CN101563322A - 用作ppar调节剂的1h-吲哚-2-甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为PPAR的调节剂的某些吲哚衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其用于医药的用途。

Description

用作PPAR调节剂的1H-吲哚-2-甲酸衍生物
发明领域
本发明涉及某些新的化合物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其用于医药的用途。更具体地讲，本发明涉及为PPARγ的调节剂的吲哚衍生物及其制备方法和此类化合物的用途。
发明背景
治疗2型糖尿病(T2DM)通常开始运用饮食和运动组合治疗，并进展到口服降血糖药(例如磺酰脲)，在更严重的情况下使用胰岛素。新近出现了一类被称为噻唑烷二酮的化合物(例如美国专利5,089,514、4,342,771、4,367,234、4,340,605、5,306,726)作为有效的抗糖尿病药，此类抗糖尿病药提高2型糖尿病动物模型中靶组织(骨胳肌、肝、脂肪)的胰岛素敏感性，并降低这些动物模型中的脂类和胰岛素水平。
已报告噻唑烷二酮为PPARγ的潜在选择性活化剂，并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等人，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，这些提供了PPARγ是噻唑烷二酮治疗作用可能靶的证据。
核受体PPARγ的活化剂(例如曲格列酮)在临床中已显示提高胰岛素作用，降低血清葡萄糖，并且对降低2型糖尿病患者血清甘油三酯水平具有小而有意义的作用。例如，参见D.E Kelly等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson等人，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger等人，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。更近来罗格列酮和吡格列酮已进入广泛的临床应用，并已显示为治疗2型糖尿病的有效药剂。这些配体被认为是PPARγ核受体的完全激动剂，这些激动剂调节据认为与葡萄糖和脂类体内平衡有关的很多基因。遗憾的是，它们的效力由于不利事件(AE′s)(主要是流体保留和重量增加)在很多患者中受到限制。虽然PPARγ完全激动剂化合物产生的AE′s的确切原因还不完全了解，但新的证据表明，PPARγ受体的部分活化作用可对葡萄糖体内平衡提供所需的效果，并且避免或减少与完全激动剂治疗相关的AE′s。使用假定的PPARγ部分激动剂(MBX-102，得自Metabolex)的人临床经验显示，用此药剂短期治疗2型糖尿病患者有效降低血浆葡萄糖水平，而不增加重量或增加流体保留(Rosenstock，J.等人，American DiabetesAssociation Annual Meeting，June 2005，San Diego，CA，Abstract No.44-OR.)。另外，假定的PPARγ部分激动剂T131增加健康志愿者的脂连蛋白水平(PPARγ活化的标志)，而不增加重量或增加流体保留标志(Motanao，N.等人，Abstracts of Papers，231st ACS National Meeting，Atlanta，GA，United States，March 26-30，2006，MEDI-020)。
除了它们的强胰岛素敏化作用外，PPARγ配体已显示在许多慢性炎症相关疾病中具有有效作用的潜力。最近的发现已将PPARγ活化与可能由β位淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE1)的PPARγ诱发阻抑介导的过程中有利调节阿尔茨海默病(Alzhiemers)的病理生理学联系起来。(参见例如Combs，C.K.等人，J.Neurosci 2000，20，558-67；Sastre，M.等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2006，103(2)：443)。类风湿性关节炎是关节具有大量滑膜增生和血管生成的慢性炎症。因此，PPARγ激动剂阻抑巨噬细胞活化和促炎基因表达的能力也表明了此类激动剂化合物治疗类风湿性关节炎的能力(参见Cheon，J.D.等人，J.Autoimmun 2001，77，215-21)。
PPARγ在遍及维管结构的很多细胞类型中表达，包括平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞。PPARγ活化已致使减少平滑肌细胞迁移和增殖，减少促炎细胞因子和改善内皮功能(通过增加NO释放)，这些可有助于动脉粥样硬化病症的改善(参见，例如Palinski，W和Li，A.C.in Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol 2006，46(1)，1-39；Staels，B.CurrentMedical Research and Opinion 2005，21(Suppl 1)，S13-S20；Simonson，G.D.和Kendall，D.M.Curr.Opin Endocrinol Diabetes 2006，13，162-170；Babaev，Vladimir R.；Yancey，Patricia G.；Ryzhov，SergeyV.；Kon，Valentina；Breyer，Matthew D.；Magnuson，Mark A.；Fazio，Sergio；Linton，MacRae F.Arteriosclerosis，Thrombosis，and VascularBiology 2005，25(8)，1647-1653)。也可用PPARγ活化剂给药正面影响脂肪肝病和炎性消化病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′sdisease))(therapeutic potential of PPARγagonists review(PPARγ激动剂治疗潜力研究)：Motilva，V.等人Current Pharmaceutical Design 2004，10，3505-3524)。
PPARs和PPARγ配体已特别被关连为细胞分化的重要调节剂，因此可提供作为有效抗癌剂的潜力(参见，例如Koichi，M.等人International Journal of Oncology 2004，25(3)，631-639；Charles，C.Anticancer Research 2004，24(5A)，2765-2771；Kinoshita，Y.CurrentMedicinal Chemistry(医药化学最新进展)：Anti-Cancer Agents 2004，4(6)，465-477)。
最近的报告公开了PPARγ部分激动剂化合物。例如，在WO2001/30343中公开了一种吲哚化合物。在WO 2002/08188、WO2004/020408、WO 2004/020409和WO 2004/019869中公开了一系列的吲哚化合物。WO 2004/066963描述了一系列N-环己基氨基羰基苯磺酰胺衍生物。吡唑衍生物公开于WO 2004/043951。在WO 1997/24334、WO 1999/00373和WO 2000/39099中公开了苯并咪唑化合物。现已报告PPARγ部分激动剂FK614(European J.of Pharm.494(2004)273-281；WO2004005550)。在WO 2001/87862中公开了一系列4H-苯并(1，4)噁嗪-3-酮。一系列乙烯基N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸衍生物公开于US 2003/109560。在WO 2002/060388中公开了一系列酰基磺酰胺。在WO 2003/053976中公开了吡唑并[1，5-a]嘧啶。最近已公开TZD类似物PAT5A为PPARγ的部分激动剂(Misra，P.等人The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2004，306(2)，763-771)。
发明概述
简而言之，本发明一方面提供式(I)的化合物
Figure A20078004045600151
或其盐或溶剂化物，其中：
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R2为C1-6卤代烷基、Ra-Rb-Rc、杂环基或芳基，其中所述芳基任选用R8取代，杂环基任选用R9取代；
R3为H、C1-6卤代烷基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；其中
在R3和R4两者均为H时，R2为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R8为-OH、-CO2H、-OC1-6亚烷基苯基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)NR5R6或-OC(CH3)2CO2H；并且
R9为-C(O)CH3、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NC(O)OC1-6烷基。
本发明的另一方面提供实质如上限定的任何实施例之一相关的化合物。
本发明的另一方面提供为PPARγ调节剂的本发明的化合物。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供用作活性治疗物质的本发明的化合物。
本发明的另一方面提供用于治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征和血脂异常的本发明的化合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物制造药物的用途，所述药物用于治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征和血脂异常。
本发明的另一方面提供治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征和血脂异常的方法，所述方法包括给予本发明的化合物。
发明详述
本文所用术语在它们的可接受意义内。以下定义旨在澄清而不限制所说明的术语。
本文所用术语“烷基”是指优选具有1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
在整个说明书中，优选数目的原子(如碳原子)由例如短语“Cx-Cy烷基”表示，是指包含规定数目碳原子的本文定义的烷基。类似名词也适用于其他优选的术语和范围。
本文所用术语“亚烷基”是指优选具有1至6个碳原子的直链或支链二价烃基。本文所用“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)及其支化种类(如-CH(CH3)-)等。
本文所用术语“环烷基”是指非芳族环状烃环。示例“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指包含一个或多个杂原子且任选包含一个或多个不饱和度的单环或多环环系统，包括单环五至七元芳族或非芳族环，或包含两个此类环的稠合双环芳族或非芳族环系统。优选的杂原子包括N、O和S，其中N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物是可允许的杂原子取代。优选环为三至十元环。这种环可任选稠合到一个或多个其他“杂环”环、“芳基”环或“环烷基”环。“杂环”基的实例包括但不限于苯并呋喃、噻吩、吡啶、吗啉、硫吗啉、二氧代硫吗啉(dioxidothiomorpholine)、哌嗪、咪唑烷、哌啶、吡咯烷和吡咯等。优选的“杂环”基包括苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、吗啉基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)、哌嗪基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基和吡咯基等。
本文所用术语“芳基”是指苯环或稠合苯环系统，例如蒽、菲或萘环系统。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基等。一种优选的芳基为苯基。
本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用术语“卤代烷基”是指用至少一个卤素取代的本文定义的烷基。本发明所用的直链或支链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立用一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应被解释成包括例如-CF3、-CH2-CH2-F、-CH2-CF3等的取代基。
本文所用术语“羟基”指基团-OH。
本文所用术语“氧代”指基团＝O。
本文所用术语“烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为本文定义的烷基。
本文所用术语“噻吩基亚烷基”指基团-Ra-Rb，其中Ra为本文定义的亚烷基，Rb为噻吩基。
在整个说明书中使用的短语“任选取代”或其变体表示用一个或多个取代基(优选一个或二个)任选取代，包括多取代度。不应将这一短语解释为不准确或本文明确描述或描绘的取代模式的复制。相反，本领域的技术人员应了解，包括这一短语提供进行明显变化，这些变化在附加权利要求书的范围内。
本发明的一个实施方案为式(II)的化合物
Figure A20078004045600181
或其盐或溶剂化物，其中
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R3为H、C1-6卤代烷基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；并且
R8为-OH、-CO2H、-OC1-6亚烷基苯基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)NR5R6或-OC(CH3)2CO2H。
本发明的另一个实施方案为式(III)的化合物
Figure A20078004045600191
或其盐或溶剂化物，其中
X为O、S、S(O)2或N-R9；
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R3为H、OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；并且
R9为-C(O)CH3、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NC(O)OC1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；并且
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为式(V)的化合物
Figure A20078004045600201
或其盐或溶剂化物，其中
Z为CF3或ORbRc；
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
Rb为C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；并且
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为式I、II、III、IV或V的化合物，其中R1为-O-Ph-叔丁基、-NH-Ph-叔丁基、-CH2-Ph-CF3、苯基、苯并呋喃基、噻吩基(thiophenyl)或吡啶基，其中所述苯基、苯并呋喃基、噻吩基或吡啶基任选用R7单取代。
在本发明的另一个实施方案中，Rc为C1-6烷基、苯基、环丙基、CF3、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3、氧代咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯基或吡咯烷基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯基或吡咯烷基任选用C1-6烷基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2为OH、C1-6烷氧基、CF3、Ra-Rb-Rc、苯基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基或二氧代硫吗啉基，其中所述苯基任选用R8取代，所述吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基或二氧代硫吗啉基任选用R9取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1任选用苯基取代。在另一个实施方案中，R1为任选用C1-6烷基取代的苯基。在另一个实施方案中，R1为任选用叔丁基取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2和R3的至少一个为Ra-Rb-Rc。
在本发明的另一个实施方案中，Ra为-O-，Rb为C1-3亚烷基，Rc为C1-3烷氧基。在另一个实施方案中，Rb为亚乙基，并且Rc为甲氧基。
本发明的适合化合物包括：
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-羟基苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-[(1-羧基-1-甲基乙基)氧基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-(4-乙酰基苯基)-1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-羧基-5-[(环丙基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[4′-羧基-5-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-羧基-5-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-5-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[2-甲基-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4-甲基-3′-[(甲基氨基)羰基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-3′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-4′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(甲基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[4-(氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-{4-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)磺酰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基}羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(1-哌啶基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-吗啉基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；和
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸。
虽然以上一般已对各变量单独列出对于各变量的实施方案或优选组，但本发明的化合物包括其中式I、II、III、IV或V中几个变量选自对各变量的实施方案或优选组的那些化合物。因此，本发明旨在包括实施方案和优选组的所有组合。
本文所用术语“治疗”是指减轻具体病症，消除或减弱病症的症状，减缓或切断病症的进展，以及防止或延迟受试者病症的初始发病或以前患病受试者病症的复发。
本发明的一个实施方案为本发明的化合物用于治疗多种疾病的用途，这些疾病包括但不限于：2型糖尿病；高血糖；胰岛素抵抗；慢性炎症相关的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎；炎性消化疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；脂肪肝病；银屑病；血脂异常；高胆固醇血症；高甘油三酯血症；X综合征；高血压；I型糖尿病；多囊卵巢综合征；阿尔茨海默病；心血管病，包括但不限于血管再狭窄、动脉粥样硬化和心肌梗塞；其他微血管和大血管病，包括但不限于视网膜病；肥胖症；贪食症；神经性厌食症；癌症；和不育症。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防II型糖尿病或X综合征，相信本发明的化合物在患者中产生很少流体积累和/或重量增加，这些患者在用例如罗格列酮、吡格列酮或曲格列酮等PPARγ激动剂治疗时一般会有流体积累和/或重量增加。
本发明的化合物可以超过一种晶形结晶，这一性质被称为多晶型现象，并且这种多晶型(“多晶型物”)在本发明的范围内。多晶型现象一般可作为对温度、压力或二者变化的响应发生。多晶型现象也可起因于结晶过程的变化。多晶型物可由本领域已知的多种物理性质相区别，例如x-射线衍射图、溶解度和熔点。
本文所述的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者可另外能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构/非对映异构浓化的混合物。在本发明的范围内也包括由式I、II、III、IV和V表示的化合物的单独异构体及其任何全部或部分平衡混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的单独异构体作为与其中一个或多个手性中心反置的异构体的混合物。
本发明的盐一般但不绝对为药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”内包含的盐是指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三甲基铵和戊酸盐。不是药学上可接受的其他盐也可用于制备本发明的化合物，应认为这些形成本发明的另一方面。
本文所用术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中为本发明的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。按照本发明意图，此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适合溶剂的非限制实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用溶剂为药学上可接受的溶剂。适合药学上可接受的溶剂的非限制实例包括水、乙醇和乙酸。最优选所用溶剂为水。
本文所用术语“生理功能衍生物”是指在给予哺乳动物时能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物的本发明化合物的药学上可接受的衍生物。本领域的技术人员清楚此类衍生物而不用过度试验，例如酯和酰胺。可参考Burger′s Medicinal Chemistry And DrugDiscovery(伯格医药化学和药物发现)，第5版，第1卷：Principles andPractice(原理与实践)的教授，其教授生理功能衍生物的方面通过引用结合到本文中。
本文所用术语“有效量”是指例如研究人员或临床医师寻求引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。可将生物或医学反应认为是预防反应或治疗反应。术语“治疗有效量”是指与未接受这种量的相应受试者比较，改善治疗、治愈、预防或改善疾病、紊乱或副作用或降低疾病或紊乱进展速度的量。该术语也在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。对于治疗应用，治疗有效量的本发明的化合物可作为原化学药给药。另外，活性成分可作为药物组合物呈现。
因此，本发明还提供药物组合物，该组合物包含有效量的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的化合物如本文所述。在与制剂的其他成分相容和对药物组合物的接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。
本发明的另一方面还提供一种制备药物制剂的方法，所述方法包括混合本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明化合物的治疗有效量依赖多种因素。例如，接收者的种类、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质及给药途径都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由巡诊医生或兽医判断。无论如何，本发明的化合物治疗患有2型糖尿病的人的有效量一般应为0.05至100mg/kg体重接受者(哺乳动物)/日。有效量更通常应为0.1至10mg/kg体重/日。因此，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量通常为7至700mg。这一用量可按每日单一剂量给药，或者以每日总剂量相同的多个亚剂量给药(例如二次、三次、四次、五次或更多次)。盐或溶剂化物的有效量可按照本发明化合物本身的有效量比例决定。类似剂量应适于治疗本文涉及的其他病症。
药物制剂可以每单位剂量包含预定量活性成分的单位剂型存在。作为非限制实例，这种单位可包含0.5mg至1g本发明的化合物，这要根据所治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和状况而定。优选的单位剂量制剂为包含活性成分的如上所述每日剂量或亚剂量或其适合部分的制剂。此类药物制剂可通过在药学领域熟知的任何方法制备。
药物制剂可通过任何适合途径给药，例如口服(包括口腔含化或舌下给药)、直肠、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。此类制剂可通过在药学领域已知的任何方法制备，例如使活性成分与载体或赋形剂结合。
适用于口服给药的药物制剂可作为离散单位存在，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液或混悬剂，分别为含水或非水液体；可食泡沫或whips；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。例如，为了以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性药物组分与口服、非毒性的药学上可接受的惰性载体混合，载体如乙醇、甘油、水等。一般通过将化合物粉碎成适合精细大小并与适合的药物载体混合制备散剂，载体如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂可通过制备粉末、液体或悬浮体混合物，并且用明胶或一些其他适合的壳材包囊来制备。可在包囊前向混合物中加入助流剂和润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高摄入胶囊时药物的有效性。另外，在需要或必要时，也可向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型所用的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂例如可通过制备粉末混合物，制粒或压缩成块(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压片制成。通过将适当磨粉的化合物与上述稀释剂或基质混合，可制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、缓溶剂(如石蜡)、再吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可用粘合剂湿法制粒，粘合剂如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合物质的溶液，并迫使其过筛。作为制粒的替代，可使粉末混合物通过制粒机，结果是不完全形成的块破碎成粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油将颗粒润滑，以防止粘着到成片模。然后将润滑的混合物压成片。也可不通过制粒或压缩成块步骤，直接将本发明的化合物与自由流动的惰性载体混合，并压成片。可提供由虫胶密封衣料组成的透明或不透明保护衣、糖或聚合物衣和蜡抛光衣。可将染料加入这些衣中，以区分不同的单位剂量。
可以剂量单位形式制备口服流体，如溶液、糖浆和酏剂，以便所给量包含预定量的化合物。糖浆可例如通过在适当调味的水溶液中溶解化合物制备，而酏剂可用无毒的醇载体制备。混悬剂一般可通过在无毒的载体中使化合物分散配制。也可以加入增溶剂和乳化剂，如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂；调味剂，如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其他人工甜味剂等。
适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂，以延长或维持释放。
本发明的化合物也可以脂质体递药系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物也可用化合物分子偶合的单克隆抗体作为单独载体递送。
所述化合物也可与作为可靶定药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺苯酚或用棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可偶合到用于实现药物控释的一类可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可表现为旨在与接受者表皮保持长期紧密接触的离散的贴剂。例如，可通过离子导入从贴剂递送活性成分，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)所概述，所述文献与此递药系统相关的内容通过引用结合到本文中。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其他外部组织，例如口和皮肤，可将制剂作为局部软膏剂或乳膏剂涂敷。在软膏剂中配制时，活性成分可利用石蜡烃或水混溶性软膏基质。或者，在乳膏剂中，活性成分可利用水包油乳膏基质或油包水基质配制。
适用于对眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于适合载体，尤其是含水溶剂。
适用于在口中局部给药的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
其中载体为固体的适用于鼻腔给药的药物制剂包括例如20至500微米颗粒大小的粗粉末。粉末以鼻吸方式给药，即，从接近鼻子保持粉末的容器通过鼻道快速吸入。其中载体为液体的作为喷鼻剂或滴鼻剂给药的适合制剂包括活性成分的含水或油溶液。
适用于吸入给药的药物制剂包括可由各种计量剂量加压气雾剂、雾化吸入器或吹入器产生的微粒尘或雾。
适用于直肠给药的药物制剂可表现为栓剂或灌肠剂。
适用于阴道给药的药物制剂可表现为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射液，注射液可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和给予与预期接受者血液制剂等渗性的溶质；和可包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌混悬剂。所述制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件，只需要刚好在使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液可用无菌粉末、颗粒和片制备。
除了以上特别提到的成分外，制剂还可包含所讨论制剂类型相关的领域常用的其他剂。例如，适用于口服给药的制剂可包含调味剂或着色剂。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可单独或与治疗上述病症的其他治疗剂组合使用。例如，为了治疗2型糖尿病，本发明的化合物可与一种或多种抗糖尿病药组合给药，如磺酰脲、美格列奈、双胍(如二甲双胍)、噻唑烷二酮、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和meglitol)、糊精和胰岛素及胰岛素模拟物。本发明的化合物和其他药物活性剂可一起或单独给药，并且在单独给药时，可同时或以任何次序依次给药。为了取得所需组合治疗效果，应选择本发明的化合物和其他药物活性剂的量和给药的相对时间。本发明的化合物与其他治疗剂组合给药可通过伴随给予：(1)包含所有化合物的单一药物组合物；或(2)各包含一种化合物的多种单独药物组合物进行。或者，可按顺序方式单独给予组合，其中首先给予一种治疗剂，之后给予其他治疗剂，或者反之亦然。这种顺序给药可在时间上接近或远离。每种化合物的给药途径可与其他化合物相同或不同。
本发明的化合物可用于治疗多种疾病和病症，因此，本发明的化合物可与用于治疗那些疾病和病症多种其他适合的治疗剂组合使用。
非限制实例包括本发明的其他化合物与抗糖尿病剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、抗炎剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂和溶栓剂、强心苷、降胆固醇剂或降脂剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、甲状腺模拟药、同化剂、病毒治疗、认知障碍治疗、睡眠紊乱治疗、性功能障碍治疗、避孕品、细胞毒剂、辐射治疗、抗增殖剂和抗肿瘤剂的本发明的组合。此外，本发明的化合物可与营养添加剂组合，如氨基酸、甘油三酯、维生素、矿物质、肌酸、piloic acid、卡尼汀或辅酶Q10。
相信本发明的化合物可单独或与其他剂组合用于治疗多种疾病，这些疾病包括但不限于：2型糖尿病；高血糖；胰岛素抵抗；慢性炎症相关的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎；炎性消化疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；脂肪肝病；银屑病；血脂异常；高胆固醇血症；高甘油三酯血症；X综合征；高血压；I型糖尿病；多囊卵巢综合征；阿尔茨海默病；心血管病，包括但不限于血管再狭窄、动脉粥样硬化和心肌梗塞；其他微血管和大血管病，包括但不限于视网膜病；肥胖症；贪食症；神经性厌食症；癌症；和不育症。本发明的一个实施方案为本发明的化合物与其他药物活性剂组合用于治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征和血脂异常的用途。
本发明的化合物可用多种方法制备，包括熟悉的标准合成法。以下描述一般示例合成法，随后在工作实施例中说明本发明的具体化合物。
在以下所述的所有方案中，在根据一般合成化学原理需要时，对敏感或反应性基团使用保护基。保护基根据标准有机合成方法操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley&Sons，与保护基相关的内容通过引用结合到本文中)。可以用对本领域的技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。方法的选择和反应条件以及执行次序应与本发明化合物的制备一致。
本领域的技术人员应认识到，在本发明的化合物中是否存在立构中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括单独的对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体时，异构体可通过立体有择合成或终产物或任何合适中间体拆分获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适用方法实现。参见例如Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，所述文献与立体化学相关的内容通过引用结合到本文中。
缩略语
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和约定与现代科技文献一致，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体地讲，可在实施例和整个说明书中使用以下缩略语：
除非另外指明，所有温度均为℃(摄氏度)。除非另外提到，所有反应均在室温惰性气氛下进行。没有合成细节使用的试剂可以购得，或者根据文献方法制备。
在Varian Unity-300或Varian Unity-400仪器上记录1H NMR谱图。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数单位为赫兹(Hz)。分裂图案描述表观多重性，并被指定为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或b(宽)。
  DMF-N，N-二甲基甲酰胺BnBr-苄基溴Et3N-三乙胺P-保护基L-离去基团KOH-氢氧化钾EtOH-乙醇H2O-水K2CO3-碳酸钾Pd/C-钯/碳THF-四氢呋喃KOH-氢氧化钾EtOAc-乙酸乙酯   AlCl3-氯化铝Br2-溴Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)合钯MnO2-二氧化锰DCE-二氯乙烷Tf2O-三氟甲磺酸酐TEA-三乙胺NMO-N-甲基吗啉-N-氧化物OsO4-四氧化锇NMP-1-甲基-2-吡咯烷酮DMPU-1，3-二甲基嘧啶酮
  ℃-摄氏度CHCl3-氯仿DCM-二氯甲烷TFA-三氟乙酸DME-二甲氧基乙烷Na2CO3-碳酸钠NaHCO3-碳酸氢钠Cs2CO3-碳酸铯MsCl-甲磺酰氯NaOH-氢氧化钠H2-氢气MeOH-甲醇SOCl2-亚硫酰氯NaBH4-硼氢化钠CuO-氧化亚铜(Cuprous Oxide)CuNO3.3H2O＝硝酸铜三水合物Na2SO4-硫酸钠Pd(OAc)2-二乙酸钯P(t-丁基)3-三叔丁基膦Sat.＝饱和Aq＝含水NH4Cl＝氯化铵CH3CN＝乙腈CH3I＝碘代甲烷n-BuLi＝正丁基锂   EDCI·HCl-乙二胺碳二亚胺盐酸盐DMAP-二甲基氨基吡啶TBAF-氟化四丁铵DIAD-偶氮二甲酸二异丙酯PPh3-三苯基膦KOtBu-叔丁醇钾DIEA-二异丙基乙基胺KCl-氯化钾LAH-氢化铝锂CuI-碘化亚铜Et2NH-二乙胺TFAA-三氟乙酸酐DMSO-二甲亚砜LiBr＝溴化锂NaNO2＝亚硝酸钠AcOH＝乙酸(Rh(OAc)2)2＝乙酸铑II二聚物NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠H2SO4＝硫酸TBME＝叔丁基甲基醚MTBE＝叔丁基甲基醚
  B(OiPr)3＝硼酸三异丙酯MgSO4＝硫酸镁DMA＝二甲基乙酰胺  HOBt＝羟基苯并三唑AcOH＝乙酸KNCO＝异氰酸钾tBuOH＝叔丁醇Na2S2O3＝硫代硫酸钠DMA＝二甲基乙酰胺
本发明的化合物可由以下方案1-10描绘的路线制备：
方案1
Figure A20078004045600371
通过脱去被保护酸的保护基，可用式IIa的化合物制备式II的化合物。对于式IIa的甲基酯或乙基酯，可在水和氢氧根离子(一般来自碱金属氢氧化物，如KOH或NaOH)存在下，在20℃至150℃温度极性溶剂(如EtOH或THF)中进行这些酯的水解，以得到式II的化合物。在式IIa中的P为苄基保护基时，可在氢气气氛在催化剂(如Pd/C)存在下，通过在0℃至100℃温度(一般23℃)极性质子溶剂或非质子溶剂(如EtOH或EtOAc)或极性卤化溶剂(如CHCl3)中氢解实现式IIa苄基酯的脱保护基，以得到式II的化合物。在式IIa中P为叔丁基酯时，可在强酸(如TFA)存在下，用式IIa的化合物在-20℃至50℃温度(一般0℃至23℃)极性卤化溶剂(如DCM)中制备式II的化合物。在23℃至150℃温度(如80℃)利用钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯)和碱(如Na2CO3)，在极性非质子溶剂(如DME)和水混合物中通过与式R1-B(OH)2的有机硼酸进行Suzuki偶联，可用式IIb的化合物制备式IIa的化合物，或者利用钯/碳作为催化剂，用碱(如NaHCO3)在高温(如23℃至150℃温度(如90℃))极性非质子溶剂(如DME)中进行Suzuki偶联。通过在碱(如K2CO3)存在下在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与式IIe的化合物烷基化，可用式IIf的化合物制备式IIb的化合物。式IIf的化合物为已知化合物，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。可如方案3或方案4所述制备式IIe的化合物。通过在碱(如K2CO3)存在下在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与式IIe的化合物烷基化，也可用式IIc的化合物制备式IIa的化合物。现已报告式IIc的化合物(WO2002/30895)。在一般Suzuki偶联条件下(钯/碳或四(三苯基膦)合钯作为催化剂)，通过利用碱(如NaHCO3或Na2CO3)在0℃至150℃温度(如90℃)在DMF和水溶剂中与式IIg的化合物Suzuki偶联，也可用IId的化合物制备式IIa的化合物。式IIg的化合物可以购得，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。在碱(如K2CO3)存在下，通过在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中式IIc的化合物与式IIh的化合物(L为适合的离去基团，如溴、氯或甲磺酸基)烷基化，也可制备式IId的化合物。式IIh的化合物为已知化合物，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。可如方案3所述制备式IIh的某些化合物，以得到式IIh′的化合物。式IIj和IIk的区别保护化合物可用式IIc的化合物(P为乙基)如下制备，首先在KOH存在下，在0℃至150℃温度(如50℃)在水和极性质子溶剂(如EtOH)中产生IIi的游离酸中间体化合物。然后利用碱(如Et3N)，通过在极性非质子溶剂(如DME)中IIi与苄基溴烷基化制备式IIk的化合物。也可在DMF的二叔丁基缩醛类似物存在下，在非极性较高沸点溶剂(如甲苯)中用式IIj的酸制备式IIj的叔丁基酯。
也可根据方案2制备式II的某些化合物。
方案2
Figure A20078004045600391
在式IIa中的R8为苄基保护的酚时，可在钯催化剂(如钯/碳)存在下，在1-60psi氢气气氛在0℃至100℃温度(一般23℃)极性溶剂(如CHCl3/MeOH混合物)中用式IIa的化合物制备式IIm的化合物。然后利用适合的烷化剂RcRb-L(L为适合的离去基团)，在碱(如K2CO3)存在下在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中使式IIm的酚中间体烷基化，以产生式IIa的醚化合物(R8＝ORbRc)。同样，在式IIa中的R3为苄基保护的酚时，可在钯催化剂(如Pd/C)存在下，用式IIa的化合物在1-60psi氢气气氛在0℃至100℃温度(一般23℃)极性溶剂(如CHCl3/MeOH混合物)中制备式IIn的化合物。然后利用适合的烷化剂RcRb-L(L为适合的离去基团)，在碱(如K2CO3)存在下在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中使式IIn的酚中间体烷基化，以产生式IIa的醚化合物(R3＝ORbRc)。
可如方案3所示制备式IIe的某些化合物。
方案3
Figure A20078004045600401
可在MsCl和碱(如Et3N)存在下，用式IIo的化合物在-20℃至100℃温度(如0℃至23℃)极性卤化溶剂(如DCM)中制备式IIe的化合物。可在还原剂(如NaBH4)存在下，用式IIp的化合物在-20℃至50℃温度(如0℃)极性非质子溶剂(如THF)中制备式IIo的化合物。在碱(如Na2CO3)和钯催化剂(如四(三苯基膦烷)合钯)存在下，通过在20℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DME)中与式IIr的化合物Suzuki偶联，可用式IIq的化合物制备式IIp的化合物。式IIr的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。可在溴和AlCl3存在下，通过式IIs的化合物在-78℃至23℃温度(如0℃)卤化溶剂(如DCM)中溴化制备式IIq的化合物。式IIs的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。
也可如方案4所示制备式IIe的某些化合物。
方案4
可在碱(如吡啶)存在下，用式IIt的化合物与亚硫酰氯在-20℃至100℃温度(如0℃)极性非质子溶剂(如EtOAc)中制备式IIe的某些化合物。可在还原剂(如NaBH4)存在下，用式IIu的化合物在-20℃至50℃温度(如0℃)极性非质子溶剂(如THF)中制备式IIt的化合物。在碱(如Na2CO3)和钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯)存在下，通过在20℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DME)中与式IIr的化合物Suzuki偶联，可用式IIv的化合物制备式IIu的化合物。式IIr的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。可在碱(如Et3N)存在下，用式IIx的化合物与三氟甲磺酸酐在-78℃至50℃温度(如0℃)极性卤化溶剂(如DCM)中制备式IIv的化合物。利用氧化剂，如二氧化锰，可通过氧化式IIy的化合物在0℃至80℃温度(如23℃)卤化溶剂(如DCE)中制备式IIx的化合物。式IIy的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备(例如参见方案7b)。
可如方案5所示制备式III的化合物。
方案5
Figure A20078004045600421
利用在水中的含水氢氧化物，如NaOH，可用式IIIa的化合物在23℃至100℃温度(如50℃)极性溶剂(如EtOH和/或THF)中制备式III的某些化合物(X＝O，S)。在配位体(如三(叔丁基)膦)、碱(如NaOtBu)和催化量的金属催化剂(如二乙酸钯)存在下，通过在23℃至100℃温度(如50℃)非质子溶剂(如甲苯)中与胺进行金属介导的偶联，可用式IId的芳基溴化合物制备式IIIa的化合物。可如方案1所述制备式IId的化合物。在式IIIa中X为NBoc时，可在三氟乙酸存在下，通过在-20℃至50℃温度(如23℃)极性溶剂(如DCM)中酸催化除去哌嗪Boc保护基使式IIIa的化合物转化成式IIIc的化合物。然后通过本领域的技术人员已知的方法，由已知哌嗪氮基团的酰化和磺酰化条件用式IIIc的化合物产生式IIIc′的酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯和氨基磺酸酯化合物。
利用在水中的含水氢氧化物，如NaOH，也可用式IIIb的化合物在23℃至100℃温度(如50℃)极性溶剂(如MeOH和/或THF)中制备式III的化合物。在配位体(如BINAP)、碱(如Cs2CO3)和钯催化剂(如二乙酸钯和Pd2(dba)3的混合物)存在下，也可在23℃至150℃温度(如50℃)非质子溶剂(如甲苯)中用式IIIe的芳基溴化合物与胺(如吗啉)进行金属介导的偶联制备式IIIb的化合物。在EDCl·HCl存在下利用碱(如DMAP)，可用式IIIf化合物的酯化在极性质子溶剂(如MeOH)和极性卤化溶剂(如DCM)中制备式IIIe的化合物。在DMPU和强碱(如KOtBu)存在下，可用式IIIg的化合物和适用的醇RcRbOH在0℃至150℃温度(如35℃至115℃)极性溶剂(如DME)中制备式IIIf的化合物。在强碱(如KOtBu)存在下，在0℃至150℃温度(如23℃至50℃)极性溶剂(如NMP)中用式IIc的化合物与3，5-二溴苄基溴烷基化，随后通过加入氢氧化物(如KOH)的水溶液在23℃至100℃温度(如60℃)水解得到的酯中间体，可制备式IIIg的化合物。式IIc的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。利用在水中的含水氢氧化物，如NaOH，可用式IIIm的化合物在0℃至100℃温度极性溶剂(如MeOH)中制备式III的某些化合物(X＝SO2)。利用NMO和OsO4作为氧化剂，可用式IIIa的化合物(X＝S)在丙酮和水中制备式IIIm的化合物。
可如方案6所示制备方案5的式IIIa的某些化合物。
方案6
Figure A20078004045600441
在碱(如NaOtBu)存在下利用钯催化剂(如乙酸钯)和膦配位体(如三(叔丁基)膦)，可在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DME)中用钯辅助的胺化反应由式IIIh的化合物制备式IIIa的化合物(X＝O、S、NHBoc)。首先在TBAF存在下在极性溶剂(如THF)中使甲磺酸酯水解，然后取得所得酚中间体，并且在-20℃至60℃极性卤化溶剂(如DCM)中用三氟甲磺酸酐三氟甲磺酸化，可用式IIIi的单甲磺酸酯化合物制备式IIIh的化合物。在烷化剂存在下，如RcRb-L，其中L为适合的离去基团，通过在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中式IIIj的酚化合物烷基化，可制备式IIIi的化合物。
可在TBAF存在下，用式IIIk的化合物在0℃至100℃温度(如70℃)极性溶剂(如THF)中制备式IIIj的化合物。式IIIk的化合物可通过式IIc的化合物与式IIIm的苄基溴化合物烷基化制备。通过本领域的技术人员由标准方法甲磺酸化，随后溴化，可用3，5-二羟基苄醇制备化合物IIIm。
式IV的化合物可用方案7a所示的几条不同路线制备。
方案7a
Figure A20078004045600451
在醇R8OH和碱(如KOtBu)存在下，可用式IVa的二溴化合物在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DME)中制备式IV的化合物。通过用碱(如Cs2CO3)在23℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与3，5-二溴苄基溴烷基化，可用式IIc的化合物制备式IVa的化合物。在醇R8OH和碱(如KOtBu)存在下，可用式IVb的二氟化合物在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DME)中制备式IV的化合物。通过用碱(如Cs2CO3)在23℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与3，5-二氟苄基溴烷基化，可用式IIc的化合物制备式IVb的化合物。式IIc的化合物已知，或者可很容易地由本领域的技术人员制备。可在水和氢氧化物离子(如利用KOH)存在下，用式IVc的化合物在0℃至100℃温度(如50℃)极性非质子溶剂和极性质子溶剂混合物(如EtOH和THF)中制备式IV的化合物。利用碱(如K2CO3)，可由式IIc的化合物在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用烷化剂(如具有结构式IVe的化合物)制备式IVc的化合物。可如方案7b所述制备式IVe的化合物。式IV的某些化合物可用脱保护基/再烷基化策略制备。可在水和氢氧化物离子(如利用KOH)存在下，用式IVc′的化合物在0℃至100℃温度(如50℃)极性非质子溶剂和极性质子溶剂混合物(如乙醇和THF)中制备式IV的化合物。利用碱(如K2CO3)，可由式IVd′的化合物在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用烷化剂(如RcRb-L)制备式IVc′的化合物。在1至70psi(如60psi)氢气气氛在氢化催化剂(如Pd/C)存在下，可用式IVd的化合物在0℃至100℃温度(如23℃)极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合物(如EtOAc和MeOH)中制备式IVd′的化合物。利用DIAD和PPh3，可在0℃至150℃温度(如50℃)甲苯中通过与式IVf的苄基保护的化合物Mitsunobu偶联制备式IVd的化合物。可如方案7b所述制备式IVf的化合物。
方案7b
Figure A20078004045600461
在碱(如Et3N)存在下利用MsCl，用式IVf的化合物在极性非质子溶剂(如EtOAc)中得到甲磺酸酯中间体，然后在KCl存在下利用温和加热在23℃至80℃温度(如50℃)使中间体转化成氯化物，可制备式IVe的化合物。在碱(如K2CO3)存在下，可由式IVg的化合物在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂RcRb-L制备式IVf的化合物。在碱(如碳酸钾)存在下，可由过量的3，5-二羟基苄醇在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂RcRb-L制备式IVg的化合物。在碱(如K2CO3)存在下，可直接由3，5-二羟基苄醇在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂R RcRb-L制备式IVf的化合物(在两个RcRb相同时)。也可通过在THF中用LAH还原由式IVf′的酯化合物制备式IVf的化合物。在碱(如K2CO3)存在下，可由式IVg′的化合物在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂RcRb-L制备式IVf′的化合物。在碱(如K2CO3)存在下，可由过量的3，5-二羟基苯甲酸甲酯在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂RcRb-L制备式IVg′的化合物。在碱(如K2CO3)存在下，可直接由3，5-二羟基苯甲酸甲酯在0℃至150℃温度(如90℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂RcRb-L制备式IVf′的化合物(在两个RcRb相同时)。
可如方案8所示制备式IV的某些化合物。
方案8
可在水和强碱(如KOH)存在下，通过式IVh的化合物在0℃至100℃温度(如50℃)醇溶剂(如EtOH)中的酯水解制备式IV的某些化合物。首先通过在TBAF存在下，在23℃至120℃温度(如50℃)极性非质子溶剂(如THF)中水解甲磺酸酯基，随后在碱(如K2CO3)存在下，在23℃至120℃温度(如60℃)极性非质子溶剂(如DMF)中用适合的烷化剂(如RcRb-L)使所得酚中间体烷基化，可用式IVi的化合物制备式IVh的化合物。以类似于刚才对制备IVh所述的次序，可用式IVj的化合物制备式IVi的化合物。利用碱(如K2CO3)，可用烷化剂(如式IVk的化合物)在0℃至150℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中使式IVm的化合物烷基化制备式IVj的化合物。利用MsCl和Et3N在极性非质子溶剂(如THF)中使3，5-二羟基苄醇甲磺酸化，随后在极性非质子溶剂(如THF)中用LiBr处理全甲磺酸化的中间体，可很容易地得到溴化物中间体IVk。在碘代乙酸乙酯存在下，可由式IVn的化合物在0℃至150℃温度(如80℃)极性非质子溶剂(如DMSO)中用碱(如K2CO3)制备式IVm的化合物。可在TFAA存在下，用式IVo的化合物在0℃至80℃温度(如5℃)极性非质子溶剂(如THF)中制备式IVn的化合物。可在CuI和碱(如胺碱Et2NH)存在下，在0℃至100℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中由2-碘代苯胺与乙炔化合物(如3-三氟甲基苯基乙炔)的钯介导偶联反应制备式IVo的化合物。适合的钯催化剂为乙酸·双(三苯基膦)合钯II。通过用碱(如K2CO3)在0℃至150℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与式IVe的化合物烷基化，也可用式IVm的化合物制备式IVh的化合物。
也可如方案9所示制备式IV的某些化合物。
方案9
Figure A20078004045600491
可在水和强碱(如KOH)存在下，通过式IVp的化合物在0℃至100℃温度(如50℃)醇溶剂(如EtOH)中的酯水解制备式IV的某些化合物。通过用碱(如Cs2CO3)在0℃至150℃温度(如60℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与式IVe的化合物烷基化，可用式IVq的化合物制备式IVp的化合物。式IVq的化合物可用式IVr的化合物通过在22℃至150℃温度(如80℃)极性溶剂(如DCE)中用苯并呋喃和金属(如Rh(OAc)2)2)进行金属催化的偶联反应来制备。式IVr的重氮化合物可通过本领域已知的方法由乙基吲哚-2-甲酸来制备。也可如上对IVp所述，通过式IVs的化合物的酯水解制备式IV的化合物。通过用THF中的碱(如Cs2CO3或NaHMDS)在-20℃至100℃温度(如0℃至60℃)极性非质子溶剂(如DMF)中与式IVe的化合物烷基化，可用式(IVt)的化合物制备式IVs的化合物。通过在22℃至150℃温度(如80℃)极性溶剂(如DCE)中与醇(4-叔丁基苯酚)或胺(4-叔丁基苯胺)进行(Rh(OAc)2)2催化的偶联反应，可用式IVr的化合物制备式IVt的化合物。
可如方案10所示制备式V的化合物。
方案10
Figure A20078004045600511
在水和碱金属氢氧化物(如NaOH)存在下，可用式(Vb)的化合物在0℃至150℃温度(如70℃)极性质子溶剂(如MeOH)中制备式V的某些化合物(Z＝ORbRc)。可在碱(如Cs2CO3)存在下，在0℃至100℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中由式IIc的化合物与式Vc的化合物(其中L为适合的离去基团，如甲磺酸基、氯、溴或碘)偶联制备式(Vb)的化合物。可利用SOCl2，用式Vd的化合物在0℃至50℃温度(如23℃)极性溶剂(如DCM)中制备式Vc的化合物。可利用还原剂，如LAH，用式Ve的化合物在0℃至70℃温度(如23℃)极性溶剂(如THF)中制备式Vd的化合物。
利用烷化剂(如RcRb-L)和碱(如Cs2CO3)，可由式Vf的酚中间体在0℃至100℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中烷基化制备式Ve的化合物。由式Vg的苯胺中间体在含水H2SO4中重氮化，随后水解重氮盐中间体，可制备式Vf的酚中间体。本领域的技术人员可很容易用式Vh的市售中间体通过硝基氢化制备式Vg的化合物。在水和碱金属氢氧化物(如NaOH)存在下，可用式Vi的化合物在0℃至150℃温度(如70℃)极性质子溶剂(如MeOH)中制备式V的某些化合物。在碱(如Cs2CO3)存在下，由式IIc的化合物与3，5-三氟甲基苄基溴在0℃至150℃温度(如23℃)极性非质子溶剂(如DMF)中偶联，可制备式Vi的化合物。
提出以下实施例用于说明本发明一些具体化合物的合成，并进一步举例说明上述一般方法的具体应用。因此，以下实施例部分不以任何方式限制本文涵盖的本发明的范围。
中间体实施例
中间体1a：3-(苄基氧基)-5-(羟基甲基)苯酚
Figure A20078004045600521
向0℃75mL DMF中5.0g(35.7mmol)3，5-二羟基苄醇[Aldrich]的溶液加入1.5g(37.5mmol)60％NaH。在0℃搅拌混合物2小时，然后加入25mL DMF中的4.24mL(35.7mmol)苄基溴，并将溶液在室温搅拌12小时。然后将反应混合物倒入500mL EtOAc，用三个250mL H2O部分洗涤，然后用200mL盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-50％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.41g(17％)3-(苄基氧基)-5-(羟基甲基)苯酚，为一种透明的油：
(1H NMR 400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，6.52(s，1H)，6.43(s，1H)，6.38(s，1H)，4.97(s，2H)，4.55(s，2H).
中间体1b：[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲醇
Figure A20078004045600531
在室温向30mL DMF中1.41g(6.12mmol)3-(苄基氧基)-5-(羟基甲基)苯酚的溶液加入625uL(6.43mmol)环丙基甲基溴和1.70g(12.2mmol)K2CO3。将混合物在室温搅拌12小时，然后加入200mL EtOAc。溶液用三个150mL H2O部分和150mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-50％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.22g(70％)[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲醇，为一种透明的油：
1H NMR(400MHz CDCl3).δ7.43-7.28(m，5H)，6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，5.04(s，2H)，4.62(s，2H)，3.78(d，2H，J＝7.0Hz)，1.32-1.20(m，1H)，0.86-0.78(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)
中间体1c：1-[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苄基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600532
将10mL甲苯中1.04g(3.88mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、1.10g(3.88mmol)[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲醇、770uL(3.88mmol)DIAD和1.02g(3.88mmol)PPh3的溶液在室温搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)。将包含产物的部分浓缩，向此残余物加入在10mL DMF和2mL H2O中的630mg(3.54mmol)(4-叔丁基苯基)硼酸、500mg(5.89mmol)NaHCO3和50mg 10％Pd/C，并在100℃搅拌24小时。混合物用100mL EtOAc通过Celite和硅胶塞过滤，用三个50mL H2O部分和100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.20g(86％)1-[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苄基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.46-7.28(m，11H)，7.13(t，1H，J＝6.6Hz)，6.39(s，1H)，6.34(s，1H)，6.29(s，1H)，5.72(s，2H)，4.93(s，1H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，3.68(d，2H，J＝7.0Hz)，1.38(s，9H)，1.22-1.18(m，1H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)，0.58(m，2H)，0.29(m，2H)；MS(APCI)m/z588(MH+).
中间体1：3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600541
将1大气压H2下2mL MeOH和20mL CHCl3中1.15g(1.96mmol)1-[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苄基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和75mg 10％Pd/C的悬浮体剧烈搅拌1小时。溶液通过Celite和硅胶塞过滤，然后浓缩，得到950mg(97％)3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45-7.29(m，5H)，6.30(s，1H)，6.24(s，1H)，6.08(s，1H)，5.69(s，2H)，4.81(bs，1H)，4.10(q，2H，J＝6.8Hz)，3.68(d，2H，J＝7.0Hz)，1.38(s，9H)，1.24-1.18(m，1H)，0.62-0.57(m，2H)，0.30-0.27(m，2H)；MS(APCI)m/z 498(MH+.)
中间体2a：3-(羟基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚
Figure A20078004045600551
向150mL DMF中25.0g(178mmol)5-(羟基甲基)苯-1，3-二酚和39.4g(285mmol)K2CO3的溶液加入18.4mL(196mmol)2-溴乙基甲基醚。将溶液在室温搅拌24小时，然后倒入500mL EtOAc。混合物用三个200mL H2O部分和200mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(330克硅胶，用己烷中的0-50％EtOAc经45分钟洗脱)，得到5.80g(16％)3-(羟基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚，为一种透明的油：
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20078004045600552
6.40-6.38(m，2H)，6.30(s，1H)，4.50(s，2H)，4.03-4.00(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.43(s，3H.)
中间体2b：新戊酸3-甲酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯
Figure A20078004045600553
向75mL DCE中的5.80g(29.3mmol)3-(羟基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚加入12.7g(146mmol)MnO2。在室温搅拌12小时后，溶液通过Celite和硅胶塞过滤，然后浓缩。将残余物摄入100mL CH2Cl2中，然后冷却到0℃，并在加入3.80mL(27.1mmol)TEA且随后加入2.95mL(23.8mmol)新戊酰氯的同时搅拌。12小时后，溶液用100mLH2O和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到6.10g(74％)新戊酸3-甲酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯，为一种浅橙色油：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.91(s，1H)，4.17-4.14(m，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.42(s，3H)，1.32(s，9H.)
中间体2c：新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯
Figure A20078004045600561
向50mL THF中的5.90g(21.0mmol)新戊酸3-甲酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯加入880mg(23.2mmol)NaBH4，然后搅拌4小时。用20mLNH4Cl(aq)猝灭反应，然后加入150mL EtOAc，溶液用两个100mL H2O部分和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-70％EtOAc经45分钟洗脱)。向纯化的物质加入20mL EtOAc，然后冷却到0℃，并加入350uL(2.00mmol)DIEA、140uL(1.83mmol)MsCl和15mg(0.17mmol)KCl。在室温1小时和50℃2小时后，溶液用50mLH2O和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到500mg(8％)新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯，为一种透明的油：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，6.70(s，1H)，6.59(s，1H)，4.51(s，2H)，4.12-4.09(m，2H)，3.74-3.71(m，2H)，3.44(s，3H)，1.34(s，9H.)
中间体2：3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
Figure A20078004045600562
向4ml DMF中530mg(1.39mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯(中间体8)的溶液加入500mg(1.66mmol)新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯和380mg(2.77mmol)K2CO3，并将混合物在60℃搅拌24小时。将混合物倒入75mL EtOAc，用三个50mL H2O部分和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。浓缩后，残余物通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-70％EtOAc经45分钟洗脱)，得到360mg(41％)3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，为一种浅黄色油：
1h NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20078004045600571
7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.41-7.10(m，10H)，6.91(d，2H，j＝6.6Hz)，6.27(d，2H，J＝7.3Hz)，6.06(s，1H)，5.69(s，2H)，5.12(s，2H)，3.99-3.96(m，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.42(s，3H)，1.37(s，9H.)
中间体3：1-(3-溴苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600572
向40ml DMF中3.51g(10.9mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液加入3.0g(12.0mmol)3-溴苄基溴和4.52g(32.7mmol)K2CO3，并将混合物在80℃搅拌12小时。加入另外820mg 3-溴苄基溴和1.50g K2CO3，并将混合物在100℃搅拌6小时。向冷却的混合物加入200mL EtOAc，然后用150mL 1.0N HCl(aq)、150mL H2O和150mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到3.49g(65％)1-(3-溴苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48-7.30(m，7H)，7.20-7.11(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.7Hz)，5.76(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，1.38(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.7Hz.)
中间体4：3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-哌嗪-1-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600581
向3.0mL甲苯中200mg(0.41mmol)1-(3-溴苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液一次加入115mg(0.61mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、98mg(1.02mmol)NaOtBu、5mg Pd(OAc)2和10uL P(叔丁基)3[10％，在己烷中]，并将混合物在室温搅拌1.5小时。混合物通过Celite和硅胶塞过滤，然后加入50mL EtOAc，用50mL H2O和50mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)。然后将纯化的残余物摄入5mL CH2Cl2中，并加入1mL TFA。在室温1小时后，将溶液浓缩，然后摄入50mL EtOAc中，用100mL饱和Na2CO3(aq)和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到270mg(54％)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-哌嗪-1-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝8.2Hz)，7.49-7.28(m，6H)，7.19-7.13(m，2H)，6.80-6.73(m，2H)，6.55(d，1H，J＝7.5Hz)，5.75(s，2H)，4.12(q，2H，J＝6.9Hz)，3.09-2.99(m，8H)，1.95(bs，1H)，1.38(s，9H)，0.97(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 495(MH+)
中间体5：3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-硫吗啉-4-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向2ml甲苯中200mg(0.41mmol)1-(3-溴苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液一次加入49uL(0.49mmol)硫吗啉、5mgPd(OAc)2、59mg(0.61mmol)NaOtBu和10uL三异丁基膦烷(triisobutylphosphatrane)，并将混合物在80℃搅拌12小时。冷却后，混合物用75mL EtOAc通过Celite和硅胶塞过滤，然后用50mL 1.0N HCl(aq)、50mL饱和NaHCO3(aq)和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到108mg(52％)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-硫吗啉-4-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.08(m，8H)，6.78-6.51(m，3H)，5.75(s，2H)，4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，3.52-3.45(m，4H)，2.76-2.62(m，4H)，1.37(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(APCI)m/z 513(MH+)
中间体6：5-溴-2-甲基苯甲醛
Figure A20078004045600592
经20分钟向0℃30mL CH2Cl2中15.1g(113mmol)AlCl3的溶液滴加7.50mL(64.8mmol)2-甲基苯甲醛，随后在0℃经8小时滴加30mLCH2Cl2中的3.35mL(64.8mmol)Br2。使溶液经12小时温热至室温，然后倒在500g冰上。混合物用400mL CH2Cl2萃取，有机相用250mL 1.0NHCl(aq)、250mL饱和NaHCO3(aq)和250mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，然后将所得固体用50mL己烷重结晶两次，得到2.92g(21％)5-溴-2-甲基苯甲醛，为一种灰白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ10.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，2.64(s，3H.)
中间体7a：4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-甲醛
Figure A20078004045600601
将15mL DME中750mg(3.77mmol)5-溴-2-甲基苯甲醛、1.03g(4.52mmol)4-苄基氧基苯基硼酸、87mg Pd(PPh3)4和5mL(9.42mmol)2.0M Na2CO3(aq)的溶液加热到85℃经历2小时。向混合物加入250mg脱色炭，将混合物搅拌5分钟，然后通过Celite和硅胶垫过滤并浓缩，得到1.20g 4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-甲醛，为一种米黄色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ10.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.49-7.43(m，1H)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，5.13(s，2H)，2.71(s，3H.)
中间体7b：[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]-甲醇
Figure A20078004045600602
向15mL THF中1.13g(3.74mmol)4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-甲醛的溶液加入142mg(3.74mmol)NaBH4，并将混合物在室温搅拌12小时。然后向混合物加入75mL EtOAc，随后用100mL H2O和100mL盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥并浓缩。所得固体用EtOAc和己烷重结晶，得到720mg(63％)[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]-甲醇，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.58-7.51(m，3H)，7.48-7.34(m，6H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，5.13(s，2H)，4.77(s，2H)，2.39(s，3H.)
中间体7c：1-{[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600611
向5mL CH2Cl2中的300mg(0.99mmol)[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]-甲醇加入92uL(1.18mmol)MsCl和275uL TEA，并将溶液在室温搅拌12小时。溶液用15mL H2O和15mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向此残余物加入7mL CH3CN，随后加入410mg(2.96mmol)和300mg(0.99mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，然后将混合物在80℃搅拌12小时。向冷却的溶液加入75mL EtOAc。然后将混合物用50mL H2O和50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到590mg(99％)1-{[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种灰白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.49-7.36(m，8H)，7.36-7.12(m，4H)，6.89(d，2H，J＝8.2Hz)，6.58(s，1H)，5.05(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.8Hz)，2.44(s，3H)，1.38(s，9H)，0.97(t，3H，J＝7.8Hz.)
中间体7：3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4′-羟基-4-甲基联苯-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将10mL CHCl3和1mL MeOH中700mg(1.18mmol)1-{[4′-(苄基氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和50mg 10％Pd/C的溶液在1大气压H2下剧烈搅拌12小时。溶液通过Celite和硅胶塞过滤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到410mg(67％)3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4′-羟基-4-甲基联苯-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色泡沫：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H，J＝8.1Hz)，7.48-7.43(m，4H)，7.31-7.22(m，4H)，7.17-7.14(m，3H)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，6.57(s，1H)，4.89(bs，1H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，2.46(s，3H)，1.39(s，9H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz.)
中间体8：3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
Figure A20078004045600621
向350ml EtOH中的25.0g(77.8mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入50mL H2O中的13.1g(233mmol)KOH，并使溶液回流2小时。将溶液浓缩至1/3体积，然后用2.0N HCl(aq)缓慢使溶液对石蕊显酸性，并用两个300mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用250mLH2O和200mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入300mL DMF中，然后加入21.7mL(156mmol)TEA和9.70mL(81.7mmol)苄基溴，并将混合物在室温搅拌4小时。加入另外4.60mL(39mmol)苄基溴，并将混合物搅拌12小时。向混合物加入750mL EtOAc，然后将溶液用500mL 1.0N HCl(aq)、两个250mL 1.0N NaOH(aq)部分和250mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到19.67g(66％)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，为一种浅黄色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44-7.31(m，7H)，7.25-7.22(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，5.31(s，2H)，1.40(s，9H.)
中间体9a：4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯
Figure A20078004045600631
向40mL THF中2.50g(12.6mmol)5-溴-2-甲基苯甲醛的溶液加入570mg(15.1mmol)NaBH4，并将混合物在室温搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，然后用150mL EtOAc萃取。有机相用两个50mL H2O部分和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入75mL EtOAc，冷却到0℃，加入5滴吡啶，然后加入960uL(13.2mmol)SOCl2，并在室温搅拌12小时。溶液用50mL 1.0NHCl(aq)、50mL饱和NaHCO3(aq)和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到2.30g(84％)4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯，为一种浅黄色油：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.46(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，4.53(s，2H)，2.36(s，3H.)
中间体9b：1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
Figure A20078004045600632
将8mL DMF中1.0g(2.61mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯、715mg(3.26mmol)4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯和1.08g(7.82mmol)K2CO3的溶液在100℃搅拌12小时。向冷却的混合物加入75mL EtOAc，混合物用三个50mL H2O部分和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.06g(68％)1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.17(m，11H)，7.05(d，1H，J＝6.9Hz)，6.90(s，1H)，5.67(s，2H)，5.09(s，2H)，2.33(s，3H)，1.38(s，9H)
中间体9：3′-{[2-[(苄基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4′-甲基联苯-4-甲酸
Figure A20078004045600641
向5ml DMF和0.5mL H2O中500mg(0.88mmol)1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯的溶液一次加入220mg(1.32mmol)4-羧基苯基硼酸、50mg 10％Pd/C和220mg(2.65mmol)NaHCO3，并将混合物在90℃搅拌12小时。通过Celite和硅胶塞过滤经冷却的混合物，然后用15mL DMF和H2O的5∶1混合物洗涤所述塞。在剧烈搅拌下向合并的滤液缓慢加入40mL 1.0NHCl(aq)。通过抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤并干燥，得到460mg(86％)3′-{[2-[(苄基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4′-甲基联苯-4-甲酸，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.90(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.88-7.80(m，3H)，7.59-7.51(m，3H)，7.49-7.26(m，8H)，7.21-7.11(m，3H)，6.84(d，2H，J＝8.1Hz)，6.39(s，1H)，5.82(s，2H)，5.07(s，2H)，2.41(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 608(MH+)
中间体10：1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将40mL DMF中2.53g(11.5mmol)4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯、3.09g(9.60mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3.98g(28.8mmol)K2CO3的溶液在90℃搅拌12小时。向冷却的溶液加入200mL EtOAc，然后用100mL H2O和100mL盐水洗涤混合物，随后经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用EtOAc和己烷重结晶，得到3.46g(71％)1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.43(m，4H)，7.33-7.15(m，4H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.59(s，1H)，5.71(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，2.40(s，3H)，1.40(s，9H)，0.93(t，3H，J＝7.1Hz)
中间体11a：3-(苄基氧基)-5-羟基苯甲醛
Figure A20078004045600652
向25mL DCE中2.33g(10.mmol)3-(苄基氧基)-5-(羟基甲基)苯酚的溶液加入4.40g(50.6mmol)MnO2，然后在室温搅拌12小时。然后通过Celite和硅胶垫过滤混合物，随后浓缩，得到1.57g(68％)3-(苄基氧基)-5-羟基苯甲醛，为一种褐色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，5.28(bs，1H)，5.09(s，2H)
中间体11b：三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-5-甲酰基苯酯
Figure A20078004045600661
向0℃20mL CH2Cl2中1.56g(6.83mmol)3-(苄基氧基)-5-羟基苯甲醛和2.85mL(20.5mmol)TEA的搅拌溶液加入2.90mL(17.1mmol)Tf2O。在室温搅拌溶液30分钟，然后用25mL饱和NaHCO3(aq)、25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到2.19g(89％)三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-5-甲酰基苯酯，为一种棕色油：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ9.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.38(m，6H)，7.17(s，1H)，5.16(s，2H)
中间体11c：3′-(苄基氧基)-5′-甲酰基联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20078004045600662
一次向25mL DME中2.02g(5.61mmol)三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-5-甲酰基苯酯的搅拌溶液加入1.40g(8.41mmol)4-羧基苯基硼酸、150mg Pd(PPh3)4和8.40mL(16.8mmol)2.0M Na2CO3(aq)。剧烈搅拌混合物5小时，随后用100mL EtOAc将冷却的溶液通过Celite和硅胶塞过滤。用100mL H2O和100mL盐水洗涤滤液，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入20mL DMF，然后加入1.23mL(19.7mmol)CH3I和2.72g(19.7mmol)K2CO3，并将混合物在室温搅拌1小时。向此混合物加入150mL EtOAc，然后用三个100mL H2O部分和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到940mg(48％)3′-(苄基氧基)-5′-甲酰基联苯-4-甲酸甲酯，为一种米黄色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ10.04(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55-7.38(m，7H)，5.19(s，2H)，3.95(s，3H)
中间体11d：3′-(苄基氧基)-5′-(氯甲基)联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20078004045600671
向10mL THF中940mg(2.71mmol)3′-(苄基氧基)-5′-甲酰基联苯-4-甲酸酯的搅拌溶液加入125mg(3.26mmol)NaBH4，并将混合物在室温搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，然后用两个50mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用100mL H2O和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入10mL EtOAc，冷却到0℃，然后加入210uL(2.85mmol)SOCl2，滴加2滴吡啶，并在室温搅拌溶液12小时。随后将溶液用20mL 0.5N HCl(aq)、20mL饱和NaHCO3(aq)和20mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到940mg(94％)3′-(苄基氧基)-5′-(氯甲基)联苯-4-甲酸甲酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，2H J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.2H)，7.49-7.32(m，5H)，7.24(d，1H，J＝7.3Hz)，7.18(s，1H)，7.05(s，1H)，5.13(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，3H)
中间体11：3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600681
向8ml DMF中940mg(2.56mmol)3′-(苄基氧基)-5′-(氯甲基)联苯-4-甲酸甲酯的搅拌溶液加入690mg(2.14mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和740mg(5.34mmol)K2CO3，并将混合物在80℃搅拌5小时。向冷却的混合物加入75mL EtOAc，溶液用三个75mL H2O部分、75mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向此残余物加入30mLCHCl3、5mL MeOH和200mg 10％Pd/C，然后在20psi H2下振摇混合物20分钟。然后将反应混合物通过Celite和硅胶塞过滤，浓缩，然后通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-50％EtOAc经45分钟洗脱)，得到950mg(79％)3-(4-叔丁基苯基)-1-([5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色泡沫：
H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.05(d，2H，J＝8.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，8.2Hz)，7.49-7.38(m，6H)，7.14(t，1H，7.3Hz)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，6.48(s，1H)，5.81(s，2H)，5.07(bs，1H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.92(s，3H)，1.39(s，9H)，0I94(t，3H，J＝7.1Hz)
中间体12：3′-[(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]-4′-甲基-3-联苯甲酸
如对合成中间体9所述，用3-(二羟基硼烷基)苯甲酸和1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯以92％收率得到标题化合物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ13.07(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.79-7.77(m，2H)，7.62-7.24(m，6H)，7.21-7.10(m，2H)，6.86(d，2H，J＝7.5Hz)，5.81(s，2H)，5.07(s，2H)，2.38(s，3H)，1.32(s，9H)
中间体13：1-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸1，1-二甲基乙酯
向40ml THF、40mL EtOH和20mL H2O中的10.0g(31.1mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入5.0g(0.124mol)NaOH，并将溶液在80℃搅拌2小时。将溶液浓缩至干，残余物摄入500mL H2O和250mL EtOAc。将水层分离，用150mLEtOAc洗涤，然后用1.0N HCl(aq)使pH降低到5.0。溶液用两个200mLEtOAc部分萃取。合并的有机相用250mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向残余物加入30mL甲苯，随后加入7.40mL(30.7mmol){双[(1，1-二甲基乙基)氧基]甲基}二甲基胺，并在90℃搅拌溶液6小时。加入200mL EtOAc，然后将混合物用三个150mLH2O部分和150mL盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到无色晶体。向700mg(2.00mmol)此固体加入830mg(6.01mmol)K2CO3、530mg(2.41mmol)4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯和10mL DMF，并将混合物在100℃搅拌8小时。向此溶液加入75mL EtOAc，溶液用三个50mL H2O部分和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，得到1.07g(95％总收率)1-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸1，1-二甲基乙酯，为一种褐色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36-7.28(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，6.68(s，1H)，5.68(s，2H)，2.39(s，3H)，1.41(s，9H)，1.22(s，9H)；MS(ESI)m/z 478(M-tert-butyl，100％)534(MH+，10％)
中间体14：3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-3-联苯甲酸
Figure A20078004045600701
向4ml DMF和1mL H2O中315mg(0.59mmol)1-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体13)、150mg(1.77mmol)NaHCO3和150mg(0.90mmol)3-(二羟基硼烷基)苯甲酸的溶液加入50mg Pd/C(10％，Degussa型)，并将混合物在90℃搅拌12小时。加入另外75mg(0.45mmol)3-(二羟基硼烷基)苯甲酸和75mg(0.88mmol)NaHCO3，并将混合物搅拌另外24小时。溶液通过Celite塞过滤，垫用5mL DMF洗涤。将合并的有机相倒入25mL 1.0NHCl(aq)，通过抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤并干燥，得到330mg(99％)3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-3-联苯甲酸，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.82-7.71(m，1H)，7.62-7.41(m，6H)，7.39-7.22(m，3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.41(s，1H)，5.79(s，2H)，1.38(s，9H)，1.09(s，9H)；MS(ESI)m/z 596(M+Na)
中间体15：3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1-1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-4-联苯甲酸
Figure A20078004045600711
如对合成中间体14所述，利用4-(二羟基硼烷基)苯甲酸，由1-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体13)以77％收率得到中间体15，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.97(bs，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.63-7.42(m，5H)，7.42-7.25(m，5H)，7.18-7.07(m，2H)，6.39(s，1H)，5.78(s，2H)，1.37(s，9H)，1.05(s，9H)；MS(ESI)m/z 518(M-叔丁基，100％)
中间体16：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯
Figure A20078004045600712
向6mL DMF中750mg(1.96mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯(中间体8)和730mg(2.93mmol)1-溴-3-(溴甲基)苯的溶液加入810mg(5.87mmol)K2CO3，并将混合物在100℃搅拌12小时。加入50mLEtOAc，混合物用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分合并，并且浓缩。向此残余物加入365mg(1.95mmol)1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯、10mg Pd(OAc)2、20uL三(叔丁基)膦(10％，在己烷中)、315mg(3.26mmol)NaOtBu和10ml甲苯。在室温搅拌混合物12小时。溶液通过Celite垫过滤，垫用50mLEtOAc洗涤。合并的有机相用50mL H2O和50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-25％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分合并，浓缩，并将残余物摄入5mLCH2Cl2和1mL TFA中。在室温搅拌1小时后，将溶液浓缩至干。将残余物摄入50mL EtOAc中，用25mL饱和Na2CO3(aq)和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到260mg(24％)标题化合物，为一种浅黄色玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.61-7.48(m 7H)，7.46-7.12(m，4H)，6.90(d，2H，J＝6.6Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(s，1H)，6.53(d，1H，J＝7.4Hz)，5.6(s，2H)，5.11(s，2H)，3.09-2.92(m，8H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z 558(MH+)
中间体17a：3′-甲酰基联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20078004045600721
将10mL CH3CN  中0.25ml(2.14mmol)3-溴苯甲醛、710mg(4.29mmol)4-羧基苯基硼酸、50mg Pd(PPh3)4(palladium tetrakis)和3.5mL(6.42mmol)2.0M Na2CO3(aq)的溶液在90℃搅拌12小时。用75mL EtOAc通过Celite和硅胶塞过滤冷却的溶液，然后用50mL H2O和50mL盐水洗涤有机相，随后经Na2SO4干燥并浓缩。向残余物加入380uL(6.17mmol)CH3I、1.14g(8.22mmol)和15mL DMF，并将混合物在室温搅拌2小时。向混合物加入100mL EtOAc，然后用三个75mL H2O部分、75mL盐水洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，随后通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，得到420mg(82％)3′-甲酰基联苯-4-甲酸甲酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ10.11(s，1H)，8.16-8.13(m，3H)，7.92-7.89(m，2H)，7.71(d，2H，J＝7.3Hz)，7.70(t，1H，J＝7.3Hz)，3.96(s，3H)
中间体17b：3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600731
向20mL EtOH中的820mg(3.41mmol)3′-甲酰基联苯-4-甲酸甲酯加入130mg(3.41mmol)NaBH4，然后将混合物在室温搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，并加入100mL Et2O。有机相用75mL H2O和75mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到820mg粗物质。向156mg(0.60mmol)此物质加入3mL甲苯，然后加入162mg(0.60mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、235mg(0.90mmol)PPh3和180uL(0.90mmol)DIAD，并在室温搅拌溶液12小时。将溶液浓缩，然后通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，得到160mg(51％)3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39-7.30(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.83(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz)，3.93(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(APCI)m/z 494(MH+)
中间体17：3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600741
向2.0mL DME中160mg(0.33mmol)3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和87mg(0.49mmol)4-叔丁基苯基硼酸的溶液加入8mg Pd(PPh3)4和0.5mL(0.98mmol)2M Na2CO3溶液，并将混合物在80℃搅拌12小时。向混合物加入50mL EtOAc，然后用75mL H2O和75mL盐水洗涤溶液，然后经Na2SO4干燥并浓缩，随后通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，得到136mg(77％)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝8.2Hz)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51-7.35(m，7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19-71.2(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，5.88(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2H)，3.97(s，3H)，1.42(s，9H)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(APCI)m/z 546(MH+)
中间体18a：1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600742
向15mL DME中400uL(3.43mmol)3-溴苯甲醛和940mg(4.12mmol)4-苄基氧基苯基硼酸的溶液加入80mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4和4.5mL(8.58mmol)2.0M Na2CO3(aq)，并在90℃搅拌混合物3小时。向冷却的溶液加入75mL EtOAc，并用50mLH2O和50mL盐水洗涤溶液，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向此残余物加入15mL THF，随后加入130mg(3.43mmol)NaBH4，并将溶液在室温搅拌4小时。加入另外260mg(6.86mmol)NaBH4，并将混合物搅拌12小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，然后用两个50mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用100mL H2O和100mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向9mL甲苯中的此残余物加入680mg(2.53mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酸、1.0g(3.80mmol)PPh3和750uL DIAD，然后在室温搅拌溶液12小时。将溶液浓缩，然后通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，用EtOAc和己烷重结晶，得到360mg(20％)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.48-7.35(m，10H)，7.35-7.24(m，3H)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，5.82(s，2H)，5.12(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.0Hz)，1.38(t，3H，J＝7.0Hz)
中间体18：1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5mL DME中的350mg(0.65mmol)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入173mg(0.97mmol)4-叔丁基苯基硼酸、15mg Pd(PPh3)4和1.0mL 2.0M Na2CO3(aq)，然后在80℃搅拌12小时。向此溶液加入75mL EtOAc，然后用75mL H2O和75mL盐水洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，浓缩，随后通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，用EtOAc和己烷重结晶，得到310mg(81％)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47-7.26(m，16H)，7.16(t，1H，J＝8.0Hz)，7.05-6.97(m，3H)，5.84(s，2H)，5.18(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.38(s，9H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 594(MH+)
中间体19a：甲磺酸[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲酯
Figure A20078004045600761
向10mL THF中的650mg(2.25mmol)4′-(苄基氧基)联苯-3-甲醛加入130mg(3.38mmol)NaBH4，并将混合物在室温搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，然后用两个50mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL H2O和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物摄入8mL CH2Cl2中，并在0℃加入470uL(3.38mmol)TEA和210uL(2.71mmol)，然后在室温搅拌混合物12小时。溶液用两个25mLH2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，用EtOAc和己烷重结晶，得到410mg(50％)甲磺酸[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.58-7.32(m，11H)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，5.12(s，2H)，4.65(s，2H)，3.66(s，3H)
中间体19：1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600771
向5mL DMF中的410mg(1.12mmol)甲磺酸[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲酯和240mg(0.75mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入260mg(1.86mmol)K2CO3，并将混合物在50℃搅拌12小时。加入另外208mg(1.49mmol)K2CO3，并将混合物在90℃搅拌24小时。向冷却的溶液加入75mL EtOAc，混合物用三个75mL H2O部分和75mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)，得到295mg(67％)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.28(m，16H)，7.14(t，1H，7.6Hz)，7.05-6.99(m，3H)，5.86(s，2H)，5.10(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，1.38(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.1Hz)
中间体20a：3′-甲酰基-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20078004045600772
将35mL DME中1.5g(7.54mmol)5-溴-2-甲基苯甲醛、1.88g(11.3mmol)4-羧基苯基硼酸、170mg  Pd(PPh3)4和11.0mL(22.6mmol)2.0M Na2CO3(aq)的溶液在80℃搅拌12小时。溶液通过Celite和硅胶塞过滤，然后用1.0N HCl(aq)将溶液酸化，得到的固体通过抽滤收集，用H2O洗涤并干燥。向这些固体加入25mL DMF、560uL(9.04mmol)CH3I和2.60g(18.8mmol)K2CO3，并将混合物在室温搅拌2小时。向混合物加入150mL EtOAc，然后用三个100mL H2O部分和100mL盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，并通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到920mg(48％)3′-甲酰基-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.18(d，2H，J＝7.8Hz)，8.02(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.765(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0H)，3.95(s，3H)2.72(s，3H)
中间体20b：3′-(羟基甲基)-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20078004045600781
将15mL THF中920mg(3.62mmol)3′-甲酰基-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯和205mg(5.43mmol)NaBH4的溶液在室温搅拌3小时。反应用饱和NH4Cl(aq)猝灭，然后用两个50mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用75mL H2O和75mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，残余物用EtOAc和己烷重结晶，得到680mg(73％)3′-(羟基甲基)-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.80(d，2H，J＝7.8Hz)，7.65-7.61(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，4.77(s，2H)，3.95(s，3H)，2.39(s，3H)
中间体20：3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600782
向3mL CH2Cl2中100mg(0.39mmol)3′-(羟基甲基)-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯的溶液加入82uL(0.58mmol)TEA和37uL(0.47mmol)MsCl，并将溶液在室温搅拌12小时。向溶液加入25mL CH2Cl2，然后用50mLH2O和50mL盐水洗涤混合物，随后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入3mL CH3CN，加入102mg(0.32mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和133mg(0.96mmol)K2CO3，然后将混合物在80℃搅拌12小时。向混合物加入100mL EtOAc，然后用50mL H2O和50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到105mg(69％)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.52-7.29(m，9H)，7.21-7.17(m，1H)，6.64(s，1H)，5.84(s，2H)，4.06(q，2H，J＝7.1Hz)，3.93(s，3H)，2.53(s，3H)，1.42(s，9H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)
中间体21：3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向75mg(0.15mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4′-羟基-4-甲基联苯-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体7)的溶液加入1.0mL 2-溴-2-甲基丙酸乙酯和41mg(0.30mmol)K2CO3，并将混合物在100℃搅拌12小时。使溶液冷却并加入50mL EtOAc。混合物用50mL H2O和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)，得到66mg(72％)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3).δ7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.42(m，4H)，7.36-7.22(m，7H)，6.77(d，2H，J＝7.6Hz)，6.60(s，1H)，5.82(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，2.44(s，3H)，1.59(s，9H)，1.42(s，6H)，1.23(t，3H，J＝7.0)，0.92(t，3H，J＝7.0)
中间体22a：3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600801
在10℃向1.0L EtOAc中的68.3g(0.266mol)3′-(羟基甲基)-4′-甲基联苯-4-甲酸甲酯加入20.5mL(0.280mol)SOCl2和1mL吡啶。然后将溶液在室温搅拌12小时，随后用500mL 1.0N HCl(aq)、500mL饱和NaHCO3(aq)和500mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向750mg(2.71mmol)的此残余物加入8mL DMF中的660mg(2.46mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，随后加入850mg(6.16mmol)K2CO3，并将混合物在70℃搅拌4小时。使溶液冷却并加入100mL EtOAc。溶液用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.02g(82％)3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40-7.22(m，7H)，6.54(s，1H)，5.79(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7.4Hz)，3.87(s，3H)，2.46(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.4Hz)
中间体22：3-(4-乙酰基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向1.5ml DMF和0.5mL H2O中的100mg(0.20mmol)3-溴-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入49mg(0.30mmol)4-乙酰基苯基硼酸、10mg  10％Pd/C和50mg(0.59mmol)NaHCO3，并将混合物在90℃搅拌8小时。混合物用50mL EtOAc通过Celite和硅胶塞过滤，然后将滤液用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，得到51mg(47％)3-(4-乙酰基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H，J＝8.0Hz)，7.95(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41-7.30(m，5H)，7.22-7.18(m，1H)，6.62(s，1H)，5.83(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz)
中间体23：3′-[(环丙基甲基)氧基]-5′-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4-联苯甲酸
Figure A20078004045600812
在0℃向2mL CH2Cl2中的100mg(0.20mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入85uL(0.50mmol)Tf2O和84uL(0.60mmol)TEA。将溶液在室温搅拌20分钟，然后用10mL NaHCO3(aq)、10mL H2O和10mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向此残余物加入1.5mL DMF中的46mg(0.27mmol)4-羧基苯基硼酸、5mg  Pd(PPh3)4和300uL(0.55mmol)2.0M Na2CO3。在90℃搅拌混合物3小时，然后冷却，并用50mL EtOAc通过Celite和硅胶塞过滤。将滤液用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到59mg(54％)3′-[(环丙基甲基)氧基]-5′-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4-联苯甲酸，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).
Figure A20078004045600821
8.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.64-7.58(m，3H)，7.45-7.35(m，5H)，7.34(t，1H，J＝6.9Hz)，7.15(t，1H，J＝7.7Hz)，7.02(s，1H)，6.99(s，1H)，6.67(s，1H)5.84(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝7.0Hz)，1.39(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)，0.63-0.58(m，2H)，0.32-0.25(m，2H)
中间体24a：3′-(氯甲基)-4-联苯基·苯基甲基醚
Figure A20078004045600822
向25mL THF中的1.85g(6.42mmol)4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯甲醛加入290mg(7.70mmol)NaBH4，并在室温搅拌混合物12小时。向混合物加入75mL EtOAc，用25mL饱和NH4Cl、25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。浓缩有机相，然后将所得残余物摄入25mL EtOAc。使溶液冷却到0℃，加入490uL(6.74mmol)SOCl2，并加入5滴吡啶。在室温搅拌溶液2小时，然后用25mL 1.0N HCl、25mL饱和NaHCO3和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.21g(61％)3′-(氯甲基)-4-联苯基·苯基甲基醚，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.59-7.32(m，6H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，5.12(s，2H)，4.65(s，2H)
中间体24：3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1-({4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600831
向1.0mL DMF中的94mg(0.30mmol)3′-(氯甲基)-4-联苯基·苯基甲基醚和75mg(0.25mmol)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入105mg(0.76mmol)K2CO3，并将混合物在90℃搅拌12小时。向混合物加入25mL EtOAc，用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤。然后，有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，得到90mg(63％)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1-({4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种透明玻璃状物：
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.26(m，12H)，7.21-7.17(m，1H)，7.04-6.99(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.4Hz)，5.88(s，2H)，5.09(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，4.03(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 596(MH+)
中间体25a：[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]硼酸
Figure A20078004045600832
向-78℃130mL THF中17.0mL(0.131mol)5-溴-2-甲氧基吡啶的搅拌溶液加入79mL(0.197mol)2.5M nBuLi(在己烷中)，并将溶液在-78℃搅拌2分钟。向此溶液加入45mL(0.197mol)B(OiPr)3，并使反应经12小时温热到室温。然后将溶液倒入300mL 1.0N HCl(aq)，并剧烈搅拌30分钟。用3.0N NaOH(aq)使溶液的pH升高到7.0，然后将溶液用三个150mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。然后将此残余物溶于350mL 2.0M NaOH，用两个200mL EtOAc部分洗涤，然后用浓HCl(aq)使水层的pH降低到7.0。将所得固体过滤，用H2O洗涤并干燥，得到15.01g(75％)[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]硼酸，为一种白色粉末：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ8.51(s，1H)，8.12(bs，2H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.83(s，3H)
中间体25：3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600841
向120mL DME中7.0g(26.2mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、7.50g(39.2mmol)[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]硼酸和40mL 2.0MNa2CO3(78.5mmol)的搅拌溶液加入1.0g Pd(PPh3)4，并将混合物在90℃搅拌12小时。溶液通过Celite垫过滤，垫用300mL EtOAc洗涤。合并的有机相用200mL H2O和200mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到10.2g(100％)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种褐色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ9.52(s，1H)，8.38(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.60(m，3H)，7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.85-7.79(m，1H)，4.31(q，2H，J＝7.0Hz)，4.02(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.0Hz)
中间体26：3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向DMF(40mL)中2-碘代苯胺(5.4g，24.5mmol)的溶液加入3-三氟甲基苯基乙炔(5.0g，29.4mmol)、Et2NH(15.2mL，146.9mmol)、CuI(93mg，0.5mmol)和乙酸·双(三苯基膦)合钯(II)(183mg，0.24mmol)。在环境温度搅拌混合物18小时。将反应物倒入饱和氯化铵(200mL)，并用乙醚萃取(2×150mL)。合并的醚经硫酸镁干燥并浓缩，得到2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯胺(中间体26a，6.8g)，为一种暗色油。使用此物质无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600852
δ8.03(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(t，1H)，7.23(d，1H)，7.08(t，1H)，6.71(d，1H)，6.51(t，1H)，5.65(s，2H)；C15H10F3N1.
经20分钟向5℃THF(35mL)中苯胺(中间体26a，6.8g)的溶液加入TFAA(6.8mL，49.0mmol)。将反应搅拌1小时，用EtOAc(60mL)稀释，随后加入饱和NaHCO3(60mL)，并搅拌30分钟。反应用另外的EtOAc(60mL)稀释，并使层分离。用饱和NaHCO3(2×60mL)洗涤EtOAc，经硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷中的5％EtOAc)，得到2，2，2-三氟-N-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯基)乙酰胺(中间体26b，6.25g，71％，经两个步骤)，为一种浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600853
δ11.34(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.69-7.66(m，2H)，7.54-7.40(m，3H)；C17H9F6N1O1.
向无水DMSO(30mL)中乙酰胺(中间体26b，6.2g，17.4mmol)的溶液加入碘代乙酸乙酯(5.6g，26.1mmol)，随后加入K2CO3(7.2g，52.2mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后在80℃加热6小时。将混合物倒入1M NH4Cl(200mL)，并用乙醚萃取(3×200mL)。合并的醚经MgSO4干燥，并浓缩成橙色固体(6.4g)。加入己烷(60mL)，并搅拌1小时。将所得固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(中间体26，4.44g，74％)，为一种黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3
Figure A20078004045600861
δ8.91(br，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.33(t，2H)，7.13(t，1H)，4.55(s，2H)，4.42(q，2H)，1.36(t，3H)；C19H16F3N1O2.
中间体27：1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-羟基苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600862
经30分钟向5℃THF(40mL)中3，5-二羟基苄醇(2.0g，14.3mmol)和TEA(8.0mL，57.1mmol)的溶液加入THF(10mL)中MsCl(5.7g，50.0mmol)的溶液。搅拌1小时。加入LiBr(6.2g，71.4mmol)，使反应温热至环境温度并搅拌18小时。混合物用乙醚(100mL)稀释，并用水(3×60mL)洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥，得到5-(溴甲基)苯-1，3-二基二甲磺酸酯(中间体27a，5.1g，quant.)，为一种浅褐色固体。使用此物质无需另外纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3 δ7.31(d，2H)，7.18(t，1H)，4.44(s，2H)，3.19(s，6H)；C9H11Br1O6S2.
将DMF(8mL)中苄基溴中间体27a(1.13g，3.2mmol)、中间体26(1.0g，2.9mmol)和K2CO3(796mg，5.8mmol)的混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物倒入水(60mL)中，并用乙醚(100mL)萃取。乙醚用水(2×60mL)、盐水(60mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到1-({3，5-双[(甲基磺酰基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体27b，1.78g，99％)，为一种橙色的糊。使用此物质无需另外纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600871
δ7.76(d，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.35-7.28(m，2H)，7.14(t，1H)，6.97(d，2H)，5.86(s，2H)，4.55(s，2H)，4.20(q，2H)，3.35(s，6H)，1.08(t，3H)；C28H26F3N1O8S2.
经30分钟向5℃THF(15mL)中双甲磺酸酯中间体27b(1.76g，2.8mmol)的溶液加入TBAF(2.8mL，2.8mmol，1M，在THF中)。将反应在环境温度搅拌18小时，然后在55℃加热2小时。HPLC显示反应～40％完成。用加入另外1.5当量TBAF和在55℃加热10小时驱使反应完成。将反应物倒入50％饱和NH4Cl(60mL)，并用乙醚(100mL)萃取。醚用水(3×80mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到1-({3-羟基-5-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体27c，1.43g，93％)，为一种琥珀色油。使用此物质无需另外纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600872
Figure A20078004045600873
9.88(s，1H)，7.76(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.32(t，1H)，7.13(t，1H)，6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，6.25(s，1H)，5.74(s，2H)，4.54(s，2H)，4.21(q，2H)，3.26(s，3H)，1.11(t，3H)；C27H24F3N1O6S1.
将DMF(12mL)中吲哚中间体27c(1.4g，2.6mmol)、K2CO3(707mg，5.1mmol)和溴甲基环丙烷(518mg，3.8mmol)的混合物在55℃搅拌3小时。将混合物倒入水(80mL)中，并用乙醚(3×80mL)萃取。合并的醚用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体27d，1.38g，90％)，为一种橙色糊。使用此物质无需另外纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600881
δ7.76(d，1H)，7.60(s，1H)，7.55(d，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.30(t，1H)，7.13(t，1H)，6.74(t，1H)，6.58(s，1H)，6.38(s，1H)，5.78(s，2H)，4.54(s，2H)，4.22(q，2H)，3.68(d，2H)，3.28(s，3H)，1.13-1.09(m，4H)，0.49-0.47(m，2H)，0.24-0.18(m，2H)；C31H30F3N1O6S1.
将THF(4mL)中吲哚中间体27d(1.28g，2.1mmol)和TBAF(6.3mL，6.3mmol，1M，在THF中)的溶液在55℃搅拌23小时。反应用EtOAc(80mL)稀释，用50％饱和NH4Cl(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化(20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(中间体27，750mg，68％)，为一种浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600882
δ9.29(s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.30(t，1H)，7.11(t，1H)，6.10(t，1H)，5.93(d，2H)，5.66(s，2H)，4.53(s，2H)，4.23(q，2H)，3.59(d，2H)，1.14(t，3H)，1.11-1.05(m，1H)，0.49-0.45(m，2H)，0.22-0.18(m，2H)；C30H28F3N1O4.
中间体28：1-(溴甲基)-3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯
Figure A20078004045600883
将DMF(200mL)中3，5-二羟基苄醇(51.0g，0.36mol)和K2CO3(25.2g，0.18mol)的混合物在70℃搅拌45分钟，然后冷却到50℃。经30分钟加入DMF(20mL)中环丙基甲基溴(12.3g，0.09mol)的溶液，并将混合物在50℃搅拌72小时。将混合物倒入水(600mL)中，加入浓HCl至pH～7，并用EtOAc(4×300mL)萃取。将合并的EtOAc浓缩，摄入1N NaOH(400mL)中，并用乙醚萃取(100mL，弃去)。将水相冷却，加入浓HCl至pH～3，并用乙醚萃取(3×300mL)。合并的醚经MgSO4干燥并浓缩，得到3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(羟基甲基)苯酚(中间体28a，13.2g，75％)，为一种褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045600891
δ9.23(s，1H)，6.29(s，1H)，6.26(s，1H)，6.12(s，1H)，5.04(t，1H)，4.32(d，2H)，3.69(d，2H)，1.19-1.11(m，1H)，0.53-0.49(m，2H)，0.28-0.24(m，2H)；C11H14O3.
将丙酮(250mL)中酚中间体28a(13.1g，67.4mmol)、K2CO3(18.6g，134.9mmol)、溴乙基甲基醚(24.4g，175.4mmol)和18-冠醚-6(3.6g，13.6mmol)的混合物搅拌回流20小时。将混合物浓缩，加入水(400mL)，并用乙醚萃取(2×300mL)。合并的醚用1N NaOH(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲醇(中间体28b，16.5g，97％)，为一种橙色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.50(s，2H)，6.40(t，1H)，4.58(s，2H)，4.07(t，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.42(s，3H)，1.93(s，1H)，1.28-1.20M，1H)，0.64-0.59(m，2H)，0.32-0.29M，2H)；C14H20O4.
经30分钟向5℃THF(120mL)中苄醇中间体28b(17.3g，68.8mmol)和TEA(14.3mL，102.9mmol)的溶液加入THF(30mL)中MsCl(11.8g，102.9mmol)的溶液。在5℃搅拌反应30分钟，然后在环境温度搅拌2小时。冷却到5℃，经10分钟分批加入LiBr(31.6g，363.4mmol)，使反应温热至环境温度并搅拌18小时。反应用乙醚(400mL)稀释，用水(2×150mL)、0.5N NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化(20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(中间体28，16.6g，77％)，为一种无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3
Figure A20078004045600892
δ6.54-6.52(m，2H)，6.41(t，1H)，4.38(s，2H)，4.08(t，2H)，3.75(d，2H)，3.72(t，2H)，3.43(s，3H)，1.29-1.19(m，1H)，0.65-0.58(m，2H)，0.38-0.30(m，2H)；C14H19Br1O3.
中间体29：1-(氯甲基)-3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯
Figure A20078004045600901
将150mL DMF中8.0g 3，5-二羟基苯甲酸甲酯与23g K2CO3和16.5g溴乙基甲基醚的混合物在90℃搅拌14小时。过滤rxn内含物，过滤的固体用EtOAc洗涤。将合并的溶液倒入100mL水中，并用100mL EtOAc萃取4X。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的粗油通过短硅胶垫冲洗(～1英寸垫，在600mL多孔玻璃漏斗上)，先用己烷洗脱，随后用己烷中的20％-50％EtOAc洗脱。将所需的产物部分分离并浓缩，得到13.23克(98％)3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯中间体。经10分钟向0-5℃THF(200mL)中13.2g 3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯的溶液滴加THF中的50mL1.0M LAH溶液。将～5℃30分钟后，反应用慢加1.9mL H2O、1.9mL1.0N NaOH和5.7mL水猝灭。加入MgSO4，将混合物搅拌10分钟，然后过滤并浓缩，留下10.5克无色油中间体3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲醇。向0℃200mL EtOAc中10.4g中间体(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲醇的溶液加入8.5mL DIEA(Hunigs碱)，随后滴加3.5mL MsCl。在加入200mg固体KCl之前将溶液搅拌60分钟，并经数小时温热至50-60℃。将反应冷却到环境温度，并用1N HCl和盐水溶液洗涤反应混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析纯化(330克硅胶，用己烷中的0-100％EtOAc经40分钟洗脱)。将产物部分合并并浓缩，得到7.8克标题化合物(60％，从起始化合物3，5-二羟基苯甲酸甲酯计算的总收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3
Figure A20078004045600902
δ6.58(d，2H，J＝2.2Hz)，6.49(t，1H，J＝2.2Hz)，4.5(s，2H)，4.11(m，4H)，3.75(m，4H)，3.46(t，6H).
中间体30：3-(1λ5-重氮基(diazynylidene))-3H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600911
将用氮气鼓泡并在氮气气氛下保持的500mL DCM中5.00g吲哚-2-甲酸乙酯的溶液用18.23g NaNO2和随后滴加15ml冰乙酸进行处理。将混合物在环境温度搅拌2天，随后用3.66g NaNO2和3ml乙酸处理，并搅拌一天。将约300ml水加入到混合物，并将有机相分离。水相用饱和NaHCO3使呈碱性，并用DCM萃取一次。合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到5.59g黄色结晶固体。粗产物在用0-4％乙酸乙酯/己烷洗脱的～150g硅胶上通过层析纯化，得到4.80g 3-(1λ5-重氮基)-3H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种黄色结晶固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(m，2H)，7.39(m，2H)，4.40(q，2H，J＝7Hz)，1.36(t，3H，J＝7Hz).MS ES+m/z 216[M+H]+，238[M+Na]+.HPLC[Waters X-terra C-18；10-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/5min；UV det.]RT＝3.09min(98％).
中间体31：1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600912
向4.3mL DMF中433mg 3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO 2002030895)和500mg中间体29的溶液加入564mg粉状K2CO3。将所得悬浮体加热到～100℃经历90分钟。将反应混合物冷却，倒入20mL EtOAc，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使粗产物吸收到数mL的热MeOH中，并在环境温度放置过夜。将所得固体过滤分离，在60℃真空下干燥数小时，得到706mg白色固体中间体31(1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3
Figure A20078004045600921
δ7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(m，2H)，7.15(m，1H)，6.4(d，1H，J＝2.2Hz)，6.32(d，2H，J＝1.9Hz)，5.75(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，4.02(m，4H)，3.71(m，4H)，3.43(s，6H)，1.41(s，9H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz).
中间体32：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600922
向22℃DMF(500mL)中的100g 3，5-二羟基苯甲酸甲酯加入173g粉状K2CO3，随后加入74.3mL苄基溴。在环境温度保持搅拌24小时，然后加入1L EtOAc和500mL水(加100mL Et2O促进相分离)。水相用EtOAc萃取，将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成油。将粗油摄入～200mL EtOH(利用加热)，并在冷冻机中放置72小时。将沉淀的固体过滤，得到30.9克双烷基化产物。将滤液浓缩，并在1kg硅胶上纯化，硅胶先用己烷洗脱，随后在己烷梯度中用EtOAc(5-30％)洗脱。从柱分离43g另外的双产物和49.49克(32％收率)所需的单苄基化产物，产物作为白色固体中间体32a(3-羟基-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯)；
1H NMR(300MHz，CDCL3)d7.3-7.46(m，6H)，7.22(t，1H，J＝2.3Hz)，7.26(t，1H，J＝2.3Hz)，6.73(t，1H，J＝2.3Hz)，6.3(br s，1H)，5.07(s，2H)，3.92(s，3H)；LC/MS 257.20(MH+，100％).
向DMF(30mL)中4g中间体32a的溶液加入K2CO3(4.29g)，随后加入2.7mL溴乙基甲基醚(Lancaster)。将反应在90℃剧烈搅拌数小时(～8hr)。将TBME(60mL)加入到冷却的混合物，将固体过滤(固体用10mL TBME洗涤)，然后将60mL 15％NaOH溶液加入到混合物。水相用20mL TBME萃取，将合并的TBME溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，分离4.66g粗中间体32b(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯)。将此粗酯摄入80mL THF，冷却到～0℃，加入16mL 1.0N LAH(THF溶液)，搅拌30分钟，然后用0.6mL水、0.6mL1.0N NaOH和1.8mL水缓慢使反应冷猝灭。加入MgSO4，搅拌10分钟，过滤，然后浓缩成油，油通过硅胶层析纯化(120克柱，用己烷中的EtOAc 0-50％洗脱，得到醇中间体32c({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲醇)。
使60mL EtOAc中的醇中间体32c(3.9g)冷却到0℃，加入DIEA(2.83mL)，随后经数分钟滴加1.15mL MsCl。搅拌2.5小时后，加入100mg KCl固体，在加热到50℃下将混合物搅拌3小时，随后冷却到环境温度并搅拌过夜。加入50mL水和100mL EtOAc，有机相用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到～4.2g粗中间体32d(1-(氯甲基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯)，为一种粘性黄色油：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，5H)，6.63(s，1H)，6.58(s，1H)，6.52(t，1H，J＝2.1Hz)，5.03(s，2H)，4.5(s，2H)，4.1(m，2H)，3.73(m，2H)，3.44(s，3H).
向60mL DMF中中间体32d(3.6g)和3.0g 3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液加入3.7g K2CO3(粉状)，并在冷却前，将得到的混合物在～90℃搅拌2.5小时。将反应混合物稀释到50mL水和100mLEtOAc中，用50mL NaHCO3溶液和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成油。粗油通过硅胶层析纯化，作为中间体32得到4.2g几乎无色的油(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，8Hz)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.35-7.27(m，5H)，7.13(m，1H)，6.42(t，1H，J＝2.2Hz)，6.36(s，1H)，6.30(s，1H)，5.72(s，2H)，4.94(s，2H)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，4.0(t，2H，J＝4.7Hz)，3.4(s，3H).1.38(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz).
中间体33：1-(氯甲基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯
将50mL EtOH中2g 3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸的溶液用HCl(气体)饱和1分钟，并加入10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在氢(气球)大气压力下搅拌16小时。过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。
将1g产物溶于5mL 35％热硫酸，然后冷却到低于15℃。加入冰(5g)，沉淀出胺的硫酸氢盐。在搅拌下，以保持温度0-5℃的速率将5mL冰水中0.385g(5.57mmol)NaNO2的溶液滴加到冰冷却溶液的表面下。在已将溶液搅拌另外5分钟后，加入几粒尿素结晶，以分解任何过量的NaNO2。向冷(0℃)溶液加入室温150mL水中15g(62mmol)CuNO3·3H2O的溶液。在剧烈搅拌下，将0.583g(4.07mmol)CuO加入到溶液中。液体变成暗蓝色，并快速变成绿色。
在加入CuO后约1分钟，氮放出停止，反应完成。用乙醚萃取混合物，有机层合并，使溶剂蒸发，得到0.45g产物。将粗物质溶于5.0mLDMF，加入1.252g Cs2CO3和0.267g(1.92mM)1-溴-2-(甲基氧基)乙烷，并将混合物搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物，产物用EtOAc萃取，提供0.31g产物。将3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(0.30g)溶于5.0mL THF，并加入1.23mL 1M LAH溶液。将混合物搅拌数小时，通过1N NaOH溶液使过量LAH分解，并将无机固体滤掉。在减压下除去溶剂，得到0.25g产物。将0.15g粗产物溶于DCM，并加入0.086g(0.72mM)SOCl2。将反应混合物搅拌过夜，在减压下除去溶剂，提供0.15g中间体33(1-(氯甲基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯)。
中间体34：1-(氯甲基)-3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯
Figure A20078004045600951
将50mL EtOH中2g 3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸的溶液用HCl(气体)饱和1分钟，并加入10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在氢(气球)大气压力下搅拌16小时。过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。
将1g产物溶于5mL 35％热硫酸，然后冷却到低于15℃。加入冰(5g)，沉淀出胺的硫酸氢盐。在搅拌下，以保持温度0-5℃的速率将5mL冰水中0.385g(5.57mmol)NaNO2的溶液滴加到冰冷却溶液的表面下。在已将溶液搅拌另外5分钟后，加入几粒尿素结晶，以分解任何过量的NaNO2。向冷(0℃)溶液加入室温150mL水中15g(62mmol)CuNO3·3H2O的溶液。在剧烈搅拌下，将0.583g(4.07mmol)CuO加入到溶液中。液体变成暗蓝，并快速变成绿色。在加入氧化亚铜后约1分钟，氮放出停止，反应完成。混合物用乙醚萃取，有机层合并，使溶剂蒸发，得到0.45g产物。将粗物质(0.23g，0.98mM)溶于5.0mL DMF，加入0.96g Cs2CO3和0.199g(1.47mM)(溴甲基)环丙烷，并将混合物搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物，产物用EtOAc萃取，提供0.25g产物。将3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(0.25g)溶于5.0mL THF，并加入1.23mL 1M LAH溶液。将混合物搅拌数小时，通过1N NaOH溶液使过量LAH分解，并将无机固体滤出。在减压下除去溶剂，得到0.20g产物。将粗产物(0.15g)溶于DCM，并加入0.086g(0.72mM)SOCl2。将反应混合物搅拌过夜，在减压下除去溶剂，提供0.15g中间体34(1-(氯甲基)-3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.20(bs 1H)；7.10(bs，1H)；7.07(bs，1H)；4.56(s，2H)；3.84(d，2H)：1.32-1.23(m，1H)；0.70-0.64(m，2H)；0.39-0.33(m，2H).
中间体35：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure A20078004045600961
经数分钟向1.5L NMP中253g(0.79mol)3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液加入112g(0.998mol)KOtBu。将混合物在32-35℃搅拌1小时，然后经25分钟加入271.36g 3，5-二溴苄基溴，并保持温度低于50℃。搅拌2.5小时，然后加入10g另外的KOtBu，随后加入15g另外的三溴化物。在环境温度搅拌30分钟，得到中间体35a(1-[(3，5-二溴苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)的粗溶液。
经5分钟向中间体35a的粗溶液加入500mL水中53g KOH的溶液。将混合物加热到66℃，然后除去热源，并将混合物搅拌过夜。将混合物重新加热到60℃，并相继加入以下成分：浓HCl(50mL)、水(850mL)、NMP(409mL)和浓HCl(450mL)。加热到70℃，冷却到60℃，用刮刀收集一些胶状物质，并用CH3CN研磨。在使混合物缓慢冷却到30℃时，用此固体作为晶种。在30℃搅拌1小时，将固体分离，并在70℃干燥，然后在DCM中研磨。从母液分离另外两批固体，中间体35b的总分离产量为285g(1-[(3，5-二溴苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸)。
1H NMR(400MHz，d6-δ13.03(br s，1H)，7.7(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(m，4H)，7.36(m，4H)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，5.8(s，2H)，1.32(s，9H).
向KOtBu(220g)和DME(215mL)的混合物加入315mL DMPU，然后经5分钟加入188mL 2-甲氧基乙醇。将混合物在35℃搅拌15分钟，加热到60℃，然后加入中间体35b的浆料(283g，在100mL DMPU和215mL DME中)。加热夹套达到115℃(通过蒸馏200mL DME除去)，直到混合物温度达到104℃，然后回流4小时，冷却。用水稀释(750ml)，并用6N HCl(500mL)缓慢酸化。用EtOAc(3L)萃取，用水(2×1800mL)洗涤有机相，然后蒸馏出2L EtOAc。加入2L CH3CN，然后浓缩。用～500mL热CH3CN重结晶，冷却到0℃。将固体过滤，用150mL CH3CN洗涤，并在55℃真空烘箱中干燥，作为红黄色固体得到147g中间体35c(1-[(3-溴-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸)。
向400mL DCM和14.4mL MeOH中147g中间体35c的溶液加入DMAP(5g)，然后经10分钟分批加入EDCl.HCl(66g)。在环境温度搅拌混合物2小时，部分浓缩到～1/4体积，然后加入1.2L EtOAc，溶液用1N HCl(2X)、水、10％Na2CO3和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，在1.6L甲苯中重组，部分浓缩到～750mL，提供中间体35d的粗甲苯溶液(1-[(3-溴-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸甲酯)。
向中间体35d的粗溶液加入吗啉(30mL)，随后加入BINAP(17g)、Cs2CO3(170g)和Pd(OAc)2(3.08g)。在加入Pd2dba3.CHCL3(1.0g)之前，将混合物加热到100℃经历1小时。在100℃搅拌继续2小时。在～100℃搅拌过夜之前，加入另外0.5g Pd(OAc)2。将反应混合物冷却，通过300g硅胶过滤，用1.2L EtOAc洗涤。将滤液浓缩，然后摄入900mL THF，并作为在THF中的粗溶液用作中间体35(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯)。
中间体36：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20078004045600981
向100mL DMF中15.0g(46.7mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO 2002030895)和13.5g(98.0mmol)K2CO3的溶液加入20.1g(56.0mmol)中间体27a(5-(溴甲基)苯-1，3-二基二甲磺酸酯)。在室温搅拌混合物16小时，然后加入350mL EtOAc。溶液用三个200mL H2O部分洗涤，然后用200mL盐水洗涤。在经10g Na2SO4干燥后，将溶液浓缩，得到30.9g中间体36a(1-({3，5-双[(甲基磺酰基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)，为一种米黄色的泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.64(d，1H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39-7.30(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，7.00(s，2H)，5.88(s，2H)，4.14-4.06(m，2H)，3.06(s，6H)，1.38(s，9H)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)；
向50mL THF中的5.0g(8.34mmol)中间体36a加入THF中的25.0mL 1.0M TBAF。在50℃搅拌3小时后，将溶液倒入40mL饱和NH4Cl(aq.)。所得混合物用200mL Et2O萃取，有机相用100mL H2O洗涤，然后用100mL盐水洗涤。在经2g Na2SO4干燥后，将溶液浓缩，得到4.57g中间体36b(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-羟基-5-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)，为一种米黄色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.38-7.30(m，4H)，7.17-7.13(m，1H)，6.65(s，1H)，6.61(s，1H)，6.44(s，1H)，5.73(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.37(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.1Hz)
向20mL DMF中3.57g(6.84mmol)中间体36b  和2.36g(17.1mmol)K2CO3的溶液加入770μL(8.21mmol)2-溴乙基甲基醚。在室温搅拌12小时后，加入另外320μL(3.42mmol)2-溴乙基甲基醚，并将混合物在60℃搅拌4小时。加入150mL EtOAc，溶液用四个100mLH2O部分和100mL盐水洗涤，然后浓缩有机相。向此残余物加入50mLTHF和18mL(17.6mmol)1.0M TBAF(在THF中)。在室温搅拌16小时后，将溶液倒入100mL饱和NH4Cl(aq.)。此混合物用200mL EtOAc萃取，然后用100mL H2O和100mL盐水洗涤有机层，随后浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(120克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到1.92g(56％)中间体36c(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(m，4H)，7.19-7.15(m，1H)，6.69-6.65(m，3H)，5.77(s，2H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，4.02-4.00(m，2H)，3.67(m，2H)，3.39(s，3H)，1.38(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.1Hz)；
向0℃8mL CH2Cl2中750mg(1.50mmol)中间体36c和310μL(2.24mmol)TEA的溶液加入280μL(1.64mmol)三氟甲磺酸酐。在室温搅拌所得溶液30分钟，然后用两个5mL H2O部分和5mL盐水洗涤，随后浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)，得到510mg(54％)标题化合物中间体36(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)，为一种粘性黄油：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.63(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(m，4H)，7.18-7.14(m，1H)，6.69-6.65(m，3H)，5.77(s，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，4.07-4.03(m，2H)，3.69-3.66(m，2H)，3.40(s，3H)，1.39(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 634(MH+)
实施例
实施例1：1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚2-甲酸
Figure A20078004045601001
向2.0mL THF和1.0mL MeOH中50mg(0.09mmol)1-[3-(苄基氧基)-5-(环丙基甲氧基)苄基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(见合成中间体1)的搅拌溶液加入1.0mL 2.0M NaOH(aq)，然后将溶液在50℃搅拌12小时。溶液用1.0N HCl(aq)酸化，并用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL H2O和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到18mg(39％)标题化合物1-[3-(苄基氧基-5-(环丙基甲氧基)苄基]-3-[4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55-7.39(m，4H)，7.38-7.22(m，7H)，7.118-7.11(m，1H)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.27(s，1H)，5.75(s，2H)，4.92(s，2H)，3.66(d，2H，J＝7.0Hz)，1.38(s，9H)，1.22-1.18(m，1H)，0.60-0.56(m，2H)，0.29-0.25(m，2H)；MS(APCI)m/z 560(MH+)
实施例2：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601011
向1.5mL DMF中75mg(0.15mmol)中间体1和52mg(0.38mmol)K2CO3的搅拌悬浮体加入16uL 2-溴乙基甲基醚，并将混合物在50℃搅拌过夜。向冷却的混合物加入25mL EtOAc，溶液用三个20mL H2O部分、20mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入2.0mL THF和1.0mL MeOH中，加入1.0mL 2.0MNaOH(aq)，并将溶液在50℃搅拌12小时。冷却的溶液用1.0N HCl(aq)酸化，用两个25mL EtOAc部分萃取，合并的有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-40％EtOAc经45分钟洗脱)，得到18mg(38％)标题化合物3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸，为一种白色泡沫：
1H NMR(300MHz，CDCl3).δ7.62(d，1H，J＝5.1Hz)，7.58-7.44(m，4H)，7.38(s，2H)，7.20-7.15(m，1H)，6.36(s，2H)，5.79(s，2H)，4.08-4.04(m，2H)，.3.72-3.65(m，4H)，3.42(s，3H)，1.41(s，9H)，1.23-1.17(m，1H)，0.95-0.90(m，2H)，0.65-0.58(m，2H)；MS(APCI)m/z 528(MH+)
实施例3：1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-羟基苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601021
如实施例1合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)以49％收率得到标题化合物，为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3).δ7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.39(m，6H)，7.20-7.14(m，1H)，6.64(s，1H)，6.38(s，1H)，6.22(s，1H)，5.74(s，2H)，3.71(d，2H，J＝6.9Hz)，1.40(s，9H)，1.26-1.88(m，1H)，0.84-0.78(m，2H)，0.55-0.47(m，2H)；MS(APCI)m/z 470(MH+)
实施例4：1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601022
如实施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和CH3I以18％收率得到标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.40(m，4H)，7.36-7.29(m，2H)，7.32(t，1H，J＝9.0Hz)，6.30(s，1H)，6.24(s，2H)，5.76(s，2H)，3.69-3.65(m 5H)，1.39(s，9H)，1.25-1.18(m，1H)，0.81-0.75(m，2H)，0.28-0.22(m 2H)；MS(APCI)m/z 484(MH+)
实施例5：1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601031
如实施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和(溴甲基)环丙烷以15％收率得到标题化合物，为一种灰白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.39(m，4H)，7.38-7.35(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，6.30(s，1H)，6.24(s，2H)，5.75(s，2H)，3.67(d，4H，J＝7.0Hz)，1.38(s，9H)，1.26-1.17(m，1H)，0.82-0.76(m，2H)，0.28-0.20(m，2H)；MS(APCI)m/z 524(MH+)
实施例6：1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601032
如实施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和1-溴-3-甲基丁烷以21％收率得到标题化合物，为一种白色泡沫：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.75-7.39(m，6H)，7.19-7.14(m，1H)，6.32(s，1H)，6.28(s，1H)，6.25(s，1H)，5.80(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6.8Hz)，3.70(d，2H，J＝6.9Hz)，1.81-1.75(m，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.40(s，9H)，1.28-1.23(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.5Hz)；MS(APCI)m/z 540(MH+)
实施例7：1-[(4′-羧基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601041
向4mL MeOH和1.0mL THF中的130mg(0.24mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入1.0mL 2.0M NaOH(aq)，然后将混合物在50℃搅拌12小时。向冷却的溶液加入5mL H2O，然后将溶液用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到58mg(48％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ13.00(bs，1H)，7.99(d，2H，J＝8.2Hz)，7.78-7.68(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.40-7.37(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11(t，1H，J＝7.4Hz)，7.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.90(s，2H)，1.32(s，9H)
实施例8：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601042
向4.0mL THF和1.0mL MeOH中的50mg(0.08mmol)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入1.0mL 2.0M NaOH(aq)，然后将溶液在50℃搅拌12小时。冷却的溶液用1.0N HCl(aq)酸化，然后用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL H2O和50mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用EtOAc和己烷重结晶，得到35mg(73％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49-7.28(m，16H)，7.15(t，1H，J＝7.4Hz)，7.02-6.96(m，3H)，5.89(s，2H)，5.06(s，2H)，1.39(s，9H)
实施例9：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601051
向3mL THF和1mL EtOH中的290mg(0.75mmol)1-{[4′-(苄基氧基)联苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯加入0.5mL2.0M NaOH(aq)，然后将混合物在50℃搅拌12小时。冷却的溶液用1.0N HCl酸化，并用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。向此残余物加入10mL CHCl3和2mL MeOH，随后加入20mg 10％Pd/C。在1大气压H2下将混合物剧烈搅拌45分钟。溶液通过Celite和硅胶垫过滤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到135mg(58％)标题化合物，为一种浅灰色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，9.56(s，1H)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.27(m，11H)，7.12(t，1H，J＝7.6Hz)，6.93(d，1H，J＝6.6Hz)，6.81(d，2H，J＝6.8Hz)，5.86(s，2H)，1.33(s，9H)；MS(APCI)m/z 476(MH+)
实施例10：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601061
向3.0mL THF和1.0mL MeOH中的50mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4′-羟基-4-甲基联苯-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体7)加入1.0mL 2.0M NaOH(aq)，并将混合物在50℃搅拌12小时。冷却的溶液用1.0N HCl(aq)酸化，然后用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到34mg(72％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.84(bs，1H)，9.44(s，1H)，7.58-7.44(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36-7.22(m，3H)，7.12(t，1H，J＝7.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.2Hz)，6.68(d，2H，J＝8.2Hz)，6.22(s，1H)，5.83(s，2H)，2.40(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z 490(MH+)
实施例11：1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
向3.0mL THF和1.0mL H2O中的98mg(0.17mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体20)加入1.0mL 2.0M NaOH(aq)，并将溶液在50℃搅拌12小时。将溶液冷却，用1.0N HCl(aq)酸化，然后用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。得到的残余物用CH2Cl2、EtOAc和己烷重结晶，得到23mg(25％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(bs，1H)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.58-7.38(m，7H)，7.35-7.24(m，4H)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz)，6.38(s，1H)5.86(s，2H)，2.46(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 518(MH+)
实施例12：1-({4′-[(1-羧基-1-甲基乙基)氧基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601071
向3mL THF和1mL MeOH中的62mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4′-(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体21)加入1mL 2.0M NaOH(aq)，并将溶液在50℃搅拌12小时。将溶液冷却，用1.0N HCl(aq)酸化，然后用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。得到的残余物用CH2Cl2和己烷重结晶，得到41mg(69％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.92(bs，1H)，7.68-7.59(m，4H)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36-7.25(m，3H)，7.18-7.12(m，3H)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，6.27(s，1H)，5.83(s，2H)，2.41(s，3H)，1.47(s，6H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z 576(MH+)
实施例13：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
向1.5mL CH3CN中的50mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4′-羟基-4-甲基联苯-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体7)加入12uL(0.20mmol)CH3I和34mg(0.25mmol)K2CO3，然后将混合物在室温搅拌12小时。向此混合物加入0.5mL DMF，并继续搅拌1小时。然后加入50mL EtOAc，溶液用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。然后将此残余物摄入3mL THF和1mLMeOH中，加入1mL 2.0M NaOH(aq)，然后在50℃搅拌12小时。将溶液冷却，用1.0N HCl(aq)酸化，然后用两个25mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。得到的残余物用CH2Cl2和己烷重结晶，得到32mg(67％)标题化合物，为一种灰白色固体：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.58-7.48(m，4H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38-7.26(m，3H)，7.19-7.10(m，3H)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz)，6.26(s，1H)，5.83(s，2H)，3.69(s，3H)，2.42(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z 504(MH+)
实施例14：3-(4-乙酰基苯基)-1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601091
向2mL THF和1mL MeOH中的50mg(0.09mmol)3-(4-乙酰基苯基)-1-{[4′-(甲氧基羰基)-4-甲基联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体22)加入300uL(0.55mmol)2.0M NaOH(aq)，并将溶液在60℃搅拌2小时。加入另外40mg(1.00mmol)NaOH，并将混合物在60℃搅拌12小时。将溶液浓缩到1/2体积，然后倒入15mL 1.0N HCl(aq)。10分钟后，抽滤收集得到的固体，用50mL H2O洗涤，然后干燥，得到31mg(67％)标题化合物，为一种浅黄色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.92(bs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.0Hz)，7.86(d，2H，J＝8.1Hz)，7.67-7.45(m，5H)，7.39-7.28(m，4H)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，6.42(s，1H0，5.48(s，2H)，2.62(s，3H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 504(MH+)
实施例15：1-({4′-羧基-5-[(环丙基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601092
向2mL THF和1mL MeOH中的59mg(0.10mmol)3′-[(环丙基甲基)氧基]-5′-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4-联苯甲酸加入300uL(0.59mmol)2.0M NaOH(aq)，并将混合物在55℃搅拌12小时。将溶液浓缩到1/2体积，然后在剧烈搅拌下加入5mL 1.0N HCl(aq)。5分钟后，抽滤收集所得固体，用10mL H2O洗涤，干燥得到37mg(66％)标题化合物，为一种米黄色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ13.04(bs，1H)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz)，7.72-7.68(m，3H)，7.52-7.40(m，5H)，7.38(t，1H，J＝6.9Hz)，7.14-7.07(m，3H)，6.59(s，1H)，5.82(s，2H)，3.80(d，2H，J＝6.9Hz)，1.37(s，9H)，1.20-1.15(m，1H)，0.58-0.52(m，2H)，0.28-0.22(m，2H)；MS(ESI)m/z 574(MH+)
实施例16：1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601101
向2.0mL THF和1.0mL H2O中的90mg(0.16mmol)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1-({4′-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体24)加入250uL(0.47mmol)2.0M NaOH(aq)，并将溶液在60℃搅拌12小时。将溶液浓缩到1/2体积，然后滴加到5mL 1.0N HCl。溶液用20mL EtOAC萃取，有机相用20mL H2O和20mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物摄入2mL MeOH和2mL CH2Cl2，加入10mg Pd/C(10％，Degussa型)，并将混合物在室温1大气压H2下剧烈搅拌5小时。溶液通过Celite塞过滤，浓缩得到61mg(86％)标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ8.21(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.3Hz)，7.45-7.32(m，7H)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，5.90(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z 451(MH+)
实施例17：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601111
向1.5mL DME中的150mg(0.30mmol)1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体10)加入75mg(0.45mmol)[3-(甲基硫基)苯基]硼酸、7mg(0.02mmol)Pd(PPh3)4和450uL(0.89mmol)2.0M Na2CO3(aq)，然后将混合物在80℃搅拌12小时。溶液通过Celite塞过滤，塞用20mL EtOAc洗涤。合并的有机相用20mLH2O和20mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩。将残余物摄入1mL EtOH、2mL THF和1mL H2O中，加入80mg(2.00mmol)NaOH，并将溶液在50℃搅拌12小时。将溶液浓缩至1/2体积，滴加到5mL 1.0N HCl中，过滤所得固体，用H2O洗涤，干燥得到60mg(40％)标题化合物，为一种浅粉红色固体：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42-7.20(m，10H)，6.53(s，1H)，5.77(s，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z519(MH+)
实施例18：1-{[4′-羧基-5-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601112
向1.5mL DMF中的80mg(0.14mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体11)加入10uL(0.21mmol)CH3I和60mg(0.43mmol)K2CO3，并将混合物在室温搅拌12小时。向混合物加入25mL EtOAc，用三个20mL H2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物如实施例17中水解，得到50mg(67％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(bs，1H)，7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.69-7.62(m，3H)，7.48-7.34(m，6H)，7.18-7.14(m，3H)，6.60(s，1H)，5.85(s，2H)，3.73(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 534(MH+)
实施例19：1-({4′-羧基-5-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601121
如实施例18合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体11)和苄基溴以62％收率得到标题化合物，为一种褐色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3).δ7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，.76-7.65(m，4H)，7.58-7.42(m，6H)，7.40-7.18(m，7H)，6.76(s，1H)，5.84(s，2H)，4.96(s，2H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)m/z 610(MH+)
实施例20：1-[(4′-羧基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601131
如对实施例18合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体11)和溴乙基甲基醚以64％收率得到标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75-7.62(m，4H)，7.55-7.42(m，5H)，7.23-7.17(m，2H)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，5.84(s，2H)，4.40(t，2H，J＝4.3Hz)，3.68(t，2H，J＝4.3Hz)，3.46(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z 578(MH+)
实施例21：1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601132
向1.0mL DMF中的75mg(0.25mmol)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体25)和105mg(0.76mmol)K2CO3加入84mg(0.30mmol)3′-(氯甲基)-4′-甲基-4-联苯甲酸甲酯，并将混合物在100℃搅拌3小时。向混合物加入25mL EtOAc，然后用三个25mL H2O部分和25mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-15％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物如实施例17水解，得到49mg(39％)标题化合物，为一种浅橙色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.90(bs，2H)，8.25(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52-7.42(m，2H)，7.38-7.28(m，4H)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.41(s，1H)，5.89(s，2H)，3.90(s，3H)，2.44(s，3H)
实施例22：1-[(4′-羧基-5-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601141
如实施例17通过3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羟基-4′-(甲氧基羰基)联苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体11)水解以75％收率得到标题化合物，为一种褐色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).δ9.63(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，3H，J＝8.4Hz)，7.52-7.30(m，6H)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，6.42(s，1H)，5.84(s，2H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z 520(MH+)
实施例23：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601142
向1.5mL DME中的150mg(0.31mmol)1-[(3-溴苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体3)、460uL(0.92mmol)2.0M Na2CO3(aq)和77mg(0.46mmol)[4-(甲基硫基)苯基]硼酸加入10mg Pd(PPh3)4，并将混合物在80℃搅拌12小时。然后混合物通过Celite塞过滤，塞用25mL EtOAc洗涤。合并的有机相用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-25％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物如实施例17中水解，得到54mg(35％)标题化合物，为一种褐色固体：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(s，1H，J＝8.6Hz)，7.55-7.42(m，7H)，7.42-7.29(m，6H)，7.10(t，1H，J＝7.5Hz)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz)，5.88(s，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 505(MH+)
实施例24：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601151
向1.5mL丙酮和0.5mL H2O中的34mg(0.07mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸(实施例23)加入87mg(0.14mmol)过硫酸氢钾制剂(oxone)，并将混合物在室温搅拌12小时。混合物通过Celite垫过滤，垫用25mL EtOAc洗涤。合并的有机相用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到36mg(100％)标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.69-7.59(m，3H)，7.51-7.38(m，9H)，7.18-7.10(m，2H)，5.92(s，3H)，3.05(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z 538(MH+)
实施例25：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
如对实施例23和实施例24合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸(中间体3)和[3-(甲基硫基)苯基]硼酸以92％收率得到标题化合物：
1HNMR(400MHz，CDCl3).δ8.08(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61-7.55(m，2H)，7.52-7.34(m，9H)，7.19-7.10(m，2H)，5.93(s，2H)，3.06(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z 560(M+Na，100％)
实施例26：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601162
向1.5mL甲苯中125mg(0.25mmol)1-(3-溴苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体3)、67uL(0.76mmol)吗啉、20uL三叔丁基膦(10％，在己烷中)和2mg Pd(OAc)2的溶液加入98mg(1.02mmol)NaOtBu，并将混合物在50℃搅拌2小时。加入另外2mg Pd(OAc)2和20uL P(叔丁基)3，并将溶液在50℃搅拌12小时。混合物通过Celite垫过滤，垫用25mL EtOAc洗涤。合并的有机相用25mLH2O和25mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-10％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物如实施例17中水解，得到25mg(21％)标题化合物，为一种褐色固体：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.57(d，1H，J＝8.2Hz)，7.51-7.30(m，5H)，7.26(t，1H，J＝7.3Hz)，7.10-7.02(m，2H)，6.84(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.44(d，1H，J＝7.3Hz)，5.72(s，2H)，3.77-3.65(m，4H)，3.07-2.96(m，4h)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 469(MH+)
实施例27：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[2-甲基-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601171
如对实施例26合成所述，用1-(5-溴-2-甲基苄基)-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体10)和吗啉以24％收率得到标题化合物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.44(m，4H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37-7.32(m，2H)，7.11(t，1H，J＝7.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.6Hz)，5.73(s，2H)，5.66(s，1H)，3.61-3.54(m，4H)，2.76-2.69(m，4H)，2.27(m，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z 483(MH+)
实施例28：1-({4′-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
向60mg(0.10mmol)3′-{[2-[(苄基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4′-甲基联苯-4-甲酸(中间体9)、23mg(0.12mmol)EDCI和16mg(0.12mmol)HOBt的溶液加入200uL N，N-二甲基胺(2.0M，在THF中)，并将溶液在室温搅拌1小时。将混合物倒入10mL 1.0NHCl(aq)，通过抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤并干燥。向此固体加入3mL CHCl3、1mL MeOH和5mg Pd/C(10％，Degussa型)，将混合物在1大气压H2下搅拌2小时。溶液通过Celite垫过滤，浓缩得到21mg(39％)标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.89(bs，1H)，7.59-7.27(m，13H)，7.11(t，1H，J＝7.4Hz)，6.35(s，1H)，5.84(s，2H)，2.92(bs，3H)，2.85(bs，3H)，2.42(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z 545(MH+)
实施例29：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4-甲基-3′-[(甲基氨基)羰基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601181
如对实施例28合成所述，用3′-[(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]-4′-甲基-3-联苯甲酸(中间体12)和甲基胺(2.0M，在THF中)以34％总收率得到标题化合物，为一种褐色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，8.43(bs，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.521-7.24(m，11H)，7.09(t，1H，J＝7.3Hz)，6.45(s，1H)，5.84(s，2H)，2.71(s，3H)，2.44(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z 531(MH+)
实施例30：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-3′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601191
向1.0mL DMF中100mg(0.17mmol)3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-3-联苯甲酸(中间体14)的溶液加入40mg(0.21mmol)EDCI和29mg(0.21mmol)HOBt，并将溶液在室温搅拌1小时。然后向此溶液加入35uL(0.35mmol)(2-噻吩基甲基)胺，并将混合物在室温搅拌12小时。加入25mL EtOAc，溶液用三个20mL H2O部分和20mL盐水洗涤，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入1.5mL CH2Cl2中，并加入0.50mL TFA。在0℃搅拌2.5小时后，加入20mL CH2Cl2，溶液用15mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-60％EtOAc经45分钟洗脱)，得到13mg(12％)标题化合物，为一种灰白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.63-7.55(m，3H)，7.48-7.44(m，4H)，7.34-7.23(m，6H)，7.14-7.11(m，2H)，6.92(t，1H，J＝5.1Hz)，6.79(s，1H)，6.52(s，1H)，6.18(t，1H，J＝6.6Hz)，5.81(s，2H)，3.54(q，2H，J＝6.4Hz)，3.03(t，2H，J＝6.6Hz)，2.43(s，3H)，1.37(s，9H)
实施例31：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601192
如对实施例30合成所述，用3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-3-联苯甲酸(中间体14)和[2-(2-噻吩基)乙基]胺以16％总收率得到标题化合物，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.44(m，8H)，7.32-7.26(m，5H)，7.20-7.11(m，4H)，6.91-6.88(m，1H)，6.50(s，1H)，6.38-6.34(m，1H)，5.80(s，2H)，4.64(d，2H，J＝6.7Hz)，2.41(s，3H)，1.38(s，9H)
实施例32：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-4′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601201
如对实施例30合成所述，用3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-4-联苯甲酸(中间体15)和(2-噻吩基甲基)以34％总收率得到标题化合物，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ9.07(t，1H，J＝6.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.5-7.29(m，12H)，7.11(t，1H，J＝7.0Hz)，6.97-6.91(m，2H)，6.32(s，1H)，5.85(s，2H)，4.58(d，2H，J＝5.8Hz)，2.42(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z 627(MH+)
实施例33：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
如对实施例30合成所述，用3′-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-4′-甲基-4-联苯甲酸(中间体15)和[2-(2-噻吩基)乙基]胺以6％总收率得到标题化合物，为一种白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.64(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(d，2H，J＝6.8Hz)，7.48-7.42(m，4H)，7.37-7.22(m，7H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，6.54(s，1H)，6.22(t，1H，J＝5.9Hz)，5.81(s，2H)，3.68(q，2H，J＝7.0Hz)，3.10(t，2H，J＝6.4Hz)，2.44(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z 613(MH+)
实施例34：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601211
向0℃1.0mL CH2Cl2中的60mg(0.12mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-哌嗪-1-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体4)和35uL(0.25mmol)TEA加入12uL(0.14mmol)MsCl，并将溶液在室温搅拌12小时。加入25mLCH2Cl2，溶液用20mL饱和NaHCO3(aq)和20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-30％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入1mL THF、2mLEtOH和1mL H2O中，然后加入30mg LiOH，并将溶液在50℃搅拌过夜。将溶液浓缩至1/3体积，然后用1.0N HCl(aq)将pH调节到5.0。抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤，干燥得到28mg(42％)标题化合物，为一种白色固体：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44-7.38(m，4H)，7.18(t，1H，J＝7.4Hz)，7.09-7.02(m，2H)，6.96(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53(d，1H，J＝6.8Hz)，5.65(s，2H)，3.39-3.22(m，4H)，3.22-3.11(m，4H)，2.87(s，3H)，1.31(s，9H)；MS(APCI)m/z 546(MH+)
实施例35：1-{[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
向0℃1.0mL CH2Cl2中的65mg(0.12mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)和33uL(0.23mmol)TEA加入10uL(0.14mmol)乙酰氯，并将溶液在室温搅拌12小时。加入25mL EtOAc，溶液用20mL H2O和20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-20％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入4mL CHCl3和1mL MeOH中，加入20mg Pd/C(10％，Degussa型)，将混合物在1大气压H2下搅拌12小时。混合物通过Celite垫过滤，然后浓缩，得到26mg(44％)标题化合物，为一种浅微紫色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50-7.42(m，3H)，7.39-7.22(m，3H)，7.16-7.08(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，6.44(d，1H，J＝7.5Hz)，5.75(s，2H)，3.58-3.49(m，4H)，3.18-3.05(m，4H)，2.02(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z510(MH+)
实施例36：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(甲基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601231
如对实施例35合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)和氯碳酸甲酯以69％总收率得到标题化合物，为一种浅微紫色泡沫：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52-7.30(m，6H)，7.18-7.11(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.43(d，1H，J＝7.5Hz)，5.74(s，2H)，3.59(s，3H)，3.51-3.42(m，4H)，3.14-3.03(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z526(MH+)
实施例37：1-({3-[4-(氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601232
向0.5mL AcOH和0.5mL H2O中的77mg(0.16mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-哌嗪-1-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体4)加入22mg(0.27mmol)KNCO，并将混合物在40℃搅拌10分钟。加入另外0.15mmol KNCO，并搅拌混合物另外1小时。加入20mL EtOAc，溶液用20mL饱和NaHCO3(aq)和20mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用CH2Cl2中的0-60％丙酮经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入1.0mL THF、2.0mLEtOH和1.0mL H2O中，并加入40mg(0.82mmol)NaOH。在室温搅拌过夜后，将溶液浓缩至1/3体积，然后用1.0N HCl(aq)使溶液对石蕊显酸性。抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤，干燥得到38mg(48％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.96(bs，1H)，7.60(s，1H，J＝8.4Hz)，7.51-7.25(m，6H)，7.16-7.05(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)，6.40(d，1H，J＝7.5Hz)，6.02(s，2H)，5.74(s，2H)，3.43-225(m，4H)，3.06-2.95(m，4H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z509(MH-)
实施例38：1-[(3-{4-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)磺酰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
将0.5mL CH2Cl2中35uL(0.39mmol)异氰酰硫酰氯(isocyanatidosulfuryl chloride)的溶液加入到0℃0.5mL CH2Cl2中62uL(0.65mmol)t-BuOH的溶液。将溶液温热到室温，然后加入到2mLCH2Cl2中60uL(0.43mmol)TEA和200mg(0.36mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)的溶液，然后在室温搅拌1小时。使溶剂蒸发，残余物摄入25mLEtOAc中，用25mL H2O和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-25％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入4mL CHCl3和1mLMeOH中，并加入10mg Pd/C(10％Degussa型)。将混合物在1大气压H2下搅拌12小时，然后通过Celite垫过滤。将滤液浓缩至干，残余物摄入最少量的EtOAc中，并用己烷研磨。抽滤收集得到的固体，干燥得到21mg(27％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ11.06(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49-7.24(m，6H)，7.15-7.04(m，2H)，6.88(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.2Hz)，6.39(d，1H，J＝7.5Hz)，5.74(s，2H)，3.38-3.25(m，4H)，3.19-3.09(m，4H)，1.41(s，9H)，1.32(s，9H)；MS(ES I)m/z 647(MH+)
实施例39：1-({3-[4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
将4mL CH2Cl2和1mL TFA中120mg(0.16mmol)1-[(3-{4-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)磺酰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(见实施例38)的溶液在室温搅拌4小时。使溶液蒸发，残余物摄入20mL EtOAc中，然后用20mL饱和Na2CO3(aq)、20mL H2O和20mL盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-60％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入4mL CHCl3和1mLMeOH中，并加入10mg Pd/C(10％Degussa型)。将混合物在1大气压H2下搅拌12小时，然后通过Celite垫过滤。将滤液浓缩至干，残余物摄入最少量的EtOAc中，并用己烷研磨。抽滤收集得到的固体，干燥得到24mg(26％)标题化合物，为一种浅灰色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45-7.24(m，4H)，7.18-7.11(m，1H)，6.95-6.82(m，3H)，6.41-6.37(m，1H)，5.75(s，2H)，3.22-3.15(m，4H)，3.15-3.02(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(APCI)m/z 547(MH+)
实施例40：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601261
向1mL DMF中75mg(0.15mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)的溶液加入43mg(0.30mmol)(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐和84mg(0.60mmol)K2CO3，并将混合物在80℃搅拌12小时。加入25mL EtOAc，溶液用三个25mLH2O部分和25mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，残余物摄入1mL THF、2mL EtOH和1mL H2O中，然后加入52mg(1.28mmol)NaOH，并将溶液在50℃搅拌12小时。将溶液浓缩至1/3体积，然后用1.0N HCl(aq)酸化至pH 5.0。抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤，干燥得到39mg(48％)标题化合物，为一种褐色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.55-7.23(m，6H)，7.08(t，1H，J＝7.3Hz)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.13(s，1H)，5.64(s，2H)，3.94(s，2H)，3.56(d，2H，J＝7.0Hz)，2.88-2.82(m，2H)，2.37(s，6H)，1.32(s，9H)，0.59-0.44(m，2H)，0.26-0.15(m，2H)；MS(ESI)m/z 541(MH+)
实施例41：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601262
如实施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐以57％总收率得到标题化合物，为一种浅微紫色泡沫：
实施例40：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078004045601271
7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.45-7.36(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7.3Hz)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，6.33(s，1H)，6.29(s，2H)，5.65(s，2H)，4.07(t，2H，J＝5.2Hz)，3.68(d，2H，J＝7.0Hz)，3.14-3.09(m，2H)，2.95-2.85(m，4H)，1.79-1.70(m，4H)，1.32(s，9H)，0.55-0.48(m，2H)，0.24-0.17(m，2H)；MS(ESI)m/z 567(MH+)
实施例42：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601272
如实施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐以55％总收率得到标题化合物，为一种浅微紫色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.55-7.47(m，3H)，7.42-7.35(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(t，1H，7.5Hz)，6.36(s，1H)，6.21(s，2H)，5.72(s，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.05-2.66(m，6H)，1.32(s，9H)，0.56-0.47(m，2H)，0.29-0.20(m，2H)；MS(ESI)m/z 583(MH+)
实施例43：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601281
如实施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(环丙基甲氧基)-5-羟基苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体1)和(3-氯丙基)二甲基胺盐酸盐以32％总收率得到标题化合物，为一种浅微紫色泡沫：
实施例40：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.50(m，2H)，7.43-7.39(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7.3Hz)，7.06(t，1H，J＝7.3Hz)，6.35-6.29(m，3H)，5.65(s，2H)，3.88(t，2H，J＝6.2Hz)，3.67(d，2H，J＝7.0Hz)，2.85(t，2H，J＝7.5Hz)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.30(s，9H)，1.18-1.10(s，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.23-0.15(m，2H)；MS(ESI)m/z 555(MH+)
实施例44：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601282
向2mL EtOH、1mL THF和1mL H2O中的107mg(0.21mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-硫吗啉-4-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体5)加入85mg(2.10mmol)NaOH，并将溶液在50℃搅拌12小时。将溶液浓缩至1/3体积，然后用1.0N HCl(aq)酸化。抽滤收集得到的固体，用H2O洗涤，干燥得到82mg(81％)标题化合物，为一种灰白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.55-7.27(m，6H)，7.19-7.05(m，2H)，6.99-6.79(m，2H)，6.45-6.38(m，1H)，5.75(s，2H)，3.55-3.39(m，4H)，2.75-2.59(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(APCI)m/z 484(MH+)
实施例45：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601291
向2mL丙酮和0.5mL H2O中的82mg(0.16mmol)3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-硫吗啉-4-基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体5)加入57mg(0.48mmol)N-NMO和15uL OsO4(2.5％，在t-BuOH中)，并将溶液在室温搅拌12小时。加入25mL EtOAc，溶液用20mL 10％Na2S2O3(aq)、20mL H2O和20mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，通过Celite垫过滤，并浓缩。向此残余物加入2mL EtOH、1mL THF和1mL H2O，随后加入65mg(1.65mmol)NaOH，并将溶液在室温搅拌24小时。将溶液浓缩至1/3体积，并用1.0N HCl(aq)酸化。抽滤收集得到的固体，干燥得到54mg(65％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.38(m，6H)，7.19-6.99(m，4H)，6.85-6.80(m，1H)，6.62-6.58(m，1H)，5.61(s，2H)，3.79-3.65(m，4H)，3.08-2.98(m，4H)，1.31(s，9H)；MS(APCI)m/z 561(MH+)
实施例46：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
向0℃1.5mL CH2Cl2中75mg(0.13mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)和38uL(0.27mmol)TEA的溶液加入16uL(0.16mmol)氯碳酸乙酯，并将溶液在室温搅拌12小时。加入25mL EtOAc，然后用20mL H2O和20mL盐水洗涤溶液，随后浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-25％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入5mL CHCl3和1mL MeOH中，并加入10mg Pd/C(10％Degussa型)。在室温1大气压H2下将混合物搅拌1小时。溶液通过Celite垫过滤，浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-60％EtOAc经40分钟洗脱)，得到10mg(14％)标题化合物，为一种灰色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.27(m，6H)，7.18-7.10(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.0Hz)，6.71(s，1H)，6.58(d，1H，J＝7.5Hz)，5.79(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，3.60-3.52(m，4H)，3.07-2.99(m，4H)，1.38(s，9H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 540(MH+)
实施例47：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601301
如对实施例46合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)和氯碳酸1-甲基乙酯以34％收率得到标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45-6.96(m，8H)，6.70-6.45(m，3H)，5.62(s，2H)，4.89(t，1H，J＝6.0Hz)，3.49-3.22(m，4H)，2.95-2.78(m，4H)，1.39-1.10(m，14H)；MS(ESI)m/z 554(MH+)
实施例48：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基}羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
如对实施例46合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体16)和氯碳酸2-(甲基氧基)乙酯以42％收率得到标题化合物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.41(m，6H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，7.07-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.3Hz)，6.47(d，1H，J＝8.3Hz)，5.72(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.7Hz)，3.55-3.44(m，6H)，3.24(s，3H)，3.07-2.99(m，4H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z 570(MH+)
实施例49：1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601312
向1mL CH2Cl2中60mg(0.11mmol)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体2)、25uL(0.16mmol)TEA和5mg DMAP的溶液加入12uL(0.13mmol)二甲基氨基甲酰氯，并将混合物在室温搅拌12小时。加入25mL EtOAc，用20mL H2O和20mL盐水洗涤溶液，然后浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(12克硅胶，用己烷中的0-60％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入5mL CHCl3和1mLMeOH中，并加入10mg Pd/C(10％Degussa型)。在室温1大气压H2下将混合物搅拌1小时。混合物通过Celite垫过滤，浓缩得到42mg(71％)标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.45(m，3H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(t，1H，J＝7.5Hz)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz)，6.57(s，1H)，6.44(s，2H)，5.75(s，2H)，3.96(t，2H，J＝4.2Hz)，3.55(t，2H，J＝4.2Hz)，3.22(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 567(MH+)
实施例50：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601321
如对实施例49合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体2)和4-甲基-1-哌嗪羰基氯以37％收率得到标题化合物，为一种棕色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.47(m，3H)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.34(m，1H)，7.11(t，1H，J＝7.7Hz)，6.62(s，1H)，6.51(s，1H)，6.44(s，1H)，5.77(s，2H)，3.98(t，2H，J＝4.0Hz)，3.57(t，2H，J＝4.7Hz)，3.38-3.32(m，2H)，2.32(s，3H)，3.19-3.09(m，4H)，2.70-2.61(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 600(MH+)
实施例51：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(1-哌啶基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601331
如对实施例49合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体2)和1-哌啶羰基氯以23％收率得到标题化合物，为一种褐色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51-7.40(m，4H)，7.38-7.30(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.55(s，2H)，6.45(s，1H)，5.75(s，2H)，3.97(t，2H，J＝4.5Hz)，3.63(t，2H，J＝4.0Hz)，3.59-3.41(m，6H)，3.34(s，3H)，1.68-1.55(m，6H)，1.38(s，9H)
实施例52：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-吗啉基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601332
如对实施例49合成所述，用3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体2)和4-吗啉羰基氯以36％收率得到标题化合物，为一种灰白色泡沫：
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55-＝7.49(m，4H)，7.39-7.36(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.56(s，1H)，6.52(s，1H)，6.49(s，1H)，5.76(s，2H)，3.98(t，2H，J＝4.4Hz)，3.75-3.50(m，10H)，3.36(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(APCI)m/z 587(MH+)
实施例53：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
如对实施例49合成所述，利用2-氧代-1-咪唑烷羰基氯，由3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羟基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中间体2)以40％收率得到标题化合物，为一种褐色泡沫：
实施例49：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ12.99(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(s，1H)，7.50-7.32(m，6H)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz)，6.67(s，1H)，6.51(s，1H)，6.48(s，1H)，5.77(s，2H)，3.98(t，2H，J＝4.0Hz)，3.84(t，2H，J＝4.3Hz)，3.56(t，2H，J＝4.3Hz)，3.30-3.27(m，2H)，3.23(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(APCI)m/z 608(M+Na)
实施例54：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601342
将DMF(4mL)中中间体27(150mg，0.29mmol)、2-溴乙基吡咯(75mg，0.43mmol)和K2CO3(79mg，0.57mmol)的混合物在60℃搅拌32小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用乙醚(2×60mL)萃取。合并的醚用盐水洗涤，并浓缩。将粗乙基酯摄入EtOH(6mL)中，加入KOH溶液(2mL，20％，在水中)，并在50℃搅拌2小时。倒入冰水(50mL)中，加入浓HCl至pH～4，并用乙醚(2×60mL)萃取。合并的醚用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。加入在己烷中的20％乙醚(8mL)，并搅拌2小时。将所得固体过滤，用己烷洗涤，并在70℃真空中干燥，得到标题化合物(91mg，54％)，为一种褐色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045601351
δ13.32(br，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.26(t，1H)，7.08(t，1H)，6.73(t，2H)，6.27(s，1H)，6.14(s，1H)，6.00(s，1H)，5.94(t，2H)，5.73(s，2H)，4.55(s，2H)，4.15(t，2H)，4.07(t，2H)，3.62(d，2H)，1.08-1.05(m，1H)，0.48-0.44(m，2H)，0.21-0.17(m，2H)；MS m/z589(M+H)；C34H31F3N2O4.计算值：C，69.37；H，5.31；N，4.76；实验值：C，69.18；H，5.27；N，4.71.
实施例55：1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601352
如前实施例54中所述用中间体27(150mg，0.29mmol)和3-(甲氧基乙氧基)丙基溴(150mg，0.29mmol)制备，得到标题化合物(122mg，85％)，为一种白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6 δ13.25(br，1H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.43(m，4H)，7.26(t，1H)，7.08(t，1H)，6.27(s，1H)，6.07(s，1H)，6.04(s，1H)，5.74(s，2H)，4.55(s，2H)，3.85(t，2H)，3.63(d，2H)，3.45-3.37(m，6H)，3.18(s，3H)，1.85-1.78(m，2H)，1.12-1.03(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.22-0.18(m，2H)；MS m/z 633(M+Na)；C34H36F3N1O6.计算值：C，66.76；H，5.93；N，2.29；实验值：C，66.74；H，5.88；N，2.33.
实施例56：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601361
将中间体26(300mg，0.86mmol)、中间体28(300mg，0.95mmol)、K2CO3(239mg，1.70mmol)和DMF(4mL)的混合物在环境温度搅拌72小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用乙醚(2×50mL)萃取。合并的醚用盐水(2×40mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗乙基酯摄入EtOH(12mL)中，加入KOH溶液(4mL，20％，在水中)，并在50℃搅拌2小时。将反应物倒入水(60mL)中，并用乙醚(50mL，弃去)萃取。水相用1N HCl酸化，并用乙醚(2×60mL)萃取。合并的醚用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至～10mL。将所得固体过滤，用己烷洗涤，并在70℃真空下干燥，得到标题化合物(223mg，49％)，为一种白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045601362
δ13.33(br，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.27(t，1H)，7.08(t，1H)，6.29(s，1H)，6.07(s，1H)，6.04(s，1H)，5.74(s，2H)，4.55(s，2H)，3.91(t，2H)，3.64(d，2H)，3.53(t，2H)，3.22(s，3H)，1.12-1.06(m，1H)，0.50-0.46(m，2H)，0.22-0.19(m，2H)；MS m/z 554(M+H)；C31H30F3N1O5.计算值：C，67.27；H，5.47；N，2.53；实验值：C，67.26；H，5.46；N，2.53.
实施例57：1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐
Figure A20078004045601363
类似如实施例53中所述用中间体27(200mg，0.38mmol)和N，N-二甲基丙基氯盐酸盐(91mg，0.57mmol)制备，得到标题化合物(201mg，85％)，为一种白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045601371
δ13.33(br，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.25(t，1H)，7.06(t，1H)，6.30(s，1H)，6.13(s，1H)，6.09(s，1H)，5.74(s，2H)，4.54(s，2H)，3.90(t，2H)，3.64(d，2H)，3.04(t，2H)，2.66(s，6H)，2.04-2.00(m，2H)，1.12-1.04(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.22-0.19(m，2H)；高分辨MS m/z 581(M+H)；C33H35F3N2O4.
实施例58：1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601372
如前实施例56中所述用中间体26(250mg，0.72mmol)和中间体29(237mg，0.86mmol)制备，得到标题化合物(230mg，57％)，为一种灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045601373
δ13.28(br，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.27(t，1H)，7.08(t，1H)，6.32(t，1H)，6.07(d，2H)，5.75(s，2H)，4.55(s，2H)，3.93-3.91(m，4H)，3.55-3.51(m，4H)，3.22(s，6H)；MS m/z 558(M+H)；C30H30F3N1O6.计算值：C，64.62；H，5.42；N，2.51；实验值：C，64.61；H，5.46；N，2.54.
实施例59：1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601381
如前实施例53中所述用中间体27(150mg，0.29mmol)和环丙基甲基溴(77mg，0.57mmol)制备，得到标题化合物(87mg，55％)，为一种白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure A20078004045601382
δ13.25(br，1H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.27(t，1H)，7.08(t，1H)，6.25(t，1H)，6.04(d，2H)，5.73(s，2H)，4.55(s，2H)，3.64(s，2H)，3.62(s，2H)，1.13-1.03(m，2H)，0.50-0.42(m，4H)，0.25-0.18(m，4H)；MS m/z 550(M+H)；C32H30F3N1O4.计算值：C，69.93；H，5.50；N，2.55；实验值：C，69.94；H，5.59；N，2.38.
实施例60：3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601383
用0.070g(Rh(OAc)2)2处理15ml DCE中0.50g中间体30和0.285ml苯并呋喃的溶液。在氮气下将混合物加热到80℃经历2小时。使反应物冷却到室温过夜，通过硅胶和Celite过滤，并在真空中浓缩，得到0.67g粗产物。通过层析纯化[ISCO；RediSep；40g硅胶；用20-60％CH2Cl2/己烷洗脱]，得到0.164g纯3-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.13(100％).1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8Hz)，7.67(m，1H)，7.54(m，1H)，7.29(m，4H)，4.38(q，2H，J＝7Hz)，1.33(t，3H，J＝7Hz).MS ES+/-m/z 306[M+H]+，328[M+Na]+，304[M-H]-.
用＞110mg Cs2CO3处理2ml无水DMF中50mg 3-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液，随后用49mg中间体29处理。使混合物覆盖于氮气下，并在60℃加热过夜。反应用EtOAc和水稀释，并在其间分配。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到粗产物，粗产物通过层析纯化[ISCO；RediSep；4g硅胶；用5-40％EtOAc/己烷洗脱]，得到54mg 1-[3，5-双{(2-甲氧基乙氧基)}苄基]-3-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.62(97％).MS ES+/-m/z 544[M+H]+，566[M+Na]+.
用1.00ml 1.00M NaOH处理2ml MeOH中53mg 1-[3，5-双{(2-甲氧基乙氧基)}苄基]-3-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液。将混合物在60℃加热8小时，然后加入1.00ml1.00M HCl中和，并在真空中部分浓缩。剩余的含水混合物用EtOAc萃取两次。合并EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到51mg标题化合物(实施例60)，为一种浅黄色非晶固体。
HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝3.94(98％).1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(bs，1H)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.64(m，1H)，7.31(m，5H)，6.38(s，1H)，6.22(s，2H)，5.71(s，2H)，3.97(s，4H)，3.56(s，4H)，3.23(s，6H).MS ES+/-m/z 516[M+H]+，538[M+Na]+，514[M-H]-.
实施例61：1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601391
用0.118g(Rh(OAc)2)2处理15ml DCE中0.525g中间体30和0.425g4-叔丁基苯酚的溶液。在氮气下80℃将混合物加热2小时。使反应物冷却到室温并搅拌过夜，然后通过硅胶和Celite过滤。将滤液在真空中浓缩，然后通过层析纯化[ISCO；RediSep；40g硅胶；用5-30％EtOAc/己烷洗脱]，得到204mg 3-(4-叔丁基苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.30(95％).1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，7.44(m，1H)，7.28(m，4H)，7.01(m，1H)，6.81(m，2H)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，1.22(s，9H)，1.07(t，3H，J＝7Hz).MS ES+/-m/z 360[M+Na]+，336[M-H]-.
用0.10g Cs2CO3处理2ml无水DMF中50mg 3-(4-叔丁基苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液，随后用45mg中间体29处理。使混合物覆盖于氮气下，并在60℃加热过夜。反应用EtOAc和水稀释，并在其间分配。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到粗产物，粗产物通过层析纯化[ISCO；RediSep；4g硅胶；用5-50％EtOAc/己烷洗脱]，得到52mg 1-[3，5-双{(2-甲氧基乙氧基)}苄基]-3-(4-叔丁基苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.92min(95％).MS ES+/-m/z 576[M+H]+，598[M+Na]+.
用1.00ml 1.00M NaOH处理2ml甲醇中51mg 1-[3，5-双{(2-甲氧基乙氧基)}苄基]-3-(4-叔丁基苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液。将混合物在60℃加热8小时，然后加入1.00ml1.00M HCl中和。将溶液在真空中部分浓缩，然后用EtOAc萃取两次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到45mg标题化合物(实施例61)，为一种非晶固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，7.29(m，4H)，7.05(m，1H)，6.80(m，2H)，6.35(t，1H，J＝2Hz)，6.13(d，2H，J＝2Hz)，5.77(s，2H)，3.96(m，4H)，3.57(m，4H)，3.24(s，6H)，1.23(s，9H).HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.39min(95％).MS
ES+/-m/z 548[M+H]+，570[M+Na]+，546[M-H]-.
实施例62：1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
用81mg(Rh(OAc)2)2处理10ml DCE中402mg中间体30和0.325ml 4-叔丁基苯胺的溶液。将混合物在80℃加热2小时。混合物通过硅胶和Celite过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，粗产物通过柱层析纯化[ISCO；RediSep；40g硅胶；用5-20％EtOAc/己烷洗脱]，得到360mg 3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种结晶固体。
HPLC[Waters X-terra C-18；20-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.64min(99％).1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝8Hz)，7.23(m，1H)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，6.93(m，1H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.22(s，9H).MS ES+/-m/z 335[M-H]-，381[M+甲酸酯]-.
在氮气气氛和无水条件下，使2ml DMF中51mg 3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液冷却到0℃，并用0.152ml 1.0MNaHMDS的THF溶液处理。使反应在0℃保持～20分钟，然后用0.042g中间体29处理，并在冰浴过夜融化时达到室温。反应用25ml水稀释，并用15ml EtOAc萃取。EtOAc萃取物用15mL含水NaHCO3和10mL盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物。通过柱层析纯化[ISCO；RediSep；4g硅胶；用5-50％EtOAc/己烷洗脱]，提供70mg 1-[3，5-双{(2-(甲氧基乙氧基)}苄基]-3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为一种黄色树脂。
HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.88min(98％).MS ES+/-m/z 575[M+H]+，597[M+Na]+.
将2ml MeOH中69mg 1-[3，5-双{(2-(甲氧基乙氧基)}苄基]-3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和1.20ml1.00M NaOH的混合物在65℃加热过夜。反应通过加入1.20ml1.00M HCl中和，得到的悬浮体用15ml EtOAc萃取，将其用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到63mg标题化合物(实施例62)，为一种黄色结晶固体。
HPLC[Waters X-terra C-18；30-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/3min；UV det.]RT＝4.20min(86％).1H NMR(DMSO-d6)δ13.11(bs，1H)，7.74(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.27(m，1H)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，6.98(t，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，6.33(s，1H)，6.10(s，2H)，5.70(s，2H)，3.95(m，4H)，3.56(m，4H)，3.23(s，6H)，1.22(s，9H).MS ES+/-m/z547[M+H]+，569[M+Na]+，545[M-H]-.
实施例63：1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601421
将0.5g(1.56mM)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO 2002030895)溶于10mL DMF，加入0.669g(2.18mM)1-(溴甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯和1.02g Cs2CO3，并将混合物搅拌16小时。用水稀释反应混合物，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发。利用35∶65EtOAc-己烷混合物在SiO2上纯化产物，得到0.46g(54％收率)。使产物(300mg)溶于MeOH，并加入1N NaOH溶液。在70℃搅拌混合物15小时。在减压下除去MeOH，加1N HCl直到pH＝1，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发，提供0.048g(17％收率)标题化合物1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.72(b-s，1H)；7.62(b-d，1H)；7.57(b-s，2H)；7.52-7.38(m，5H)；7.32(b-d，1H)；7.22-7.17(m，1H)；5.90(s，2H)；1.39(s，9H)HPLC/MS ES[M-H]-＝519.
实施例64：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601431
将0.11g(0.34mM)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO 2002030895)溶于5mL DMF，加入0.123g(0.48mM)1-(氯甲基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯(中间体33)和0.233gCs2CO3，并将混合物搅拌16小时。用水稀释反应混合物，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发。利用35∶65EtOAc-己烷混合物在SiO2上纯化产物，得到0.154g(81％收率)。使产物溶于MeOH，并加入1N NaOH溶液。在70℃搅拌混合物15小时。在减压下除去MeOH，加1N HCl直到pH＝1，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发，提供0.15g(88％收率)标题化合物3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.62(b-d，2H)；7.51-7.28(m，6H)；7.16-7.07(m，3H)；6.81(s，1H)；5.86(s，2H)；4.08(b-s，2H)；3.57(b-s，2H)；1.32(s，9H)HPLC/MS ES[M-H]-＝524.
实施例65：1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601441
将0.11g(0.34mM)3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO 2002030895)溶于5mL DMF，加入0.123g(0.48mM)1-(氯甲基)-3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯(中间体34)和0.233gCs2CO3，并将混合物搅拌16小时。用水稀释反应混合物，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发。利用35∶65EtOAc-己烷混合物洗脱在SiO2上纯化产物，得到0.154g(81％收率)。向甲醇中的产物加入1N NaOH溶液。在70℃搅拌混合物15小时。在减压下除去MeOH，加1N HCl直到pH＝～1，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，并使溶剂蒸发，提供0.15g(88％收率)标题化合物1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.62(b-d，1H)；δ7.50-7.44(m，3H)；7.40-7.30(m，3H)；7.13(t，1H)；7.06(b-s，2H)；6.81(b-s，1H)；5.86(s，2H)；3.79(d，2H)；1.32(s，9H)；1.23-1.07(m，2H)；0.89-075(m，1H)；0.56-0.45(m，2H)；0.29-0.21(m，2H).
实施例66：1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601442
向3.5mL THF和1.0mL水中350mg酯中间体31的溶液加入0.5克固体NaOH(丸粒)。将混合物加热到～80℃并搅拌过夜(14小时)。加入另外400mg NaOH，并在90℃继续搅拌90分钟。冷却，加入2mLH2O，然后加浓HCl至pH～5。加入20mL EtOAc和5mL H2O，并用EtOAc萃取水相。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在冷冻机中使溶液静置2小时之前，将残余物摄入热MeOH(2mL)中。过滤分离所得白色固体，在～60℃真空烘箱中干燥数小时，得到290mg(90％收率)标题化合物，为一种白色固体。
[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(m，4H)，7.34(d，2H，J＝3.8Hz)，7.14(m，1H)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz)，6.32(d，2H，J＝2.1Hz)，5.78(s，2H)，4.01(m，4H)，3.67(m，4H)，3.41(s，6H)，1.41(s，9H)].
实施例66的供选合成法：
路线2：
在DMA(320mL)中混合3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40g，0.125mol)和KOtBu(17.6g，0.157mol)。加入1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(19.1mL，0.149mol)，并在室温搅拌反应混合物3小时。加入水(120mL)中KOH(8.4g，0.15mol)的溶液，并在60℃加热反应混合物过夜。加入水(40mL)中另外的KOH(4.2g，0.075mol)，并在60℃继续加热另外4.5小时。在冷却到室温后，缓慢加入水(120mL)，随后加入浓HCl(80mL)，加入期间保持反应温度低于30℃。在室温搅拌过夜后，将固体滤出，用水洗涤，在真空(26英寸Hg，54℃)下干燥，提供49.7g1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸(94％)，为一种白色固体。
向甲苯(20mL)中KOtBu(24.1g，0.215mol)的浆料缓慢加入2-甲氧基乙醇(19.1mL，0.238mol)，并将反应混合物加热到80℃经历～30分钟。同时将1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸(5.0g，0.012mol)、甲苯(7.5mL)和DMPU(10mL)在室温搅拌至均匀。然后将此溶液加入到醇盐溶液中，并将反应混合物在80℃加热过夜。在冷却到室温后，反应混合物用水(25mL)和10％盐水(3×25mL)洗涤。将有机层加热到60℃，加入6N HCl(15mL)，并使层分离。使有机层冷却到20℃，并加入庚烷(50ml)。在进一步冷却到0℃经历2-3小时后，将固体滤出，用庚烷洗涤，并在真空(25英寸Hg，50℃)下干燥，提供5.3g(84％)标题化合物(实施例66)，为一种白色固体。
路线3：
在DMF(10mL)中混合3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.1g，9.66mmol)和Cs2CO3(8.61g，24.4mmol)。加入1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(2.04g，9.9mmol)，并将反应混合物加热到80℃经历90分钟。加入水和MTBE。有机层用另外的水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，提供4.38g 1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(99％)，为一种稠油。
将KOtBu(1.23g，11.0mmol)、DME(1mL)和2-甲氧基乙醇(1.3mL，16.4mmol)混合。加入1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.5g，1.12mmol)，并将反应混合物加热到80℃经历16小时。使反应混合物冷却，并加6N HCl到pH＝1。然后加水到沉淀生成，并使浆料在冰浴中冷却。将固体滤出，用水洗涤，并在真空烘箱中干燥(50℃，26英寸Hg)。
产物用丙酮(2mL)/庚烷(6mL)重结晶，并在冷冻机中冷却过夜。将固体滤出，用庚烷洗涤，并在真空烘箱中干燥过夜(50℃，26英寸Hg)，制备0.43g(78％)酯中间体31。因此，如上所述酯中间体31转化成标题酸化合物实施例66。
实施例67：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601461
向1mL EtOH、2mL THF和1mL水中3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体32，170mg)的溶液加入140mg NaOH丸粒。在80℃搅拌14小时，冷却，并用浓HCl溶液酸化至pH～2。稀释到3mL EtOAc，萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，在真空干燥后得到86mg标题化合物，为一种褐色固体。
LC/MS 474.36(MH+，50％)；1H NMR(400MHz，CDCL3)δ7.59(d，1H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝6.4Hz)，7.44(d，2H，J＝6.2Hz)，7.31(m，7H)，7.12(m，1H)，6.41(d，1H，J＝1.8Hz)，6.33(s，1H)，6.29(s，1H)，5.74(s，2H)，4.93(s，2H)，3.97(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例68：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20078004045601471
向2mL甲苯中的165mg(0.26mmol)中间体36(3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)加入27uL(0.31mmol)吗啉、2mg(0.008mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.012mmol)BINAP和120mg(0.36mmol)Cs2CO3。在N2下80℃将混合物搅拌16小时。加入另外2mg(0.008mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.012mmol)BINAP  和120mg(0.36mmol)Cs2CO3，并将混合物在80℃搅拌另外24小时。溶液通过Celite垫过滤，垫用25mL EtOAc洗涤。合并的滤液用25mL H2O和25mL盐水洗涤。然后浓缩有机相，残余物通过硅胶层析纯化(40克硅胶，用己烷中的0-60％EtOAc经45分钟洗脱)。将含产物的部分浓缩，残余物摄入2mL THF、1mL EtOH和1mL H2O的混合物中。向此溶液加入64mg(1.59mmol)NaOH，并将溶液在50℃搅拌16小时。加入另外0.5mL H2O和80mg NaOH，并将溶液在60℃搅拌另外2小时。将溶液滴加到5mL 0.5N HCl(aq)，然后用两个10mL EtOAc部分萃取。合并的有机相用10mL H2O和10mL盐水洗涤，然后经0.5gNa2SO4干燥。将溶液浓缩，得到58mg(41％)标题化合物，为一种白色固体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47-7.44(m，3H)，7.36(d，2H，J＝6.1Hz)，7.31-7.27(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.39(s，1H)，6.31(s，1H)，5.98(s，1H)，5.69(s，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.67-3.65(m，4H)，3.53-3.50(m，2H)，3.21(s，3H)，3.03-2.99(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z 543(MH+).
实施例68也可用中间体35的粗THF溶液制备：
用MeOH(900mL)稀释如中间体35制备的粗物质的THF(900mL)溶液，并经2分钟加入500mL 5N NaOH溶液。在64℃(回流)搅拌加热2小时。经5分钟加入6N HCl，冷却，加入1L EtOAc，然后用EtOAc反萃水相(1×500mL)。合并的有机相用水洗涤(2×500mL)，经Na2SO4干燥，过滤，然后经过15g DARCO-G60脱色炭搅拌30分钟，并过滤通过celite。将溶液浓缩，在加热下摄入375mL乙腈中，然后在环境温度搅拌数天。所得固体通过过滤分离，用乙腈洗涤，在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到64g标题化合物(实施例68：3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸)，由元素分析测定，为一种部分盐酸盐：分析计算C33H38N2O5(0.75 HCl)，实验C，69.28；H，6.82；N，4.87；Cl 4.5：计算C，69.53；H，6.85；N，4.91；Cl，4.61.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47-7.44(m，3H)，7.36(d，3H，J＝6.1Hz)，7.29(m，1H)，7.09(t，1H，J＝7.4Hz)，6.41(s，1H)，6.34(s，1H)，5.99(s，1H)，5.69(s，2H)，4.8(brs，1H)，3.91(t，2H，J＝4.5Hz)，3.67(t，4H，J＝4.3Hz)，3.52(t，2H，J＝4.2Hz)，3.21(s，3H)，3.02(t，4H，J＝4.5Hz)，1.32(s，9H).
生物学部分
体外评价：
质粒-使用含KpnI和BamHI限制位点的PCR引物，由全长人类克隆扩增PPARγ配体结合域(LBD)片段(172-475)。使LBD片段连接到pFA-CMV的多克隆位点(Stratagene)。得到的结构(pFA-CMV-GAL4-hPPARγLBD在CMV即时早期启动子控制下携带LBD与酵母衍生的GAL4DNA-结合域的融合体。报道结构UAStkLuc携带单一17bp(CGGAGTACTGTCCTCCG)上游活化序列(UAS)、tk最小启动子和萤火虫荧光素酶基因。各结构的完整性由诊断限制酶切消化和定序证明。质粒DNA用Qiagen Maxi-Prep试剂盒制备。
PPARγ细胞基荧光素酶测定-将非洲绿猴肾细胞系CV-1(ATCCCCL-70)保持在Dulbecco改进型Eagle培养基(D-MEM)中，培养基包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素(pen/strep)。在用于荧光素酶测定的制备中，CV-1细胞在活性炭处理的细胞培养基中生长，培养基包含补加如下所述5％或3％葡聚糖处理/炭处理(CS)胎牛血清、2mM谷氨酰胺并且具有或不具有1％pen/strep的D-MEM/F-12培养基。CS胎牛血清购自Hyclone；所有其他细胞培养试剂购自Gibco。
荧光素酶方案为多天方法。在第1天，将维持液中的汇合细胞按1∶10传代培养到包含50mL 3％CS培养基的T-175cm2烧瓶，培养基具有pen/strep。将这些烧瓶在5％CO2和37℃培育72小时。
通过胰蛋白酶消化，然后根据制造商的说明书用FuGENE(Roche)转染收获细胞。简而言之，各转染包含0.55μgpFA_CMV_GAL4_hPPARγ_LBD质粒、10.9μg UAStkLUC和24μgpBluescript(载体DNA)。使质粒DNA与FuGENE在OptiMEM-1培养基中混合，并在室温培育30分钟。在此培育期间，使细胞收获进入无pen-strep的3％CS培养基，并以每T-175cm2烧瓶14,000,000个细胞分配。将转染混合物加入到烧瓶，并在5％CO2和37℃培育过夜。
将转染的细胞加入到包含药理剂的384孔板。罗格列酮标准物以1mM在DMSO中重组。对于11点剂量反应试验，将化合物在DMSO中3倍连续稀释，然后用Beckman FX以0.5μL/孔标记(stamp)到384孔测定板(NUNC，编号#164564)。DMSO和激动剂对照化合物罗格列酮(1mM)分别以0.5μL/孔标记到384孔板的列23和24。转染的细胞在具有pen-strep的5％CS培养基中收获，并用Titertek Multidrop分配器以10,000个细胞/孔(50μL)分配到制备的384孔复板上。在5％CO2和37℃培育过夜后，用Multidrop将Steady-Glo试剂(Promega)加到测定板。将板培育10分钟，以保证完全细胞溶胞，并在ViewLux(PerkinElmer)中读数。实施例1-68均显示在上述体外PPARγ细胞基荧光素酶测定中hPPARγ受体的部分激动作用。在本文中将部分激动定义为在10-6M或更小浓度的20-80％活化(相对于完全激动剂罗格列酮)。
体内评价：
将雄性Zucker糖尿病性肥胖大鼠(Male Zucker Diabetic Fatty rats)用异荧烷气体轻微麻醉，并由尾静脉放血，以得到血清葡萄糖、血清脂和胰岛素的餐后基线浓度。动物由血清葡萄糖基线匹配，并通过在年龄6.5周开始经口管饲给予化合物随机化成载体组或治疗组。利用5％w/v Solutol HS15，以10mg/kg 25mM N-甲基-葡糖胺每日给予所选化合物一次。在连续28天治疗后，获取血样并分析血清葡萄糖。表1中的％葡萄糖降低值表示在第28天从载体对照动物的％降低汇总，相对于此模型中限定的归一化，作为140mg/dL血清葡萄糖水平。
表1          生物活性
实施例        ％葡萄糖降低
2             96
11            49
18            44
42            82
24            79
68            95
虽然本文说明和详细描述了本发明的具体实施方案，但本发明并不限于这些实施方案。以上详述作为本发明的示例提供，不应解释为构成本发明的任何限制。修改对本领域的技术人员显而易见，所有修改不应脱离本发明的精神，并旨在包含于附加权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中：
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R2为C1-6卤代烷基、Ra-Rb-Rc、杂环基或芳基，其中所述芳基任选用R8取代，并且所述杂环基任选用R9取代；
R3为H、C1-6卤代烷基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；其中
在R3和R4两者均为H时，R2为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R8为-OH、-CO2H、-OC1-6亚烷基苯基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)NR5R6或-OC(CH3)2CO2H；并且
R9为-C(O)CH3、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NC(O)OC1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R3为H、C1-6卤代烷基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；并且
R8为-OH、-CO2H、-OC1-6亚烷基苯基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)NR5R6或-OC(CH3)2CO2H。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物
Figure A2007800404560003C2
或其盐或溶剂化物，其中
X为O、S、S(O)2或N-R9；
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
R3为H、OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或Ra-Rb-Rc；
Ra为-O-；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R4和R5分别独立为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；并且
R9为-C(O)CH3、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NC(O)OC1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IV)的化合物
Figure A2007800404560004C1
或其盐或溶剂化物，其中
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
Rb为一个键、C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；其中
在Rb为一个键时，Rc为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；并且
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(V)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
Z为CF3或ORbRc；
R1为-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-卤代C1-6烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基任选用R7单取代；
Rb为C1-6亚烷基或-C(O)-；
Rc为H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任选用＝O或C1-6烷基取代的杂环基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基或噻吩基C1-6亚烷基；并且
R7为C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为-O-Ph-叔丁基、-NH-Ph-叔丁基、-CH2-Ph-CF3、苯基、苯并呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中所述苯基、苯并呋喃基、噻吩基或吡啶基任选用R7单取代。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Rc为C1-6烷基、苯基、环丙基、CF3、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3、氧代咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯基或吡咯烷基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯基或吡咯烷基任选用C1-6烷基取代。
8.权利要求1、6和7中任一项的化合物，其中R2为OH、C1-6烷氧基、CF3、Ra-Rb-Rc、苯基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基或二氧代硫吗啉基，其中所述苯基任选用R8取代，并且所述吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基或二氧代硫吗啉基任选用R9取代。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
10.权利要求9的化合物，其中所述苯基任选用C1-6烷基取代。
11.权利要求10的化合物，其中所述C1-6烷基为叔丁基。
12.权利要求1、7、8、9、10和11中任一项的化合物，其中R2和R3的至少一个为Ra-Rb-Rc。
13.权利要求12的化合物，其中Ra为-O-，Rb为C1-3亚烷基，并且Rc为C1-3烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中所述C1-3亚烷基为亚乙基，并且所述C1-3烷氧基为甲氧基。
15.一种化合物，所述化合物选自：
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-羟基苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4′-4(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4′-羟基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-[(1-羧基-1-甲基乙基)氧基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-(4-乙酰基苯基)-1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-羧基-5-[(环丙基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[4′-羧基-5-(甲基氧基)-3-联苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-羧基-5-[(苯基甲基)氧基]-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-4-甲基-3-联苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(4′-羧基-5-羟基-3-联苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基硫基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3′-(甲基磺酰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[2-甲基-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({4′-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲基-3-联苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4-甲基-3′-[(甲基氨基)羰基]-3-联苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-3′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-4′-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-联苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4′-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-联苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(甲基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[4-(氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-{4-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)磺酰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基}羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(1-哌啶基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-吗啉基羰基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-5-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3-[(环丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-({3，5-双[(环丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
1-{[3-[(环丙基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
1-[(3，5-双{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸；和
3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-吗啉基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸；
或其盐或溶剂化物。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中所述化合物为PPARγ调节剂。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至15中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征和血脂异常的方法，所述方法包括给予权利要求1至15中任一项的化合物。
19.权利要求1至15中任一项的化合物，所述化合物用于治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征或血脂异常。
20.权利要求1至15中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、X综合征或血脂异常。
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