MX2009002283A - Derivados acidos de iii-indol-2-carboxilic utiles como moduladores ppar. - Google Patents

Derivados acidos de iii-indol-2-carboxilic utiles como moduladores ppar.

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Jeffrey Alan Oplinger
Paul Kenneth Spearing
Millard Hurst Lambert
Jonh A Ray
Jerzy R Szewczyk
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos derivados de indol que son moduladores de PPAR?, y a procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en medicina.

Description

DERIVADOS ACIDOS DE lll-INDOL-2-CARBOXILIC ÚTILES COMO MODULADORES PPAR Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. De una manera más específica, esta invención se refiere a derivados de indol que son moduladores de PPARy, y también a los métodos para elaborar y usar tales compuestos. Antecedentes de la Invención El tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) normalmente empieza con una combinación de dieta y ejercicio, con progresión hasta hipoglicémico oral (por ejemplo, sulfonil-ureas) y en los casos más severos, insulina. Más recientemente, ha surgido una clase de compuestos conocidos como tiazolidinadionas (por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,089,514, 4,342,771, 4,367,234, 4,340,605, 5,306,726) como agentes anti-diabéticos efectivos que mejoran la sensibilidad a la insulina de los tejidos objetivo (músculo esquelético, hígado, adiposo) en modelos animales de diabetes mellitus tipo 2, y también reducen los niveles de lípido e insulina en estos modelos animales. Se ha reportado que las tiazolidinadionas son activadores potentes y selectivos de PPARy y se enlazan directamente con el receptor de PPARY (J. M. Lehmann y colaboradores, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), proporcionando evidencia de que PPARy es un posible objetivo para las accionas terapéuticas de las tiazolidinadionas. Se ha demostrado en la clínica que los activadores del receptor nuclear PPARy, por ejemplo troglitazona, mejoran la acción de la insulina, reducen la glucosa en suero, y tienen efectos pequeños pero significativos sobre la reducción de los niveles de triglicéridos en suero en los pacientes con diabetes tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly y colaboradores, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson y colaboradores, Ann. Pharmacother. , 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y colaboradores, Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997). Más recientemente, la rosiglitazona y pioglitazona han entrado en uso clínico ampliamente extendido, y se ha demostrado que son agentes efectivos para tratar la diabetes tipo 2. Estos ligandos se consideran como agonistas totales del receptor nuclear PPARy, que regulan muchos genes que se piensa que están involucrados en la homeostasis de glucosa y de lípidos. Desafortunadamente, su eficacia está limitada en muchos pacientes, debido a los eventos adversos (EAs), principalmente la retención de fluido y la ganancia de peso. Aunque no se entiende completamente la causa exacta de los eventos adversos producidos por los compuestos agonistas totales de PPARy, está surgiendo evidencia que sugiere que la activación parcial del receptor de PPARy puede proporcionar los efectos deseados de la homeostasis de la glucosa, y evitar o disminuir los eventos adversos asociados con la terapia del agonista total. La experiencia clínica humana con un agonista parcial supuesto de PPARy (MBX-102 de Metabolex) ha revelado que la terapia de corto plazo en los pacientes diabéticos tipo 2 con este agente, fue efectiva para reducir los niveles de glucosa en plasma sin ganancia de peso ni mayor retención de fluidos (Rosenstock, J. y colaboradores, American Diabetes Association Annual Meeting, Junio 2005, San Diego, CA, Extracto Número 44-OR ). También, un agonista parcial de PPARy supuesto, T131, aumentó los niveles de adiponectina, un marcador de la activación de PPARy, en voluntarios humanos sanos, sin ganancia de peso ni aumentos en los marcadores de retención de fluidos ( otanao, N. y colaboradores, Extractos de Documentos, 231st ACS National Meeting, Atlanta, GA, Estados Unidos, Marzo 26-30, 2006, MEDI-020). En adición a sus fuertes efectos de sensibilización a la insulina, los ligandos de PPARy han demostrado el potencial para tener un efecto positivo en un número de trastornos relacionados con la inflamación crónica. Los recientes descubrimientos han ligado la activación de PPARy con una modulación favorable de la patofisiolog ía de la enfermedad de Alzheimer en un proceso potencialmente mediado por la regresión provocada por PPARy, de la enzima de disociación de proteína precursora amiloidea del sitio beta (BACE1). (Véase, por ejemplo Combs, C.K. y colaboradores, J. Neurosci 2000, 20, 558-67; Sastre, M. y colaboradores, Proc Nati Acad Sci E.U.A. 2006, 103(2): 443). La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica de las articulaciones con proliferación sinovial masiva y angiogénesis. Por consiguiente, la capacidad de los agonistas de PPARy para suprimir la activación de macrofagos y la expresión de los genes pro-inflamatorios sugiere la utilidad de estos compuestos agonistas en el tratamiento de artritis reumatoide (véase Cheon, J.D. y colaboradores, J. Autoimmun 2001, 17, 215-21 ). PPARy se expresa en muchos tipos de células a través de toda la vasculatura, incluyendo las células de músculo liso, las células endoteliales, y los macrofagos. La activación de PPARy ha dado como resultado una migración y proliferación de células de músculo liso reducidas, una reducción en las citoquinas pro-inflamatorias, y mejoras en la función endotelial (por medio de la mayor liberación de NO), que puede contribuir a mejoras en las condicionas del estado de enfermedad de ateroesclerosis (véase, por ejemplo, Palinski, W y Li, A.C. en Annu. Rev. Pharmacol . Toxicol 2006, 46(1), 1-39; Staels, B. Current Medical Research and Opinión 2005, 21 (Suppl 1), S13-S20; Simonson, G.D. y Kendall, D.M. Curr. Opin Endocrino! Diabetes 2006, 13, 162-170; Babaev, Vladimir R.; Yancey, Patricia G.; Ryzhov, Sergey V.; Kon, Valentina; Breyer, Matthew D.; Magnuson, Mark A.; Fazio, Sergio; Linton, MacRae F. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005, 25(8), 1647-1653). La enfermedad de hígado graso y las enfermedades digestivas inflamatorias, tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, también pueden ser positivamente impactadas con la administración de los activadores de PPARy (revisión del potencial terapéutico de los agonistas de PPARy: Motilva, V. y colaboradores, Current Pharmaceutical Design 2004, 10, 3505-3524). Los PPARs y los ligandos de PPARy se han implicado en particular como reguladores importantes en la diferenciación celular y como tales, pueden ofrecer potencial como agentes efectivos contra el cáncer (véase, por ejemplo, Koichi, M. y colaboradores, International Journal of Oncology 2004, 25(3), 631-639; Charles, C. Anticancer Research 2004, 24(5A), 2765-2771; Kinoshita, Y. Current Medicinal Chemistry Anti-Cancer Agents 2004, 4(6), 465-477). Los reportes recientes han dado a conocer compuestos agonistas parciales de PPARy. Por ejemplo, se da a conocer un compuesto de indol en la Publicación Internacional Número WO 2001/30343. Una serie de compuestos de indol se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 2002/08188, WO 2004/020408, WO 2004/020409, y WO 2004/019869. La Publicación Internacional Número WO 2004/066963 describe una serie de derivados de N-ciclo-hexil-amino-carbonil-bencen-sulfonamida. Los derivados de pirazol se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/043951. Los compuestos de bencimidazol se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 1997/24334, WO 1999/00373, y WO 2000/39099. Se ha reportado el agonista parcial de PPARy, FK614 (European J. of Pharm. 494 (2004) 273-281; Publicación Internacional Número WO2004005550) . Una serie de 4H-benzo-( ,4)-oxazin-3-onas se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2001/87862. Una serie de derivados de vinil-N-(2-benzoil-fenil)-L-tirosina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/109560. Una serie de acil-sulfamidas se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2002/060388. Las pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidinas se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2003/053976. Recientemente se ha dado a conocer el análogo de TZD, PAT5A, como un agonista parcial de PPARv (Misra, P. y colaboradores, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2004, 306 (2), 763-771). Breve Descripción de la Invención Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) (I) ó una sal o solvato de lo mismo, en donde; R es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo ó heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R2 es halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ra-Rb-Rc, heterociclilo ó arilo, en donde este arilo está opcionalmente sustituido con R8 y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R9; R3 es H, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó Ra-Rb- Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ó -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, ó heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, Rc es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando R3 y R4 son ambos H, R2 es arilo opcionalmente sustituido ó heterociclilo opcionalmente sustituido; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es -OH, -C02H, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR5R6, u -OC(CH3)2C02H; y R9 es -C(0)CH3, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0(CH2)2OCH3, -C(0)NH2, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2NH2, o -S(0)2NC(0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto sustancialmente como se define anteriormente en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención que es un modulador de PPARY. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, y dislipidemia. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, y dislipidemia. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, y dislipidemia, el cual comprende la administración de un compuesto de la presente invención. Descripción Detallada de la Modalidad Preferida Los términos se utilizan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones pretenden aclarar, pero no limitar, los términos definidos. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta ó ramificada, que tiene de preferencia de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo normal, butilo terciario, isopentilo, y pentilo normal.
Como se utiliza a través de toda esta memoria descriptiva, el número preferido de átomos, tales como átomos de carbono, estará representado, por ejemplo, por la frase "alquilo de x a y átomos de carbono", que se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará terminología similar para otros términos preferidos y también intervalos. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta ó ramificada, que tiene de preferencia de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de "alquileno", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), y las versiones ramificadas de los mismos, tales como (-CH(CH3)-) y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático. Los grupos "cicloalquilo" de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono- ó poli-cíclico que contiene uno ó más heteroátomos y que contiene opcionalmente uno ó más grados de insaturación , incluyendo anillos monocíclicos de cinco a siete miembros, aromáticos ó no aromáticos, ó un sistema de anillos bicíclicos aromáticos ó no aromáticos fusionados que comprende dos de estos anillos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y S, en donde los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permisibles. De preferencia, el anillo es de tres a diez miembros. Tales anillos pueden estar opcionalmente fusionados con uno ó más de otros anillos de "heterociclo", anillos de "arilo", ó anillos de "cicloalquilo". Los ejemplos de los grupos "heterociclo" incluyen, pero no se limitan a, benzo-furano, tiofeno, piridina, morfolina, tiomorfolina, dióxido-tiomorfolina, piperazina, imidazolidina, piperidina, pirrolidina, y pirrol, y similares. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen benzo-furanilo, tiofenilo, piridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dióxido-tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y pirrolilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno ó a un sistema de anillos de benceno fusionados, por ejemplo sistemas de anillos de antraceno, fenantreno, ó naftaleno. Los ejemplos de los grupos "arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, y similares. Un grupo arilo preferido es fenilo. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, ó yodo. Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que está sustituido con cuando menos un átomo de halógeno. Los ejemplos de los grupos "halo-alquilo" de cadena ramificada ó recta útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, y butilo terciario, sustituidos independientemente con uno ó más átomos de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "halo-alquilo" se debe interpretar para incluir los sustituyentes tales como -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" ó "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH. Como se utiliza en la presente, el término "oxo" se refiere a un grupo =0. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a un grupo -ORa, en donde Ra es alquilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "tienil-alquileno" se refiere a un grupo -Ra-Rb en donde Ra es un grupo alquileno como se define en la presente, y Rb es un grupo tienilo. Como se utiliza en la presente, a través de toda la presente especificación, la frase "opcionalmente sustituido" ó las variaciones de la misma, denotan una sustitución opcional, incluyendo múltiples grados de sustitución, con uno ó más grupos sustituyentes, de preferencia uno ó dos. La frase no debe interpretarse como imprecisa ó duplicativa de los patrones de sustitución descritos en la presente ó ilustrados de una manera específica. Más bien, los expertos ordinarios en la técnica apreciarán que la frase está incluida para proporcionar las modificaciones obvias que sean comprendan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En una modalidad de la presente invención está un compuesto de fórmula (II): ó una sal ó solvato del mismo, en donde: R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo ó heterociclilo, en donde este arilo ó heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R3 es H, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó Ra-R - Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ó -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, ó heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, Rc es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es -OH, -C02H, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR5R6, u -OC(C H3)2C02H . En otra modalidad de la presente invención está un compuesto de fórmula (III): ó una sal ó solvato del mismo, en donde: X es O, S, S(0)2, ó N-R9; R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde arilo ó heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R3 es H, OH, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó Ra-Rb-Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ó -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, ó heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, R° es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R9 es -C(0)CH3, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0(CH2)2OCH3, -C(0)NH2, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2NH2, ó -S(0)2NC(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (IV): (IV) ó una sal ó solvato del mismo, en donde: R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo ó heterociclilo, en donde este arilo ó heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ó -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, ó heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, R° es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (V): (V) ó una sal ó solvato del mismo, en donde: Z es CF3 u ORbR°; R es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo ó heterociclilo, en donde este arilo ó heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; Rb es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ó -C(O)-; R° es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, ó heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención es un compuesto de las fórmulas I, II, III, IV ó V, en donde R1 es -O-Ph-tercbutilo, - H-Ph-tercbutilo, -CH2-Ph-CF3, fenilo, benzo-furanilo, tiofenilo, ó piridinilo, en donde este fenilo, benzo-furanilo, tiofenilo, ó piridinilo, está opcionalmente mono-sustituido con R7. En otra modalidad de la presente invención Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciclo-propilo, CF3, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, oxoimidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, ó pirrolidinilo, en donde este piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, ó pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención R2 es OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, Ra-Rb-Rc, fenilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, ó dióxido-tiomorfolinilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R8 y el morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, ó dióxido-tiomorfolinilo está opcionalmente sustituido con R9. En otra modalidad de la presente invención R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R es fenilo opcionalmente sustituido con tercbutilo. En otra modalidad de la presente invención, cuando menos uno de R2 y R3 es Ra-R -Rc. En otra modalidad de la presente invención, Ra es -O-, Rb es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, y Rc es alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad adicional, Rb es etileno y Rc es metoxilo. Los compuestos adecuados de la presente invención incluyen: ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-hidroxi-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(metiloxi)-fenil]-metil}-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-metil-butil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(4'-carboxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1-dimetil-etil)-fenil]-1 -[(4'-h id rox i-3-bifen i lil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 - [(4'-hidroxi-4-metil-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(4'-carbox¡-4-metil-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1 ,1 dimetil-et¡l)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-[(1-carboxi-1-metil-etil)-oxi]-4-metil-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{[4-metil-4'-(metiloxi)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-acetil-fenil)-1-[(4'-carboxi-4-metil-3-bifenilil) metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-carboxi-5-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(4'-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-3-[6-(metiloxi)-3 piridinil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4-metil-3'-(tiometil)-3 bifenilil]-metil}- H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[4'-carboxi-5-(metiloxi)-3-bifenilil]-metil}-3-[4-(1,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-carboxi-5-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-3 [4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-carboxi-5-{[(metiloxi)-metil]-oxi}-3-bifenilil) metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-carboxi-4-metil-3-bifen¡MI)-metil]-3-[6-(metiloxi) 3-piridinil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-carboxi-5-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4'-(tiometil)-3-bifenilil] metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4'-(met¡l-sulfon¡l)-3 bifenil¡l]-metil}-1H-¡ndol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3'-(metil-sulfonil)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{ [ 3 - ( 4 - m o rf o I i n i I ) -f e n i I] metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[2-metil-5-(4-morfolinil) fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-[(dimetil-amino)-carbonil]-4-metil-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -({4-metil-3'-[(metil amino)-carbonil]-3-bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 - [ (4- m et i l-3'-{[(2-t ie n i I metil)-amino]-carbonil}-3-bifenil¡l)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{[4-metil-3'-({[2-(2 tienil)-etil]-amino}-carbonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxilico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-[(4-metil-4'-{[(2-tienil metil)-amino]-carbonil}-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4-metil-4'-({[2-(2 tienil)-etil]-amino}-carbonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -({3-[4-(metil-sulfonil)-1 piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-(4-acetil-1-piperazinil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-d¡met¡l-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{4-[(metiloxi)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[4-(amino-carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-3-[4-(1 , 1 - dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-{4-[({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-amino)-sulfonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[4-(amino-sulfonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(dimetil-amino)etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 - [(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(1 - pirro lidinil)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(4-morfolinil)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[3-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3-(4-tiomorfolinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-(1.l-dióxido^-tiomorfolini -fenill-metil}-! H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{4-[(etiloxi)-carbonil]- 1- piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-(4-{[(1-metil-etil)-oxi]-carbonil}-1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({3-[4-({[2-(metiloxi)-etil]-oxi}carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-{[(dimetil-amino)-carbonil]-oxi}-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-f en i I]- 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(4-metil-1-piperazinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol- 2- carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1-d imetil-eti l)-fe ni l]-1-({3-{[2-( met i loxi)-et i I]-oxi}-5-[(1-piperid¡nil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(4-morfolinil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1-d imetil-eti l)-fenil]-1 -[(3-{[2-(metilox¡ )-eti I]-oxi}-5-{[(2-oxo-1-imidazolidinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(1H-pirrol-1-il)- etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2 carboxílico; ácido 1 - ({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-{[2-(metiloxi)-etil] oxi}propil)-oxi]-fen¡l}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi} fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; clorhidrato de ácido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[3 (dimetil·amino)-propil]-oxi}-fenil)-rtletil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3 (trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3 (trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(1-benzo-furan-2-il)-1-[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil] oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[4 (1,1-dimetil-etil)-fenil]-oxi}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[4 (1,1-dimetil-etil)-fenil]-amino}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -{[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1 ,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-{[2-(metiloxi)-etil] oxi}-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; y ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico. Aunque las modalidades ó los grupos preferidos para cada variable se han enlistado en general anteriormente por separado para cada variable, los compuestos de esta invención incluyen aquéllos en donde varias de cada variable en las fórmulas I, II, III, IV ó V, se seleccionan a partir de las modalidades ó los grupos preferidos para cada variable. Por consiguiente, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de modalidades y grupos preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere a aliviar la condición especificada, eliminar ó reducir los síntomas de la condición, hacer más lento ó eliminar el progreso de la condición, y prevenir ó demorar la presentación inicial de la condición en un sujeto, ó la reaparición de la condición en un sujeto previamente afligido. Una modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de una variedad de trastornos incluyendo, pero no limitándose a, diabetes mellitus tipo 2; hiperglicemia; resistencia a la insulina; trastornos relacionados con inflamación crónica incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide; enfermedades digestivas inflamatorias incluyendo, pero no limitándose a, colitis ulcerativa y Enfermedad de Crohn; enfermedad de hígado graso; soriasis; dislipidemia; hipercolesteremia; hipertrigliceridemia; síndrome X; hipertensión; diabetes tipo I; síndrome de ovario poliquístico; enfermedad de Alzheimer; enfermedad cardiovascular incluyendo, pero no limitándose a, restenosis vascular, ateroesclerosis, e infartos de miocardio; otras enfermedades microvasculares y macrovasculares incluyendo, pero no limitándose a, retinopatía; obesidad; anorexia bulimia; anorexia nerviosa; cáncer; e infertilidad . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento ó la prevención de diabetes mellitus tipo II ó síndrome X, y se cree que causan menos acumulación de fluidos y/o ganancia de peso en los pacientes que típicamente sufren de acumulación de fluidos y/o de ganancia de peso, cuando se tratan con agonistas de PPARy tales como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, ó troglitazona. Los compuestos de la presente invención se pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y estas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente se puede presentar polimorfismo como una respuesta a los cambios en la temperatura, la presión, ó ambas. El polimorfismo también puede resultar de las variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diferentes características físicas conocidas en la técnica, tales como los patrones de difracción de rayos-X, la solubilidad, y el punto de fusión. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno ó más centros quirales, ó pueden ser capaces de existir de otra manera como múltiples estereoisómeros. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como los enantiómeros purificados, ó mezclas enantioméricamente/ d iaestereoméricamente enriquecidas. Dentro del alcance de la invención también se incluyen los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas I, II, III, IV y V, así como cualesquiera mezclas total ó parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos, en donde uno ó más centros quirales están invertidos. Típicamente, pero no absolutamente, las sales de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprenden dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen acetato, bencen-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, caEMilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato de mono-potasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metil-glucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poli-galacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, yoduro de trietilo, trimetil-amonio, y sales de valerato. Otras sales que no sean farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención, y éstas se deben considerar para formar un aspecto adicional de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la presente invención) y un solvente. Estos solventes, para el propósito de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, y ácido acético. De preferencia, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol, y ácido acético. Muy preferiblemente el solvente utilizado es agua. Como se utiliza en la presente, el término "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, después de su administración a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa ó indirectamente) un compuesto de la presente invención ó un metabolito activo del mismo. Estos derivados, por ejemplo ésteres y amidas, estarán claros para los expertos en la técnica, sin una indebida experimentación. Se puede hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edición, Volumen 1: Principies and Practice, el cual se incorpora a la presente como referencia hasta el grado en que enseñe derivados fisiológicamente funcionales. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco ó de un agente farmacéutico, que provocará la respuesta biológica ó médica de un tejido, sistema, animal, ó humano, que esté siendo buscada, por ejemplo, por un investigador ó clínico. La respuesta biológica ó médica se puede considerar como una respuesta profiláctica ó una respuesta al tratamiento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esa cantidad, dé como resultado un mejor tratamiento, sanado, prevención, ó disminución de una enfermedad, trastorno, ó efecto secundario, ó una reducción en el índice de avance de una enfermedad ó trastorno. El término también incluye, dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Para utilizarse en terapia, se pueden administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la presente invención como el producto químico puro. Adicionalmente, el ingrediente activo se puede presentar como una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención, y uno ó más vehículos, diluyentes, ó excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son como se describen en la presente. Los vehículos, diluyentes, o excipientes deben ser aceptables, en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, el cual incluye mezclar un compuesto de la presente invención con uno ó más vehículos, diluyentes, ó excipientes farmacéuticamente aceptables. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores. Por ejemplo, la especie, edad, y peso del receptor, la condición precisa que requiera tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, son todos factores que se deben considerar. La cantidad terapéuticamente efectiva debe quedar finalmente a discreción del médico ó veterinario que atienda. Independientemente, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de seres humanos que sufran de diabetes mellitus tipo 2, en general, debe estar en el intervalo de 0.05 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal del receptor (mamífero) al día. Más usualmente, la cantidad efectiva debe estar en el intervalo de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por consiguiente, para un mamífero adulto de 70 kilogramos, la cantidad real al día debe ser usualmente de 7 a 700 miligramos. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis al día, ó en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, ó más) de sub-dosis al día, de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal ó solvato se puede determinar como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la presente invención por sí mismo. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones referidas en la presente. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria conteniendo una cantidad previamente determinada de ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener, como un ejemplo no limitante, de 0.5 miligramos a 1 gramo de un compuesto de la presente invención, dependiendo de la condición que se esté tratando, de la vía de administración, y de la edad, peso, y condición del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contengan una dosis ó sub-dosis diaria, como se menciona anteriormente en la presente, ó una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo mediante la vía oral (incluyendo bucal ó sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual ó transdérmica), vaginal, ó parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa ó intradérmica). Estas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con los vehículos ó excipientes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas ó tabletas; polvos ó gránulos; soluciones ó suspensiones, cada uno con líquidos acuosos ó no acuosos; espumas ó cremas comestibles; ó emulsiones líquidas de aceite en agua p emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta ó cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. En general, los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado, tal como carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón ó manitol. También puede haber saborizantes, conservadores, agentes dispersantes, y agentes colorantes presentes. Las cápsulas se hacen mediante la preparación de una mezcla de polvo, líquido, ó suspensión, y encapsulando con gelatina ó con algún otra técnica de cubierta apropiado. Se pueden agregar derrapantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ó polietilenglicol sólido a la mezcla antes de la encapsulación. También se puede agregar un agente desintegrante ó solubilizante, tal como ágar-ágar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula. Más aún, cuando se desee ó sea necesario, también se pueden incorporar aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes en la mezcla. Los ejemplos de los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa ó beta- lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, ó alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, po I ieti le ng I ico I , ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, ágar, bentonita, goma de xantano, y similares. Las tabletas se pueden formular, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, se granula ó se forman barras, se agrega un lubricante y un desintegrante, y se comprime en tabletas. Se puede preparar una mezcla de polvo mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente ó una base como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatinas, ó polivinil-pirrolidina, retardantes de solución tales como parafina, aceleradores de resorción, tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, ó difosfato de calcio. La mezcla de polvo se puede granular en húmedo con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, ó soluciones de materiales celulósicos ó poliméricos, y se fuerzan a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de la máquina formadora de tabletas, y el resultado es de barras imperfectamente formadas que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a los dados formadores de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, ó aceite mineral. Luego la mezcla lubricada se comprime en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre, y se comprimen en tabletas directamente, sin pasar a través de los pasos de granulación ó formación de barras. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco consistente en un recubrimiento sellador de Shellac, un recubrimiento de azúcar ó de material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar materiales de tinte a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales, tales como soluciones, jarabes, y elíxires se pueden preparar en forma de unidad de dosificación, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad previamente determinada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se pueden preparar mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular en general mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxi-etileno; conservadores; aditivos de sabor, tales como aceite de menta, ó edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares. Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar ó sostener la liberación, como por ejemplo, mediante recubrimiento, ó empotrando el material en partículas en polímeros, cera, ó similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearil-amina, ó fosfatidil-colinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona (PVP), copolímero de pirano, poli-hidroxi-propil-metacril-amida-fenol, poli-hidroxi-etil-aspartamida-fenol, ó óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Ad icionalmente , los compuestos se pueden acoplar con una clase de polímeros biodeg radables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, poli-ácido hidroxi-butírico, poli-orto-ésteres, poli-acetales, poli-dihidro-piranos, p o I i -ciano-acrilatos, y copolímeros de bloques reticulados ó anfipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración transdérmica se pueden presentar como parches separados pretendidos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado a la presente como referencia en lo que se refiere a estos sistemas de suministro. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles, ó aceites. Para los tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento ó crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base de ungüento parafínica ó miscible en agua. De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua ó con una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve ó se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras. El polvo se administra de una manera en la cual se toma una aspiración, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para su administración como un aerosol nasal ó como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración mediante inhalación incluyen polvos de partículas finas ó nieblas, que se pueden generar por medio de diferentes tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores, ó insufladores. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal se pueden presentar como supositorios ó como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, ó formulaciones en aerosol. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones para inyecciones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria ó de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solamente requiera de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyecciones extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas. En adición a los ingredientes particularmente mencionados en lo anterior, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para su administración oral incluyen agentes saborizantes ó colorantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales ó los solvatos de los mismos, se pueden emplear solos ó en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas. Por ejemplo, para el tratamiento de diabetes tipo 2, un compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con uno ó más agentes anti-diabéticos, tales como sulfonil-ureas, meglitinidas, biguanidas tales como metformina, tiazolidinadionas, inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa y meglitol, amilina, e insulina y miméticos de insulina. Los compuestos de la presente invención y los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos ó por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede presentarse de una manera simultánea ó en secuencia, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración de una combinación de un compuesto de la presente invención con otros agentes de tratamiento, puede ser mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya a todos los compuestos; ó (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. De una manera alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera en secuencia, en donde se administra primero un agente de tratamiento, y segundo el otro, ó viceversa. Esta administración en secuencia puede ser cercana en el tiempo ó remota en el tiempo. La vía de administración para cada uno de los compuestos puede ser la misma que la de los otros, ó diferente. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones, y, como tales, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de esos trastornos ó condiciones. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de la presente invención con otros compuestos de la presente invención y agentes anti-diabéticos, agentes contra la osteoporosis, agentes contra la obesidad, agentes antiinflamatorios, agentes contra la ansiedad, anti-depresivos, agentes contra la hipertensión, agentes anti-plaquetarios, agentes anti-trombóticos y trombolíticos, glicósidos cardíacos, agentes reductores de colesterol ó de lípidos, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de cinasa, miméticos de tiroides, agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos cognoscitivos, terapias de trastornos del sueño, terapias de disfunción sexual, anticonceptivos, agentes citotóxicos, terapia de radiación, agentes anti-proliferativos, y agentes anti-tumorales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con complementos nutricionales, tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas, minerales, creatina, ácido piloico, carnitina, ó coenzima Q10. Los compuestos de la presente invención son útiles, ya sea solos ó en combinación con otros agentes, para el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo, pero no limitándose a, diabetes mellitus tipo 2; hiperglicemia; resistencia a la insulina; trastornos relacionados con inflamación crónica incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide; enfermedades digestivas inflamatorias incluyendo, pero no limitándose a, colitis ulcerativa y Enfermedad de Crohn; enfermedad de hígado graso; soriasis; dislipidemia; hipercolesteremia; hipertrigliceridemia; síndrome X; hipertensión; diabetes tipo I; síndrome de ovario poliqu ístico; enfermedad de Alzheimer; enfermedad cardiovascular incluyendo, pero no limitándose a, restenosis vascular, ateroesclerosis, e infartos de miocardio; otras enfermedades microvasculares y macrovasculares incluyendo, pero no limitándose a, retinopatía; obesidad; anorexia bulimia; anorexia nerviosa; cáncer; e infertilidad. En una modalidad de la presente invención está el uso de los compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos para el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, y dislipidemia. Los compuestos de esta invención se pueden hacer mediante una variedad de métodos, incluyendo los métodos sintéticos convencionales bien conocidos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se estipulan más adelante, y luego se ilustran los compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de procesamiento. En todos los esquemas descritos más adelante, se emplean grupos protectores para los grupos sensibles ó reactivos donde sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química sintética. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto empleando métodos que son fácilmente aparentes para los expertos en la técnica. La selección de los procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la presente invención. De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros, e incluye no solamente los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero, éste se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica ó mediante resolución del producto final ó de cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, de un intermediario, ó de un material de partida se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado como referencia con respecto a la estereoquímica. Abreviaturas Como se utilizan en la presente, los símbolos y convenciones empleados en estos procesos, esquemas, y ejemplos, son consistentes con los que se emplean en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society ó el Journal of Biológica! Chemistry. Específicamente, se pueden emplear las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a través de la especificación: A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a menos que se observe de otra manera. Los reactivos empleados sin detalles sintéticos están comercialmente disponibles ó se hacen de acuerdo con los procedimientos de la literatura. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un instrumento Varían Unity-300 ó Varían Unity-400. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, d unidades). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen las multiplicidades aparentes, y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), ó b (amplia).
DMF - Dimetil-formamida A 1 C 13 - Cloruro de Aluminio BnBr - Bromuro de bencilo Br2 - Bromo Et3N - Trietil-amina Pd(PPh3)4- P - Grupo Protector Tetraquis-trifenil-fosfina-Paladio L - Grupo Saliente Mn02 - Dióxido de Manganeso KOH - Hidróxido de Potasio DCE - Dicloroetano EtOH - Etanol Tf20 - Anhídrido Trifluoro-metan-sulfónico H20 - Agua TEA - Trietil-amina K2C03 - Carbonato de Potasio NMO - N-Oxido de N-Metil-morfolina Pd/C - Paladio sobre Carbón Os04 - Tetróxido de Osmio THF - Tetrahidrofurano NMP - 1 -Metil-2-Pirrolidinona KOH - Hidróxido de Potasio DMPU - 1 , 3-Dimetil-pirimidinona EtOAc - Acetato de Etilo EDCIHCI - Clorhidrato de Etilen-diamin- °C - Grados Celsius carbodi-imida CHCI3 - Cloroformo DMAP - Dimetil-amino-piridina DCM - Diclorometano TBAF - Fluoruro de Tetrabutil-amonio TFA - Acido Trifluoroacético DIAD - Azodicarboxilato de Di-isopropilo DME - Dimetoxi-etano PPh3 - Trifenil-fosfina Na2C03 - Carbonato de Sodio KOtBu - Terbutóxido de Potasio NaHC03 Carbonato Acido de Sodio DIEA - Di-isopropil-etil-amina Cs2C03 - Carbonato de Cesio KCI - Cloruro de Potasio MsCI - Cloruro de Metan-sulfonilo LAH - Hidruro de Litio y Aluminio NaOH - Hidróxido de Sodio Cul - Yoduro Cuproso H2 - Gas de Hidrógeno Et2NH - Dietil-amina MeOH - Metanol TFAA Anhídrido Trifluoro- SOCI2 - Cloruro de Tionilo acético NaBH - Borohidruro de Sodio DMSO - Sulfóxido de Dimetilo CuO - Óxido Cuproso LiBr = Bromuro de Litio CuNO3.3H20 = Trihidrato de Nitrato NaNQ2 = Nitrito de Sodio Cúprico AcOH = Ácido acético Na2S04 - Sulfato de Sodio (Rh(OAc) 2)2 = Dímero de Acetato Pd(OAc)2 - Diacetato de Paladio de Rodio II P(t-butilo)3 - Tri-terbutil-fosfina NaHMDS = Bis-(trimetil-silil)- Sat. = Saturado amida de Sodio Aq = Acuoso H2S04 = Ácido Sulfúrico NHCU = Cloruro de Amonio TBME = Terbutil-metil-éter CH3CN = Acetonitrilo MTBE = Terbutil-metil-éter CH3I = Yodometano HOBt = Hidroxi-benzotriazol n-BuLi = n-Butil-litio AcOH = Ácido acético B(OiPr)3 = Borato de Tri-isopropilo KNCO = Isocianato de potasio MgS04 = Sulfato de Magnesio tBuOH = Alcohol terbutílico DMA = Dimetil-acetamida Na2S203 = Tiosulfato de Sodio DMA = Dimetil-acetamida Los compuestos de la presente invención se pueden hacer mediante las siguientes rutas ilustradas en los Esquemas de Reacción 1 a 10: ESQUEMA DE REACCION 1 Fórmula II P = B, Bencüo Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lia mediante la desprotección de un ácido protegido. Para los metil- ó etil-ésteres de fórmula lia, se puede efectuar la hidrólisis de estos ésteres para proporcionar los compuestos de fórmula II en un solvente polar, tal como EtOH ó tetrahidrofurano, en la presencia de agua y ion de hidróxido, típicamente a partir de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio ó NaOH, a temperaturas de 20°C a 150°C. Cuando P en fórmula lia es un grupo protector de bencilo, la desprotección de un bencil-éster de fórmula lia para dar los compuestos de fórmula II, se puede lograr mediante hidrogenólisis en un solvente polar prótico ó no prótico tal como EtOH, EtOAc ó en un solvente polar halogenado tal como CHCI3 a temperaturas de 0°C a 100°C, típicamente de 23°C, en la presencia de un catalizador tal como Pd/C bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Cuando P es un tercbutil-éster en fórmula lia, los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lia en un solvente polar halogenado tal como diclorometano, en la presencia de un ácido fuerte tal como ácido trifluoro-acético a temperaturas de -20°C a 50°C, típicamente de 0°C a 23°C. Los compuestos de fórmula lia se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llb mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de fórmula R1-B(OH)2 en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano y una mezcla de agua con un catalizador de paladio tal como tetraquis-trifenil-fosfina-paladio y una base tal como Na2C03 a temperaturas de 23°C a 150°C, tales como de 80°C ó el acoplamiento de Suzuki se puede efectuar en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida con paladio sobre carbón como catalizador con una base tal como NaHC03 a temperaturas elevadas de 23°C a 150°C tales como a 90°C . Los compuestos de fórmula llb se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llf mediante alquilación con los compuestos de fórmula He en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C, en la presencia de una base tal como K2C03- Los compuestos de fórmula llf son compuestos conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula lie se pueden preparar como se describe en el ESQUEMA DE REACCION 3 ó en el ESQUEMA DE REACCION 4. Los compuestos de fórmula lia también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lie mediante alquilación con los compuestos de fórmula lie en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C tales como de 80°C, en la presencia de una base tal como K2C03. Los compuestos de fórmula lie ya se han reportado (Publicación Internacional Número WO2002/30895) . Los compuestos de fórmula lia también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lid mediante acoplamiento de Suzuki con los compuestos de fórmula llg bajo condiciones típicas de acoplamiento de Suzuki (paladio sobre carbón ó tetraquis-trifenil-fosfina-paladio como catalizador) en dimetil-formamida y solvente de agua con una base tal como NaHC03 ó Na2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula llg están comercialmente disponibles ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula lid se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de fórmula lie con los compuestos de fórmula llh (L es un grupo saliente adecuado, tal como bromuro, cloruro, ó mesilato) en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C, en la presencia de una base tal como K2C03. Los compuestos de fórmula llh son compuestos conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula llh se pueden preparar como se describe en el ESQUEMA DE REACCION 3 para dar los compuestos de fórmula llh'. Los compuestos diferencialmente protegidos de las formulas llj y llk se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lie (P es etilo) primeramente mediante la generación del compuesto intermediario de ácido libre de fórmula Mi en la presencia de hidróxido de potasio en agua y un solvente prótico polar tal como EtOH, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula llk se pueden preparar entonces mediante la alquilación del lli con bromuro de bencilo en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con una base tal como Et3N. También se puede preparar un tercbutil-éster de fórmula llj a partir de un ácido de fórmula llj en un solvente no polar de más alto punto de ebullición tal como tolueno, en la presencia del análogo de dietercbutil-acetal de la dimetil-formamida. Ciertos compuestos de fórmula II también se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA DE REACCION 2.
ESQUEMA DE REACCION 2 = OBn) H¡/Pd/C L-RbRc DIVF, KJOOJ Hidróísis deéster Fórmula II (R8 = ORbRc) Fórmula II (R3 = ORbRc) Cuando R en fórmula lia es un fenol protegido por bencilo, los compuestos de fórmula llm se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Ha en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón, en un solvente polar, tal como una mezcla de CHCI3/MeOH, bajo una atmósfera de hidrógeno de 0.07 a 4.2 kg/cm2 a temperaturas de 0°C a 100°C, típicamente de 23°C. Los intermediarios de fenol de fórmula llm entonces se pueden alquilar en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C, en la presencia de una base tal como K2C03 con un reactivo alquilante adecuado RcR -L (L es un grupo saliente adecuado) para generar los compuestos de éter de fórmula lia (R8 = O RbRc) . De la misma manera, cuando R3 en fórmula lia es un fenol protegido por bencilo, los compuestos de fórmula lln se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lia en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd/C, en un solvente polar, tal como una mezcla de CHCI3/MeOH , bajo una atmósfera de hidrógeno de 0.07 a 4.2 kg/cm2 a temperaturas de 0°C a 100°C, típicamente de 23°C. Los intermediarios de fenol de fórmula lln entonces se pueden alquilar en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C, en la presencia de una base tal como K2C03 con un reactivo alquilante adecuado RcRb-L (L es un grupo saliente adecuado) para generar los compuestos de éter de fórmula lia (R3 = ORbRc). Ciertos compuestos de fórmula Me se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA 3.
ESQUEMA DE REACCION 3 Los compuestos de fórmula Me se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula No en un solvente polar halogenado tal como diclorometano, en la presencia de EMCI, y una base tal como Et3N a temperaturas de -20°C a 100°C, tales como de 0°C a 23°C. Los compuestos de fórmula lio se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llp en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de un agente reductor, tal como NaBH4 a temperaturas de -20°C a 50°C, tales como de 0°C. Los compuestos de fórmula llp se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llq por medio de acoplamiento de Suzuki, con un compuesto de fórmula Mr en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de una base tal como Na2C03 y en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis-trifenil-fosforano-paladio a temperaturas de 20°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula llr son conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula llq se pueden preparar mediante la bromacion de los compuestos de fórmula lis en un solvente halogenado tal como diclorometano, en la presencia de bromo y AIC l3 a temperaturas de -78°C a 23°C, tales como de 0°C. Los compuestos de fórmula lis son conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula Me también se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 4. ESQUEMA DE REACCION 4 Ciertos compuestos de fórmula He se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llt en un solvente aprótico polar, tal como EtOAc con cloruro de tionilo en la presencia de una base tal como piridina, a temperaturas de -20°C a 100°C, tales como de 0°C. Los compuestos de fórmula llt se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llu en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de un agente reductor, tal como NaBH4 a temperaturas de -20°C a 50°C, tales como de 0°C. Los compuestos de fórmula llu se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llv por medio de acoplamiento de Suzuki, con un compuesto de fórmula Mr en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de una base tal como Na2C03 y en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis-trifenil-fosfina-paladio a temperaturas de 20°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula Mr son conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula llv se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula llx en un solvente polar halogenado tal como diclorometano con anhídrido trifluoro-metan-sulfónico, en la presencia de una base tal como Et3N, a temperaturas de -78°C a 50°C, tales como de 0°C. Los compuestos de fórmula llx se pueden preparar mediante la oxidación de los compuestos de fórmula lly con un oxidante tal como dióxido de manganeso, en un solvente halogenado tal como dicloroetano, a temperaturas de 0°C a 80°C, tales como de 23°C. Los compuestos de fórmula lly son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, ESQUEMA DE REACCION 7b).
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 5 ESQUEMA DE REACCION 5 Ciertos compuestos de fórmula III (X = 0,S) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Illa en un solvente polar tal como EtOH y/o tetrahidrofurano, con hidróxido acuoso tal como NaOH en agua, a temperaturas de 23°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula Illa se pueden preparar a partir de los compuestos de bromuro de arilo de fórmula lid por medio de un acoplamiento mediado por metal con una amina en un solvente aprótico tal como tolueno, en la presencia de un ligando, tal como tri-(tercbutil)-fosfina, una base tal como NaOtBu, y una cantidad catalítica de un catalizador de metal, tal como diacetato de paladio, a temperaturas de 23°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula lid se pueden preparar como se describe en el ESQUEMA DE REACCION 1. Cuando X en fórmula Illa es NBoc, los compuestos de fórmula Illa se pueden convertir hasta los compuestos de fórmula lile por medio de la remoción catalizada por ácido del grupo protector de piperizina-Boc, en un solvente polar, tal como diclorometano, en la presencia de ácido trifluoro-acético, a temperaturas de -20°C a 50°C, tales como de 23°C. Los compuestos de amida, sulfonamida, urea, carbamato, y sulfamato de fórmula Ule' se pueden generar entonces a partir de los compuestos de fórmula lile por medio de condiciones de acilación y sulfonilación conocidas del grupo de nitrógeno de la piperizina, mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula III también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lllb en un solvente polar tal como MeOH y/o tetrahidrofurano, con hidróxido acuoso tal como NaOH en agua, a temperaturas de 23°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula lllb se pueden preparar a partir de un acoplamiento mediado por metal de los compuestos de bromuro de arilo de fórmula lile con una amina tal como morfolina, en un solvente aprótico tal como tolueno, en la presencia de un ligando, tal como BINAP, una base tal como Cs2C03, y un catalizador de paladio tal como una mezcla de diacetato de paladio, y Pd2(dba)3 a temperaturas de 23°C a 150°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula lile se pueden preparar a partir de la esterificacion de los compuestos de fórmula lllf en un solvente prótico polar, tal como MeOH, y un solvente polar halogenado tal como diclorometano, con una base tal como dimetil-amino-piridina, en la presencia de EDCI HCI. Los compuestos de fórmula lllf se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lllg y un alcohol adecuado tal como RcR OH, en un solvente polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de 1 ,3-dimetil-pirimidinona y una base fuerte tal como KOtBu, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 35°C a 115°C. Los compuestos de fórmula lllg se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de fórmula Me con bromuro de 3,5-dibromo-bencilo, en un solvente polar, tal como 1-metil-2-pirrolidinona, en la presencia de una base fuerte, tal como KOtBu, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 23°C a 50°C, seguida por la hidrólisis del intermediario de éster resultante, mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido tal como un de hidróxido de potasio, a temperaturas de 23°C a 100°C, tales como de 60°C. Los compuestos de fórmula Me son conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula III (X = S02) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lllm en un solvente polar tal como MeOH, con hidróxido acuoso tal como NaOH en agua, a temperaturas de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula lllm se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Illa (X = S) en acetona y agua con N-óxido de N-metil-morfolina y Os04 como oxidante. Ciertos compuestos de fórmula Illa del ESQUEMA DE REACCION 5 se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 6. ESQUEMA DE REACCION 6 Fórmula Illa Los compuestos de fórmula Illa (X = O, S, NHBoc) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lllh con una reacción de aminación asistida por paladio, utilizando un catalizador de paladio tal como acetato de paladio y un ligando de fosfina, tal como tri-(tercbutil)-fosfina, en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de una base tal como NaOtBu, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula lllh se pueden preparar a partir de los compuestos de mono-mesilato de fórmula lili hidrolizando primeramente el mesilato en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de fluoruro de tetrabutil-amonio, y tomando el intermediario de fenol resultante y triflando con anhídrido de trifluoro-metan-sulfonilo en un solvente polar halogenado tal como diclorometano de -20°C a 60°C. Los compuestos de fórmula lili se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de fenol de fórmula lllj en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de un reactivo alquilante tal como R°Rb-L, en donde L es un grupo saliente adecuado, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula lllj se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lllk en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de fluoruro de tetrabutil-amonio a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 70°C. Los compuestos de fórmula lllk se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de fórmula lie con el compuesto de bromuro de bencilo de fórmula lllm. El compuesto 111 m se puede preparar a partir del alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico mediante mesilación seguida por bromación mediante métodos convencionales conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de varias rutas diferentes como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 7a. ESQUEMA DE REACCION 7a Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de los compuestos de dibromuro de fórmula IVa en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de un alcohol R8OH y una base tal como KOtBu, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula IVa se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Me por medio de alquilación con bromuro de 3,5-dibromo-bencilo en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con una base tal como Cs2C03 a temperaturas de 23°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de los compuestos de difluoruro de fórmula IVb en un solvente aprótico polar, tal como dimetoxi-etano, en la presencia de un alcohol R8OH y una base tal como KOtBu, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula IVb se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Me por medio de alquilación con bromuro de 3,5-difluoro-bencilo en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con una base tal como Cs2C03 a temperaturas de 23°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula He son conocidos ó pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVc en una mezcla de solventes apróticos polares y próticos polares, tales como EtOH y tetrahidrofurano, en la presencia de agua y ion de hidróxido tal como con hidróxido de potasio, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVc se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula lie en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con un reactivo alquilante tal como un compuesto con fórmula estructural IVe, con una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVe se pueden preparar como se describe en el ESQUEMA DE REACCION 7b. Ciertos compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de una estrategia de desprotección/realquilación. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVc' en una mezcla de solventes apróticos polares y próticos polares, tales como etanol y tetrahidrofurano, en la presencia de agua y ion de hidróxido tal como con hidróxido de potasio, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVc' se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVd' en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con un reactivo alquilante tal como RcR -L con una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVd' se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVd en una mezcla de un solvente aprótico y prótico polar, tal como EtOAc y MeOH, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 23°C, en la presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como Pd/C, bajo una atmósfera de hidrógeno de 0.07 a 4.9 kg/cm2, tal como de 4.2 kg/cm2. Los compuestos de fórmula IVd se pueden preparar mediante acoplamiento de Mitsunobu con un compuesto protegido por bencilo de fórmula IVf, con azodicarboxilato de di-isopropilo y PPh3 en tolueno a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVf se pueden preparar como se describe en el ESQUEMA DE REACCION 7b. ESQUEMA DE REACCION 7b 90°C, DMF, K2C03 Los compuestos de fórmula IVe se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVf en un solvente aprótico polar, tal como EtOAc, en la presencia de una base tal como Et3N con EMCI para proporcionar un mesilato intermediario que se convierte hasta el cloruro en la presencia de KCI con calentamiento suave a temperaturas de 23°C a 80°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVf se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVg con un reactivo alquilante adecuado RcRb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVg se pueden preparar a partir de un exceso de alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico, con un reactivo alquilante adecuado R°Rb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVf (cuando ambos RcRb son iguales) se pueden preparar directamente a partir del alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico, con un reactivo alquilante adecuado R RcRb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVf también se pueden preparar a partir de los compuestos de éster de fórmula IVf por medio de reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula IVf se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVg' con un reactivo alquilante adecuado R°Rb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVg' se pueden preparar a partir de un exceso de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo, con un reactivo alquilante adecuado RcRb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Los compuestos de fórmula IVf (cuando ambos RcRb son iguales) se pueden preparar directamente a partir del 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo, con un reactivo alquilante adecuado RcR -L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 90°C. Ciertos compuestos de fórmula IV se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 8. ESQUEMA DE REACCION 8 Ciertos compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante la hidrólisis de éster de los compuestos de fórmula IVh en un solvente de alcohol tal como EtOH, en la presencia de agua y una base fuerte tal como hidróxido de potasio, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVh se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVi primeramente mediante la hidrólisis del grupo mesilato en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de fluoruro de tetrabutil-amonio a temperaturas de 23°C a 120°C, tales como de 50°C, seguida por la alquilación del intermediario de fenol resultante con un reactivo alquilante adecuado tal como R°Rb-L en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base tal como K2C03 a temperaturas de 23°C a 120°C, tales como de 60°C. Los compuestos de fórmula IVi se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVj mediante una secuencia similar a la justamente descrita para la preparación de IVh. Los compuestos de fórmula IVj se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de fórmula IVm con un reactivo alquilante tal como un compuesto de fórmula IVk en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 23°C. El intermediario de bromuro IVk está fácilmente disponible a partir de la mesilación del alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico, en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano con EMCI y Et3N, seguida por el tratamiento del intermediario permesilatado con LiBr en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula IVm se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVn en un solvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo, con una base tal como K2C03 en la presencia de yodo-acetato de etilo, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula IVn se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVo en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de anhídrido trifluoro-acético, a temperaturas de 0°C a 80°C, tales como de 5°C. Los compuestos de fórmula IVo se pueden preparar a partir de una reacción de acoplamiento mediada por paladio de 2-yodo-anilina con un compuesto de acetileno tal como 3-trifluoro-metil-fenil-acetileno en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de Cul y una base tal como la base de amina Et2NH a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 23°C. Un catalizador de paladio adecuado es bis-trifenil-fosfina de acetato de paladio II. Los compuestos de fórmula IVh también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVm por medio de alquilación con los compuestos de fórmula IVe en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con una base tal como K2C03 a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 23°C. Ciertos compuestos de fórmula IV también se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 9.
ESQUEMA DE REACCION 9 Fórmula IV Cuando R1 = -OR"Rc Ciertos compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante la hidrólisis de éster de los compuestos de fórmula IVp en un solvente de alcohol tal como EtOH, en la presencia de agua y una base fuerte tal como hidróxido de potasio, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 50°C. Los compuestos de fórmula IVp se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVq por medio de alquilación en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con un compuesto de fórmula IVe, con una base tal como Cs2C03 a una temperatura de 0°C a 150°C, tal como de 60°C. Los compuestos de fórmula IVq se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVr por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por metal con benzofurano y un metal tal como Rh(OAc)2)2 en un solvente polar, tal como dicloroetano, a temperaturas de 22°C a 150°C, tales como de 80°C. El compuesto diazoico de fórmula IVr se puede preparar a partir del ácido etil-indol-2-carboxílico mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula IV también se pueden preparar mediante la hidrólisis de éster de los compuestos de fórmula IVs como se describe inmediatamente antes para el IVp. Los compuestos de fórmula IVs se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IVt) por medio de alquilación en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con un compuesto de fórmula IVe, con una base tal como Cs2C03 o NaHMDS en tetrahidrofurano a temperaturas de -20°C a 100°C, tales como de 0°C a 60°C. Los compuestos de fórmula IVt se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IVr por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por (R (OAc)2)2, con un alcohol (4-tercbutil-fenol) o amina (4-tercbutil-anilina) en un solvente polar, tal como dicloroetano, a temperaturas de 22°C a 150°C, tales como de 80°C. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA DE REACCION 10.
ESQUEMA DE REACCION 10 Ciertos compuestos de fórmula V (Z = OR Rc) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Vb) en un solvente prótico polar, tal como MeOH, en la presencia de agua y un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 70°C. Los compuestos de fórmula (Vb) se pueden preparar a partir del acoplamiento de los compuestos de fórmula Me con los compuestos de fórmula Ve en la presencia de una base tal como Cs2C03 (en donde L es un grupo saliente adecuado, tal como un mesilato, cloruro, bromuro, ó yoduro) en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 23°C. Los compuestos de fórmula Ve se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Vd en un solvente polar, tal como diclorometano con SOCI2 a temperaturas de 0°C a 50°C, tales como de 23°C. Los compuestos de fórmula Vd se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Ve en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio a temperaturas de 0°C a 70°C, tales como de 23°C. Los compuestos de fórmula Ve se pueden preparar a partir de la alquilación de los intermediarios de fenol de fórmula Vf en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, con un reactivo alquilante tal como RcRb-L y una base tal como Cs2C03 a temperaturas de 0°C a 100°C, tales como de 23°C. Los intermediarios de fenol de fórmula Vf se pueden preparar a partir de la diazotización de los intermediarios de anilina de fórmula Vg en H2S04 acuoso, seguida por la hidrólisis del intermediario de la sal de diazonio. Un compuesto de fórmula Vg es preparado fácilmente por un experto en la técnica, mediante la hidrogenación del grupo nitro a partir del intermediario comercialmente disponible de fórmula Vh. Ciertos compuestos de fórmula V se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Vi en un solvente prótico polar, tal como MeOH, en la presencia de agua y un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 70°C. Los compuestos de fórmula Vi se pueden preparar a partir del acoplamiento de los compuestos de fórmula Me con bromuro de 3,5-trifluoro-metil-bencilo en la presencia de una base tal como Cs2C03 en un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida, a temperaturas de 0°C a 150°C, tales como de 23°C. Los siguientes ejemplos se estipulan para ilustrar la síntesis de algunos compuestos particulares de la presente invención, y para ejemplificar adicionalmente las aplicaciones particulares de los procesos generales descritos anteriormente. De conformidad con lo anterior, la siguiente sección de Ejemplos de ninguna manera pretende limitar el alcance de la invención contemplada en la presente. Ejemplos de Intermediarios Intermediario 1 a: 3-(benciloxi)-5-(hidroxi-metil)- fenol A una solución de 5.0 gramos (35.7 mmol) del alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico, [Aldrich] en 75 mi de dimetil-formamida a 0°C se le agregaron 1.5 gramos (37.5 mmol) de NaH al 60 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y luego se agregaron 4.24 mi (35.7 mmol) de bromuro de bencilo en 25 mi de dimetil- formamida y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en 500 mi de EtOAc, se lavó con tres porciones de 250 mi de H20, y luego con 200 mi de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 1.41 gramos (17%) de 3-(benciloxi)-5-(hidroxi-metil)-fenol como un aceite transparente: (1 H-R N 400 MHz, CDCI3) . 5 7.41-7.29 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). Intermediario 1 b: [3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-fenil]-metanol A una solución de 1.41 gramos (6.12 mmol) de 3-(benciloxi)-5-(hidroxi-metil)-fenol en 30 mi de dimetil-formamida se le agregaron 625 microlitros (6.43 mmol) de bromuro de ciclopropil-metilo y 1.70 gramos (12.2 mmol) de K2C03 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se agregaron 200 mi de EtOAc. La solución se lavó con tres porciones de 150 mi de H20 y 150 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 1.22 gramos (70 %) de [3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-fenil]-metanol como un aceite transparente: H-RMN (400 MHz CDCI3). d 7.43-7.28 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H) Intermediario 1c: 1-[3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-bencil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-¡ndol-2-carboxilato de etilo Una solución de 1.04 gramos (3.88 mmol) de 3-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo, 1.10 gramos (3.88 mmol) de [3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-fenil]-metanol, 770 microlitros (3.88 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropilo, y 1.02 gramos (3.88 mmol) de PPh3 en 10 mi de tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó medíante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron y a este residuo se le agregaron 630 miligramos (3.54 mmol) de ácido (4-tercbutil-fenil)-borónico, 500 miligramos (5.89 mmol) de NaHC03, y 50 miligramos de Pd/C al 10% en 10 mi de dimetil-formamida y 2 mi de H20 se agitó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 100 mi de EtOAc, se lavó con tres porciones de 50 mi de H20 y 100 mi de salmuera, se secó sobre Na2S0 , luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 1.20 gramos (86%) de 1-[3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-bencil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como una espuma blanca : 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). 6 7.62 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.46 - 7.28 (m, 11 H), 7.13 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.72 (s, 2 H), 4.93 (s, 1H), 4.10 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.68 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.38 (s, 9 H), 1.22 - 1.18 (m, 1 H), 0.96 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 0.58 (m, 2 H), 0.29 (m, 2H); EM (APCI) m/z 588 (MH + ). Intermediario 1 : 3-(4-tercbutil-fenil)-1-[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Una suspensión de 1.15 gramos (1.96 mmol) de 1-[3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-bencil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 75 miligramos de Pd/C al 10% en 2 mi de MeOH y 20 mi de CHCI3 bajo 1 atmósfera de H2 se agitó vigorosamente durante 1 hora. La solución se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, y luego se concentró para proporcionar 950 miligramos (97%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo como una espuma blanca: 1 H-R N (400 MHz, CDCI3). ó 7.62 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.29 (m, 5 H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.81 (bs, 1 H), 4.10 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.68 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.24- 1.18 (m, 1H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.30 - 0.27 (m, 2H); EM (APCI) m/z 498 (MH + .) Intermediario 2a: 3-(hidroxi-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenol A una solución de 25.0 gramos (178 mmol) de 5-(hidrox¡-metil)-benceno-1 ,3-diol y 39.4 gramos (285 mmol) de K2C03 en 150 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 18.4 mi (196 mmol) de 2-bromo-etil-metil-éter. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y luego se vertió en 500 mi de EtOAc. La mezcla se lavó con tres porciones de 200 mi de H20 y 200 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (330 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 5.80 gramos (16%) de 3-(hidroxi-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenol como un aceite transparente: H-RMN, (400 MHz, CDCI3),. ó 6.40 - 6.38 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 3H.) Intermediario 2b: Pivalato de 3-formil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo A 5.80 gramos (29.3 mmol) de 3-(hidroxi-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenol en 75 mi de dicloroetano, se le agregaron 12.7 gramos (146 mmol) de Mn02. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, y luego se concentró. El residuo se absorbió en 100 mi de CH2CI2 y luego se enfrió a 0°C y se agitó mientras se agregaban 3.80 mi (27.1 mmol) de trietil-amina y luego 2.95 mi (23.8 mmol) de cloruro de pivaloílo. Después de 12 horas, la solución se lavó con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 6.10 gramos (74%) de pivalato de 3-formil-5-(2- metoxi-etoxi)-fenilo como un aceite color naranja pálido: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 9.90 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9H.) Intermediario 2c: Pivalato de 3-(cloro-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo A 5.90 gramos (21.0 mmol) de pivalato de 3-formil-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo en 50 mi de tetrahidrofurano se le agregaron 880 miligramos (23.2 mmol) de NaBH4, y luego se agitó durante 4 horas. La reacción se apagó con 20 mi de NH4CI (acuoso), se agregaron 150 mi de EtOAc, y luego la solución se lavó con dos porciones de 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-70% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Al material purificado se le agregaron 20 mi de EtOAc y luego se enfrió a 0°C, y se agregaron 350 microlitros (2.00 mmol) de di-isopropil-etil-amina, 140 microlitros (1.83 mmol) de EMCI, y 15 miligramos (0.17 mmol) de KCI. Después de 1 hora a temperatura ambiente y 2 horas a 50°C, la solución se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 500 miligramos (8%) de pivalato de 3-(cloro-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo como un aceite transparente: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 6.83 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.34 (s, 9H.) Intermediario 2: 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-hidroxi-5-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo A una solución de 530 miligramos (1.39 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo (intermediario 8) en 4 mi de dimetil-formamida se le agregaron 500 miligramos (1.66 mmol) de pivalato de 3-(cloro-metil)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo y 380 miligramos (2.77 mmol) de K2C03, y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla se vertió en 75 mi de EtOAc, se lavó con tres porciones de 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-70% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 360 miligramos (41%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-hidroxi-5-(2-metox¡-etoxi)-bencil]-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo pálido: H-R M N (400 MHz, CDCI3). ó 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.10 (m, 10 H), 6.91 (d, 2H, j = 6.6 Hz), 6.27 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.69 (s, 2 H), 5.12 (s, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.67- 3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H.) Intermediario 3: 1-(3-bromo-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 3.51 gramos (10.9 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 40 mi de dimetil-formamida se le agregaron 3.0 gramos (12.0 mmol) de bromuro de 3-bromo-bencilo y 4.52 gramos (32.7 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. Se agregaron otros 820 miligramos de bromuro de 3-bromo-bencilo y 1.50 gramos de K2C03 y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. A la mezcla enfriada se le agregaron 200 mi de EtOAC, y luego se lavó con 150 mi de HCI 1.0 N (acuoso), 150 mi de H20 y 150 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. Después de la concentración el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 3.49 gramos (65%) de 1-(3-bromo-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: H-R M N (400 MHz, CDCI3). ó 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 7.20 - 7.11 (m, 2 H), 7.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.76 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.7 Hz.) Intermediario 4: 3-(4-tercbutil-fenil)-1-(3-piperazin-1-il-bencil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 200 miligramos (0.41 mmol) de 1-(3-bromo-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-¡ndol-2-carboxilato de etilo en 3.0 mi de tolueno se le agregaron, en una porción, 115 miligramos (0.61 mmol) de piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo, 98 miligramos (1.02 mmol) de NaOtBu, 5 miligramos de Pd(OAc)2, y 10 microlitros de P(t-butilo)3 [10% en hexanos] y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, entonces se agregaron 50 mi de EtOAc, se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 40% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Entonces el residuo purificado se absorbió en 5 mi de CH2CI2 y se agregó 1 mililitro de ácido trifluoro-acético. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se concentró, luego se absorbió en 50 mi de EtOAc, y se lavó con 100 mi de Na2C03 saturado (acuoso) y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 y se concentró para proporcionar 270 miligramos (54%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1-(3-piperazin-1-il-bencil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: H-RMN (400 MHz, CDCI3). 5 7.62 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.49 -7.28 (m, 6 H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.75 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.09-2.99 (m, 8H), 1.95 (bs, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, 3H, J = 6.9 Hz); E (ESI) m/z 495 (MH + ) Intermediario 5: 3-(4-tercbutil-fenil)-1-(3-tiomorfolin-4-il-bencil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 200 miligramos (0.41 mmol) de 1-(3-bromo-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de tolueno, se le agregaron en una porción 49 microlitros (0.49 mmol) de tiomorfolina, 5 miligramos de Pd(OAc)2, 59 miligramos (0.61 mmol) de NaOtBu, y 10 microlitros de tri-isobutil-fosfatrano, y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. Al enfriarse la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 75 mi de EtOAc, luego se lavó con 50 mi de HCI 1.0 N (acuoso), 50 mi de NaHC03 (acuoso) saturado, y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 108 miligramos (52%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -(3-tiomorfolin-4-il-bencil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como una espuma blanca: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . d 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46-7.08 (m, 8 H), 6.78-6.51 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.76-2.62 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM (APCI) m/z 513 (MH + ) Intermediario 6: 5-bromo-2-metil-benzaldehído A una solución de 15.1 gramos (113 mmol) de Al C l3 en 30 mi de CH2CI2 a 0°C se le agregaron por goteo durante 20 minutos, 7.50 mi (64.8 mmol) de 2-metil-benzaldeh ido seguido por la adición por goteo de 3.35 mi (64.8 mmol) de Br2 en 30 mi de CH2CI2 durante 8 horas a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se vertió sobre 500 gramos de hielo. Esta mezcla se extrajo con 400 mi de CH2CI2 y los orgánicos se lavaron con 250 mi de HCI 1.0 N (acuoso), 250 mi NaHC03 (acuoso) saturado, y 250 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 . La solución se concentró, y luego el sólido resultante se recristalizó dos veces a partir de 50 mi de hexanos para dar 2.92 gramos (21 %) de 5-bromo-2-metil-benzaldehído como un sólido grisáceo: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). ó 10.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.64 (s, 3H.) Intermediario 7a: 4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-carbaldehído Una solución de 750 miligramos (3.77 mmol) de 5-bromo-2-metil-benzaldeh ido, 1.03 gramos (4.52 mmol) del ácido 4-benciloxi-fenil-borónico, 87 miligramos de Pd(PPh3)4, y 5 mi (9.42 mmol) de Na2C032.0 M (acuoso) en 15 mi de dimetoxi-etano, se calentó a 85°C durante 2 horas. A la mezcla se le agregaron 250 miligramos de carbón decolorante y la mezcla se agitó durante 5 minutos, entonces se filtró a través de un cojín de Celite y gel de sílice, y se concentró para dar 1.20 gramos de 4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-carbaldehído como un sólido color beige: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). ó 10.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.13 (s, 2H), 2.71 (s, 3H.) Intermediario 7b: [4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-¡l]-metanol A una solución de 1.13 gramos (3.74 mmol) de 4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-carbaldehído en 15 mi de tetrahidrofurano se le agregaron 142 miligramos (3.74 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron entonces 75 mi de EtOAc, entonces se lavó con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El sólido resultante se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para dar 720 miligramos (63%) de [4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metanol como un sólido blanco: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 7.58-7.51 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H.) Intermediario 7c: 1-{[4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 300 miligramos (0.99 mmol) de [4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metanol en 5 mi de CH2CI2 se les agregaron 92 microlitros (1.18 mmol) de EMCI y 275 microlitros trietil-amina, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se lavó con 15 mi de H20 y 15 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. A este residuo se le agregaron 7 mi de CH3CN, seguido por 410 miligramos (2.96 mmol) y 300 miligramos (0.99 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A la solución enfriada se le agregaron 75 mi de EtOAc. La mezcla se lavó entonces con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 590 miligramos (99%) de 1 -{[4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido grisáceo. H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 7.64 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.49-7.36 (m, 8H), 7.36-7.12 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.58 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, 3H, J = 7.8Hz.) Intermediario 7: 3-(4-tercbutil-fenil)-1 - [(4'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Una solución de 700 miligramos (1.18 mmol) de 1-{[4'-(benciloxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 50 miligramos de Pd/C al 10 %en 10 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 durante 12 horas. La solución se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, y entonces se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 410 miligramos (67 %) del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 - [(4'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como una espuma blanca: H-RMN (400 MHz, CDCI3) . ó 7.67 (s, 1H, J = 8.1 Hz), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.57 (s, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz.) Intermediario 8: 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo A 25.0 gramos (77.8 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 350 mi de EtOH, se le agregaron 13.1 gramos (233 mmol) de hidróxido de potasio en 50 mi de H20, y la solución se puso a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró hasta 1/3 del volumen, luego se hizo lentamente ácida al papel de tornasol con HCI 2.0 N (acuoso) y se extrajo con dos porciones de 300 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 250 mi de H20 y 200 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se absorbió en 300 mi de dimetil-formamida, luego se agregaron 21.7 mi (156 mmol) de trietil-amina y 9.70 mi (81.7 mmol) de bromuro de bencilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron otros 4.60 mi (39 mmol) de bromuro de bencilo, y la mezcla se agitó durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 750 mi de EtOAc, entonces la solución se lavó con 500 mi de HCI 1.0 N (acuoso), dos porciones de 250 mi de NaOH 1.0 N (acuoso) y 250 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 19.67 gramos (66%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo como un sólido amarillo pálido: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . d 9.11 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44-7.31 (m, 7H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.40 (s, 9H.) Intermediario 9a: 4-bromo-2-(cloro-metil)-1-metil-benceno A una solución de 2.50 gramos (12.6 mmol) de 5-bromo-2-metil-benzaldehído en 40 mi de tetrahidrofurano, se le agregaron 570 miligramos (15.1 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con NHCI4 (acuoso) saturado, y luego se extrajo con 150 mi de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con dos porciones de 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se absorbió en 75 mi de EtOAc, se enfrió a 0°C, y se agregaron 5 gotas de piridina, luego se agregaron 960 microlitros (13.2 mmol) de SOCI2, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se lavó con 50 mi de HCI 1.0 N (acuoso), 50 mi de NaHC03 (acuoso) saturado, y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2.30 gramos (84%) de 4-bromo-2-(cloro-metil)-1 -metil-benceno como un aceite amarillo pálido: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.1Hz), 4.53 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H.) Intermediario 9b: 1-(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo Una solución de 1.0 gramo (2.61 mmol) de 3-(4-tercbutil-f e n i I ) - 1 H-indol-2-carboxilato de bencilo, 715 miligramos (3.26 mmol) de 4-bromo-2-(cloro-metil)-1 -metil-benceno, y 1.08 gramos (7.82 mmol) de K2C03 en 8 mi de dimetil-formamida, se agitó a 100°C durante 12 horas. A la mezcla enfriada se le agregaron 75 mi de EtOAc y la mezcla se lavó con tres porciones de 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 1.06 gramos (68%) de 1-(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxílato de bencilo como una espuma blanca: H-R N (400 MHz, CDCI3) . d 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 -7.17 (m, 11 H), 7.05 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.90 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) Intermediario 9: Acido 3'-{[2-[(benciloxi)-carbonil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-1-il]-metil}-4'-metil-bifenil-4-carboxílico A una solución de 500 miligramos (0.88 mmol) de 1-(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de bencilo en 5 mi de dimetil-formamida y 0.5 mi de H20, se le agregaron, en una porción, 220 miligramos (1.32 mmol) de ácido 4-carboxi-fenil-borónico, 50 miligramos de Pd/C al 10 %, y 220 miligramos (2.65 mmol) de NaHC03 y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, y luego el tapón se lavó con 15 mi de una mezcla de 5:1 de dimetil-formamida y H20. Al filtrado combinado se le agregaron lentamente, con agitación vigorosa, 40 mi de HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20 y se secaron, para dar 460 miligramos (86%) del ácido 3'-{[2-[(benciloxi)-carbonil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-1-il]-metil}-4'-metil-bifenil-4-carboxílico como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 12.90 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.49-7.26 (m, 8H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); EM (ESI) m/z 608 (MH + ) Intermediario 10: 1 -(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Una solución de 2.53 gramos (11.5 mmol) de 4-bromo-2-(cloro-metil)-l -metil-benceno, 3.09 gramos (9.60 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, y 3.98 gramos (28.8 mmol) de K2C03 en 40 mi de dimetil-formamida, se agitó a 90°C durante 12 horas. A la solución enfriada se le agregaron 200 mi de EtOAc, entonces la mezcla se lavó con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se recristalizó entonces a partir de EtOAc y hexanos, para dar 3.46 gramos (71%) del 1 -(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . ó 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.33-7.15 (m, 4H), 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (t, 3H, J = 7.1 Hz) Intermediario 11a: 3-(benciloxi)-5-hidroxi-benzaldehído A una solución de 2.33 gramos (10. mmol) de 3-(benciloxi)-5-(hidroxi-metil)-fenol en 25 mi de dicloroetano, se le agregaron 4.40 gramos (50.6 mmol) de Mn02, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró entonces a través de un cojín de Celite y gel de sílice, y luego se concentró para dar 1.57 gramos (68%) del 3-(benciloxi)-5-hidroxi-benzaldehído como un sólido bronceado: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 9.87 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H) Intermediario 11b: trifluoro-metan-sulfonato de 3-(benciloxi)-5-formil-fenilo A una solución agitada de 1.56 gramos (6.83 mmol) de 3-(benciloxi)-5-hidroxi-benzaldehído y 2.85 mi (20.5 mmol) trietil-amina en 20 mi de CH2CI2 a 0°C, se le agregaron 2.90 mi (17.1 mmol) de Tf20. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se lavó con 25 mi de NaHC03 (acuoso) saturado, 25 mi de H20, y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 2.19 gramos (89%) del trifluoro-metan-sulfonato de 3-(benciloxi)-5-formil-fenilo como un aceite color café: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). Ó 9.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 5.16 (s, 2H) Intermediario 11c: 3'-(benciloxi)-5'-formil-bifenil-4-carboxilato de metilo En una porción, se agregaron 1.40 gramos (8.41 mmol) de ácido 4-carboxi-fenil-borónico, 150 miligramos de Pd(PPh3) y 8.40 mi (16.8 mmol) de Na2C03 2.0 M (acuoso), a una solución agitada de 2.02 gramos (5.61 mmol) de trifluoro-metan-sulfonato de 3-(benciloxi)-5-formil-fenilo en 25 mi de dimetoxi-etano. La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 horas, después de lo cual, la solución enfriada se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 100 mi de EtOAc. El filtrado se lavó con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se absorbió en 20 mi de dimetil-formamida, luego se agregaron 1.23 mi (19.7 mmol) de CH3I y 2.72 gramos (19.7 mmol) de K2C03, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le agregaron 150 mi de EtOAc, entonces se lavó con tres porciones de 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 , se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 940 miligramos (48%) de 3'-(benciloxi)-5'-formil-bifenil-4-carboxilato de metilo como un sólido color beige: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 10.04 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.55-7.38 (m, 7H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H) Intermediario 11 d: 3'-(benciloxi)-5'-(cloro-metil)-bifenil-4-carboxilato de metilo A una solución agitada de 940 miligramos (2.71 mmol) de 3'-(benciloxi)-5'-formil-bifenil-4-carboxilato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano se le agregaron 125 miligramos (3.26 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con NHCI4 (acuoso) saturado, y luego se extrajo con dos porciones de 50 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se absorbió en 10 mi de EtOAc, se enfrió a 0°C, luego se agregaron 210 microlitros (2.85 mmol) de SOCI2 y 2 gotas de piridina, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se lavó entonces con 20 mi de HCI 0.5 N (acuoso), 20 mi NaHC03 (acuoso) saturado, y 20 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 940 miligramos (94%) de 3'-(benciloxi)-5'-(cloro-metil)-bifenil-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 Hz, CDCI3). d 8.09 (d, 2H J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.2 H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.24 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 3H) Intermediario 11: 3-(4-tercbutil-fenil)-1-{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución agitada de 940 miligramos (2.56 mmol) de 3'-(benciloxi)-5'-(cloro-metil)-bifenil-4-carboxilato de metilo en 8 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 690 miligramos (2.14 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo y 740 miligramos (5.34 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. A la mezcla enfriada se le agregaron 75 mi de EtOAc y la solución se lavó con tres porciones de 75 mi de H20, 75 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró.
A este residuo se le agregaron 30 mi de CHCI3, 5 mi de MeOH, y 200 miligramos de Pd/C al 10%, y luego la mezcla se agitó bajo 1.4 kg/cm2 (20 psi) de H2 durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un tapón de Celite y gel de sílice, se concentró, y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 950 miligramos (79%) del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como una espuma blanca: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 8.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2H, 8.2 Hz), 7.49-7.38 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, 7.3 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.07 (bs, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0I94 (t, 3H, J = 7.1 Hz) Intermediario 12: Acido 3'-[(3-[4-( 1 , 1 -d i metí I -eti l)-fen il]-2-{[(fe n i I-metil)-oxi]-carbonil}-1H-indol-1-il)-metil]-4'-metil-3-bifenil-carboxílíco El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 92% a partir del ácido 3-(dihidroxi-boranil)-benzoico y el 1 -(5-bromo-2- met¡l-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de bencilo como se describe para la síntesis del Intermediario 9: 1H-RMN ( 400 MHz, DEMO-d6) . d 13.07 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.62-7.24 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 5.81 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) Intermediario 13: 1 -[(5-bromo-2-metil-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo A 10.0 gramos (31.1 mmol) del 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-et i I )-fe n i I]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 40 mi de tetrahidrofurano, 40 mi de EtOH y 20 mi de H20, se les agregaron 5.0 gramos (0.124 moles) de NaOH y la solución se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución se concentró a sequedad y el residuo se absorbió en 500 mi de H20 y 250 mi de EtOAc. La capa acuosa se separó, se lavó con 150 mi de EtOAc, luego el pH se bajó hasta 5.0 con HCI 1.0 N (acuoso). La solución se extrajo con dos porciones de 200 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 250 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. Al residuo se le agregaron 30 mi de tolueno, seguidos por 7.40 mi (30.7 mmol) de {bis-[(1 ,1 -dimetil-etil)-oxi]-metil}dimetil-amina, y la solución se agitó a 90°C durante 6 horas. Se agregaron 200 mi de EtOAc, entonces la mezcla se lavó con tres porciones de 150 mi de H20 y 150 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos para dar cristales incoloros. A 700 miligramos (2.00 mmol) de este sólido, se le agregaron 830 miligramos (6.01 mmol) de K2C03, 530 miligramos (2.41 mmol) de 4-bromo-2-(cloro-metil)-l -metil-benceno, y 10 mi de dimetil-formamida, y la mezcla se agitó a 100°C durante 8 horas. A esta solución se le agregaron 75 mi de EtOAc, y la solución se lavó con tres porciones de 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 1.07 gramos (rendimiento total del 95 %) del 1 -[(5-bromo-2-metil-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo como un sólido bronceado: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 9H); EM (ESI) m/z 478 (M-tercbutilo, 100 %) 534 (MH + , 10 %) Intermediario 14: Ácido 3'-({2-{[(1 ,1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-1-il}-metil)-4,-metil-3-bifenil-carboxílico A una solución de 315 miligramos (0.59 mmol) del 1-[(5-bromo-2-metil-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxilato de 1 , 1 -d i metil-eti lo (Intermediario 13), 150 miligramos (1.77 mmol) de NaHC03, y 150 miligramos (0.90 mmol) del ácido 3-(dihidroxi-boranil)-benzoico en 4 mi de dimetil-formamida y 1 mililitro de H20, se le agregaron 50 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa), y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. Se agregaron 75 miligramos adicionales (0.45 mmol) del ácido 3-(dihidroxi-boranil)-benzoico y 75 miligramos (0.88 mmol) de NaHC03, y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. La solución se filtró a través de un tapón de Celite, y el cojín se lavó con 5 mi de dimetil-formamida. Los orgánicos combinados se vertieron en 25 mi de HCI 1.0 N (acuoso), y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20, y se secaron para proporcionar 330 miligramos (99%) del ácido 3'-({2-{[(1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-1 -HJ-metil '-metil-S-bifenil-carboxílico como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). d 13.05 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.62-7.41 (m, 6H), 7.39-7.22 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (s, 9H); EM (ESI) m/z 596 (M + Na) Intermediario 15: Acido 3'-({2-{[(1 ,1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-1 -il -metil '-metil^-bifenil-carboxílico El Intermediario 15 se obtuvo en un rendimiento del 77% como un sólido blanco a partir del 1 -[(5-bromo-2-metil-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo (intermediario 13) utilizando el ácido 4-(dihidroxi-boranil)-benzoico como se describe para la síntesis del Intermediario 14: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6).6 12.97 (bs, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.63-7.42 (m, 5H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.05 (s, 9H); EM (ESI) m/z 518 (M-tercbutilo, 100 %) Intermediario 1_6: 3-[4-(1 , 1 -d i metil-etil)-f en i I]- 1 -{[3-(1 -piperazinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo A una solución de 750 miligramos (1.96 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de bencilo (Intermediario 8) y 730 miligramos (2.93 mmol) de 1 -bromo-3-(bromo-metíl)-benceno en 6 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 810 miligramos (5.87 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. Se agregaron 50 mi de EtOAc, y la mezcla se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se concentraron. A este residuo se le agregaron 365 miligramos (1.95 mmol) de 1 -piperazin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, 10 miligramos de Pd(OAc)2, 20 microlitros tri-tercbutil-fosfina (10% en hexanos), 315 miligramos (3.26 mmol) de NaOtBu y 10 mi de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se filtró a través de un cojín de Celite y el cojín se lavó con 50 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-25% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se concentraron y el residuo se absorbió en 5 mi de CH2CI2 y 1 mililitro de ácido trifluoro-acético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la solución se concentró a sequedad. El residuo se absorbió en 50 mi de EtOAc, se lavó con 25 mi de Na2C03 (acuoso) saturado y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 260 miligramos (24%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). ó 7.60 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.61 - 7.48 (m 7H), 7.46-7.12 (m, 4 H), 6.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.6 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.09-2.92 (m, 8H), 1.38 (s, 9H); EM (ESI) m/z 558 (MH + ) Intermediario 17a: 3'-formil-bifenil-4-carboxilato de metilo Una solución de 0.25 mi (2.14 mmol) de 3-bromo-benzaldehído, 710 miligramos (4.29 mmol) de ácido 4-carboxi-fenil-borónico, 50 miligramos de tetraquis de paladio y 3.5 mi (6.42 mmol) de Na2C03 2.0 M (acuoso) en 10 mi de CH3CN, se agitó a 90°C durante 12 horas. La solución enfriada se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 75 ml de EtOAc, entonces los orgánicos se lavaron con 50 ml de H20 y 50 ml de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Al residuo se le agregaron 380 microlitros (6.17 mmol) de CH3I, 1.14 gramos (8.22 mmol) y 15 ml de dimetil-formamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregaron 100 ml de EtOAc, entonces los orgánicos se lavaron con tres porciones de 75 ml de H20, 75 ml de salmuera, luego se secaron sobre Na2S04 y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 420 miligramos (82%) de 3'-formil-bifenil-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco: H-RM N (400 MHz, CDCI3) . ó 10.11 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.96 (s, 3H) Intermediario 17b: 3-bromo-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 820 miligramos (3.41 mmol) de 3'-formil-bifenil-4- carboxilato de metilo en 20 mi de EtOH, se les agregaron 130 miligramos (3.41 mmol) de NaBH4 y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NHCU (acuoso) saturado, y se agregaron 100 mi Et20. Los orgánicos se lavaron con 75 mi de H20 y 75 mi de salmuera, luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 820 miligramos del material crudo. A 156 miligramos (0.60 mmol) de este material se le agregaron 3 mi de tolueno, luego 162 miligramos (0.60 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, 235 miligramos (0.90 mmol) de PPh3 y 180 microlitros (0.90 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró, y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 160 miligramos (51%) de 3-bromo-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: 1H-R N (400 MHz, CDCI3). d 8.07 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.83 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.2Hz); EM (APCI) m/z 494 (MH + ) Intermediario 17: 3-(4-tercbutil-fenil)-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 160 miligramos (0.33 mmol) de 3-bromo-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 87 miligramos (0.49 mmol) del ácido 4-tercbutil-fenil-borónico en 2.0 mi de dimetoxi-etano, se le agregaron 8 miligramos de Pd(PPh3)4 y 0.5 mi (0.98 mmol) de una solución de Na2C03 2M, y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 50 mi de EtOAc, entonces la solución se lavó con 75 mi de H20 y 75 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 y se concentró; luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 136 miligramos (77%) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 8.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51-7.35 (m, 7H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19-71.2 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.88 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 H), 3.97 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM (APCI) m/z 546 (MH + ) Intermediario 18a: 1-{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 400 microlitros (3.43 mmol) de 3-bromo-benzaldehído y 940 miligramos (4.12 mmol) del ácido 4-benciloxi-fenil-borónico en 15 mi de dimetoxi-etano, se le agregaron 80 miligramos (0.07 mmol) de Pd(PPh3)4 y 4.5 mi (8.58 mmol) de Na2C03 2.0 M (acuoso), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. A la reacción enfriada se le agregaron 75 mi de EtOAc y la solución se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. A este residuo se le agregaron 15 mi de tetrahidrofurano seguidos por 130 miligramos (3.43 mmol) de NaBH4 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron otros 260 miligramos (6.86 mmol) de NaBH y la mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se apagó con NHCI4 (acuoso) saturado, y luego se extrajo con dos porciones de 50 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. A este residuo en 9 mi de tolueno se le agregaron 680 miligramos (2.53 mmol) de ácido 3-bromo-1 H-indol-2-carboxílico, 1.0 gramo (3.80 mmol) de PPh3 y 750 microlitros de azodicarboxilato de di-isopropilo, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró, luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos), y se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos, para dar 360 miligramos (20%) de 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco: H-RM N (400 MHz, CDCI3).6 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.48-7.35 (m, 10 H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.82 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz) Intermediario 1_8: 1-{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 350 miligramos (0.65 mmol) del 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-¡l]-metil}-3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 5 mi de dimetoxi-etano, se les agregaron 173 miligramos (0.97 mmol) de ácido 4-tercbutil-fenil-borónico, 15 miligramos de Pd(PPh3)4 y 1.0 mi de Na2C03 2.0 M (acuoso), y luego se agitaron a 80°C durante 12 horas. A esta solución se le agregaron 75 mi de EtOAc y los orgánicos se lavaron con 75 mi de H20 y 75 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 , se concentraron, luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos), y se recristalizaron a partir de EtOAc y hexanos para dar 310 miligramos (81%) del 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: 1 H-R M N (400 MHz, CDCI3) .5 7.62 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.47-7.26 (m, 16H), 7.16 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05-6.97 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2Hz); EM (ESI) m/z 594 (MH + ) Intermediario 19a: Metan-sulfonato de [4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metilo A 650 miligramos (2.25 mmol) de 4'-(benciloxi)-bifenil-3-carbaldehído en 10 mi de tetrahidrofurano, se les agregaron 130 miligramos (3.38 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NHCI (acuoso) saturado, y luego se extrajo con dos porciones de 50 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Este residuo se absorbió en 8 mi de CH2CI2, se agregaron 470 microlitros (3.38 mmol) de trietil-amina y 210 microlitros (2.71 mmol) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se lavó con dos porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos), y se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para dar 410 miligramos (50%) del metan-sulfonato de [4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metilo como un sólido blanco: H-RMN ( 400 MHz, CDCI3). ó 7.58 - 7.32 (m, 11H), 7.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.66 (s, 3H) Intermediario 1_9: 1-{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 410 miligramos (1.12 mmol) del metan-sulfonato de [4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metilo y 240 miligramos (0.75 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 5 mi de dimetil-formamida, se les agregaron 260 miligramos (1.86 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. Se agregaron otros 208 miligramos (1.49 mmol) de K2C03, y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 horas. A la solución enfriada se le agregaron 75 mi de EtOAc y la mezcla se lavó con tres porciones de 75 mi de H20 y 75 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 295 miligramos (67%) del 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco: 'H- N (400 MHz, CDCI3) . d 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46-7.28 (m, 16H), 7.14 (t, 1H, 7.6 Hz), 7.05-6.99 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 7.1Hz), 1.38 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.1 Hz) Intermediario 20a: 3'-formil-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo Una solución de 1.5 gramos (7.54 mmol) de 5-bromo-2-metil-benzaldehído, 1.88 gramos (11.3 mmol) de ácido 4-carboxi-fenil-borónico, 170 miligramos de Pd(PPh3)4, y 11.0 mi (22.6 mmol) de Na2C03 2.0 M (acuoso) en 35 mi de dimetoxi-etano, se agitó a 80°C durante 12 horas. La solución se filtró a través de un tapón de Celite y sílice, entonces la solución se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20 y se secaron. A estos sólidos se les agregaron 25 mi de dimetil-formamida, 560 microlitros (9.04 mmol) de CH3I, y 2.60 gramos (18.8 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregaron 150 mi de EtOAc, entonces se lavó con tres porciones de 100 mi de H20, 100 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 920 miligramos (48%) del 3'-formil-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . d 10.38 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.765 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 H), 3.95 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) Intermediario 20b: 3'-(hidroxi-metil)-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo Una solución de 920 miligramos (3.62 mmol) del 3'-formil-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo y 205 miligramos (5.43 mmol) de NaBH4 en 15 mi de tetrahidrofurano, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con NHCI4 (acuoso) saturado, luego se extrajo con dos porciones de 50 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 75 mi de H20 y 75 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 . La solución se concentró y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos, para proporcionar 680 miligramos (73%) del 3'-(hidroxi-metil)-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 8.80 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) Intermediario 20: 3-(4-tercbutil-fenil)-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 100 miligramos (0.39 mmol) de 3'-(hidroxi-metil)-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo en 3 mi de CH2CI2 se le agregaron 82 microlitros (0.58 mmol) de trietil-amina y 37 microlitros (0.47 mmol) de EMCI, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución se le agregaron 25 mi de CH2CI2, entonces la mezcla se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se absorbió en 3 mi de CH3CN y 102 miligramos (0.32 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, y se agregaron 133 miligramos (0.96 mmol) de K2C03, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 100 mi de EtOAc, luego se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 105 miligramos (69%) del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente : 1H-RMN (300 MHz, CDCI3). d 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52-7.29 (m, 9H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0Hz) Intermediario 21 : 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(2-etoxi-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etoxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 75 miligramos (0.15 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[(4'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 7), se les agregó 1.0 mililitro de de 2-bromo-2-metil-propanoato de etilo y 41 miligramos (0.30 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. La solución se enfrió y se agregaron 50 mi de EtOAc. La mezcla se lavó con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 66 miligramos (72%) del 3-(4-tercbutil-fenil)-1-{[4'-(2-etoxi-1 , 1 -dimetil^-oxo-etoxi^-metil-bifenil-S-ill-metill-IH-indol-Z-carboxilato de etilo como un cristal transparente: 1 H-RM N (300 M Hz, CDCI3) . d 7.68 (d, 1H, J 8.0 Hz), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.36-7.22 (m, 7H), 6.77 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0), 0.92 (t, 3H, J =7.0) Intermediario 22a: 3-bromo-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 68.3 gramos (0.266 moles) de 3'-(hidroxi-metil)-4'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo en 1.0 litro de EtOAc, se les agregaron, a 10°C, 20.5 mi (0.280 moles) de SOCI2 y 1 mililitro piridina. La solución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se lavó con 500 mi de HCI 1.0 N (acuoso), 500 mi de NaHC03 (acuoso) saturado, y 500 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. A 750 miligramos (2.71 mmol) de este residuo se les agregaron 660 miligramos (2.46 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 8 mi de dimetil-formamida, seguidos por 850 miligramos (6.16 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. La solución se enfrió y se agregaron 100 mi de EtOAc. La solución se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos), para dar 1.02 gramos (82%) del 3-bromo- 1 -{[4'-(metoxi-carbon¡l)-4-metil-bifenil-3-il]-metíl}-1H-indol-2-carbox¡lato de etilo como un sólido blanco: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40-7.22 (m, 7H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.4 Hz) Intermediario 22: 3-(4-acetil-fenil)-1-{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 100 miligramos (0.20 mmol) de 3-bromo-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 1.5 mi de dimetil-formamida y 0.5 mi de H20, se les agregaron 49 miligramos (0.30 mmol) de ácido 4-acetil-fenil-borónico, 10 miligramos de Pd/C al 10%, y 50 miligramos (0.59 mmol) de NaHC03 y la mezcla se agitó a 90°C durante 8 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 50 mi de EtOAc, luego el filtrado se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 51 miligramos (47%) del 3-(4-acetil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 8.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2Hz) Intermediario 23: Acido 3'-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5'-({3-[4-(1 , 1 -d i metí l-eti I )-fe n i l]-2-[(etiloxi)-carbonil]-1 H-indol-1 - i I}- met i I ) -4-bifenil-carboxílico A 100 miligramos (0.20 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 1c) en 2 mi de CH2CI2 se les agregaron, a 0°C, 85 microlitros (0.50 mmol) de Tf20 y 84 microlitros (0.60 mmol) de trietil-amina. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, entonces se lavó con 10 mi NaHC03 (acuoso), 10 mi de H20 y 10 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 y se concentró. A este residuo se le agregaron 46 miligramos (0.27 mmol) de ácido 4-carboxi-fenil-borónico, 5 miligramos de Pd(PPh3)4 y 300 microlitros (0.55 mmol) de Na2C03 2.0 M en 1.5 mi de dimetil-formamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas, y luego se enfrió y se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice con 50 mi de EtOAc. El filtrado se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 59 miligramos (54%) del ácido 3'-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5'-({3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-2-[(etiloxi)-carbonil]-1 H-indol-1 -il}-metil)-4-bifenil-carboxílico como una espuma blanca: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . ó 8.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.34 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H) 5.84 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.32-0.25 (m, 2H) Intermediario 24a: 3'-(cloro-metil)-4-bifenilil-fen¡l-metil-éter A 1.85 gramos (6.42 mmol) de 4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenil-carbaldeh ido en 25 mi de tetrahidrofurano, se les agregaron 290 miligramos (7.70 mmol) de NaBH4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 75 mi de EtOAc, y se lavó con 25 mi de NH4CI saturado, 25 mi de H20, y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. Los orgánicos se concentraron, y luego el residuo resultante se absorbió en 25 mi de EtOAc. La solución se enfrió a 0°C, y se agregaron 490 microlitros (6.74 mmol) de SOCI2 y 5 gotas de piridina. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se lavó con 25 mi de HCI 1.0 N, 25 mi de NaHC03 saturado, y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 1.21 gramos (61%) del 3'-(cloro-metil)-4-bifenilil-fenil-metil-éter como un sólido blanco: 1H-R N (400 MHz, CDCI3) . d 7.59-7.32 (m, 6H), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.65 (s, 2H) Intermediario 24: 3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1-({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A 94 miligramos (0.30 mmol) de 3'-(cloro-metil)-4-bifenilil-fenil-metil-éter y 75 miligramos (0.25 mmol) de 3-[6-(metilox¡)-3-piridinil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 1.0 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 105 miligramos (0.76 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 25 mi de EtOAc, y luego se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera. Los orgánicos se secaron entonces sobre Na2S04, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 90 miligramos (63%) del 3-[6-(metiloxi)-3- piridinM]-1-({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un cristal transparente: 1H-RMN (400 Mhz, CDCI3) . d 8.29 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.26 (m, 12H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.88 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.03 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM (ESI) m/z 596 (MH + ) Intermediario 25a: Acido [6-(metiloxi)-3-piridinil]-borónico A una solución agitada de 17.0 mi (0.131 moles) de 5-bromo-2metoxi-piridina en 130 mi de tetrahidrofurano a -78°C, se le agregaron 79 mi (0.197 moles) de nBuLi 2.5 M (en hexanos), y la solución se agitó durante 2 minutos a -78°C. A esta solución se le agregaron 45 mi (0.197 moles) de B(OiPr)3 y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se vertió entonces en 300 mi de HCI 1.0 N (acuoso) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El pH de la solución se elevó a 7.0 con NaOH 3.0 N (acuoso), y luego la solución se extrajo con tres porciones de 150 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 200 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Este residuo se disolvió entonces en 350 mi de NaOH2.0 M, se lavó con dos porciones de 200 mi de EtOAc, y luego el pH de la capa acuosa se redujo hasta 7.0 con HCI (acuoso) concentrado. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con H20, y se secaron, para proporcionar 15.01 gramos (75%) del ácido [6-(metiloxi)-3-piridinil]-borónico como un polvo blanco: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 8.51 (s, 1H), 8.12 (bs, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.83 (s, 3H) Intermediario 25: 3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución agitada de 7.0 gramos (26.2 mmol) de 3-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, 7.50 gramos (39.2 mmol) de ácido [6-(metiloxi)-3-piridinil]-borónico, y 40 mi Na2C03 2.0M (78.5 mmol) en 120 mi de dimetoxi-etano, se le agregó 1.0 gramo de Pd(PPh3)4 y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. La solución se filtró a través de un cojín de Celite y el cojín se lavó con 300 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 200 mi de H20 y 200 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para proporcionar 10.2 gramos (100 %) del 3-[6-(metiloxi)-3-piridínil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido bronceado: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 9.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 -7.60 (m, 3H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.85-7.79 (m, 1H), 4.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz) Intermediario 26: 3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 2-yodo-anilina (5.4 gramos, 24.5 mmol) en dimetil-formamida (40 mi), se le agregaron 3- trifluoro-metil-fenil-acetileno (5.0 gramos, 29.4 mmol), Et2NH (15.2 mi, 146.9 mmol), Cul (93 miligramos, 0.5 mmol) y acetato de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (183 miligramos, 0.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en cloruro de amonio saturado (200 mi) y se extrajo con éter (150 mi, 2 veces). El éter combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 2-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etinil}-anilina (intermediario 26a, 6.8 gramos) como un aceite oscuro. El material se utilizó sin mayor purificación. 1H-RMN (400MHz, DEMO-d6):. d 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.65 (s, 2H); C15H10F3N1. A una solución de la anilina (Intermediario 26a, 6.8 gramos) en tetrahidrofurano (35 mi) a 5°C, se le agregó anhídrido trifluoro-acético (6.8 mi, 49.0 mmol) durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con EtOAc (60 mi) seguido por NaHC03 saturado (60 mi), y se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc adicional (60 mi), y se separaron las capas. El EtOAc se lavó con NaHC03 saturado (60 mi, 2 veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc en hexano) para proporcionar la 2,2,2-trifluoro-N-(2-{[3-(trifluoro-metil) fenil]-etinil}-fenil)-acetamida (intermediario 26b, 6.25 gramos, 71% en dos pasos) como un sólido amarillo claro. 1 H-RM N (400MHz, DEMO-d6): . d 11.34 (s,1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H); C 17 H g Fe N 101. A una solución de la acetamída (Intermediario 26b, 6.2 gramos, 17.4 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro, (30 mi) se le agregaron yodo-acetato de etilo, (5.6 gramos, 26.1 mmol) seguido por K2C03 (7.2 gramos, 52.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se vertió en NH4CI 1 M (200 mi) y se extrajo con éter (200 mi, 3 veces). El éter combinado se secó sobre MgS04 y se concentró hasta obtener un sólido color naranja (6.4 gramos). Se agregó hexano (60 mi) y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con hexano, y se secó, para proporcionar el compuesto del título (Intermediario 26, 4.44 gramos, 74%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz, CDCI3):. d 8.91 (br,1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.33 (t, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42 Intermediario 27: 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-hidroxi-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico (2.0 gramos, 14.3 mmol) y trietil-amina (8.0 mi, 57.1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) a 5°C, se le agregó una solución de EMCI (5.7 gramos, 50.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) durante 30 minutos. Se agitó durante 1 hora. Se agregó LiBr (6.2 gramos, 71.4 mmol), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter (100 mi) y se lavó con agua (60 mi, 3 veces). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 para proporcionar el dimetan-sulfonato de 5-(bromo-metil)-benceno- 1 , 3 - d i - i I o (intermediario 27a, 5.1 gramos, cuantitativo) como un sólido bronceado claro. Se utilizó sin mayor purificación. H-RMN (400MHz, CDCI3):. d 7.31 (d,2H), 7.18 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.19 (s, 6H); C9H , , Br, 06S2. Una mezcla del intermediario 27a de bromuro de bencilo (1.13 gramos, 3.2 mmol), el Intermediario 26 (1.0 gramos, 2.9 mmol) y K2C03 (796 miligramos, 5.8 mmol) en dimetil-formamida (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (60 mi) y se extrajo con éter (100 mi). El éter se lavó con agua (60 mi, 2 veces), salmuera (60 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el 1-({3,5-bis-[(metil-sulfonil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-i ndol-2-carboxilato de etilo (intermediario 27b, 1.78 gramos, 99%) como una pasta color naranja. Se utilizó sin mayor purificación. 1H-RMN (400MHz, DEMO-d6):. d 7.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.35 (s, 6H), 1.08 (t, 3H); C28H26F3N108S2. A una solución del Intermediario 27b de bis-mesilato (1.76 gramos, 2.8 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a 5°C, se le agregó fluoruro de tetrabutil-amonio (2.8 mi, 2.8 mmol, 1M en tetrahidrofurano) durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se calentó a 55°C durante 2 horas. La HPLC mostró que la reacción estaba aproximadamente el -40% completa. Se empleó la adición de 1.5 equivalentes adicionales de fluoruro de tetrabutil-amonio, y calentamiento a 55°C durante 10 horas, para impulsar la reacción hasta completarse. La reacción se vertió en NH4CI saturado al 50% (60 mi) y se extrajo con éter (100 mi). El éter se lavó con agua (80 mi, 3 veces), se secó sobre MgS04 y se concentró, para proporcionar el 1-({3-hidroxi-5-[(metil-sulfonil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 27c, 1.43 gramos, 93%) como un aceite color ámbar. Se utilizó sin mayor purificación. 1 H-RM N (400MHz, D E M 0-d6) : . d 9.88 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.32 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.74 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.11 (t, 3H); C27 H24 F3N 10eSi . Una mezcla del Intermediario 27c de indol (1.4 gramos, 2.6 mmol), K2C03 (707 miligramos, 5.1 mmol), y bromo-metil-ciclo-propano (518 miligramos, 3.8 mmol) en dimetil-formamida (12 mi) se agitó a 55°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (80 mi) y se extrajo con éter (80 mi, 3 veces). El éter combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar el 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(metil-sulfonil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 27d, 1.38 gramos, 90 %) como una pasta color naranja. Se utilizó sin mayor purificación. 1 H-RM N (400MHz, DEMO-d6):. ó 7.76 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.30 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 6.74 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 4H), 0.49-0.47 (m, 2H), 0.24-0.18 (m, 2H); C31 H30F3N , OeS, . Una solución del Intermediario 27d de indol (1.28 gramos, 2.1 mmol) y fluoruro de tetrabutil-amonio (6.3 mi, 6.3 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (4 mi) se agitó a 55°C durante 23 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (80 mi), se lavó con NH4CI saturado al 50% (50 mi, 2 veces), salmuera (50 mi), se secó sobre MgS0 y se concentró. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (Intermediario 27, 750 miligramos, 68%) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz, DEMO-d6):. d 9.29 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.93 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.59 (d, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H); C3oH28F3N104. Intermediario 28: 1-(Bromo-metil)-3-[(ciclo-propil-metil)-ox¡]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-benceno Una mezcla de alcohol 3,5-dihidroxi-bencílico (51.0 gramos, moles) y K2C03 (25.2 gramos, 0.18 moles) en dimetil- formamida (200 mi) se agitó a 70°C durante 45 minutos y luego se enfrió a 50°C. Se agregó una solución de bromuro de ciclopropil-metilo (12.3 gramos, 0.09 moles) en dimetil-formamida (20 mi) durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a 50°C durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua (600 mi), se agregó HCI concentrado a un pH de aproximadamente 7, y se extrajo con EtOAc (300 mi, 4 veces). El EtOAc combinado se concentró, se absorbió en NaOH 1N (400 mi) y se extrajo con éter (100 mi, se desechó). La fase acuosa se enfrió, se agregó HCI concentrado a un pH de aproximadamente 3, y se extrajo con éter (300 mi, 3 veces). El éter combinado se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el 3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(hidroxi-metil)-fenol (Intermediario 28a, 13.2 gramos, 75%) como un sólido bronceado. 1H-RMN (400MHz, DEMO-d6):. ó 9.23 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 2H), 0.28-0.24 (m, 2H); Una mezcla del Intermediario 28a de fenol (13.1 gramos, 67.4 mmol), K2C03 (18.6 gramos, 134.9 mmol), bromo-etil-metil-éter (24.4 gramos, 175.4 mmol), y 18-corona-6 (3.6 gramos, 13.6 mmol) en acetona (250 mi) se agitó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se concentró, se agregó agua (400 mi) y se extrajo con éter (300 mi, 2 veces). El éter combinado se lavó con NaOH 1N (100 mi, 2 veces), salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el (3-[(ciclo-propil-met¡l)-ox¡]-5-{[2-(metiloxi)-et¡l]-ox¡}-fenil)-metanol (Intermediario 28b, 16.5 gramos, 97%) como un aceite color naranja. H-RMN (400MHz, CDCI3):. d 6.50 (s, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.28- 1.20 M, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.32-0.29 M, 2H); C14H20O4. A una solución del Intermediario 28b de alcohol bencílico (17.3 gramos, 68.8 mmol) y trietil-amina (14.3 mi, 102.9 mmol) en tetrahidrofurano (120 mi) a 5°C, se le agregó una solución de EMCI (11.8 gramos, 102.9 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) durante 30 minutos. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió a 5°C, se agregó LiBr (31.6 gramos, 363.4 mmol) en porciones durante 10 minutos, y se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con éter (400 mi), se lavó con agua (150 mi, 2 veces), NaOH 0.5N (100 mi), salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (Intermediario 28, 16.6 gramos, 77%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (400MHz, CDCI3):. d 6.54-6.52 (m, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.29- 1.19 (m, 1H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H); 014?19?G?03.
Intermediario 29: 1-(cloro-metil)-3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-benceno Una mezcla de 8.0 gramos de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo en 150 mi de dimetil-formamida con 23 gramos de K2C03 y 16.5 gramos de bromo-etil-metil-éter se agitó a 90°C durante 14 horas. El contenido de rxn se filtró, y los sólidos filtrados se lavaron con EtOAc. Las soluciones combinadas se vertieron en 100 mi de agua, y se extrajeron 4 veces con 100 mi de EtOAc. Los orgánicos se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo resultante se inundó a través de un cojín corto de gel de sílice (cojín de aproximadamente 2.5 centímetros (1 pulgada) sobre un embudo de vidrio fritado de 600 mi) eluyendo con hexanos, seguidos por 20%-50% de EtOAc en hexanos. Las fracciones del producto deseado se aislaron y se concentraron para proporcionar 13.23 gramos (98%) del intermediario de 3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-benzoato de metilo. A una solución de 13.2 gramos del 3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-benzoato de metilo en tetrahidrofurano (200 mi) a 0-5°C, se le agregaron por goteo, durante 10 minutos, 50 mi de una solución de hidruro de litio y aluminio 1.0 M en tetrahidrofurano. Después de 30 minutos a aproximadamente 5°C, la reacción se apagó con la adición lenta de 1.9 mi de H20, 1.9 mi de NaOH 1.0 N, y 5.7 mi de agua. Se agregó MgS0 , la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró y se concentró, dejando 10.5 gramos de un aceite incoloro del (3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metanol intermediario. A una solución de 10.4 gramos del intermediario de (3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metanol en 200 mi de EtOAc a 0°C, se le agregaron 8.5 mi de di-isopropil-etil-amina (Base de Hunig) seguido por la adición por goteo de 3.5 mi de EMCI. La solución se agitó durante 60 minutos antes de agregar 200 miligramos de KCI sólido con calentamiento a 50-60°C durante varias horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se lavó con soluciones de HCI 0.1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (330 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos durante 40 minutos). Las fracciones de producto se reservaron y se concentraron, para proporcionar 7.8 gramos del compuesto del título (rendimiento total del 60 %a partir del compuesto de partida de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo) . H-RMN (300MHz, CDCI3):. d 6.58 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.49 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.5 (s, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.46 (t, 6H). Intermediario 30: 3-(1 A5-diaziniliden)-3H-indol-2-carboxilato de etilo Una solución de 5.00 gramos del indol-2-carboxilato de etilo en 500 mi de diclorometano, salpicada con nitrógeno y mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con 18.23 gramos de NaN02 seguidos por 15 mi de ácido acético glacial agregado por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trató con 3.66 gramos de NaN02 y 3 mi de ácido acético y se dejó agitándose durante un día. Se agregaron Aproximadamente 300 mi de agua a la mezcla, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se hizo alcalina con NaHC03 saturado, y se extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 5.59 gramos de un sólido amarillo cristalino. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre aproximadamente 150 gramos de gel de sílice eluyendo con 0-4% de acetato de etilo/hexano para dar 4.80 gramos del 3-( 1 A5-diaziniliden)-3H-índol-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillo cristalino. 1H-RMN (DEMO-d6) d 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7Hz). EM ES+ m/z 216 [M + H] + , 238 [M + Na] + .
HPLC [Waters X-terra C-18; del 10-100% de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/5 minutos; detección ultravioleta] RT = 3.09 minutos (98%). Intermediario 31 : 1-[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 433 miligramos de 3-[4- ( 1 , 1 -d imetil-etil)-fen i I]- 1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Publicación Internacional Número WO 2002030895) y 500 miligramos del Intermediario 29 en 4.3 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 564 miligramos de K2C03 en polvo. La suspensión resultante se calentó a aproximadamente 100°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 20 mi de EtOAc, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), luego se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se absorbió en varios mi de MeOH caliente, y se puso a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se secaron al vacío a 60°C durante varias horas para proporcionar 706 miligramos del Intermediario 31 como un sólido blanco (1-[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-f e n i I] - 1 H-indol-2-carboxilato de etilo).
H-RMN (300MHz, CDCI3):. ó 7.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.4 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.32 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 5.75 (s, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.02 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.43 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Intermediario 32: 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo A 100 gramos de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo en dimetil-formamida (500 mi) a 22 °C, se les agregaron 173 gramos de K2C03 en polvo, seguidos por 74.3 mi de bromuro de bencilo. Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se agregó 1 litro de EtOAc, y 500 mi de agua (se agregaron 100 mi de Et20 para facilitar la separación de fases). La fase acuosa se extrajo con EtOAc, los orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite crudo se absorbió en aproximadamente 200 mi de EtOH (con calentamiento) y se puso durante 72 horas en el congelador. Los sólidos que se precipitaron se filtraron para dar 30.9 gramos del producto bis-alquilado. El filtrado se concentró y se purificó sobre 1 kilogramo de gel de sílice eluyendo con hexanos, seguidos por un gradiente de EtOAc en hexanos (del 5 al 30 %). A partir de la columna se aislaron 43 gramos de producto bis adicional y 49.49 gramos (rendimiento del 32%) del producto mono-bencilado deseado como el Intermediario 32a (3-hidrox¡-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoato de metilo) como un sólido blanco; H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.3-7.46 (m, 6H), 7.22 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.3 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); LC/EM 257.20 (MH + , 100 %). A una solución de 4 gramos del Intermediario 32a en dimetil-formamida (30 mi) se le agregó K2C03 (4.29 gramos) seguido por 2.7 mi de bromo-etil-metil-éter (Lancaster). La reacción se agitó vigorosamente a 90°C durante varias horas (aproximadamente 8 horas). Se agregó tercbutil-metil-éter (60 mi) a la mezcla enfriada, los sólidos se filtraron (los sólidos se lavaron con 10 mi de tercbutil-metil-éter), luego se agregaron 60 mi de una solución de NaOH al 15% a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con 20 mi de tercbutil-metil-éter, las soluciones de tercbutil-metil-éter combinadas se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron, dando como resultado el aislamiento de 4.66 gramos del Intermediario crudo 32b (3-{[2-(metiloxi)-etil]-ox¡}-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoato de metilo). Este éster crudo se absorbió en 80 mi de tetrahidrofurano, se enfrió a aproximadamente 0°C, se agregaron 16 mi de una solución de hidruro de litio y aluminio 1.0 N en tetrahidrofurano, se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió para apagarse lentamente con 0.6 mi de agua, 0.6 mi de NaOH 1.0 N, y 1.8 mi de agua. Se agregó gS04, se agitó durante 10 minutos, se filtró, y luego se concentró hasta obtener un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 120 gramos, elución del 0 al 50 % con EtOAc en hexanos para proporcionar el Intermediario de alcohol 32c ({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metanol). El Intermediario 32c de alcohol (3.9 gramos) en 60 mi de EtOAc se enfrió a 0°C y se agregó di-isopropil-etil-amina (2.83 mi), seguida por la adición por goteo durante varios minutos, de 1.15 mi de EMCI. Después de agitar durante 2.5 horas, se agregaron 100 miligramos de KCI sólido, y la mezcla se agitó con calentamiento a 50°C durante 3 horas, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se agregaron 50 mi de agua y 100 mi de EtOAc, y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (50 mi) y salmuera (50 mi). Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y luego se concentraron, para proporcionar aproximadamente 4.2 gramos del Intermediario 32d crudo (1 -(cloro-metil)-3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-benceno) como un aceite color amarillo viscoso: 1 H-R M N (400 MHz, CDCI3) . d 7.43-7.28 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.44 (s, 3H).
A una solución del Intermediario 32d (3.6 gramos) y 3.0 gramos de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 60 mi de dimetil-formamida se le agregaron 3.7 gramos de K2C03 (en polvo), y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 90°C durante 2.5 horas antes de enfriarse. La mezcla de reacción se diluyó en 50 mi de agua y 100 mi de EtOAc, se lavó con una solución de 50 mi de NaHC03 y 50 mi de salmuera, luego se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 4.2 gramos de un aceite casi incoloro como el Intermediario 32 (3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti l)-f e n i I]- 1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo). H-R N (400 MHz, CDCI3) . ó 7.62 (d, 1H, 8Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8Hz), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 2.2Hz), 6.36 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.1 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.0 (t, 2H, J = 4.7Hz), 3.4 (s, 3H). 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Intermediario 33: 1-(cloro-metil)-3-{[2-(met¡loxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-benceno Una solución de 2 gramos del ácido 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-benzoico en 50 mi de EtOH se saturó con HCI (gas) durante 1 minuto, y se agregó Pd/C al 10% (100 miligramos). La mezcla de reacción se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno (globo) durante 16 horas. El catalizador se removió mediante filtración y el solvente se removió bajo presión reducida. 1 gramo del producto se disolvió en 5 mi de ácido sulfúrico al 35 % caliente y luego se dejó enfriar hasta debajo de 15°C. Se agregó hielo (5 gramos), y se precipitó el bisulfato de amina. Una solución de 0.385 gramos (5.57 mmol) de NaN02 en 5 mi de agua helada, se agregó por goteo bajo la superficie de la solución helada con agitación a una velocidad tal como para mantener la temperatura a 0-5°C. Después de que se hubo agitado la solución durante 5 minutos adicionales, se agregaron unos cuantos cristales de urea para descomponer cualquier exceso de NaN02. A la solución fría (0°C) se le agregó una solución de 15 gramos (62 mmol) de CuN033H20 en 150 mi de agua a temperatura ambiente. Con agitación vigorosa, se agregaron 0.583 gramos (4.07 mmol) de CuO a la solución. El líquido se hizo azul oscuro y cambió rápidamente a verde. Aproximadamente 1 minuto después de la adición de CuO cesó el desprendimiento de nitrógeno, y se completó la reacción. La mezcla se extrajo con éter, y las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se evaporó, proporcionando 0.45 gramos del producto. El material crudo se disolvió en 5.0 mi de dimetil-formamida, y se agregaron 1.252 gramos de Cs2C03 y 0.267 gramos (1.92 mmol) de 1-bromo-2-(metiloxi)-etano, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua, y el producto se extrajo con EtOAc, proporcionando 0.31 gramos del producto. EI3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-benzoato de etilo (0.30 gramos) se disolvió en 5.0 mi de tetrahidrofurano, y se agregaron 1.23 mi de una solución de hidruro de litio y aluminio 1M. La mezcla se agitó durante varias horas y el exceso de hidruro de litio y aluminio se descompuso con una solución de NaOH 1N, y el sólido inorgánico se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y se obtuvieron 0.25 gramos del producto. 0.15 gramos del producto crudo se disolvieron en diclorometano, y se agregaron 0.086 gramos (0.72 mmol) de SOCI2- La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el solvente se removió bajo presión reducida, proporcionando 0.15 gramos del Intermediario 33 (1 - (cloro -metil)-3-{ [2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-benceno). Intermediario 34: 1-(cloro-metil)-3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-benceno Una solución de 2 gramos del ácido 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-benzoico en 50 mi de EtOH se saturó con HCI (gas) durante 1 minuto, y se agregó Pd/C al 10 %(100 miligramos). La mezcla de reacción se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno (globo) durante 16 horas. El catalizador se removió mediante filtración y el solvente se removió bajo presión reducida. 1 gramo del producto se disolvió en 5 mi de ácido sulfúrico al 35 % caliente, y luego se dejó enfriar hasta debajo de 15°C. Se agregó hielo (5 gramos), y se precipitó el bisulfato de amina. Se agregó por goteo una solución de 0.385 gramos (5.57 mmol) de NaN02 en 5 mi de agua helada debajo de la superficie de la solución helada con agitación, a una velocidad tal como para mantener la temperatura a 0-5°C. Después de que la solución se hubo agitado durante 5 minutos adicionales, se agregaron unos cuantos cristales de urea para descomponer cualquier exceso de NaN02. A la solución fría (0°C) se le agregó una solución de 15 gramos (62 mmol) de CuN033H20 en 150 mi de agua a temperatura ambiente. Con agitación vigorosa, se agregaron 0.583 gramos (4.07 mmol) de CuO a la solución. E:l líquido se hizo azul oscuro y cambió rápidamente a verde. Aproximadamente 1 minuto después de la adición de óxido cuproso cesó el desprendimiento de nitrógeno, y se completó la reacción. La mezcla se extrajo con éter, y las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se evaporó, proporcionando 0.45 gramos del producto. El material crudo (0.23 gramos; 0.98 mmol) se disolvió en 5.0 mi de dimetil-formamida, se agregaron 0.96 gramos de Cs2C03 y 0.199 gramos (1.47 mmol) de (bromo-metil)-ciclo-propano, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua, y el producto se extrajo con EtOAc, proporcionando 0.25 gramos del producto. EI3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-benzoato de etilo (0.25 gramos) se disolvió en 5.0 mi de tetrahidrofurano, y se agregaron 1.23 mi de una solución de hidruro de litio y aluminio 1M. La mezcla se agitó durante varias horas, y el exceso de hidruro de litio y aluminio se descompuso con una solución de NaOH 1N, y el sólido inorgánico se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida, y se obtuvieron 0.20 gramos del producto. El producto crudo (0.15 gramos) se disolvió en diclorometano, y se agregaron 0.086 gramos (0.72 mmol) de SOCI2. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el solvente se removió bajo presión reducida, proporcionando 0.15 gramos del Intermediario 34 (1-(cloro-metil)-3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-benceno) . H-R M N (400 MHz, Cloroformo-d): d 7.20 (bs 1H); 7.10 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 4.56 (s, 2H); 3.84 (d, 2H): 1.32-1.23 (m, 1H); 0.70-0.64 (m,2H); 0.39-0.33 (m,2H). Intermediario 35: 3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-fen i I]- 1 -{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de metilo A una solución de 253 gramos (0.79 moles) de 3-(4-tercbutil-f e n i I ) - 1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 1.5 litros de 1-metil-2-pirrolidinona, se le agregaron 112 gramos (0.998 moles) de KOtBu durante varios minutos. La mezcla se agitó a 32-35°C durante 1 hora, luego se agregaron 271.36 gramos de bromuro de 3.5-dibromo-bencilo durante 25 minutos, manteniendo la temperatura debajo de 50°C. Se agitó durante 2.5 horas, luego se agregaron 10 gramos de KOtBu adicional, seguidos por 15 gramos de tribromuro adicional. Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente para dar una solución cruda del Intermediario 35a (1-[(3,5-dibromo-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo). A la solución cruda del Intermediario 35a se le agregó una solución de 53 gramos de hidróxido de potasio en 500 mi de agua durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 66°C, luego se removió la fuente de calor, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se volvió a calentar a 60°C y se agregaron los siguientes en sucesión: HCI concentrado (50 mi), agua (850 mi), 1-metil-2-pirrolidinona (409 mi), y HCI concentrado (450 mi). Se calentó a 70°C, se enfrió a 60°C, y se recolectó algo de material tipo goma con una espátula, y se trituró con CH3CN. Este sólido se utilizó como semilla a medida que la mezcla se enfrió lentamente hasta 30°C. Se agitó durante 1 hora a 30°C, los sólidos se aislaron y se secaron a 70°C, y luego se trituraron en d iclorometano . Se aislaron dos cultivos adicionales del sólido a partir de los licores madre, para dar un rendimiento aislado total de 285 gramos del Intermediario 35b (ácido 1 -[(3,5-dibromo-fenil)-metil]-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico). 1 H-RM N (400 MHz, d6-DEMO. d 13.03 (br s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.45 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.8 (s, 2H), 1.32 (s, 9H). A una mezcla de KOtBu (220 gramos) y dimetoxi-etano (215 mi) se le agregaron 315 mi de 1 ,3-dimetil-pirimidinona, y luego 188 mi de 2-metoxi-etanol durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 35°C durante 15 minutos, se calentó a 60°C, y luego se agregó una pasta del Intermediario 35b (283 gramos en 100 mi 1,3-dimetil-pirimidinona y 215 mi de dimetoxi-etano). Se calentó la camisa a 115°C (se removió mediante destilación con 200 mi de dimetoxi-etano) hasta que la temperatura de la mezcla alcanzó 104°C, luego se puso a reflujo durante 4 horas, y se enfrió. Se diluyó con agua (750 mi) y se acidificó lentamente con HCI 6N (500 mi). Se extrajo con EtOAc (3 litros), se lavaron los orgánicos con agua (1800 mi, 2 veces), y luego se destilaron 2 litros de EtOAc. Se agregaron 2 litros de CH3CN, y luego se concentró. Se recristalizó a partir de aproximadamente 500 mi de CH3CN caliente, enfriando a 0°C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 150 mi de CH3CN, y se secaron a 55°C en un horno al vacío para proporcionar 147 gramos del Intermediario 35c (ácido 1-[(3-bromo-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-f e n i I] - 1 H-indol-2-carboxílico) como un sólido color arena.
A una solución de 147 gramos del Intermediario 35c en 400 mi de diclorometano y 14.4 mi de MeOH, se le agregó dimetil-amino-piridina (5 gramos) y luego EDCI.HCI (66 gramos) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró parcialmente hasta aproximadamente 1/4 del volumen, entonces se agregaron 1.2 litros de EtOAc, y la solución se lavó con HCI 1N (2 veces), agua, Na2C03 al 10% y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron, se reconstituyeron en 1.6 litros de tolueno, y se concentraron parcialmente hasta aproximadamente 750 mi, para proporcionar una solución en tolueno crudo del Intermediario 35d ( 1 -[(3-bromo-5-{[2-(metiloxi)-et¡l]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti I )-f e n i I]- 1 H-indol-2-carboxilato de metilo). A la solución cruda del Intermediario 35d, se le agregó morfolina (30 mi), seguida por BINAP (17 gramos), Cs2C03 (170 gramos), y Pd(OAc)2 (3.08 gramos). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora antes de agregar Pd2dba3.CHCI3 (1.0 gramos). Se continuó la agitación a 100°C durante 2 horas. Se agregaron 0.5 gramos adicionales de Pd(OAc)2 antes de agitar durante la noche a aproximadamente 100°C. Se enfrió, se filtró la mezcla de reacción a través de 300 gramos de gel de sílice, lavando con 1.2 litros de EtOAc. El filtrado se concentró, luego se absorbió en 900 mi tetrahidrofurano, y se utilizó como el Intermediario 35 (3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(4- morfolin il)-fenil]-metil}-1 H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo) como una solución cruda en tetrahidrofurano. Intermediario 36: 3-[4-(1 ,1 - dimetil-etil)-fenil]-1 - [(3-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-5-{[(trifluoro-metil)sulfonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 15.0 gramos (46.7 mmol) de 3-[4-(1,1-d¡metil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Publicación Internacional Número WO 2002030895) y 13.5 gramos (98.0 mmol) de K2C03 en 100 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 20.1 gramos (56.0 mmol) del Intermediario 27a (dimetan-sulfonato de 5-(bromo-metil)-benceno-1 ,3-di-ilo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se agregaron 350 mi de EtOAc. La solución se lavó con tres porciones de 200 mi de H20, y luego 200 mi de salmuera. Después de secar sobre 10 gramos de Na2S04 la solución se concentró para proporcionar 30.9 gramos del Intermediario 36a (1-({3,5-bis-[(metil-sulfonil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1 ,1-dimetil-e t i I ) - fe n i I ] - 1 H-indol-2-carboxilato de etilo) como una espuma color beige: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) . d 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), .25 (t, 3H, J = 7.1 Hz); A 5.0 gramos (8.34 mmol) del Intermediario 36a en 50 mi de tetrahidrofurano, se les agregaron 25.0 mi de fluoruro de tetrabutil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano. Después de agitar a 50°C durante 3 horas, la solución se vertió en 40 mi de NH CI (acuoso) saturado. La mezcla resultante se extrajo con 200 mi de Et20, y los orgánicos se lavaron con 100 mi de H20, y luego 100 mi de salmuera. Después de secar sobre 2 gramos de Na2S04 la solución se concentró para proporcionar 4.57 gramos del Intermediario 36 b (3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 - ({3-hidrox¡-5-[(metil-sulfonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo) como una espuma color beige: 1 H-R M N (400 MHz, CDCI3). ó 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.1 Hz) A una solución de 3.57 gramos (6.84 mmol) del Intermediario 36b, y 2.36 gramos (17.1 mmol) de K2C03 en 20 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 770 microlitros (8.21 mmol) de 2-bromo-etil-metil-éter. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se agregaron otros 320 microlitros (3.42 mmol) de 2-bromo-etil-metil-éter, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Se agregaron 150 mi de EtOAc, y la solución se lavó con cuatro porciones de 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, y entonces los orgánicos se concentraron. A este residuo se le agregaron 50 mi de tetrahidrofurano y 18 mi (17.6 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución se vertió en 100 mi de NH4CI (acuoso) saturado. Esta mezcla se extrajo con 200 mi de EtOAc, y la capa orgánica se lavó entonces con 100 mi de H20 y 100 mi de salmuera, luego se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 40 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 1.92 gramos (56%) del Intermediario 36c (3-[4-(1 , 1 -d i metí l-eti l)-fe n i I]- 1 -[(3-hidroxi-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílato de etilo) como una espuma blanca: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.1 Hz); A una solución de 750 miligramos (1.50 mmol) del Intermediario 36c y 310 microlitros (2.24 mmol) de trietil-amina en 8 mi de CH2CI2 a 0°C, se le agregaron 280 microlitros (1.64 mmol) de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se lavó con dos porciones de 5 mi de H20 y 5 mi de salmuera, y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para dar 510 miligramos (54 %) del compuesto del título del Intermediario 36 (3-[4-(1 , 1 -d i m e t i I - e t i I ) -f e n i I] - 1 -[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(trifluoro-metil)sulfonil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo) como un aceite amarillo viscoso: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). d 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM (ESI) m/z 634 (MH + ) Ejemplos Ejemplo 1: Acido 1 -({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A una solución agitada de 50 miligramos (0.09 mmol) de 1-[3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-bencil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (véase la síntesis del Intermediario 1) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de MeOH, se le agregó 1.0 mililitro de NaOH 2.0M (acuoso), y luego la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso) y se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 40 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 18 miligramos (39 %) del compuesto del título del ácido 1 -[3-(benciloxi)-5-(ciclo-propil-metoxi)-bencil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxílico como una espuma bronceada : 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . 6 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55-7.39 (m, 4H), 7.38-7.22 (m, 7H), 7.118-7.11 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.66 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H); EM (APCI) m/z 560 (MH + ) Ejemplo 2: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti l)-f e n il]- 1 H-indol-2-carboxílico A una suspensión agitada de 75 miligramos (0.15 mmol) del Intermediario 1, y 52 miligramos (0.38 mmol) de K2C03 en 1.5 mi de dimetil-formamida, se le agregaron 16 microlitros de 2-bromo-etil-metil-éter, y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. A la mezcla enfriada se le agregaron 25 mi de EtOAc y la solución se lavó con tres porciones de 20 mi de H20, 20 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se absorbió en 2.0 mi de tetrahidrofurano, y se agregaron 1.0 mililitro de MeOH y 1.0 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución enfriada se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 40 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos), para proporcionar 18 miligramos (38 %) del compuesto del título de ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-1H-indol-2-carboxílico como una espuma blanca: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) . d 7.62 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.38 (s, 2 H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H),. 3.72-3.65 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H); EM (APCI) m/z 528 (MH + ) Ejemplo 3: Ácido 1 -({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-hidroxi-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxilico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 49 % como un sólido blanco a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 1) como se describe en la síntesis del 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3) . d 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.39 (m, 6H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.88 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H); EM (APCI) m/z 470 (MH + ) Ejemplo 4: Acido 1 -{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(metiloxi)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-índol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 18 % como una espuma bronceada a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 1) y CH3I, como se describe en la síntesis del Ejemplo 2: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3).6 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.30 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.69-3.65 (m 5H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.28-0.22 (m 2H); EM (APCI) m/z 484 (MH + ) Ejemplo 5: Acido 1 -({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 1 como una espuma grisácea a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 [3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) y (bromo-metil)-ciclo-propano como se describe en la síntesis del Ejemplo 2: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) .5 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.67 (d, 4H, J = 7.0 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.28-0.20 (m, 2H); EM (APCI) m/z 524 (MH + ) Ejemplo 6: Acido 1 -({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-metil-butil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 21 % como una espuma blanca, a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) y 1 -bromo-3-metil-butano como se describe en la síntesis del Ejemplo 2: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3).6 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75-7.39 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.70 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.94 (d, 6H, J = 6.5 Hz); EM (APCI) m/z 540 (MH + ) Ejemplo 7: Acido 1-[(4'-carboxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A 130 miligramos (0.24 mmol) del 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 4 mi de MeOH y 1.0 mililitro de tetrahidrofurano, se le agregó 1.0 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y luego la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. A la solución enfriada se le agregaron 5 mi de H20, luego la solución se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para proporcionar 58 miligramos (48%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 13.00 (bs, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.90 (s, 2H), 1.32 (s, 9H) Ejemplo 8: Acido 3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-fen i I]- 1 -({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico A 50 miligramos (0.08 mmol) de 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 4.0 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de MeOH, se les agregó 1.0 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución enfriada se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para proporcionar 35 miligramos (73 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz CDCI3) . ó 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.28 (m, 16H), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.39 (s, 9H) Ejemplo 9: Acido 3-[4-(1 , 1 -d imeti I -et i l)-f e n i I]- 1 -[(4'-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico A 290 miligramos (0.75 mmol) de 1 -{[4'-(benciloxi)-bifenil-3-il]-metil}-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 3 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de EtOH, se les agregaron 0.5 mi de NaOH 2.0 M (acuoso), y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución enfriada se acidificó con HCI 1.0 N y se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. A este residuo se le agregaron 10 mi de CHCI3 y 2 mi de MeOH, seguidos por 20 miligramos de Pd/C al 10 %. La mezcla se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 durante 45 minutos. La solución se filtró a través de un cojín de Celite y gel de sílice, entonces se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar 135 miligramos (58 %) del compuesto del título como un sólido color gris claro: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). d 13.01 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48-7.27 (m, 11H), 7.12 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.86 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); EM (APCI) m/z 476 (MH + ) Ejemplo 10: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(4'-hidroxi-4-metil-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico A 50 miligramos (0.10 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[(4'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 7) en 3.0 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de MeOH, se les agregó 1.0 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución enfriada se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para dar 34 miligramos (72 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 12.84 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); EM (ESI) m/z 490 (MH + ) Ejemplo 11 : Acido 1 -[(4'-carboxi-4-metil-3-b¡fenilil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A 98 miligramos (0.17 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) en 3.0 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de H20, se les agregó 1.0 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se enfrió, se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron. El residuo resultante se recristalizó a partir de CH2CI2, EtOAc y hexanos, para dar 23 miligramos (25 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6) . d 12.80 (bs, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.58-7.38 (m, 7H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.38 (s, 1H) 5.86 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); EM (ESI) m/z 518 (MH + ) Ejemplo 12: Acido 1 -({4'-[(1 -carboxi-1 -metil-etil)-oxi]-4-metil-3-bifenilil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A 62 miligramos (0.10 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[4'-(2-etoxi-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 21) en 3 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de MeOH, se les agregó 1 mililitro de NaOH 2.0 (acuoso), y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se enfrió, se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron. El residuo resultante se recristalizó a partir de CH2CI2 y hexanos, para dar 41 miligramos (69 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). d 12.92 (bs, 1H), 7.68-7.59 (m, 4H), 7.40 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.27 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); EM (ESI) m/z 576 (MH + ) Ejemplo 13: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i m e t i I -et i I ) -f e n i I] - 1 -{[4-metil-4'-(metiloxi)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico A 50 miligramos (0.10 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -[(4'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 7) en 1.5 mi de CH3CN, se les agregaron 12 microlitros (0.20 mmol) de CH3I y 34 miligramos (0.25 mmol) de K2C03 y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A esta mezcla se le agregaron 0.5 mi de dimetil- formamida, y se continuó la agitación durante 1 hora. Entonces se agregaron 50 mi de EtOAc, y la solución se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. Este residuo se absorbió entonces en 3 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de MeOH, y se agregó 1 mililitro de NaOH 2.0 M (acuoso), y luego se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se enfrió, se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron. El residuo resultante se recristalizó a partir de CH2CI2 y hexanos, para dar 32 miligramos (67 %) del compuesto del título como un sólido grisáceo: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 7.58-7.48 (m, 4H), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); EM (ESI) m/z 504 (MH + ) Ejemplo 14: Acido 3-(4-acetil-fenil)-1 -[(4'-carboxi-4-metil-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico A 50 miligramos (0.09 mmol) de 3-(4-acetil-fenil)-1 -{[4'-(metoxi-carbonil)-4-metil-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 22) en 2 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de MeOH, se les agregaron 300 microlitros (0.55 mmol) de NaOH 2.0 M (acuoso), y la solución se agitó a 60°C durante 2 horas. Se agregaron otros 40 miligramos (1.00 mmol) de NaOH, y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta la mitad del volumen, y entonces se vertió en 15 mi de HCI 1.0 N (acuoso). Después de 10 minutos, los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con 50 mi de H20, y luego se secaron para proporcionar 31 miligramos (67 %) de los compuestos del título como un sólido amarillo pálido: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 12.92 (bs, 1H), 8.04 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67-7.45 (m, 5H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.42 (s, 1H0, 5.48 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); EM (ESI) m/z 504 (MH + ) Ejemplo 15: Acido 1 -({4'-carboxi-5-[(ciclo-propil-metil)-ox¡]-3-bifenilil}-metil)-3-[4-( 1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]- 1 H-indol-2-carboxílico A 59 miligramos (0.10 mmol) del ácido 3'-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5'-({3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti l)-fen i l]-2-[(eti loxi)-carbon i I]- 1 H-indol-1 -il}-metil)-4-b¡fenil-carboxílico en 2 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de MeOH, se les agregaron 300 microlitros (0.59 mmol) de NaOH 2.0 M (acuoso), y la mezcla se agitó a 55°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta la mitad del volumen, y entonces se agregaron 5 mi de HCI 1.0 N (acuoso) con agitación vigorosa. Después de 5 minutos, los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con 10 mi de H20 y se secaron, para proporcionar 37 miligramos (66 %) del compuesto del título como un sólido color beige: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 13.04 (bs, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.38 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.80 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H); EM (ESI) m/z 574 (MH + ) Ejemplo 16: Acido 1 -[(4'-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indol-2-carboxílico A 90 miligramos (0.16 mmol) de 3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1 -({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 241 en 2.0 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de H20, se les agregaron 250 microlitros (0.47 mmol) de NaOH 2.0 M (acuoso), y la solución se agitó a 60°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta la mitad del volumen, luego se agregó por goteo a 5 mi de HCI 1.0 N. La solución se extrajo con 20 mi de EtOAC y los orgánicos se lavaron con 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se absorbió en 2 mi de MeOH y 2 mi de CH2CI2, se agregaron 10 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa), y la mezcla se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró para proporcionar 61 miligramos (86 %) del compuesto del título como una espuma bronceada: 1 H-R N (400 MHz, DEMO-d6) . 5 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.45-7.32 (m, 7H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.90 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); EM (ESI) m/z 451 (MH + ) Ejemplo 17: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i metil-et i I )-f e n i I]- 1 -{[4-metil-3'-(tiometil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico A 150 miligramos (0.30 mmol) de 1 -(5-bromo-2-metilbencil)- 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 10) en 1.5 mi de dimetoxi-etano, se les agregaron 75 miligramos (0.45 mmol) de ácido [3-(tiometil)-fenil]-borónico, 7 miligramos (0.02 mmol) de Pd(PPh3)4 y 450 microlitros (0.89 mmol) de Na2C03 2.0 (acuoso), y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La solución se filtró a través de un tapón de Celite, y el tapón se lavó con 20 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, y luego se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 30 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron. El residuo se absorbió en 1 mililitro de EtOH, 2 mi de tetrahidrofurano y 1 mililitro de H20, se agregaron 80 miligramos (2.00 mmol) de NaOH, y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta la mitad del volumen, se agregó por goteo a 5 mi de HCI 1.0 N, y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con H20, y se secaron para proporcionar 60 miligramos (40 %) del compuesto del título como un sólido color rosado claro: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . ó 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42-7.20 (m, 10H), 6.53 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); EM (ESI) m/z 519 (MH + ) Ejemplo 18: Acido -{[4'-carboxi-5-(metiloxi)-3-bifenilil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A 80 miligramos (0.14 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 11) en 1.5 mi de dimetil-formamida, se les agregaron 10 microlitros (0.21 mmol) de CH3I y 60 miligramos (0.43 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla se le agregaron 25 mi de EtOAc, y se lavó con tres porciones de 20 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron y el residuo se hidrolizó como en el Ejemplo 17, para proporcionar 50 miligramos (67 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-R M N (400 MHz, DEMO-d6) . d 12.98 (bs, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 534 (MH + ) Ejemplo 19: Ácido 1 -({4'-carboxi-5-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 62 % como un sólido bronceado utilizando 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 11) y bromuro de bencilo como se describe para la síntesis del Ejemplo 18: H-R M N (300 MHz, CDCI3).6 7.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), .76-7.65 (m, 4H), 7.58-7.42 (m, 6H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.76 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); EM (ESI) m/z 610 (MH + ) Ejemplo 20: Acido 1 -[(4'-carboxi-5-{[(metiloxi)-metil]-oxi}-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64 % como un sólido blanco utilizando 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 11) y bromo-etil-metil-éter como se describe para la síntesis del Ejemplo 18: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) .6 7.92 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.40 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 3.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); EM (ESI) m/z 578 (MH + ) Ejemplo 21: Acido 1 -[(4'-carboxi-4-metil-3-bifenilil)-metil]-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indol-2-carboxílico A 75 miligramos (0.25 mmol) de 3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 25) y 105 miligramos (0.76 mmol) de K2C03 en 1.0 mililitro de dimetil-formamida, se les agregaron 84 miligramos (0.30 mmol) de 3'-(cloro-metil)-4'-metil-4-bifenil-carboxilato de metilo, y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. A la mezcla se le agregaron 25 mi de EtOAc, luego se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y entonces se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 15 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron y el residuo se hidrolizó como en el Ejemplo 17, para proporcionar 49 miligramos (39 %) del compuesto del título como un sólido color naranja pálido: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 12.90 (bs, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) Ejemplo 22: Acido 1 -[(4'-carboxi-5-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 75 % como un sólido bronceado, mediante la hidrolización de 3-(4-tercbutil-fenil)-1-{[5-hidroxi-4'-(metoxi-carbonil)-bifenil-3-il]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 11) como en el Ejemplo 17: 1H-RMN(300 MHz, DEMO-d6) . d 9.63 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 7.52-7.30 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 1.35 (s, 9H); EM (ESI) m/z 520 (MH + ) Ejemplo 23: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti l)-f e n i I]- 1 -{[4'-(tiometil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxilico A 150 miligramos (0.31 mmol) de 1 -[(3-bromo-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 3), 460 microlitros (0.92 mmol) de Na2C03 2.0 M (acuoso), y 77 miligramos (0.46 mmol) de ácido [4-(tiometil)-fenil]-borónico en 1.5 mi de dimetoxi-etano, se le agregaron 10 miligramos de Pd(PPh3)4 y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de Celite, y el tapón se lavó con 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, luego se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 25 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, y el residuo se hidrolizó como en el Ejemplo 17, para proporcionar 54 miligramos (35 %) del compuesto del título como un sólido bronceado: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). ó 7.66 (s, 1H, J = 8.6 Hz), 7.55-7.42 (m, 7H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.10 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.88 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); E (ESI) m/z 505 (MH + ) Ejemplo 24: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[4'-(metil-sulfonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxilico A 34 miligramos (0.07 mmol) de ácido 3-[4-( 1 , 1 -d ¡metil-etil)-fenil]-1-{[4'-(tiometil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico (Ejemplo 23) en 1.5 mi de acetona y 0.5 mi de H20, se les agregaron 87 miligramos (0.14 mmol) de oxono, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite y el cojín se lavó con 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para proporcionar 36 miligramos (100 %) del compuesto del título como una espuma bronceada: 1H-RMN (400 M Hz, CDCI3) . 5 7.95 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 9H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.92 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); EM (ESI) m/z 538 (MH + ) Ejemplo 25: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti l)-f en il]- 1 -{[3'-(metil-sulfonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 92 % a partir del ácido 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti I )-fen ¡ I]- 1 -{[4-metil-4'-(tiometil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico (intermediario 3) y el ácido [3-(tiometil)-fenil]-borónico, como se describe para la síntesis del Ejemplo 23 y del Ejemplo 24: 1H-R N (400 MHz, CDCI3) . d 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 9H), 7.19-7.10 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); EM (ESI) m/z 560 (M + Na, 100 %) Ejemplo 26: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i metil-eti l)-fen il]- 1 -{[3-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 125 miligramos (0.25 mmol) de 1-(3-bromo-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 3), 67 microlitros (0.76 mmol) de morfolina, 20 microlitros de tri-tercbutil-fosfina (10 %en hexanos), y 2 miligramos de Pd(OAc)2 en 1.5 mi de tolueno, se le agregaron 98 miligramos (1.02 mmol) de NaOtBu, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Se agregaron otros 2 miligramos de Pd(OAc)2 y 20 microlitros de P(t-Butilo)3 y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite y el cojín se lavó con 25 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y entonces se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron y el residuo se hidrolizó como en el Ejemplo 17 para proporcionar 25 miligramos (21 %) del compuesto del título como un sólido bronceado: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). ó 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.51-7.30 (m, 5H), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.72 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 4h), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 469 (MH + ) Ejemplo 27: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i metí l-eti l)-fe n i I]- 1 -{[2-metil-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 24 % a partir del 1 -(5-bromo-2-metil-bencil)-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 10) y morfolina, como se describe para la síntesis del Ejemplo 26: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 7.52-7.44 (m, 4H), 7.37 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.73 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.76-2.69 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); EM (ESI) m/z 483 (MH + ) Ejemplo 28: Acido 1 -({4'-[(dimetil-amino)-carbonil]-4-metil-3-bifenilil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 60 miligramos (0.10 mmol) de ácido 3'-{[2-[(benciloxi)-carbonil]-3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-1 -i l]-met i I}-4'-metil-bifenil-4-carboxílico (intermediario 9), 23 miligramos (0.12 mmol) de EDCI, y 16 miligramos (0.12 mmol) de HOBt, se le agregaron 200 microlitros de ?,?-dimetil-amina (2.0 M en tetrahidrofurano), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en 10 mi de HCI 1.0 N (acuoso), y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20 y se secaron. A este sólido se le agregaron 3 mi de CHCI3, 1 mililitro de MeOH y 5 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 2 horas. La solución se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró para proporcionar 21 miligramos (39 %) del compuesto del título como una espuma bronceada: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). ó 12.89 (bs, 1H), 7.59-7.27 (m, 13 H), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.92 (bs, 3H), 2.85 (bs, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); E (ESI) m/z 545 (MH + ) Ejemplo 29: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -({4-metil-3'-[(metil-amino)-carbonil]-3-bifenil¡l}-metil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 34 % como un sólido bronceado, a partir del ácido 3'-[(3-[4-( 1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-2-{[(fenil-metil)-oxi]-carbonil}-1H-indol-1-il)-metil]-4'-metil-3-bifenil-carboxílico (Intermediario 12) y metil-amina (2.0M en tetrahidrofurano) como se describe para la síntesis del Ejemplo 28: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 12.85 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.521-7.24 (m, 11H), 7.09 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.37(s, 9H); EM (ESI) m/z 531 (MH + ) Ejemplo 30: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti I) -fe n i I]- 1 -[(4-metil-3'-{[(2-tienil-metil)-amino]-carbonil}-3-bifenilil)-metil]- H-indol-2-carboxilico A una solución de 100 miligramos (0.17 mmol) de ácido 3'-({2-{[(1 ,1 -di meti l-eti l)-oxi]-carbo ni l}-3-[4-(1 ,1 -di meti l-eti l)-fe ni I]-1H-indol-1-il}-metil)-4'-metil-3-bifenil-carboxílico (Intermediario 14) en 1.0 mililitro de dimetil-formamida, se le agregaron 40 miligramos (0.21 mmol) de EDCI y 29 miligramos (0.21 mmol) de HOBt, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le agregaron entonces 35 microlitros (0.35 mmol) de (2-tienil-metil)-amina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, y la solución se lavó con tres porciones de 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 1.5 mi de CH2CI2 y se agregaron 0.50 mi de ácido trifluoro-acético. Después de agitar a 0°C durante 2.5 horas, se agregaron 20 mi de CH2CI2 y la solución se lavó con 15 mi de NaHC03 (acuoso) saturado, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 %de EtOAc en hexanos durante 45 minutos) para proporcionar 13 miligramos (12 %) del compuesto del título como un sólido grisáceo: H-RM N (400 MHz, CDCI3). d 7.63-7.55 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 5.1Hz), 6.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.18 (t, 1H, J = 6.6Hz), 5.81 (s, 2H), 3.54 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) Ejemplo 31: Acido 3-[4-(1 , 1 -d ¡ m e t i l-e t i I ) - f e n i I ] - 1 -{[4-metil-3'-({[2- (2-tienil)-etil]-amino}-carbonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del como una espuma blanca a partir del ácido 3'-({2-{[(1 , 1 - dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-1 -¡l}-metil)-4'-metil-3-bifenil-carboxílico (Intermediario 14) y [2-(2-tienil)-etil]-amina como se describe para la síntesis del Ejemplo 30: H-RMN (400 MHz, CDCI3). d 7.60-7.44 (m, 8H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.20-7.11 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.64 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) Ejemplo 32: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i m et i l-e t i I ) -fe n i I ] - 1 -[(4-metil-4'-{[(2-tienil-metil)-amino]-carbonil}-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 34 % como una espuma blanca a partir del ácido 3'-({2-{[( 1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3- [4 -(1,1 - dimetil-etil)- fe n i I]- 1 H-indol-1 -il}-metil)-4'-met¡l-4-bifenil-carboxílico (Intermediario 15) y (2-tienil-metilo), como se describe para la síntesis del Ejemplo 30: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 9.07 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.5-7.29 (m, 12H), 7.11 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.58 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); EM (ESI) m/z 627 (MH + ) Ejemplo 33: Acido 3-[4-(1 , 1 - d i me t i l-e t i I ) -f e n i I ] - 1 -{[4-met¡l-4'-({[2-(2-tienil)-etM]-amino}-carbonil)-3-bifenilil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 6 % como una espuma blanca a partir del ácido 3'-({2-{[( 1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-1-il}-metil)-4'-metil-4-bifenil-carboxílico (Intermediario 15) y [2-(2-tienil)-etil]-amina como se describe para la síntesis del Ejemplo 30: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). d 7.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.37-7.22 (m, 7H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 5.9Hz), 5.81 (s, 2H), 3.68 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); EM (ESI) m/z 613 (MH + ) Ejemplo 34: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i me t i I -et i I ) -f e n i I] - 1 -({3-[4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico A 60 miligramos (0.12 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -(3-piperazin-1 -il-bencil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 4) y 35 microlitros (0.25 mmol) de trietil-amina en 1.0 mi de CH2CI2 a 0°C, se les agregaron 12 microlitros (0.14 mmol) de EMCI, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de CH2CI2 y la solución se lavó con 20 mi de NaHC03 (acuoso) saturado y 20 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 30 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 1 mililitro de tetrahidrofurano, 2 mi de EtOH, y se agregó 1 mililitro de H20, y luego 30 miligramos de LiOH, y la solución se agitó a 50°C durante la noche. La solución se concentró hasta 1/3 del volumen, y entonces el pH se ajustó a 5.0 con HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20, y se secaron para proporcionar 28 miligramos (42 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). d 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.18 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.65 (s, 2H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); EM (APCI) m/z 546 (MH + ) Ejemplo 35: Acido 1 -{[3-(4-acetil-1 -piperazinil)-fenil]-metil}-3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico A 65 miligramos (0.12 mmol) de 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-(1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 16) y 33 microlitros (0.23 mmol) de trietil-amina en 1.0 mililitro de CH2CI2 a 0°C, se les agregaron 10 microlitros (0.14 mmol) de cloruro de acetilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, y la solución se lavó con 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 4 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH, se agregaron 20 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa), y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, y luego se concentró para proporcionar 26 miligramos (44 %) del compuesto del título como una espuma color púrpura claro: H-R M N (400 MHz, DEMO-d6). 6 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.39-7.22 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.75 (s, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 510 (MH + ) Ejemplo 36: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i m e t i I -et i I ) -fe n i I ] - 1 -[(3-{4-[(metiloxi)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxilico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 69 % como una espuma color púrpura claro a partir del 3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-(1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 16) y cloridocarbonato de metilo como se describe para la síntesis del Ejemplo 35: 1 H-RM (400 M Hz, DEMO-d6). d 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52-7.30 (m, 6H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.74 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.14-3.03 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 526 (MH + ) Ejemplo 37: Acido 1 -({3-[4-(amino-carbonil)-1 -piperazinil]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fen¡l]-1H-indol-2-carboxílico A 77 miligramos (0.16 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -(3-piperazin-1 -i I - b e n c¡ I) - 1 H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 4) en 0.5 mi de AcOH y 0.5 mi de H20, se le agregaron 22 miligramos (0.27 mmol) de KNCO, y la mezcla se agitó a 40°C durante 10 minutos. Se agregaron 0.15 mmol adicionales de KNCO, y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se agregaron 20 mi de EtOAc, y la solución se lavó con 20 mi de NaHC03 (acuoso) saturado y 20 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de acetona en CH2CI2 durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 1.0 mililitro de tetrahidrofurano, 2.0 mi de EtOH y 1.0 mililitro de H20, y se agregaron 40 miligramos (0.82 mmol) de NaOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución se concentró hasta 1/3 del volumen, y luego se hizo ácida al papel de tornasol con HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20, y se secaron, para proporcionar 38 miligramos (48 %) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . ó 12.96 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51-7.25 (m, 6H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.43-2.25 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); EM (ESI) m/z 509 (MH-) Ejemplo 38: Acido 1 -[(3-{4-[({[(1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-amino)-sulfonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxíl¡co Una solución de 35 microlitros (0.39 mmol) de cloruro de isocianatidosulfurilo en 0.5 mi de CH2CI2 se agregó a una solución de 62 microlitros (0.65 mmol) de t-BuOH en 0.5 mi de CH2CI2 a 0°C. La solución se calentó a temperatura ambiente, y luego se agregó a una solución de 60 microlitros (0.43 mmol) de trietil-amina y 200 miligramos (0.36 mmol) de 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-(1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (intermediario 16) en 2 mi de CH2CI2 y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se absorbió en 25 mi de EtOAc, se lavó con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S0 , se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 25 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 4 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH, y se agregaron 10 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 12 horas, y luego se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se absorbió en un mínimo de EtOAc, y entonces se trituró con hexanos. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, y se secaron para proporcionar 21 miligramos (27 %) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RM N (400 MHz, DEMO-d6) . d 11.06 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.49-7.24 (m, 6H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.74 (s, 2H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 647 (MH + ) Ejem lo 39: Acido 1 -({3-[4-(amino-sulfonil)-1 -piperazinilj-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico Una solución de 120 miligramos (0.16 mmol) de 1-[(3-{4-[({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-amino)-sulfonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-etil )-fe n i I]- 1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (véase ejemplo 38) en 4 mi de CH2CI2 y 1 mililitro de ácido trifluoro-acético, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se evaporó y el residuo se absorbió en 20 mi de EtOAc, luego se lavó con 20 mi de Na2C03 (acuoso) saturado, 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera. La solución se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 4 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH, y se agregaron 10 miligramos de Pd/C (10 % Tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 12 horas, y luego se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se absorbió en un mínimo de EtOAc, y luego se trituró con hexanos. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, y se secaron para proporcionar 24 miligramos (26 %) del compuesto del título como un sólido color gris claro: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6).6 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.24 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 3H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.15-3.02 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); EM (APCI) m/z 547 (MH + ) Ejemplo 40: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(dimetil-amino)etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 75 miligramos (0.15 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1-[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) en 1 mililitro de dimetil-formamida, se le agregaron 43 miligramos (0.30 mmol) de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina, y 84 miligramos (0.60 mmol) de K2C03 y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, y la solución se lavó con tres porciones de 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. La solución se concentró y el residuo se absorbió en 1 mililitro de tetrahidrofurano, 2 mi de EtOH y 1 mililitro de H20, entonces se agregaron 52 miligramos (1.28 mmol) de NaOH, y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta 1/3 del volumen, y luego se acidificó hasta un pH de 5.0 con HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20 y se secaron, para proporcionar 39 miligramos (48 %) del compuesto del título como un sólido bronceado: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.55-7.23 (m, 6H), 7.08 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.56 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 9H), 0.59-0.44 (m, 2H), 0.26-0.15 (m, 2H); EM (ESI) m/z 541 (MH + ) Ejemplo 41: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(1 -pirrolidinil)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti l)-f en i I]- 1 H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 57 % como una espuma color púrpura claro a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1-[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidrox¡-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) y clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina, como se describe para la síntesis del Ejemplo 40: 1H-RMN (400 M Hz, DEMO-d6) . d 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.2Hz), 3.68 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.24-0.17 (m, 2H); EM (ESI) m/z 567 (MH + ) Ejemplo 42: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(4-morfolinil)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 55 % como una espuma color púrpura claro, a partir del 3-(4-tercbutil-fenil)-1-[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) y clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina como se describe para la síntesis del Ejemplo 40: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6).5 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (t, 1H, 7.5 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.05-2.66 (m, 6H), 1.32 (s, 9H), 0.56-0.47 (m, 2H), 0.29-0.20 (m, 2H); EM (ESI) m/z 583 (MH + ) Ejemplo 43: Acido 1 -[(3-[(ciclo-prop¡l-metil)-oxi]-5-{[3-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento total del 32 % como una espuma color púrpura claro a partir de 3-(4-tercbutil-fenil)-1-[3-(ciclo-propil-metoxi)-5-hidroxi-bencil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermediario 1) y clorhidrato de (3-cloro-propil)-dimetil-amina como se describe para la síntesis del Ejemplo 40: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.3Hz), 6.35-6.29 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.67 (d, 2H, J = 7.0Hz), 2.85 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.18-1.10 (s, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.23-0.15 (m, 2H); EM (ESI) m/z 555 (MH + ) Ejemplo 44: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i metí l-et i l)-f e n i I]- 1 -{[3-(4-tiomorfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico A 107 miligramos (0.21 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -(3-tiomorfolin-4-il-benc¡l)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 5) en 2 mi de EtOH, 1 mililitro de tetrahidrofurano y 1 mililitro de H20, se les agregaron 85 miligramos (2.10 mmol) de NaOH, y la solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución se concentró hasta 1/3 del volumen, y luego se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión, se lavaron con H20 y se secaron, para proporcionar 82 miligramos (81 %) del compuesto del título como un sólido grisáceo: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.27 (m, 6H), 7.19-7.05 (m, 2H), 6.99-6.79 (m, 2H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.55-3.39 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); EM (APCI) m/z 484 (MH + ) Ejemplo 45: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti I )-fe n il]- 1 -{[3-(1 , 1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico A 82 miligramos (0.16 mmol) de 3-(4-tercbutil-fenil)-1 -(3-tiomorfolin-4-il-bencil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 5) en 2 mi de acetona y 0.5 mi de H20, se les agregaron 57 miligramos (0.48 mmol) de N-NMO y 15 microlitros de Os04 (2.5 %en t-BuOH), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, y la solución se lavó con 20 mi de Na2S203 al 10 %(acuoso), 20 mi de H20, y 20 mi de salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró. A este residuo se le agregaron 2 mi de EtOH, 1 mililitro de tetrahidrofurano y 1 mililitro de H20, seguidos por 65 miligramos (1.65 mmol) de NaOH, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró hasta 1/3 del volumen, y se acidificó con HCI 1.0 N (acuoso). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración con succión y se secaron para proporcionar 54 miligramos (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RM N (400 MHz, DEMO-d6) . d 7.51-7.38 (m, 6H), 7.19-6.99 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); EM (APCI) m/z 561 (MH + ) Ejemplo 46: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{4-[(etiloxi)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 75 miligramos (0.13 mmol) de 3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3-(1 - p i perazi n il)-fe n i l]-metil}- 1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (intermediario 16) y 38 microlitros (0.27 mmol) de trietil-amina en 1.5 mi de CH2CI2 a 0°C, se le agregaron 16 microlitros (0.16 mmol)de cloridocarbonato de etilo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, entonces la solución se lavó con 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, luego se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 25 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 5 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH, y se agregaron 10 miligramos de Pd/C (10 % Tipo Degussa). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante 1 hora. La solución se filtró a través de un cojín de Celite, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 %de EtOAc en hexanos durante 40 minutos) para proporcionar 10 miligramos (14 %) del compuesto del título como una espuma gris: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) . d 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.27 (m, 6H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.79 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM (ESI) m/z 540 (MH + ) Ejemplo 47: Acido 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti I) -fe n i I]- 1 -{[3-(4-{[(1 -metil-etil)-oxi]-carbonil}-1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 34 % a partir de 3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-f en i I]- 1 -{[3-(1 -piperazinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (intermediario 16) y cloridocarbonato de 1 -metil-etilo como se describe para la síntesis del Ejemplo 46: H-RMN (400 MHz, CDCI3) . d 7.57 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.45-6.96 (m, 8H), 6.70-6.45 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.49-3.22 (m, 4H), 2.95-2.78 (m, 4H), 1.39-1.10 (m, 14H); EM (ESI) m/z 554 (MH + ) Ejemplo 48: Acido 3-[4-( 1 , -d i meti l-et i I )-fe n i I] - 1 - ({3-[4-({[2 -(metiloxi)-etil]-oxi}-carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 42 % a partir del 3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-f e n i I]- 1 -{[3-(1 - p i pe raz i n i I ) -fen i l]-meti I}- 1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (intermediario 16) y cloridocarbonato de 2-(metiloxi)-etilo como se describe para la síntesis del Ejemplo 46: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) . d 7.58-7.41 (m, 6H), 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.72 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.55-3.44 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); EM (ESI) m/z 570 (MH + ) Ejemplo 49: Acido 1 -[(3-{[(dimetil-amino)-carbonil]-oxi}-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti l)-fe ni l]-1 H-indol-2-carboxílico A una solución de 60 miligramos (0.11 mmol) de 3-[4-(1,1-dimetíl-etil)-fenil]-1-[(3-hidroxi-5-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 2), 25 microlitros (0.16 mmol) de trietil-amina, y 5 miligramos de dimetil-amino-piridina en 1 mililitro de CH2CI2 se le agregaron 12 microlitros (0.13 mmol) de cloruro dimetil-carbámico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 25 mi de EtOAc, y la solución se lavó con 20 mi de H20 y 20 mi de salmuera, luego se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, el residuo se absorbió en 5 mi de CHCI3 y 1 mililitro de MeOH, y se agregaron 10 miligramos de Pd/C (al 10 %, Tipo Degussa). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró para proporcionar 42 miligramos (71 %) del compuesto del título como una espuma bronceada: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 12.98 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.37 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 567 (MH + ) Ejemplo 50: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(4-metil-1-p¡perazinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-met¡l]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 37 % como un sólido color café a partir del 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 - [(3-hidroxi-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 2) y cloruro de 4-metil-1 -piperazin-carbonilo como se describe para la síntesis del ejemplo 49: 1 H-RM N (400 MHz, DEMO-d6). 5 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 4.0Hz), 3.57 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 600 (MH + ) Ejemplo 51: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i meti l-eti I) -fe n i I]- 1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(1-piperidinil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 23 % como una espuma bronceada a partir del 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-hidroxi-5-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-fen¡l)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 2) y cloruro de 1- piperidin-carbonilo, como se describe para la síntesis del ejemplo 49: 1H-R N (400 MHz, CDCI3). d 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.59-3.41 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 1.68-1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H) Ejemplo 52: Acido 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti l)-fen i I]- 1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(4-morfolinil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 36 % como una espuma grisácea a partir del 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-etil)-fe n i I]- 1 -[(3-hidroxi-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 2) y cloruro de 4-morfolin-carbonilo, como se describe para la síntesis del ejemplo 49: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3). d 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55-= 7.49(m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.75-3.50 (m, 10H), 3.36 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); EM (APCI) m/z 587 (MH + ) Ejemplo 53: Acido 3-[4-(1 , 1 -d i metil-eti l)-fen i l]-1 -[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(2-oxo-1-imidazolidinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 40 % como una espuma bronceada a partir del 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 - [(3-hidroxi-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de fenil-metilo (Intermediario 2), utilizando cloruro de 2-oxo-1 -imidazolidin-carbonilo, como se describe para la síntesis del ejemplo 49: 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). d 12.99 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.11 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); EM (APCI) m/z 608 (M + Na) Ejemplo 54: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-( 1 H-pirrol-1-il)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico Una mezcla del Intermediario 27 (150 miligramos, 0.29 mmol), 2-bromo-etil-pirrol (75 miligramos, 0.43 mmol), y K2C03 (79 miligramos, 0.57 mmol) en dimetil-formamida (4 mi) se agitó a 60°C durante 32 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con éter (60 mi, 2 veces). El éter combinado se lavó con salmuera y se concentró. El éster de etilo crudo se absorbió en EtOH (6 mi), se agregó una solución de hidróxido de potasio (2 mi, 20 % en agua), y se agitó a 50°C durante 2 horas. Se vertió en agua helada (50 mi), se agregó HCI concentrado hasta un pH de aproximadamente 4, y se extrajo con éter (60 mi, 2 veces). El éter combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. Se agregó éter al 20 % en hexano (8 mi), y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con hexano y se secó al vacío a 70°C, para proporcionar el compuesto del título (91 miligramos, 54 %) como un sólido bronceado. 1 H-RM N (400MHz, DEMO-d6):. d 13.32 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.40 (m,4H), 7.26 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.73 (t, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.94 (t, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H); EM m/z 589 (M + H); C34H31 F3N204. Calculado: C, 69.37; H, 5.31; N, 4.76; Encontrado: C, 69.18; H, 5.27; N, 4.71. Ejemplo 55: Acido 1 -({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-propil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxilico Se preparó como se describe anteriormente en el Ejemplo 54 utilizando el intermediario 27 (150 miligramos, 0.29 mmol) y bromuro de 3-(metoxi-etoxi)-propilo (150 miligramos, 0.29 mmol), para proporcionar el compuesto del título (122 miligramos, 85 %) como un sólido blanco. 1 H-RM N (400MHz, D E M 0-d6) :. d 13.25 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.45-3.37 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H); EM m/z 633 (M + Na); C34H36F3N106. Calculado: C, 66.76; H, 5.93; N, 2.29; Encontrado: C, 66.74; H, 5.88; N, 2.33. Ejemplo 56: Acido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico Una mezcla del Intermediario 26 (300 miligramos, 0.86 mmol), el intermediario 28 (300 miligramos, 0.95 mmol), K2C03 (239 miligramos, 1.70 mmol), y dimetil-formamida (4 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con éter (50 mi, 2 veces). El éter combinado se lavó con salmuera (40 mi, 2 veces), se secó sobre MgS04 y se concentró. El éster de etilo crudo se absorbió en EtOH (12 mi), se agregó una solución de hidróxido de potasio (4 mi, 20 % en agua), y se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (60 mi) y se extrajo con éter (50 mi, se desechó). La fase acuosa se acidificó con HCI 1N y se extrajo con éter (60 mi, 2 veces). El éter combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta aproximadamente 10 mi. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con hexano, y se secó al vacío a 70°C, para proporcionar el compuesto del título (223 miligramos, 49 %) como un sólido blanco. H-RMN (400MHz, DEMO-d6):. d 13.33 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.22-0.19 (m, 2H); E m/z 554(M + H); C3i H30F3N , 05. Calculado: C, 67.27; H, 5.47; N, 2.53; Encontrado: C, 67.26; H, 5.46; N, 2.53. Ejemplo 57: Clorhidrato del ácido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[3-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carbox¡lico Se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 53, utilizando el intermediario 27 (200 miligramos, 0.38 mmol), y clorhidrato de cloruro de N,N-dimetil-propilo (91 miligramos, 0.57 mmol), para proporcionar el compuesto del título (201 miligramos, 85 %) como un sólido blanco. H-RM N (400MHz, DEMO-d6):. d 13.33 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.22-0.19 (m, 2H); EM de alta resolución m/z 581 (M + H); C33H35F3N2O . Ejemplo 58: Acido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico Se preparó como se describe anteriormente en el Ejemplo 56, utilizando el intermediario 26 (250 miligramos, 0.72 mmol), y el intermediario 29 (237 miligramos, 0.86 mmol), para proporcionar el compuesto del título (230 miligramos, 57 %) como un sólido grisáceo. H-RMN (400MHz, D E M 0-d6) :. d 13.28 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.07 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.22 (s, 6H); EM m/z 558 (M + H); CaoHaoFaNiOe. Calculado: C.64.62; H, 5.42; N, 2.51; Encontrado: C, 64.61; H.5.46; N, 2.54. Ejemplo 59: Acido 1 -({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico Se preparó como se describe anteriormente en el ejemplo 53 utilizando el intermediario 27 (150 miligramos, 0.29 mmol), y bromuro de ciclopropil-metilo (77 miligramos, 0.57 mmol), para proporcionar el compuesto del título (87 miligramos, 55 %) como un sólido blanco. 1 H-RM N (400MHz, DEMO-d6):. d 13.25 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.04 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 4H), 0.25-0.18 (m, 4H); EM m/z 550 (M + H); C32H3oF3N104. Calculado: C, 69.93; H, 5.50; N, 2.55; Encontrado: C, 69.94; H, 5.59; N, 2.38. Ejemplo 60: Acido 3-(1 -benzo-furan-2-il)-1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxílico Una solución de 0.50 gramos del Intermediario 30 y 0.285 mi de benzo-furano en 15 mi de dicloroetano, se trató con 0.070 gramos de (Rh(OAc)2)2- La mezcla bajo nitrógeno se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de gel de sílice y Celite, y se concentró al vacío, para dar 0.67 gramos del producto crudo. La purificación mediante cromatografía [ISCO; RediSep; 40 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 20 al 60 %de CH2CI2/hexano], proporcionó 0.164 gramos del 3-(1 -benzo-furan-2-il)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo puro. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.13 (100 %). 1H-RMN (DEMO-d6) d 12.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 4.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7Hz). EM ES + /- m/z 306 [M + H] + , 328 [M + Na] + , 304 [M-H]-. Una solución de 50 miligramos de 3-(1 -benzo-furan-2-il)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de dimetil-formamida anhidra se trató con >110 miligramos de Cs2C03 seguidos por 49 miligramos del Intermediario 29. La mezcla se tapó bajo nitrógeno y se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y se dividió. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se secó con Na2S04, luego se concentró al vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía [ISCO; RediSep; 4 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 5 al 40 %de EtOAc/hexano] para dar 54 miligramos de 1 -[3,5-bis-{(2-metoxi-etoxi)}-bencil]-3-(1 -benzo-furan-2-il)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.62 (97 %). EM ES + /- m/z 544 [M + H] + , 566 [M + Na] + . Una solución de 53 miligramos de 1 -[3,5-bis-{(2-metox¡-etoxi)}-bencil]-3-(1-benzo-furan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de MeOH, se trató con 1.00 mi de NaOH 1.00 M. La mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas, luego se neutralizó mediante la adición de 1.00 mi de HCI 1.00 M, y se concentró parcialmente al vacío. La mezcla acuosa restante se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron con Na2S0 , y se concentraron al vacío, para dar 51 miligramos del compuesto del título (Ejemplo 60) como un sólido amorfo amarillo pálido. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 %de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 3.94 (98 %). 1 H-RM N (DEMO-d6) 5 13.74 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 3.23 (s, 6H). EM ES + /- m/z 516 [M + H] + , 538 [M + Na] + , 514 [M-H]-. Ejemplo 61 : Acido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-oxi}-1H-indol-2-carboxílico Una solución de 0.525 gramos del Intermediario 30 y 0.425 gramos de 4-tercbutil-fenol en 15 mi de dicloroetano, se trató con 0.118 gramos de (Rh(OAc)2)2. La mezcla bajo nitrógeno se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche; luego se filtró a través de gel de sílice y Celite. El filtrado se concentró al vacío, entonces se purificó mediante cromatografía [ISCO; RediSep; 40 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 5 al 30 %de EtOAc/hexano], para dar 204 miligramos del 3-(4-tercbutil-fenoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.30 (95 %). 1H-RMN (DEMO-d6) d 11.70 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.22 (s, 9H), 1.07 (t, 3H, J = 7 Hz). EM ES +/- m/z 360 [M + Na] + , 336 [M-H]-. Una solución de 50 miligramos de 3-(4-tercbutil-fenox¡)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de dimetil-formamida anhidra, se trató con 0.10 gramos de Cs2C03 seguidos por 45 miligramos del Intermediario 29. La mezcla se tapó bajo nitrógeno y se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y se dividió. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se secó con Na2S0 , luego se concentró al vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía [ISCO; RediSep; 4 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 5 al 50 % de EtOAc/hexano] para dar 52 miligramos de 1-[3,5-bis-{(2-metoxi-etoxi)}-bencil]-3-(4-tercbutil-fenoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.92 minutos (95 %). EM ES+/- m/z 576 [M + H] + , 598 [M + Na] + . Una solución de 51 miligramos de 1 -[3 , 5-bis-{(2-metoxi-etoxi)}-bencil]-3-(4-tercbutil-fenoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de metanol, se trató con 1.00 mi de NaOH 1.00 M. La mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas, y luego se neutralizó mediante la adición de 1.00 mi de HCI 1.00 M. La solución se concentró parcialmente al vacío, y entonces se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío, para dar 45 miligramos del compuesto del título (Ejemplo 61) como un sólido amorfo. H-RMN (DEMO-d6) d 13.01 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.35 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.13 (d, 2H, J = 2 Hz), 5.77 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.24 (s, 6H), 1.23 (s, 9H). HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.39 minutos (95 %). EM ES + /- m/z 548 [M + H] + , 570 [M + Na] + , 546 [M-H]-. Ejemplo 62: Acido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxí}-fenil)-metil]-3-{[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-amino}-1H-indol-2-carboxilico Una solución de 402 miligramos del Intermediario 30 y 0.325 mi de 4-tercbutil-anilina en 10 mi de dicloroetano, se trató con 81 miligramos de (Rh(OAc)2)2. La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y Celite, y se concentró al vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna [ISCO; RediSep; 40 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 5 al 20 % de EtOAc/hexano] para dar 360 miligramos de 3-[(4-tercbutil-fenil)-amino]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido cristalino. HPLC [Waters X-terra C-18; 20-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.64 minutos (99 %). 1H-RMN (DEMO-d6) d 11.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.78 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.22 (s, 9H). EM ES + /- m/z 335 [M-H]-, 381 [M + formato]-. Bajo una atmósfera de nitrógeno y condiciones anhidras, una solución de 51 miligramos de 3-[(4-tercbutil-fenil)-amino]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 mi de dimetil-formamida, se enfrió a 0°C y se trató con 0.152 mi de NaHMDS como una solución 1.0 M en tetrahidrofurano. La reacción se mantuvo a 0°C durante aproximadamente 20 minutos. Luego se trató con 0.042 gramos del Intermediario 29, y se dejó llegar a la temperatura ambiente a medida que se fundía el baño de hielo durante la noche. La reacción se diluyó con 25 mi de agua, y se extrajo con 15 mi de EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con 15 mi de NaHC03 acuoso y 10 mi de salmuera, luego se secó con Na2S04 y se concentró al vacío, para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna [ISCO; RediSep; 4 gramos de gel de sílice; eluyendo con del 5 al 50 % de EtOAc/hexano] proporcionó 70 miligramos de 1 -[3,5-bis-{(2-metoxi-etoxi)}-bencil]-3-[(4-tercbutil-fenil)-amino]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo como una resina amarilla. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 %de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.88 minutos (98 %). EM ES + /- m/z 575 [M + H] + , 597 [M + Na] + . Una mezcla de 69 miligramos de 1 -[3 , 5-bis-{(2-metoxi-etoxi)}-bencil]-3-[(4-tercbutil-fenil)-amino]-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 1.20 mi de NaOH 1.00 M en 2 mi de MeOH, se calentó a 65°C durante la noche. La reacción se neutralizó mediante la adición de 1.20 mi de HCI 1.00 M, y la suspensión resultante se extrajo con 15 mi de EtOAc, la cual se secó con Na2S04 y se concentró al vacío, para dar 63 miligramos del compuesto del título (Ejemplo 62) como un sólido amarillo cristalino. HPLC [Waters X-terra C-18; 30-100 % de CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 %)/3 minutos; detección ultravioleta] RT = 4.20 minutos (86 %). 1H-RMN (DEMO-d6) d 13.11 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). EM ES + /- m/z 547 [M + H] + , 569 [M + Na] + , 545 [M-H]-. Ejemplo 63: Ácido 1 -{[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico 0.5 gramos (1.56 mmol) de 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Publicación Internacional Número WO 2002030895) se disolvieron en 10 mi de dimetil-formamida, se agregaron 0.669 gramos (2.18 mmol) de 1 -(bromo-metil)-3,5-bis-(trifluoro-metil)-benceno y 1.02 gramos de Cs2C03, y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó. El producto se purificó sobre Si02 con una mezcla de 35:65 de EtOAc - hexano, proporcionando 0.46 gramos (rendimiento del 54 %). El producto (300 miligramos) se disolvió en MeOH y se agregó una solución de NaOH 1N. La mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. El MeOH se removió bajo presión reducida, y se agregó HCI 1N hasta un pH = 1, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se evaporó, proporcionando 0.048 gramos (rendimiento del 17 %) del compuesto del título del ácido 1 -{[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico. H-RMN (4oo MHz, Cloroformo-d): d 7.72 (b-s, 1H); 7.62 (b- d, 1H); 7.57 (b-s, 2H); 7.52-7.38 (m, 5H); 7.32 (b-d, 1H); 7.22-7.17 (m, 1H);5.90 (s, 2H); 1.39 (s, 9H) HPLC/EM ES [M-H]- = 519. Ejemplo 64: Acido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]- -{[3-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico 0.11 gramos (0.34 mmol) de 3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Publicación Internacional Número WO 2002030895) se disolvieron en 5 mi de dimetil-formamida, se agregaron 0.123 gramos (0.48 mmol) de 1 -(cloro-metil)-3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-benceno (Intermediario 33) y 0.233 gramos de Cs2C03 y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó el solvente. El producto se purificó sobre Si02 con una mezcla de 35:65 de EtOAc - hexano, proporcionando 0.154 gramos (rendimiento del 81 %). El producto se disolvió en MeOH, y se agregó una solución de NaOH 1N. La mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. El MeOH se removió bajo presión reducida, y se agregó HCI 1N hasta un pH = 1, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó proporcionando 0.15 gramos (rendimiento del 88 %) del compuesto del título del ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico. H-RMN (400 MHz, DEMO-d6): d 7.62 (b-d, 2H); 7.51-7.28 (m, 6H); 7.16-7.07 (m, 3H); 6.81 (s, 1H); 5.86 (s, 2H); 4.08 (b-s, 2H); 3.57 (b-s, 2H); 1.32 (s, 9H) HPLC/EM ES [M-H]- = 524. Ejemplo 65: Acido 1 -{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti I )-fe n i I]- 1 H-indol-2-carboxílico 0.11 gramos (0.34 mmol) de 3-[4-(1 ,1 -d i meti l-etil)-f en il]- 1 H-indol-2-carboxilato de etilo (Publicación Internacional Número WO 2002030895) se disolvieron en 5 mi de dimetil-formamida, y se agregaron 0.123 gramos (0.48 mmol) de 1 -(cloro-metil)-3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-benceno (Intermediario 34) y 0.233 gramos de Cs2C03, y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó. El producto se purificó sobre Si02 con una mezcla de 35:65 de EtOAc - hexano en elución, proporcionando 0.154 gramos (rendimiento del 81 %). Al producto en metanol, se le agregó una solución de NaOH 1N. La mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. El MeOH se removió bajo presión reducida, y se agregó HCI 1N hasta un pH de aproximadamente 1, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó, proporcionando 0.15 gramos (rendimiento del 88 %) del compuesto del título del ácido 1-{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6). 7.62 1H-RMN (b-d, 1H); d 7.50-7.44 (m, 3H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.13 (t, 1H); 7.06 (b-s, 2H); 6.81 (b-s, 1H); 5.86 (s, 2H); 3.79 (d, 2H); 1.32 (s, 9H); 1.23-1.07 (m, 2H); 0.89-075 (m, 1H); 0.56-0.45 (m, 2H); 0.29-0.21 (m, 2H). Ejemplo 66: Acido 1 - [(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico A una solución de 350 miligramos del Intermediario de éster 31 en 3.5 mi de tetrahidrofurano y 1.0 mililitro de agua, se le agregaron 0.5 gramos de NaOH sólido (gránulo). La mezcla se agitó con calentamiento a aproximadamente 80°C durante la noche (14 horas). Se agregaron 400 miligramos adicionales de NaOH, y la agitación se continuó a 90°C durante 90 minutos. Se enfrió, se agregaron 2 mi de H20, y luego se agregó HCI concentrado a un pH de aproximadamente 5. Se agregaron 20 mi de EtOAc y 5 mi de H20, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se absorbió en MeOH caliente (2 mi) antes de permitir que la solución reposara en el congelador durante 2 horas. Los sólidos blancos resultantes se aislaron mediante filtración y se secaron en un horno al vacío a aproximadamente 60°C durante varias horas, para proporcionar 290 miligramos (rendimiento del 90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis Alternativa del Ejemplo 66: Ruta 2: Se combinaron 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (40 gramos, 0.125 moles), y KOtBu (17.6 gramos, 0.157 moles) en dimetil-acetamida (320 mi). Se agregó 1 -(bromo-metil)-3,5-difluoro-benceno (19.1 mi, 0.149 moles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una solución de hidróxido de potasio (8.4 gramos, 0.15 moles) en agua (120 mi), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Se agregó hidróxido de potasio adicional (4.2 gramos, 0.075 moles) en agua (40 mi), y se continuó el calentamiento a 60°C durante 4.5 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron lentamente agua (120 mi) seguida por HCI concentrado (80 mi), manteniendo la temperatura de la reacción debajo de 30°C durante las adiciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron al vacío (660.4 mm Hg [26 pulgadas Hg], 54°C), para proporcionar 49.7 gramos del ácido 1 -[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-et i I ) -f e n í I] - 1 H-indol-2-carboxílico (94 %) como un sólido blanco. A una pasta acuosa de KOtBu (24.1 gramos, 0.215mol) en tolueno (20 mi), se le agregó lentamente 2-metoxi-etanol (19.1 mi, 0.238 moles), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante aproximadamente 30 minutos. Mientras tanto, el ácido 1-[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-et i l)-f e n i I]- 1 H-indol-2-carboxílico (5.0 gramos, 0.012 moles), tolueno (7.5 mi), y 1,3-dimetil-pirimidinona (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente hasta quedar homogéneos. Esta solución se agregó entonces a la solución de alcóxido, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (25 mi) y salmuera al 10 % (25 mi, 3 veces). La capa orgánica se calentó a 60°C, se agregó HCI 6N (15 mi), y se separaron las capas. La capa orgánica se enfrió a 20°C, y se agregó heptano (50 mi). Después de un enfriamiento adicional a 0°C durante 2 a 3 horas, los sólidos se filtraron, se lavaron con heptano, y se secaron al vacío (635 mm Hg [25 pulgadas Hg], 50°C) para proporcionar 5.3 gramos (84 %) del compuesto del título (Ejemplo 66) como un sólido blanco. Ruta 3: Se combinaron 3-(4-tercbutil-fenil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (3.1 gramos, 9.66 mmol) y Cs2C03 (8.61 gramos, 24.4 mmol) en dimetil-formamida (10 mi). Se agregó 1 -(bromo-metil)-3,5-difluoro-benceno (2.04 gramos, 9.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 minutos. Se agregaron agua y tercbutil-metil-éter. La capa orgánica se lavó con agua adicional, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para proporcionar 4.38 gramos de 1 -[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-f e n i I ] - 1 H-indol-2-carboxilato de etilo (99 %) como un aceite espeso . Se combinaron KOtBu (1.23 gramos, 11.0 mmol), dimetoxi-etano (1 mi), y 2-metoxi-etanol (1.3 mi, 16.4 mmol). Se agregó 1-[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d imetil-eti I) -fen i I]- 1 H-indol-2-carboxilato de etilo (0.5 gramos, 1.12 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se agregó HCI 6N hasta un pH = 1. Entonces se agregó agua, hasta que se formó un precipitado, y la pasta acuosa se enfrió en un baño de hielo. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron en un horno al vacío (50°C, 660.4 mm Hg [26 pulgadas Hg]). El producto se recristalizó a partir de acetona (2 ml)/heptano (6 mi) y se enfrió en un refrigerador durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con heptano, y se secaron en un horno al vacío (50°C, (660.4 mm Hg [26 pulgadas Hg]) durante la noche, para producir 0.43 gramos (78 %) del Intermediario 31 de éster. La conversión del Intermediario 31 de éster hasta el compuesto de ácido del título del Ejemplo 66 ya se ha descrito anteriormente. Ejemplo 67: Acido 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti l)-f e n i I]- 1 -({3-{[2-(metilox¡)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti I )-fen i I]- 1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 32, 170 miligramos) en 1 mililitro de EtOH, 2 mi de tetrahidrofurano, y 1 mililitro agua, se le agregaron 140 miligramos del gránulo de NaOH. Se agitó durante 14 horas a 80°C, se enfrió, y se acidificó a un pH de aproximadamente 2 con una solución de HCI concentrado. Se diluyó en 3 mi de EtOAc, se extrajo la fase acuosa, y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 86 miligramos del compuesto del título como un sólido color bronceado después de secar al vacío. LC/EM 474.36 (MH + , 50 %); 1 H-RM N (400 MHz, CDCL3) d 7.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.31 (m, 7H), 7.12 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). Ejemplo 68: Acido 3- [4-( 1 , 1 -d i meti I -et i I ) -fe n i I ]- 1 -{[3-{[2 -( m eti I oxi )-etil]-oxi}-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico A 165 miligramos (0.26 mmol) del Intermediario 36 (3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(trifluoro-metil)sulfonil]-oxi}-fenil)-metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo) en 2 mi de tolueno, se le agregaron 27 microlitros (0.31 mmol) de morfolina, 2 miligramos (0.008 mmol) de Pd(OAc)2, 7 miligramos (0.012 mmol) de BINAP, y 120 miligramos (0.36 mmol) de Cs2C03. La mezcla se agitó bajo N2 a 80°C durante 16 horas. Se agregaron otros 2 miligramos (0.008 mmol) de Pd(OAc)2, 7 miligramos (0.012 mmol) de BINAP, y 120 miligramos (0.36 mmol) de Cs2C03 y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas adicionales. La solución se filtró a través de un cojín de Celite, y el cojín se lavó con 25 mi de EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera. Los orgánicos entonces se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 gramos de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos durante 45 minutos). Las fracciones que contenían al producto se concentraron, y el residuo se absorbió en una mezcla de 2 mi de tetrahidrofurano, 1 mililitro de EtOH, y 1 mililitro de H20. A esta solución se le agregaron 64 miligramos (1.59 mmol) de NaOH, y la solución se agitó a 50°C durante 16 horas. Se agregaron otros 0.5 mi de H20 y 80 miligramos de NaOH, y la solución se agitó a 60°C durante 2 horas adicionales. La solución se agregó por goteo a 5 mi de HCI 0.5 N (acuoso), y luego se extrajo con dos porciones de 10 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 10 mi de H20 y 10 mi de salmuera, y luego se secaron sobre 0.5 gramos de Na2S04. La solución se concentró para dar 58 miligramos (41 %) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (400 MHz, DEMO-d6) d 12.99 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 - 2.99 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); EM (ESI) m/z 543 (MH + ). Ejemplo 68: También se puede preparar a partir de una solución de tetrahidrofurano crudo del Intermediario 35: Una solución en tetrahidrofurano (900 mi) del material crudo preparado como el Intermediario 35, se diluyó con MeOH (900 mi), y se agregaron 500 mi de una solución de NaOH 5N durante 2 minutos. Se calentó con agitación a 64°C (reflujo) durante 2 horas. Se agregó HCI 6N durante 5 minutos, se enfrió, se agregó 1 litro de EtOAc, y luego se retro-extrajo la fase acuosa (500 mi, 1 vez) con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua (500 mi, 2 veces), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y luego se agitaron sobre 15 gramos de carbón decolorante DARCO-G60 durante 30 minutos, y se filtraron a través de Celite. La solución se concentró, se absorbió en 375 mi de acetonitrilo con calentamiento, y luego se agitó durante varios días a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración lavando con acetonitrilo, y se secaron en un horno al vacío a 60°C durante la noche, para proporcionar 64 gramos del compuesto del título (Ejemplo 68: ácido 3-[4-(1 , 1 -d i m eti l-eti I ) -fe n i I]- 1 -{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico) como una sal de clorhidrato parcial como se determinó mediante análisis elemental: Análisis Calculado para C33H38 205 (0.75 HCI), Encontrado C, 69.28; H, 6.82; N, 4.87; Cl 4.5: Calculado C, 69.53; H, 6.85; N, 4.91; Cl, 4.61. H-R M N (400 MHz, DEMO-d6) d 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.8 (brs, 1H), 3.91 (t, 2H, J = 4.5Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4.3Hz), 3.52 (t, 2H, J = 4.2Hz), 3.21 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.5Hz), 1.32 (s, 9H). SECCIÓN BIOLÓGICA Evaluación ln Vitro: Plásmidos - Se utilizaron cebadores de reacción en cadena de la polimerasa conteniendo los sitios de restricción Kpnl y BamHI para amplificar el fragmento (172-475) del dominio de enlace de ligando (LBD) de PPARY a partir de un clon humano de longitud completa. El fragmento del dominio de enlace de ligando se ligó en el sitio de clonación múltiple de pFA-CMV (Stratagene). La construcción resultante (pFA-CMV-GAL4-hPPARYLBD) llevaba una fusión del dominio de enlace de ligando con el dominio de enlace de ADN GAL4 derivado de levadura bajo el control del promotor temprano inmediato de CMV. La construcción del reportero UAStkLuc lleva una sola secuencia de activación corriente arriba (UAS) de 17 pares de bases (CGGAGTACTGTCCTCCG), el promotor mínimo tk, y el gen de luciferasa de luciérnaga. La integridad de cada construcción se confirmó mediante digestión de restricción de diagnóstico y mediante secuenciación. El ADN del plásmido se preparó utilizando los kits Qiagen Maxi-Prep. Ensayo de luciferasa basado en células de PPARy - La línea celular de riñon de Mono Verde Africano CV-1 (ATCC CCL-70) se mantuvo en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (D-MEM) conteniendo suero bovino fetal al 10 %, glutamina 2 mM, y penicilina/estreptomicina al 1 % (pen/estrep) . En preparación para los ensayos de luciferasa, las células CV-1 se cultivaron en un medio celular separado con carbón conteniendo un medio D-MEM/F-12 complementado con 5 % o 3 % de suero bovino fetal tratado con dextrano/separado con carbón (CS), glutamina 2 mM, con o sin penicilina/estreptomicina al 1 %, como se describe más adelante. El suero bovino fetal separado con carbón se adquirió en Hyclone; todos los demás reactivos del cultivo celular fueron de Gibco. El protocolo de luciferasa es un procedimiento de múltiples días. En el día 1, las células confluentes en el medio de mantenimiento se sub-cultivaron a 1:10 en matraces T-175 cm2 que contenían 50 mi de medio separado con carbón al 3 % con penicilina/estreptomicina. Estos matraces se dejaron incubar en C02 al 5 % y a 37°C durante 72 horas. Las células se cosecharon mediante tripsinización, y luego se transfectaron utilizando FuGENE (Roche) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Brevemente, cada transfección contenía 0.55 microgramos del plásmido pFA_CMV_GAL4_ hPPARy_LBD, 10.9 microgramos de UAStkLUC, y 24 microgramos de pBluescript (ADN portador). El ADN del plásmido se mezcló con FuGENE en un medio OptiMEM-1 , y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Durante esta incubación, las células se cosecharon en el medio separado con carbón al 3 %sin penicilina-estreptomicina, y se dosificaron a 14 millones de células por matraz T-175 cm2. Se agregaron las mezclas de transfección a los matraces, y se incubaron durante la noche con C02 al 5 % y a 37°C. Las células transfectadas se agregaron a placas de 384 pozos que contenían los agentes farmacológicos. El estándar de rosiglitazona se reconstituyó en sulfóxido de dimetilo, a 1 mM. Durante los experimentos de respuesta a la dosis de 11 puntos, los compuestos se diluyeron en serie 3 veces en sulfóxido de dimetilo, y luego se estamparon en placas de ensayo de 384 pozos (NUNC, catálogo # 164564) a 0.5 microlitros/pozo, utilizando un Beckman FX. El sulfóxido de dimetilo, y el compuesto de control agonista de rosiglitazona (1 mM) se estamparon cada uno a 0.5 microlitros/pozo a las columnas 23 y 24, respectivamente, de las placas de 384 pozos. Las células transfectadas se cosecharon en el medio separado con carbón al 5 % con penicilina/estreptomicina, y se dosificaron a 10,000 células/pozo (50 microlitros) sobre las placas de compuestos de 384 pozos preparadas, utilizando un Titertek Multidrop. En seguida de la incubación durante la noche con C02 al 5 % y a 37°C, se agregó el reactivo Steady-Glo (Promega) a las placas de ensayo utilizando un Multidrop. Las placas se incubaron durante 10 minutos para asegurar la lisis celular completa, y se leyeron en un ViewLux (PerkinElmer). Los Ejemplos 1 a 68 mostraron todos un agonismo parcial del receptor de hPPARy en este ensayo de luciferasa basado en células de PPARy in vitro descrito inmediatamente antes. El agonismo parcial se define en la presente como la activación del 20 al 80 %(en relación con el agonista total de rosiglitazona) en concentraciones de 10"6 M o menos . Evaluación In vivo: Las ratas Grasas Diabéticas Zucker machos se anestesiaron ligeramente con gas de isofluorano, y se sangraron en la vena de la cola para obtener las concentraciones de la línea base post-prandrial para la glucosa en suero, los lípidos en suero, y la insulina. Los animales se reunieron por la glucosa en suero, y se seleccionaron aleatoriamente para los grupos de vehículo o de tratamiento, con la administración del compuesto mediante intubación oral, empezando a las 6.5 semanas de edad. Los compuestos seleccionados se administraron una vez al día en 10 miligramos/kilogramo en N-metil-glucamina 25 mM con Solutol HS15 al 5 % en peso/volumen. Después de 28 días consecutivos de tratamiento, se obtuvieron muestras de sangre y se analizaron para determinar la glucosa en suero. Los valores de la Tabla 1 para el porcentaje de reducción de glucosa representan un resumen del porcentaje de reducción desde los animales de control de vehículo en el día 28 en relación con la normalización definida en este modelo como los niveles de glucosa en suero de 140 miligramos/decilitro.
Tabla 1. Actividad Biológ Ejemplo % Reducción de Glucosa 2 96 11 49 18 44 42 82 24 79 68 95 Aunque en la presente se ilustran y se describen con detalle modalidades específicas de la presente invención, la invención no está limitada a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como un ejemplo de la presente invención, y no deben interpretarse para constituir alguna limitación de la invención. Serán obvias las modificaciones para los expertos en la técnica, y se pretende que todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención sean incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en donde; R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo o heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R2 es halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ra-Rb-Rc, heterociclilo o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con R8 y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R9; R3 es H, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra-Rb- Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalq u i lo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, o heterociclilo opcionalmente sustituido con =0, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, Rc es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando R3 y R4 son ambos H, R2 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es -OH, -C02H, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR5R6, u -OC(CH3)2C02H ; y R9 es -C(0)CH3, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0(CH2)2OCH3, -C(0)NH2, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2NH2, o -S(0)2NC(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 2. Un compuesto como de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (II): (ll) o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo o heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R3 es H, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra-Rb- Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, o heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, Rc es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es -OH, -C02H, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR5R6, u -OC(CH3)2C02H . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (III): (lll) o una sal o solvato del mismo, en donde X es O, S, S(0)2, o N-R9; R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo o heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; R3 es H, OH, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra-R -Rc; Ra es -O-; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, o heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando Rb es un enlace, R° es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R9 es -C(0)CH3, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0(CH2)2OCH3, -C(0)NH2, - S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2NH2, o -S(0)2NC(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IV): (IV) o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo o heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; Rb es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)20CH3, o heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde: cuando R es un enlace, Rc es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (V): (V) o una sal o solvato del mismo, en donde Z es CF3 u O RbRc; R1 es -O-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-Ph-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2-Ph-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde este arilo o heterociclilo está opcionalmente mono-sustituido con R7; Rb es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(O)-; Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -0(CH2)2OCH3, o heterociclilo opcionalmente sustituido con =0 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tienil-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)CH3, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es -O-Ph-t-butilo, -NH-Ph-tercbutilo, -CH2-Ph-CF3, fenilo, benzo-furanilo, tiofenilo, o piridinilo, en donde este fenilo, benzo-furanilo, tiofenilo, o piridinilo, está opcionalmente mono-sustituido con R7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciclo-propilo, CF3, -NR5R6, -0(CH2)2OCH3, oxoimidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo, en donde este piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, y 7, en donde R2 es OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, Ra-R -Rc, fenilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o dióxido-tiomorfolinilo, en donde este fenilo está opcionalmente sustituido con R8 y el morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o dióxido-tiomorfolinilo está opcionalmente sustituido con R9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es tercbutilo. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8, 9, 10, y 11, en donde cuando menos uno de R2 y R3 es Ra-Rb-Rc. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde Ra es -O-, Rb es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, y Rc es alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el alquileno de 1 a 3 átomos de carbono es etileno y el alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono es metoxilo. 15. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-hidroxi-fenil}-metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(metiloxi)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-met¡l)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-metil-butil)-oxi]- fenil}-metil)-3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(4'-carboxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti I) fen¡l]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({4'-[(fenil-metil)-oxi]-3 bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -[(4'-h id roxi-3-bifen ilil) metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -d imeti l-eti l)-fen i l]-1 -[(4'-hidroxi-4-metil-3 bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 - [(4'-carboxi-4-metil-3-bifen¡lil)-metil]-3-[4-(1 ,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-[(1-carboxi-1-metil-etil)-oxi]-4-metil-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[4-metil-4'-(metilox¡)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-a ce til-fe nil)-1-[(4'-carboxi-4-metil-3-b¡ fe nilil) metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-carboxi-5-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-hidrox¡-3-bifenilil)-metil]-3-[6-(metiloxi)-3 piridinil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-d imeti l-eti l)-fenil]-1 -{[4-metil-3'-(tiometil)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[4'-carboxi-5-(metiloxi)-3-bifenilil]-metil}-3-[4-(1,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 - ({4'-carboxi-5-[(fenil-metil)-oxi]-3-bifenilil}-metil)-3 [4-(1,1-dimet¡l-etil)-fen¡l]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-carboxi-5-{[(metiloxi)-metil]-oxi}-3-bifenilil) metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(4'-carboxi-4-metil-3-bifenilil)-metil]-3-[6-(metiloxi) 3-piridinil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 - [(4'-carboxi-5-hidroxi-3-bifenilil)-metil]-3-[4-(1 , 1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4'-(tiometil)-3-bifenilil] metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4'-(metil-sulfonil)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3'-(metil-sulfonil)-3 bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1-dimetil-etil)-fenil]-1 -{ [3 - (4- m o rf o I i n i I ) -f e n i I] metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[2-metil-5-(4-morfolinil) fenil]-metil}-1H-¡ndol-2-carboxílico; ácido 1-({4'-[(dimetil-amino)-carbonil]-4-metil-3-bifenilil} metil)-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -({4-metil-3'-[(metil amino)-carbonil]-3-bifenilil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-[(4-metil-3'-{[(2-tienil metil)-amino]-carbonil}-3-bifenilil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4-metil-3'-({[2-(2 tienil)-etil]-amino}-carbonil)-3-bifenil¡l]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fen¡l]-1 -[(4-metil-4'-{[(2-tienil metil)-amino]-carbonil}-3-bifen¡l¡l)-met¡l]-1H-¡ndol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[4-metil-4'-({[2-(2 tienil)-etil]-amino}-carbonil)-3-bifenilil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({3-[4-(metil-sulfonil)-1 piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-(4-acetil-1-piperazinil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1 dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{4-[(metiloxi) carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[4-(amino-carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-3 [4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-{4-[({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-amino) sulfonil]-1-piperazinil}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[4-(amino-sulfonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-3 [4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(dimetil amino)etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(1-pirrolidinil)-etil] oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i metil -etil )-f en i I]- 1 H-indol-2- carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(4-morfolinil)-etil]-ox¡}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i meti l-etil )-fe n i I]- 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[3-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d i metil-eti l)-f e n i I] - 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3-(4-tiomorfolinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -{[3-(1 , 1 -dióxido-4-tiomorf oli n i I )-f e n i l]-meti I}- 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 , 1 - dimetil-etil)-fenil]-1 - [(3-{4-[(etiloxi)-carbonil]- 1- piperazinil}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimeti l-etil)-fenil]-1 -{[3-(4-{[(1 -metil-eti I)-oxi]-carbonil}-1-piperazinil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimeti l-etil)-fenil]-1 -({3-[4-({[2-(meti loxi)-etil]-oxi}carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-{[(dimetil-amino)-carbonil]-oxi}-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 -d ¡metil-eti l)-fen i l]-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1 -[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(4-metil-1-piperazinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol- 2- carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1 -di meti l-etil) -fe ni l]-1-({3-{[2 -(meti loxi )-et i I]- oxi}-5-[(1-piperidinil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 -({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(4-morfolinil-carbonil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-¡ndol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-{[(2-oxo-1-imidazolidinil)-carbonil]-oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(1H-pirrol-1-il)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-[(3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}propil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; clorhidrato de ácido 1 -[(3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-{[3-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-({3,5-bis-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-3-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(1 -benzo-furan-2-il)-1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]- oxi}-fenil)-metil]-1H-indol-2-carboxilico; ácido 1 -[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-oxi}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 - [(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-{[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-amino}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1 -{[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1 - {[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-{[3-[(ciclo-propil-metil)-oxi]-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-3-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-[(3,5-bis-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-3-[4-(1 , 1 - dimetil-etil ) -f e n i I] - 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-({3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-fenil}-metil)-1H-indol-2-carboxílico; y ácido 3-[4-(1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-1-{[3-{[2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-(4-morfolinil)-fenil]-metil}-1 H-indol-2-carboxílico; o una sal o solvato del mismo. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde este compuesto es un modulador de PPARv. 17. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, y dislipidemia, el cual comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, o dislipidemia. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome X, o dislipidemia.
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