并二嗪基、 苯并异 *唑基、 苯并噁嗪基、 苯并咪唑基、 吡啶并吡啶基、 吡唑并 吡啶基、 嘌呤基、 吖啶基和咕吨基等。
本发明所述" 3-14元杂环基"是指含有一至多个杂原子的 3-14元环状基团，所述"杂 原子"选自 N、 S、 0、 CO、 SO和 /或 S02等。 包括 3-8元单杂环基和 6-14元稠杂环基。 3-8元单杂环基， 是指含有 3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子） 的单环杂环 基，优选 5-7元单杂环基，具体实例包括但不仅限于 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3,4-二氢 -2H-吡喃基、 5,6-二氢 -4H-l,3-€、嗪基、氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、硫杂环 丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 1,4-二氧杂 环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
6-14元稠杂环基是指含有 6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两 个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，优选 6-10元稠杂 环基， 如苯并 3-8元单杂环基形成的结构， 3-8元单杂环基并 3-8元单杂环基形成的结 构。 具体实例包括但不限于： 1,3-二氢苯并呋喃基、 苯并 [ [1.3]二氧杂环戊烯基、 异
吲哚啉基、色满基、1 2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡咯、
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本发明所述的 " 1-3个"是指 1个、 2个或 3个。
本发明所述的 "3-8元"是指 3元、 4元、 5元、 6元、 7元或 8元， 优选 5-8元， 进一步优选 5-7元， 更进一步优选 5-6元。 表 1 本发明的化合物
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本发明还提供了上述化合物的制备方法， 但不仅限于以下方法 :
反应方程式：
Figure imgf000015_0001
X=Br， I， OTf
反应步骤：
步骤 1 中间体 1的制备
将原料 1， 原料 2， 无机碱 （如叔丁醇钾、 碳酸铯、 碳酸钾等） 和钯催化剂 （如 Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3 , Pd(PPh3)4. Pd(PPh3)2Cl2等）、 BINAP溶于甲苯中， 加热回流 反应过夜。 加水， 用乙酸乙酯萃取， 有机相干燥， 浓缩， 固体经硅胶柱分离得中间体 1。
步骤 2 本发明化合物 （II ) 的制备
将中间体 1， 原料 3， 无机碱（如碳酸铯、碳酸钾等）和钯催化剂（如 Pd(dppf)Cl2， Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2等） 溶于二氧六环和水中， 加热回流反应至原料消失。 将溶剂 蒸千， 固体经硅胶柱分离纯化得本发明化合物 （11 )。
以上反应方程式中的 I 1、 R R\ R R R\ X或 Y如前文所定义。
本发明式 （III) 化合物可参照式 （II) 化合物的方法制备。
本发明化合物的 "药学上可接受的盐"是指本发明化合物与药学上可接受的、 非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐， 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐、 无 机碱盐。 有机酸盐包括甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 对甲苯磺酸 盐、 2,3-二羟基丁二酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸盐、 富马酸盐、 葡糖酸盐、 谷氨酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 扁桃 酸盐、 粘酸盐、 双羟萘酸盐、 泛酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐等， 特别优选苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 酒石酸盐。 无机酸盐包括氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐等， 特别优 选氢氯酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐。 有机碱盐包括胺盐， 包括与伯、仲和叔胺、 环胺和碱离子交换树脂形成的盐， 可以选自与下列有机碱形成的盐： 例如精氨酸、 甜 菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Ν,Ν ' -二苄基乙二胺、 二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二甲氨基 乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 Ν-乙基-吗啉、 Ν-乙基哌啶、 葡甲胺、 氨基葡萄糖、 组氨酸、 海巴明、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌呤、 可 可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇等。 无机碱盐包括与氨、 碱金属、 碱土金 属形成的盐， 例如铵盐以及锂盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 钡盐、 铝盐、 铁 盐、 铜盐、 亚铁盐、 锰盐、 二价锰盐， 特别优选铵盐以及钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐。 本发明式 （I ) 化合物与磷酸形成磷酸酯， 并进一步与金属盐形成式 （I ) 化合物磷酸 酯金属盐， 例如磷酸酯二钠盐。 本发明化合物的"前药"， 指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式 （I ) 化合物或转化为式 （I ) 化合物的药物可接受的盐的化合物 （称为原药）。 当对患者给 药时， 前体药物可以是无活性的， 但其在体内转化为活性化合物。 当本发明式 （I ) 化合物存在羟基时， 可以与氨基酸、 磷酸等形成酯型前药， 前药在水或者酸溶液 中稳定， 在血液中的酯酶或者磷酸酶的作用下解离形成游离化合物。本发明式（I ) 化合物的前药比原药具有更优异的溶解性， 更容易被动物体或者人体吸收， 在血液中 更好的转化为原药化合物， 发挥抗菌活性。
本发明化合物的"异构体 "是指化学式相同而结构不同的化合物， 包括构像异 构体 （结构异构体） 和立体异构体 （构型异构体） 等。 "立体异构体"， 指当本发明化 合物含有一个或多个不对称中心， 因而可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一对映异 构体、 非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物有不对称中心， 这类 不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体， 本发明的范围包括所有可能的光学异 构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。 本发明所述的化合物若含有烯 烃双键， 除非特别说明， 本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物还可以以互变异构体形式存在， 其通过一个或多个双键 位移而具有不同的氢的连接点。 各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物 中。
例如本发明式（ I )所示化合物及其在制备过程中的中间体， R5代表的
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时， 会发生互变， 在制备了其中之一时， 相当于制备了其互变异构体。 所有涉及上述 情况的本发明化合物及其制备中间体， 视为等同， 均包含在本发明范围中。
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本发明还提供药物组合物， 它含有上面所述的本发明通式 （ I ) 化合物或其药学 上可接受的盐、 它们的异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。 所述组 合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型， 优选为口服制剂和注射剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的异构体可以经口服、肠胃外（静 脉内、 肌肉内、 皮下或直肠）、 局部等给药等方式施用于哺乳动物， 例如人。 本发明 化合物的用量范围为大约 0.1-100 mg/kg体重 /天， 例如为 3-50 mg/kg体重 /天。 用于肠胃外给药时， 可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的异构体配 制成注射剂， 包括用于肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注、 皮下注射等的无菌溶液型、 乳液型、 分散液型或混悬液型制剂， 以及供临用前配制或稀释成溶液、 分散液或混悬 液的注射用无菌粉末或浓溶液。
所述注射剂可采用现有制药领域中的常规方法生产， 可选用水性溶剂或非水性溶 剂。 最常用的水性溶剂为注射用水， 也可用 0.9 %氯化钠溶液或其他适宜的水溶液； 常用的非水性溶剂为植物油， 例如供注射用大豆油， 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二 醇等的水溶液等。 配制注射剂时， 可以不加入添加剂， 也可根据药物的性质加入适宜 的添加剂， 如渗透压调节剂、 pH 值调节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳 化剂、 助悬剂等。 常用的渗透压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化 钙、 山梨醇等， 优选氯化钠或葡萄糖； 常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、 乳酸、 枸橼酸 -枸槺酸钠、 碳酸氢钠 -碳酸钠等； 常用的增溶剂包括聚山梨酯 80、 丙二醇、 卵 磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油等； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠等； 常用抑菌剂为苯酚、 甲酚、 三氯叔丁醇等。
所述药物组合物也可以采用常规方法配制为经直肠或局部给药的剂型， 包括栓 剂、 软膏剂、 乳膏剂、 贴剂、 散剂、 喷雾剂、 吸入剂等。
用于口服给药时， 可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的异构体采用 常规方法配制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服 液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖衆剂等。 片剂以口服普通片为主， 另有含 片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 缓释片、 控释片与肠溶 片等。 胶囊剂依据其溶解与释放特性， 可分为硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶囊、 控释胶囊 和肠溶胶囊等。 丸剂包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒剂可分为可溶颗粒、 混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。
在制备口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用 填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化 淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP-K30、 羟丙基纤维素、 淀粉 衆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等； 常用崩解剂包括千淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用润 滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
另一方面， 本发明还提供本发明通式（I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的 异构体在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。
再一方面，本发明还提供治疗和 /或预防感染性疾病的方法，包括将本发明通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐或它们的异构体给予需要此治疗或预防的哺乳动物， 例 如人。
实验证明， 本发明化合物具有良好的抗菌活性， 可用于治疗和 /或预防各种感染性 疾病。
本发明的嗯唑烷酮抗菌素对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性， 对革兰氏阳性耐 药菌也具有良好的抗菌活性， 可用于治疗和 /或预防由革兰氏阳性菌引起的各种疾病。 以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本 发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种： 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球 菌 （MSSA)、 耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 （MRSE)、 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球 菌 （MSSE)、 屎肠球菌、 粪肠球菌、 肺炎链球菌。 来源： 千佛山医院、 云南省第一人 民医院、 上海仁济医院、 吉林省人民医院、 西南医院。
测试物： 本发明化合物 1、 3、 4、 6、 8、 11， 参照各实施例方法制得。
对照药： 利奈唑胺。
实验方法： 标准琼脂稀释法， 参考 National Committee for Clinical Laboratory Standards .2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Approved Standard— Seventh Edition M7-A7。 实验结果和结论:
表 1 本发明化合物的抗菌活性
测试物 M SA MRSE MSSA MSSE 粪肠球菌 屎肠球菌 肺炎链球菌 利奈唑胺 4 2 2 2 4 4 2 化合物 1 1 0.5 1 0.5 1 1 0.5 化合物 3 1 0.25 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 化合物 4 0.25 0.125 0.25 0.125 0.25 0.25 1 化合物 6 0.5 0.5 0.5 0.5 1 1 0.5 化合物 8 1 0.5 1 0.5 1 1 0.5 化合物 11 1 1 1 0.5 2 2 1
实验结果表明，本发明化合物与利奈唑胺相比，对供试菌株都有较好的抗菌活性， 差异明显， 说明本发明化合物具有较好的临床应用潜力。 实验例 2 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
测试物 化合物 2 3 5 7 9， 按照实施例方式自制， 用生理盐水溶解。
受试动物
Figure imgf000019_0001
实验方法
给药 按照下表方式给药， 给药前禁食不禁水 16小时， 给药后 4小时给食。
Figure imgf000019_0002
I.V代表静脉推注给药
P.O代表灌胃给药
采血 I.V: 按照下表时间点进行采血， 每个时间点采取 100 μΐ左右全血加入到肝 素钠抗凝管中， 4°C条件下在低温高速离心机中 8000转 /分钟离心 6分钟， 分离血 ¾， 血¾于-80 °C冰箱冻存。
Figure imgf000020_0001
血浆样品分析
化合物 5， 7， 9：分别取 20 μΐ血¾，加入 100 μΐ浓度为 50 ng/ml的 Torezolid( T -700 ) 甲醇溶液，涡旋混匀 5分钟， 12000转 /分钟离心 5分钟，取上清液 100 μΐ加入到 ΙΟΟμΙ 中， 涡旋混匀 2分钟， 使用 LC-MS/MS分析。
化合物 2 : 取 20 μΐ血衆， 加入 100 μΐ浓度为 50 ng/ml的雷得唑来 （Radezolid) 的甲醇溶液，涡旋混匀 3分钟， 12000转 /分钟离心 5分钟，取上清液 100 μΐ加入到 ΙΟΟμΙ 中， 涡旋混匀 2分钟， 使用 LC-MS/MS分析。
化合物 3 : 取 20 μΐ血¾， 加入 800 μΐ浓度为 10 ng/ml的 KBP-3957甲基叔丁基醚 溶液， 涡旋混匀 10分钟， 12000转 /分钟离心 5分钟， 取上清液 400 μΐ加入到 96孔板 中， 氮气吹千， 加入 200μ1甲醇： 水（7:3 )溶液， 涡旋混匀 10分钟， 使用 LC-MS/MS 分析。
追踪检测 化合物 2是化合物 1的前药， 化合物 5是化合物 4的前药， 化合物 7 是化合物 6的前药， 化合物 9是化合物 8的前药， 所以给药后分别检测原药化合物 1、 4、 6、 8的 PK数据。
计算公式 绝对生物利用度 F% = [AUCJINF (pc *DOSeav) I [AUCJINF (w) *Dose(p0) 实验结果 见表 3、 4。 本发明化合物的大鼠 PK评价结果 （I.V) 测试物 检测物 Dose AUCinf Vss Tl/2
(mg kg) (ng/mL/h) (L/kg) (h)
化合物 2 化合物 1 1 986 0.80 0.84 1.02 化合物 3 化合物 3 0.75 11597 0.37 5.29 0.07 化合物 5 化合物 4 1 1874 0.44 1.42 0.54 化合物 7 化合物 6 1 2468 0.53 1.11 0.41 化合物 9 化合物 8 1 3499 0.40 1.19 0.29 表 4 本发明化合物的大鼠 PK评价结果 （P.O) 测试物 检测物 Dose AUCinf Tmax Tl/2
F% (mg kg) (ng/mL/h) (ng/mL) (h) (h) 化合物 2 化合物 1 2 1393 844 0.5 1.17 71.1 化合物 3 化合物 3 1 7029 614 4 5.55 45.5 化合物 5 化合物 4 2 1781 1028 0.5 1.52 47.5 化合物 7 化合物 6 2 4202 1670 1 1.29 85.1 化合物 9 化合物 8 2 5812 1375 0.5 2.67 83.1
AUCinf代表药时曲线下面积 0,
CL代表清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药达峰时间 ^ O
Cma "t表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
实验结论
由表 3、 4可以看出， 本发明化合物具有良好的药代动力学性质， 成药性好。 4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。
讓 1 3-氟 -4- -甲 ¾-2H -贿 -5-某、氡.某、 Ρί^-3-某、茏某、 -5-f耔 鴨 烷 -2眉 a^ i ) 國
Figure imgf000022_0001
(1) 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡 P定 -2-胺的制备
Figure imgf000022_0002
将 2-甲基 -2H-四氮唑 -5-胺 （7.7g， 78mmol)， 2-氯 -5-溴吡啶 ( 10g， 52mmol)， 和 叔丁醇钾 （11.6g， 104 mmol ) 溶于 lOOmL THF中， 加热回流反应 12h。 加水， 用乙 酸乙酯萃取， 有机相干燥， 浓缩， 固体经硅胶柱分离 （二氯甲烷： 甲醇 =100: 1 ) 得 5- 溴—W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺 200mg， 产率 1.5%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基) B比啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基) ¾ 唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000022_0003
将 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) B比啶 -2-胺 （200mg， 0.78 mmol ) , (i?)-3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基) -5- (羟甲基)€唑烷 -2-酮 （317mg， 0.94mmol),碳酸铯 (508mg, 1.56mmol)和 Pd(dppf)Cl2 (90mg, 0.16mmol)溶于 16mL 二氧六环和 4mL水中， 加热至 100度反应 6h。 将溶剂蒸干， 固体经硅胶柱分离 （二 氯甲烷： 甲醇 =40: 1 ) 得 (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯 基) -5- (羟甲基)嗯唑烷 -2-酮 90mg， 产率 30%。
分子式： C17H16FN703 质谱 (m/e): 386.2 (M+1)
1H NM : (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48(s, IH), 8.42(s, IH), 7.93(d, IH), 7.65(d, IH), 7.60(m, 2H), 7.44(d, IH), 5.24 (m, IH), 4.73 (m, IH), 4.29 (s, 3H), 4.12(t, IH), 3.87 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.58 (m, IH).
醫 2 f^H G-氩 -"6-f - EP -2H-gg辦 -5-甚、氧.某 -3-某、苯某 2- ¾代 烷 -5- 鴨亿麵 3)
Figure imgf000023_0001
(1) -ΛΚ(3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基) -2-氧代 - 唑 烷 -5-基)甲基)乙酰胺的制备
Figure imgf000023_0002
于干燥的反应瓶中加入 30 mL 1,4-二氧环己烷， 3.31 g (10 mmol) (S)-W-((3-(3-氟 -4- 溴苯基 )-2-氧代噁唑烷 -5-基）甲基)乙酰胺， 2.54 g (10 mmol)双戊酰二硼烷，和 0.98 g (10 mmol)醋酸钾， 并向其中通入氩气， 然后加入 0.3 g Pd(PPh3)2Cl2， 继续向反应液中通 入氩气， 于 90 °C搅拌反应过夜。 将得到的反应混合物冷却至室温， 并用硅藻土过滤， 乙酸乙酯和盐水萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥、 浓缩， 析出灰色固体， 过滤得 3.22 g产物， 收率 85.2%。
(2) (^)-W-((3-(3-氟 -4-(6-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代 ¾唑 -5-基)甲基)乙酰胺的制备
Figure imgf000023_0003
操作同实施例 1(2)。 但以^) -W-((3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2- 基)苯基) -2-氧代 唑烷 -5-基)甲基)乙酰胺替代 (i?)-3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基)苯基) -5- (羟甲基)€唑烷 -2-酮， 产率 15%。
分子式： C19H19FNs03 质谱 (m/e): 427.2 (M+1)
1H NMR:(400MHz， DMSO-d6) δ 10.48(s, IH), 8.42(s, IH), 8.25(t, IH), 7.93(d, IH), 7.75(d, IH), 7.62(m, 2H), 7.40(d, IH), 4.77(m, IH), 4.29 (s, 3H), 4.16(t, IH), 3.78 (m, IH), 3.37 (t, 2H), 1.81 (s, 3H).
議 3 -G-氟 -4-f6- l-EP -lH-隨 某、氡,某 ί -3-某、苯某 5 羟 甲基 Y恶唑烷 -2-酮 （化合物 4) 的制备
Figure imgf000024_0001
(1) 5-溴 -N-(l-甲基 四氮唑 -5-基)吡 P定 -2-胺的制备
Figure imgf000024_0002
操作同实施例 1 ( 1 )， 但以 1-甲基 四氮唑 -5-胺替代 2-甲基 -2H-四氮唑 -5-胺， 产率 33%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基) B比啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基)噁 唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000024_0003
操作同实施例 1 (2)， 但以 5-溴 (1-甲基 四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺替代 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 11%。
分子式： C17H16FN703 质谱 (m/e): 386.2 (M+1)
1H-NM (400MHz, DMSO,): δ 3.32-3.56(m, 1Η), 3.58-3.71(m, 1H), 3.85-3.87(m, 1H), 3.95(S, 3H), 4.10-4.15(t, 1H), 4.72-4.74(t, 1H), 5.23-5.25(t, 1H), 7.44-7.46(t, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.81-7.84(d, 1H), 7.98-8.01(d, 1H), 8.46(s, 1H), 10.38(s, 1H)
議 4 fflW3 3-ft-4 6- l- EP -lH-gB講 -5-某、氡.某 -3-某絲 2-氧 代嗯唑烷 -5-基)甲基
Figure imgf000024_0004
(1) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基) B比啶 -3-基)苯基) -2-氧代 *唑烷
-基)甲基二氢磷酸酯的制备
Figure imgf000025_0001
将 (i?)-3-(3-氟 -4-(6 l-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5 羟甲基) 唑 烷 -2-酮 （200mg 0.52mmol ) 溶于 30mL THF 中， 冰水浴下加入三乙胺 （262mg 2.6mmol )，半小时后加入三氯氧磷（397mg 2.6mmol)，室温下反应 12h，滴加水（ 180mg lOmmol ) , 过滤得产物 140mg， 产率 57%
(2) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代€、唑烷
Figure imgf000025_0002
将 )-(3-P-氟 -4-(6 1-甲基 四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代 *唑烷 -5-基）甲基二氢磷酸酯 （140mg 0.3mmol) 溶于 15mL甲醇中， 加入甲醇钠 （48mg 0.9mmol )， 室温下反应 12h， 过滤得产物 llOmg, 产率 71.6%
分子式： C17H15FN7Na206P 质谱 (m/e): 466.0 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 3.88-3.90(m, 1Η), 3.95(S, 3H), 4.02-4.09(m, 2H), 4.19(t, 1H), 4.93(s, 1H), 7.43-7.45(d, 1H), 7.62-7.68(m, 2H), 7.96-7.98(d, 1H), 8.13(3, 1H), 8.23-8.26 (d, 1H), 8.53(d, 1H)
醫 5 fi?V3-f3-氣 -4-f" EP fl- -lH- gg請 -5-某、氧.某、 -3- 、苯 基、 -5- (羟鴨 y恶 烷 -2眉 （仆 ） 國
Figure imgf000025_0003
(1) 5-溴 甲基 -W-(l-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺的制备
Figure imgf000025_0004
将 5-溴 -W-(l-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺 ( lg, 3.9mmol)溶于 50mL THF中， 慢慢加入叔丁醇钾 （0.88g， 7.8mmol) 和碘甲烷 （l.lg， 7.8mmol)， 加热到 70度反应 12h。过滤，浓缩后经硅胶柱（二氯甲烷： 甲醇 =100: 1 )分离得产物 330mg，产率 31%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (1-甲基 四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲 基€唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000026_0001
操作同实施例 1 (2 )， 但以 5-溴 甲基 -W-(l-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺替代 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 24%。
分子式： C1SH1SFN703 质谱 (m/e): 400.2 (M+1)
1H-NM (400MHz, DMSO): δ 3.45 ( s, 3Η)， 3.57(m, IH), 3.66(m, IH), 3.76(S, 3H), 3.84-3.88(t, IH), 4.09-4.11 (t, IH), 4.72-4.73(t, IH), 5.22-5.25(t, IH), 7.15-7.17(d, IH), 7.42-7.45(d, IH), 7.56-7.65(m, 2H), 7.96-7.99(d, IH), 8.36(s, IH)
議 3-G-ft-4-f" EP -鴨 -lH-gg講 -5-某氡 hi -3-某茏
Figure imgf000026_0002
(1) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (1-甲基 四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基 y悉唑烷 -2- 酮 -5 -基 甲基二氢磷酸酯的制备
Figure imgf000026_0003
操作同实施例 4 ( 1 )， 但以 (i?)-3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (1-甲基 四氮唑 -5-基)氨基)吡 P定 -3-基)苯基) -5- (羟甲基) 唑烷 -2-酮替换 (i?)-3-(3-氟 -4-(6 1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨 基) B比啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基) ¾唑烷 -2-酮， 产率 74%。
(2) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (1-甲基 四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代 、 -5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备
Figure imgf000027_0001
操作同实施例 4 ( 2 )， 但以 (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基) 吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基）甲基二氢磷酸酯替换 (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代¾唑烷 -5-基)甲基二氢磷酸酯产率 61%。
分子式： ClsH17FN7Na206P 质谱 (m/e): 480.0 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 3.47(s, 3 Η), 3.75(S, 3Η), 3.85-3.89(t, 1H), 4.01-4.08(m, 2H), 4.15-4.20(s, 1H), 7.15-7.17(d, 1H), 7.40-7.43(d, 1H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.96-7.99(d, 1H), 8.3 l(s, 1H), 8.34(s, 1H)
醫 7 fi?V3-f3-氣 -4-f6- f2- -2H- gg請 -5- 、氧.細^ -3- 、 基、 -5- (羟鴨 烷 -2眉 ^ s) 國
Figure imgf000027_0002
(1) 5-溴 甲基 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺的制备
Figure imgf000027_0003
操作同实施例 5 ( 1 )， 但以 5-溴 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺替代 5-溴 -W-(l-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 31%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲 基)€唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000028_0001
操作同实施例 1 (2 )， 但以 5-溴 甲基 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺替代 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 27%。
分子式： C1SH1SFN703 质谱 (m/e): 400.2 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 3.58(d, 1Η), 3.65 (m, 4H), 3.85-3.88(m, 1H), 4.1-4.14(t, 1H), 4.32(s, 3H), 4.73-4.74(t, 1H), 5.24(s, 1H), 7.44-7.46(d, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 7.93-8.01(d, 2H), 8.52(s, 1H)
纏 8 3-G-氟-" "鴨 f2-鴨 -2H- gg講 -5- 、氨細 某
¾ 2 -滅 ' -5-
Figure imgf000028_0002
(1) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代 * -5-基)甲基二氢磷酸酯的制备
Figure imgf000028_0003
操作同实施例 4 ( 1 )， 但以 (i?)-3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡 啶 -3-基)苯基: )-5- (羟甲基: Γ恶唑烷 -2-酮替换 (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基：)氨 基) B比啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基恶唑烷 -2-酮， 产率 67%。
(2) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代噁 唑烷 -5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备
Figure imgf000029_0001
操作同实施例 4 ( 2 )， 但以 (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基) 吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代 *唑烷 -5-基）甲基二氢磷酸酯替换 (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 四氮唑 -5-基:)氨基:)吡啶 -3-基:)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基）甲基二氢磷酸酯， 产率 94%。
分子式： ClsH17FN7Na206P 质谱 (m/e): 480.0 (M+1)
1H-NM (400MHz, DMSO): δ 3.196 (s, 3Η), 3.84-4.02(m, 4H), 4.19(s, 3H), 4.84(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.21-7.24(d, 2H), 7.41-7.43(d, 1H), 7.85-7.861(d, 1H), 8.13 (s, 1H)
讓 9 ^-3 3 -"6^1-甲 -1 -3-某、氧.甚 1^-3-某、苯某、-5
基 V恶啤烷 -2-酮 （化合物 10) 的制备
Figure imgf000029_0002
操作同实施例 1 ( 1 )， 但以 1-甲基 吡唑 -3-胺替代 2-甲基 -2H-四氮唑 -5-胺， 产 率 9%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6-(1-甲基 -1H-吡唑 -3-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基) 唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
(HI '(HI ' '(HI
98 £ '(Η£ 's)80 '(HI '(HI ^)£L' '(Ηΐ ^Ζ'ζ '(Ηΐ 'Ρ)θΐ '(HI 'P)ZVL XliZ
'(HI ' )8Α '(HI '«ι)ΐ6 '(HI 's)9£ 8 '(HI 's)98'69 :(9p-OS ) 顺 N ΗΈ
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(HI
;s)6£'6 '(HI '«)8Γ8 '(Ηΐ ^LL'ZLL '(Η£ ' ） L L '(HI ' )e£ "l£ '(HI 'P)££ I£ '(HI ^)0£ 9-6Z 9 '(HI '(HI ^)£L' -ZL' '(Ηΐ ¾Π -680 '(Ηΐ ¾Δ8 £-£8·ε
X ^)ΐ£ΐτ X ^ LLZ '(HI ^ίςτ-£ίςτ s :(osrva ' oo^) ¾ N-HT
Figure imgf000030_0005
讀 Ϊ0Ζ OAV 胺， 产率 50%。
(2) (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲 -2-酮的制备
Figure imgf000031_0001
操作同实施例 1 ( 2)， 但以 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-基) B比啶 -2-胺替代 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 11%。
分子式： C1SH17FN603 质谱 (m/e): 385.2 (M+1)
1H NM (DMSO-d6): δ 9.92(s, IH), 8.33(s, IH), 8.19(m, IH), 7.75(d, I H), 7.58(m, 2H), 7.43(t, IH), 6.99(d, lH), 5.25(s, IH), 4.73 (m, IH), 4.12 (s, IH), 4.01(s, 3H), 3.86(m, IH), 3.68(m, IH), 3.56 (m, IH)
实施例 12 3-((3-氟 -4-(6-((lH-l,2,3-三氮唑 -4-基)氨基)吡啶 -3-基) -3-氟苯基 )-5- (羟 甲基 y恶唑烷 -2-酮 （化合物 13a) 的制备
1 ) 1-(甲氧甲基：) -4- -1 -1,2,3-三氮唑的制备
Figure imgf000031_0002
将 4-硝基 -1H-1,2,3-三氮唑 ( 6.468 g, 56.707 mmol ) 和碳酸钾 ( 15.683 g, 113.472 mmol ) 加入 150 mL丙酮中， 冰浴下将氯甲基甲醚 （4.74 mL， 62.407 mmol ) 滴加到 上述混合物中， 完毕后向反应液中加入水与乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析（乙酸乙酯: 石油醚 =1 :5 ) 得 1 - (甲氧甲基) -4-硝基 -1H-1,2,3-三氮唑， 为淡黄色液体 5.517 g， 收率 61.5%。
2 ) 1- (甲氧甲基) -4-氨基 -1H-1,2,3-三氮唑的制备
Figure imgf000031_0003
将 1- (甲氧甲基) -4-硝基 -1H-1,2,3-三氮唑（5.517 g, 34.891 mmol)、 锌粉 （22.697 g, 349.185 mmol ) 和氯化铵 ( 18.678 g, 349.187 mmol ) 依次加入到甲醇 ( 100 mL) 和四 氢呋喃（100 mL)混合溶剂中，搅拌 18小时，抽滤除去不溶物，浓缩得 1- (甲氧甲基) -4- 氨基 -1H-1,2,3-三氮唑， 为粽黄色油状物 3.56 g， 收率 79.6%。
3 ) 5-溴 -W-(l-甲氧甲基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) B比啶 -2-胺的制备
Figure imgf000032_0001
将 1- (甲氧甲基) -4-氨基 -1H-1,2,3-三氮唑 ( 3.56 g, 27.784 mmol )、 2,5-二溴吡啶 ( 19.608 g, 82.773 mmol ) 和叔丁醇钾 (9.345 g, 83.252 mmol) 加入 DMF ( 100 mL) 中， 升温至 70°C， 搅拌 72小时， 将反应液倾入水中， 然后用乙酸乙酯提取， 合并的有 机相用饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠千燥， 浓缩， 硅胶柱层析 （乙酸乙酯:石油醚 =1 :30 ) 分离得 5-溴 -W-(l- (甲氧甲基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基)吡啶 -2-胺为黄色固体 0.318 g， 收率 4%。
4) 3-(3-氟 -4-(6 1- (甲氧甲基:) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基:)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲 基 唑 _2-酮
Figure imgf000032_0002
将 5-溴-^-(1-(甲氧甲基)-1//-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-胺(0.318 g, 1.119 mmol). 3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基) -5- (羟甲基：)嗯唑烷 -2-酮 (0.852 g, 2.527 mmol) ^碳酸钠（0.357 g, 3.368 mmol)、 PdCl2(dppf)2 (0.064 g)加入 20 mL 二氧六环和 2滴水中， 在氮气保护下回流反应 18 h， 冷却到室温， 过滤， 浓缩， 硅胶 柱层析
Figure imgf000032_0003
:25 ) , 得到 3-(3-氟 -4-(6-((1- (甲氧甲基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4- 基)氨基)吡 P定 -3-基)苯基) -5- (羟甲基) 唑烷啉 -2-酮粗品 G.709 g。
5 ) 3-«3-氟 -4-(6-((lH-l,2,3-三氮唑 -4-基)氨基)吡啶 -3-基) -3-氟苯基 )-5- (羟甲基 恶唑 烷 -2-酮的制备
Figure imgf000033_0001
将上步得到的 3-(3-氟 -4-(6- l- (甲氧甲基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基)氨基)吡啶 -3-基) 苯基) -5- (羟甲基) 唑烷 -2-酮粗品溶于 20 mL四氢呋喃中，向溶液中加入 6N盐酸 20 mL 和浓盐酸 4 mL， 反应回流 18 h。 浓缩， 硅胶柱层析 （CH3OH:CH2C12=1 :50 )， 得到淡 黄色固体， 甲醇重结晶得 3-(3-氟 -4-(6-((lH-l,2,3-三氮唑 -4-基)氨基) B比啶 -3-基) -3-氟苯 基) -5- (羟甲基)噁唑烷 -2-酮 70 mg， 两步收率 16.9%。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.10 (br. s., IH), 8.36 (s, IH), 7.96 - 8.07 (m, IH), 7.86 (m, IH), 7.53 - 7.67 (m, IH), 7.44 (m, IH), 7.04 - 7.18 (m, IH), 4.73 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.87 (m,2H), 3.68 (m, 2H)
参照上述化合物 13a的制备方法， 可以制备化合物 13。
醫 13 fRV3- -¾-4- -f - EP -2H-隨 -5-某、氯某、鹏 -5-某、苯某 5-f耔 甲基 y恶啤烷 -2-酮 （化合
Figure imgf000033_0002
(1) 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基噻唑 -2-胺的制备
Figure imgf000033_0003
操作同实施例 1 ( 1 )， 但以 2,5-二溴噻唑替代 2-氯 -5-溴吡啶， 产率 27%。
(2) 5-溴噻唑 -2- (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)碳酸叔丁酯的制备
Figure imgf000033_0004
将 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)噻唑 -2-胺（0.7g， 2.68mmol )和三乙胺（0.8mL， 5.72mmol) 溶于 50mL二氯甲烷中， 滴加 Boc20 (0.7g, 3.2mmol ) , 室温下搅拌 12h， 加水用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后得产物 0.84g， 产率 97%。
(3) (i?)-5-(2-氟 -4-(5- (羟甲基) -2-氧代€、唑烷 -3-基)苯基)噻唑 -2-基 (2-甲基 -2H-四氮 唑 -5-基碳酸叔丁酯的制备
Figure imgf000034_0001
操作同实施例 1 (2 )， 但以 5-溴噻唑 -2-基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)碳酸叔丁酯替 代 5-溴 -W-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)吡啶 -2-胺， 产率 16%。
(4) (i?)-3-(3-氟 -4-(2-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)噻唑 -5-基)苯基) -5- (羟甲基)€ 唑 -2-酮的制备
Figure imgf000034_0002
将 (i?)-5-(2-氟 -4-(5- (羟甲基) -2-氧代 *唑烷 -3-基)苯基)噻唑 -2-基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)碳酸叔丁酯 （180mg， 0.37mmol) 溶于 30mL二氯甲烷中， 加入 TFA (0.4mL， 5mmol) , 室温下反应过夜。浓缩后粗产物经硅胶柱纯化（二氯甲烷： 甲醇 =20: 1 )得 (i?)-3-(3-氟 -4-(2-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)噻唑 -5-基)苯基) -5- (羟甲基)噁唑烷 -2-酮 50mg。
分子式： C15H14FN703 S 质谱 (m/e): 392.2 (M+1)
1H NM (DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.40(d, 1H), 5.23(s, 1H), 4.73(m, 1H), 4.3 l(s, 3H), 4.10(t, 1H), 3.85(t, 1H), 3.68(m, 1H), 3.56(m, 1H)
脑 14 3-G-氟 -4-f6-"2- ra-2H-gB講 -5-某、氨某 -3-某、苯 、-2-氧 代 唑烷 -5-基)甲基
Figure imgf000034_0003
(1) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基) B比啶 -3-基)苯基) -2-氧代 p恶唑烷
-5-基)甲基二氢磷酸酯的制备
Figure imgf000035_0001
操作同实施例 4 ( 1 )， 但以 (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3- 基)苯基) -5- (羟甲基)恶唑烷 -2-酮替换 (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡 啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基)€唑烷 -2-酮。
(2) (i?)-(3-(3-氟 -4-(6- (甲基 (2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代噁
Figure imgf000035_0002
操作同实施例 4 (2 )，但以 ( ?)-(3-P-氟 -4-(6-((2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3- 基)苯基) -2-氧代 μ恶唑烷 -5 -基）甲基二氢磷酸酯替换 (i?)-(3-(3-氟 -4-(6-(( 1 -甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基二氢磷酸酯。
分子式： C17H15FN7Na206P 质谱 (m/e): 465.1 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 7.98 (s, 1Η), 7.5 l(d, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 6.96-7.00(m, 2H), 4.75-4.82(m, 1H), 4.12(s, 3H), 3.81-3.96(m, 4H)

Claims

1、 通式 （I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药，
Figure imgf000036_0001
其中，
R1选自（1) OR6, (2)— NR6R6'， (3) COR6 , (4) - COO 6 , (5) OCO 6 , (6) CONR6 6', (7)-NR6COR6', (8) OCONR6 6', (9) -NR6COO 6' , (10) -N 6CONR6 6, (11) -CS 6, (12) -CSO 6, (13) -OCS 6, (14)— CSNR6R6'， (15)— NR6CSR6'， (16) OCSNRV, (17)— NR6CSOR6'， (18) NR6CSNR6 6, (19) -N 6C(N 6)NR6 R6 , (20) -S(0)p 6, (21)- SO眞 6R6'， 或 (22)R6，
p 为 0， 1或 2，
R6、 W选自： （1)氢， （2)d.6烷基， （3)C2-6烯基， （4)C2.6炔基， （5)3-14元的环 烷基， （6) 6-14元的芳基， （7) 3-14元的杂环基， 包含一个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子， （8)-COd 烷基， （9)-COC2-6烯基， 或 (10)-COC2-6炔基；
R2、 R3独立地选自氢， 卤素或 烷基；
Figure imgf000036_0002
B选自
Figure imgf000036_0003
其中 X、 Y、 W、 Z分别独立地为 C原子或 N原子， Q 独立地为 CH2、 NH、 O原子或 S原子；
R4选自： （1) 氢， （2)d 烷基， （3)C2-6烯基， （4)C2-6炔基， （5) 3-14元环烷基， (6) 6-14元芳基， （7) 3-14元杂环基， 包含一个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原 子， （8)-COd 烷基， （9)-COC2-6烯基， 或 (10)-COC2-6炔基；
R5选自未被取代的或被 1-3个 R7取代的以下基团-
(1) 3-14元环烷基，
(2) 6-14元芳基， (3) 3-14元杂环基， 或
(4) 5-14元杂芳基，
R7选自卤素、 羧基、 羟基、 氨基、 氰基、 硝基、 烷基、 羧基 d_6烷基、 羟基 CL6烷基、 氨基 烷基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基、 卤代 烷氧基、 烷氧基 -6焼基、 院基氣基、 二 (Ci—6焼基)氨基、 二 (Ci-6焼基)氨基 -6焼基、 院基幾 基、 烷基羰基氧基、 Ci 烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 CL6烷基、 d 烷 基氨基甲酰基、 二 (c^烷基)氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 d.6烷基、 烷 基氨基磺酰基、 二 (c^烷基)氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 d_6烷基磺酰基、 d_6 烷基羰基氨基或胍基。
2、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 具 有下述通式 （II) 的结构-
Figure imgf000037_0001
其中， R\ R\ R R R X和 Y的定义与权利要求 1中的相同。
3、 如权利要求 1或 2任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或 其前药，
其中，
R1选自 -NHCOCH3、 -OH、 -NH2、 -NHd 烷基、
Figure imgf000037_0002
R2、 R3独立的选自氢或卤素；
X、 Y分别独立地为 C原子或 N原子；
R4选自: (1) 氢， （2) C14烷基， （3) C2-4烯基， （4) C2-4炔基， （5) -C(0)C14烷基， (6) -C(0)C2.4烯基， 或 (7) -C(0)C2.4炔基；
R5选自未被取代的或被 1-3个 R7取代的 5-14元杂芳基， 该 5-14元杂芳基包含一 个或多个选自 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子，
R7选自卤素、 羧基、 羟基、 氨基、 氰基、 硝基、 CM烷基、 羧基 d_4烷基、 羟基 CM烷基、 氨基 CM烷基、 卤代 CM烷基、 CM烷氧基、 卤代 CM烷氧基、 CM烷氧基
Ci-4焼基、 Ci—4焼基氨基、 二 (Ci—4焼基)氨基、 二 ( -4焼基)氨基 Ci-4焼基、 Ci—4焼基幾 基、 C14烷基羰基氧基、 C14烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 C14烷基、 C14烷 基氨基甲酰基、 二 (c14烷基)氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 c14烷基、 c14烷 基氨基磺酰基、 二 (Ci_4烷基)氨基磺酰基、 d.4烷基磺酰氨基、 d_4烷基磺酰基、 d_4 烷基羰基氨基或胍基。
4、 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH;
R2、 R3独立地选自氢或卤素；
X、 Y分别独立地为 C原子或 N原子；
R4选自氢或 C14烷基；
R5选自未被取代的或被 1-3个 R7取代的 5-8元单杂芳基， 该 5-8元单杂芳基包含 一个或多个选 N、 S、 O和 /或 S02的杂原子，
R7选自 C14烷基或卤代 CM烷基。
5、 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 其中，
R1选自 -NHCOCH3或 -OH;
R2为氢；
R3为氟；
R4为氢；
X为 C原子；
Y为 N原子；
R5选自未被取代的或被 1-2个 R7取代的 5-6元单杂芳基， 该 5-6元单杂芳基包含 一个或多个选 N、 S或 O的杂原子，
R7选自 C14烷基或卤代 CM烷基。
6、 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 其中，
R5选自未被取代的或被 1-2个 R7取代的吡咯基、 呋喃基、 咪唑基、 1,2,4-三唑基、 1,2,3-三唑基、 吡唑基、 ¾唑基、 异 p恶唑基、 1,2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻 二唑基、 1,2,3- 二唑基、 1,2,4- 二唑基、 1,2,5- 二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 异噻唑基、 1,2,3,4-四唑基、 吡喃基或吡嗪基，
R7为 CM烷基。
7、 如权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 所 述
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
8、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 具 有下述通式 （III ) 的结 -
Figure imgf000040_0002
其中： R\ R\ R R R Q W和 Z的定义与权利要求 1中的相同。
9、 如权利要求 8所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 所述 化合物选自：
Figure imgf000040_0003
10、 一种药物组合物， 包含权利要求 1 -9任一权利要求所述的化合物、 其药学上 可接受的盐、 其异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。
11 种药物制剂， 包含权利要求 1 -9任一项所述的化合物、 其药学上可接受的 盐、其异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂， 可以制成临床上或药学上 可接受的任一剂型。
12、 如权利要求 1 -9任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构 体或其前药在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。
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