CN101084217B - 作为治疗性化合物的咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，其尤其抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制细胞增殖、治疗癌症等，更确切而言，涉及式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，其中：J独立地是-O-或-NR^N1-；R^N1如果存在的话，则独立地是-H或取代基；R^N2独立地是-H或取代基；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH₂)_j-M-(CH₂)_k-，其中：j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH₂-；R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或取代基；另外，R^P1和R^P2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L独立地是：由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-、-C(＝X)-或-S(＝O)₂-；恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：恰好两个连接部分是-NR^N-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)₂-；或者：恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-，且没有连接部分是一C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NR^N-；X独立地是＝O或＝S；R^N各自独立地是-H或取代基；A独立地是：C_6-14碳芳基，C_5-14杂芳基，C_3-12碳环基，C_3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物体外和体内抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病和病症、增殖性病症如癌症(例如结肠直肠癌、黑素瘤)等中的用途。

Description

作为治疗性化合物的咪唑并[4，5-B]吡啶-2-酮和唑并[4，5-B]吡啶-2-酮化合物及其类似物

                      相关申请

本申请涉及：2004年10月22日提交的美国临时专利申请60/620,658和2004年10月22日提交的英国专利申请0423554.5，二者的内容均整体引入本文作为参考。

技术领域

概括而言，本发明涉及治疗增殖性病症、癌症等的治疗性化合物领域，更具体而言，涉及某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，尤其是抑制RAF(如B-RAF)活性。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物和组合物的体外与体内抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病与病症、增殖性病症如癌症(例如结肠直肠癌、黑素瘤)等的用途。

                          背景

本文引用了一些专利和出版物，目的是为了更充分地描述和公开本发明和本发明所属领域的现状。这些参考文献各自整体引入本文作为参考，如同单独的参考文献各自被具体和分别地引入作为参考。

在本说明书、包括随后的权利要求书全篇中，除非上下文另有要求，词语“包含”将被理解为隐含包括所指定的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任意其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。

必须注意，正如说明书和所附的权利要求书中所使用的，措辞“该”包括单数和复数指示对象，上下文另有明确指令除外。因而例如，对“该药物载体”的称谓包括两种或多种这类载体的混合物，依此类推。

范围在本文中经常被表示为“约”一个特定数值和/或至“约”另一特定数值。在表示这样一种范围时，另一实施方案包括一个特定数值和/或至另一特定数值。与之相似，在利用先行词“约”近似地表示数值时，将被理解为该特定数值构成另一实施方案。

RAF、增殖性病症和癌症

直接或间接控制细胞生长和分化的基因中的突变通常被认为是癌症的主要原因。恶性肿瘤通过一系列逐步的进行性变化发展而来，这些变化引起癌细胞的生长控制特征的丧失(即连续的失控增殖)，还引起侵袭周围组织的能力和转移至不同器官部位的能力。谨慎控制的体外研究已经帮助限定了鉴别正常与瘤细胞生长的因素，并且已经鉴定了控制细胞生长和分化的特异性蛋白质。

RAF是ras GTP酶的关键下游靶点，介导由raf-MEK-ERK组成的MAP激酶级联的活化。被活化的ERK是这样一种激酶：它随后靶向于一些负责介导(除其它外)该途径的生长、存活和转录功能的蛋白质。它们包括转录因子ELK1、C-JUN、Ets家族(包括Ets 1、2和7)和FOS家族。ras-raf-MEK-ERK信号转导途径响应于很多细胞刺激物而活化，所述细胞刺激物包括生长因子如EGF、PDGF、KGF等。因为该途径是生长因子作用的主要靶点，所以已经发现raf-MEK-ERK的活性在很多因子依赖性肿瘤中被上调。全部肿瘤中约有20％在ras蛋白之一中出现活化性突变，这样的观察结果表明该途径在肿瘤发生中有更加广泛的重要性。越来越多的证据表明，在人类肿瘤中也发生该途径其它组分中的活化性突变。对RAF来说即如此。

RAF致癌基因家族包括三种高度保守的基因，称为A-RAF、B-RAF和C-RAF(还称为Raf-1)。RAF基因编码蛋白激酶，该蛋白激酶被认为在调节细胞增殖的信号转导过程中起重要的调节作用。RAF基因编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白激酶，它们在与Ras小型鸟嘌呤-核苷酸结合蛋白直接结合后被募集到质膜，这是RAF活化中的初始事件。RAF蛋白是信号转导途径的一部分，该途径据信由受体酪氨酸激酶、p21 Ras、RAF蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶组成，它们最终使若干细胞底物、包括转录因子磷酸化。通过这种途径进行的信号转导能够在不同细胞背景中介导分化、增殖或致癌性转化。因而，RAF激酶据信在正常细胞信号转导途径中起着基础性的作用，使得大量生长因子与它们的净效应、即细胞增殖联系。因为RAF蛋白是ras蛋白功能的直接下游效应器，所以对抗RAF激酶的疗法据信可用于治疗ras-依赖性肿瘤。

RAF激酶被差异调节和表达。C-RAF被最充分地鉴别，在已经检查过的所有器官和所有细胞系中被表达。A-RAF和B-RAF似乎也是无所不在的，但是分别在泌尿生殖组织和脑组织中表达最多。由于B-RAF在神经组织中被高度表达，因此一度曾经认为其仅限于这些组织，但是后来发现其表达是更广泛的。尽管所有RAF蛋白都能与活性Ras结合，但是B-raf最强烈地被致癌性Ras活化，并且可能是转化细胞中致癌性Ras的主要靶点。

最近的证据表明，B-RAF的突变性活化见于一些不同的肿瘤，包括65％以上的恶性黑素瘤、10％以上的结肠直肠癌(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页；Rajagopalan，H.等人，2002，Nature，第418卷，第934页)、卵巢癌(Singer，G.，等人，2003，J.Natl.Cancer Inst.，第95卷，第484-486页)和乳头状甲状腺癌(Brose，M.，等人，2002，Cancer Res.，第62卷，第6997-7000页；Cohen，Y.，等人，2003，Invest.Ophthalmol.Vis. Sci.，第44卷，第2876-2878页)。已经在不同的肿瘤中鉴定了多种不同的B-RAF突变，最常见的是在所谓的激酶结构域活化袢中的V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)。

其它发现与人类癌症有关的B-RAF突变可能不是必然直接激活B-RAF，但是确实上调ras-raf-MEK-ERK途径的活性，其机理尚未充分了解，但是可能牵涉与其它RAF同工型如A-RAF的通讯(Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第855-867页)。在这类情况下，RAF活性的抑制仍然将是癌症治疗中的有益目标。

除了B-RAF与某些癌症之间的联系以外，尚有大量证据表明更加广泛的RAF活性抑制作为抗肿瘤疗法可能是有益的。在B-RAF水平上阻滞该途径将有效抵抗由肿瘤发生性ras突变所导致的这种途径的上调，并且在经由这种途径响应于生长因子作用的肿瘤中也将是有效的。果蝇(Drosophila)和C.elegans中的遗传证据表明，RAF同系物是对于分化的ras依赖性作用所必需的(Dickson，B.，等人，1993，Nature，第360卷，第600-603页)。向NIH3T3细胞引入组成型活性MEK能够产生转化作用，而显性失活MEK蛋白的表达能够抑制ras转化细胞系的肿瘤发生(Mansour，S.J.，等人，1994，Science，第265卷，第966-970页；Cowely，S.，等人，1994，Cell，第77卷，第841-852页)。使用反义寡核苷酸构建体也已经发现显性失活raf蛋白的表达抑制ras依赖性信号转导，如同抑制raf表达那样(Koch，W.，等人，1991，Nature，第349卷，第426-428页；Bruder，T.T.，等人，1992，Genes and Development，第6卷，第545-556页)。

这种及其它证据提示，RAF(如B-RAF)活性的抑制将有益于治疗癌症，RAF(如B-RAF)活性的抑制可能特别有益于含有组成型活化B-raf突变的那些癌症。

raf-MEK-ERK途径在很多受体和刺激物的下游发挥功能，表明在细胞功能的调节中具有广泛的作用。出于这种原因，RAF抑制剂可应用于与信号转导经由这种途径上调有关的其它疾病状况。raf-MEK-ERK途径还是非转化细胞对生长因子作用的正常响应的重要组成。因此，RAF抑制剂可用于其中存在不适宜的或过度的正常组织增殖的疾病中。这些疾病包括但不限于肾小球性肾炎和银屑病。以RAF作为一部分的细胞信号转导途径也已经在以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性病患中有牵连，例如组织移植物排斥、内毒素性休克和肾小球性肾炎。

RAF(如B-RAF)已经显示是过度增殖病患、例如癌症中的有效治疗靶点。RAF(如B-RAF)的被活化形式能够转化哺乳动物细胞，使它们呈现出癌细胞的特征，并且这些细胞的生长变得依赖于突变型RAF(如B-RAF)蛋白。在表达RAF(如B-RAF)突变形式的人类癌细胞系中RAF(如B-RAF)活性的抑制阻滞了它们的生长，并最终诱导它们死亡。

血管生成

慢性增殖疾病经常伴有明显的血管生成，所述血管生成对炎性和/或增殖性状态有作用和/或维持所述状态，或者它们通过血管的侵袭性增殖引起组织破坏(Folkman，1997，EXS，第79卷，第1-81页；Folkman，1995，Nature Medicine，第1卷，第27-31页；Folkman和Shing，1992，J.Biol. Chem.，第267卷，第10931页)。

血管生成通常用于描述新的或替代血管的形成，或者新生血管形成。这是一种必要的和正常的生理过程，借此在胚胎中建立脉管组织。在大多数正常的成年组织中通常不发生血管生成，排卵部位、月经和伤口愈合除外。然而，很多疾病以持续的和失控的血管生成为特征。例如，在关节炎中，新的毛细血管侵袭关节和破坏软骨(Colville-Nash和Scott，1992，Ann. Rhum.Dis.，第51卷，第919页)。在糖尿病(和很多不同的眼科疾病)中，新的血管侵袭黄斑或视网膜或者其它眼部结构，并且可以导致失明(Brooks等人，1994，Cell，第79卷，第1157页)。已经将动脉粥样硬化的过程与血管生成相联系(Kahlon等人，1992，Can.J.Cardiol.，第8卷，第60页)。已经发现肿瘤生长和转移是血管生成-依赖性的(Folkman，1992，Cancer Biol.，第3卷，第65页；Denekamp，1993，Br.J.Rad.，第66卷，第181页；Fidler和Ellis，1994，Cell，第79卷，第185页)。

血管生成在主要疾病中的牵涉程度的认识已经通过鉴定和开发血管生成抑制剂的研究进行了确定。这些抑制剂通常响应于血管生成级联中的离散靶点加以分类，例如内皮细胞通过血管生成信号的活化；降解酶(degradative enzymes)的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞的增殖；和毛细管的生成。因此，血管生成在很多阶段发生，并且已经付诸努力以发现和开发在这些不同阶段阻滞血管生成的化合物。

有些出版物教导了通过不同机理发挥作用的血管生成抑制剂在诸如以下的疾病中是有益的：癌症和转移(O’Reilly等人，1994，Cell，第79卷，第315页；Ingber等人，1990，Nature，第348卷，第555页)、眼病(Friedlander等人，1995，Science，第270卷，第1500页)、关节炎(Peacock等人，1992，J.Exp.Med.，第175卷，第1135页；Peacock等人，1995，Cell.Immun.，第160卷，第178页)和血管瘤(Taraboletti等人，1995，J.Natl.Cancer Inst.，第87卷，第293页)。

RTK

受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨越细胞质膜的传递中有重要意义。这些跨膜分子在特征上由通过质膜中的节段与胞内酪氨酸激酶结构域连接的胞外配体-结合结构域组成。配体与受体的结合导致与受体有关的酪氨酸激酶活性的刺激，所述刺激引起受体及其它胞内蛋白质上的酪氨酸残基的磷酸化，引起多种细胞响应。迄今，已经鉴定了至少十九种不同的RTK亚族，通过氨基酸序列同源性来定义。

FGFR

信号转导性多肽的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节不同的生理功能集合，包括有丝分裂、创伤愈合、细胞分化与血管生成以及发育。正常和恶性细胞生长以及增殖都受到这些细胞外信号转导分子局部浓度变化的影响，所述分子作为自分泌和旁分泌因子起作用。自分泌FGF信号转导在类固醇激素-依赖性癌症的进展中和对于非激素依赖状态有特别重要的意义(Powers等人，2000，Endocr.Relat.Cancer，第7卷，第165-197页)。

FGF和它们的受体在若干组织和细胞系中的表达水平增加，过度表达据信对恶性表型有贡献。此外，一些致癌基因是编码生长因子受体的基因的同系物，在人胰腺癌中存在FGF-依赖性信号转导异常活化的可能性(Ozawa等人，2001，Teratog.Carcinog.Mutagen.，第21卷，第27-44页)。

两种原型(prototypic)成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今，已经鉴定了至少二十种不同的FGF家族成员。细胞对FGF的响应经由编号为1至4的四种类型的高亲和性跨膜酪氨酸-激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR-1至FGFR-4)而传递。一旦配体结合，受体就二聚化并使特异性胞质酪氨酸残基自磷酸化或转磷酸化，以传递细胞内信号，最终到达核转录因子效应器。

FGFR-1途径的破坏应当影响肿瘤细胞增殖，因为这种激酶除了在增殖的内皮细胞中以外还在很多肿瘤类型中被活化。FGFR-1在与肿瘤有关的脉管组织中过表达和活化已经提示了这些分子在肿瘤血管生成中的作用。

FGFR-2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角化细胞生长因子配体具有高亲和性。FGFR-2还在成骨细胞生长和分化期间传播FGF的有力成骨效应。FGFR-2中引起复杂的功能改变的突变被证明可诱导颅缝的异常骨化(颅缝骨接合)，这意味着FGFR信号转导在膜内骨生成中起主要作用。例如，在以过早的颅缝骨化为特征的阿佩尔(AP)综合征中，大多数情况都与FGFR-2中引起功能增进的点突变有关(Lemonnier等人，2001，J.Bone Miner.Res.，第16卷，第832-845页)。

人骨骼发育中的若干严重异常，包括阿佩尔、克鲁宗、Jackson-Weiss、Beare-Stevenson cutis gyrata和普法伊弗综合征，都与FGFR-2中突变的发生有关。大多数(如果不是全部的话)普法伊弗综合征(PS)也是由FGFR-2基因的新生(de novo)突变所导致的(Meyers等人，1996，Am.J.Hum.Genet.，第58卷，第491-498页；Plomp等人，1998，Am.J.Med.Genet.，第75卷，245-251)，最近显示，FGFR-2中的突变打破了支配配体特异性的主要规则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已经获得了与非典型FGF配体结合和被其活化的能力。这种配体特异性的丧失引起异常的信号转导，提示这些疾病综合征的严格表型来自FGFR-2的异位配体依赖性活化(Yu等人，2000，Proc，Natl.Acad.Sci. U.S.A.，第97卷，第14536-14541页)。

FGFR-3受体酪氨酸激酶的活化性突变(例如染色体易位或点突变)产生失控的、组成型活性的FGFR-3受体，它们已经在多发性骨髓瘤和膀胱癌与宫颈癌中有牵连(Powers，C.J.，等人，2000，Endocr.Rel.Cancer，第7卷，第165页)。因此，FGFR-3抑制将可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌与宫颈癌。

VEGFR

血管内皮生长因子(VEGF)是一种多肽，在体外是致内皮细胞有丝分裂的，在体内刺激血管生成响应。也已经将VEGF与不适当的血管生成相联系(Pinedo，H.M.，等人，2000，The Oncologist，第5(90001)卷，第1-2页)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化参与细胞生长和分化调节的蛋白质中特异性酪氨酰残基的磷酸化(Wilks，A.F.，1990，Progress in Growth Factor Research，第2卷，第97-111页；Courtneidge，S.A.，1993，Dev.Supp.l，第57-64页；Cooper，J.A.，1994，Semin.Cell Biol.，第5(6)卷，第377-387页；Paulson，R.F.，1995，Semin.Immunol.，第7(4)卷，第267-277页；Chan，A.C.，1996，Curr.Opin.Immunol.，第8(3)卷，第394-401页)。

已经鉴定了VEGF的三种PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体在血管生成中有牵连，并参与信号转导(Mustonen，T.，等人，1995，J.Cell Biol.，第129卷，第895-898页)。

特别感兴趣的是VEGFR-2，它是一种跨膜受体PTK，主要在内皮细胞中表达。VEGFR-2被VEGF所活化是引发肿瘤血管生成的信号转导途径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞可以是组成型的，也能够响应于某些刺激物而被上调。一种这样的刺激物是低氧，其中VEGF表达在肿瘤和有关宿主组织中均被上调。VEGF配体通过与胞外VEGF结合位点结合而活化VEGFR-2。这引起VEGFR的受体二聚合和VEGFR-2细胞内激酶结构域上酪氨酸残基的自磷酸化。激酶结构域从ATP转移磷酸至酪氨酸残基，从而为VEGFR-2下游的信号转导性蛋白质提供了结合位点，最终导致血管生成开始(McMahon，G.，2000，The Oncologist，第5(90001)卷，第3-10页)。

抑制VEGFR-2的激酶结构域结合位点将阻滞酪氨酸残基的磷酸化，并破坏血管生成的开始。

TIE

血管形成素1(Angiopoieten 1，Ang1)是内皮特异性受体酪氨酸激酶TIE-2的配体，它是一种新的血管生成因子(Davis等人，1996，Cell，第87卷，第1161-1169页；Partanen等人，1992，Mol.Cell Biol.，第12卷，第1698-1707页；美国专利5,521,073；5,879,672；5,877,020；和6,030,831)。首字母缩略语TIE代表“含有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶”。TIE用于鉴定一类受体酪氨酸激酶，它们仅仅在血管内皮细胞和早期造血细胞中有表达。通常，TIE受体激酶以EGF样结构域和免疫球蛋白(IG)样结构域的存在为特征，它由细胞外折叠单位组成，通过链内二硫键被稳定(Partanen等人，1999，Curr.Topics Microbiol.Immunol.，第237卷，第159-172页)。与在血管发育早期阶段期间发挥功能的VEGF不同，Ang1及其受体TIE-2在血管发育的晚期阶段、即血管重塑(重塑表示血管腔的形成)和成熟期间发挥功能(Yancopoulos等人，1998，Cell，第93卷，第661-664页；Peters，K.G.，1998，Circ.Res.，第83(3)卷，第342-343页；Suri等人，1996，Cell，第87卷，第1171-1180页)。

所以，预期TIE-2的抑制将破坏由血管生成引发的新脉管系统重塑和成熟，由此破坏血管生成过程。

Eph

受体酪氨酸激酶(RTK)的最大亚族——Eph家族——和它们的配体(肝配蛋白)在生理性和病理性血管过程中起重要作用。Eph(受体)和肝配蛋白(配体)均分为两组，A和B亚族(Eph命名委员会，1997)。肝配蛋白配体与Eph受体的结合依赖于细胞-细胞相互作用。肝配蛋白与Eph的相互作用最近已经被显示经由双向信号转导发挥功能。肝配蛋白与Eph受体结合引发在Eph受体的胞质结构域中特异性酪氨酸残基的磷酸化。响应于Eph受体结合，肝配蛋白配体也经历酪氨酸磷酸化，即所谓的“反向”信号转导(Holland，S.J.，等人，1996，Nature，第383卷，第722-725页；Bruckner等人，1997，Science，第275卷，第1640-1643页)。

Eph RTK和它们的肝配蛋白配体在胚胎血管发育中起重要作用。特异性Eph受体和配体(包括肝配蛋白-B2)的破坏引起有缺陷的血管重塑、组织化和萌芽，从而导致胚胎死亡(Wang，H.U.，等人，1998，Cell，第93卷，第741-753页；Adams，R.H.，等人，1999，Genes Dev，第13卷，第295-306页；Gale和Yancopoulos，1999，Genes Dev，第13卷，第1055-1066页；Helbling，P.M.，等人，2000，Development，第127卷，第269-278页)。Eph/肝配蛋白系统的协调表达决定了胚胎血管结构的表型：肝配蛋白-B2存在于动脉内皮细胞(EC)上，而EphB4存在于静脉EC上(Gale和Yancopoulos，1999，Genes Dev，第13卷，第1055-1066页；Shin，D.，等人，2001，Dev Biol，第230卷，第139-150页)。最近，特异性Eph和肝配蛋白已经在肿瘤生长和血管生成中有牵连。

Eph和肝配蛋白已被发现在很多人类肿瘤中过表达。确切而言，已经在如下疾病中确定了EphB2的作用：小细胞肺癌(Tang，X.X.，等人，1999，Clin Cancer Res，第5卷，第455-460页)、人成神经细胞瘤(Tang，X.X.，等人，1999，Clin Cancer Res，第5卷，第1491-1496页)和结肠直肠癌(Liu，W.，等人，2004，Brit.J.Canc.，第90卷，第1620-1626页)，并且已经发现较高的Eph和肝配蛋白、包括EphB2的表达水平与多种进行性和转移性肿瘤有关联(Nakamoto，M.和Bergemann，A.D.，2002，Microsc.Res Tech，第59卷，第58-67页)。

所以，预期EphB2的抑制将破坏血管生成，特别是在某些发生过表达的肿瘤中如此。

发明人已经发现了例如抑制RAF(如B-RAF)活性和/或可用于治疗例如增殖性病症、癌症等的化合物。

公认需要更多的和更好的增殖性病症(例如癌症)治疗，它们赋予例如一种或多种下列益处：

(a)活性提高；

(b)功效改善；

(c)特异性增加；

(d)毒性(例如细胞毒性)减小；

(e)补充其它治疗(例如化疗剂)的活性；

(f)所不期望的副作用的强度降低；

(g)所不期望的副作用更少；

(h)给药方法(例如途径、时间、顺应性)更简单；

(i)所需剂量减少；

(j)所需给药频率降低；

(k)合成、纯化、处理、贮存等的容易性增加；

(l)合成、纯化、处理、贮存等的成本降低。

因而，本发明的一个目的是提供赋予一种或多种上述益处的活性化合物。

                         发明概述

本发明的一个方面涉及活性化合物，具体而言，涉及如本文所述的某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物。

本发明的另一方面涉及组合物，包含如本文所述的活性化合物和可药用的载体或稀释剂。

本发明的另一方面涉及体外或体内抑制细胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。

本发明的另一方面涉及体外或体内抑制细胞中受体酪氨酸激酶(RTK)活性、例如FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph活性、例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。

本发明的另一方面涉及体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡的方法或其中一种或多种的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。

本发明的另一方面涉及治疗方法，该方法包括对需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的活性化合物，优选以药物组合物的形式施用。

本发明的另一方面涉及通过疗法用在人或动物体治疗方法中的如本文所述的活性化合物。

本发明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在制备用于治疗的药物中的用途。

在一种实施方案中，治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症(例如癌症)。

在一种实施方案中，治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症(例如癌症)。RTK的实例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。

在一种实施方案中，治疗是治疗以不适当的、过度的和/或不希望的血管生成为特征的疾病或病症。

在一种实施方案中，治疗是治疗增殖性病症，例如癌症。

本发明的另一方面涉及药盒，其包含(a)如本文所述的活性化合物，优选作为药物组合物和在适宜的容器中和/或带有适宜的包装被提供；和(b)使用指导，例如关于如何施用活性化合物的书面指导。

本发明的另一方面涉及可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在内的方法得到的化合物。

本发明的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在内的方法得到的化合物。

本发明的另一方面涉及如本文所述的新的中间体，它们适宜用在如本文所述的合成方法中。

本发明的另一方面涉及如本文所述的这类新中间体在如本文所述的合成方法中的用途。

正如本领域技术人员将领会的，本发明一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其它方面。

                        发明详述

本发明的一个方面涉及可以被描述为“咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物”的化合物，以及它们惊人的和意外的RAF(如B-RAF)抑制性质、抗增殖性质和抗癌性质。

化合物

本发明的一个方面涉及下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

J独立地是-O-或-NR^N1-；

R^N1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基，

脂族C_2-5链烯基，

脂族C_2-5炔基，

饱和C_3-6环烷基，

C_3-6环烯基；

C₆碳芳基；

C_5-6杂芳基；

C_5-6杂环基；

并且独立地是未取代或取代的；

R^N2独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基，

脂族C_2-5链烯基，

脂族C_2-5炔基，

饱和C_3-5环烷基，

C_3-6环烯基；

C₆碳芳基；

C_5-6杂芳基；

C_5-6杂环基；

并且独立地是未取代或取代的；

Y独立地是-CH＝或-N＝；

Q独立地是-(CH₂)_j-M-(CH₂)_k-，其中：

j独立地是0、1或2；

k独立地是0、1或2；

j+k是0、1或2；

M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH₂-；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基；

脂族C_2-5链烯基；

脂族C_2-5炔基；

饱和C_3-6环烷基；

C_3-6环烯基；

脂族饱和C_1-5卤代烷基；

-C(＝O)OR¹，

其中R¹是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

-OR²和-SR²，

其中R²是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

-C(＝O)NR³R⁴，

其中R³和R⁴各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

-NR⁵R⁶，

其中R⁵和R⁶各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

-NR⁷C(＝O)R⁸，

其中：R⁷是-H或C_1-3烷基；R⁸是C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

-S(＝O)R⁹或-S(＝O)₂R⁹，

其中R⁹是C_1-7烷基、C_5-12芳基或C_5-12芳基-C_1-7烷基；

-F、-Cl、-Br或-I；

-CN；

另外，R^P1和R^P2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；

其中C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基和C_1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；

L独立地是：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-、-C(＝X)-或-S(＝O)₂-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)₂-；或者：

恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-，且没有连接部分是-C(＝X)-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-；

X独立地是＝O或＝S；

R^N各自独立地是-H、饱和脂族C_1-3烷基或脂族C_2-3链烯基；

A独立地是：

C_6-14碳芳基，

C_5-14杂芳基，

C_3-12碳环基，

C_3-12杂环基；

并且独立地是未取代或取代的。

基团Y

基团Y独立地是-CH＝或-N＝。

在一种实施方案中，Y独立地是-CH＝。

在一种实施方案中，Y独立地是-N＝。

基团J

基团J独立地是-O-或-NR^N1-。

在一种实施方案中，J独立地是-O-。

在一种实施方案中，J独立地是-NR^N1-。

二环芳基-酮基团

在一种实施方案中，二环芳基-酮基团选自：

例如：

例如：

在一种实施方案中，二环芳基-酮基团选自：

例如：

例如：

在一种实施方案中，二环芳基-酮基团是“1-(任选被取代的)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基”基团：

在一种实施方案中，二环芳基-酮基团是“2-氧代-2，3-二氢-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基”基团：

基团R ^N1

基团R^N1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基；

(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)

脂族C_2-5链烯基；

(例如-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂)

脂族C_2-5炔基；

(例如-C≡CH、-CH₂-C≡CH)

饱和C_3-6环烷基；

(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)

C_3-6环烯基；

(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)

C₆碳芳基；

(例如苯基)

C_5-6杂芳基；

(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑)

C_5-6杂环基；

(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基)

并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基；

(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)

脂族C_2-5链烯基；

(例如-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂)

并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是-H或脂族饱和C_1-3烷基。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是-Me。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是-H。

基团R ^N1 上的取代基

基团R^N1如果存在的话，则独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是未取代的。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是取代的。

在一种实施方案中，R^N1如果存在的话，则独立地是未取代的或者被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代。

在一种实施方案中，R^N1上的取代基如果存在的话，则选自下文“基团A上的取代基”中所述的取代基。

在一种实施方案中，取代基选自：(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(8)羟基；(9)醚基；(14)氨基；(18)磺酰基；(22)C_5-20芳基；(23)C_3-20杂环基；如下文“基团A上的取代基”中所述。

例如，在一种实施方案中，取代基选自：

(3)-(C＝O)NH₂、-(C＝O)NMe₂、-(C＝O)NEt₂、-(C＝O)N(iPr)₂、-(C＝O)N(CH₂CH₂OH)₂；-(C＝O)-吗啉代基、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH₂Ph；

(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH₂Ph；

(8)-OH；

(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH₂Ph；

-OCF₃、-OCH₂CF₃；

-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、-OCH₂CH₂OEt；

-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH₂NMe₂、-OCH₂CH₂N(iPr)₂；

-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；

(14)-NH₂、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe₂、-NEt₂、-N(iPr)₂、-N(CH₂CH₂OH)₂；-NHPh、-NHCH₂Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基；

(18)-SO₂Me、-SO₂CF₃、-SO₂Et、-SO₂Ph、-SO₂PhMe、-SO₂CH₂Ph；

(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH₂、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；

吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；

(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂

基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基。

在一种实施方案中，取代基独立地(任选地另外)选自下文“基团A上的取代基”中所定义的那些。

在一种实施方案中，取代基独立地(任选地另外)选自“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基。

R^N1基团的其它实例包括-(CH₂)_n-R，其中n独立地是1、2或3，且R独立地是-H或R^N1上的取代基，例如下文“基团R^N1上的取代基”中所述。

被(14)氨基取代的R^N1基团(此处R^N1是-(CH₂)_n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团(其中R例如独立地是-H或C_1-3烷基)：

被(23)C_3-20杂环基取代的R^N1基团(此处R^N1是-(CH₂)_n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团：

被(9)醚基取代的R^N1基团(此处R^N1是-(CH₂)_n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团(其中m独立地是0、1、2或3)：

基团R ^N2

基团R^N2独立地如R^N1所定义。

例如：

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或脂族饱和C_1-3烷基。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H，例如在如下结构中：

基团Q

基团Q独立地是-(CH₂)_j-M-(CH₂)_k-，其中：

j独立地是0、1或2；

k独立地是0、1或2；

j+k是0、1或2；

M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH₂-。

在一种实施方案中，M独立地是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。

在一种实施方案中，M独立地是-O-或-S-。

在一种实施方案中，M独立地是-O-。

在一种实施方案中，M独立地是-S-。

在一种实施方案中，j独立地是0或1。

在一种实施方案中，j独立地是0。

在一种实施方案中，k独立地是0或1。

在一种实施方案中，k独立地是0。

在一种实施方案中，j+k独立地是0、1或2。

在一种实施方案中，j+k独立地是0或1。

在一种实施方案中，j+k独立地是0。

在一种实施方案中，j+k独立地是1。

在一种实施方案中，j+k独立地是2。

在一种实施方案中，j是0且k是0。

在一种实施方案中，Q独立地是-O-。

在一种实施方案中，Q独立地是-S-。

基团R ^P1 、R ^P2 、R ^P3 和R ^P4

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基；

(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)

脂族C_2-5链烯基；

(例如-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂)

脂族C_2-5炔基；

(例如-C≡CH、-CH₂-C≡CH)

饱和C_3-6环烷基；

(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)

C_3-6环烯基；

(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)

脂族饱和C_1-5卤代烷基；

(例如-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃)

-C(＝O)OR¹，

其中R¹是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)

-OR²和-SR²，

其中R²是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-OH、-OMe、-OEt；-SH、-SMe、SEt)

-C(＝O)NR³R⁴，

其中R³和R⁴各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(例如-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe₂、-C(＝O)吗啉代基、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)

-NR⁵R⁶，

其中R⁵和R⁶各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(例如-NH₂、-NHMe、-NMe₂、-NHEt、-NEt₂、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基)

-NR⁷C(＝O)R⁸，

其中：R⁷是-H或C_1-3烷基；R⁸是C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、

-NMeC(＝O)Et)

-S(＝O)R⁹或-S(＝O)₂R⁹，

其中R⁹是C_1-7烷基、C_5-12芳基或C_5-12芳基-C_1-7烷基；

(例如-S(＝O)Me、-S(＝O)₂Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)₂Et)

-F、-Cl、-Br或-I；

-CN；

另外，R^P1和R^P2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；

其中C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基和C_1-7烷基各自独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-5烷基；

(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)

脂族C_2-5链烯基；

(例如-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂)

脂族C_2-5炔基；

(例如-C≡CH、-CH₂-C≡CH)

饱和C_3-6环烷基；

(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)

C_3-6环烯基；

(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)

脂族饱和C_1-5卤代烷基；

(例如-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃)

-C(＝O)OR¹，

其中R¹是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR²，

其中R²是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-OH、-OMe、-OEt)

-C(＝O)NR³R⁴，

其中R³和R⁴各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(例如-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe₂、-C(＝O)吗啉代基、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR⁵R⁶，

其中R⁵和R⁶各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(例如-NH₂、-NHMe、-NMe₂、-NHEt、-NEt₂、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基)

-NR⁷C(＝O)R⁸，

其中：R⁷是-H或C_1-3烷基；R⁸是C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；

(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)

-F、-Cl、-Br或-I；

-CN；

另外，R^P1和R^P2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；

其中C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基和C_1-7烷基各自独立地是未取代或取代的。

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4上的任选取代基的实例包括上文“基团R^N1上的取代基”中和/或下文“基团A上的取代基”中所述的那些。

当R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-时，则它们与所连接的原子一起形成与中心亚苯基环稠合的苯环；它们一起形成萘基。因而，在一种实施方案中，这些化合物选自下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药：

在一种实施方案中，R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R^P3和R^P4各自独立地是-H。

在一种实施方案中，排除其中R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-的供选情况。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；

-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-C≡CH、-CH₂-C≡CH；

环丙基、环丁基；

环丙烯基、环丁烯基；

-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃；

-S(＝O)Me、-S(＝O)₂Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)₂Et；

-F、-Cl、-Br或-I；

-CN；和

-SR²，其中R²是脂族饱和C_1-3烷基。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；

-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-C≡CH、-CH₂-C≡CH；

环丙基、环丁基；

环丙烯基、环丁烯基；

-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃；

-F、-Cl、-Br或-I；和

-CN。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-3烷基，

脂族C_2-3链烯基，

脂族饱和C_1-5卤代烷基，

-S(＝O)R⁹和-S(＝O)₂R⁹，其中R⁹是脂族饱和C_1-3烷基；

-F、-Cl；和

-SR²，其中R²是脂族饱和C_1-3烷基。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

脂族饱和C_1-3烷基，

脂族C_2-3链烯基，

脂族饱和C_1-5卤代烷基；和

-F、-Cl。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

-Me、-Et、-nPr、-iPr；

-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃；

-S(＝O)Me、-S(＝O)₂Me；

-F、-Cl；和

-SMe、-SEt。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P4和R^P4各自独立地是-H或者选自如下的基团：

-Me、-Et、-nPr、-iPr；

-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃；和

-F、-Cl。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-S(＝O)Me、-S(＝O)₂Me、-F、-Cl或-SMe。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F或-Cl。

在一种实施方案中，R^P1和R^P2各自独立地如上所定义，且R^P3和R^P4各自独立地是-H。

在一种实施方案中，R^P1和R^P2各自独立地如上所定义，但不是-H，且R^P3和R^P4各自独立地是-H。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4中恰好一个独立地如上所定义，但不是-H，且剩余基团各自独立地是-H。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H。

右侧基序

在一种实施方案中，右侧基序是：

在一种实施方案中，右侧基序是：

在一种实施方案中，右侧基序是：

在一种实施方案中，右侧基序是：

连接基团L

连接基团L独立地是：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-、-C(＝X)-或-S(＝O)₂-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)₂-；或者：

恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-，且没有连接部分是-C(＝X)-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-。

在一种实施方案中，L独立地是：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-或-C(＝X)-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-C(＝X)-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-；

或者：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-或-S(＝O)₂-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-。

连接基团L：酰胺、脲等

在一种实施方案中，L独立地是：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-或-C(＝X)-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-C(＝X)-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-。

措辞“没有两个相邻的连接部分是-NR^N-”旨在排除诸

如-NR^N-NR^N-C(＝X)-的可能性。

在一种实施方案中，恰好一个连接部分是-NR^N-。

在一种实施方案中，恰好两个连接部分是-NR^N-。

在一种实施方案中，没有连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，恰好一个连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，恰好两个连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，连接基团L包括基团-NR^N-C(＝X)-或-C(＝X)-NR^N-(如在例如-NR^N-C(＝X)-、-NR^N-C(＝X)-NR^N-、-NR^N-CH₂-C(＝X)-NR^N-等中)。

在一种实施方案中，连接基团L包括基团-NR^N-C(＝X)-NR^N-(如在例如-NR^N-C(＝X)-NR^N-、-NR^N-C(＝X)-NR^N-CH₂-等中)。

在一种实施方案中，连接基团L由2或3个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由3或4个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由2个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由3个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由4个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-C(＝X)-NR^N-(“脲/硫脲”)

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-NR^N-

A-NR^N-C(＝X)-NR^N-CH₂-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-C(＝X)-(“正向(forward)酰胺/硫代酰胺”)

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-

A-NR^N-C(＝X)-CH₂-

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-CH₂-

A-CH₂-CH₂-NR^N-C(＝X)-

A-NR^N-C(＝X)-CH₂-CH₂-

A-NR^N-C(＝X)-CH₂-NR^N-(“正向酰胺/硫代酰胺的胺”)

A-NR^N-CH₂-NR^N-C(＝X)-

A-C(＝X)-NR^N-(“反向(reverse)酰胺/硫代酰胺”)

A-CH₂-C(＝X)-NR^N-

A-C(＝X)-NR^N-CH₂-

A-CH₂-C(＝X)-NR^N-CH₂-

A-CH₂-CH₂-C(＝X)-NR^N-

A-C(＝X)-NR^N-CH₂-CH₂-

A-NR^N-CH₂-C(＝X)-NR^N-(“反向酰胺/硫代酰胺的胺”)

A-C(＝X)-NR^N-CH₂-NR^N-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-C(＝X)-CH₂-NR^N-

A-C(＝X)-CH₂-NR^N-CH₂-

A-C(＝X)-CH₂-CH₂-NR^N-

A-CH₂-C(＝X)-CH₂-NR^N-

A-NR^N-CH₂-C(＝X)-

A-NR^N-CH₂-C(＝X)-CH₂-

A-NR^N-CH₂-CH₂-C(＝X)-

A-CH₂-NR^N-CH₂-C(＝X)-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-C(＝X)-NR^N-

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-NR^N-

A-NR^N-C(＝X)-

A-C(＝X)-NR^N-

A-NR^N-CH₂-C(＝X)-NR^N-

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-C(＝X)-NR^N-(“脲/硫脲”)

A-CH₂-NR^N-C(＝X)-NR^N-

A-NR^N-C(＝X)-NR^N-CH₂-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地是A-NR^N-C(＝X)-NR^N-。

在一种实施方案中，X是＝O(“脲”，“酰胺”等)。

在一种实施方案中，X是＝S(“硫脲”，“硫代酰胺“等)。

在一种实施方案中，基团A-L独立地是A-NR^N-C(＝O)-NR^N-。

连接基团L：磺酰胺等

在一种实施方案中，L独立地是：

由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；

连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-或-S(＝O)₂-；

恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：

恰好两个连接部分是-NR^N-；

恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-；

没有两个相邻的连接部分是-NR^N-。

措辞“没有两个相邻的连接部分是-NR^N-”旨在排除诸如-NR^N-NR^N-S(＝O)₂-的可能性。

在一种实施方案中，恰好一个连接部分是-NR^N-。

在一种实施方案中，恰好两个连接部分是-NR^N-。

在一种实施方案中，没有连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，恰好一个连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，恰好两个连接部分是-CH₂-。

在一种实施方案中，连接基团L包括基团-NR^N-S(＝O)₂-或-S(＝O)₂-NR^N-(如在例如-NR^N-S(＝O)₂-、-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-、-NR^N-CH₂-S(＝O)₂-NR^N-等中)。

在一种实施方案中，连接基团L包括基团-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-(如在例如-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-、-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-等中)。

在一种实施方案中，连接基团L由2或3个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由3或4个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由2个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由3个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，连接基团L由4个连接部分的链构成。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-(“硫酰胺”)

A-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-

A-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-S(＝O)₂-(“正向磺酰胺“)

A-NR^N-S(＝O)₂-CH₂-

A-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-

A-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-CH₂-

A-CH₂-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-

A-NR^N-S(＝O)₂-CH₂-CH₂-

A-NR^N-S(＝O)₂-CH₂-NR^N-(“正向磺酰胺的胺”)

A-NR^N-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-

A-S(＝O)₂-NR^N-(“反向磺酰胺”)

A-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-

A-CH₂-S(＝O)₂-NR^N-

A-CH₂-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-

A-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-NR^N-

A-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-CH₂-

A-S(＝O)₂-NR^N-CH₂-NR^N-(“反向磺酰胺的胺”)

A-NR^N-CH₂-S(＝O)₂-NR^N-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地选自：

A-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-

A-NR^N-S(＝O)₂-

A-S(＝O)₂-NR^N-

A-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-NR^N-

A-CH₂-NR^N-S(＝O)₂-。

基团R ^N

基团R^N各自独立地是-H、饱和C_1-3烷基或C_2-3链烯基。

在一种实施方案中，基团R^N各自独立地是-H或饱和C_1-3烷基。

在一种实施方案中，基团R^N各自独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，基团R^N各自独立地是-H。

例如：

在一种实施方案中，基团A-L独立地是A-NH-C(＝X)-NH-。

在一种实施方案中，基团A-L独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。

一些优选的化合物种类

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

一类特别优选的化合物具有下列基序：

基团A

基团A独立地是：

C_6-14碳芳基，

C_5-14杂芳基，

C_3-12碳环基，

C_3-12杂环基；

并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_6-14碳芳基或C_5-14杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_6-12碳芳基或C_5-12杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_6-10碳芳基或C_5-10杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是单环或二环(例如“5-6”稠环、“6-6”稠环)C_6-10碳芳基或者单环或二环C_5-10杂芳基(例如具有1、2、3、4或5个芳族杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是单环C₆碳芳基或单环C_5-6杂芳基(例如具有1、2或3个芳族杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地衍生自：苯(即苯基)、萘(即萘基)、芴、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、苯并呋喃、苯并二氢吡喃、吲哚、异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并咪唑、1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻喃、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、吡啶并吡啶、喹喔啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、苯并二氮杂咔唑、吖啶；并且独立地是未取代或取代的(包括例如1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；1，3-二氢-吲哚-2-酮等)。

上下文中所用的措辞“衍生自”涉及具有与母体化合物相同的环原子、相同的取向/构型的基团，因此包括羰基-取代的和其它基团取代的衍生物。例如，1-甲基-1H-吡咯基衍生自“吡咯”。在最简单的情况下，措辞“独立地衍生自……”可以用“独立地是通过从……的环原子上除去氢原子而得的一价单齿部分”代替。

在一种实施方案中，A独立地衍生自：苯(即苯基)、吡咯(即吡咯基)、吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑；并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地衍生自：苯(即苯基)、吡啶(即吡啶基)、噻二唑(即噻二唑基)、噻唑(即噻唑基)、吡唑(即吡唑基)；并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_3-12碳环基(例如饱和C_3-12环烷基、C_3-12环烯基)或者C_3-12杂环基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_5-10碳环基(例如饱和C_3-10环烷基、C_3-10环烯基)或者C_5-10杂环基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是单环或二环C_3-12碳环基(例如饱和C_3-12环烷基、C_3-12环烯基)或者单环或二环C_3-12杂环基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是C_5-8碳环基(例如饱和C_5-8环烷基、C_5-8环烯基)或者C_5-8杂环基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是单环C_5-8碳环基(例如饱和C_5-8环烷基、C_5-8环烯基)或者单环C_5-8杂环基(例如具有1、2或3个杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地衍生自：环戊烷(即环戊基)、环己烷(即环己基)、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪；并且独立地是未取代或取代的(包括例如哌啶酮、二甲基四氢吡喃等)。

在一种实施方案中，A独立地选自“一些优选的实施方案”中所举例的那些(核心基团)，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个独立选自“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基所取代。

基团A上的取代基

基团A独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是未取代的。

在一种实施方案中，A独立地是取代的。

在一种实施方案中，A独立地是未取代的或者被一个或多个(例如1至5个；1至4个；1至3个；1或2个；2至5个；2至4个；2或3个；1个；2个；3个；4个；5个)取代基取代。

在一种实施方案中，取代基独立地选自如下基团：

(1)羧酸基；(2)酯基；(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(5)卤代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚基；(10)硫羟基；(11)硫醚基；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)酰基氨基或硫代酰基氨基；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺酰基氨基(sulfonamino)；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺酰基(sulfonamido)；(21)C_5-20芳基-C_1-7烷基；(22)C_5-20芳基；(23)C_3-20杂环基；(24)C_1-7烷基；(25)氧代基；(26)亚氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。

在一种实施方案中，取代基独立地选自如下基团：

(1)-C(＝O)OH；

(2)-C(＝O)OR¹，其中R¹独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(3)-C(＝O)NR²R³或-C(＝S)NR²R³，其中R²和R³各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(4)-C(＝O)R⁴，其中R⁴独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(5)-F、-Cl、-Br、-I；

(6)-CN；

(7)-NO₂；

(8)-OH；

(9)-OR⁵，其中R⁵独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(10)-SH；

(11)-SR⁶，其中R⁶独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(12)-OC(＝O)R⁷，其中R⁷独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(13)-OC(＝O)NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(14)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(15)-NR¹²C(＝O)R¹³或-NR¹²C(＝S)R¹³，其中R¹²独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；且R¹³独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(16)-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁵R¹⁶或-NR¹⁴C(＝S)NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；R¹⁵和R¹⁶各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(17)-NR¹⁷SO₂R¹⁸，其中R¹⁷独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；R¹⁸独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(18)-SO₂R¹⁹，其中R¹⁹独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(19)-OSO₂R²⁰，其中R²⁰独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(20)-SO₂NR²¹R²²，其中R²¹和R²²各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R²¹和R²²与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；

(21)C_5-20芳基-C_1-7烷基，例如其中C_5-20芳基如(22)中定义；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；

(22)C_5-20芳基，包括C_6-20碳芳基和C_5-20杂芳基；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；

(23)C_3-20杂环基；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；

(24)C_1-7烷基，包括：

饱和C_1-7烷基；

不饱和C_1-7烷基，例如C_2-7链烯基和C_2-7炔基；

环状C_1-7烷基，例如C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环炔基；

脂族(直链或支链)C_1-7烷基；

未取代的C_1-7烷基；

取代的C_1-7烷基，例如被一个或多个如(1)至(23)和(25)至(28)中定义的基团取代，

例如卤代-C_1-7烷基；

例如氨基-C_1-7烷基(例如-(CH₂)_w-氨基，w是1、2、3或4)；

例如羧基-C_1-7烷基(例如-(CH₂)_w-COOH，w是1、2、3或4)；

例如酰基-C_1-7烷基(例如-(CH₂)_w-C(＝O)R⁴，w是1、2、3或4)；

例如羟基-C_1-7烷基(例如-(CH₂)_w-OH，w是1、2、3或4)；

例如C_1-7烷氧基-C_1-7烷基(例如-(CH₂)_w-O-C_1-7烷基，w是1、2、3或4)；

(25)＝O；

(26)＝NR²³，其中R²³独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；

(27)＝NOH；

(28)-P(＝O)(OR²⁴)₂和-OP(＝O)(OR²⁴)₂，其中R²⁴各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义。

在一种实施方案中，取代基独立地选自如下基团：

(1)-C(＝O)OH；

(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH₂CH₂OH、-C(＝O)OCH₂CH₂OMe、-C(＝O)OCH₂CH₂OEt；-C(＝O)OPh、-C(＝O)OCH₂Ph；

(3)-(C＝O)NH₂、-(C＝O)NMe₂、-(C＝O)NEt₂、-(C＝O)N(iPr)₂、-(C＝O)N(CH₂CH₂OH)₂；-(C＝O)-吗啉代基、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH₂Ph；

(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH₂Ph；

(5)-F、-Cl、-Br、-I；

(6)-CN；

(7)-NO₂；

(8)-OH；

(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH₂Ph；

-OCF₃、-OCH₂CF₃；

-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、-OCH₂CH₂OEt；

-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH₂NMe₂、-OCH₂CH₂N(iPr)₂；

-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；

(10)-SH；

(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH₂Ph；

(12)-OC(＝O)Me、-OC(＝O)Et、-OC(＝O)(iPr)、-OC(＝O)(tBu)；

-OC(＝O)(cPr)；-OC(＝O)CH₂CH₂OH、-OC(＝O)CH₂CH₂OMe、-OC(＝O)CH₂CH₂OEt；-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)CH₂Ph；

(13)-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe₂、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt₂、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH₂Ph；

(14)-NH₂、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe₂、-NEt₂、-N(iPr)₂、-N(CH₂CH₂OH)₂；-NHPh、-NHCH₂Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基；

(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH₂Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH₂Ph；

(16)-NH(C＝O)NH₂、-NH(C＝O)NHMe、-NH(C＝O)NHEt、-NH(C＝O)NPh、-NH(C＝O)NHCH₂Ph；-NH(C＝S)NH₂、-NH(C＝S)NHMe、-NH(C＝S)NHEt、-NH(C＝S)NPh、-NH(C＝S)NHCH₂Ph；

(17)-NHSO₂Me、-NHSO₂Et、-NHSO₂Ph、-NHSO₂PhMe、-NHSO₂CH₂Ph；-NMeSO₂Me、-NMeSO₂Et、-NMeSO₂Ph、-NMeSO₂PhMe、-NMeSO₂CH₂Ph；

(18)-SO₂Me、-SO₂CF₃、-SO₂Et、-SO₂Ph、-SO₂PhMe、-SO₂CH₂Ph；

(19)-OSO₂Me、-OSO₂CF₃、-OSO₂Et、-OSO₂Ph、-OSO₂PhMe、-OSO₂CH₂Ph；

(20)-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHEt、-SO₂NMe₂、-SO₂NEt₂、-SO₂-吗啉代基、-SO₂NHPh、-SO₂NHCH₂Ph；

(21)-CH₂Ph、-CH₂Ph-Me、-CH₂Ph-OH、-CH₂Ph-F、-CH₂Ph-Cl；

(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH₂、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；

(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；

(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；

-cPr、-cHex；-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CCl₃、-CBr₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂和-CH₂CF₃；

-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂OEt、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂；

-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂OEt、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NMe₂；

(25)＝O；

(26)＝NH、＝NMe；＝NEt；

(27)＝NOH；

(28)-OP(＝O)(OH)₂、-P(＝O)(OH)₂、-OP(＝O)(OMe)₂、-P(＝O)(OMe)₂。

在一种实施方案中，取代基独立地选自上文(3)、(5)、(6)、(9)、(14)、(15)、(18)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)和(25)中定义的那些。

在一种实施方案中，取代基独立地选自上文“基团R^N1上的取代基”中定义的那些。

在一种实施方案中，取代基独立地选自“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基。

在一种实施方案中，A是任选被取代的苯基，并且苯基上的取代基独立地选自：

(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH₂CH₂OH、-C(＝O)OCH₂CH₂OMe、-C(＝O)OCH₂CH₂OEt；-C(＝O)OCH₂Ph；

(3)-(C＝O)NH₂、-(C＝O)NMe₂、-(C＝O)NEt₂、-(C＝O)N(iPr)₂、-(C＝O)N(CH₂CH₂OH)₂；-(C＝O)-吗啉代基、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH₂Ph；

(5)-F、-Cl、-Br、-I；

(6)-CN；

(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH₂Ph；

-OCF₃、-OCH₂CF₃；

-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、-OCH₂CH₂OEt；

-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH₂NMe₂、-OCH₂CH₂N(iPr)₂；

-OPh-Me、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；

(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH₂Ph；

(13)-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe₂、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt₂、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH₂Ph；

(14)-NH₂、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe₂、-NEt₂、-N(iPr)₂、-N(CH₂CH₂OH)₂；-NHPh、-NHCH₂Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基；

(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH₂Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH₂Ph；

(17)-NHSO₂Me、-NHSO₂Et、-NHSO₂Ph、-NHSO₂PhMe、NHSO₂CH₂Ph；

(18)-SO₂Me、-SO₂CF₃、-SO₂Et、-SO₂Ph、-SO₂PhMe、-SO₂CH₂Ph；

(20)-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHEt、-SO₂NMe₂、-SO₂NEt₂、-SO₂-吗啉代基、-SO₂NHPh、-SO₂NHCH₂Ph；

(21)-CH₂Ph、-CH₂Ph-Me、-CH₂Ph-OH、-CH₂Ph-F、-CH₂Ph-Cl；

(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH₂、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；

(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；

(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；

-cPr、-cHex；-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CCl₃、-CBr₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂和-CH₂CF₃；

-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂OEt、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂；

-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂OEt、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NMe₂。

在一种实施方案中，A是任选被取代的苯基，并且苯基上的取代基独立地选自：

(5)-F、-Cl、-Br、-I；

(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH₂Ph；

-OCF₃、-OCH₂CF₃；

-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、-OCH₂CH₂OEt；

-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH₂NMe₂，

(14)-NH₂、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe₂、-NEt₂、-N(iPr)₂、-N(CH₂CH₂OH)₂；-NHPh、-NHCH₂Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基；

(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl；

吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基，咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；

(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂

基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，吗啉基、氮杂环丁烷基；

(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；

-cPr、-cHex；-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂和-CH₂CF₃；

-CH₂OMe、-CH₂OEt、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂；

-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂OEt、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NMe₂。

在一种实施方案中，A是任选被取代的吡唑基，具有下式结构：

其中：

R^A4是H；

R^A3独立地选自：

(5)-F、-Cl、-Br、-I；

(22)-Ph；

(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；

-cPr、-cHex；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂和-CH₂CF₃；

R^A1独立地选自：

(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH₂、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；

吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；

(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂

基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；

(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；

-cPr、-cHex；-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH₂；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂和-CH₂CF₃；

-CH₂OMe、-CH₂OEt、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂；

-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂OEt、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NMe₂。

一些优选的化合物种类

一类特别优选的化合物是下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

R^N1独立地如本文所定义；

R^N2独立地如本文所定义；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地如本文所定义；

A独立地如本文所定义。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F、-Cl或-SMe。

在一种实施方案中，R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且R^P3和R^P4各自独立地是-H。

在一种实施方案中，A独立地衍生自：苯、吡啶、噻二唑、噻唑、吡唑；并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H。

在一种实施方案中，A是下式的吡唑基：

其中：

h独立地是0、1或2；

R^PY各自独立地是如“基团A上的取代基”中所定义的取代基；

R^N3独立地如R^N1或R^A1中所定义。

一类特别优选的化合物是下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

R^N1独立地如本文所定义；

R^N2独立地如本文所定义；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地如本文所定义；

h独立地是0、1或2；

R^PY各自独立地是如“基团A上的取代基”中所定义的取代基；

R^N3独立地如R^N1或R^A1中所定义。

在一种实施方案中，A是选自具有下式结构的基团的吡唑基：

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F、-Cl或-SMe。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F或-Cl。

在一种实施方案中，h独立地是0或1。

在一种实施方案中，h独立地是0。

在一种实施方案中，h独立地是1。

在一种实施方案中，h独立地是1且R^PY独立地是(24)C_1-7烷基。

在一种实施方案中，h独立地是1且R^PY独立地是饱和C_1-7烷基。

在一种实施方案中，R^N3独立地如R^N1中所定义。

在一种实施方案中，R^N3独立地如R^A1中所定义。

在一种实施方案中，R^N3独立地是(21)C_5-20芳基-C_1-7烷基或(22)C_5-20芳基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(24)C_1-7烷基等。

在一种实施方案中，R^N3独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(24)C_1-7烷基，包括例如卤代-C_1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF₃。

一类特别优选的化合物是下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

R^N1独立地如本文所定义；

R^N2独立地如本文所定义；

h独立地是0、1或2；

R^PY各自独立地是如“基团A上的取代基”中所定义的取代基；

R^N3独立地如R^N1所定义。

在一种实施方案中，A是选自具有下式结构的基团的吡唑基：

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H。

在一种实施方案中，h独立地是0或1。

在一种实施方案中，h独立地是0。

在一种实施方案中，h独立地是1。

在一种实施方案中，h独立地是1且R^PY独立地是(24)C_1-7烷基。

在一种实施方案中，h独立地是1且R^PY独立地是饱和C_1-7烷基。

在一种实施方案中，R^N3独立地是(21)C_5-20芳基-C_1-7烷基或(22)C_5-20芳基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(24)C_1-7烷基等。

在一种实施方案中，R^N3独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(24)C_1-7烷基，包括例如卤代-C_1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF₃。

一类特别优选的化合物是下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

R^N1独立地如本文所定义；

R^N2独立地如本文所定义；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地如本文所定义；

g独立地是0、1、2、3、4或5；

R^PP各自独立地是如“基团A上的取代基”中所定义的取代基。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F、-Cl或-SMe。

在一种实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F或-Cl。

在一种实施方案中，g独立地是0、1或2。

在一种实施方案中，g独立地是0。

在一种实施方案中，g独立地是1。

在一种实施方案中，g独立地是2。

在一种实施方案中，R^PP各自独立地是(5)卤代基或(24)C_1-7烷基，包括例如卤代-C_1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF₃。

一类特别优选的化合物是下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药，

其中：

R^N1独立地如本文所定义；

R^N2独立地如本文所定义；

g独立地是0、1、2、3、4或5；

R^PP各自独立地是如“基团A上的取代基”中所定义的取代基。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N1独立地是-H。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H或-Me。

在一种实施方案中，R^N2独立地是-H。

在一种实施方案中，g独立地是0、1或2。

在一种实施方案中，g独立地是0。

在一种实施方案中，g独立地是1。

在一种实施方案中，g独立地是2。

在一种实施方案中，R^PP各自独立地是(5)卤代基或(24)C_1-7烷基，包括例如卤代-C_1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF₃。

分子量

在一种实施方案中，化合物的分子量为300至1000。

在一种实施方案中，该范围的下限是325；350；375；400；425；450。

在一种实施方案中，该范围的上限是900；800；700；600；500。

在一种实施方案中，该范围是300至900。

在一种实施方案中，该范围是300至800。

在一种实施方案中，该范围是300至700。

在一种实施方案中，该范围是300至600。

在一种实施方案中，该范围是300至500。

一些优选的实施方案

本文明确地公开了上述实施方案的所有可能的组合。

一些优选的化合物(其中A-L是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

一些优选的化合物(其中A-L是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-N＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

一些优选的化合物(其中A-L是A-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

一些优选的化合物(其中A-L是A-S(＝O)₂-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

一些优选的化合物(其中A-L是A-NH-S(＝O)₂-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

一些优选的化合物(其中A-L是A-NH-C(＝O)-CH₂-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。

其它化合物实例包括如下化合物：

化学术语

本文所用的术语“碳”、“碳基”、“烃”和“烃基”涉及仅具有碳和氢原子的化合物和/或基团(但是参见下文“碳环”)。

本文所用的术语“杂”涉及具有至少一个杂原子的化合物和/或基团，例如多价杂原子(它们也适宜作为环杂原子)，例如硼、硅、氮、磷、氧、硫和硒(更常见为氮、氧和硫)，以及一价杂原子，例如氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语“饱和”涉及不具有任何碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。

本文所用的术语“不饱和”涉及具有至少一条碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。化合物和/或基团可以是部分不饱和或完全不饱和的。

本文所用的术语“脂族”涉及直链或支链的但不是环状的化合物和/或基团(也称为“无环”或“开链”基团)。

本文所用的术语“环”涉及具有3至10个共价连接的环原子、更优选3至8个共价连接的环原子、更优选5至6个共价连接的环原子的封闭的环。环可以是脂族环或芳族环。本文所用的术语“脂族环”涉及不是芳族环的环。

本文所用的术语“碳环”涉及其中所有环原子都是碳原子的环。

本文所用的术语“碳芳族环”涉及其中所有环原子都是碳原子的芳族环。

本文所用的术语“杂环”涉及其中至少一个环原子是多价环杂原子的环，所述杂原子例如是氮、磷、硅、氧或硫，不过更常见为氮、氧或硫。优选杂环具有1至4个环杂原子。

本文所用的术语“环状化合物”涉及具有至少一个环的化合物。本文所用的术语“环基”涉及从环状化合物的环原子上除去氢原子所得到的单价部分。

若环状化合物具有两个或多个环，则它们可以是稠合的(例如在萘、萘烷等中)、桥连的(例如在降冰片烷、金刚烷等中)、螺环的(例如在螺[3.3]庚烷中)或其组合。具有一个环的环状化合物可以被称为“单环”或“单核”，而具有两个或多个环的环状化合物可以被称为“多环”或“多核”。

本文所用的术语“碳环化合物”涉及仅具有碳环的环状化合物。

本文所用的术语“杂环化合物”涉及具有至少一个杂环的环状化合物。

本文所用的术语“芳族化合物”涉及具有至少一个芳族环的环状化合物。

本文所用的术语“碳芳族化合物”涉及仅具有碳芳族环的环状化合物。

本文所用的术语“杂芳族化合物”涉及具有至少一个杂芳族环的环状化合物。

本文所用的措辞“任选被取代”涉及可以是未取代的或者可以是取代的母体基团。

除非另有指定，本文所用的术语“取代”涉及携带一个或多个取代基的母体基团。术语“取代基”在本文中以常规含义使用，表示共价连接于或者(如果适当的话)稠合于母体基团的化学部分。多种取代基都是熟知的，它们的形成方法和向各种母体基团引入的方法也是熟知的。

本文所用的术语“烷基”涉及从具有1至20个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述化合物可以是脂族或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因而，术语“烷基”包括下文所讨论的链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等小类。

在烷基的上下文中，前缀(例如C_1-4、C_1-7、C_1-20、C_2-7、C_3-7等)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C_1-4烷基”涉及具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C_1-4烷基(“低级烷基”)、C_1-7烷基和C_1-20烷基。注意，第一个前缀可以根据其它限制而变化；例如，就不饱和烷基而言，第一个前缀必须至少是2；就环状和支链烷基而言，第一个前缀必须至少是3；依此类推。

(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)、丁基(C₄)、戊基(C₅)、己基(C₆)、庚基(C₇)、辛基(C₈)、壬基(C₉)、癸基(C₁₀)、十一烷基(C₁₁)、十二烷基(C₁₂)、十三烷基(C₁₃)、十四烷基(C₁₄)、十五烷基(C₁₅)和二十烷基(C₂₀)。

(未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、正丁基(C₄)、正戊基(戊基)(C₅)、正己基(C₆)和正庚基(C₇)。

(未取代的)饱和支链烷基的实例包括但不限于异丙基(C₃)、异丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、异戊基(C₅)和新戊基(C₅)。

链烯基：本文所用的术语“链烯基”涉及具有一条或多条碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C_2-4链烯基、C_2-7链烯基、C_2-20链烯基。

(未取代的)不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH₃)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基(C₄)、戊烯基(C₅)和己烯基(C₆)。

炔基：本文所用的术语“炔基”涉及具有一条或多条碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C_2-4炔基、C_2-7炔基、C_2-20炔基。

(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH₂-C≡CH)。

环烷基：本文所用的术语“环烷基”涉及还是环状基团的烷基；即从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述碳环可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)，所述部分具有3至20个碳原子(另有指定除外)，包括3至20个环原子。因而，术语“环烷基”包括环烯基和环炔基小类。优选每个环具有3至7个环原子。环烷基的实例包括C_3-20环烷基、C_3-15环烷基、C_3-10环烷基、C_3-7环烷基。

环烷基的实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

饱和单环烃化合物：

环丙烷(C₃)、环丁烷(C₄)、环戊烷(C₅)、环己烷(C₆)、环庚烷(C₇)、甲基环丙烷(C₄)、二甲基环丙烷(C₅)、甲基环丁烷(C₅)、二甲基环丁烷(C₆)、甲基环戊烷(C₆)、二甲基环戊烷(C₇)、甲基环己烷(C₇)、二甲基环己烷(C₈)、薄荷烷(C₁₀)；

不饱和单环烃化合物：

环丙烯(C₃)、环丁烯(C₄)、环戊烯(C₅)、环己烯(C₆)、甲基环丙烯(C₄)、二甲基环丙烯(C₅)、甲基环丁烯(C₅)、二甲基环丁烯(C₆)、甲基环戊烯(C₆)、二甲基环戊烯(C₇)、甲基环己烯(C₇)、二甲基环己烯(C₈)；

饱和多环烃化合物：

苧烷(C₁₀)、蒈烷(C₁₀)、蒎烷(C₁₀)、冰片烷(C₁₀)、降蒈烷(C₇)、降蒎烷(C₇)、降冰片烷(C₇)、金刚烷(C₁₀)、萘烷(十氢萘)(C₁₀)；

不饱和多环烃化合物：

莰烯(C₁₀)、苧烯(C₁₀)、蒎烯(C₁₀)；

具有芳族环的多环烃化合物：

茚(C₉)、二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C₉)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C₁₀)、二氢苊(C₁₂)、芴(C₁₃)、phenalene(C₁₃)、醋菲(C₁₅)、醋蒽(C₁₆)、胆蒽(C₂₀)。

碳环基：本文所用的术语“碳环基”涉及从碳环化合物的非芳族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选每个环具有3至7个环原子。

在上下文中，前缀(例如C_3-20、C_3-7、C_5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围。例如，本文所用的术语“C_5-6碳环基”涉及具有5或6个环原子的碳环基。碳环基的实例包括C_3-20碳环基、C_3-10碳环基、C_5-10碳环基、C_3-7碳环基和C_5-7碳环基。

碳环基团的实例包括但不限于如上文环烷基中所述的那些和如下文碳芳基中所述的那些。

本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。

在上下文中，前缀(例如C_3-20、C_3-7、C_5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C_5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C_3-20杂环基、C_5-20杂环基、C_3-15杂环基、C_5-15杂环基、C_3-12杂环基、C_5-12杂环基、C_3-10杂环基、C_5-10杂环基、C_3-7杂环基、C_5-7杂环基和C_5-6杂环基。

(非芳族)单环杂环基的实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

N₁：氮杂环丙烷(C₃)、氮杂环丁烷(C₄)、吡咯烷(四氢吡咯)(C₅)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C₅)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C₅)、哌啶(C₆)、二氢吡啶(C₆)、四氢吡啶(C₆)、氮杂

(C₇)；

O₁：氧杂环丙烷(C₃)、氧杂环丁烷(C₄)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C₅)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C₅)、噁烷(四氢吡喃)(C₆)、二氢吡喃(C₆)、吡喃(C₆)、氧杂

(C₇)；

S₁：硫杂环丙烷(C₃)、硫杂环丁烷(C₄)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C₅)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C₆)、硫杂环庚烷(C₇)；

O₂：二氧杂环戊烷(C₅)、二噁烷(C₆)和二氧杂环庚烷(C₇)；

O₃：三噁烷(C₆)；

N₂：咪唑烷(C₅)、吡唑烷(二唑烷)(C₅)、咪唑啉(C₅)、吡唑啉(二氢吡唑)(C₅)、哌嗪(C₆)；

N₁O₁：四氢噁唑(C₅)、二氢噁唑(C₅)、四氢异噁唑(C₅)、二氢异噁唑(C₅)、吗啉(C₆)、四氢噁嗪(C₆)、二氢噁嗪(C₆)、噁嗪(C₆)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅)、噻唑烷(C₅)、硫吗啉(C₆)；

N₂O₁：噁二嗪(C₆)；

O₁S₁：氧硫杂环戊烷(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C₆)；和

N₁O₁S₁：噁噻嗪(C₆)。

取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括衍生自环状形式的糖类的那些，例如呋喃糖(C₅)，例如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖和木呋喃糖(xylofuranse)，和吡喃糖(C₆)，例如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和塔罗吡喃糖(talopyranose)。

下面用芳基描述也是杂芳基的杂环基的实例。

本文所用的术语“芳基”涉及从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选每个环具有5至7个环原子。

在上下文中，前缀(例如C_3-20、C_5-7、C_5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论所述环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C_5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C_5-20芳基、C_5-15芳基、C_5-12芳基、C_5-10芳基、C_5-7芳基、C_5-6芳基、C₅芳基和C₆芳基。

环原子可以均为碳原子，如在“碳芳基”中。碳芳基的实例包括C_3-20碳芳基、C_5-20碳芳基、C_5-15碳芳基、C_5-12碳芳基、C_5-10碳芳基、C_5-7碳芳基、C_5-6碳芳基、C₅碳芳基和C₆碳芳基。

碳芳基的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、薁(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)、并四苯(C₁₈)和芘(C₁₆)的那些。

包含稠环、其中至少一个是芳族环的芳基的实例包括但不限于衍生自二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C₉)、茚(C₉)、异茚(C₉)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C₁₀)、苊(C₁₂)、芴(C₁₃)、phenalene(C₁₃)、醋菲(C₁₅)和醋蒽(C₁₆)的基团。

或者，环原子可以包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。杂芳基的实例包括C_3-20杂芳基、C_5-20杂芳基、C_5-15杂芳基、C_5-12杂芳基、C_5-10杂芳基、C_5-7杂芳基、C_5-6杂芳基、C₅杂芳基和C₆杂芳基。

单环杂芳基的实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

N₁：吡咯(C₅)、吡啶(吖嗪)(C₆)；

O₁：呋喃(C₅)；

S₁：噻吩(C₅)；

N₁O₁：噁唑(C₅)、异噁唑(C₅)、异噁嗪(C₆)；

N₂O₁：噁二唑(呋咱)(C₅)；

N₃O₁：氧杂三唑(C₅)；

N₁S₁：噻唑(C₅)、异噻唑(C₅)；

N₂：咪唑(1，3-二唑)(C₅)、吡唑(1，2-二唑)(C₅)、哒嗪(1，2-二嗪)(C₆)、嘧啶(1，3-二嗪)(C₆)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C₆)；

N₃：三唑(C₅)、三嗪(C₆)；和

N₄：四唑(C₅)。

包含稠环的杂环基团(有些也是杂芳基)的实例包括但不限于：

C₉杂环基团(带有2个稠环)，衍生自苯并呋喃(O₁)、异苯并呋喃(O₁)、吲哚(N₁)、异吲哚(N₁)、吲嗪(N₁)、二氢吲哚(N₁)、异二氢吲哚(N₁)、嘌呤(N₄)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N₂)、吲唑(N₂)、苯并噁唑(N₁O₁)、苯并异噁唑(N₁O₁)、苯并二氧杂环戊烯(O₂)、苯并呋咱(N₂O₁)、苯并三唑(N₃)、苯并噻喃(S₁)、苯并噻唑(N₁S₁)、苯并噻二唑(N₂S)；

C₁₀杂环基团(带有2个稠环)，衍生自苯并吡喃(O₁)、异苯并吡喃(O₁)、苯并二氢吡喃(O₁)、异苯并二氢吡喃(O₁)、苯并二噁烷(O₂)、喹啉(N₁)、异喹啉(N₁)、喹嗪(N₁)、苯并噁嗪(N₁O₁)、苯并二嗪(N₂)、吡啶并吡啶(N₂)、喹喔啉(N₂)、喹唑啉(N₂)、噌啉(N₂)、酞嗪(N₂)、萘啶(N₂)、蝶啶(N₄)；C₁₁杂环基团(带有2个稠环)，衍生自苯并二氮杂

(N₂)；

C₁₃杂环基团(带有3个稠环)，衍生自咔唑(N₁)、二苯并呋喃(O₁)、二苯并噻吩(S₁)、咔啉(N₂)、啶(N₂)、吡啶并吲哚(N₂)；和

C₁₄杂环基团(带有3个稠环)，衍生自吖啶(N₁)、呫吨(O₁)、噻吨(S₁)、oxanthrene(O₂)、氧硫杂蒽(O₁S₁)、吩嗪(N₂)、吩噁嗪(N₁O₁)、吩噻嗪(N₁S₁)、噻蒽(S₂)、菲啶(N₁)、菲咯啉(N₂)、吩嗪(N₂)。

具有-NH-基团形式的氮环原子的杂环基团(包括杂芳基)可以是N-取代的，即作为-NR-。例如，吡咯可以是N-甲基取代的，得到N-甲基吡咯。N-取代基的实例包括但不限于C_1-7烷基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基和酰基。

具有-N＝基团形式的氮环原子的杂环基团(包括杂芳基）可以以N-氧化物的形式被取代，即作为-N(→O)＝(还表示为-N⁺(→O^-)＝)。例如，喹啉可以被取代，得到喹啉N-氧化物；吡啶得到吡啶N-氧化物；苯并呋咱得到苯并呋咱N-氧化物(还称为benzofuroxan)。

环状基团可以另外在环碳原子上携带一个或多个氧代(＝O)基团。

这类基团的单环实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

C₅：环戊烷酮、环戊烯酮、环戊二烯酮；

C₆：环己烷酮、环己烯酮、环己二烯酮；

O₁：呋喃酮(C₅)、吡喃酮(C₆)；

N₁：吡咯烷酮(C₅)、哌啶酮(C₆)、哌啶二酮(C₆)；

N₂：咪唑啉酮(C₅)、吡唑啉酮(C₅)、哌嗪酮(C₆)、哌嗪二酮(C₆)、哒嗪酮(C₆)、嘧啶酮(C₆)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C₆)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C₆)；

N₁S₁：噻唑酮(C₅)、异噻唑酮(C₅)；

N₁O₁：噁唑啉酮(C₅)。

这类基团的多环实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

C₉：茚二酮；

C₁₀：四氢萘酮、十氢萘酮；

C₁₄：蒽酮、菲酮；

N₁：羟吲哚(C₉)；

O₁：苯并吡喃酮(例如香豆素、异香豆素、色酮)(C₁₀)；

N₁O₁：苯并噁唑啉酮(C₉)、苯并噁唑啉酮(C₁₀)；

N₂：喹唑啉二酮(C₁₀)；苯并二氮杂

酮(C₁₁)；苯并二氮杂

二酮(C₁₁)；

N₄：嘌呤酮(C₉)(例如鸟嘌呤)。

在环碳原子上携带一个或多个氧代(＝O)基团的环状基团的更多实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些：

环状酸酐(在环中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于马来酸酐(C₅)、琥珀酸酐(C₅)和戊二酸酐(C₆)；

环状碳酸酯(在环中的-O-C(＝O)-O-)，例如碳酸亚乙酯(C₅)和碳酸1，2-亚丙酯(C₅)；

酰亚胺(在环中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺(C₅)、马来酰亚胺(C₅)、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺(C₆)；

内酯(环状酯，在环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；

内酰胺(环状酰胺，在环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺(C₄)、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)(C₅)、δ-戊内酰胺(C₆)和ε-己内酰胺(C₇)；

环状氨基甲酸酯(在环中的-O-C(＝O)-NR-)，例如2-噁唑烷酮(C₅)；

环状脲(-NR-C(＝O)-NR-在环中)，例如2-咪唑烷酮(C₅)和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C₆)。

包括其它形式

除非另有指定，对于特定基团的称谓也包括其熟知的离子、盐、溶剂化物和保护形式。例如，对于羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO^-)、其盐或溶剂化物以及常规保护形式。与之相似，对于氨基的称谓包括氨基的质子化形式(-N⁺HR¹R²)、盐或溶剂化物(例如盐酸盐)以及氨基的常规保护形式。与之相似，对于羟基的称谓还包括其阴离子形式(-O^-)、盐或溶剂化物以及常规保护形式。

异构体

某些化合物可以以一种或多种具体的几何异构、旋光异构、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构象异构或端基异构形式而存在，这些形式包括但不限于下文总称为“异构体”(或“异构形式”)的cis-和trans-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内向和外向形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；syn-和anti-形式；顺错和反错形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船式、椅式、扭式、信封式和半椅式形式；及其组合。

注意，除如以下对互变异构形式的讨论外，如本文所用的术语“异构体”具体排除结构异构体(即原子间的连接不同而不是仅空间原子位置不同的异构体)。例如，甲氧基-OCH₃的称谓不解释为其结构异构体羟甲基-CH₂OH。类似地，邻氯苯基的称谓不解释为其结构异构体间氯苯基。但是，一类结构的称谓可以适宜地包括属于那类的结构异构形式(例如，C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻、间和对甲氧基基)。

以上的排除不涉及互变异构形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互变异构对：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。

注意术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可以是任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以是任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；依此类推。

除非另有说明，具体化合物的称谓包括所有这些异构形式，包括其(完全或部分)外消旋和其它混合物。这些异构形式的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶和色谱法)是本领域已知的或者可通过改变本文教导的方法或已知方法以已知方式而容易得到。

盐

可能方便地或可期望地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如可药用的盐。可药用的盐的实例参见Berge等人，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页。

例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以以是-COO^-)，那么可以与适宜的阳离子生成盐。适宜的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，例如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子，例如Ca²⁺和Mg²⁺，及其它阳离子，例如Al³⁺。适宜的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些适宜的取代的铵离子的实例是从下列化合物衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH₂可以是-NH₃ ⁺)，那么可以与适宜的阴离子生成盐。适宜的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。

适宜的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适宜的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。

除非另有指定，对于特定化合物的称谓也包括其盐形式。

溶剂化物

可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物。术语“溶剂化物”以常规含义用于本文，其指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。

除非另有说明，具体化合物的称谓还包括其溶剂化物形式。

化学被保护形式

可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理化学被保护形式的活性化合物。术语“化学被保护形式”以常规化学含义用于本文，其涉及其中一个或多个反应活性官能团被保护而避免在特定条件(例如pH、温度、照射、溶剂等)下发生不希望的化学反应的化合物。在实践中，可采用众所周知的化学方法可逆地使官能团在特定条件下不起反应，否则官能团将起反应。在化学被保护形式中，一个或多个反应活性官能团是被保护或保护基团的形式(还称为被掩蔽或掩蔽基团或者被阻断或阻断基团)。通过保护反应活性官能团，可以进行涉及其它未被保护的反应活性官能团的反应而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团而基本上不影响分子的剩余部分。例如参见有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)。

除非另有说明，具体化合物的称谓还包括其化学被保护形式。

多种这些“保护”、“阻断”或“掩蔽”方法在有机合成中被广泛使用并且是众所周知的。例如，具有在特定条件下均具有反应活性的两个非等价反应活性官能团的化合物可以被衍生而使官能团之一“被保护”，并因此在特定条件下不起反应；被如此保护后，化合物可以用作实际上仅具有一个反应活性官能团的反应物。(涉及其它官能团的)所需反应完成后，被保护基团可以被“脱保护”而使其回到其初始的官能度。

例如，羟基可以作为醚基(-OR)或酯基(-OC(＝O)R)而被保护，例如作为：叔丁基醚；苄基、二苯甲基或三苯甲基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰酯基(-OC(＝O)CH₃、-OAc)。

例如，醛基或酮基可以分别作为缩醛(R-CH(OR)₂)或缩酮(R₂C(OR)₂)而被保护，其中通过例如与伯醇反应，羰基(＞C＝O)被转化为二醚基(＞C(OR)₂)。通过在酸的存在下使用大量水进行水解，醛基或酮基被容易地再生。

例如，胺基可以例如作为酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)而被保护，例如作为：甲酰胺(-NHCO-CH₃)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作为2-(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在适宜的情况(例如环胺)中，作为氧化亚氮(nitroxide)基团(＞N-O·)。

例如，羧酸基团可以作为酯而被保护，例如作为：C_1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤代烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如苄酯、硝基苄酯)；或者作为酰胺，例如作为甲酰胺。

例如，硫羟基可以作为硫醚基(-SR)而被保护，例如作为：苄基硫醚；乙酰氨基甲醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

前药

可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物。如本文所用的术语“前药”涉及当被代谢(例如在体内)时可产生所需活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或比活性化合物的活性低，但是其可以提供有利的处理、施用或代谢特性。

除非另有说明，具体化合物的称谓还包括其前药。

例如，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的易被代谢的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而产生活性药物。这些酯可以通过如下方法形成：例如将母体化合物中的任意羧酸基团(-C(＝O)OH)酯化，适宜时，可预先保护母体化合物中存在的任意其它反应活性基团，然后如果需要的话进行脱保护。

而且，有些前药被酶活化，得到活性化合物或在进一步化学反应之后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。

化学合成

本文描述了本发明化合物的若干化学合成方法。这些和/或其它熟知的方法可以按照已知方式加以修改和/或调整，目的是有利于本发明范围内其它化合物的合成。

可用于制备本文所述化合物的通常实验室方法和工艺的说明参见Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry，第5版，1989，(编者：Furniss，B.S.，Hannaford，A.J.，Smith，P.W.G.，Tatchell，A.R.)(Longmann出版，UK)。

吡啶化合物的合成方法特别参见Heterocyclic Chemistry，第3版，1998，Joule，J.A，Mills，R.和Smith，G.F.(Chapman&Hall出版，UK)。

很多本文所述的化合物可以经由如下关键中间体制备：4-(4-氨基-苯氧基)-3-硝基-吡啶-2-基胺(2)，它可以方便地在苯基环上被取代。可以从商业上可获得的原料4-氯-3-硝基-吡啶-2-基-胺(1)和取代的4-氨基-苯酚制备该中间体。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程1

注意，带有取代或未取代的苯基的化合物已被合成，如本文所述。利用未取代的苯基阐述下列流程，但是应当理解，这些方法也适于制备带有取代的苯基环的化合物。

在一种方法中，使关键中间体2被保护，转化为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，然后脱保护，得到另一种关键中间体：7-(4-氨基-苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮6。

例如，将中间体2的4-氨基苯基用Boc或三氟乙酰基进行选择性保护，用Pd/C与甲酸铵或者氢使硝基还原为氨基，然后生成咪唑酮5。用TFA或三氟乙酰胺和氨使Boc基团脱保护，得到共同的中间体6。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程2

这种关键中间体6然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

例如，该中间体可以与活化羧酸或酰氯反应得到酰胺(NHCO)；与活化硫代乙酸反应得到硫代酰胺(NHCS)；与异氰酸酯反应得到脲(NHCONH)；与活化氨基甲酸酯反应得到脲(NHCONH)；与异硫氰酸酯反应得到硫脲(NHCSNH)；与磺酰氯反应得到磺酰胺(SO₂NH)；与活化氨磺酰基衍生物反应得到硫酰胺(NHSO₂NH)；与卤代乙酰胺反应得到甘氨酰胺(NHCH₂CONH)。下列流程阐述这类方法的实例。

                        流程3

在另一种方法中，首先利用上述流程所述的方法将关键中间体2转化为脲、硫脲、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或硫酰胺，然后转化为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

这种方法在下列流程中以脲进行举例。例如，2与异氰酸酯的反应生成脲7。硝基还原，然后使8环化为咪唑酮，得到终产物9。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程4

例如，在一种方法中，采用下列流程所阐述的方法。

                       流程5

在另一种方法中，将关键中间体2双重保护，还原硝基，使所得氨基烷基化，将产物转化为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，最后脱保护。

例如，将中间体2的2-吡啶基氨基用Boc₂O和NaH保护，然后用Boc₂O保护苯基胺，得到Boc-双保护的中间体11。将硝基还原为氨基，再通过还原性烷基化或与烷基卤反应进行烷基化，得到13。然后在碱存在下，使2-吡啶基Boc-氨基甲酸酯被环化为咪唑酮，生成14。其余的Boc保护进行裂解，得到共同的中间体15。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程6

同样，这种中间体15然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

在另一种方法中，从商业上可获得的试剂4-氯-吡啶-3-基-胺制备关键中间体15。将氨基转化为氨基甲酸酯，使吡啶环硝化，使氨基甲酸酯进行烷基化，用对-氨基-苯氧基代替氯基团，将硝基还原生成氨基，使环闭合生成咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

例如，将3-氨基-4-氯吡啶16转化为氨基甲酸乙酯17，在2-位进行选择性硝化，得到18，然后进行烷基化，得到关键中间体19。用4-氨基苯酚基置换4-氯，得到20。使硝基还原，在碱存在下使二胺21环化为共同的中间体15。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程7

同样，这种中间体15然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

在另一种方法中，从商业上可获得的试剂4-氯-吡啶-3-醇制备另一种关键中间体。将该试剂硝化，保护羟基，用对-氨基-苯氧基代替氯基团。然后，使羟基脱保护(当它被保护为MOM或甲基醚时)，将氨基保护为Boc氨基甲酸酯，并将硝基还原得到氨基；或者，将氨基保护为Boc氨基甲酸酯(当羟基被保护为苄基醚时)，除去苄基，同时发生硝基的还原。然后，采用三光气、光气或羰二咪唑闭合环，使原来的氨基脱保护，得到所需的中间体：7-(4-氨基-苯氧基)-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

例如，将4-氯-3-羟基吡啶22在2-位进行选择性硝化，然后将酚保护为MOM、Me或Bn醚，得到24。用4-氨基苯酚基置换4-氯，得到25。除去酚保护，然后用Boc保护胺，得到27。将硝基还原，然后用三光气使所得2-氨基-3-羟基基序环化，生成30。除去Boc基团，生成所需的中间体31。或者，当R是苄基(Bn)时，首先将中间体25用Boc保护，得到29，然后还原以转化硝基为氨基并同时除去苄基保护，生成28。下列流程阐述这类方法的实例。

                       流程8

                       流程9

                       流程10

                       流程11

同样，这种关键中间体31然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

在另一种方法中，从商业上可获得的试剂吡啶-2-甲酸(2-吡啶甲酸)制备另一种关键中间体。将环氯化，酸基团转化为酰氯。然后使用与叔碳连接的伯胺(例如苯胺、异丙苯基胺、叔丁胺)将酰氯转化为仲酰胺。将吡啶环碘化，酰胺被转化回羧酸，然后转化为羧酰胺，用对氨基苯氧基代替氯基团，然后保护有关的氨基，得到所需的中间体。

例如，将2-吡啶甲酸32转化为4-氯-2-甲代吡啶基氯33，然后用胺处理，生成酰胺34。当该胺是苯胺时生成34a，当为异丙苯基胺时则生成34b。这些酰胺均在3-位进行选择性锂化，再用碘淬灭。然后将酰胺35a裂解得到羧酸36，转化为关键中间体羧酰胺37。利用酸性条件，将酰胺35b直接转化为37。用4-氨基苯酚基置换37中的4-氯基团，用Boc保护胺，得到39。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程12

然后，通过与氢氧化物反应、然后进行Hoffman重排，可以将所得关键中间体用于制备噁唑并[4，5-b]吡啶酮中间体。例如，用羟基代替碘取代基，生成酚40。酚40经由Hoffman重排、通过所生成的异氰酸酯的分子内淬灭被环化生成41，然后脱保护生成31。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程13

同样，这种关键中间体31然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

然后，通过与胺反应、然后进行Hoffman重排，可以将所得关键中间体用于制备咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮中间体。例如，用胺代替碘取代基，生成3-吡啶基胺42。胺42经由Hoffman重排、通过所生成的异氰酸酯的分子内淬灭被环化生成43，然后脱保护生成44。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程14

同样，这种关键中间体44然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

在另一种方法中，使用4-羟基苄基胺代替4-氨基苯酚制备另一种关键中间体。下列流程阐述了该方法的实例。

在另一种方法中，使用4-羟基苄基胺代替4-氨基苯酚制备另一种关键中间体。在原料中，氨基可以是游离的或被保护的，例如保护为Boc、三苯甲基或邻苯二甲酰亚胺。在随后的步骤中利用已知方法可以实现脱保护。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程15

同样，这种关键中间体45然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。

例如，如上所述可获得苄型酰胺(CH₂NHCO)和苄型脲(CH₂NHCONH)。下列流程阐述这类方法的实例。

                       流程16

在另一种方法中，从中间体4制备关键中间体15。将吡啶上的亲核性更强的3-氨基选择性转化为氨基甲酸酯，将Boc基团脱保护，使氨基甲酸酯烷基化。在碱性条件下进行环闭合，得到咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

例如，将中间体4转化为氨基甲酸乙酯46，用TFA除去Boc基团，得到47。用NaH使酸性氨基甲酸酯质子去质子化，在N-3上产生阴离子，使其烷基化，得到中间体21。在碱存在下，使中间体21环化为共同的中间体15。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程17

使用活化氨基甲酸酯可以得到含有优选的基团A之一——吡唑-5-基——的化合物，以化合物51为例。

例如，可以从2-酮基-腈48和肼49得到5-氨基吡唑50。与氯甲酸苯基酯反应，得到活化的氨基甲酸苯基酯51。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程18

在另一种方法中，活化的氨基甲酸酯如51可以与关键中间体如6或15反应，得到脲如CJS 3247。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程19

在另一种方法中，通过使原料酮的氨基烷基化，可以得到在(吡啶环的)N2位被取代的化合物。

例如，将2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶1用MeI和NaH进行甲基化，得到52。用N-Boc保护的氨基苯酚基代替氯，直接生成53(注意：在所有上述流程中均可使用N-Boc保护的氨基苯酚基代替氨基苯酚基)。使硝基还原，形成环状咪唑酮，除去Boc基团，得到中间体56。这种关键中间体可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。例如，与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯反应，得到化合物CJS 3255。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程20

通过在NaH存在下进行烷基化，可以从中间体55得到N2，N3-二取代的咪唑酮化合物。下列流程阐述了该方法的实例。

                       流程21

在上述各种合成途径中，成为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物和类似物的“中心”亚苯基环的、试剂/中间体的亚苯基环(如下所示)可以被适宜地取代(例如被R^P1、R^P2、R^P3、R^P4取代，如本文所述)。

其它合成途径(改变基团Q)如下列文献所述，或者可以容易从下列文献所述的合成途径推导出：

-Q-	参考文献
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其它合成途径(改变基团L)如下列文献所述，或者可以容易从下列文献所述的合成途径推导出：

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A-L-	参考文献
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用途

本文所述的咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物和类似物可用于例如治疗通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病和病症，例如增殖性病症、癌症等。

在抑制RAF(如B-RAF)的方法中的用途

本发明的一个方面涉及体外或体内抑制细胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。

下面以及下文实施例描述了适于测定RAF(如B-RAF)抑制的测定法。

B-RAF测定法：

利用与Marais R.，等人，1997，J.Biol.Chem.，第272卷，第4378-4383页所述相似的4级级联酶测定法测量B-raf激酶活性。在SF9昆虫细胞中表达含有V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)和N-末端MDRGSH6标记的B-Raf。将来自这些细胞的洗涤剂可溶性提取物以1∶100稀释在测定混合物中，所述测定混合物在缓冲液中含有GST-MEK-H6(6.5μg/ml)和GST-ERK-H6(100μg/ml)，其中所述缓冲液含有800μM ATP和适当浓度抑制剂或稀释剂(作为对照)。将混合物在30℃下温育10分钟，从而在级联内以B-Raf依赖性方式激活ERK。然后加入20mM EDTA终止反应。然后如下测定GST-ERK活化的程度：将一部分这种经过淬灭的反应混合物加入到含有MBP和100μM ATP/γ[³²P]ATP的另一反应混合物中。在30℃下温育12分钟后，如下测定掺入MBP底物中的[³²P]作为B-raf活性的量度：用磷酸沉淀，在p81磷酸纤维素纸上过滤分离。计算B-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％B-raf激酶活性所需的供试化合物的浓度(IC₅₀)。

或者，利用不同的4级级联酶测定法测量B-raf激酶活性。在SF9昆虫细胞中表达含有V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)和N-末端MDRGSH6标记的B-Raf。将来自这些细胞的洗涤剂可溶性提取物以1∶250稀释在测定混合物中，所述测定混合物在缓冲液中含有GST-MEK-H6(25μg/ml)、GST-ERK-H6(281.25μg/ml)和MBP，其中所述缓冲液含有适当浓度的抑制剂或稀释剂(作为对照)。加入0.03μL(100μM)ATP，将混合物在30℃下温育10分钟，以在级联内以B-Raf依赖性方式活化ERK。然后通过加入0.033μL(100μM)HOT ³²Pα测定GST-ERK活化的程度。在30℃下温育10分钟后，如下终止反应：在p81磷酸纤维素纸上分离一部分反应混合物，将该纸浸没在0.4％正磷酸中。利用Packard Cernekov计数器测定掺入MBP底物中的[³²P]作为B-raf活性的量度。计算B-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％B-raf激酶活性所需的供试化合物的浓度(IC₅₀)。

C-RAF测定法：

将C-raf(人)在50mM Tris(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1mM钒酸钠、0.1％β-巯基乙醇、1mg/ml BSA中稀释成10x工作储备液。一个单位等于1nmol磷酸盐每分钟向髓磷脂碱性蛋白每分钟的掺入。在25μl的终反应体积中，将C-raf(5-10mU)与25mM Tris(pH7.5)、0.02mM EGTA、0.66mg/ml髓磷脂碱性蛋白、10mM乙酸镁、[γ-³³P-ATP](比活度约500cpm/pmol，根据需要浓缩)和适当浓度的抑制剂或稀释剂(作为对照)一起温育。加入Mg²+[γ-³³P-ATP]引发反应。于室温温育40分钟后，加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。将10μl反应物在P30滤垫上点样，用75mM磷酸洗涤3次5分钟和用甲醇洗涤一次，然后干燥，计数以测定C-raf活性。计算C-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％C-raf激酶活性所需的供试化合物的浓度(IC₅₀)。

选择性：

在一种实施方案中，相对于至少一种其它RAF(如A-RAF和/或C-RAF)而言，化合物选择性地抑制一种RAF(如B-RAF)。

例如，在一种实施方案中，对B-RAF的IC₅₀值与对其它RAF(如A-RAF和/或C-RAF)的IC₅₀值的比值至少为10，更优选至少为100，最优选至少为1000。

在抑制细胞增殖等方法中的用途

本文所述的化合物(即咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物)例如(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(c)促进细胞凋亡；或者(d)一种或多种这些作用的组合。

本发明的一个方面涉及体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或者一种或多种这些作用的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。

在一种实施方案中，该方法是体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。

在一种实施方案中，该方法是体外进行的。

在一种实施方案中，该方法是体内进行的。

在一种实施方案中，化合物以可药用的组合物形式提供。

可以处理任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。

本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否调节(例如抑制)细胞增殖等。例如，在下文实例中描述了可方便地用于评估特定化合物活性的测定法。

例如，可以使细胞样品(例如来自肿瘤)体外生长，使化合物与所述细胞接触，观察化合物对这些细胞的效应。作为“效应”的实例，可以测定细胞的形态状态(例如活的或死的等)。若发现化合物对细胞有影响，则这可以用作化合物在治疗携带相同类型细胞的患者的方法中的功效的预后或诊断标志。

在治疗方法中的用途

本发明的另一方面涉及通过疗法用在人或动物体治疗方法中的如本文所述的活性化合物。

在制备药物中的用途

本发明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在制备用于治疗的药物中的用途。

治疗方法

本发明的另一方面涉及治疗方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，优选以药物组合物的形式。

所治疗的病症-通过抑制RAF而改善的病症

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症。

在一种实施方案中，该治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的癌症。

所治疗的病症-通过抑制RTK而改善的病症

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症。RTK的实例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。

在一种实施方案中，该治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的癌症。

所治疗的病症-以血管生成为特征的病症

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以不适当的、过度的和/或不可取的血管生成为特征的疾病或病症(作为“抗血管生成剂”)。上文讨论了这类病症的实例。所治疗的病症-增殖性病症和癌症

本发明化合物可用于治疗增殖性病症(作为“抗增殖剂”)、癌症(作为“抗癌剂”)等。

本文所用的术语“抗增殖剂”涉及治疗增殖性病症的化合物(即可用于治疗增殖性病症的化合物)。术语“增殖性病症”、“增殖性疾患”和“增殖性疾病”在本文中可互换使用，涉及所不希望的过量或异常细胞所不希望的或失控的细胞增殖，例如瘤形成性或增生性生长。

本文所用的术语“抗癌剂”涉及治疗癌症的化合物(即可用于治疗癌症的化合物)。抗癌作用可以通过一种或多种机理产生，包括但不限于细胞增殖的调节、细胞周期进程的抑制、血管生成(新血管的生成)的抑制、转移(肿瘤从其起源蔓延)的抑制、侵袭(肿瘤细胞蔓延至相邻的正常组织)的抑制或者细胞凋亡(细胞程序性死亡)的促进。

本领域普通技术人员能够容易地确定，对任意特定细胞类型而言，候选化合物是否治疗增殖性疾病或者治疗癌症。例如，在下文实例中描述了可方便地用于评估特定化合物活性的测定法。

注意，活性化合物包括具有固有活性的化合物(药物)以及这类化合物的前药，这些前药本身可表现出微小的或不表现出固有活性。

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗增殖性病症。

在一种实施方案中，该治疗是治疗以良性、恶化前或恶性细胞增殖为特征的增殖性病症，包括但不限于赘生物、增生和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)，癌症(见下)，银屑病，骨疾病，纤维增殖性疾患(例如结缔组织的纤维增殖性疾患)，肺纤维化，动脉粥样硬化，血管平滑肌细胞增殖，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。

在一种实施方案中，该治疗是治疗癌症。

在一种实施方案中，该治疗是治疗：肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨癌、皮肤癌、鳞状癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、恶性黑素瘤、淋巴瘤或者白血病。

在一种实施方案中，该治疗是治疗：

癌，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；

淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或者Burkett氏淋巴瘤；

骨髓谱系造血肿瘤，例如急性与慢性髓性白血病、骨髓发育不良综合征或者前髓细胞性白血病；

间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或者横纹肌肉瘤；

中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或者神经鞘瘤；

黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；xenoderoma pigmentoum；keratoctanthoma；甲状腺滤泡癌；或者卡波西肉瘤。

在一种实施方案中，该治疗是治疗实体肿瘤癌症。

在一种实施方案中，该治疗是治疗黑素瘤或恶性黑素瘤。

在一种实施方案中，该治疗是治疗结肠直肠癌。

本发明的化合物可以不依赖于于本文所讨论的机理用于治疗本文所述的癌症。

所治疗的病症-与RAF有关的增殖性病症和癌症

癌症，例如带有ras、raf和EGFR的活化性突变或者ras、raf和EGFR、包括其任意同工型的过表达的癌症，可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂特别敏感。发现用RAF(如B-RAF)活性抑制剂治疗对于带有RAF(如B-RAF)的活化性突变体的患者也是特别有益的。带有其它引起raf-MEK-ERK途径信号上调的异常的癌症也可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂的治疗特别敏感。这类异常的实例包括生长因子受体的组成型激活；一种或多种生长因子受体的过表达；和一种或多种生长因子的过表达。

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗如上所述的增殖性病症，例如癌症，其特征在于：

(a)ras或raf的活化性突变体；

(b)ras或raf的上调；

(c)上调的raf-MEK-ERK途径信号；

(d)生长因子受体如ERBB2和EGFR的上调。

在一种实施方案中，增殖性病症以过表达RAF(如B-RAF)或者表达或过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一种实施方案中，增殖性病症以过表达RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一种实施方案中，增殖性病症以表达或过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一种实施方案中，增殖性病症以与相应的正常细胞相比、过表达RAF(如B-RAF)或者过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一种实施方案中，过表达的因数为1.5、2、3、5、10或20。

在一种实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗与RAF(如B-RAF)的突变形式有关的病症，例如Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第页855-867和Stratton等人，2003，已公开的国际专利申请公开号WO 03/056036所描述的突变。

所治疗的病症-炎症等

本发明的化合物可用于治疗与炎症有关的病症(作为“抗炎剂”)等。

炎性细胞的功能受到很多因素的控制，它们的效应受到不同信号转导途径的介导。尽管一些关键的促炎功能受到p38Map激酶的介导(例如TNF释放)，但是其它功能受到其它途径的介导。特别是raf-MEK-ERK途径是很多炎性细胞中重要的活化和增殖信号。B和T淋巴细胞特别需要raf-MEK-ERK途径的活化供克隆扩张和效应器群体的生成(例如参见Cantrell，D.A.，2003，Immunol Rev.，第192卷，第122-130页；Genot，E.和Cantrell，D.A.，2000，Curr.Opin.Immunol.，第12(3)卷，第289-294页)。

在一种实施方案中，该治疗是治疗：炎性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、银屑病性关节炎及其它关节炎病症；阿尔茨海默氏病；中毒性休克综合征、由内毒素或炎性肠病诱发的炎性反应；肺结核；动脉粥样硬化；肌肉变性；赖特尔综合征；痛风；急性滑膜炎；脓毒病；败血症性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒病；成人呼吸窘迫综合征；脑型疟；慢性肺炎性疾病；硅肺病；肺结节病(sarcoisosis)；骨吸收疾病；再灌注损伤；移植物抗宿主反应；同种异体移植物排斥；由感染引起的发热和肌痛，例如流感、恶病质，特别是继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质；AIDS；ARC(AIDS相关症侯群)；瘢痕瘤形成；瘢痕组织生成；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；pyresis；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；哮喘；肺纤维化；细菌性肺炎。

在一种优选的实施方案中，该治疗是治疗：关节炎病症，包括类风湿性关节炎和类风湿性脊椎炎；炎性肠病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

在一种优选的实施方案，该治疗是治疗：以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性疾患，例如组织移植物排斥、内毒素休克和肾小球肾炎。

筛选

在治疗之前，可以筛选患者以确定该患者患有或者可能患有的疾病或病症是否对用抑制RAF(如B-RAF)活性或者具有对抗RTK(例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的活性的化合物进行的治疗敏感。

例如，可以分析从患者采集的生物样品，以确定该患者患有或者可能患有的病症或疾病(如癌症)是否是如下病症或疾病：以RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的表达或活化升高为特征，或者是活化性突变的结果。因而，可以对患者进行诊断测试以检查特征在于RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的过表达或活化或者其突变的标志。

本文所用的术语“标志”包括遗传标志(包括例如测量DNA组成以鉴定raf、ras、MEK、ERK或生长因子如ERBB2或EGFR的突变)和特征在于raf、ras、MEK、ERK、生长因子受体(如ERBB2或EGFR)的上调的标志，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和mRNA水平。鉴定和分析突变的方法是熟知的。例如参见Anticancer Research，1999，第19(4A)卷，第2481-2483页；Clin.Chem.，2002，第48卷，第428页；Cancer Research，2003，第63(14)卷，第3955-3957页。

术语“标志”进一步包括遗传标志，包括例如测量DNA组成以鉴定RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2和EphB2)的突变。术语“标志”还包括特征在于RTK上调的标志，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和mRNA水平。

上调包括升高了的表达或过表达，包括基因扩增(即多基因副本)、因转录效应而增加的表达、活性过高和活化，包括突变性活化。

其它具有上调的raf-MEK-ERK途径信号的肿瘤也可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂特别敏感。现在已经有一些测定法能够鉴定表现出raf-MEK-ERK途径上调的肿瘤，包括可从Chemicon International自商业途径获得的MEK1/2(MAPK激酶)测定法。上调可产生于生长因子受体如ERBB2和EGFR或者突变型ras或raf蛋白的过表达或活化。

筛选过表达、上调或突变的典型方法包括但不限于诸如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或者原位杂化的标准方法。

在RT-PCR筛选中，如下评估肿瘤中上述蛋白质的mRNA水平：创建mRNA的cDNA副本，然后用PCR扩增cDNA。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操控和PCR通过标准方法进行，例如Ausubel，F.M.等人编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004(John Wiley&Sons Inc.)；Innis，M.A.等人编辑，PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications，1990(Academic出版社)中所述。牵涉核酸技术的反应和操控也描述在Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第3版，2001(Cold Spring HarborLaboratory Press)中。或者，可以采用商业上可获得的RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或者美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659，5,272,057，5,882,864和6,218,529中所述的方法。

原位杂化技术的实例有荧光原位杂化(FISH)(例如参见Angerer，1987，Meth.Enzymol.，第152卷，第649页)。通常而言，原位杂化包含下列主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的预杂化处理，以增加靶核酸的可接近性和减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中核酸的杂化；(4)杂化后洗涤，以除去杂化中没有结合的核酸片段；和(5)已杂化核酸片段的检测。用在这类应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道基因标记。优选的探针是足够长的，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，目的是能够在严格条件下与靶核酸特异性杂化。进行FISH的标准方法例如参见Ausubel，F.M.等人编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004(John Wiley&Sons Inc.)；Bartlett，John M.S.，“荧光原位杂交：技术概况”：Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版(Series：Methods in Molecular Medicine)，2004年3月，第77-88页(ISBN：1-59259-760-2)。

或者，可以通过如下手段评估从mRNA中表达的蛋白质产物：肿瘤切片的免疫组织化学、微量滴定平板固相免疫测定、蛋白质印迹、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA和本领域已知用于特定蛋白质检测的其它方法。检测方法将包括使用位点特异性抗体，例如磷酸raf、磷酸ERK、磷酸MEK或磷酸酪氨酸。除了肿瘤活组织检查外，其它能够使用的样品包括胸膜液、腹膜液、尿液、粪便活组织检查、唾液、血液(脱落肿瘤细胞的分离和富集)。

另外，采用PCR和直接对PCR产物测序的方法，例如采用本文所述的方法，通过直接测序、例如肿瘤活组织检查的直接测序可以鉴定raf、EGFR或ras的突变形式。可以采用这些及其它熟知的过表达、活化或突变的检测技术。

同样，可以采用标准酶测定法测量蛋白质如raf、ras和EGFR的异常水平，例如本文所述的用于raf的那些测定法。

测量FGFR、Tie、VEGFR或Eph激酶、特别是VEGFR、包括其同工型的过表达或活化的供选方法包括测定微血管密度。这可以例如采用Orre和Rogers，1999，Int.J.Cancer，第84(2)卷，第101-108页所述的方法来测量。测定法还包括使用标志；例如当为VEGFR时，标志包括CD31、CD34和CD105(Mineo等人，2004，J.Clin.Pathol.，第57(6)卷，第591-597页)。

治疗

本文在治疗病症的上下文中所用的术语“治疗”通常涉及无论是人还是动物(例如在兽医应用中)的治疗和疗法，其中达到了一定的所需治疗效果，例如病症进程的抑制，并且包括进程速率降低、进程速率停止、病症症状减轻、病症改善和病症痊愈。还包括作为预防性措施的治疗(即预防)。例如，术语“治疗”涵盖用于尚未发展为该病症、但是面临发展为该病症危险的患者。

例如，治疗包括预防癌症、减少癌症的发生、减轻癌症的症状等。

本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的物质、组合物或剂型在按照所需治疗方案施用时有效地产生一定的、与合理的利益/风险比相称的所需治疗效果的量。

组合疗法

术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中两种或多种治疗或疗法被合并，例如依次或同时被合并。例如，如本文所述的化合物也可以与疗法组合使用，例如与其它物质如细胞毒性剂、抗癌剂等组合。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性物质，包括例如药物、抗体(如在免疫疗法中)、前药(如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中))；手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和控制饮食。

例如，将采用如本文所述的化合物的治疗与一种或多种(例如1、2、3、4种)通过不同机理调节细胞生长或存活或分化的物质或疗法组合可以是有益的，从而治疗癌症发展的若干种特性。下文描述这类组合的实例。

在一种实施方案中，如本文所述的化合物(即咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物)与一种或多种(例如1、2、3、4种)另外的治疗剂组合，如下文所述。

本发明的一个方面涉及与一种或多种另外的治疗剂组合的如本文所述的化合物，如下文所述。

可以与如本文所述的化合物一起给药(无论是同时还是在不同时间间隔)的另外的治疗剂的实例包括：

(a)拓扑异构酶I抑制剂；

(b)抗代谢物；

(c)微管蛋白靶向剂；

(d)DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂；

(e)烷基化剂；

(f)单克隆抗体；

(g)抗激素；

(h)信号转导抑制剂；

(i)蛋白酶体抑制剂；

(j)DNA甲基转移酶；

(k)细胞因子和类视色素类。

确切的组合将取决于医师，他将利用他的通常知识和技术人员已知的给药方案选择剂量。

各物质(即本文所述的化合物+一种或多种其它物质)可以被同时或依次施用，并且可以在各不相同的剂量安排中和经由不同的途径施用。例如，当依次施用时，各物质的施用可以间隔较短(例如5-10分钟的阶段)或者间隔较长(例如间隔1、2、3、4小时或以上，或者酌情间隔甚至更长时间)，精确的给药方案与治疗剂的性质相符。

各物质(即本文所述的化合物+一种或多种其它物质)可以被一起配制在单一剂型中，或者，单独的物质可以被分别配制并药盒的形式一起呈递，任选具有使用指导，如下文所述。

其它用途

本文所述的化合物还可以用作细胞培养添加剂，以抑制细胞增殖等。

本文所述的化合物还可以用作体外测定法的一部分，例如目的是确定候选宿主是否有可能受益于有关化合物的治疗。

本文所述的化合物还可以用作一种标准，例如在测定法中，目的是鉴定其它活性化合物、其它抗增殖剂、其它抗癌剂等。

药盒

本发明的一个方面涉及药盒，包含(a)如本文所述的活性化合物或者包含如本文所述的活性化合物的组合物，例如优选在适宜的容器中和/或带有适宜的包装被提供；和(b)使用指导，例如关于如何施用活性化合物或组合物的书面指导。

书面指导还可以包括活性成分适于治疗的适应症列表。

施用途径

活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任意适当的施用途径施用于受治疗者，无论是全身性/外周性还是局部(即在所需作用部位)施用。

施用途径包括但不限于口服(例如摄入)；口腔；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷雾剂)；经眼(例如通过滴眼剂)；经肺(例如通过吸入或吹入疗法，例如使用气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；胃肠道外，例如注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过药库或储库的植入，例如经皮下或肌内植入。

受治疗者/患者

受治疗者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔类动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔类动物(例如兔子)、禽类动物(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类动物(例如猪)、羊类动物(例如绵羊)、牛类动物(例如母牛)、灵长类动物、类人猿(例如猴子或猿)、猴类(例如狨、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。

此外，受治疗者/患者可以是其任意发育形式，例如胚胎。

在一种实施方案中，受治疗者/患者是人。

制剂

虽然单独施用活性化合物是可能的，但是优选将其作为药物制剂(例如组合物、制品、药物)来提供，所述药物制剂包含至少一种如上定义的活性化合物以及一种或多种本领域技术人员众所周知的可药用的其它成分，所述成分包括但不限于可药用的载体、稀释剂、赋形剂、助剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。制剂可以进一步包含其它活性物质，例如其它治疗性或预防性物质。

因此，本发明还提供了如上定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的其它可药用的成分如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果被配制成离散的单元(例如片剂等)，这类单元含有预定量(剂量)的活性化合物。

本文所用的术语“可药用的”涉及在合理的医学判断的范围之内适用于与受治疗者(例如人)的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症、并与合理的利益/风险比例相称的化合物、成分、物质、组合物和/或剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在可与其它的制剂成分配伍方面必须也是“可接受的”。

适宜的载体、稀释剂、赋形剂等可参见标准的药物教科书、例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，伊斯顿，Pa.，1990)和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。

制剂可以通过药学领域众所周知的任意方法来制备。这些方法包括使活性化合物与组成一种或多种配合剂的载体相联合的步骤。通常，制剂通过如下方法制备：使活性化合物与载体(如液体载体、细分固定载体等)均匀和紧密地相联合，然后如果需要的话使产物成型。

制剂可以被制成提供快速或慢速释放；即时、延迟、定时或持续释放；或者其组合的形式。

制剂可以适宜地是液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、干药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片)、颗粒剂、粉剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂(包括例如硬和软胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、烟雾剂或气雾剂的形式。

制剂可以适宜地以贴剂、粘合性硬膏剂、绷带、敷料等形式提供，它浸渍有一种或多种活性化合物和任选的一种或多种其它可药用的成分，例如包括穿透、渗透和吸收增强剂。制剂还可以适宜地以药库或储库的形式提供。

活性化合物可以被溶于、混悬于一种或多种其它可药用的成分中或者与之混合。活性化合物可以在脂质体或其它被设计成使活性化合物例如靶向于血液组分或者一种或多种器官的微粒中呈递。

适于口服给药(例如摄入)的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、干药糖剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。

适于口腔给药的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、粘合性硬膏剂、药库和储库。锭剂通常在经过矫味的基质中包含活性化合物，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶。软锭剂通常在惰性基质中包含活性化合物，基质例如是明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶。漱口剂通常在适宜的液体载体中包含活性化合物。

适于舌下给药的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。

适于口腔透粘膜给药的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、粘合性硬膏剂、药库和储库。

适于非口腔透粘膜给药的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、栓剂、阴道栓、凝胶、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂，以及贴剂、粘合性硬膏剂、药库和储库。

适于透皮给药的制剂包括凝胶、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂和油剂，以及贴剂、粘合性硬膏剂、绷带、敷料、药库和储库。

片剂可以任选与一种或多种配合剂通过常规方法、例如压制或模制来制备。压制片剂可以通过在适宜的机器中将任选与一种或多种如下物质混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性化合物压制来制备：粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如月桂硫酸钠)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；矫味剂、味道增强剂和甜味剂。模制片剂可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制备。片剂可以任选被包衣或刻痕并且可以被配制以提供缓慢或控制释放的活性化合物，其中例如可使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放性质。片剂可以任选提供有包衣例如以影响释放，例如提供有肠溶衣以提供在肠而不是在胃部分中释放。

软膏剂通常由活性化合物和石蜡性或水可混溶性软膏基质制备。

霜剂通常由活性化合物和水包油型霜剂基质制备。如果需要的话，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以被期望地包括增强活性化合物穿过皮肤或其它影响区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜和有关的类似物。

乳剂通常由活性化合物和油相制备，油相可以任选地仅包含乳化剂(或者称为乳化试剂)，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者它们两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，后者构成霜剂的油性分散相。

适宜的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。对适于制剂的油或脂肪的选择基于获得所需的外观特性，因为活性化合物在大多数可能用于药物乳剂制剂的油中的溶解度可以是非常低的。因此，霜剂应该优选为非油脂性、非染色和可洗的产品，该产品具有适宜的稠度以避免从管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链、单元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，后三种是优选的酯。这些酯可以单独或组合使用，这取决于所需的特性。或者，可以使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或者其它矿物油。

其中载体是液体的、适于鼻内施用的制剂包括例如鼻喷雾剂、滴鼻剂，或者通过雾化器由气雾剂施用，包括活性化合物的水性或油性溶液。

其中载体是固体的、适于鼻内施用的制剂包括例如作为粒径例如约20至约500微米的粗粉末呈递的那些，其采取鼻吸方式施用，即将粉剂容器靠近鼻并通过鼻腔迅速吸入。

适于肺施用的制剂(例如通过吸入或吹入疗法)包括从加压包装中采用适宜的抛射剂作为气雾剂喷出的那些，所述抛射剂例如有二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。

适于眼施用的制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬在适于活性化合物的载体、尤其是水性溶剂中。

适于直肠施用的制剂可以作为具有适宜基质的栓剂呈递，所述基质包含例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸盐；或者作为用于灌肠治疗的溶液或混悬液。

适用于阴道施用的制剂可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂来提供，除活性化合物外，这些制剂还含有本领域已知是适当的载体。

适于胃肠道外施用(例如注射)的制剂包括水性与非水性等渗的、无热原的、无菌液体(例如溶液、混悬液)，其中活性化合物被溶解、混悬或以其它方式提供(例如在脂质体或其它微粒中)。这类液体可以另外含有其它可药用的成分，例如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、制菌剂、助悬剂、增稠剂和使得制剂与受药者的血液(或其它相关体液)等张的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适宜用在这类制剂中的等张载体的实例包括氯化钠注射液、Ringer’s溶液或LactatedRinger’s注射液。通常，活性化合物在液体中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可以在单剂量或多剂量密封容器如安瓿和小瓶中被呈递，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水。可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液和混悬液。

剂量

将为本领域技术人员所领会的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适宜剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及治疗收益水平与任何危险或有害的副作用之间的平衡。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其它药物、化合物和/或材料、病症的严重度以及患者的种属、性别、年龄、体重、状况、一般健康和即往医疗史。化合物的量和施用途径最终将由医师、兽医或临床医师来决断，尽管通常选择剂量以在作用部位获得可得到所需效果而不引起实质有害的副作用的局部浓度。

在整个治疗过程中，施用可以以一个剂量连续或间断地(例如以分开的剂量、以适宜的间隔)进行。确定最有效的施用方式和施用剂量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将随治疗所用的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受治疗者而改变。单次或多次施用可以以由治疗医师、兽医或临床医师所选择的剂量水平和方式来进行。

通常，活性化合物的适宜的剂量范围为约100μg至约250mg(更通常约100μg至约25mg)/公斤受治疗者的体重/日。当活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，所施用的量以母体化合物为基础进行计算，因此所用的实际重量应成比例地增加。

                           实施例

下列实施例仅供阐述本发明，而不打算限制本文所述的发明范围。

化学合成

所有反应原料、试剂和溶剂都是试剂级的，购买后即可使用。色谱溶剂是HPLC级的，无需进一步纯化即可使用。使用Merck硅胶60F-254薄层板，通过薄层色谱(TLC)分析法监测反应。在Merck硅胶60(0.015-0.040mm)上或者在一次性Isolute Flash Si和Si II硅胶柱中进行快速柱色谱法。在Macherey-Nagel[809 023]预涂覆TLC板SIL G-25UV₂₅₄或者Analtech[2015]预涂覆制备型TLC板2000μm，UV₂₅₄上进行制备型TLC。在配有来自Supelco的Discovery 5μm，C18，50mm×4.6mm i.d.柱的Micromass LCT/Water’s Alliance 2795HPLC系统上进行LCMS分析，温度为22℃，使用下列溶剂系统：溶剂A：甲醇；溶剂B：0.1％甲酸的水溶液，流速1mL/min。梯度：0-0.5分钟为10％A/90％B，然后从0.5分钟至6.5分钟为10％A/90％B至90％A/10％B，继续90％A/10％B直至10分钟。从10-10.5分钟，梯度恢复为10％A/90％B，保持该浓度直至12分钟。UV检测为254nm，电离为正或负离子电雾化。分子量扫描范围为50-1000。样品作为1mg/mL DMSO或甲醇溶液供应，以部分回路填充方式注射3μL。NMR光谱在Bruker DPX 250MHz或BrukerAdvance 500MHz分光计上、在DMSO-d₆中记录。

         (I)2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶与苯酚基的偶联

                             合成1

            4-(4-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(2)

方法A.将4-羟基苯胺(0.7g，6.5mmol)溶于无水DMF(10mL)中，向该溶液中通入氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钾(0.73g，6.5mmol)，继续搅拌和通入氩气达1小时。将4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，5.8mmol)溶于5mL无水DMF，加入到反应混合物中。在氩下，将反应混合物在70℃下加热并搅拌20小时。蒸发溶剂，残余物在DCM与含有5％KOH的Na₂CO₃水溶液之间萃取。反复萃取两次，有机层经MgSO₄干燥，蒸发，得到标题化合物(1.4g，98％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.18(s，2H，NH_2，Ph)，5.90(d，1H，H_Py，5，J＝5.0Hz)，6.65(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝10.0Hz)，6.85(d，2H，H_{芳 族，Ph，2+6})，7.07(s，2H，NH_2，Py)，7.95(d，1H，H_Py，6)；LC-MS(m/z)：247(M+H，100)。

                         合成2

         4-(4-氨基萘-1-基-氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基萘-1-酚进行方法A，得到标题化合物，为褐色固体(1.10g，64％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.75(d，1H，H_Py，5，J＝5.4Hz)，5.90(s，2H，NH₂)，6.69(d，1H，H_芳族，萘，J＝7.98Hz)，7.13(m，3H，NH₂+H_芳族，萘)，7.48(m，2H，H_芳族，萘)，7.67(m，1H，H_芳族，萘)，7.86(d，1H，H_Py，5)，8.16(m，1H，H_芳族，萘)；LC-MS(m/z)：297(M+H，100)。

                         合成3

          4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用2-氟-4-羟基苯胺进行方法A，得到标题化合物(0.8g，59％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.22(s，2H，NH_2，Ph)，5.95(d，1H，H_Py，5，J＝5.71Hz)，6.75-6.83(m，2H，H_芳族，Ph)，7.01(dd，1H，H_芳族，Ph，J＝11.80Hz)，7.11(s，2H，NH_2，Py)，8.10(d，1H，H_Py，6，J＝5.72Hz)。

                         合成4

           4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-3-氯苯酚(1.027g，5.7mmol)进行方法A，得到标题化合物(665mg，46％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.57(s，2H，NH_2，Ph)，5.09(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.03(s，1H，H_Ph，8)，6.05(d，1H，H_Ph，11，J＝2.5Hz)，6.25(s，2H，NH_2，Py)，6.29(d，1H，H_Ph，12，J＝2.5Hz)，7.13(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：281(M+H，100)。

                         合成5

         4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-间-甲酚进行方法A，得到标题化合物(1.083mg，80％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.23(s，3H，CH₃)，4.08(s，2H，NH_2，Ph)，5.05(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，5.83(s，1H，H_Ph，8)，5.87(d，1H，H_Ph，11或12，J＝2.7Hz)，5.94(d，1H，H_Ph，11或12，J＝2.7Hz)，6.19(s，2H，NH_2，Py)，7.10(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)。LC-MS(m/z)：261(M+H，100)。

                         合成6

     4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚进行方法A，得到标题化合物(946mg，72％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.68(s，2H，NH_2，Ph)，5.88(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.12(m，5H，H_{Ph，8，11和12}+NH_2，Py)，7.95(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：315(M+H，100)。

                         合成7

          4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-2-氯苯酚进行方法A，得到标题化合物(1.02g，57％)。¹HNMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：5.50(s，2H)，5.81(d，1H，J＝5.7Hz)，6.57(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.6Hz)，6.73(d，1H，J＝2.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12(s，2H)，7.95(d，1H，J＝5.7Hz).¹³C NMR(62.9MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：99.03，113.55，114.13，121.00，123.70，125.49，137.44，148.44，152.97，153.70，159.22.m/z 281.1[(M+H)⁺C₁₁H₉ClN₄O₃计算值280.0]。

                         合成8

         4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-2-氟苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.35g，29％)。¹HNMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：5.53(s，2H)，5.92(d，1H，J＝5.7Hz)，6.41(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.5Hz)，6.50(dd，1H，Ja＝13.1Hz，Jb＝2.5Hz)，7.00(t，1H，J＝9.0Hz)，7.15(s，2H)，7.97(d，1H，J＝5.8Hz).m/z 265.1[(M+H)⁺C₁₁H₉FN₄O₃计算值264.1]。

                         合成9

       4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-邻甲苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.57g，42％)。¹HNMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：1.95(s，3H)，5.08(s，2H)，5.79(d，1H，J＝5.7Hz)，6.44(dd，1H，Ja＝8.5Hz，Jb＝2.8Hz)，6.49(d，1H，J＝2.7Hz)，6.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(s，2H)，7.92(d，1H，J＝5.7Hz).¹³C NMR(62.9MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：15.39，99.04，112.50，116.01，121.17，121.67，129.72，140.89，147.02，152.84，153.61，159.71.m/z 261.1[(M+H)⁺C₁₂H₁₂N₄O₃计算值260.1]。

                         合成10

      4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-2，3-二甲基苯酚进行方法A，得到标题化合物(1.083mg，80％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.12(s，3H，CH₃)，1.17(s，3H，CH₃)，4.05(s，2H，NH_2，Ph)，4.91(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，5.73(d，1H，H_Ph，J＝8.6Hz)，5.85(d，1H，H_Ph，J＝8.6Hz)，6.22(s，2H，NH_2，Py)，7.06(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：275(M+H，100)。

                         合成11

       4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-2，6-二氟苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.29g，33％)。¹H NMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：5.85(s，2H)，6.04(d，1H，J＝5.7Hz)，6.36(d，2H，J＝10.7Hz)，7.19(s，2H)，8.00(d，1H，J＝5.8Hz).m/z 283.1[(M+H)⁺C₁₁H₈F₂N₄O₃计算值282.1]。

                    (II)胺的Boc保护

                         合成12

     4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

方法B.将4-(4-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(2.49g，10.1mmol)溶于THF(50mL)。加入二碳酸二叔丁酯(4.86g，22.3mmol)，将溶液于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂梯度DCM至DCM∶EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(2.92g，83％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.49(s，9H，t-Bu)，5.92(d，1H，H_Py，5，J＝5.0Hz)，7.11(d，2H，H_{芳 族，Ph，3+5}，J＝7.50Hz)，7.14(s，2H，NH_2，Py)，7.55(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.98(d，1H，H_Py，6)，9.50(s，1H，NH)；LC-MS(m/z)：247(M+H，100)。

                         合成13

  4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)萘-1-基-氨基甲酸叔丁酯

使用4-(4-氨基萘-1-基-氧基)-3-硝基吡啶-2-胺进行方法B，得到标题化合物(0.50g，34％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.52(s，9H，tBu)，5.80(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.26(s，2H，NH₂)，7.38(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.3Hz)，7.58-7.69(m，3H，H_芳族，萘)，7.86-7.89(m，1H，H_芳族，萘)，7.93(d，1H，H_Py，5)，8.14-8.17(m，1H，H_芳族，萘)，9.36(s，1H，NHBoc)。

                         合成14

  4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基-氨基甲酸叔丁酯

使用4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.160g，0.615mmol)进行方法B，得到标题化合物(0.143g，65％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(s，9H)，2.05(s，3H)，5.76(d，1H，J＝5.4Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，7.15(s，2H)，7.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.48(s，1H)，7.94(d，1H，J＝5.7Hz)，9.46(bs，1H).¹³C NMR(125.8MHz，DMSO-d₆)δ15.50，28.09，79.15，99.17，117.30，120.78，121.20，121.44，129.85，137.62，145.40，152.76，153.04，153.72，158.94.m/z 383.0[(M+Na)⁺C₁₇H₂₀N₄O₅计算值360.1]。

                 (III)三氟乙酰胺保护

                         合成15

N-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

方法C.将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(472mg，1.8mmol)混悬在无水DCM(10mL)中。加入吡啶(0.5mL)和三氟乙酸酐(278μL，2mmol)，将反应混合物于室温搅拌2小时。再次加入三氟乙酸酐(200μL)，继续搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水。过滤回收不溶性残余物，溶于丙酮，预吸附在二氧化硅上，经柱色谱法纯化(洗脱剂梯度DCM至DCM∶MeOH 99∶1)，得到标题化合物(574mg，89％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.16(d，1H，H_Py，5，J＝5.61Hz)，7.13(d，1H，H_芳族，Ph，J＝8.75Hz)，7.26(s，2H，NH_2，Py)，7.38(d，1H，H_芳族，Ph，J＝11.0Hz)，7.59(d，1H，H_芳族，Ph，J＝8.70Hz)，8.10(d，1H，H_Py，6)，11.29(s，1H，NHCOCF₃)；LC-MS(m/z)：361(M+H，100)。

                     (IV)硝基的还原

               1.向公共中间体的还原(根据流程2)

                          合成16

      4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-2，3-二氨基吡啶

方法D1(使用甲酸铵).将4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(470mg，1.36mmol)溶于乙醇(20mL)。加入10％披钯活性碳(150mg)，继之以微细研磨的甲酸铵(1g，16mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后经硅藻土过滤，浓缩。将褐色固体溶于EtOAc∶水混合物(10∶10mL)，分离各层。将有机层用饱和NaHCO₃(aq)(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，得到标题化合物(370mg，86％)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.49(s，9H，t-Bu)，4.40(s，2H，NH_2，Py3)，5.52(s，2H，NH_2，Py2)，5.93(d，1H，H_Py，5)，6.93(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝7.5Hz)，7.22(d，1H，H_Py，6)，7.44(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，9.32(s，1H，NH)。

                         合成17

      4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)萘-1-基-氨基甲酸叔丁酯

使用4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)奈-1-基-氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.26mmol)进行方法D1，得到标题化合物，为褐色固体(0.38g，82％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.55(s，9H，tBu)，4.63(s，2H，NH₂)，5.66(s，2H，NH₂)，5.92(d，1H，H_Py，5，J＝5.6Hz)，7.05(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，H_Py，5)，7.54(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.3Hz)，7.60-7.65(m，2H，H_{芳族， 萘})，8.07-8.12(m，2H，H_芳族，萘)，9.22(s，1H，NHBoc)。

                         合成18

N-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

方法D2(使用氢).将N-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(540mg，1.5mmol)溶于乙醇(15mL)和EtOAc(5mL)。加入10％披钯活性碳(150mg)，将反应混合物在氢气氛下搅拌2小时。滤出催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物(490mg，100％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.65(s，2H，NH_2，Py3)，5.86(s，2H，NH_2，Py2)，6.23(d，1H，H_Py，5，J＝5.71Hz)，6.85(d，1H，H_芳族，Ph，J＝8.80Hz)，7.01(d，1H，H_芳族，Ph，J＝11.51Hz)，7.32(d，1H，H_Py，6，J＝5.71Hz)，7.45(t，1H，H_芳族，Ph，J＝8.76hz)，11.37(s，1H，NHCOCF₃)。

                         合成19

  4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基-氨基甲酸叔丁酯

使用4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基-氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.37mmol)进行方法D2，得到标题化合物(115mg，94％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.47(s，9H)，2.08(s，3H)，4.38(s，2H)，5.45(s，2H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，7.41(s，1H)，9.26(s，1H).¹³C NMR(125.8MHz，DMSO-d₆)δ15.82，28.12，78.91，101.47，117.11，118.08，120.29，120.85，129.48，135.81，135.91，147.74，148.63，149.83，152.83.m/z 331.1[(M+H)⁺C₁₇H₂₂N₄O₃计算值330.2]。

                         (V)硝基的还原

              2.偶联中间体的还原(根据流程4和流程5)

                            合成20

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D2，得到标题化合物(69mg，92％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.43(s，2H，NH_2，Py3)，5.55(s，2H，NH_2，Py2)，6.00(d，1H，H_Py，5)，6.97(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝7.5Hz)，7.24(d，1H，H_Py，6)，7.46(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.63(宽s，2H，H_芳族’)，8.12(s，1H，H_芳族’)，8.82(s，1H，NH_脲，1)，9.14(s，1H，NH_脲，3)。

                         合成21

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯 基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D2，得到标题化合物(199mg，60％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.51(s，2H，NH_2，Py2)，5.65(s，2H，NH_2，Py3)，6.10(d，1H，H_Py，5，J＝5.6Hz)，6.97(dd，1H，H_芳族，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)，7.11(d，1H，H_芳族，J＝2.7Hz)，7.26(d，1H，H_Py，6，J＝5.6Hz)，7.62(宽s，2H，H_芳族)，7.99(d，1H，H_芳族，J＝9.0Hz)，8.10(s，1H，H_芳族)，8.35(s，1H，NH_脲1)，9.71(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：472(M+H，100)。

                         合成22

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D2，得到标题化合物(247mg，75％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.05(s，3H，CH₃)，4.34(宽s，2H，NH_2，Py2)，5.62(宽s，2H，NH_2，Py3)，6.02(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.85(m，3H，H_芳族)，7.26(d，1H，NH_Py，6)，7.61-7.66(m，2H，H_芳族)，8.12(s，1H，NH_脲1)，9.51(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：452(M+H，100)。

                         合成23

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D2，得到标题化合物(0.25g，90％)。¹H NMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：2.13(s，3H)，4.43(s，2H)，5.50(s，2H)，5.77(d，1H，J＝5.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝5.7Hz)，7.25(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.6Hz)，7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.57-7.66(m，2H)，8.12(d，1H，J＝1.9Hz)，8.78(s，1H)，9.14(s，1H).m/z 452.0[(M+H)⁺C₂₀H₁₇ClF₃N₅O₂计算值451.1]。

                         合成24

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯

                         基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D2，得到标题化合物(47mg，60％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.58(s，2H，NH_2，Py2)，5.68(s，2H，NH_2，Py3)，6.14(d，1H，H_Py，5，J＝5.5Hz)，7.24(s，2H，H_芳族)，7.29(d，1H，H_Py，6，J＝5.6Hz)，7.62(s，2H，H_芳族)，7.75(d，1H，H_芳族，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H，H_芳族)，8.17(s，1H，NH_脲1)，9.63(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：506(M+H，100)。

                         合成25

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-3-氟苯基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(181mg，0.373mmol)进行方法D2，得到标题化合物(163mg，96％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：4.48(s，2H)，5.56(s，2H)，5.89(t，1H，J＝4.8Hz)，7.10(dt，1H，J_t＝8.8Hz，J_d＝4.1Hz)，7.16-7.18(m，1H)，7.21(t，1H，J＝5.0Hz)，7.60-7.66(m，3H)，8.09(s，1H)，9.06(s，1H)，9.22(s，1H)。

  (VI)从2，3-二氨基吡啶基中间体生成吡啶并咪唑酮

        1.向公共中间体的环化(根据流程2)

                     合成26

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基-氨基甲酸叔丁酯

方法E1(使用三光气和三乙胺).将4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-2，3-二氨基吡啶(370mg，1.2mmol)溶于无水THF(10mL)，加入三乙胺(336μL，2.4mmol)，在0℃下冷却溶液。加入三光气(118mg，0.4mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，于室温搅拌16小时。滤出所沉淀的三乙胺盐酸盐，蒸发溶剂。如下使残余物预吸附在二氧化硅上：将其溶于THF，加入二氧化硅，蒸发全部挥发物。经柱色谱法纯化，用梯度DCM至EtOAc洗脱。蒸发含有产物的级分，用水研制残余物。过滤回收固体，得到标题化合物(190mg，46％)。

方法E2(使用光气和吡啶).将4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(1g，3.16mmol)溶于无水THF(32mL，10mL/mmol)。在氮下，在冰浴中冷却该溶液。加入吡啶(0.59mL，7.27mmol)，继之以在剧烈搅拌下滴加1.93M光气的甲苯溶液(2mL，3.79mmol)。除去冰浴，将混合物于室温搅拌过夜，然后在60℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将固体残余物用水洗涤，干燥，得到标题化合物(952mg，88％)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.48(9H，s，t-Bu)，6.29(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.09(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.51(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.73(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，9.43(bs，1H，NHBoc)，11.16(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).；LC-MS(m/z)：343(M+H，100)。

                         合成27

N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三

                     氟乙酰胺(CJS 3251)

方法E3(使用三光气和吡啶).将N-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(500mg，1.5mmol)溶于无水THF(20mL)，加入吡啶(1mL)，在0℃下冷却该溶液。滴加三光气(445mg，1.5mmol)的无水THF(10mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌48小时。蒸发溶剂，残余物用水洗涤。过滤回收沉淀，得到标题化合物(260mg，49％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.57(d，1H，H_Py，5)，6.98(d，1H，H_芳族，Ph)，7.36(d，1H，H_芳族，Ph)，7.50(d，1H，H_芳族，Ph)，7.75(d，1H，H_Py，6)，11.26(s，1H，NH_Py3)，11.30(s，1H，NHCOCF₃)，11.48(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：356(M，100)。

                         合成28

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)萘-1-基-氨基甲酸叔丁

                           酯

使用4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)萘-1-基-氨基甲酸叔丁酯进行方法E2，得到标题化合物，为固体(0.17g，83％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.51(s，9H，tBu)，6.26(d，1H，H_Py，5，J＝6.1Hz)，7.29(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.2Hz)，7.55-7.66(m，3H，H_芳族，萘)，7.73(d，1H，H_Py，5)，7.92-7.97(m，1H，H_芳族，萘)，8.06-8.15(m，1H，H_芳族，萘)，9.28(s，1H，NHBoc)，11.48(s，NH，NH_Py).LC-MS(m/z)：392(M，100)。

                         合成29

3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基-氨基甲酸

                         叔丁酯

使用4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基-氨基甲酸叔丁酯(396mg，1.20mmol)进行方法E3，生成标题化合物(153mg，36％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(s，9H)，2.08(s，3H)，6.13(d，1H，J＝6.0Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(s，1H)，7.70(d，1H，J＝6.0Hz)，9.35(s，1H)，11.15(s，1H)，11.30(s，1H).¹³C NMR(125.8MHz，DMSO-d₆)δ15.77，28.11，79.07，104.01，112.13，117.33，120.90，121.14，129.89，136.97，141.37，146.14，146.27，146.71，152.81，154.18.m/z 357.0[(M+H)⁺C₁₈H₂₀N₄O₄计算值356.1]。

     (VII)从2，3-二氨基吡啶基中间体生成吡啶并咪唑酮

           2.偶联中间体的环化(根据流程4和流程5)

                         合成30

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三

                 氟甲基)苯基)脲(CJS 3233)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E1，得到标题化合物(11mg，24％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.35(d，1H，H_Py，5，J＝6.7Hz)，7.14(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝10.0Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.64(宽s，2H，H_芳族’)，7.77(d，1H，H_Py，6)，8.12(s，1H，H_芳族’)，8.94(s，1H，NH_脲，1)，9.18(s，1H，NH_脲，3)，11.19(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：463(M，100)。

                         合成31

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯

            -3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(CJS 3502)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-脲进行方法E3，得到标题化合物(72mg，96％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.16(宽信号，HCl)，6.49(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，7.16(dd，1H，H_芳族，J＝9.0Hz，J＝2.6Hz)，7.38(m，1H，H_芳族)，7.64(m，2H，H_{芳 族})，7.79(d，1H，H_Py，6，J＝5.8Hz)，8.01-8.12(m，2H，H_芳族)，8.58(宽s，1H，NH_{脲 1})，8.91(m，1H，NH_Py)，10.16(s，1H，NH_脲3)，11.25(s，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：498(M+H，100)。

                         合成32

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-

              氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3505)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-脲进行方法E3，得到标题化合物(79mg，79％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.35(s，3H，CH₃)，6.35(d，1H，H_Py，5，J＝6.1Hz)，6.95-7.13(m，2H，H_芳族)，7.62(宽s，2H，H_芳族)，7.75-7.79(m，2H，H_{芳族+py，6}，J_Py，6＝6.0Hz)，8.12(m，2H，H_芳族+NH_脲1)，9.48(s，1H，NH_脲3)，11.18(s，1H，NH_Py)，11.35(s，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：478(M+H，100)。

                         合成33

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-(三氟甲基)苯

         基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3506)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E3，得到标题化合物(76mg，63％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.53(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，7.44(m，1H，H_芳族，J＝8.9Hz)，7.49(s，1H，H_芳族)，7.63(宽s，2H，H_芳族)，7.83(d，1H，H_Py，6，J＝5.8Hz)，7.88(d，1H，H_芳族，J＝8.9Hz)，8.11(s，1H，NH_脲1)，8.29(s，1H，H_{芳 族})，9.81(s，1H，NH_脲3)，11.26(s，1H，NH_Py)，11,48(s，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：532(M+H，100)。

             (VIII)Boc氨基甲酸酯的脱保护

                         合成34

     7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

方法F.将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(950mg，2.77mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(13mL)，将该溶液于室温搅拌1.5小时。在真空中蒸发TFA，将所得粘性的油溶于水(3mL)。加入饱和Na₂CO₃水溶液直至pH 7。过滤回收所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(524mg，83％)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.09(bs，2H，NH₂)，6.22(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.61(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.8Hz)，7.70(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，11.09(bs，1H，NH_Py3)，11.26(bs，1H，NH_Py2).；LC-MS(m/z)：243(M+H，100)。

                         合成35

    7-(4-氨基萘-1-基-氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

使用4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)萘-1-基-氨基甲酸叔丁酯进行方法F，得到标题化合物，为灰白色固体(94mg，74％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.96(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，6.61(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.15Hz)，7.03(d，3H，H_芳族，萘，J＝8.15Hz)，7.33-7.37(m，2H，H_{芳族， 萘})，7.52(d，1H，H_Py，5)，7.58-7.62(m，1H，H_芳族，萘)，8.05-8.11(m，1H，H_芳族，萘)，11.21(s，NH，NH_Py).LC-MS(m/z)：293(M+H，100)。

                         合成36

    7-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

使用3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.379mmol)进行方法F，生成标题化合物(61mg，63％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：1.95(s，3H)，5.05(s，2H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz)，6.45(d，1H，J＝8.2Hz)，6.50(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝6.0Hz)，11.15(s，1H)，11.29(s，1H).m/z 257.1[(M+H)⁺C₁₃H₁₂N₄O₂计算值256.1]。

                 (IX)三氟乙酰胺的脱保护

                         合成37

    7-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

方法G.将N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(250mg，0.77mmol)溶于EtOH(7mL)，加入浓NH₃水(5mL)。使反应混合物回流16小时。蒸发溶剂，残余物用DCM洗涤。过滤回收沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(105mg，52％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.16(s，2H，NH₂)，6.28(d，1H，H_Py，5，J＝5.88Hz)，6.72-6.81(m，2H，H_芳族，Ph)，6.99(d，1H，H_芳族，Ph)，7.72(d，1H，H_Py，6)，11.16(s，1H，NH_Py3)，11.33(s，1H，NH_Py2)。

                 (X)从异氰酸酯和胺合成脲

     1.从吡啶并咪唑酮中间体合成脲(根据流程3和流程20)

                         合成38

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-苯基-脲

                       (CJS 3239)

方法H1(在吡啶中).将7-(4-氨基苯氧基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(65mg，0.27mmol)混悬在无水吡啶(3mL)中，在50℃下加热。加入异氰酸苯基酯(30μL，0.28mmol)；溶液变得澄清。将反应混合物在回流下加热2小时，然后于室温冷却。加入DCM(20mL)，过滤回收所生成的沉淀，另外用DCM洗涤，得到1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-苯基-脲(67mg，69％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.34(d，1H，H_Py，5，J＝7.5Hz)，6.98(t，1H，H_{芳族，Ph’，4}，J＝7.5Hz)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.75Hz)，7.29(t，2H，H_{芳族，Ph’，3+5})，7.46(d，2H，H_{芳族，Ph’，2+6})，7.53(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.76(d，1H，H_Py，6)，8.67(s，1H，NH_脲，1)，8.76(s，1H，NH_脲，3)，11.19(s，1H，NH_Py3)，11.35(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：362(M+H，100)。

                         合成39

1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)

                       脲(CJS 3604)

方法H2(在THF中).将异氰酸对氯苯基酯(24.5mg，0.16mmol)与7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.12mmol)在无水THF(1.5mL)中的混合物于室温搅拌14小时。蒸发溶剂，固体残余物用Et₂O洗涤，得到标题化合物(44mg，91％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.33(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.32(d，2H，H芳族，Ph，2+6，J＝8.9Hz)，7.50(～t，4H，H芳族’)，7.75(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8.82(bs，1H，NH脲)，8.85(bs，1H，NH脲)，11.17(bs，1H，NHPy3)，11.34(bs，1H，NHPy2).LC-MS(m/z)：396(M+H，100)。

                         合成40

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯 基)-3-(3-(三氟甲

                   基)苯基)脲(CJS 3605)

使用异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯进行方法H2，得到标题化合物(28mg，53％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.34(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，H_{芳族’，4}，J＝7.5Hz)，7.48-7.61(m，2H，H_{芳族’，5+6})，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.8Hz)，7.76(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.01(bs，1H，H_{芳族’，2})，8.88(bs，1H，NH_脲)，9.05(bs，1H，NH_脲)，11.14(bs，1H，NH_Py3)，11.32(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：430(M+H，100)。

                         合成41

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(2-(三氟甲

                  基)苯基)脲(CJS 3606)

使用异氰酸2-(三氟甲基)苯基酯进行方法H2，得到标题化合物(35mg，66％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.35(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.28(t，1H，H_芳族’，J＝7.6Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.65(m，2H，H_芳族’)，7.76(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，7.94(d，1H，H_芳族’，J＝8.2Hz)，8.07(bs，1H，NH_脲)，9.44(bs，1H，NH_脲)，11.14(bs，1H，NH_Py3)，11.31(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：430(M+H，100)。

                         合成42

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲 基)苯基)脲(CJS 3607)

使用异氰酸4-(三氟甲基)苯基酯进行方法H2，得到标题化合物(40mg，75％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.35(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.8Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.8Hz)，7.60-7.69(m，4H，H_芳族’)，7.76(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.89(bs，1H，NH_脲)，9.10(bs，1H，NH_脲)，11.14(bs，1H，NH_Py3)，11.31(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：430(M+H，100)。

                         合成43

1-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-

                  氧基)苯基)脲(CJS 3612)

使用4-(3-氟-5-异氰酸基苯基)吗啉进行方法H2。最后用热的EtOAc与THF的1∶1混合物洗涤，得到标题化合物(21mg，38％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.10(t，4H，CH₂-N，J＝4.0Hz)，3.72(t，4H，CH₂-O，J＝4.0Hz)，6.33(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，6.40(d，1H，H_{芳族’，4}，J＝12.5Hz)，6.80(m，2H，H_{芳族’，2+6})，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.52(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝5.9Hz)，8.82和8.85(bs，2H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：465(M+H，100)。

                         合成44

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7- 基-氧基)萘-1-基)脲(CJS 3675)

使用7-(4-氨基萘-1-基-氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(94mg，0.32mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(77mg，0.35mmol)进行方法H2，得到标题化合物，为褐色固体(25mg，15％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.21(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，7.20(m，1H，H_芳族，萘)，7.56-7.67(m，4H，H_{芳族，萘+Py，6})，7.79-7.87(m，2H，H_{芳族，Ph’})，7.94-7.97(m，1H，H_芳族，萘)，8.23-8.31(m，2H，H_芳族，萘)，10.52(s，NH，NH_Py)，11.26(s，NH，NH_Py).LC-MS(m/z)：514(M+H，100)。

                         合成45

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)萘-1-基)-3-(3-(三氟 甲基)苯基)脲(CJS 3681)

使用7-(4-氨基萘-1-基-氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.10mmol)和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(21mg，0.11mmol)进行方法H2，得到标题化合物，为褐色固体(31mg，65％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.21(d，1H，H_Py，5，J＝5.5Hz)，7.32(m，2H，H_芳族，萘)，7.53-7.71(m，5H，H_{芳族，萘 +Ph’})，7.96(t，2H，H_芳族，萘)，8.09(s，1H，H_芳族，Ph)，8.19(d，1H，H_Py，6，J＝5.5Hz)，8.96和9.46(bs，2H，NH_脲)11.39(s，NH，NH_Py)，11.44(s，NH，NH_Py).LC-MS(m/z)：480(M+H，100)。

                         合成46

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氯

              -3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3253)

使用7-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(26mg，0.1mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(23mg，0.1mmol)进行方法H2，得到标题化合物(40mg，83％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.45(d，1H，H_Py，5，J＝5.91Hz)，6.98(d，1H，H_芳族，Ph)，7.23(d，1H，H_芳族，Ph)，7.63(宽s，2H，H_芳族’)，7.79(d，1H，H_Py，6)，8.05(s，1H，H_芳族，Ph)，8.12(s，1H，H_芳族’)，8.69(s，1H，NH_脲，1)，9.49(s，1H，NH_脲，3)，11.22(s，1H，NH_Py3)，11.42(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：481(M+H，100)。

                         合成47

1-(4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(4-

              氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3246)

使用7-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(25mg，0.1mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(23mg，0.1mmol)进行方法H2，得到标题化合物(32mg，69％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.47(s，3H，CH₃N)，6.42(d，1H，H_Py，5，J＝5.94Hz)，7.16(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.94Hz)，7.55(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.64(宽s，2H，H_芳族’)，7.80(d，1H，H_Py，6)，8.13(s，1H，H_芳族’)，8.99(s，1H，NH_脲，1)，9.23(s，1H，NH_脲，3)，11.63(s，1H，NH_Py3).LC-MS(m/z)：478(M，100)。

                         合成48

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

             吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3410)

使用7-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(20mg，0.078mmol)进行方法H2，得到标题化合物(27mg，72％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2。13(s，3H)，6.17(d，1H，J＝5.7Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(s，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.72(d，1H，J＝5.7Hz)，8.12(s，1H)，8.86(s，1H)，9.17(s，1H)，11.17(s，1H)，11.31(s，1H).m/z 478.1[(M+H)⁺C₂₁H₁₅ClF₃N₅O₃计算值477.1]。

              (XI)从异氰酸酯和胺合成脲

   2.从2-氨基-3-硝基吡啶中间体合成脲(根据流程4和流程5)

                         合成49

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS

                          3231)

方法H3(在DCM中).将4-(4-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(170mg，0.69mmol)溶于无水DCM(5mL)，冷却至0℃。将异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯(153mg，0.69mg)溶于无水DCM(3mL)，滴加到经过冷却的溶液中。使反应混合物温热至室温，在氩下搅拌20小时。过滤回收所得沉淀，另外用DCM洗涤，干燥，得到标题化合物(240mg，74％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.98(d，1H，H_Py，5，J＝5.0Hz)，7.14-7.18(m，4H，NH_2，Py+H_{芳 族，Ph，3+5})，7.57(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.64(宽s，2H，H_芳族’)，8.00(d，1H，H_Py，6)，8.13(s，1H，H_芳族’)，9.00(s，1H，NH_脲，1)，9.21(s，1H，NH_脲，3)；LC-MS(m/z)：468(M+H，100)。

                         合成50

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)苯基)-3-苯基脲(CJS 3241)

使用4-(4-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(50mg，0.2mol)和异氰酸苯基酯(22μL，0.2mmol)进行方法H3，得到标题化合物(54mg，74％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.96(d，1H，H_Py，5，J＝5.72Hz)，6.99(t，1H，H_{芳族，Ph’，4})，7.13-7.16(m，4H，NH_2，Py+H_{芳族，Ph，3+5})，7.30(t，2H，H_{芳族，Ph’，3+5}，J＝7.90Hz)，7.48(d，2H，H_{芳族，Ph’，2+6}’J＝7.69Hz)，7.55(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.93Hz)，8.00(d，1H，H_Py，6，J＝5.78Hz)，8.69(s，1H，NH_脲，1)，8.81(s，1H，NH_脲，3)；LC-MS(m/z)：366(M+H，100)。

                         合成51

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                      脲(CJS 3500)

使用4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯进行方法H3，得到标题化合物(530mg，74％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.05(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.19(m，3H，H_芳族)，7.43(d，1H，H_Ph，11或12，J＝2.7Hz)，7.61(s，2H，NH_2，Py)，8.01(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.09(s，1H，H_芳族)，8.17(d，1H，H_芳族，J＝9.1Hz)，8.49(s，1H，NH_脲1)，9.85(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：502(M+H，100)。

                         合成52

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                       脲(CJS 3501)

使用4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯进行方法H3，得到标题化合物(582mg，78％).¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.25(s，3H，CH₃)，5.95(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.96(m，2H，H_{芳 族})，7.02(m，1H，H_芳族)，7.12(s，2H，NH_2，Py)，7.48-7.68(m，2H，H_芳族)，7.73(d，1H，H_芳族)，7.95(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.13(m，1H，H_芳族)，8.65(s，1H，NH_脲1)，9.99(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：482(M+H，100)。

                         合成53

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲

                   基)苯基)脲(CJS 3503)

使用4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯进行方法H3，得到标题化合物(416mg，99％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.06(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.26(m，2H，H_芳族)，7.54(m，2H，H_芳族)，7.64(s，2H，NH_2，Py)，7.96(m，1H，H_芳族)，8.05(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.11(m，1H，H_芳族)，8.28(s，1H，NH_脲1)，9.76(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：536(M+H，100)。

                         合成54

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三 氟甲基)

                    苯基)脲(CJS 3504)

使用4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯进行方法H3，得到标题化合物(625mg，86％)，为黄色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.07(s，3H，CH₃)，2.19(s，3H，CH₃)，5.77(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.98(d，1H，H_芳族，J＝8.7Hz)，7.14(s，2H，NH_2，Py)，7.57(d，1H，H_芳族，J＝8.7Hz)，7.62(m，1H，H_芳族)，7.96(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.12(m，1H，H_芳族)，8.21(s，1H，NH_脲1)，9.38(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：496(M+H，100)。

                         合成55

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                      脲(CJS 3401)

使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.40g，1.42mmol)和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯(0.32g，1.42mmol)进行方法H3，得到标题化合物(0.71g，100％)。¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ5.86(d，1H，J＝5.6Hz)，7.22(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.4Hz)，7.60-7.69(m，2H)，7.87(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(d，1H，J＝5.7Hz)，8.10(d，1H，J＝2.1Hz)，9.17(s，1H)，9.29(s，1H).m/z 502.2[(M+H)⁺C₁₉H₁₂Cl₂F₃N₅O₄计算值501.0]。

                         合成56

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                      脲(CJS 3404)

使用4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.25g，0.946mmol)和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯(0.21g，0.946mmol)进行方法H3，得到标题化合物(0.19g，42％)。¹H NMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：5.98(dd，1H，Ja＝5.7Hz，Jb＝1.0Hz)，7.21(s，2H)，7.26(dd，1H，Ja＝9.1Hz，Jb＝2.3Hz)，7.34(t，1H，J＝8.8Hz)，7.60-7.73(m，3H)，8.01(d，1H，J＝5.7Hz)，8.10(d，1H，J＝2.1Hz)，9.19(s，1H)，9.27(s，1H).m/z 486.1[(M+H)⁺C₁₉H₁₂ClF₄N₅O₄计算值485.1]。

                         合成57

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯

                     基)脲(CJS 3406)

使用4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.20g，0.709mmol)和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯(0.16g，0.709mmol)进行方法H3，得到标题化合物(0.085g，24％)。¹H NMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：6.11(d，1H，J＝5.7Hz)，7.28(s，2H)，7.46(d，2H，J＝10.3Hz)，7.61-7.71(m，2H)，8.04(d，1H，J＝5.7Hz)，8.09(d，1H，J＝2.1Hz)，9.36(s，1H)，9.40(s，1H).m/z 504.0[(M+H)⁺C₁₉H₁₁ClF₅N₅O₄计算值503.0]。

                         合成58

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                      脲(CJS 3408)

使用4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.22g，0.991mmol)和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯(0.16g，0.709mmol)进行方法H3，得到标题化合物(0.49g，100％)。¹H NMR(250MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：2.10(s，3H)，5.81(d，1H，J＝5.7Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.14(s，2H)，7.37(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.6Hz)，7.49(d，1H，J＝2.4Hz)，7.58-7.66(m，2H)，7.96(d，1H，J＝5.7Hz)，8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.89(s，1H)，9.16(s，1H).m/z 482.1[(M+H)⁺C₂₀H₁₅ClF₃N₅O₄计算值481.1]。

   (XII)从活化氨基甲酸酯和胺合成脲(根据流程3和流程19)

                         合成59

1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

        [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3600)

方法I1.将3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯(66mg，0.18mmol)与7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.12mmol)在含有4埃分子筛的无水THF(1.5mL)中的混合物在50℃下加热14小时。用EtOAc(10mL)稀释和过滤除去分子筛后，溶液用0.5M柠檬酸水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，减压蒸发溶剂。橙色固体残余物用Et₂O洗涤，得到标题化合物(52mg，85％)，为微橙色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.28(s，9H，t-Bu)，6.31(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.35(s，1H，H_Pyz，4)，7.09(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.37(t，2H，H_{芳族，4-F-Ph，3+5}J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.57(dd，2H，H_{芳族，4-F-Ph，2+6}J＝8.8Hz和J＝5.0Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.37(bs，1H，NH_脲)，9.06(bs，1H，NH_脲)，11.16(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：502(M+H，100)。

                         合成60

1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

             吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3601)

方法I2.将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯(37mg，0.13mmol)与7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.12mmol)在无水DMSO(1mL)中的溶液在85℃下加热2小时。冷却至室温后，将溶液稀释在EtOAc(10mL)中，用H₂O洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机层经MgSO₄干燥，减压蒸发溶剂。固体残余物用Et₂O洗涤，得到标题化合物(25mg，49％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.32(s，9H，t-Bu)，3.60(s，3H，CH₃N)，6.04(s，1H，H_Pyz，4)，6.33(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.11(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.54(bs，1H，NH_脲)，9.02(bs，1H，NH_脲)，11.18(bs，1H，NH_Py3)，11.35(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：422(M+H，100)。

                         合成61

1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

             吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3608)

使用3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(43mg，45％)，为橙色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.28(s，9H，t-Bu)，6.32(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.37(s，1H，H_Pyz，4)，7.10(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.37-7.54(m，5H，H_{芳族，Ph-Pyz})，7.47(d，2H，H_{芳 族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.40(bs，1H，NH_脲)，9.11(bs，1H，NH_脲)，11.16(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：484(M+H，100)。

                         合成62

1-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

          [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3609)

使用3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(30mg，57％)，为微粉红色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.27(s，9H，t-Bu)，6.31(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.37(s，1H，H_Pyz，4)，7.10(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.48(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.58(bs，4H，H_{芳族，4-Cl-Ph})，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.52(bs，1H，NH_脲)，9.16(bs，1H，NH_脲)，11.20(bs，1H，NH_Py3)，11.38(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：518(M+H，100)。

                         合成63

1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

          [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3614)

使用3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(40mg，67％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.27(s，9H，t-Bu)，2.37(s，3H，CH₃Ph)，6.31(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.34(s，1H，H_Pyz，4)，7.09(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.33(d，2H，H_{芳族，p-Tol-Ph}，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，H_{芳族，p-Tol-Ph}，J＝8.4Hz)，7.47(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.38(bs，1H，NH_脲)，9.14(bs，1H，NH_脲)，11.16(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：498(M+H，100)。

                         合成64

1-(3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪

        唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3615)

使用3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(33mg，80％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.26(s，9H，t-Bu)，6.32(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.36(s，1H，H_Pyz，4)，7.09(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.29(m，1H，H_{芳族，2，4-二F-Ph})，7.46(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.54-7.68(m，2H，H_{芳族，2，4-二F-Ph})，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.42(bs，1H，NH_脲)，8.94(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：520(M+H，100)。

                         合成65

1-(1，3-二-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡

              啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3616)

使用1，3-二-叔丁基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I1，得到标题化合物(15mg，40％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.21(s，9H，t-Bu)，1.55(s，9H，t-Bu-N)，6.02(s，1H，H_Pyz，4)，6.32(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.10(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.52(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，7.84(bs，1H，NH_脲)，9.00(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：408(M-C4H7，100)。

                         合成66

1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

         [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3617)

使用3-叔丁基-1-(吡啶-2-基))-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(37mg，74％)，为微粉红色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.30(s，9H，t-Bu)，6.36(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.61(s，1H，H_Pyz，4)，7.15(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.34(m，1H，H_{芳族，Py-Pyz})，7.59(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.77(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，7.89-8.05(m，2H，H_{芳族，Py-Pyz})，8.47(m，2H，H_{芳族，Py-Pyz}和NH_脲)9.99(bs，1H，NH_脲)，11.23(bs，1H，NH_Py3)，11.39(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：485(M+H，100)。

                         合成67

1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-

                 基-氧基)苯基)脲(CJS 3602)

使用3-氯-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(48mg，85％)，为白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.32(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.39(bs，1H，H_{芳族’，4})，7.55(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，7.84(m，2H，H_{芳族’，2+6})，9.27(bs，1H，NH_脲)，9.51(bs，1H，NH_脲)，11.21(bs，1H，NH_Py3)，11.38(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：463(M，100)。

                         合成68

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲

                  氧基)苯基)脲(CJS 3611)

使用3-(三氟甲氧基)苯基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(22mg，40％)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.33(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.94(～d，1H，H_芳族’，J＝8.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.30(～d，1H，H_芳族’，J＝8.4Hz)，7.40(t，1H，H_芳族’，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.70(bs，1H，H_{芳族’，2})，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.97(bs，1H，NH_脲)，9.13(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：446(M+H，100)。

                         合成69

1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡

               啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3613)

使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(7mg，13％)，为橙色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.98(s，3H，OCH₃)，6.34(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.20(d，1H，H_{芳族’，3}，J＝8.5Hz)，7.32(dd，1H，H_{芳族’，4}，J＝8.5Hz和J＝1.6Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.51(bs，1H，NH_脲)，8.55(～d，1H，H_{芳族’，6}，J＝2.0Hz)，9.52(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：460(M+H，100)。

                         合成70

1-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-

                   氧基)苯基)脲(CJS 3603)

使用4-叔丁基噻唑-2-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(17mg，33％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.25(s，9H，t-Bu)，6.34(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.63(s，1H，H_Thz，5)，7.14(d，2H，H_{芳 族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，9.25(bs，1H，NH_脲)，10.68(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：425(M+H，100)。

                         合成71

1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(5-(四氢呋

           喃-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)脲(CJS 3610)

使用5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(61mg，81％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.00和2.35(m，4H，CHCH₂CH₂)，3.88(m，2H，CH₂O)，5.16(dd，1H，CH-O，J＝7.3Hz和J＝5.5Hz)，6.35(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，7.14(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.58(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.76(d，1H，H_Py，6，J＝5.9Hz)，9.27(bs，1H，NH_脲)，11.18(bs，2H，NH_脲和NH_Py3)，11.35(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：440(M+H，100)。

                         合成72

1-(4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

           [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3618)

使用4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(47mg，92％)，为微粉红色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.00(s，3H，CH₃-O)，6.34(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.35(s，1H，H_{芳族’，3})，7.53(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.76(d，1H，H_Py，6，J＝5.9Hz)，8.59(bs，1H，NH_脲)，8.68(s，1H，H_{芳族’，6}，)，9.64(bs，1H，NH_脲)，11.17(bs，1H，NH_Py3)，11.34(bs，1H，NH_Py2)。

                         合成73

1-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]

            吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3619)

使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯(50mg，0.15mmol)进行方法F，得到标题化合物(23mg，48％)，为微粉红色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.23(d，6H，(CH₃)₂CH，J＝6.9Hz)，2.89(m，1H，CH(CH₃)₂，J＝6.9Hz)，6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，6.33(s，1H，H_Pyz，4)，7.10(d，2H，H_{芳 族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.40-7.54(m，5H，H_{芳族，Ph-Pyz})，7.47(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝5.9Hz)，8.44(bs，1H，NH_脲)，9.13(bs，1H，NH_脲)，11.20(bs，1H，NH_Py3)，11.37(bs，1H，NH_Py2)。

                         合成74

1-(1-(苄基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

             吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3676)

使用1-(苄基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(35mg，46％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.22(s，9H，t-Bu)，5.20(s，2H，CH₂)，6.16(s，1H，H_Pyz，4)，6.32(d，1H，H_Py，5，J＝5.5Hz)，7.08(d，2H，H_{芳族，Ph’}，J＝7.5Hz)，7.11(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.5Hz)，7.24-7.35(m，3H，H_{芳族，Ph’})，7.50(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.5Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝5.5Hz)，8.55(bs，1H，NH_脲)，8.90(bs，1H，NH_脲)，11.20(bs，1H，NH_Py3)，11.37(bs，1H，NH_Py2)。

                         合成75

1-(3-叔丁基-1-(丙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氢代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

             吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3677)

使用3-叔丁基-1-(丙基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I2，得到标题化合物(29mg，50％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：0.85(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.21(s，9H，t-Bu)，1.66-1.74(m，2H，CH₂)，3.85(t，2H，CH₂，J＝7.0Hz)，6.06(s，1H，H_Pyz，4)，6.32(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.5Hz)，7.53(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.42(bs，1H，NH_脲)，8.95(bs，1H，NH_脲)，11.21(bs，1H，NH_Py3)，11.37(bs，1H，NH_Py2)。

                         合成76

1-(4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(3-

        叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(CJS 3247)

使用7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(25mg，0.1mmol)和3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯(42mg，0.12mmol)进行方法I2，得到标题化合物(18mg，35％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.29(s，9H，t-Bu)，3.46(s，3H，CH₃N)，6.37(s，1H，H_Pyz，4)，6.41(d，1H，H_Py，5)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5})，7.38(t，2H，H_{芳族，4-F-Ph，3+5})，7.48(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.57(dd，2H，H_{芳族，4-F-Ph，2+6})，7.80(d，1H，H_Py，6)，8.38(s，1H，NH_脲)，9.08(s，1H，NH_脲)，11.61(bs，1H，NH_Py3).LC-MS(m/z)：516(M+H，100).Acc.质量(C₂₇H₂₆N₇O₃F)：计算值516.2159，实测值516.2086。

                         合成77

1-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

         [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3620)

使用1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯(41mg，0.12mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(20mg，0.08mmol)进行方法F。蒸发溶剂后所得固体残余物仅用Et₂O洗涤，得到标题化合物(31mg，79％)，为淡粉红色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.19(s，3H，CH₃)，6.28(s，1H，H_Pyz，4)，6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，7.10(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.9Hz)，7.47(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.9Hz)，7.57(m，4H，H_{芳族，4-Cl-Ph})，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝5.8Hz)，8.47(bs，1H，NH_脲)，9.05(bs，1H，NH_脲)，11.19(bs，1H，NH_Py3)，11.37(bs，1H，NH_Py2).¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：13.7，99.3，105.1，112.8，119.8，120.5，125.7，129.2，131.5，136.3，137.2，137.5，141.2，145.8，146.8，148.2，148.5，151.6，154.1.LC-MS(m/z)：476(M+H，100).HRMS(EI)：m/z[M+H]⁺ C₂₃H₁₉N₇O₃Cl：计算值476.1238；实测值：476.1213。

                         合成78

1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]

            吡啶-7-基-氧基)萘-1-基)脲(CJS 3679)

使用3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I1，得到标题化合物(35mg，74％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.22(s，9H，t-Bu)，3.67(s，3H，Me)，6.10(s，1H，H_Pyz，4)，6.21(d，1H，H_Py，5，J＝5.5Hz)，7.31(d，2H，H_芳族，萘，J＝8.5Hz)，7.60-7.72(m，3H，H_芳族，萘)，7.94-7.97(m，2H，H_芳族，萘)，8.18(d，1H，H_Py，6，J＝5.5Hz)，8.85(s，1H，NH_脲)，9.01(s，1H，NH_脲)，11.38(bs，1H，NH_Py3)，11.43(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：471(M，100)。

                         合成79

1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并

       [4，5-b]吡啶-7-基-氧基)奈-1-基)脲(CJS 3680)

使用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯进行方法I1，得到标题化合物(12mg，22％)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.35(s，9H，t-Bu)，6.20(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.40(s，1H，H_Pyz，4)，7.29(d，2H，H_芳族，萘，J＝8.5Hz)，7.41(t，2H，H_{芳族，4-F-Ph，3+5})，7.58-7.70(m，5H，H_{芳族，萘+4-F-Ph})，7.87(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，H_芳族，萘，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，H_Py，6，J＝6.0Hz)，8.76(s，1H，NH_脲)，9.06(s，1H，NH_脲)，11.37(bs，1H，NH_Py3)，11.43(bs，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：552(M+H，100)。

          (XIII)经由Curtius重排合成异氰酸酯

                         合成80

             4-(3-氟-5-异氰酸基苯基)吗啉

方法J.向3-氟5-吗啉代苯甲酸(200mg，0.89mmol)的无水CH₂Cl₂(1.1mL)溶液中加入2M草酰氯的CH₂Cl₂溶液(0.45mL，0.98mmol)。将混合物于室温搅拌3小时，减压蒸发溶剂。将残余物用THF(2mL)稀释，在剧烈搅拌的同时注射到冰冷却的NaN₃(232mg，3.56mmol)在H₂O(2mL)与丙酮(5mL)混合物中的溶液中。在0℃下15分钟和于室温1分钟后，将溶液用Et₂O萃取(3×10mL)，经MgSO₄干燥。减压蒸发溶剂，使残余物在甲苯中回流1.5小时。在真空中除去溶剂，得到黄色固体(150mg)，含有预期的异氰酸酯以及起始的3-氟-5-吗啉代苯甲酸(62∶38摩尔比，根据¹H-NMR)。这种混合物未经任何进一步纯化使用。¹H-NMR(δ，ppm，CDCl₃)：3.14(t，4H，CH₂-N，J＝4.8Hz)，3.84(t，4H，CH₂-O，J＝4.8Hz)，6.31(dt，1H，H_芳族，4，J＝8.7Hz和J＝2.1Hz)，6.35(t，1H，H_芳族，6，J＝2.1Hz)，6.41(dt，1H，H_芳族，2，J＝11.8Hz和J＝2.1Hz).IR(v，cm^-1)：2260(N＝C＝O)。

                     (XTV)吡唑合成

                         合成81

           3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺

方法K.将2，4-二氟苯基肼盐酸盐(500mg，2.8mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(386mg，3.08mmol)溶于0.2M HCl的乙醇溶液(15mL)。将该溶液在回流下加热12小时。冷却至室温后，混合物用1M NaOH碱化直至pH12。加入EtOAc(40mL)，弃去水层。减压蒸发溶剂，将所得黄色固体溶于EtOAc(40mL)。将该溶液用水和盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(695mg，定量收率)，为黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.19(s，9H，t-Bu)，5.08(bs，2H，NH₂)，5.30(s，1H，H_Pyz，4)，7.17(m，1H，H_芳族)，7.38-7.53(m，2H，H_芳族)。

                         合成82

              1，3-二-叔丁基-1H-吡唑-5-胺

使用叔丁基肼盐酸盐进行方法K，得到标题化合物(385mg，33％)，为淡橙色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.14(s，9H，t-Bu)，1.48(s，9H，t-Bu-N)，4.61(bs，2H，NH₂)，5.23(s，1H，H_Pyz，4).LC-MS(m/z)：196(M+H，100)。

                         合成83

          3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺

使用2-肼基吡啶进行方法K，得到标题化合物(165mg，27％)，为褐色的油。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.23(s，9H，t-Bu)，5.31(s，1H，H_Pyz，4)，6.67(bs，2H，NH₂)，7.17(m，1H，H_芳族，Py)，7.79-7.93(m，2H，H_芳族，Py)，8.35(m，1H，H_芳族，Py).LC-MS(m/z)：217(M+H，100)。

                         合成84

               1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺

使用苄基肼二盐酸盐进行方法K，得到标题化合物(585mg，定量收率)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.16(s，9H，t-Bu)，5.04(s，4H，NH₂和CH₂)，5.18(s，1H，H_Pyz，4)，7.10(d，2H，H_芳族，o，J＝7.4Hz)，7.21-7.33(m，3H，H_芳族，p+m)。

                         合成85

                 3-叔丁基-1-丙基-1H-吡唑-5-胺

使用正丙基肼草酸盐进行方法K，得到标题化合物(330mg，定量收率)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：0.83(t，3H，CH₃-CH₂，J＝7.4Hz)，1.14(s，9H，t-Bu)，1.63(m，2H，CH₂-CH₃)，3.70(t，2H，CH₂-N，J＝7.4Hz)，4.86(bs，2H，NH₂)，5.11(s，1H，H_Pyz，4)。

                         合成86

            3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺

将4-肼基吡啶盐酸盐(400mg，2.74mmol)溶于MeOH，通过填充有离子交换树脂Ambersep 900-OH的柱子(Fluka)。洗脱MeOH，直至没有产物剩余在柱子中(用TLC检查)。浓缩所得甲醇溶液，得到4-肼基吡啶(285mg，95％)，为红色的油。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.14(s，2H，NH₂)，6.62(d，2H，H_芳族，Py，J＝6.2Hz)，7.51(s，1H，NH)，8.00(d，2H，H_芳族，Py，J＝6.2Hz)。将4-肼基吡啶(285mg，2.61mmol)与4，4-二甲基-3-氧代戊腈(327mg，2.61mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在回流下加热16h。冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂，得到褐色残余物，经过硅胶色谱法纯化(环己烷-EtOAc，6∶4直至3∶7)。得到标题化合物(291mg，51％)，为淡黄色固体(R_f 0.27，环己烷-EtOAc，3∶7)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.22(s，9H，t-Bu)，5.46(s，1H，H_Pyz，4)，5.56(s，2H，NH₂)，7.70(s，2H，H_芳族，Py)，8.56(s，2H，H_芳族，Py).¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：29.8((CH₃)₃)，31.9(C(CH₃)₃)，88.7(C_Pyz，4)，114.6(C_Py，3+5)，146.0和148.5(C_Pyz，5和C_Pyz，3)，150.4(C_Py，2+6)，162.5(C_Py，4).LC-MS(m/z)：217(M+H，100)。

            (XV)活化氨基甲酸苯基酯的合成

                         合成87

    3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

方法L.将3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.86mmol)溶于无水THF(9mL)。在氮下用冰浴冷却该溶液。然后依次加入吡啶(90μL，1.11mmol)和氯甲酸苯基酯(129μL，1.03mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，于室温搅拌1.5小时。减压蒸发THF，将残余物溶于EtOAc(15mL)。所得混悬液依次用1M HCl水溶液、H₂O、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(300mg，定量收率)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.28(s，9H，t-Bu)，6.36(s，1H，H_Pyz，4)，7.10-7.60(m，9H，H_芳族)，10.03(bs，1H，NH)。

                         合成88

      3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用5-氨基-3-叔丁基-1-甲基吡唑(200mg，1.30mmol)进行方法L，得到标题化合物(355mg，定量收率)，为微粉红色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.20(s，9H，t-Bu)，3.65(s，3H，CH₃N)，6.04(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.36(m，3H，H_芳族，o+p)，7.43(t，2H，H_芳族，m，J＝7.8Hz)，10.11(bs，1H，NH)。

                         合成89

        3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用5-氨基-3-叔丁基-1-苯基吡唑(200mg，0.93mmol)进行方法L，得到标题化合物(310mg，定量收率)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.30(s，9H，t-Bu)，6.35(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.56(m，10H，H_芳族)，9.94(bs，1H，NH)。

                         合成90

     3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(230mg，0.92mmol)进行方法L，得到标题化合物(340mg，定量收率)，为微黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.29(s，9H，t-Bu)，6.37(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.60(m，9H，H_芳族)，10.00(bs，1H，NH)。

                         合成91

    3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.87mmol)进行方法L，得到标题化合物(317mg，定量收率)，为微黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.28(s，9H，t-Bu)，2.37(s，3H，CH₃Ph)，6.33(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.44(m，9H，H_芳族)，9.93(bs，1H，NH)。

                         合成92

     3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.79mmol)进行方法L，得到标题化合物(293mg，定量收率)，为黄色泡沫。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.27(s，9H，t-Bu)，6.33(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.60(m，8H，H_芳族)，10.17(bs，1H，NH)。

                         合成93

      1，3-二叔丁基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用1，3-二叔丁基-1H-吡唑-5-胺(150mg，0.77mmol)进行方法L，得到标题化合物(243mg，定量收率)，为白色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.21(s，9H，t-Bu)，1.57(s，9H，t-Bu-N)，6.06(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.28(m，3H，H_芳族，o+p)，7.42(t，2H，H_芳族，m，J＝7.7Hz)，9.55(bs，1H，NH)。

                         合成94

   3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(133mg，0.61mmol)进行方法L，得到标题化合物(207mg，定量收率)，为褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.30(s，9H，t-Bu)，6.49(s，1H，H_Pyz，4)，7.12-7.37(m，4H，H_芳族，o+p和H_芳族，Py)，7.46(t， 2H，H_芳族，m，J＝7.7Hz)，7.93-8.07(m，2H，H_芳族，Py)，8.48(m，1H，H_芳族，Py)，11.56(bs，1H，NH)。

                         合成95

            3-氯-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯

使用3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(200mg，1.02mmol)进行方法L，得到标题化合物(309mg，96％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：7.25-7.53(m，6H，H_芳族)，7.85(s，2H，H_芳族)，10.80(bs，1H，NH)。

                         合成96

          3-(三氟甲氧基)苯基-氨基甲酸苯基酯

使用3-(三氟甲氧基)苯胺(200mg，1.13mmol)进行方法L，得到标题化合物(264mg，79％)，为黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：7.04(m，1H，H_芳族)，7.23-7.51(m，7H，H_芳族)，7.61(s，1H，H_芳族)，10.54(bs，1H，NH).LC-MS(m/z)：320(M+Na，100)。

                         合成97

           2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯

使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(200mg，1.04mmol)进行方法L，得到标题化合物(292mg，90％)，为黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.93(s，3H，OCH₃)，7.21-7.51(m，7H，H_芳族)，8.06(s，1H，H_芳族)，9.49(bs，1H，NH)。

                         合成98

          4-叔丁基噻唑-2-基-氨基甲酸苯基酯

使用4-叔丁基噻唑-2-胺(300mg，1.92mmol)进行方法L，得到标题化合物(530mg，定量收率)，为白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.26(s，9H，t-Bu)，6.77(s，1H，H_Thz，5)，7.20-7.51(m，5H，H_芳族)，12.23(bs，1H，NH)。

                         合成99

  5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基-氨基甲酸苯基酯

使用5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(140mg，0.82mmol)进行方法L，得到标题化合物(124mg，52％)，为白色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.00和2.35(m，4H，CHCH₂CH₂)，3.86(m，2H，CH₂O)，5.20(dd，1H，CH-O，J＝7.3Hz和J＝5.4Hz)，7.28(m，3H，H_芳族，o+p)，7.45(t，2H，H_芳族，m，J＝7.6Hz)，12.76(bs，1H，NH)。

                         合成100

         4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基-氨基甲酸苯基酯

使用4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺进行方法L，得到标题化合物(270mg，定量收率)，为黄色的油。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)：3.96(s，3H，CH3-O)，7.20-7.46(2m，6H，H_芳族)，8.17(s，1H，H_芳族)，9.62(bs，1H，NH)。

                         合成101

        3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺进行方法L，得到标题化合物(319mg，定量收率)，为橙色的油。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.24(d，6H，(CH₃)₂CH，J＝6.9Hz)，2.91(m，1H，CH(CH₃)₂，J＝6.9Hz)，6.32(s，1H，H_Pyz，4)，7.06-7.55(m，10H，H_芳族)，10.06(bs，1H，NH)。

                         合成102

      3-叔丁基-1-苄基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用5-氨基-3-叔丁基-1-苄基吡唑进行方法L，得到标题化合物(128mg，75％)，为黄色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.22(s，9H，t-Bu)，5.29(s，2H，CH₂)，6.15(s，1H，H_Pyz，4)，7.10-7.41(m，10H，H_芳族)，10.23(bs，1H，NH).LC-MS(m/z)：350(M+H，100)。

                         合成103

        3-叔丁基-1-丙基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

使用5-氨基-3-叔丁基-1-丙基吡唑进行方法L，得到标题化合物(98mg，55％)，为白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：0.91(t，J ＝7.4Hz，3H，CH₃)，1.26(s，9H，t-Bu)，5.29(s，2H，CH₂)，1.73-1.80(m，2H，CH₂)，3.98(t，J＝7.0Hz)6.11(s，1H，H_Pyz，4)，7.27-7.34(m，3H，H_芳族)，7.47-7.50(m，2H，H_{芳 族})，10.16(bs，1H，NH).LC-MS(m/z)：302(M+H，100)。

                         合成104

      1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯

将1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.48mmol)溶于无水THF(6mL)。加入吡啶(51μL，0.62mmol)，在氮压下和在冰浴中冷却溶液。缓慢加入氯甲酸苯基酯(73μL，0.58mmol)，将混合物在0℃下搅拌5分钟，于室温搅拌1.5h。然后将混合物稀释在EtOAc(10mL)中，滤出剩余的盐。减压浓缩滤液。将所得白色固体用少量冷的EtOAc和水洗涤，得到标题化合物(41mg，26％)，为白色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.22(s，3H，CH₃)，6.28(s，1H，H_Pyz，4)，7.11-7.60(m，9H，H_芳族)，10.14(bs，1H，NH).LC-MS(m/z)：328(M+H，100)。

                    (XVI)酰胺的合成

                         合成105

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯甲酰胺

                        (CJS 3240)

方法M.将7-(4-氨基苯氧基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(30mg，0.13mmol)和三乙胺(22.3μL，0.16mmol)混合在无水THF(3mL)中，加入苯甲酰氯(19.0μL，0.16mmol)。将混合物加热至回流达20小时，随后在真空中除去溶剂。将所得残余物溶于丙酮(2mL)，在加入水后，有固体沉淀出来。收集这种固体，用水(2×2mL)和Et₂O(2×2mL)洗涤，干燥。得到标题化合物，为浅褐色固体(44mg，80％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.39(d，1H，H_Py，5，J＝5.0Hz)，7.19(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝7.50Hz)，7.51-7.63(m，3H，H_{芳族，Ph’，3+4+5})，7.78(d，1H，H_Py，6)，7.86(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.97(d，2H，H_{芳族，Ph’，2+6})，10.36(s，1H，NH_酰胺)，11.22(s，1H，NH_Py3)，11.39(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：347(M+H，100)。

                         合成106

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-2-苯基乙酰

                       胺(CJS 3665)

使用2-苯基乙酰氯进行方法M，得到标题化合物，为灰白色固体(34mg，72％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.64(s，2H，CH₂)，6.32(br s，1H，H_Py，5)，7.12-7.33(m，6H，H_{芳族，Ph’，2+3+6}+H_{芳族，Ph，3+5}+H_{芳族，Ph’，5})，7.66(s，2H，H_{芳 族，Ph，2+6})，7.74(s，1H，H_Py，6)，10.29(s，1H，NH_酰胺)，11.19(s，1H，NH_Py3)，11.37(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：362(M+2H，100)。

                         合成107

2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)

                   苯基)乙酰胺(CJS 3666)

使用2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯进行方法M，得到标题化合物，为灰白色固体(41mg，81％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.61(s，2H，CH₂)，3.75(s，3H，CH₃)，6.33(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.80-6.93(m，3H，H_{芳族，Ph’，2+4+6})，7.12(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.24(t，1H，H_{芳族，Ph’，3}，J＝8.25Hz)，7.67(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.74(d，1H，H_Py，6)，10.23(s，1H，NH_酰胺)，11.16(s，1H，NH_Py3)，11.34(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：391(M+H，100)。

                         合成108

2-(3，5-二氟苯基)-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)

                   苯基)乙酰胺(CJS 3668)

使用2-(3，5-二氟苯基)乙酰氯进行方法M，得到标题化合物，为灰白色固体(32mg，62％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.72(s，2H，CH₂)，6.34(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.07-7.25(m，5H，H_{芳族，Ph’，2+4+6}+H_{芳族，Ph，3+5})，7.67(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝9.0Hz)，7.76(d，1H，H_Py，6)，10.30(s，1H，NH_酰胺)，11.18(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：397(M+H，100)。

                         合成109

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三氟甲基)

                   苯甲酰胺(CJS 3669)

使用3-(三氟甲基)苯甲酰氯进行方法M，得到标题化合物，为灰白色固体(40mg，72％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.40(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.21(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.95Hz)，7.79(d，1H，H_Py，6)，7.86(d，2H，H_{芳 族，Ph，2+6})，7.96-8.01(m，1H，H_{芳族，Ph’，6})，8.26-8.32(m，3H，H_{芳族，Ph’，2+4+5})，10.57(s，1H，NH_酰胺)，11.21(s，1H，NH_Py3)，11.38(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：416(M+2H，100)。

                         合成110

3-溴-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-苯甲酰

                       胺(CJS 3670)

使用3-溴苯甲酰氯进行方法M，得到标题化合物，为灰白色固体(41mg，60％)。¹H-MR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.40(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.20(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.0Hz)，7.52(伪t，1H，H_{芳族，Ph’，5})，7.79(d，1H，H_Py，6)，7.85(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.95-8.00(m，2H，H_{芳族，Ph’，4+6})，8.15-8.17(m，1H，H_{芳 族，Ph’，2})，10.45(s，1H，NH_酰胺)，11.22(s，1H，NH_Py3)，11.41(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：425(M+H，100)。

                         合成111

4-氯-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三氟

                  甲基)苯甲酰胺(CJS 3673)

使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯进行方法M，得到标题化合物，为浅褐色固体(52mg，89％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.40(d，1H，H_Py，5，J＝5.88Hz)，7.21(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.73Hz)，7.80-8.00(m，3H，H_{芳族，Ph，2+6}+H_Py，6)，8.25-8.46(m，3H，H_{芳族，Ph’，2+5+6})，10.62(s，1H，NH_酰胺)，11.18(s，1H，NH_Py3)，11.35(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：449(M+H，100)。

                         合成112

3氟5-吗啉代-N-(4-(2-氧代-23-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯

                   基)苯甲酰胺(CJS 3674)

使用3-氟-5-吗啉代苯甲酰氯进行方法M，得到标题化合物，为浅褐色固体(52mg，89％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.25(m，4H，CH₂N)，3.76(m，4H，CH₂O)，6.38(d，1H，H_Py，5，J＝5.93Hz)，6.98-7.10(m，2H，H_{芳族，Ph’})，7.20(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.98Hz)，7.31(m，1H，H_{芳族，Ph’})，7.78(d，1H，H_Py，6)，7.83(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，10.32(s，1H，NH_酰胺)，11.24(s，1H，NH_Py3)，11.41(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：450(M+H，100)。

                    (XVII)磺酰胺的合成

                         合成113

4-氯-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三氟

                  甲基)苯磺酰胺(CJS 3650)

方法N.将7-(4-氨基苯氧基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(30mg，0.13mmol)混悬在无水吡啶(3mL)中，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(44.4mg，0.16mmol)。将所得溶液于室温搅拌20小时，随后在真空中除去溶剂。将所得残余物溶于丙酮(4mL)，在加入水后有固体沉淀出来。收集这种固体，用水(2×2mL)和Et₂O(2×2mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(44mg，57％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.28(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，7.12(s，4H，H_芳族，Ph)，7.75(d，1H，H_Py，6)，7.98(s，2H，H_{芳族，Ph’})，8.05(s，1H，H_{芳族，Ph’})，10.47(s，1H，NHSO₂)，11.17(s，1H，NH_Py3)，11.40(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：485(M+H，100)。

                         合成114

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰胺

                        (CJS 3651)

使用苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(44mg，89％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.28(d，1H，H_Py，5，J＝5.78Hz)，7.10(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.75Hz)，7.52-7.68(m，3H，H_{芳族，Ph’})，7.73-7.83(m，3H，H_{Py，6+芳族，Ph’})，10.28(s，1H，NHSO₂)，11.15(s，1H，NH_Py3)，11.37(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：383(M+H，100)。

                         合成115

4-氯-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰

                       胺(CJS 3652)

使用4-氯苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(27mg，50％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.30(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.10(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝9Hz)，7.64-7.77(m，5H，H_{Py，6+芳族，Ph’})，10.35(s，1H，NHSO₂)，11.15(s，1H，NH_Py3)，11.38(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：417(M+H，100)。

                         合成116

4-氟-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰

                       胺(CJS 3654)

使用4-氟苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(30mg，58％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.10(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝9.0Hz)，7.42(伪t，2H，H_{芳族，Ph’})，7.74-7.84(m，3H，H_Py，6+Ph’)，10.24(s，1H，NHSO₂)，11.09(s，1H，NH_Py3)，11.32(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：401(M+H，100)。

                         合成117

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-4-(三氟甲基)

                    苯磺酰胺(CJS 3653)

使用4-(三氟甲基)苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg，56％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.83Hz)，7.11(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.45Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6)，7.97(s，4H，H_Ph’)，10.50(s，1H，NHSO₂)，11.12(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：451(M+H，100)。

                         合成118

1-甲基-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三

            氟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(CJS 3656)

使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为褐色固体(38mg，64％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.93(s，3H，CH₃)，6.31(s，1H，H_Py，5)，7.12(m，4H，H_芳族，Ph)，7.76(s，1H，H_Py，6)，8.51(s，1H，H_吡唑)，10.42(s，1H，NHSO₂)，11.16(s，1H，NH_Py3)，11.38(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：455(M+H，100)。

                         合成119

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三氟甲基)

                    苯磺酰胺(CJS 3655)

使用3-(三氟甲基)苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg，56％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.83Hz)，7.11(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.45Hz)，7.75(d，1H，H_Py，6)，7.97(s，4H，H_Ph’)，10.50(s，1H，NHSO₂)，11.12(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：451(M+H，100)。

                         合成120

3-氟-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰

                       胺(CJS 3657)

使用3-氟苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为浅褐色固体(34mg，64％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.29(d，1H，H_Py，5，J＝5.93Hz)，7.11(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.98Hz)，7.51-7.66(m，4H，H_Ph’)，7.75(d，1H，H_Py，6)，10.38(s，1H，NHSO₂)，11.15(s，1H，NH_Py3)，11.37(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：401(M+H，100)。

                         合成121

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-2-(三氟甲氧

                   基)苯磺酰胺(CJS 3659)

使用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为灰白色固体(45mg，74％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.25(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.10(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.98Hz)，7.58(m，2H，H_Ph’)，7.75(m，2H，H_Py，6+Ph’)，7.96(d，1H，H_{芳族，Ph’}，J＝7.5Hz)，10.55(s，1H，NHSO₂)，11.15(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：467(M+H，100)。

                         合成122

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(三氟甲氧

                   基)苯磺酰胺(CJS 3660)

使用3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为浅褐色固体(41mg，68％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.26(d，1H，H_Py，5，J＝6.03Hz)，7.11(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝9.15Hz)，7.63-7.76(m，5H，H_Py，6+Ph’)，10.42(s，1H，NHSO₂)，11.16(s，1H，NH_Py3)，11.37(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：467(M+H，100)。

                         合成123

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3，5-双(三氟

                  甲基)苯磺酰胺(CJS 3661)

使用3，5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为白色固体(46mg，68％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.22(d，1H，H_Py，5，J＝5.83Hz)，7.11(s，4H，H_芳族，Ph)，7.73(m，2H，H_Py，6)，8.22(s，2H，H_{芳族，Ph’})，8.53(s，1H，H_{芳族，Ph’})，10.52(s，1H，NHSO₂)，11.17(s，1H，NH_Py3)，11.38(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：519(M+H，100)。

                         合成124

5-甲基-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-2-(三

             氟甲基)呋喃-3-磺酰胺(CJS 3662)

使用5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为浅褐色固体(37mg，63％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.33(d，1H，H_Py，5，J＝5.93Hz)，7.16(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝9.1Hz)，7.33(s，1H，H_呋喃)，7.76(d，1H，H_Py，6)，10.37(s，1H，NHSO₂)，11.17(s，1H，NH_Py3)，11.39(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：455(M+H，100)。

                         合成125

N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)噻吩-2-磺酰

                       胺(CJS 3671)

使用噻吩-2-磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为浅褐色固体(28mg，55％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.31(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.08-7.21(m，5H，H_{芳族，Ph+Thio})，7.52-7.56(m，1H，H_thio)，7.76(d，1H，H_Py，6)，7.91-7.94(m，1H，H_thio)，10.41(s，1H，NHSO₂)，11.16(s，1H，NH_Py3)，11.37(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：389(M+H，100)。

                         合成126

2-氟-N-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰

                       胺(CJS 3672)

使用2-氟苯磺酰氯进行方法N，得到标题化合物，为浅褐色固体(33mg，63％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.26(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，7.11(dd_AB，4H，H_芳族，Ph，J＝8.8Hz)，7.35-7.48(m，2H，H_Ph’)，7.73-7.85(m，3H，H_Py，6+Ph’)，10.62(s，1H，NHSO₂)，11.14(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：401(M+H，100)。

                         合成127

N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)苯磺酰胺

使用4-(4-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(300mg，1.2mmol)和苯磺酰氯(153μL，1.2mmol)进行方法N，得到标题化合物(150mg，32％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：5.85(d，1H，H_Py，5，J＝5.68Hz)，7.05-7.20(m，6H，NH_2，Py+H_{芳族，Ph，3+5}+2H_{芳族，Ph’})，7.52-7.67(m，3H，H_{芳族，Ph’})，7.55(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.27Hz)，7.98(d，1H，H_Py，6，J＝5.70Hz)，10.37(s，1H，NH_磺酰胺)；LC-MS(m/z)：387(M+H，100)。

                  (XVIII)芳族胺原料的合成

                         合成128

               4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺

将1-氯-5-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(306mg，1.19mmol)溶于乙酸(5mL)。加入铁(436mg，7.78mmol)，将混合物在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物。减压浓缩滤液，将残余物溶于EtOAc。将该溶液用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。在真空中蒸发溶剂，得到油性残余物，经过硅胶快速色谱法纯化(环己烷-EtOAc，7∶3)，得到标题化合物(177mg，66％)，为黄色的油(R_f 0.45，环己烷-EtOAc，7∶3)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.85(s，3H，CH₃-O)，5.27(bs，2H，NH₂)，7.02(s，2H，H_芳族).LC-MS(m/z)：226(M+H，100)。

      (XIX)N1-烷基化的吡啶并咪唑酮公共中间体的合成

              1.经由二胺的酰化(根据流程17)

                         合成129

4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯

将4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-2，3-二氨基吡啶(1.07g，3.4mmol)溶于无水THF(10mL)，加入吡啶(400μL，5mmol)，在0℃下冷却该溶液。加入氯甲酸乙酯(335μL，3.5mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用饱和Na₂CO₃水溶液萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，蒸发，得到含有50％产物和50％原料的混合物。将这种混合物溶于无水THF(10mL)，加入吡啶(400μL，5mmol)，在0℃下冷却该溶液。加入氯甲酸乙酯(200μL，2.1mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。如上所述在DCM与饱和Na₂CO₃水溶液之间进行萃取。蒸发所得的残余物仍然含有20％原料。再次重复反应(THF 10mL，吡啶400μL和氯甲酸乙酯100μL)和后处理。残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc)，得到标题化合物(700mg，53％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.17(t，3H，CH_3，Et，J＝6.82Hz)，1.49(s，9H，t-Bu)，4.04(q，2H，CH_2，Et，J＝7.07Hz)，5.78(s，2H，NH_2，Py2)，5.86(d，1H，H_Py，5，J＝5.65Hz)，6.96(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.85Hz)，7.49(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.85Hz)，7.69(d，1H，H_Py，6，J＝5.70Hz)，8.29(s，1H，NH_Py3)，9.39(s，1H，NH_Ph).¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：160.55，158.47，154.79，152.81，149.09，146.86，136.31，120.59，119.49，106.59，101.32，79.03，60.22，54.87，28.09，14.49.LC-MS(m/z)：388(M⁺，100)。

                         合成130

     4-(4-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯

使用4-(4-N-(叔丁氧羰基)-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯(386mg，1.0mmol)进行方法F。如下变通后处理：在饱和Na₂CO₃与DCM之间萃取残余物。将有机层干燥，蒸发，得到标题化合物(250mg，87％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.20(t，3H，CH_3，Et，J＝6.64Hz)，4.05(q，2H，CH_2，Et，J＝7.04Hz)，5.04(s，2H，NH_2，Ph)，5.68(s，2H，NH_2，Py2)，5.81(d，1H，H_Py，5，J＝5.70Hz)，6.59(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.72Hz)，6.(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.70Hz)，7.66(d，1H，H_Py，6，J＝5.72Hz)，8.22(s，1H，NH_Py3).¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：161.47，158.32，154.85，146.75，146.02，144.20，121.33，114.61，105.97，100.74，60.17，14.52.LC-MS(m/z)：288(M⁺，100)。

       (XX)N1-烷基化的吡啶并咪唑酮公共中间体的合成

   2.经由4-氯吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯的硝化(根据流程7)

                         合成131

        4-氯-2-硝基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯

将3-氨基-4-氯吡啶(6.7g，52mmol)溶于吡啶(90mL)，滴加氯甲酸乙酯(9.7mL，101mmol)。当加入完成时，将反应混合物另外搅拌5分钟，然后蒸发吡啶。将残余物溶于水，过滤回收沉淀。将滤液用氯仿萃取，有机层干燥，蒸发。将残余物用水洗涤，过滤回收沉淀，与来自第一次洗涤的固体合并。在干燥器中经P₂O₅干燥后，得到标题产物(5.15g，49％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.25(t，3H，CH_3，Et，J＝7.09Hz)，4.15(q，2H，CH_2，Et)，7.59(d，1H，H_Py，5，J＝5.28Hz)，8.34(d，1H，H_Py，6，J＝5.32Hz)，8.69(s，1H，H_Py，2)，9.36(s，1H，NH_Py3)。

                         合成132

        4-氯-2-硝基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯

将4-氯吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯(2.15g，10.7mmol)溶于浓硫酸(10mL)，在0℃下冷却，滴加发烟硝酸(5mL)。加入后，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后缓慢加热至75℃。将反应混合物在该温度下搅拌18小时，随后倒在冰上。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.35g，13％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.22(t，3H，CH_3，Et，J＝6.85Hz)，4.12(q，2H，CH_2，Et)，8.11(d，1H，H_Py，5，J＝5.13Hz)，8.46(d，1H，H_Py，6，J＝5.11Hz)，10.00(s，1H，NH_Py3)。

                         合成133

        4-氯-2-硝基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯

将4-氯-2-硝基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯(350mg，1.4mmol)溶于丙酮，加入碳酸钾(280mg，2mmo)，继之以硫酸二甲酯(161μL，1.7mmol)。将反应混合物加热至回流达5小时，于室温冷却，用水稀释，用DCM萃取。将有机层干燥，蒸发，得到标题化合物(340mg，93％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.02+1.25(t+t，旋转异构体，3H，CH_3，Et)，3.14+3.19(s+s，旋转异构体，3H，NCH₃)，4.05+4.14(q+q，旋转异构体，2H，CH_2，Et)，8.21(d，1H，H_Py，5，J＝5.70Hz)，8.60(d，1H，H_Py，6，J＝5.20Hz).LC-MS(m/z)：259(M+H，100)。

                         合成134

  4-(4-氨基苯氧基)-2-硝基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯

使用4-氯-2-硝基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯(400mg，1.5mmol)和4-羟基苯胺(196mg，1.8mmol)进行方法A，经柱色谱法纯化，洗脱剂梯度DCM至DCM∶EtOAc 1∶1，得到标题化合物(56mg，12％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.06+1.23(t+t，旋转异构体，3H，CH_3，Et)，3.18+3.23(s+s，旋转异构体，3H，NCH₃)，4.04+4.12(q+q，旋转异构体，2H，CH_2，Et)，5.44(s，2H，NH_2，Ph)，5.97(s，2H，NH_2，Py2)，6.92(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.79Hz)，6.92(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.82Hz)，7.04(d，1H，H_Py，5，J＝5.60Hz)，8.33(d，1H，H_Py，6，J＝5.59Hz).LC-MS(m/z)：332(M+，100)。

          (XXI)N1-烷基化的吡啶并咪唑酮公共中间体的合成

                 3.环化(根据流程7和流程17)

                         合成135

    4-(4-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯

方法O1.将4-(4-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-氨基甲酸乙基酯(72mg，0.25mmol)溶于无水THF(3mL)，在0℃下冷却。加入氢化钠(11mg，0.28mmol)，将反应混合物搅拌25分钟。加入甲基碘(18μL，0.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，于室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂，在DCM与饱和Na₂CO₃之间萃取残余物。将有机层干燥，蒸发，残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc)，得到标题化合物(40mg，53％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.10(t，3H，CH_3，Et，J＝7.04Hz)，3.01(s，3H，CH₃N)，3.90-4.10(m，2H，CH_2，Et)，5.06(s，2H，NH_2，Ph)，5.78(d，1H，H_Py，5，J＝6.68Hz)，5.97(s，2H，NH_2，Py2)，6.59(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.76Hz)，6.73(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.79Hz)，7.67(d，1H，H_Py，6，J＝5.73Hz).LC-MS(m/z)：302(M⁺，100).Acc.质量(C₁₅H₁₉N₄O₃)：计算值303.1457，实测值303.1453。

方法O2.将4-(4-氨基苯氧基)-2-硝基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯(56mg，0.17mmol)溶于乙醇(3mL)。加入10％披钯碳(30mg)，继之以甲酸铵(150mg)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后滤出催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物(44mg，86％)。

                         合成136

    7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

将4-(4-氨基苯氧基)-2-氨基吡啶-3-基-甲基-氨基甲酸乙基酯(180mg，0.6mmol)混悬在乙醇钠的乙醇溶液中，后者通过将钠(480mg，21mmol)溶于乙醇(9ml)获得。将该混悬液在微波照射下加热40分钟(100℃，150W)。将混合物于室温冷却，用水稀释，蒸发。将残余物用丙酮研制，弃去洗涤液。将固体溶于水，滤出不溶性固体。将滤液用1M HCl酸化至pH 1，然后用饱和Na₂CO₃水溶液碱化至pH 10。过滤回收所生成的沉淀，得到标题化合物(52mg，34％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.49(s，3H，CH₃N)，5.11(s，2H，NH₂)，6.29(d，1H，H_Py，5，J＝6.0Hz)，6.63(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.69Hz)，6.90(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.73Hz)，7.74(d，1H，H_Py，6，J＝5.96Hz)，11.53(s，1H，NH_Py2).LC-MS(m/z)：257(M+H，100)。

                         合成137

                 4-氨基-2，3-二甲基苯酚

在H₂气氛下，将2，3-二甲基-4-硝基苯酚(2g，1.2mmol)与Pd(C)(10％)(1.83g)在EtOH(80mL)中的混合物于室温搅拌5小时。然后利用硅藻土过滤粗混合物，用DCM洗涤。蒸发溶剂后，得到标题化合物(1.60g，97％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.94(s，3H，H_Me)，2.01(s，3H，H_Me)，4.06(s，2H，NH₂)，6.32(d，1H，H_芳族6，J_6-5＝8.1Hz)，6.40(d，1H，H_芳族5，J_6-5＝8.1Hz)，6.61(s，1H，H_芳族2)，8.10(宽s，1H，OH)。

                         合成138

     4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-2，3-二甲基苯酚(682mg，5mmol)进行方法A，经过硅胶色谱法纯化(EtOAc-DCM，1∶1)，得到标题化合物(1.083mg，80％)，为芥末色固体(R_f 0.40，EtOAc-DCM，1∶1)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.12(s，3H，CH₃)，1.17(s，3H，CH₃)，4.05(s，2H，NH_2，Ph)，4.91(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，5.73(d，1H，H_Ph，J＝8.6Hz)，5.85(d，1H，H_Ph，J＝8.6Hz)，6.22(s，2H，NH_2，Py)，7.06(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：275(M+H，100)。

                         合成139

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)

                         苯基)脲

使用4-(4-氨基-2，3-二甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(400mg，1.5mmol)进行方法H3，得到标题化合物(625mg，86％)，为黄色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.07(s，3H，CH₃)，2.19(s，3H，CH₃)，5.77(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.98(d，1H，H_芳族，J＝8.7Hz)，7.14(s，2H，NH_2，Py)，7.57(d，1H，H_{芳 族}，J＝8.7Hz)，7.62(m，1H，H_芳族)，7.96(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.12(m，1H，H_芳族)，8.21(s，1H，NH_脲1)，9.38(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：496(M+H，100)。

                         合成140

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯

                          基)脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(300mg，1.5mmol)进行方法D2，经过硅胶色谱法纯化(EtOAc-MeOH，95∶5)，得到标题化合物(67mg，24％)，为黄色粉末(R_f 0.73，EtOAc-MeOH，95∶5)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.09(s，3H，CH₃)，2.19(s，3H，CH₃)，4.59(宽s，2H，NH_2，Py2)，5.81(bs，1H，H_Py，5)，6.75-6.81(m，1H，H_芳族)，7.39-7.44(m，1H，H_芳族)，7.58-7.63(m，3H，H_芳族&NH_2，Py)，8.11(m，1H，H_芳族)，8.17(s，1H，NH_脲1)，9.39(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：466(M+H，100)。

                         合成141

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯

             -3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3510)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2，3-二甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E3，得到标题化合物(20mg，27％)，为黄色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.09(s，3H，CH₃)，2.19(s，3H，CH₃)，6.12(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，6.95(d，1H，H_芳族，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，H_芳族，J＝8.6Hz)，7.58(d，1H，H_芳族，J＝8.5Hz)，7.65-7.72(m，2H，H_Py，6，H_芳族)，8.14(s，1H，H_芳族)，8.46(s，1H，NH_脲1)，9.64(s，1H，NH_脲3)，11.21(s，1H，NH_Py)，11.32(s，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：492(M+H，100)。

                         合成142

                 3-(甲硫基)-4-硝基苯酚

向3-氟-4-硝基苯酚(2g，12.7mmol)的无水DMF(67mL)溶液中逐份加入2当量硫代甲醇钠(1.78g，25.5mmol)，继之以3当量碳酸钾(5.27g，38.2mmol)。将混合物于室温搅拌23小时，然后加入水(100mL)。将混合物用EtOAc萃取，合并有机层，依次用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，然后经MgSO₄干燥。在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(2.12g，90％)，为黄色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.44(s，3H，H_Me)，6.72(d，1H，H_{芳 族6}，J_6-5＝9.0Hz)，6.79(s，1H，H_芳族2)，8.19(d，1H，H_芳族5，J_5-6＝9.1Hz)，11.20(宽s，1H，OH)。

                         合成143

                  4-氨基-3-(甲硫基)苯酚

将铁粉(1.59g，28.5mmol)缓慢加入到3-(甲硫基)-4-硝基苯酚(1.76g，9.5mmol)在乙酸(50mL)与乙醇(5mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌17小时。然后用磁体除去铁，过滤浆状混合物。将滤液稀释在水(100mL)中，用饱和Na₂CO₃溶液中和。将混合物用DCM萃取，合并有机层，经Na₂SO₄干燥。然后在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(780mg，53％)，为灰色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.29(s，3H，H_Me)，4.48(bs，2H，NH₂)，6.44(d，1H，H_芳族5，J_6-5＝8.5Hz)，6.54(d，1H，H_芳族6，J_6-5＝8.5Hz)，6.61(s，1H，H_{芳族 2})，8.58(宽s，1H，OH).GC-MS(m/z)：155.09

                         合成144

      4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-3-(甲硫基)苯酚(573mg，3.7mmol)进行方法A，经过硅胶色谱法纯化(EtOAc-DCM，1∶1)，得到标题化合物(657mg，61％)，为红褐色固体(R_f 0.56，EtOAc-DCM，1∶1)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.36(s，3H，CH₃)；5.18(s，2H，NH_2，Ph)，5.92(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，6.75(dd，1H，H_{Ph，11 或12}，J＝8.6Hz和J＝2.1Hz)，6.81(d，1H，H_Ph，11或12，J＝8.7和J＝2.6Hz)，6.98(d，1H，H_Ph，8，J＝2.6Hz)，7.07(bs，2H，NH_2，Py)，7.95(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：293(M+H，100)。

                         合成145

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)

                      苯基)脲(CJS 3507)

使用4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(150mg，0.5mmol)进行方法H3，得到标题化合物(247mg，93％)，为橙色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.47(s，3H，CH₃)，6.02(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.04(d，1H，H_芳族，J＝8.8Hz)，7.16(s，2H，NH_2，Py)，7.21(m，1H，H_芳族，J＝8.8Hz)，7.62(m，2H，H_芳族)，7.85(m，1H，H_芳族)，8.01(d，1H，H_芳族，J＝8.8Hz)，8.11(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，8.20(s，1H，NH_脲1)，9.75(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：514(M+H，100)。

                         合成146

1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                            脲

将铁粉(4当量，78mg，1.4mmol)与氯化铵(5.8当量，109mg，2mmol)在乙醇(400μL)与水(438μL)中的混悬液加热至回流。分批加入1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(180mg，0.35mmol)，将混合物在回流下搅拌24小时。冷却至室温后，过滤浆状混合物，用乙醇洗涤。除去溶剂后，将粗粉末溶于EtOAc，过滤除去沉淀，蒸发，得到标题化合物(100mg，59％)，为粘性深色的油。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.41(s，3H，CH₃)，5.61(s，2H，NH_2，Py)，6.06(d，1H，H_Py，5，J＝5.6Hz)，6.79(d，1H，H_芳族，J＝8.7Hz)，7.01(s，1H，H_芳族)，7.26(d，1H，H_Py，6，J＝5.6Hz)，7.58-7.69(m，4H，H_芳族)，8.12(s，2H，NH_2，Py)，8.27(s，1H，NH_脲1)，10.02(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：484(M+H，100)。

                         合成147

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-(甲硫基)苯

            基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3512)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E3，得到标题化合物(56mg，55％)，为褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.45(s，3H，CH₃)，6.42(d，1H，H_Py，5，J＝4.2Hz)，6.99(d，1H，H_芳族，J＝8.4Hz)，7.19(s，1H，H_芳族)，7.63(s，2H，H_芳族)，7.78(s，2H，H_芳族)，8.12(s，1H，H_芳族)，8.26(s，1H，NH_脲3)，9.91(s，1H，NH_脲3)，11.25(s，1H，NH_Py)，11.44(bs，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：510(M+H，100)。

                         合成148

                    4-氨基-3-苯基苯酚

基于Avenova等人，1995(Avenoza，A.，Busto，J.H.，Cativiela，C.，Peregrina，J.M.，1995，Synthesis，第671-674页)的工作，按照合成所示方法分三个步骤制备标题化合物。¹H-NMR(δ，ppm，CDCl₃)：6.60-6.73(m，3H，芳族.)，7.30-7.48(m，5H，芳族.).GC-MS(m/z)：185.08。

                         合成149

        4-(4-氨基-3-苯基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺

使用4-氨基-3-苯基苯酚(764mg，0.4mmol)进行方法A，未经任何纯化得到标题化合物(1.26g，95％)，为红褐色固体。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.89(bs，2H，NH_2，Ph)，6.02(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，6.83(m，2H，H_芳族)，6.91(m，1H，H_芳族)，7.05(bs，2H，NH_2，Py)，7.35(m，1H，H_芳族)，7.44(m，4H，H_芳族)，7.96(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz).LC-MS(m/z)：322(M+H，100)。

                         合成150

1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-苯基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                       脲(CJS 3509)

使用4-(4-氨基-3-苯基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(583mg，1.8mmol)进行方法H3，得到标题化合物(613mg，62％)，为黄色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.11(d，1H，H_Py，5，J＝5.7Hz)，7.07(d，1H，H_芳族，J＝2.7Hz)，7.15(s，1H，H_芳族)，7.21(dd，1H，H_芳族，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.40-7.52(m，6H，H_芳族)，7.57(s，2H，NH_2，Py)，7.92(d，1H，H_芳族，J＝8.8Hz)，7.99(s，1H，NH_脲1)，8.03(d，1H，H_Py，6，J＝5.7Hz)，9.75(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：544(M+H，100)。

                         合成151

1-(4-(2，3-二-氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(苯基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)

                            脲

使用1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基-氧基)-2-苯基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(400mg，1.5mmol)进行方法D2，未经任何纯化得到标题化合物(377mg，99％)，为淡褐色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：4.52(bs，2H，NH_2，Py)，5.57(bs，1H，)，6.22(d，1H，H_Py，5，J＝5.9Hz)，6.85(s，1H，H_芳族)，6.99(m，1H，H_芳族)，7.40(m，4H，H_芳族)，7.46(m，3H，H_芳族)，7.55(bs，2H，NH_2，Py)，7.72(d，1H，H_芳族，J＝8.8Hz)，7.88(s，1H，H_芳族)，8.02(s，1H，NH_脲1)，9.41(s，1H，NH_脲3).LC-MS(m/z)：514(M+H，100)。

                         合成152

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)-2-苯基苯基)-3-(4-

             氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3511)

使用1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-2-(苯基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E3，得到标题化合物(24mg，15％)，为灰色粉末。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.50(bs，1H，H_Py，5)，7.04(s，1H，H_芳族)，7.12(s，1H，H_芳族，J＝7.6Hz)，7.37-7.60(m，5H，H_芳族)，7.75-7.95(m，1H，H_芳族)，8.03(s，1H，NH_脲1)，9.42(s，1H，NH_脲3)，11.19(s，1H，NH_Py)，11,35(s，1H，NH_Py).LC-MS(m/z)：540(M+H，100)。

                         合成153

1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三

                氟甲基)苯基)硫脲(CJS 3254)

将异硫氰酸4-氯-3-三氟甲基苯基酯(20μL，0.12mmol)与7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(29mg，0.12mmol)在无水THF(2mL)中的混合物于室温搅拌3天。蒸发溶剂，固体残余物用DCM洗涤，得到标题化合物(47mg，82％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：6.40(d，1H，H_Py，5，J＝5.8Hz)，7.15(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.70Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6}，J＝8.75Hz)，7.67(d，1H，H_Py，6，J＝8.55Hz)，7.80(宽s，2H，H_芳族’)，8.08(s，1H，H_芳族’)，10.03(s，1H，NH_硫脲，1)，10.10(s，1H，NH_硫脲，3)，11.18(s，1H，NH_Py3)，11.36(s，1H，NH_Py2)。

                         合成154

1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪

       唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3419)

使用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基-氨基甲酸苯基酯和7-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮进行方法I2，得到标题化合物(3mg，7％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.28(s，9H)，2.10(s，3H)，6.15(d，1H，J＝6.0Hz)，6.36(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝9.4Hz)，7.35-7.39(m，2H)，7.43(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.71(d，1H，J＝6.0Hz)，8.36(s，1H)，8.99(s，1H)，11.16(s，1H)，11.31(s，1H).LC-MS(m/z)：516(M+H，100)。

                         合成155

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡

             啶-7-基-氧基)苯基)脲(CJS 3418)

使用1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基-氧基)-3-氟苯基)脲(0.14g，0.316mmol)进行方法E3，生成标题化合物(4mg，3％)。m/z482.0[(M+H)⁺C₂₀H₁₂ClF₄N₅O₃计算值481.1]。

                         合成156

                4-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺

将2-氨基-4-氯-3-硝基吡啶(590mg，4mmol)溶于无水THF(15mL)，将该溶液冷却至0℃，加入NaH(240mg，6mmol)。将反应混合物搅拌2小时，温热至室温。蒸发溶剂，在EtOAc与水之间萃取残余物。将有机层干燥(MgSO₄)，蒸发。粗混合物经柱色谱法纯化(洗脱剂DCM)，得到标题化合物(190mg，25％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：2.88(d，3H，Me，J＝4.55Hz)，6.86(d，1H，H_Py，5，J＝5.31Hz)，7.44(宽s，1H，NH)，8.21(d，1H，H_Py，6，J＝5.30Hz)。

                         合成157

4-(2-(甲基氨基)-3-硝基吡啶-4-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

将N-Boc-4-羟基苯胺(334mg，1.6mmol)溶于无水DMF(5mL)，向溶液通入氩脱气10分钟。加入叔丁醇钾(179mg，1.6mmol)，继续搅拌和通入氩达50分钟。向反应混合物中加入4-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(260mg，1.4mmol)。在氩下，将反应混合物在80℃下加热并搅拌9小时。蒸发溶剂，在DCM与1M NaOH水溶液之间萃取残余物。重复萃取两次，将有机层经MgSO₄干燥，蒸发。残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂梯度DCM至DCM∶EtOAc 15∶1)，得到标题化合物(300mg，60％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.48(s，9H，t-Bu)，2.91(d，3H，Me，J＝4.60Hz)，5.94(d，1H，H_Py，5，J＝5.70Hz)，7.09(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝9.00Hz)，7.45(m，1H，NH_Py)，7.53(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，8.07(d，1H，H_Py，6)，9.46(s，1H，NH)。

                         合成158

4-(3-氨基-2-(甲基氨基)吡啶-4-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

使用4-(2-(甲基氨基)-3-硝基吡啶-4-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.83mmol)进行方法D1，得到标题化合物，为褐色固体(260mg，95％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.47(s，9H，t-Bu)，2.85(s，3H，Me)，4.34(s，2H，NH_2，Py)，5.75(t，1H，NH_Py，J＝2.95Hz)，5.95(d，1H，H_Py，5，J＝3.50Hz)，6.90(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.30Hz)，7.33(d，1H，H_Py，6)，7.42(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，9.27(s，1H，NH)。

                         合成159

4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基氨基甲酸

                         叔丁基酯

使用4-(3-氨基-2-(甲基氨基)吡啶-4-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.76mmol)进行方法E3，得到标题化合物，为褐色固体(245mg，91％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：1.47(s，9H，t-Bu)，3.30(s，3H，Me)，6.35(d，1H，H_Py，5，J＝5.95Hz)，7.10(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝6.7Hz)，7.52(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.82(d，1H，H_Py，6)，9.46(s，1H，NHBoc)，11.46(s，1H，NH_Py2)。

                         合成160

    7-(4-氨基苯氧基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

使用4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(245mg，0.76mmol)进行方法F，得到标题化合物，为固体(47mg，27％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.29(s，3H，Me)，5.13(s，2H，NH₂)，6.35(d，1H，H_Py，5，J＝5.25Hz)，6.61(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.65Hz)，6.87(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.79(d，1H，H_Py，6)，11.41(s，1H，NH_Py2)。

                         合成161

1-(4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基)-3-(4-

             氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS 3255)

使用7-(4-氨基苯氧基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(20mg，0.08mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(17mg，0.08mmol)进行方法H2，得到标题化合物，为固体(32mg，84％)。¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：3.30(s，3H，CH₃)，6.40(d，1H，H_Py，5，J＝5.55Hz)，7.13(d，2H，H_{芳族，Ph，3+5}，J＝8.05Hz)，7.54(d，2H，H_{芳族，Ph，2+6})，7.61-7.65(m，2H，H_芳族’)，7.84(d，1H，H_Py，6)，8.11(s，1H，H_芳族’)，8.97(s，1H，NH_脲，1)，9.20(s，1H，NH_脲，3)，11.48(s，1H，NH_Py3)。

生物学方法-激酶测定法No.1

按照下列方案进行激酶测定法，从而评估化合物。

1.制备三种储备液：AB溶液、起始混合物和稀释缓冲液。

H<sub>2</sub>O

727.5μL

*＝临用前加入

2.制备B-RAF稀释液：

B-RAF稀释液(1)＝混合7.5μL ^V600EB-RAF+30μL稀释缓冲液。

(这是5次稀释中的1次。)

B-RAF稀释液(0.1)＝混合20μL ^V600EB-RAF稀释液(1)+180μL稀释缓冲液。(这是10次稀释中的另外1次，因此总B-RAF稀释比为50×。)

3.混合700μL AB溶液+175μL B-RAF稀释液(0.1)。这种溶液现在被称为AB0.1。

4.向已编号的试管中加入24.5μL AB0.1溶液，如下所示。(注：各反应一式三份进行。)

5.向blowout和空载体对照试管中加入20μL AB溶液。

6.如下向对照试管中加入DMSO、H₂O等。

7.如下向适当试管中加入0.5μL所需浓度的供试化合物(稀释于DMSO中)。(注：储备供试化合物浓度为100mM。)

试管	AB0.1	AB	供试化合物浓度	对照	每支试管中B-RAF量
						1	24.5μL	-	1000μM	-	0.1μL
2	24.5μL	-	100μM	-	0.1μL
						3	24.5μL	-	10μM	-	0.1μL
4	24.5μL	-	1μM	-	0.1μL
						5	24.5μL	-	0.1μM	-	0.1μL

试管	AB0.1	AB	供试化合物浓度	对照	每支试管中B-RAF量
						6	24.5μL	-	0.01μM	-	0.1μL
7	24.5μL	-	-	DMSO 0.5μL	0.1μL
						8	24.5μL	-	-	H<sub>2</sub>O 0.5μL	0.1μL
9(blowout)	-	20μL	-	B-raf稀释液(1)5μL	1μL
						10	-	20μL	-	空载体5μL	0μL
11(阳性对照)	24.5μL	-	-	PD(10μM)0.5μL	0.1μL

8.在30℃下温育试管10分钟。

9.以15秒间隔向每支试管加入5μL起始混合物，在加入起始溶液后轻旋每支试管，在30℃下温育10分钟。

10.将20μL试管中的反应溶液置于小片P81纸(预先编号)上终止反应，将该纸片投入75mM正磷酸中。各试管每15秒重复该操作。

11.当全部反应都已终止时，用新鲜的酸代替酸。

12.每15分钟再进行两次这些洗涤。

13.从酸中除去纸片，置于预先编号的试管中。

14.利用Packard Cerenkov计数器计数放射水平。

生物学方法-激酶测定法No.2(DELFIA)

通过按照下列方案进行激酶测定法，评估化合物。

制备下列试剂：

DELFIA激酶缓冲液(DKB)：

试剂	储备浓度	体积/mL(μL)	体积/10mL平板(μL)
				20mM MOPS pH 7.2	0.2M	100	1000
0.5M EGTA pH 8.0	0.5M	10	100
				10mM MgCl<sub>2</sub>	1M	10	100

试剂	储备浓度	体积/mL(μL)	体积/10mL平板(μL)
				0.1％β-巯基乙醇		1	10
25mMβ-甘油磷酸	0.5M	50	500
				水	100％	829	8290

MOPS＝3-[N-吗啉代]丙磺酸(Sigma M3183)。

EGTA＝乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(Sigma E3889)。

DKB1(含有B-RAF和MEK蛋白的DKB)：将4950μL DKB和50μL2.5mg/ml GST-MEK储备液合并(得到1mg MEK/40μL)。然后加入22.5μLB-RAF，得到～0.2μL B-RAF/40μL。

DKB2(含有MEK蛋白的DKB)：将4950μL DKB和50μL 2.5mg/mlGST-MEK储备液合并(得到1mg MEK/40μL)。使用500μL用于blow out(BO)和空载体(EV)对照。

ATP：100mM储备液，稀释至500μM，得到测定中的最终浓度为100μM。

抑制剂(供试化合物)：100mM储备液，在药物平板中的DMSO中稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001mM，导致测定中的浓度为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μM。

初级抗体：磷酸-MEK1/2CST#9121S按照1∶1000稀释在DELFIA测定缓冲液(AB)中。在使用之前，于室温在AB中预温育抗体达30分钟。

次级抗体：抗-兔-Eur标记的次级Perkin Elmer#AD0105按照1∶1000稀释在DELFIA测定缓冲液(AB)中。在使用之前，于室温在AB中预温育抗体达30分钟。(初级和次级抗体一起温育)

吐温：0.1％吐温20的水溶液

测定缓冲液：DELFIA测定缓冲液Perkin Elmer #4002-0010

强化溶液：DELFIA强化溶液Perkin Elmer #4001-0010

测定平板：96孔谷胱甘肽-涂覆的黑色平板Perbio #15340

工艺：

1.用5％乳的TBS溶液预封闭小孔达1小时。

2.用200μL TBS洗涤小孔3次。

3.平板接种40μL DKB1，用于所有抑制剂(供试化合物)、DMSO对照和任选的其它对照化合物。

4.平板接种40μL DKB2，用于BO和EV孔。

5.按照所需平板设计加入0.5μL/孔抑制剂(供试化合物)。

6.向溶媒对照孔加入0.5μL DMSO。

7.向BO和EV孔加入2μL B-RAF。

8.于室温用抑制剂(供试化合物)预温育10分钟，同时摇动。

9.在DKB中加入10μL 500μM ATP储备液，得到100μM测定浓度。

10.用TopSeal密封平板，于室温温育45分钟，同时振摇。

11.用200μL 0.1％吐温20/水洗涤平板3次，以终止反应。

12.加入50μL/孔抗体混合物，于室温温育1小时，同时振摇。

13.用200μL 0.1％吐温20/水洗涤平板3次。

14.加入100μL/孔DELFIA强化溶液，用箔覆盖，于室温温育30分钟，同时振摇。

15.利用铕(Europium)方案在Victor上读数。

生物学方法-基于细胞的测定法

采用按照下列方案进行的基于细胞的测定法评估化合物。

第0天：

在96孔平板中平板接种16,000细胞/孔在99μL培养基中。

第1天：

1.向细胞中加入1μL抑制剂(总计1μL溶液)。

2.在37℃下温育细胞与供试化合物达6小时。

3.从全部小孔中抽吸除去溶液。

4.用100μL/孔4％甲醛/0.25％Triton X-100PBS固定细胞。

5.在4℃下温育平板达1小时。

6.抽吸除去固定溶液，加入300μL/孔TBS。

7.平板在4℃下放置过夜。

第2天：

1.用200μL/孔PBS洗涤平板2次。

2.用100μL 5％干燥乳的TBS溶液封闭。

3.在37℃下温育平板达20分钟。

4.用0.1％吐温/H₂O洗涤平板2次。

5.向每孔加入50μL 3μg/mL初级抗体ppERK(Sigma M8159)，其稀释于5％乳粉/TBS中。

6.在37℃下温育平板达2小时。

7.用0.1％吐温/H₂O洗涤平板3次。

8.向每孔加入50μL 0.45μg/mL次级铕标记的抗鼠抗体(PerkinElmer)。

9.在37℃下温育平板达1小时。

10.用0.1％吐温/H₂O洗涤平板3次。

11.向每孔加入100μL强化溶液(Perkin Elmer)。

12.平板于室温放置约10分钟，然后轻微振摇平板。

13.在Victor2中读取铕时间分辨荧光。

14.用0.1％吐温/H₂O洗涤平板2次。

15.加入200μL/孔溶液，用BCA(Sigma)测量蛋白质浓度。

16.在37℃下温育平板达30分钟。

17.在平板读数器中读取570nm下的吸光度。

注意，用计数结果除以吸光度，从而根据蛋白质水平使铕计数结果标准化。

生物学方法-细胞增殖测定法(SRB IC ₅₀ )

在37℃下，在5％CO₂水饱和大气中，按照惯例在DMEM/10％胎牛血清中培养WM266.4黑素瘤细胞的培养物。通过在汇合之前进行传代培养，将培养物维持在指数生长期(3-5天间隔)。通过用5mL市售胰蛋白酶EDTA收获80cm²组织培养瓶，制得单细胞混悬液。5分钟后，将脱离的细胞与5mL完全补充的培养基混合，离心沉淀(1000rpm，7分钟)。抽吸上清液后，将细胞沉淀物重新混悬在10mL新鲜培养基中，通过19号针头抽取全部体积上/下5次使细胞完全解聚。利用血细胞计数器测定细胞的浓度(1/10稀释)。如下制备对于所进行实验的次数而言至少2-倍过量的体积(通常为100-200ml)：将细胞混悬液稀释至10,000/mL，采用可编程8-通道蠕动泵以100μL/孔分配至96孔板，得到1000个细胞/孔，第12栏留为空白。将平板放回温育器达24小时，以允许细胞重新附着。将供试化合物制成20mM二甲亚砜溶液。将等分试样(200μL)稀释在20mL培养基中，得到200μM，通过转移5mL至10mL进行10次3倍系列稀释。采用8-通道移液管向小孔加入各次稀释的等分试样(100μL)，从而进行最终进一步的2倍稀释，得到100μM至0.005μM的剂量。第11栏仅接收空白培养基。每种化合物测试一式四份，每份是四个小孔的平均值，每种化合物两块平板。进一步生长6天后，排空平板，在冰上使细胞在10％三氯乙酸中固定10分钟。在自来水中充分冲洗后，将平板干燥，加入50μL 0.1％磺基若丹明-B(sulphorhodamine-B)在1％乙酸中的溶液于室温染色10分钟。倒出染剂，在1％乙酸流下充分洗涤平板，从而除去未结合的染剂，干燥。加入150μL Tris缓冲液pH 8，然后在平板振摇器上振摇10分钟(约500rpm)，使所结合的染剂溶于溶液中。利用平板读数器测定每孔的540nm吸光度(与存在的细胞数成比例)。将A-D和E-H行的结果取平均值后，减去空白值(第12行)，结果以未经处理值(第11行)的百分比表示。将如此推导的10个数值(一式四份)对药物浓度的对数作图，通过非线性回归为四参数逻辑方程进行分析，如果检验提示的话则设置系统规定参数。由这种工艺所生成的IC₅₀是产生在饱和与零效应坪值之间的中间A₅₄₀对照百分比的药物浓度。

生物学方法-BRAF高通量筛选

在包括MEK1、ERK2和Elk的级联测定法中使用^V600EBRAF。在DELFIA ELISA测定法中，使用特异性磷酸-Elk抗体和铕标记的抗鼠IgG次级抗体测量这种级联中的磷酸化。

用25μL Elk(2.5μg/mL PBS溶液)涂覆高结合性384-孔透明聚苯乙烯平板(Greiner 00360148)过夜(4℃)。

将平板用PBS洗涤三次，用5％乳(Marvel)的PBS溶液封闭小孔。于室温30分钟后，将平板再次用PBS洗涤三次。

在BRAF缓冲液(Tris 50mM，pH 7.5，含有10mM MgCl₂，100μMEGTA，0.1％巯基乙醇，5mM氟化钠，200μM原钒酸钠和0.5mg/ml BSA)中预先混合^V600EBRAF溶解产物、MEK1和ERK2，以便向每孔加入等量的0.05μL BRAF、81.25ng MEK1和1μg ERK2，总体积为17μL。向平板加入抑制剂(200μM)或DMSO对照(2％)3μL，然后加入酶混合物。通过加入5μL ATP溶液(125μM BRAF缓冲液)(终浓度25μM)开始酶反应，通过将平板在0.1％吐温/水中洗涤三次终止反应。在DELFIA测定缓冲液(PerkinElmer Life Sciences 4002-0010)中预混合1/4000稀释的抗-磷酸Elk(Ser383单克隆抗体)(Cell Signalling Technology #9186)和1/50稀释的Eu-标记的抗鼠IgG(Perkin Elmer Life Sciences，AD0124)(于室温30分钟)，向每孔加入25μL。1.5小时后，将平板再次在0.1％吐温/水中洗涤(3×)。

然后加入35μL 强化溶液(Perkin Elmer Life Sciences 4001-0010)，于室温20分钟后，在Victor2上于615nm读取平板(激发波长340nm，时间分辨荧光模式)。计算相对于仅DMSO作为对照的抑制百分比。使用星形孢菌素作为阳性对照。

在高通量筛选(HTS)背景中，命中结果被确定为以每块板上化合物小孔(n＝320)均值的3个以上的标准偏差抑制酶级联的化合物。

生物学数据

得到下列65种化合物的生物学数据(利用BRAF V600E激酶测定法；磷酸-ERK基于细胞的测定法；细胞增殖(SRB)测定法中的一种或多种)：

编号	ID编号	编号	ID编号	编号	ID编号	编号	ID编号
								1	CJS 3233	18	CJS 3600	35	CJS 3617	51	CJS 3666
2	CJS 3239	19	CJS 3601	36	CJS 3618	52	CJS 3669
								3	CJS 3240	20	CJS 3602	37	CJS 3619	53	CJS 3670
4	CJS 3246	21	CJS 3603	38	CJS 3620	54	CJS 3671
								5	CJS 3247	22	CJS 3604	39	CJS 3650	55	CJS 3672
6	CJS 3253	23	CJS 3605	40	CJS 3651	56	CJS 3673
								7	CJS 3254	24	CJS 3606	41	CJS 3652	57	CJS 3674
8	CJS 3255	25	CJS 3607	42	CJS 3653	58	CJS 3675
								9	CJS 3410	26	CJS 3608	43	CJS 3654	59	CJS 3676
10	CJS 3418	27	CJS 3609	44	CJS 3655	60	CJS 3677
								11	CJS 3419	28	CJS 3610	45	CJS 3656	61	CJS 3679
12	CJS 3502	29	CJS 3611	46	CJS 3657	62	CJS 3680
								13	CJS 3505	30	CJS 3612	47	CJS 3659	62	CJS 3681
14	CJS 3506	31	CJS 3613	48	CJS 3660	64	CJS 3680
								15	CJS 3510	32	CJS 3614	49	CJS 3661	65	CJS 3681
16	CJS 3511	33	CJS 3615	50	CJS 3662
								17	CJS 3512	34	CJS 3616	51	CJS 3665

就BRAF V600E激酶测定法而言，IC₅₀(μM)值如下：

至少3种所测试的化合物具有小于0.01μM的IC₅₀；

至少23种所测试的化合物具有小于0.1μM的IC₅₀；

至少37种所测试的化合物具有小于1μM的IC₅₀。

就磷酸-ERK基于细胞的测定法而言，IC₅₀(μM)值如下：

至少11种所测试的化合物具有小于5μM的IC₅₀；

至少14种所测试的化合物具有小于10μM的IC₅₀；

至少19种所测试的化合物具有小于50μM的IC₅₀。

就细胞增殖(SRB)测定法而言，IC₅₀(μM)如下：

至少14种所测试的化合物具有小于1μM的IC₅₀；

至少29种所测试的化合物具有小于10μM的IC₅₀；

至少47种所测试的化合物具有小于50μM的IC₅₀。

上文已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应当被解释为限于所讨论的特定实施方案。相反，上述实施方案应当被视为说明性而非限制性的，应当领会，本领域技术人员在这些实施方案中可以进行变化，而不背离本发明的范围。

Claims (23)

1.下式化合物或其可药用的盐：

其中：

R^N1独立地是-H或者脂族饱和C_1-5烷基；

R^N2独立地是-H或者脂族饱和C_1-5烷基；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是H、脂族饱和C_1-5烷基、脂族饱和C_1-5卤代烷基、-F、-Cl、-Br、-I或-SC_1-7烷基；或者，R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且R^P3和R^P4各自独立地是H；

基团A-L-独立地是：A-NH-C(＝O)-NH-、A-NH-C(＝S)-NH-、A-C(＝O)-NH-、A-CH₂-C(＝O)-NH-或A-S(＝O)₂-NH-；其中：

A独立地是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基或噻吩基；并且是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：未取代的C_1-7烷基、卤代基、羟基、-O-未取代的C_1-7烷基、卤代-C_1-7烷基、-O-卤代-C_1-7烷基、吗啉代基、四氢吡喃基、吡啶基、苄基和任选被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I和C_1-7烷基的基团取代的苯基。

2.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中：

R^N1独立地是-H或者-Me；

R^N2独立地是-H或者-Me；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F、-Cl、-SMe或-CF₃；或者，R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且R^P3和R^P4各自独立地是H；

基团A-L-独立地是：A-NH-C(＝O)-NH-、A-NH-C(＝S)-NH-、A-C(＝O)-NH-、A-CH₂-C(＝O)-NH-或A-S(＝O)₂-NH-；其中：

A独立地是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基或噻吩基；并且是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-CF₃、-OCF₃、吗啉代基、四氢吡喃基、吡啶基、苄基和任选被一个或多个选自-F、-Cl和-Me的基团取代的苯基。

3.根据权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R^N1独立地是-H或者-Me。

4.根据权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中R^N2独立地是-H或者-Me。

5.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中-R^N1独立地是-H。

6.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中-R^N1独立地是-Me。

7.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中-R^N2独立地是-H。

8.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中-R^N2独立地是-Me。

9.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中基团A-L-独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。

10.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中基团A-L-独立地是A-NH-C(＝S)-NH-。

11.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中基团A-L-独立地是A-C(＝O)-NH-。

12.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中基团A-L-独立地是A-CH₂-C(＝O)-NH-。

13.根据权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中基团A-L-独立地是A-S(＝O)₂-NH-。

14.根据权利要求1至13任一项的化合物或其可药用的盐，其中R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F或-Cl；或者R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-且R^P3和R^P4各自独立地是H。

15.根据权利要求1至13任一项的化合物或其可药用的盐，其中R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H、-Me、-F或-Cl。

16.根据权利要求1至13任一项的化合物或其可药用的盐，其中R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是-H。

17.根据权利要求1至13任一项的化合物或其可药用的盐，其中：R^P1和R^P2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且R^P3和R^P4各自独立地是H。

18.根据权利要求14的化合物或其可药用的盐，其中A独立地是苯基并且是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-CF₃、-OCF₃、吗啉代基、四氢吡喃基、吡啶基、苄基和任选被一个或多个选自-F、-Cl和-Me的基团取代的苯基。

19.根据权利要求14的化合物或其可药用的盐，其中A独立地是吡唑基并且是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-CF₃、-OCF₃、吗啉代基、四氢吡喃基、吡啶基、苄基和任选被一个或多个选自-F、-Cl和-Me的基团取代的苯基。

20.根据权利要求14的化合物或其可药用的盐，其中A是具有下式的吡唑基：

其中：

R^PY独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu；

R^N3独立地是任选被一个或多个选自-F、-Cl和-Me的基团取代的苯基。

21.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

22.组合物，包含根据权利要求1至21中任一项的化合物或其可药用盐和可药用的载体或稀释剂。

23.根据权利要求1至21中任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。