JP2019507754A - 少なくとも2つの非必須アミノ酸を欠くダイエタリー製品 - Google Patents
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Abstract
Description
a.グリシン、セリン、およびシステイン;
b.グリシン、セリン、およびアルギニン;
c.グリシン、セリン、およびチロシン;
d.グリシン、セリン、アルギニン、およびシステイン;
e.グリシン、セリン、チロシン、およびシステイン;
f.システインおよびアルギニン;
g.システインおよびチロシン;
h.システインおよびグリシン;
i.システイン、チロシン、およびアルギニン;または
j.グリシン、セリン、アルギニン、チロシン、およびシステインを欠き得る。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してまたは前記所定の参照レベルと比較して高い、前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する非応答性または非感受性を表す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法を提供する。適切には、全態様において、生物学的サンプルはがん細胞またはがん組織とすることができる。同様に、全態様において、対照サンプルは正常な細胞または組織のサンプルとすることができる。正常な細胞または組織のサンプルは、がん細胞またはがん組織と同じ細胞タイプまたは組織タイプとすることができる。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルが、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルが、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す場合に、前記対象に前記がん処置を与えるステップとを含む、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルが、i)セリンを実質的に欠くおよび/またはii)システインが制限された食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルが、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す場合に、前記対象に前記がん処置を与えるステップとを含む、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み得、
対照サンプルと比較してまたは所定の参照レベルと比較して高い、前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の非応答性または非感受性を表し、対照サンプルと比較してもしくは所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、対照サンプルもしくは所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の応答性または感受性を表す。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み得、
対照サンプルと比較してもしくは所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、対照サンプルもしくは所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の高い応答性または感受性を表す。
a.Krasの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用の試薬とを含むキットを提供する。
a.MTAPの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用試薬とを含む、キットを提供する。
本発明の第1態様では、全必須アミノ酸を含み、少なくとも2つの非必須アミノ酸を実質的に欠く、複数のアミノ酸を含むダイエタリー製品を提供する。
細胞を、多数複製24ウェル細胞培養プレートの完全培地に、1ウェルにつき1x10^4〜1x10^5の密度で播種し、一晩付着させた。一晩後、付着細胞は5−20%コンフルエントであるはずである。細胞をPBSで一度洗浄し、全アミノ酸を含有する対照培地を含む、特定のアミノ酸/アミノ酸(複数)を含有するまたは欠くように特異的に配合した種々の細胞培養培地を与える。培地は、24時間ごとに新鮮なマッチング培地と交換する。最初の培地交換後、多数の時点で(例えば、1日目、2日目、3日目、4日目、および5日目に)、プレートを細胞カウントのために使用する。各条件につき少なくとも3つのウェル(つまり、三重)を使用し、平均を計算すべきである。細胞は、Casy TT細胞カウンターを使用して、または、細胞を固定し、DAPIで染色し、Operettaスキャナでカウントすることにより、カウントする。異なるアミノ酸条件下および異なる時点での細胞数を比較する。培地のアミノ酸組成物の変化を原因とする有意な影響とは、対照培地と比較して、細胞数が5%超変化することであると考える。これは、少なくとも3つの独立実験を適切なT検定により比較した場合に、統計的に優位である(P<0.05が有意な影響に該当する)。
ヌードマウスの側腹部の皮下に移植した場合に腫瘍を形成する適切ながん細胞株を選択すべきである(例えば、HCT116)、腫瘍を形成する適切な細胞数(例えば、3x10^6)を、マウス側腹部に皮下注射する。両側腹部または単一側腹部に注射したマウスを、一群につき少なくとも10匹使用すべきである。マウスに注射したのと同日に、マウスを、通常の固形飼料から、特定のアミノ酸/アミノ酸(複数)を欠くように特異的に配合された実験食に移行させるべきである。全アミノ酸を含有する食餌を与える対照群も含めるべきである。腫瘍の長さおよび幅を、死亡まで少なくとも1週間に2回測定し、これを使用して腫瘍体積を計算する。(現地倫理に許可された)所定の最大腫瘍体積に達する臨床エンドポイントまでマウスを生存させてから、間引くべきである。最初のマウスが死亡する前に/最初のマウスを間引く前に、各測定時点での平均腫瘍体積を比較すべきである。腫瘍体積に対する有意な影響を、適切なT検定により評価する。P<0.05が有意な影響に該当する。生存期間の有意な変化を、Mantel−Cox(ログランク)統計テストを使用して計算する。P<0.05が有意な影響に該当する。
適切なGEMMを選択すべきであり(例えば、APCmin/+またはEμ−myc);マウスには食餌変更まで通常の固形飼料を与えるべきである。食餌変更時の年齢は高齢期(発がんイニシエーションが起きたら直ちに)、ただし、臨床エンドポイントを原因とする死(腫瘍関連生存期間)が起きる前とすべきである。例えば、APCmin/+マウスでは80日齢、Eμ−mycマウスでは60日齢である。特定の日齢のマウスを、通常の固形飼料から、特定のアミノ酸/アミノ酸(複数)を欠くように特異的に配合した実験食に移行させるべきである。全アミノ酸を含有する食餌を与える対照群も含めるべきである。可能であれば、腫瘍増殖を測定し(例えば、腫瘍測定により、または、例えば、腫瘍内の蛍光タンパク質マーカーからの蛍光シグナルなどのバイオマーカー解析により)、マウスを臨床エンドポイントに到達させるべきである(腫瘍関連生存期間)。この時点での腫瘍量も評価すべきである(例えば、カウント/秤量/腫瘍測定により)。最初のマウスが死亡する/間引く前の各測定時点での平均腫瘍体積を比較すべきである。腫瘍体積に対する有意な影響を適切なT検定により評価する。P<0.05が有意な影響に該当する。生存期間の有意な変化を、Mantel−Cox(ログ・ランク)統計テストを使用して計算する。P<0.05が有意な影響に該当する。エンドポイント腫瘍量について、腫瘍量に対する有意な影響を適切なT検定により評価する。P<0.05が有意な影響に該当する。
a.グリシン、セリン、およびシステイン;
b.グリシン、セリン、およびアルギニン;
c.グリシン、セリン、およびチロシン;
d.グリシン、セリン、アルギニン、およびシステイン;
e.グリシン、セリン、チロシン、およびシステイン;
f.システインおよびアルギニン;
g.システインおよびチロシン;
h.システインおよびグリシン;
i.システイン、チロシン、およびアルギニン;または
j.グリシン、セリン、アルギニン、チロシン、およびシステインを欠く。
a)チューブ供給経腸栄養製品(例えば、NGチューブを介して投与され得る経鼻胃栄養製品;NJチューブを介して投与され得る経鼻空腸栄養製品;または、PEG(胃瘻)チューブ栄養製品など);
b)(中心動脈投与により、例えば、静脈カテーテルの専用管腔を介して投与され得る)非経口的栄養製品;
c)IV注入製品とすることができる。
別の態様では、本発明は、本発明のダイエタリー製品または本発明に従って生成されたダイエタリー製品と、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、薬物で使用するための、本発明のもしくは本発明のプロセスに従って生成したダイエタリー製品か、または、本発明の医薬組成物を提供する。
本発明のダイエタリー製品または医薬組成物は、単独で使用して治療効果を提供することができる。適切には、本発明のダイエタリー製品または医薬組成物は、また、1つまたは複数の追加の化学療法薬および/もしくは放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
(i)アルキル化剤などの抗増殖/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルやテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン、およびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン系薬剤、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン(登録商標)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、および、ミスラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンやビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールやタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、および、カンプトテシン);ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル(タキソール(商標))、nabpaclitaxel、ドセタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN−α)、エトポシド、テニポシド、DNA脱メチル化剤(例えば、アザシチジンまたはデシタビン);ならびにヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS−275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)およびプラシノスタットSB939);
(ii)抗エストロゲン剤などの細胞分裂阻害剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗剤またはLHRH作用薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)、および、フィナステリドなどの5*−レダクターゼ阻害剤;ならびにナベルベン、CPT−II、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサファム、シクロホスファミド、イホスファミド、および、ドロロキサフィン;
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、ならびに、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼ抗体;
(iv)成長因子機能阻害剤:例えば、このような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリー阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、およびロシレチニブなどのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)ラパチニブのなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、およびCTLA−4、4−IBBおよびPD−1などの共刺激分子に対する抗体、または、サイトカイン(IL−10、TGF−β)に対する抗体;肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;インスリン増殖因子ファミリー阻害剤;細胞アポトーシスタンパク質レギュレーターのモジュレーター(例えば、Bcl−2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、ファルネシル転移酵素阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファーニブ)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、および、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;CCR2、CCR4またはCCR6アンタゴニスト;ならびに、国際公開第2006043090号、同第2009077766号、同第2011092469、または同第2015075483号に記載されているようなRAFキナーゼ阻害剤。
(v)血管内皮増殖因子の機能を阻害する薬剤などの血管新生抑制剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))];サリドマイド;レナリドマイド;ならびに、例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、および、パゾパニブ;
(vi)例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を交換するアプローチを含む、遺伝子療法;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法を含む免疫療法;インターフェロンαなどのインターフェロン、IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプロイセルT(プロベンジ(登録商標))などの予防ワクチンおよび治療ワクチンを含む癌ワクチン;gp100;樹状細胞ベースのワクチン(例えば、Ad.p53DCなど);toll様受容体モジュレーター、例えばTLR−7またはTLR−9アゴニスト;PD−1、PD−L1、PD−L2およびCTL4−Aモジュレーター(例えば、ニボルマブ)、抗体、およびワクチン;他のIDO阻害剤(例えば、インドキシモドなど);抗PD−1モノクローナル抗体(例えば、MK−3475およびニボルマブなど);抗PDL1モノクローナル抗体(例えば、MEDI−4736およびRG−7446など);抗PDL2モノクローナル抗体;ならびに抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブなど);そして
(viii)細胞障害性剤、例えば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標));
(ix)標的療法、例えば、PI3K阻害剤、例えばイデラリシブおよびペリホシン;アポトーシス阻害因子(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)としても知られるSMAC(第2ミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター)類似体。これらの薬剤は、IAP、例えば、XIAP、cIAP1、およびcIAP2を抑制することにより細胞アポトーシス経路を再構築するように作用する。特定のSMAC類似体には、Birinapant(TLR32711、TetraLogic Pharmaceuticals)、LCL161(Novartis)、AEG40730(Aegera Therapeutics)、SM−164(ミシガン大学)、LBW242(Novartis)、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute)、AT−406(Ascenta Therapeutics/ミシガン大学)、GDC−0917(Genentech)、AEG35156(Aegera Therapeutic)、およびHGS1029(HUMAN Genome Sciences);ならびに、ユビキチンプロテアソーム系(UPS)を標的にする薬剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI−0052)、およびMLN9708が含まれる;そして
(xii)キメラ抗原受容体、抗がんワクチン、およびアルギナーゼ阻害剤。
適切には、化学療法薬は、1つまたは複数のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤とすることができる。HDACの阻害剤は転写を調節し、細胞増殖の抑止、分化、およびアポトーシスを誘発する。HDAC阻害剤(HDACI)は、また、放射性薬および化学療法薬を含む、がんの処置で使用される治療薬の細胞毒性効果を高める。
適切には、化学療法薬は、1つまたは複数の哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)阻害剤とすることができる。句「mTOR阻害剤」には、本明細書で使用する場合、限定するわけではないが、mTORキナーゼファミリーのメンバーの活性を標的にする/阻害する化合物、タンパク質、または抗体が含まれる。mTOR活性の阻害剤としては、例えば、以下の式のラパマイシン:
40−O−置換ラパマイシン誘導体、例えば
40−O−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば40−O−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体など、例えば、40−O−(2−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)など、
32−デオキソ−ラパマイシン誘導体および32−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、32−デオキソラパマイシンなど、
16−O−置換ラパマイシン誘導体、例えば16−pent−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−pent−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、16−pent−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンなど、
位置40において酸素基がアシル化されたラパマイシン誘導体、例えば、40−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシ−メチル)−2−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(CCl779としても知られる)、位置40においてヘテロシクリルで置換されたラパマイシン誘導体、例えば、40−epi−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT578としても知られる)、
例えば、国際公開第9802441号または第0114387号に開示されるようないわゆるラパログ、例えば、40−O−ホスホ含有ラパマイシン誘導体など、例えば、AP23573を含む40−O−ジメチルホスフィニル−ラパマイシン、ならびに、
40−O−アルコキシ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、40−O−(2−エトキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)を含む、バイオリムス(biolimus A9)の名で開示される化合物、およびTAFA−93、AP23464、AP23675、またはAP23841の名で開示される化合物などが挙げられる。
適切には、化学療法薬は、1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤とすることができる。チロシンキナーゼは、細胞シグナル伝達において機能する。細胞の増殖、分化、移入、代謝、およびプログラム死は、チロシンキナーゼが介在する細胞応答の例である。種々のチロシンキナーゼ阻害剤は、がんの処置に有用であることが知られており、一実施形態では、任意の既知のチロシンキナーゼ阻害剤を使用することができる。このような阻害剤には、商業的に利用可能な阻害剤および開発中の阻害剤が含まれ得る。
適切には、化学療法薬は、1つまたは複数のプロテアソーム阻害剤とすることができる。プロテアソーム阻害剤は、ユビキチンプロテアソームシステム(UPS)の阻害剤を指す。UPSは、非リソソームタンパク質分解経路である。ユビキチンのタンパク質表面に対する結合は、ユビキチンが、E1結合酵素によって活性化されるマルチステッププロセスであり、ユビキチンコンジュガーゼ(E2)およびE3ユビキチンリガーゼにより仲介されて伝達される。このような阻害剤には、商業的に利用可能な阻害剤および開発中の阻害剤が含まれる。
適切には、化学療法薬は、1つまたは複数の上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤とすることができる。EGFR(ErbB−1またはHER−1としても知られる)阻害剤は、細胞外タンパク質リガンドのEGFファミリーのメンバーの細胞表面受容体阻害剤を指す。EGFRは、正常細胞の増殖、アポトーシス、および他の細胞機能の制御において重要な役割を果たす。EGFRの変異は、受容体の連続的なまたは異常な活性化を招き、未制御の細胞分裂を引き起こし得、これはいくつかの種類のがんの原因となり得る。
一態様では、本発明のダイエタリー製品または医薬組成を、タモキシフェンクエン酸塩、メトホルミン、エルロチニブ塩酸塩、ダサチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ダウノルビシン塩酸塩、ボリノスタット、カボザンチニブ、イデラリシブ、ビノレルビン酒石酸塩、テムシロリムス、ヒドロキシウレア、メルファラン塩酸塩、バルルビシン、エベロリムス、アミフォスチン、トレチノイン、フルダラビンリン酸エステル、ダカルバジン、ベムラフェニブ、セリチニブ、酸酸化ヒ素、テモゾロミド、デクスラゾキサン、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、エキセメスタン、ロミデプシン、ボスチニブ、カペシタビン、レナリドマイド、アロプリノール、ストレプトゾシン、アルトレタミン、シスプラチン、ドキソルビシン塩酸塩、ニロチニブ、イミキモド、カルフィルゾミブ、バンデタニブ、ビスモデギブ、フルオロウラシル、オラパリブ、ミトタン、アナストロゾール、エピルビシン塩酸塩、ラロキシフェン、ラパチニブ、パゾパニブ塩酸塩、フルベストラント、ウラシルマスタード、アファチニブ、イホスファミド、エトポシド、トリエチレンメラミン、ポナチニブ、およびその類似体からなる群から選択される1つまたは複数の化学療法薬と組み合わせることができる。
本発明者らは、驚くべきことに、がん細胞/組織におけるKrasの発現または活性のレベルが、セリン(および/またはグリシン)を実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する患者の応答性または感受性の可能性を表すことを特定した。Krasの発現または活性のレベルを使用して、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性であろう対象のがん細胞、例えば腫瘍を特定することが可能である。また、バイオマーカーを使用して、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性または感受性の可能性が高い、またはその可能性が低い対象を特定することも可能である。また、バイオマーカーを使用して、患者のがんのための処置の選択を助けることも可能である。これに関し、本発明は、バイオマーカーおよびその使用を、バイオマーカーの使用を含む方法およびキットと併せて提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してまたは前記所定の参照レベルと比較して高い、前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する非応答性または非感受性を表す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルにおけるKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法を提供する。
本発明者らは、驚くべきことに、がん細胞/組織におけるメチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)の発現または活性のレベルが、i)システインおよび/またはii)セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する患者の応答性または感受性の可能性を表すことを特定した。MTAPの発現または活性のレベルを使用して、システインおよび/またはシステインを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性であろう対象のがん細胞、例えば腫瘍を特定することが可能である。また、バイオマーカーを使用して、患者のがんのための処置の選択を助けることも可能である。これに関し、本発明は、バイオマーカーおよびその使用を、バイオマーカーの使用を含む方法およびキットと併せて提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法を提供する。
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおけるKrasの発現または活性のレベルが、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルが、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す場合に、前記対象に前記がん処置を与えるステップとを含む、方法を提供する。
(i)アルキル化剤などの抗増殖/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルやテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン、およびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン系薬剤、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン(登録商標)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、および、ミスラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンやビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールやタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、および、カンプトテシン);ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル(タキソール(商標))、nabpaclitaxel、ドセタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN−α)、エトポシド、テニポシド、DNA脱メチル化剤(例えば、アザシチジンまたはデシタビン);ならびにヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS−275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)およびプラシノスタットSB939);
(ii)抗エストロゲン剤などの細胞分裂阻害剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗剤またはLHRH作用薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)、および、フィナステリドなどの5*−レダクターゼ阻害剤;ならびにナベルベン、CPT−II、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサファム、シクロホスファミド、イホスファミド、および、ドロロキサフィン;
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、ならびに、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼ抗体;
(iv)成長因子機能阻害剤:例えば、このような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリー阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、およびロシレチニブなどのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)ラパチニブのなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、およびCTLA−4、4−IBBおよびPD−1などの共刺激分子に対する抗体、または、サイトカイン(IL−10、TGF−β)に対する抗体;肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;インスリン増殖因子ファミリー阻害剤;細胞アポトーシスタンパク質レギュレーターのモジュレーター(例えば、Bcl−2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、ファルネシル転移酵素阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファーニブなど)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、および、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;CCR2、CCR4またはCCR6アンタゴニスト;ならびに、国際公開第2006043090号、同第2009077766号、同第2011092469、または同第2015075483号に記載されているようなRAFキナーゼ阻害剤。
(v)血管内皮増殖因子の機能を阻害する薬剤などの血管新生抑制剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))];サリドマイド;レナリドマイド;ならびに、例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、および、パゾパニブ;
(vi)例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を交換するアプローチを含む、遺伝子療法;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法を含む免疫療法;インターフェロンαなどのインターフェロン、IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプロイセルT(プロベンジ(登録商標))などの予防ワクチンおよび治療ワクチンを含む癌ワクチン;gp100;樹状細胞ベースのワクチン(例えば、Ad.p53DCなど);toll様受容体モジュレーター、例えばTLR−7またはTLR−9アゴニスト;PD−1、PD−L1、PD−L2およびCTL4−Aモジュレーター(例えば、ニボルマブ)、抗体、およびワクチン;他のIDO阻害剤(例えば、インドキシモドなど);抗PD−1モノクローナル抗体(例えば、MK−3475およびニボルマブなど);抗PDL1モノクローナル抗体(例えば、MEDI−4736およびRG−7446など);抗PDL2モノクローナル抗体;ならびに抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブなど);そして
(viii)細胞障害性剤、例えば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標));
(ix)標的療法、例えば、PI3K阻害剤、例えばイデラリシブおよびペリホシン;アポトーシス阻害因子(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)としても知られるSMAC(第2ミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター)類似体。これらの薬剤は、IAP、例えば、XIAP、cIAP1、およびcIAP2を抑制することにより細胞アポトーシス経路を再構築するように作用する。特定のSMAC類似体には、Birinapant(TLR32711、TetraLogic Pharmaceuticals)、LCL161(Novartis)、AEG40730(Aegera Therapeutics)、SM−164(ミシガン大学)、LBW242(Novartis)、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute)、AT−406(Ascenta Therapeutics/ミシガン大学)、GDC−0917(Genentech)、AEG35156(Aegera Therapeutic)、およびHGS1029(HUMAN Genome Sciences);ならびに、ユビキチンプロテアソーム系(UPS)を標的にする薬剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI−0052)、およびMLN9708が含まれる;そして
(xii)キメラ抗原受容体、抗がんワクチン、およびアルギナーゼ阻害剤。
a.Krasの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用試薬とを含む、キットを提供する。
a.MTAPの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用試薬とを含む、キットを提供する。
方法
細胞株および細胞培養
DLD1およびSW480細胞を、ATCCより得て、Promega GenePrint10を使用して認証した。iKRAS細胞(iKRAS1、iKRAS3、AK196)が、親切なことにRon DePinho (Ying et al., Cell, 2012),(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)より供給された。細胞培養培地を、GIBCOより購入した。製品番号を括弧内に示す。SW480およびiKRAS(DMEM−21969)とDLD1(RPMI−1640−31870)を、最終濃度が2mMのL−グルタミンと共に、10%FBS(10270)、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびアムホテリシンを補充した規定の培地において維持した。保存iKRAS細胞を、ドキシサイクリン2ug/ml(KRAS−オン)の存在下と、ドキシサイクリンを有する/有さない(KRAS−オン/オフ)培地中で、実験用に増殖させた。細胞を、37℃で、5%CO2加湿インキュベーターに維持した。培養細胞を、Mycoalert検出キット(Lonza)を使用して、マイコプラズマについて慣例的にテストした。
iKRas細胞を、24ウェルプレートの完全DMEM培地+ドキシサイクリン2ug/mlに播種し、一晩付着させた。次に、細胞をPBSで洗浄し、セリンおよびグリシンを有するまたは有さない、ドキシサイクリン2ug/mlを有するまたは有さないアッセイ培地を与えた。3重ウェルを、「時刻=0」プレートを使用して、48時間目と96時間目に(Casy TT細胞カウンター,Innovatis,Roche Applied Scienceを使用して)カウントして、培地変更時からの相対的細胞数を計算した。示すデータは、3つの独立した実験によるものである。
DLD1およびSW480細胞を24ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞をPBSで洗浄し、セリンおよびグリシンを有するまたは有さない、既定投与量のドキシサイクリンを有するまたは有さないアッセイ培地を与え、3日間増殖させた。代表的なウェルを、光学顕微鏡を使用して撮影し、Casy TT細胞カウンターを使用してカウントした(図19d)。投与量−応答実験(図23e)では、細胞を、セリンおよびグリシンを有さないアッセイ培地か、または低セリンおよびグリシン(10uM)を有するアッセイ培地の何れかに同じように播種し、3重ウェルを3日後にカウントした。
ADF=2mMのグルタミン、1%のぺニシリン/ストレプトマイシン溶液、0.1%のAlbuMAX I BSA、10mMのHEPES(全てGibco/Life Technologies)を有する、Advanced DMEM F/12。腺腫をマウスの小腸から取り出し、切って小片にし、氷冷PBSで5回洗浄した。小片を5mMのEDTAにおいて、10分間4℃で、ローラ上でインキュベートした。陰窩を氷冷PBS2回洗浄してEDTAを除去し、10xトリプシン中で37℃で30分間インキュベートした。陰窩を多く含む上清を収集し、メカニカルピペッティングにより、5mLのADFで5回、ざっと洗浄した。陰窩を、5分間の1200rpmの遠心分離によりペレット化した。陰窩を成長因子低減マトリゲル(BD Biosciences)に再懸濁し、12ウェルプレートの各ウェルに20μLを蒔いた。マトリゲルを37℃のインキュベーターにおいて30分間凝固させてから、0.05μg/mlのEGFおよび0.1μg/mlのノギン(1ウェルにつき全体積1ml)を補充した適切なADFを加えた。陰窩を、氷冷PBS中に収集することにより分割し、3分間600rpmで沈降させた。上清を吸引し、ペレットを、メカニカルピペッティングを使用して、100μLの氷冷PBSで分離させた。5mLのPBSをチューブに加え、3分間600rpmで沈降させ、上清からデブリがなくなるまで繰り返した。最終陰窩ペレットを増殖因子低減マトリゲルで再懸濁し、前と同じように蒔いた。セリン/グリシン欠乏では、無アミノ酸のAdvanced DMEM F/12(Gibco/Life Technologies)を使用して、セリンおよびグリシンを有しまたは有さず、他のアミノ酸は全て含有する、オルガノイド用アッセイ培地を構築した。
離乳後、マウスに「通常の固形飼料」(Rat and Mouse Breeder and Grower, 801730, Special Diet Services, SDS, UK)と水を自由に与えた。通常の固形飼料では、食餌のアミノ酸は、原材料(小麦、小麦食、大麦、外皮を除去し取り出しきつね色に焼いた大豆、とうもろこし、および魚粉)に含有される全タンパク質と、補足として加えた少量の精製リシンに由来する。Baker Purified Amino Acid Diet(Hirakawa et al., Nutr. Res. 1984)に基づき、TestDiet(登録商標)(Richmond,IN)の実験食を2セット使用した:「食餌1−対照」は、全必須アミノ酸に加え、セリン、グリシン、グルタミン、アルギニン、シスチン、およびチロシンを含有し、「食餌1−セリンなし、グリシンなし」は、食餌1−対照と同じだが、ただし、セリンとグリシンを含まず、同じ総アミノ酸含有量を達成するために他のアミノ酸レベルを比例して増やした。これらの「食餌1」製剤は、これまでにも使用された(Maddocks et al, Nature, 2013、および以下の「異種移植」より下を参照されたい)。「食餌2−対照」は、全必須アミノ酸に加え、セリン、グリシン、グルタミン、アルギニン、シスチン、チロシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、およびアスパラギンを含有し;「食餌2−Serなし、Glyなし/食餌2−SGフリー」は、食餌2−対照と同じだが、ただし、セリンとグリシンを含まず、同じ総アミノ酸含有量を達成するために他のアミノ酸レベルを比例して増やした。「食餌2」製剤を、Eμ−Myc−Tigar−/−コホートに使用した(図19f)。他の全てのコホートには、すでに発表した「食餌1」製剤を与えた。
全ての動物研究を、Animals (Scientific Procedures) Act 1986とEU Directive 2010に準拠して実行し、該動物研究は、施設内倫理審査プロセス(University of Glasgow)により承認された。ハツカネズミコホートを、環境エンリッチメントを積極的に行った柵付きの設備に収容した。Eμ−Myc11、ApcMin/+、Lgr5creER;Apcfl/flおよびPdx1cre;KrasG12D;Trp53fl/+またはTrp53R172H/+マウス/モデルについては、これまでに説明されている。オスとメスの混合集団を、各遺伝子型として使用した。マウスの数(または、個々のマウスからのサンプル数)を、各図/図の凡例に示す。Eμ−Myc、およびApcMin/+マウスは、少なくとも20世代のC57BL/6Jだった。Eμ−Myc;Tigarfl/flマウスは、少なくとも50%C57BL/6Jだった。マウスに以下の時刻で適切な食餌をとらせた:純血Eμ−Mycは生後60日目、Eμ−Myc;Tigarfl/flは生後55日目、ApcMin/+は生後80日目、Lgr5creER;Apcfl/flは注入後7日目、Pdx1cre;KrasG12D;Trp53fl/+またはTrp53R172H/+は、生後60日目。Lgr5creERによる組換えを、注射の間の休息日を用いて、120mg/kgのタモキシフェンを2回腹腔内注射することで誘発した。フェンホルミン実験では、Eμ−Mycマウスに100mg/マウス体重kgを強制経口投与し、これを食餌変更と同日に開始した。メトホルミン実験では、ApcMin/+マウスに飲料水中で200mg/kg/日を与え、これを食餌変更の4日後に開始した。全てのマウスを臨床エンドポイントまで世話をした。腫瘍数と腫瘍領域(幅×長さ)のスコア付けを容易にするため、ApcMin/+マウスの腸をメタカン(メタノール、クロロホルム、酢酸の比率が4:2:1)に固定した。
サンプルを、メタノール、アセトニトリル、およびH2O(50:30:20)からなる冷却した(−20℃)溶解溶媒(LS)において調製した。10μLの血清サンプルを490μLのLSに加え、ボルテックスし、沈殿タンパク質を遠心分離により除去した。ウェルをPBSで洗浄し、次に各ウェルに250μLのLSを加え、40℃で10分間振とうすることによりオルガノイド抽出物を調製し、LSをウェルから除去し、次にタンパク質を遠心分離により除去した。組織サンプルを急速凍結し、−80℃で保存した。溶解前に、凍結サンプルを秤量し、次に、Precellys(登録商標)ホモジナイザー(Bertin Technologies)を使用して1mLの冷LSに均質化した。遠心分離により溶解物からタンパク質を除去し、溶解物濃度を、均質化後に、重量に基づき、LSを用いて標準化した。抽出物をAccela600LCシステムおよびExactive質量分析計(Thermo Scientific)からなるLCMSプラットフォームにおいて解析した。SeQuant ZIC−pHILICカラム(2.1mm×150mm、5μm)(Merck)を使用して、代謝物を、A=炭酸アンモニウム20mM(pH9.4に調節)およびB=アセトニトリルを混ぜた移動相で分離した。20%のAで開始し、2分後に直線的に増加させ、17分で80%にする勾配プログラムを使用し、その後、洗浄と平衡化ステップを続けた。本方法の全実行時間は25分だった。LCストリームを脱溶媒し、HESIプローブにおいてイオン化した。Exactive質量分析計を、極性を切り替えながら、50000の分解能で、75−1000m/zの質量範囲において、フルスキャンモードで操作した。代謝物の特定および定量化のために、生データをLCquan(Thermo Scientific)およびMZMine2.10により解析した。
細胞に対しウェスタンブロットを前述のように実行し(Maddocks et al, Nature, 2013; Labuschagne et al., Cell. Rep., 2014; Maddocks et al, Mol. Cell, 2016)、手短に、全細胞タンパク質溶解物を、完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)、オルトバナジン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム(両方ともSigma)を補充したRIPA緩衝液において調製した。組織サンプルを、TissueLyser II(Qiagen)を使用して、プロテアーゼとホスファターゼの阻害剤カクテル(Pierce/Thermo Scientific)を補充したRIPA緩衝液に溶解した。溶解物を遠心分離により除去し、プレキャストした4−12%の‘NuPAGE’または‘Bolt’ゲル(Invitrogen,Life Technologies)を使用して分離し、ニトロセルロース膜に移した。Li−Cor Odyssey(登録商標)赤外線スキャナおよびソフトウェア(Li-Cor Biosciences)を使用して、タンパク質を検出し、定量化した。関連する種に対する第2抗体は、結合したIRDye680およびIRDye800(Li-Cor Biosciences)だった。使用した一次抗体は:PHGDH(Sigma Life Science,HPA021241)、PSAT1(Novus Biologicals,NBP1-32920)、PSPH(Santa Cruz,sc-98683)、アクチンI−19−R(Santa-Cruz,sc-1616-R)、pERK[Phospho-p44/p42 MAPK (Erk1/2)(Thr202/Tyr204)](Cell Signalling Technology9101)、AMPKa1(R&D Systems,AF3197)、およびホスホ−AMPKT172(Cell Signalling Technology2535)だった。
RNeasyキットを、DNAを除去するDNase(両方ともQiagen)と共に使用して、RNAを抽出した。Applied Biosystems7500 Fast Real−Time PCRシステムをSYBR Green master mix(Applied Biosystems)と共に使用して、qRT−PCRを前述のように実行した(Maddocks et al, Nature, 2013)。プライマー(5´−3´):TGGCCTCGGCAGAATTGGAAGに対しマウスPHGDH;マウスPHGDH Rev TGTCATTCAGCAAGCCTGTGGT;GATGAACATCCCATTTCGCATTGGに対しマウスPSAT1;マウスPSAT1 Rev GCGTTATACAGAGAGGCACGAATG;GAGATGGAGCTACGGACATGGAAGに対しマウスPSPH;マウスPSPH Rev CTCCTCCAGTTCTCCCAGCAGCTC。マウスActinBはPrimer Design(HK-SY-mo-900 ACTB)より購入。配列はEurofins MWG Operonにより合成し、精製。
生存期間データについての統計的比較を、Mantel−Cox(ログ・ランク)検定を使用し、Graphpad Prism(v6)ソフトウェアを用いて計算した。T検定を、Microsoft excel(v14.6.1)またはGraphpad Prism(v7)の何れかを使用して実行した。type1/対応あり(サンプルを同じ動物から採取)およびtype−2/独立(サンプルを異なる動物から採取)のT検定を使用した。潜在的差異の方向が予測されない場合は、両側/2両側T検定を使用した(例えば、血清サンプル中の全アミノ酸レベルで、図21)。既存のデータにより、サンプル間の差の方向における予測が支持される場合、片側/片側T検定を使用した(例えば、de novoセリン合成、図2d)。提示するデータが個々のデータ点の平均であり、エラーバーがSTDEVである場合もあるし、データが平均の平均であり、エラーバーがSEMである場合もある。各例において、T検定またはエラーバーの該当する種類を、図の凡例において特定する。T検定を多重比較と共に行った場合、Graphpad Prism(v7)ソフトウェアを使用するHolm−Sidak法を使用して、P値を修正した。
3x106のHCT116細胞の左右対称な皮下注射を、8週CD−1−Foxn1nuメスマウス(Charles River)において行った;右側腹部にp53+/+、左にp53−/−(1ex)。注射の直後に、マウスに、以下のような配合の、対照食(n=10)(アミノ酸混合物の一部としてセリンおよびグリシンを含有する)か、またはセリンおよびグリシンが欠乏した食餌(n=10)(Test Diet、International Product Supplies)をとらせた:
対照食の成分:スクロース(25.9%)、コーンスターチ(41.8%)、コーン油(5.0%)、Bakerアミノ酸ビタミン混合物(0.2%)、Bakerアミノ酸ミネラル混合物(10.0%)、重炭酸ナトリウム(1.0%)、DL−αトコフェリル酢酸(0.004%)、エトキシキン(防腐剤、0.019%)、塩化コリン(0.1%)、アミノ酸プレミックス(16.0%)。アミノ酸プレミックス:L−アルギニン−HCL(1.60%)、L−シスチン(0.64%)、L−グルタミン(1.60%)、グリシン(1.33%)、L−ヒスチジン−HCL(0.96%)、L−イソロイシン(1.07%)、L−ロイシン(1.60%)、L−リシン−HCL(1.87%)、L−メチオニン(0.80%)、L−フェニルアラニン(1.07%)、L−セリン(1.33%)、L−トレオニン(1.07%)、L−トリプトファン(0.27%)、L−チロシン(0.53%)、L−バリン(1.07%)。セリンおよびグリシンフリー食は、対照食と基本的な配合は同じであるが、アミノ酸混合物はセリンとグリシンを欠く。セリンおよびグリシンフリー食の成分:スクロース(25.9%)、コーンスターチ(41.8%)、コーン油(5.0%)、Bakerアミノ酸ビタミン混合物(0.2%)、Bakerアミノ酸ミネラル混合物(10.0%)、重炭酸ナトリウム(1.0%)、DL−αトコフェリル酢酸(0.004%)、エトキシキン(防腐剤、0.019%)、塩化コリン(0.1%)、アミノ酸プレミックス(16.0%)。アミノ酸プレミックス:L−アルギニン−HCL(1.60%)、L−シスチン(0.64%)、L−グルタミン(1.60%)、L−ヒスチジン−HCL(0.80%)、L−イソロイシン(1.28%)、L−ロイシン(1.92%)、L−リシン−HCL(2.24%)、L−メチオニン(0.96%)、L−フェニルアラニン(1.28%)、L−トレオニン(1.28%)、L−トリプトファン(0.32%)、L−チロシン(0.64%)、L−バリン(1.28%)。
KRasの活性化およびp53の損失(KrasG12Dp53+/−)または変異(KrasG12Dp53R172H)により生じた膵臓がんの2匹のマウスモデルをテストした。驚くべきことに、何れのモデルにおいても、セリン/グリシンフリー食に応答した生存期間の著しい変化は観察されなかったが(図1aおよびb)、ただし、血清のセリンおよびグリシンレベルは明白に減少した(図3aおよびb)。13C−15N−標識セリンの静脈注射は、セリンの取り込みが、膵臓の正常組織および腫瘍組織において同等である一方、APCminモデルの腸腫瘍は、正常組織に比べ、(セリンおよびセリンに由来するグリシンの標識により測定されるように)著しく多くのセリンを取り込む(図1c)ことを明らかにした。これらの結果は、APCmin腫瘍が外来性セリンを多く必要とすること、ひいてはAPCmin腫瘍の食餌性セリン制限に対する感受性と一致する。しかしながら、膵臓腫瘍は、外来性セリンに対する依存性が低いようで、これは、食餌に対する膵臓腫瘍の抵抗性を説明する。
方法
HCT116(1ウェルにつき6000細胞)、DLD1(1ウェルにつき6000細胞)、およびSE480(1ウェルにつき10000細胞)の細胞を、96ウェルプレートにおいて、セリンおよびグリシンを含有するまたは欠く(ただし、他のアミノ酸は全て含有する)培地の何れかに播種した。6時間後、既定の薬物を規定の投与量(0.1−10uMの範囲)でプレートに加え、細胞をさらに48時間インキュベートした。この時間後、細胞をホルマリン(4%)溶液に固定し、DAPI核染料で染色した。細胞カウントをOperettaシステムを使用して行った。結果を図5に示す。
方法
C57Bl6マウス(1食餌群につきn=3)に、対照食(上記の「食餌2−対照」を参照)か、セリンおよびグリシンを欠く食餌(上記の「食餌2−Serなし、Glyなし」)を6週間与えた。末端血清サンプルを上記のようにLCMSにより解析した。全非必須アミノ酸の相対量を示す。*P<0.05独立t検定。結果を図6に示す。
図7に示すデータは、セリンおよびグリシンを食餌から除去することは、また、食餌性システイン/シスチンが存在する場合でも、in vivoでシステイン/シスチンレベルの枯渇をもたらし得ることを実証する。この効果は、セリンがde novoシステイン合成に使用されることにより生じる可能性が高い(図10および11参照)。このデータは、また、メチオニン(in vivoのシステインの前駆体でもある必須アミノ酸)の食餌性制限が、さらに、in vivoでの全身のシステインレベルをさらに枯渇させ得ることを示唆する。図7に示すデータは、多数の形態のがんのがん細胞株が、貪欲に外来性システイン/シスチンを消費することを示し、これは、がん細胞が増殖するために外来性システインを必要とし、de novoシステイン合成に欠陥があり得ることを示す(図10および11参照)。
方法
規定の細胞を24ウェルプレートに、1ウェルにつき2x10^4〜1x10^5で播種し、一晩付着させた。次に細胞をPBSで1回洗浄し、実験増殖培地を加えた。培地は、セリン、グリシン、システイン、および他のアミノ酸を全て含有し、完全(+SGC)であるか、または、セリンおよびグリシンのみを欠くか(−SG)、または、システインのみを欠いた(−C)。別の「時刻0」カウントプレートを使用して、開始細胞数を記録した。培地を24時間ごとに変え、プレートを2日後および4日後にカウントした。相対的細胞数を、「時刻0」時の細胞数との比較により計算した。カウントでは、細胞をトリプシン処理し、PBS−EDTAに再懸濁し、CASY Model TT Cellカウンター(Innovatis,Roche Applied Science)を用いてカウントした。データは3重ウェルの平均であり、エラーバーは標準偏差である。結果を図8に示す。
図8および9のデータは、外来性システインの除去が多タイプのがんからのがん細胞の増殖を阻害し、in vitroでのシステイン枯渇は、がん細胞の増殖を阻害するのに非常に効果的で、セリンおよびグリシン欠乏のみよりも、高い増殖阻害を達成することを示す。図12は、除去した(つまり、細胞に欠乏している)外来性非必須アミノ酸の特定の組み合わせが、がん細胞において増殖が阻害される程度を決定することを示す。セリンおよびグリシンのみを除去することの抗増殖効果は、アスパラギン酸、アスパラギン、プロリン、およびグルタミン酸を除去することにより最小限に高められる。一方、セリンおよびグリシンと組み合わせて、チロシン、アルギニン、システインを個別にさらに除去すると、増殖に対しより劇的な影響を及ぼす。図13は、さらに、システインまたは非必須アミノ酸の特異的組み合わせががん細胞から除去された場合に、細胞毒性効果(つまり、単なる抗増殖活性を上回る)が達成され得、細胞毒性効果は、多数の非必須アミノ酸が除去された場合に最大になることを示す。
方法
セリン合成経路酵素(PHGDH、PSAT1、およびPSPH)の発現を、セリンおよびグリシンありまたはなしで48時間増殖させた規定のがん細胞株(左上パネル)において、(上記のように)ウェスタンブロットにより求めた。規定の細胞を、24ウェルプレートに1ウェルにつき4x10^4〜1x10^5で播種し、一晩付着させた。次に細胞をPBSで1回洗浄し、セリンおよびグリシンを含有するかまたは欠く増殖培地を加えた(両培地とも全必須アミノ酸と、システイン、アルギニン、グルタミン、およびチロシンは含有した)。別の「時刻0」カウントプレートを使用して、開始細胞数を記録した。培地を24時間ごとに変え、プレートを2日後および4日後にカウントした。相対的細胞数を、「時刻0」時の細胞数との比較により計算した。カウントでは、細胞をトリプシン処理し、PBS−EDTAに再懸濁し、CASY Model TT Cellカウンター(Innovatis,Roche Applied Science)を用いてカウントした。データは3重ウェルの平均であり、エラーバーは平均の標準誤差である。結果を図14に示す。
図14のデータは、がん細胞の、de novoセリン合成を請け負う酵素の発現レベルは様々で、これらのタンパク質の発現は、セリンおよびグリシン欠乏に対する細胞の感受性に影響を与えることを示す。つまり、高レベルのセリン合成酵素を発現している細胞は、セリンおよびグリシン欠乏の抗増殖効果に対し抵抗性があるが、低発現の細胞は感受性である。
方法
規定の細胞を、6ウェルプレートの完全培地に(アッセイの終わりまでに〜90%コンフルエントとなる適切な播種濃度で)播種し、48時間増殖させた(培地は24時間後に新しくした)。アッセイの開始時に、細胞をPBSで洗浄し、セリンおよびグリシンの両方(0.4mM)またはセリンのみ(0.4mM)を補充したアッセイ培地(全必須アミノ酸、グルタミン、アルギニン、チロシン、およびシステインを含有する)を1ウェルにつき1.5mL与えた。規定の時点で、10μLの培地を除去し、490μLの氷冷メタノール/アセトニトリル/H2O(50:30:20)に加えた。これらのサンプルを以下に記載するように、LC−MS用に調製し、LC−MSにより解析した。結果を図16および17に示す。
図15、16、および17のデータは、がん細胞が、システインのde novo合成の前駆体の総流出(つまり放出)を示すことを示す。ホモシステインは、メチオニンに由来し、哺乳類細胞でのシステインのde novo合成に必須である(図10および11も参照されたい)。ホモシステインは、種々の形態でこれらのがん細胞から失われ−システインを作れないこと、そのため、システイン欠乏に対し感受性であることに潜在的に寄与する−、ホモシステインは、不変分子(ホモシステイン)としてまたはホモ二量体(ホモシスチン)および(システインを有する)ヘテロ二量体として質量分析法により検出することが可能である。
細胞株および細胞培養
HCT116細胞をATCCより得て、Promega GenePrint10を使用して認証した。iKRAS細胞(iKRAS1、iKRAS3、AK196)が、親切なことにRonald DePinho教授より供給された(Ying et al., Cell, 2012),(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)。細胞培養培地はGIBCOから購入した。製品番号を括弧内に示す。iKRAS(DMEM-21969)およびHCT116細胞(RPMI-1640-31870)を、最終濃度が2mMのL−グルタミンと共に、10%FBS(10270)、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびアンホテリシンを補充した規定の培地において維持した。保存iKRAS細胞を、ドキシサイクリン2μg/ml(KRAS−オン)の存在下と、ドキシサイクリンを有する/有さない(KRAS−オン/オフ)培地中で、実験用に増殖させた。細胞を、37℃で、5%CO2加湿インキュベーターに維持した。培養細胞を、Mycoalert検出キット(Lonza)を使用して、マイコプラズマについて慣例的にテストした。
HCT116細胞(1ウェルにつき2.5x10^4)を、24ウェルプレートの完全RPMI培地に播種し、一晩付着させた。次に、細胞をPBSで洗浄し、種々の濃度のセリンおよびグリシン2を補充した修正MEM培地を与えた。培地は24時間ごとに新しい培地と交換した。ウェルを、「時刻=0」プレートを使用して、既定の時点で(Casy TT細胞カウンター,Innovatis,Roche Applied Scienceを使用して)カウントして、培地変更時刻からの相対的細胞数を計算した。
ADF=2mMのグルタミン、1%のぺニシン/ストレプトマイシン溶液、0.1%のAlbuMAX I BSA、10mMのHEPES(全てGibco/Life Technologies)を有するAdvanced DMEM/F−12。腺腫様小腸組織を切除し、切って小片にし、氷冷PBSで5回洗浄した。小片を5mMのEDTAにおいて、10分間4℃で、ローラ上でインキュベートした。陰窩を氷冷PBSで2回洗浄してEDTAを除去し、10xトリプシン中で37℃で30分間インキュベートした。陰窩を多く含む上清を収集し、メカニカルピペッティングにより、5mLのADFで5回、ざっと洗浄した。陰窩を、5分間の1200rpmの遠心分離によりペレット化した。陰窩を成長因子低減マトリゲル(BD Biosciences)に再懸濁し、12ウェルプレートの各ウェルに20μLを蒔いた。マトリゲルを37℃のインキュベーターにおいて30分間凝固させてから、0.05μg/mlのEGFおよび0.1μg/mlのノギン(1ウェルにつき全体積1ml)を補充した適切なADFを加えた。陰窩を、氷冷PBS中に収集することにより分割し、3分間600rpmで沈降させた。上清を吸引し、ペレットを、メカニカルピペッティングを使用して、100μLの氷冷PBSで分離させた。5mLのPBSをチューブに加え、3分間600rpmで沈降させ、上清からデブリがなくなるまで繰り返した。最終陰窩ペレットを増殖因子低減マトリゲルで再懸濁し、前と同じように蒔いた。SG欠乏向けに、無アミノ酸のAdvanced DMEM F/12(Gibco/Life Technologies)を使用して、セリンおよびグリシン(0.2mM)を有しまたは有さず、他のアミノ酸は全て含有する、オルガノイド用アッセイ培地を構築した。LCMS解析用に、オルガノイドを12ウェルプレートの完全培地において3日間成長させた。培地を吸引し、オルガノイドをPBSで洗浄した。培地を、15mM 13C6−グルコース(cK-Gas/Cambridge同位体)を補充したグルコースフリーAdvanced DMEM/F−12(Gibco/Life Technologies)と交換した。5時間後、培地を吸引し、オルガノイドを手短にPBSで洗浄し、代謝物を以下に記載するように抽出した。
オルガノイドを、メトホルミン/ダウノルビシン(両方ともSigmaより)を有するまたは有さない規定の培地に播種し、2日間成長させた。サイズ定量化(ImageJソフトウェアを使用して実行)用の画像を、光学顕微鏡を使用して撮り、次にオルガノイドを4%パラホルムアルデヒドに固定した。ROS損傷を、オルガノイドを、抗マロンジアルデヒド(MDA)(Abcam,ab6463)を用いて免疫染色し、Alexa Fluor594第2抗体(Thermo Fisher Scientific)を用いて評価した。画像をOlympus FV1000反転共焦点レーザー走査型顕微鏡に取り込み、MDA染色をImageJソフトウェアを使用して定量化した。
サンプルをメタノール、アセトニトリル、およびH2O(50:30:20)からなる冷却した(−20℃)溶解溶媒(LS)において調製した。10μLの血清サンプル(末端血液から単離し、−80℃で保存)を490μLのLSに加え、ボルテックスし、沈殿タンパク質を遠心分離(40℃で10分間15000rpm)により除去した。手短にウェルを過剰なPBSで洗浄し、次に、1ウェルにつき250μLのLSを加え、ロッキングシェーカー上に4℃で10分間置き、LSをウェルから(オルガノイド/マトリゲルの機械的破砕なしに)除去し、次にボルテックスし、遠心分離により除去することにより、オルガノイド抽出物を調製した。組織サンプルを急速凍結し、−80℃で保存した。溶解前に、凍結サンプルを秤量した。次に、組織をPrecellys(登録商標)ホモジナイザー(Bertin Technologies)またはTissueLyserII(Quiagen)を使用して1mLの冷LSに均質化した。遠心分離により溶解物からタンパク質を除去し、溶解物濃度を、均質化後に、元の組織重量に基づき、LSを用いて10mg/mLに標準化した。
LCMSの生データを、ProteoWizardを使用してmzMLファイルに変換し、ピーク抽出およびサンプルアライメントのためにMZMine2.10にインポートした。生成した.CSVファイルを、代謝物特定およびバックグラウンドシグナルの除去のために、社内マクロ(Microsoft Excel 2010)にインポートした。詳細な手順および設定パラメータは、これまでに説明されている(Zhang et al., PLoS One, 2013)。多変量解析にはSIMCA14(Umetrics)を使用した。最も影響力のある代謝物を標的するために、S−プロットをOPLS−DA(直交部分的最小二乗判別分析)モデルで生成した。
離乳後、マウスに「通常の固形飼料」(Rat and Mouse Breeder and Grower,801730,Special Diet Services,SDS,UK)と水を自由に与えた。通常の固形飼料では、食餌のアミノ酸は、原材料(小麦、小麦食、大麦、外皮を除去し取り出しきつね色に焼いた大豆、とうもろこし、および魚粉)に含有される全タンパク質と、補足として加えた少量の精製リシンに由来する。Baker Purified Amino Acid Diet(Hirakawa et al., Nutr. Res. 1984)に基づき、TestDiet(Richmond,IN)の実験食を2セット使用した:「食餌1−対照」は、全必須アミノ酸に加え、セリン、グリシン、グルタミン、アルギニン、シスチン、およびチロシンを含有し、「食餌1−SGフリー」は、食餌1−対照と同じだが、ただし、セリンとグリシンを含まず、同じ総アミノ酸含有量を達成するために他のアミノ酸レベルを比例して増やした。これらの「食餌1」製剤は、これまでにも使用された(Maddocks et al., Nature, 2013)。「食餌2−対照」は、全必須アミノ酸に加え、セリン、グリシン、グルタミン、アルギニン、シスチン、およびチロシンを含有し;「食餌2−Serなし、Glyなし/食餌2−SGフリー」は、食餌2−対照と同じだが、ただし、セリンとグリシンを含まず、同じ総アミノ酸含有量を達成するために他のアミノ酸レベルを比例して増やした。「食餌2」製剤を、Eμ−Myc;Tigar−/−コホートに使用した(図2f)。他の全てのコホートには、すでに発表した「食餌1」製剤を与えた。
全ての動物研究を、Animals (Scientific Procedures) Act 1986とEU Directive 2010(PPLs 60/4181, PPL70/8645 & 70/8646)に準拠して実行し、該動物研究は、施設内倫理審査プロセス(University of Glasgow)により承認された。ハツカネズミコホートを、環境エンリッチメントを積極的に行った柵付きの設備に収容した。Eμ−Myc(Adams et al., Nature 1985)、ApcMin/+(Moser et al., Science, 1990; Su et al., Science, 1992)、Lgr5creER;Apcfl/fl(Barker et al., Nature, 1990)、およびPdx1cre;KrasG12D/+;Trp53fl/+、またはPdx1cre;KrasG12D/+;Trp53R172H/+(Hingorani et al., Cancer Cell, 2005; Morten et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010)マウス/モデルについては、これまでに説明されている。オスとメスの混合集団を、各遺伝子型として使用した。マウスの数(または、個々のマウスからのサンプル数)を、各図/図の凡例に示す。Eμ−Myc、およびApcMin/+マウスは、少なくとも20世代のC57BL/6J(B16)だった。Eμ−Myc;Tigar−/−マウスは混合株だが、少なくとも50%のC57BL/6Jだった。膵臓(PDAC)コホートは混合株バックグランド上にあったが、全コホートは同腹対照を含んだ。マウスに、以下の時点で適切な食餌をとらせた。Eμ−Myc(Bl6)は生後60日目、Eμ−Myc;Tigar−/−は生後55日目、ApcMin/+生後80日目、Lgr5creER;Apcfl/flは注入後7日目、Pdx1cre;KrasG12D;Trp53fl/+またはPdx1cre;KrasG12D;Trp53R172H/+は生後60日目。Lgr5creERによる組換えを、注射の間の休息日を用いて、120mg/kgタモキシフェンの2回の腹腔内注射で誘発した。フェンホルミン実験では、Eμ−Mycマウスに100mg/マウス体重kgを強制経口投与し、これを食餌変更と同日に開始した。メトホルミン実験では、ApcMin/+マウスに飲料水中で200mg/kg/日を与え、これを食餌変更の4日後に開始した。6−8週齢のVillincreER;APCfl/+;KrasG12D/+マウス[C57Bl/6J N10]に実験食をとらせ、2週間食餌を続け、次に、タモキシフェン(80mg/kg)の単一IP注入で誘発した。腫瘍数と腫瘍領域(幅×長さ)のスコア付けを容易にするため、腸をメタカン(メタノール、クロロホルム、酢酸の比率が4:2:1)に固定した。BrdUおよびカスパーゼの染色に使用したn=6のAPCMin/+マウスは別にして、他の全てのGEMマウスを人道的な臨床ポイントまで世話をした。
HCT116細胞を両側皮下注射(1側腹部につき3×10^6細胞)によりCD1−Foxn1nu(CD1−ヌード)メスマウス(Charles River, UK)に移植した。マウスを通常の固形飼料で維持し、目に見える測定可能な腫瘍が形成されるまで、毎日監視した。腫瘍担持マウスに対照(n=8マウス)またはSGフリー食(n=8マウス)をとらせ、腫瘍をカリパーで週に3回測定し、食餌変化後に発症した反対側の側腹部の腫瘍は、解析から除外した。食餌の最初の5週間の間の平均腫瘍体積をプロットした。腫瘍体積は式;体積=(長さ×幅2)/2を使用して計算した。
殺処分の2時間前に、マウスにBrdU(RPN201, Amersham/GE Heathcare)を含有する250μLの細胞増殖標識試薬を注射した。使用抗体:切断カスパーゼ3 ASP−175(Cell Signaling Technology, 9661)、抗BrdU(BD Biosciences, 347580)、およびEnVision抗ウサギ(Dako, K4003)。組織切片は、ヘマトキシリンZ(CellPath)で対比染色した。染色スライドをLeica SCN400Fスキャナを使用してスキャンし、HALO画像解析ソフトウェア(Indica Labs)を使用して解析した。Eμ−Myc腫瘍では、細胞数およびBrdUとカスパーゼの染色を、除外する壊死領域を有する全腫瘍で定量化した。APCMin/+マウスでは、全小腸の単一横断面を解析し、腺腫を手動で特定し、各腺腫における細胞数、カスパーゼおよびBrdUの染色を定量化し、マウスごとに平均化した。壊死をH&E染色した全腫瘍横断面を使用して定量化し、壊死領域をHALOソフトウェアを使用して手動で区別し、非壊死表面積に対する全壊死表面積を計算した。
マウスコホートの(末端血液サンプルからの)血清を、Agilent2100 Bioanalyser(Agilent Technologies)を製造業者の指示に従って使用して、グルコースと乳酸のレベルについて解析した。
マクロピノサイトーシス解析は、これまでに記載されたプロトコルに基づいた(Commisso et al., Nature, 2013)。最初に、iKRAS細胞をドキシサイクリンあり(KRas−オン)またはなし(KRas−オフ)で48時間増殖させた。次に、細胞を培地+/−ドキシサイクリンおよび+/−SG中のガラス製のカバーガラスに播種した。24時間後、培地をFBSを欠いたマッチング培地と交換し、さらに16時間放置した。最後に、培地を、10%FBSおよびテトラメチルローダミン標識デキストラン(TMR-dextran, Thermo Fisher Scientific)粒子(0.5mg/ml)を含有するマッチング培地と交換した。デキストランを用いた30分後、細胞をPBSで洗浄し、4%ホルムアルデヒドに固定した。細胞をDAPIおよびgreen Whole Cell Stain (Thermo Scientific)で対比染色し、Vectasheild Hardset(Vector Laboratories)に乗せた。画像をOlympus FV1000反転共焦点レーザー走査型顕微鏡に取り込み、デキストラン取り込みをImageJ/Fiji画像解析ソフトウェアを使用して定量化した。
細胞に対しウェスタンブロットを前述のように実行し(Maddocks et al, Nature, 2013; Labuschagne et al., Cell. Rep., 2014; Maddocks et al, Mol. Cell, 2016)、簡潔に言えば、全細胞タンパク質溶解物を、完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)、オルトバナジン酸ナトリウム、およびフッ化ナトリウム(両方ともSigma)を補充したRIPA緩衝液において調製した。組織サンプルを、TissueLyser II(Qiagen)を使用して、プロテアーゼとホスファターゼの阻害剤カクテル(Pierce/Thermo Scientific)を補充したRIPA緩衝液に溶解した。溶解物を遠心分離により除去し、プレキャストした4−12%の‘NuPAGE’または‘Bolt’ゲル(Invitrogen, Life Technologies)を使用して分離し、ニトロセルロース膜に移した。Li−Cor Odyssey(登録商標)赤外線スキャナおよびソフトウェア(Li-Cor Biosciences)を使用して、タンパク質を検出し、定量化した。関連する種に対する第2抗体は、結合したIRDye680およびIRDye800(Li-Cor Biosciences)とした。使用した一次抗体は:PHGDH(Sigma Life Science,HPA021241)、PSAT1(Novus Biologicals,NBP1-32,920)、PSPH(Santa Cruz,sc-98683)、アクチンI−19−R(Santa-Cruz,sc-1616-R)、pERK[Phospho-p44/p42 MAPK (Erk1/2)(Thr202/Tyr204)](Cell Signalling Technology9101)、AMPKa1(R&D Systems,AF3197)、およびホスホ−AMPKT172(Cell Signalling Technology2535)だった。
生存期間データについての統計的比較を、Mantel−Cox(ログ・ランク)検定を使用し、Graphpad Prism(v6)ソフトウェアを用いて計算した。T検定を、Microsoft excel(v14.6.1)またはGraphpad Prism(v7)の何れかを使用して実行した。type1/対応あり(サンプルを同じ動物から採取)およびtype−2/独立(サンプルを異なる動物から採取)のT検定を使用した。潜在的差異の方向が予測されない場合は、両側/2両側T検定を使用した(例えば、血清サンプル中の全アミノ酸レベルで、図1C/拡張データ図2a)。既存のデータにより、サンプル間の差の方向における予測が支持される場合、片側/片側T検定を使用した(例えば、de novoセリン合成、図4c)。提示するデータが個々のデータ点の平均であり、エラーバーがSTDEVである場合もあるし、データが平均の平均であり、エラーバーがSEMである場合もある。各例において、T検定またはエラーバーの該当する種類を、図の凡例において特定する。T検定を多重比較と共に行った場合、Graphpad Prism(v7)ソフトウェアを使用するHolm−Sidak法を使用して、P値を修正した。
無作為メタボロミクスは、−SG食をとらせたEμ−Myc腫瘍組織(腫瘍担持脾臓)において最も減少した代謝物は、セリンおよびグリシンであることを示し、これにより、食餌が特異的にセリンおよびグリシンの腫瘍レベルを下げたことが実証された(図24)。
方法
細胞株および細胞培養
HCT116、SW480、MDA−MB−231、Panc10.05、CFPAC−1、SW1990、BxPC−3、AsPC−1、PANC−1、MIA PaCa−2細胞は、元来ATCCから得たもので、その後、Promega GenePrint10を使用して認証した。乳がん細胞および大腸がん細胞を、最終濃度が2mMのL−グルタミンと共に、10%FBS(10270)、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびアンホテリシンを補充したDMEM(Gibco-21969)において増殖させた。膵臓がん細胞株を、最終濃度が2mMのL−グルタミンおよびインスリン−トランスフェリンセレニウム溶液(Gibco)1:500と共に、10%FBS(10270)、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびアンホテリシンを補充したRPMI−1640(Gibco-31870)培地において、増殖させた。細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベーターに維持した。培養細胞を、Mycoalert検出キット(Lonza)を使用して、マイコプラズマについて慣例的にテストした。
細胞(4x10^4−1x10^5)を、24ウェルプレートの完全RPMIまたはDMEM培地に播種し、一晩付着させた。次に、細胞をPBSで洗浄し、既定のアミノ酸/代謝物/薬物を補充したアッセイ培地を与えた。アッセイ培地は、RPMI−1640培地を基に配合したがアミノ酸は欠いており、アミノ酸はアッセイに応じて個別に加えた。アッセイ培地には、追加のビタミンB6(20uM)、システイン合成のための補因子も補充した。細胞を、「時刻=0」プレートを使用して、既定の時点で(Casy TT細胞カウンター,Innovatis,Roche Applied Scienceを使用して)カウントして、培地変更時刻からの相対的細胞数を計算した。
画像を、Zeiss Zenソフトウェアを備えるZeiss Axiocamデジタルカメラに連結したZeiss光学顕微鏡を20x拡大率で使用して取り込んだ。
細胞を、既定のアミノ酸/代謝物を補充したアッセイ培地において増殖させた。均一標識炭素−13メチオニンを、Cambridge Isotopes/CKGasより購入した。細胞抽出物および培地サンプルを、メタノール、アセトニトリル、およびH2O(50:30:20)からなる冷却した(−20℃)溶解溶媒(LS)において調製した。溶解物を、溶解前に複製ウェルをカウントすることにより、細胞数に基づいて等化した。LSを細胞/培地サンプルに加えた後、タンパク質を沈殿させ、遠心分離により除去した。抽出物をAccela600LCシステムおよびExactive質量分析計(Thermo Scientific)からなるLCMSプラットフォームにおいて解析した。クロマトグラフィーは、ZIC−HILICカラム(4.6mm×150mm、3.5μm)(Merck)を、A=0.1%ギ酸(v/v)を有する水およびB=0.1%ギ酸を有するアセトニトリルを混ぜた移動相と共に利用した。20%のAで開始し、直線的に増加させ、30分で80%にする勾配プログラムを使用し、その後、洗浄と再平衡化ステップを続けた。方法2の全実行時間は46分だった。LCストリームを脱溶媒し、HESIプローブにおいてイオン化した。Exactive質量分析計を、極性を切り替えながら、50000の分解能で、75−1000m/zの質量範囲において、フルスキャンモードで操作した。代謝物の特定および定量化のために、生データをLCquan(Thermo Scientific)およびMZMine2.10により解析した。
全細胞タンパク質溶解物を、プロテアーゼとホスフェートの阻害剤カクテル(Pierce/Thermo Scientific)を補充したRIPA緩衝液において調製した。溶解物を遠心分離により除去し、プレキャストした4−12%の‘Bolt’ゲル(Invitrogen, Life Technologies)を使用して分離し、ニトロセルロース膜に移した。Li−Cor Odyssey(登録商標)赤外線スキャナおよびソフトウェア(Li-Cor Biosciences)を使用して、タンパク質を検出し、定量化した。関連する種に対する第2抗体は、結合したIRDye680およびIRDye800(Li-Cor Biosciences)とした。使用した一次抗体は:ウサギ抗MTAP(Abcam)だった。
データを、標準偏差を示すエラーバーと共に、平均としてプロットする。
システイン合成は、必須アミノ酸メチオニンで始まり、メチオニンは、多数の酵素ステップによりシステインに変換される。ポリアミンは細胞成長および増殖に重要な分子であり、ポリアミン合成は、がんにおいて上方制御されることが分かっている。ポリアミン合成は、メチオニンに由来する代謝物のdcSAMを必要とし、dcSAMは、ポリアミン(スペルミンおよびスペルミジン)合成時にMTAに変換される。MTAは、酵素メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)を伴う多ステップの酵素経路によりメチオニンに再生され得る。MTAPが存在する場合、ポリアミン合成において生成されたMTAの再生は、効率的なメチオニン利用をもたらす。しかしながら、MTAPが除去されると(がんでは頻繁に起きる)、MTAはメチオニンに再生されなくなり、細胞から流出する。これは、一定のメチオニン供給がMTAに変換され、細胞から排出されることを意味する。このポリアミン合成へのメチオニンの一定の転換は、メチオニンを、システイン合成などの他の目的に利用することを妨げ得る。
本研究者らは、テストした全てのがん細胞株が、システイン欠乏に対し、ある程度感受性であることを発見した。注目すべきことに、MDA−MB−231などのある細胞株が、システイン欠乏に対し極度に感受性であり、システイン欠乏は劇的な細胞死を引き起こすことを発見した(図33、40)。しばしば、栄養欠乏(アミノ酸欠乏などの)は、増殖を遅くするが、急性細胞死を必ずしも誘発するわけではなく、本研究者らは、なぜある細胞株が非常に感受性であるかを調べた。
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Claims (65)
- 全必須アミノ酸を含み、少なくとも2つの非必須アミノ酸を実質的に欠く、複数のアミノ酸を含むダイエタリー製品。
- 少なくとも12個のアミノ酸を含む、請求項1に記載のダイエタリー製品。
- 前記実質的に欠如する非必須アミノ酸の少なくとも1つは、グリシン、セリン、システイン、チロシン、およびアルギニンからなる群から選択される、請求項1又は2に記載のダイエタリー製品。
- 前記少なくとも2つの実質的に欠如する非必須アミノ酸は、以下のアミノ酸:グリシン、セリン、システイン、チロシン、およびアルギニンのうち2つ以上を含む、請求項1〜3の何れか一項に記載のダイエタリー製品。
- 実質的に:
a.グリシン、セリン、およびシステイン;
b.グリシン、セリン、およびアルギニン;
c.グリシン、セリン、およびチロシン;
d.グリシン、セリン、アルギニン、およびシステイン;
e.グリシン、セリン、チロシン、およびシステイン;
f.システインおよびアルギニン;
g.システインおよびチロシン;
h.システインおよびグリシン;
i.システイン、チロシン、およびアルギニン;または
j.グリシン、セリン、アルギニン、チロシン、およびシステインを欠く、
請求項1〜4の何れか一項に記載のダイエタリー製品。 - 1つもしくは複数の主要栄養素および/または1つもしくは複数の微量栄養素をさらに含む、請求項1〜5の何れか一項に記載のダイエタリー製品。
- 25mg/kg/日未満のレベルのメチオニンをさらに含む、請求項1〜6の何れか一項に記載のダイエタリー製品。
- 一日平均総タンパク質消費量に基づき、必須アミノ酸の一日推奨摂取量を少なくとも提供するように配合される、請求項1〜7の何れか一項に記載のダイエタリー製品。
- 固体または飲料の形態をとる、請求項1〜8の何れか一項に記載のダイエタリー製品。
- 前記成分を水に溶解または分散させ、噴霧乾燥させる、請求項1〜9の何れか一項に記載のダイエタリー製品を調製するプロセス。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載のダイエタリー製品または請求項10に従って生成されたダイエタリー製品と、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および化学療法薬から選択される治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬は、OXPHOSを阻害し、および/または、活性酸素種を増加させ、および/または、抗酸化防御を低下させる、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 治療で使用するための、請求項1〜9の何れか一項に記載のもしくは請求項10に従って生成されたダイエタリー製品、または請求項11〜13の何れか一項に記載の組成物。
- がんの処置で使用するための、請求項1〜9の何れか一項に記載のもしくは請求項10に従って生成されたダイエタリー製品、または請求項11〜13の何れか一項に記載の組成物。
- 前記がんは、大腸がん、肝がん、骨肉腫、肺がん、リンパ腫、および乳がんからなる群から選択される、請求項15に記載する使用するためのダイエタリー製品。
- 前記がんは野生型KRASについて陽性である、請求項15または16に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- 前記がんはcMyc発現の制御が解除されている、請求項15〜17の何れか一項に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- 前記がんはMTAP発現の下方制御されている、請求項15〜18の何れか一項に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- セリンおよび/またはグリシンを実質的に欠く、請求項15〜19の何れか一項に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および化学療法薬から選択される治療薬と組み合わせて使用される、請求項15〜20の何れか一項に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- 前記治療薬は、OXPHOSを阻害し、および/または、活性酸素種を増加させ、および/または、抗酸化防御を低下させる、請求項21に記載の使用するためのダイエタリー製品。
- がんの処置で使用する薬物の製造における、請求項1〜9の何れか一項に記載のもしくは請求項10に従って生成されたダイエタリー製品、または、請求項11〜13の何れか一項に記載の組成物の使用。
- 前記がんは、大腸がん、肝がん、肺がん、リンパ腫、骨肉腫、および乳がんからなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記がんは野生型KRASについて陽性である、請求項22または23に記載の使用。
- 前記がんはcMyc発現の制御が解除されている、請求項22〜24の何れか一項に記載の使用。
- 前記ダイエタリー製品は、セリンおよび/またはグリシンを実質的に欠く、請求項22〜26の何れか一項に記載の使用。
- 前記ダイエタリー製品は、がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および化学療法薬から選択される治療薬と組み合わせて使用される、請求項22〜27の何れか一項に記載の使用。
- 前記治療薬は、OXPHOSを阻害し、および/または、活性酸素種を増加させ、および/または、抗酸化防御を低下させる、請求項28に記載の使用。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載のもしくは請求項10に従って生成されたダイエタリー製品、または、請求項11〜13の何れか一項の組成物を、治療的に有効な量で投与するステップを含む、対象のがんを処置する方法。
- 前記がんは、大腸がん、肝がん、肺がん、骨肉腫、リンパ腫、および乳がんからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記がんは野生型KRASについて陽性である、請求項30に記載の方法。
- 前記がんはcMyc発現の制御が解除されている、請求項30に記載の方法。
- 前記がんはMTAPの発現が下方制御されている、請求項30に記載の方法。
- 前記ダイエタリー製品はセリンおよび/またはグリシンを実質的に欠く、請求項30に記載の方法。
- 前記ダイエタリー製品は、がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および化学療法薬から選択される治療薬と組み合わせて使用される、請求項30に記載の使用。
- 前記治療薬は、OXPHOSを阻害し、および/または、活性酸素種を増加させる、請求項36に記載の方法。
- 前記ダイエタリー製品は、前記対象の唯一の栄養供給源である、請求項30に記載の方法。
- 前記処置は、少なくとも24時間という期間にわたって、または、治療エンドポイントが観察されるまで与えられる、請求項30に記載の方法。
- 前記ダイエタリー製品は1日に1〜6回投与される、請求項30に記載の方法。
- 少なくとも必須アミノ酸の一日の推奨量が、各日の投与レジメンにより満たされる、請求項40に記載の方法。
- セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性または感受性である患者または患者集団を特定するための、KRASまたはMTAPのバイオマーカーとして使用。
- 前記がん処置は、セリンおよびグリシンを実質的に欠く食餌を含む、請求項42に記載の使用。
- 前記がん処置は、さらに、がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および/または化学療法薬から選択される治療薬の投与を含む、請求項42または43に記載の使用。
- セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性または感受性である可能性が低い対象を特定する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してまたは前記所定の参照レベルと比較して高い、前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する非応答性または非感受性を表す、方法。 - セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対し応答性または感受性である可能性が高い対象を特定する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す、方法。 - セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置から恩恵を受け得る対象を特定する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法。 - i)セリンを実質的に欠くおよび/またはii)システインのレベルが制限された食餌を含むがん処置に対し、応答性または感受性である可能性が高い対象を特定する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す、方法。 - i)セリンを実質的に欠くおよび/またはii)システインレベルが制限された食餌を含むがん処置から恩恵を受け得る対象を特定する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいて発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み、
前記対照サンプルと比較してもしくは前記所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記患者が前記がん処置から恩恵を受け得ることを示す、方法。 - 前記生物学的サンプルはがん細胞またはがん組織である、請求項45〜49の何れか一項に記載の方法。
- 前記対照サンプルは、正常な細胞または組織のサンプルである、請求項50に記載の方法。
- 前記正常な細胞または組織のサンプルは、前記がん細胞またはがん組織と同じ細胞タイプまたは組織タイプである、請求項51に記載の方法。
- がんのある対象を処置する方法であって:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルのKrasおよび/またはMTAPの発現または活性のレベルが、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasおよび/またはMTAPの発現または活性のレベルが、前記がん処置に対する応答性または感受性を表す場合に、前記対象に前記がん処置を与えるステップとを含む、方法。 - 前記がん処置は、セリンおよびグリシンを実質的に欠く食餌を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記がん処置は、さらに、がん細胞増殖阻害剤、放射線療法薬、および/または化学療法薬から選択される治療薬の投与を含む、請求項53または54に記載の方法。
- 前記対象から単離した生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルが、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップは:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてKrasの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはKrasの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み得、
対照サンプルと比較してまたは所定の参照レベルと比較して高い、前記生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する対象の非応答性または非感受性を表し、対照サンプルと比較してもしくは所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、対照サンプルもしくは所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の応答性または感受性を表す、請求項53〜55の何れか一項に記載の方法。 - 前記対象から単離した生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルが、セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置に対する応答性または感受性を表すか否かを決定するステップは:
a)前記対象から単離した生物学的サンプルにおいてMTAPの発現または活性のレベルを求めるステップと;
b)前記生物学的サンプルのMTAPの発現または活性のレベルを、対照サンプルか、またはMTAPの発現もしくは活性の所定の参照レベルと比較するステップとを含み得、
対照サンプルと比較してもしくは所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのMTAPの発現もしくは活性のレベル、または、対照サンプルもしくは所定の参照レベルと実質的に同じであるMTAPの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の応答性または感受性を表す、請求項53〜56の何れか一項に記載の方法。 - セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置から恩恵を受ける対象を特定する際に使用するキットであって:
a.Krasの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用の試薬とを含むキット。 - 対照サンプルと比較してまたは所定の参照レベルと比較して高い、生物学的サンプルのKrasの発現または活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の非応答性または非感受性を表し、前記対照サンプルと比較してもしくは所定の参照レベルと比較して低い、前記生物学的サンプルのKrasの発現もしくは活性のレベル、または、前記対照サンプルもしくは前記所定の参照レベルと実質的に同じであるKrasの発現もしくは活性のレベルは、前記がん処置に対する前記対象の応答性または感受性を表すという指示書をさらに含む、請求項53に記載のキット。
- MTAPの発現または活性を求める薬剤を含む、請求項58または59に記載のキット。
- セリンを実質的に欠く食餌を含むがん処置から恩恵を受ける対象を特定する際に使用するキットであって:
a.MTAPの発現または活性を求める薬剤と;
b.アッセイ用試薬とを含む、キット。 - 説明および図に関連して本明細書で実質的に記載される、請求項1に記載のダイエタリー製品。
- 説明および図に関連して本明細書で実質的に記載される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 説明および図に関連して本明細書で実質的に記載される、請求項15に記載の使用するためのダイエタリー製品、または請求項23に記載の使用、または請求項25もしくは請求項53に記載の処置方法。
- 説明および図に関連して本明細書で実質的に記載される、KRASまたはMTAPのバイオマーカーとしての使用。
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