CN105524008B - 噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法 - Google Patents

噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及噁唑烷酮抗菌药及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，包括下列步骤：(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10‑120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式3化合物；(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度为10‑150℃，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式5化合物；本发明方法成本低、产率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合工业大规模制备。(1)(2)

Description

噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法。
2、背景技术
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
专利申请WO2013044845A1是由山东轩竹医药科技有限公司研发的新型噁唑烷酮抗菌药，用于抑制多重耐药革兰氏阳性菌。5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺是制备化合物6、化合物7及其类似物的重要中间体，在专利申请WO2013044845A1公开的具体制备方法如下：
其中第一步反应产率33％，产率均过低，不适合工业生产。
3、发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供噁唑烷酮抗菌药(R)-3-(3-氟-4-(6-(甲基(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，该方法可以有效提高反应产率。
方案1.
(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10-120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式3化合物，
(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度控制在10-150℃，反应时间控制在5-30小时，得到式5化合物，
其中
Y选自卤素、氢、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、醛基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基或C1-6烷基羰基；
R选自氢、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基或C1-6烷基；
R1选自卤素、C1-6烷基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；
R2选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
n选自0～4；m选自0～4。
方案2.上述方案1中，
Y选自氢或C1-6烷基；
R选自氢或羟基C1-6烷基；
R1选自卤素；
R2选自卤素；
n选自1；m选自1。
方案3.上述方案1-2中步骤(1)得到的式3化合物选自1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺，具体结构为步骤(2)得到的式5化合物选自5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺，具体结构为
方案4.上述方案1-3中，步骤(1)中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类或杂芳烃类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自乙腈或丙腈；；所述的酸选自冰乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、水杨酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、柠檬酸或枸橼酸；所述式1化合物与式2化合物的摩尔比选自1:0.2～1:10；步骤(2)中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类或杂芳烃类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自乙腈或丙腈；酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；砜类溶剂选自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或环丁砜；亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基亚砜；杂芳烃类溶剂选自吡啶；所述式3化合物与式4化合物的摩尔比选自1:0.2～1:5；所述的有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂中的一种或多种；所述的无机碱选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
所述式1化合物与式2化合物的摩尔比优选1:1～1:1.5，更优选1:1～1:1.2。
所述式3化合物与式4化合物的摩尔比优选1:1～1:4，更优选1:1～1:2。
方案5.上述方案1-4中，步骤(1)中所述的亲核反应的温度选自10-120℃，优选50-90℃，更优选60-80℃；所述的亲核反应的时间选自5-30小时，优选10-25小时，更优选10-20小时；步骤(2)中所述的反应温度选自10℃-150℃，优选10-120℃，更优选20-100℃；所述的反应时间选自5-30小时，优选10-25小时，更优选15-20小时。
方案6本发明还提供5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺的制备方法，其包括下列步骤：(1)乙醇溶剂中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反应温度控制在80℃，将化合物1-甲基-1H-四氮唑-5-胺与4-甲基苯硫酚以摩尔比为1:1.2的比例进行亲核反应20小时，通过后处理纯化得到1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺，
(2)在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，反应温度控制在100℃，将1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺与5-溴-2-氯吡啶以摩尔比为1:2的比例和叔丁醇锂进行反应20小时，通过后处理纯化得到5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺，
方案7上述方案1-5步骤(1)中所述的亲核反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种化合物3的不良溶剂，所述的不良溶剂选自无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂选自水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；②抽滤，滤饼干燥或经硅胶柱层析分离提纯、重结晶或柱色谱分离提纯后得到式3化合物；步骤(2)中所述的反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种化合物5的不良溶剂，所述的不良溶剂选自无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂选自水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；②萃取，萃取所用的有机溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷，优选乙酸乙酯；③浓缩除去溶剂，所得固体经硅胶柱层析分离提纯，重结晶或柱色谱分离提纯后得到式5化合物，所述的重结晶的试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其中一种或多种的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其中一种或多种的混合溶剂；所述的硅胶柱层析分离提纯、柱色谱分离提纯的洗脱剂选自乙酸乙酯、乙腈、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或其中一种或多种的混合溶剂，优选乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、乙醚或其中一种或多种的混合溶剂。
方案8.式3所示化合物为：
其中，R、Y、n如方案1中所定义。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-4烷基。本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氧基”、“氨基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷氧基”、“甲酰基氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“醛基C1-6烷基”、“C1-6烷基磺酰氧基”分别是指“C1-6烷基-O-”基团、“C1-6烷基-C(O)-”、“C1-6烷基-C(O)-O-”基团、“-NH2-C1-6烷基”基团、“-NH2-C1-6烷基-O-”基团、“H-C(O)-NH-”基团、“C1-6烷基-C(O)-NH-”基团、“C1-6烷基-S(O)-”基团、“C1-6烷基-S(O)2-”基团、“H-C(O)-C1-6烷基-”基团、“C1-6烷基-S(O)2-O-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。优选“C1-4烷氧基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基羰基氧基”、“氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷氧基”、“甲酰基氨基”、“C1-4烷基羰基氨基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“醛基C1-4烷基”、“C1-4烷基磺酰氧基”。
本发明所述的“有机溶剂”是指一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类或杂芳烃类。芳香烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶剂具体实例包括但不仅限于：甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂具体实例包括但不仅限于：四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂具体实例包括但不仅限于：丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂具体实例包括但不仅限于：苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙腈或丙腈；酰胺类溶剂具体实例包括但不仅限于：N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；砜类溶剂具体实例包括但不仅限于：二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或环丁砜；亚砜类溶剂具体实例包括但不仅限于：二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基亚砜；杂芳烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：吡啶。
本发明所述的“有机酸”是指按照广义的酸碱理论，酸就是能接受电子对的化合物。有机酸分为羧酸、卤代酸、羟基酸、酮酸、氨基酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸、酚酸等。羧酸具体实例包括但不仅限于：甲酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、草酸、丙二酸、丁二酸、抗坏血酸、枸橼酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等；卤代酸具体实例包括但不仅限于：三氟乙酸、二氯乙酸、溴丁酸等；羟基酸具体实例包括但不仅限于：乳酸、乙醇酸、丙醇二酸、肉碱、扁桃酸、甲羟戊酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等；酮酸具体实例包括但不仅限于：丙酮酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、3-丁酮酸、α-酮戊二酸等；氨基酸具体实例包括但不仅限于：天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)等；磺酸具体实例包括但不仅限于：甲磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等；亚磺酸具体实例包括但不仅限于：甲亚磺酸、苯亚磺酸等；硫羧酸含有巯基(-SH)的有机酸(巯基是由氢和硫两种元素组成的一价原子团)，具体实例包括但不仅限于：硫氢化钠、甲硫醇、苯硫酚、硫代乙酸等；酚酸具体实例包括但不仅限于：苯酚、对羟基苯甲酸、龙胆酸、原儿茶酸、香草酸、没食子酸、均苯三酚酸等。
本发明所述的“有机碱”是指按照广义的酸碱理论，碱就是能给出电子对的化合物。有机碱分为胺类、酰胺类、醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基锂化合物、含氮的杂环化合物、提供氢氧根的有机碱、氨基酸等。胺类具体实例包括但不仅限于：一甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、二苄基胺等；酰胺类具体实例包括但不仅限于：秋水仙碱、喜树碱等；醇的碱金属盐类具体实例包括但不仅限于：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；烷基金属锂化合物具体实例包括但不仅限于：正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；氨基锂化合物具体实例包括但不仅限于：二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)等；含氮的杂环化合物具体实例包括但不仅限于：吡咯烷、吡啶、吗啉、哌嗪、咪唑、苯并咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，结构为)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN，结构为)等；提供氢氧根的有机碱具体实例包括但不仅限于：四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、氢氧化胆碱等；氨基酸具体实例包括但不仅限于：赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明所述各较佳实例。
本发明所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提高了噁唑烷酮抗菌药中间体5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺的产率，操作方法简便，原料价廉易得，环境友好，适合工业大规模生产。
本发明还提供了上述化合物中间体5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺制备方法步骤(1)的反应机理：
反应方程式：
4、具体实施方式
以下通过实施例方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺的制备
(1)1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺的制备
在10L反应瓶中，加入乙醇(3L)，搅拌下依次加入1-甲基-1H-四氮唑-5-胺(650g，6.56mol)、4-甲基苯硫酚(1000g，8.05mol)、甲醛水溶液(1L)和冰乙酸(650mL)，加毕，体系为乳白色悬浊液，水浴升温至80℃回流20小时，体系变为无色透明液体。自然降温至30℃，析出大量白色固体。反应液直接倒入石油醚(10L)中，抽滤，滤饼用石油醚(5L×3)淋洗，45℃鼓风干燥18小时得到白色固体(1100g，产率72％)。
分子式：C10H13N5S 分子量：235.3 LC-MS(m/z)：236.1(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(t,1H),7.35-7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.82-4.81(d,J＝6.4Hz,2H),3.70(s,3H),2.27(s,3H).
(2)5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺
在10L反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5L)，冰浴降温至10℃，搅拌下依次加入1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺(550g，2.34mol)和5-溴-2-氯吡啶(890g，4.62mol)，维持温度10～20℃下分批加入叔丁醇锂(750g，9.36mol)，加毕，体系为红棕色液体，油浴升温至100℃搅拌20小时，平行投两个反应。合并处理，将反应液倒入到水(50L)中，乙酸乙酯(20L×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(10L)洗涤，45℃旋蒸除去溶剂，所得红棕色固体经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:5)分离，得棕黄色固体粗品(320g)，用甲基叔丁基醚(3L)25℃下浆洗2小时，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(500mL×2)淋洗，35℃鼓风干燥18小时得到白色固体(280g，产率22％)。
分子式：C8H9BrN6 分子量：269.1 LC-MS(m/z)：269.1(M),271.2(M+2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26-8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),7.04-7.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.42(s,3H).
本发明和专利申请WO2013044845A1均是通过两步反应制备中间体化合物5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺。
通过本发明方法制备5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺的第一步反应产率为72％，远远高于专利申请WO2013044845A1公开的第一步反应产率33％，提高了反应产率。本发明方法成本低、产率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成反应后处理操作简便并且安全，适合工业大规模生产。

Claims (10)

1.噁唑烷酮抗菌药及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10-120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式3化合物，
(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度为10-150℃，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式5化合物，
Y选自卤素、氢、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、醛基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基或C1-6烷基羰基；
R选自氢、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基或C1-6烷基；
R1选自卤素、C1-6烷基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；
R2选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
n选自0～4；m选自0～4。
2.如权利要求1所述的制备方法，
Y选自氢或C1-6烷基；
R选自氢或羟基C1-6烷基；
R1选自卤素；
R2选自卤素；
n选自1；m选自1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)得到的式3化合物选自1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺，具体结构为步骤(2)得到的式5化合物选自5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺，具体结构为
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类或杂芳烃类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的酸选自冰乙酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、水杨酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、柠檬酸或枸橼酸；所述式1化合物与式2化合物的摩尔比选自1:1～1:1.5；步骤(2)中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类或杂芳烃类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自乙腈或丙腈；酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；砜类溶剂选自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或环丁砜；亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基亚砜；杂芳烃类溶剂选自吡啶；所述式3化合物与式4化合物的摩尔比选自1:1～1:2；所述的有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂中的一种或多种；所述的无机碱选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的亲核反应的温度为50-90℃；所述的亲核反应的时间为10-25小时；步骤(2)中所述的反应温度为10-120℃，所述的反应时间为10-25小时。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的亲核反应的温度为60-80℃；所述的亲核反应的时间为10-20小时；步骤(2)中所述的反应温度为20-100℃；所述的反应时间为15-20小时。
7.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)乙醇溶剂中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反应温度为80℃，将化合物1-甲基-1H-四氮唑-5-胺与4-甲基苯硫酚以摩尔比为1:1.2的比例进行亲核反应20小时，通过后处理纯化得到1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺，
(2)在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，反应温度为100℃，将1-甲基-N-((p-甲苯基硫)甲基)-1H-四氮唑-5-胺与5-溴-2-氯吡啶以摩尔比为1:2的比例和叔丁醇锂进行反应20小时，通过后处理纯化得到5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺，
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的亲核反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种式3化合物的不良溶剂；②抽滤，滤饼干燥后得到式3化合物；步骤(2)中所述的反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种式5化合物的不良溶剂；②萃取；③浓缩除去溶剂，所得固体经硅胶柱层析分离提纯、重结晶或柱色谱分离提纯后得到式5化合物，所述的重结晶的试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃其中一种或多种混合溶剂；所述的硅胶柱层析分离提纯、柱色谱分离提纯的洗脱剂选自乙酸乙酯、乙腈、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、三乙胺其中一种或多种的混合溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中步骤①所述的不良溶剂选自无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂选自水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；步骤(2)中步骤①所述的不良溶剂选自无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂选自水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；步骤(2)中步骤②所述的萃取所用的有机溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷；步骤(2)中步骤③所述的重结晶的试剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷其中一种或多种的混合溶剂；步骤(2)中步骤③所述的硅胶柱层析分离提纯、柱色谱分离提纯的洗脱剂选自乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、乙醚其中一种或多种的混合溶剂。
10.式3所示化合物，
其中，R、Y、n如权利要求1中所定义。
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