KR20230098562A - 암의 대사 요법 - Google Patents

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미구엘 로페즈-라자로
조세 마누엘 칼데론-몬타노
줄리오 조세 지메네즈-알론소
에밀리오 길렌-만시나
빅터 지메네즈-곤잘레즈
알폰소 메이트-바레로
마리아 콘셉시온 페레즈-게레로
에스테파니아 버고스-모론
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아미노비타 에스.엘.
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Abstract

본 발명의 목적은 특정 아미노산과 지질의 수준과 비율을 조절하는 인공 식이를 이용함으로써 암 세포의 정상적인 대사 환경을 변화시키는 것이다. DNA 변형으로 인해 암 세포는 새로운 대사 환경에 완전히 적응할 수 없을 것이며, 이로 인해 이들의 생존 능력과 면역 체계에 대한 이들의 보호가 감소할 것이다. 본 발명은 전이성 암의 동물 모델에서 현저한 항암 활성을 유도하는 인공 식이 조성물을 제공하며, 이러한 활동은 암 환자에게 사용되는 약리학적 치료를 받은 쥐에서 관찰된 것보다 더 높았다. 본 발명은 메티오닌 및 류신의 수준이 식이의 생체 내 항암 활성에 주요한 영향을 미친다는 것을 보여준다. 모든 활성 식이에서, 메티오닌의 수준은 전체 건조 조성물의 총 중량을 기준으로 0.6 중량% 이하이고 류신의 수준은 10 중량% 이하이다.

Description

암의 대사 요법
본 발명은 단백질과 같은 아미노산 공급원을 통해 공급되거나 및/또는 유리, 염, 에스테르 형태로 조성물에 존재하는, 조절된 양으로 특정 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 암을 치료하기 위한 인공 식이(artificial diet) 조성물에 관한 것이고, 상기 인공 식이 조성물은 추가로 탄수화물 및 지질과, 비타민, 미네랄, 콜린 및 임의로 수계(water based) 및/또는 약제학적 담체와 같은 기타 성분들을 포함한다.
본 발명의 조성물은 상기 인공 식이 조성물을 투여한 마우스의 생존율 증가를 보여주는 실험적 연구를 통해 확인된 바와 같이, 포유동물과 같은 피험자의 암 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
약물 요법은 전이(metastasis) 환자에 대한 표준 치료이다. 질병이 확산되고 수술과 방사선 요법이 더 이상 완치가 되지 않으면 약물 요법이 주요 치료 형태가 된다. 약물 요법은 환자의 생명을 연장하고 일부 질병 관련 증상을 완화할 수 있다. 그러나 일반적으로 질병을 치료하지는 않는다. 기존 항암제의 낮은 효능은 가장 흔한 전이성 암으로 진단받은 환자의 낮은 생존율로 반영된다. 원격 전이 환자의 5년 상대 생존율은 폐암 5%, 전립선암 31%, 유방암 27%, 대장암 14%, 흑색종 25%, 신장암 12%, 난소암 29%, 자궁체부암(cancers of the uterine corpus) 16%, 자궁경부암(cancers of the uterine cervix) 17%, 방광암 5%, 식도암 5%, 간암 2%, 췌장암 3%이다[1]. 전이가 있는 많은 환자들은 진단 후 5년 동안 생존했음에도 불구하고 질병을 극복하지 못한다.
더 나은 치료법을 개발하려면 약물 요법이 일반적으로 실패하는 이유를 이해하는 것이 중요하다. 특정 농도의 승인된 항암제로 암 세포를 치료하고 현미경으로 세포를 검사하면 일반적으로 대량 학살(massacre)을 관찰한다. 모든 암 세포는 대부분의 치료에 반응하여 죽는다. 그러나 이러한 동일한 약물이 암 환자의 생명을 구할 수는 없다. 주된 이유는 이러한 약물이 암 세포에 대한 선택성이 제한적이라는 것이다. 이 좁은 선택성의 결과는 환자가 모든 암 세포를 죽이는데 필요한 약물 용량을 받을 수 없다는 것이다. 그러한 복용량은 또한 정상적인 체세포를 죽이고 치명적일 것이다. 대안으로, 그들은 일반적으로 암 세포를 박멸하는데 필요한 약물 농도에 도달하기에는 불충분한 최대 허용 용량을 받는다. 살아남은 암 세포는 결국 치명적인 결과를 초래할 때까지 통제되지 않은 방식으로 증식을 계속한다[2].
일부 암 세포가 약물에 내성이 있거나 내성이 생기기 때문에 약물 요법도 실패한다[3,4]. 내성의 가장 흔한 원인은 세포로부터 항암제를 방출하는 ATP 결합 카세트(ABC, ATP-binding cassette) 유출 수송체의 발현이다. 이러한 수송체는 생리학적 조건 하에서 정상적인 줄기 세포에서 발현된다. 이러한 세포는 유기체의 전체 수명 동안 손상되지 않은 상태로 유지되어야 하며 환경의 화학적 손상에 대한 강력한 방어 메커니즘이 필요하다. 최근의 증거는 암이 정상적인 줄기 세포에서 발생한다는 것을 강력하게 시사한다[5-7]. 충분한 DNA 변형이 축적된 후, 정상적인 줄기세포는 암 줄기세포(CSCs)를 생성하고[5-7], 이것은 ABC 수송체를 계속 발현한다[8,9]. 암 줄기세포는 아마도 이러한 수송체를 통해 약물을 방출하고 치료에 저항할 것이다. 이것은 우리가 더 선택적 항암제를 개발하더라도, 환경의 화학적 손상으로부터 세포를 보호하기 위해 진화한 메커니즘이 성공적인 암 치료에 계속해서 장애물로 작용할 것임을 시사한다[3].
대부분의 약물이 빠르게 분열하는 세포를 우선적으로 표적으로 하기 때문에 암 약물 요법도 실패할 수 있다. CSC와 같은 휴식 및 천천히 증식하는 암 세포는 일반적으로 요법에 저항한다. 또한, 일부 휴지기 및 느리게 증식하는 암 세포는 혈관이 잘 형성되지 않은 종양 영역에 위치한다. 항암제는 혈액을 통해 세포로 전달되기 때문에 이 부위에 위치한 종양 세포는 정상 세포(적절한 혈액 공급을 받는 세포)보다 낮은 약물 농도에 노출된다. 이 요인은 기존 항암제의 제한된 선택성을 감소시키고 치료 실패에 기여한다.
전이 환자의 결과를 개선하려면 암 세포에 대한 높은 선택성을 가진 치료법의 개발이 필요하다. 또한, 이러한 치료법은 이러한 세포의 약물-내성 메커니즘을 극복해야 한다. 그들은 또한 분열하지 않는 암 세포와 혈관이 잘 형성되지 않은 종양 세포에 대해서도 효과적이어야 한다.
암 약물 요법의 주요 한계는 암 세포에 대한 낮은 선택성이다. CSC의 발견과 함께 기존 치료법의 주요 한계는 CSC를 죽이지 못하는 것으로 종종 가정되었다[10]. 약물 요법이 CSC를 죽이는데 효과가 없다는 증거가 축적되었다. 그러나 이것은 기존의 약물이 나머지 암 세포를 선택적으로 죽일 수 있다는 것을 의미하지는 않는다. 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 대부분의 암에 대한 문제는 소수의 암 세포가 치료에서 살아남는 것이 아니라 소수의 암 세포만이 치료에 반응하여 죽는다는 것이다[11]. 성공적인 암 치료를 위해서는 모든 유형의 암 세포에 대해 높은 선택성을 갖는 치료법의 개발이 필요하다.
선택적 항암제 개발의 근거는 선택적 항-감염 치료제 개발의 근거와 유사하다. 목표는 환자에게 너무 많은 해를 끼치지 않고 감염원이나 암 세포를 제거하는 것이다. 그 방법은 우리 세포와 감염원 사이, 또는 정상 세포와 암 세포 사이의 주요하고 이용 가능한 차이점을 찾는 것이다.
정상 세포와 모든 유형의 암 세포 사이에는 큰 차이가 있다. 정상 세포와 달리 암 세포는 극도로 변형된 DNA를 가지고 있다. 다른 곳에서 설명했듯이[12], 대부분의 종양 세포를 보면 누군가가 핵에 폭탄을 터뜨린 것처럼 보인다. 대부분의 종양 세포에는 함께 연결된 큰 염색체 조각과 전체 염색체의 획득 및 손실이 있다[12, 13]. 일부 종양 세포의 핵형은 정상 세포의 핵형과 현저하게 다르다. 예를 들어 일부 연구에서는 100개 이상의 염색체를 가진 악성 세포를 보고했다(http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman). 염색체 내에는 수천 개의 DNA 돌연변이와 후생유전학적 변형이 많은 종양에 존재한다[14-16]. 22086개의 암 샘플에서 얻은 전체 게놈 시퀀싱 정보를 사용하여 최근 연구에 따르면 유전자(전체 DNA의 2% 미만을 나타냄)의 돌연변이의 평균 및 중위수(mean and median number)는 각각각 177개 및 61개였다[16]. 이렇게 많은 DNA 변형을 가진 세포가 생존할 수 있다는 것은 사실 놀라운 일이다.
현재 치료법은 암 세포와 정상 세포 사이의 이러한 주요 차이점을 완전히 활용하지 못한다. 신약은 일반적으로 악성 세포의 단일 DNA 결함을 표적으로 삼도록 설계된다. 예를 들어, 암 세포는 일반적으로 특정 단백질 키나아제를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는다. 이러한 단백질은 암세포 증식에 중요한 역할을 하기 때문에 최근 암 치료용으로 승인된 많은 약물이 특정 키나아제를 억제하도록 설계되었다. 그러나 암 세포와 정상 세포 사이의 사소한 차이를 이용하면 대개 환자의 생존율이 약간 향상된다. 최근 71종의 항암제가 승인된 결과 평균 전체 생존 혜택이 2.1개월에 불과한 것으로 추산되었으며, 이는 1년에 270만 달러의 비용을 절약하면서 치료에 매달 약 10,000달러를 버는 것과 균형을 이룬 것이다[17-20]. 현재 추세는 특정 암의 성공적인 치료를 위해서는 해당 암의 구동 돌연변이 각각에 대한 약물을 찾아야 할 수도 있음을 시사한다. 암 게놈의 복잡성과 가변성을 고려할 때 이 전략의 임상적 이점은 제한적일 수 있다[16, 21,22].
고도로 선택적인 항암제 개발의 핵심은 아마도 암 세포의 완전한 DNA 변형 세트를 이용하는 방법을 찾는데 있을 것이며, 이는 손상되지 않은 DNA를 가진 세포만이 극복할 수 있는 도전적인 세포 환경을 조성함으로써 달성될 수 있다. 정상 세포는 손상되지 않은 DNA를 사용하여 새로운 조건에 적응하고 생존하기 위해 유전 및 후성 유전 프로그램을 활성화한다. 그러나 암 세포는 새로운 환경에서 살아남지 못할 수도 있다. 이러한 적응 프로그램의 활성화는 암 세포에서 손실, 돌연변이 또는 침묵할 수 있는 유전자의 발현을 요구할 수 있다. 이러한 유전자 중 일부는 발암 과정에서 손실된 염색체 또는 염색체 조각에 있을 수 있다. 다른 것들은 변형되어 작동하지 않을 수 있다. 또한 유전자 프로그램의 활성화는 암 세포가 생존을 위해 변경하지 않고 유지해야 할 수 있는 다른 프로그램의 변경을 요구할 수 있다. 도전적인 세포 환경은 약물 없이도 만들 수 있다. 수술과 방사선 요법은 국소화되지 않은 종양 세포를 제거할 수 없기 때문에, 약물 요법이 전이 환자를 성공적으로 치료할 수 있는 유일한 방법이라고 종종 가정한다. 혈류에 들어가면 약물은 잠재적으로 국소화되지 않은 암 세포에 도달하여 죽일 수 있다. 암 세포는 세포독성제를 투여하여 죽일 수 있지만, 생존에 필요한 것을 제한하여 또한 죽일 수도 있다. 결과는 같은 것이다. 그러나 약물 없이 암 세포를 표적으로 삼는 것은 암 세포의 많은 약물 저항성 메커니즘을 극복할 수 있다(예를 들어, ABC 수송체를 통해 세포 밖으로 펌핑할 약물이 없다). 또한, 혈관이 잘 형성되지 않은 종양 영역에서 암 세포의 위치는 제한 요법의 효능을 손상시키지 않을 수 있다.
아미노산 제한에 의한 암 세포의 선택적 살상은 암과 싸우기 위해 취하는 한 가지 접근법이다. 최신 기술은 특정 아미노산의 수준이 제거되거나 제한되는 무단백질 인공 식이를 제공함으로써 이러한 문제를 해결하기 위해 여러 시도를 하였다.
WO 2017/144877은 모든 필수 아미노산을 포함하고 글리신, 세린, 시스테인, 티로신 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2개의 비필수 아미노산이 결여된 복수의 아미노산을 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 식이 제품을 설명한다. 식이 조성물에 존재하지 않는 비필수 아미노산의 적합한 조합은 글리신, 세린 및 시스테인; 글리신, 세린 및 아르기닌; 글리신, 세린 및 티로신; 글리신, 세린, 아르기닌 및 시스테인; 글리신, 세린, 티로신 및 시스테인; 시스테인 및 아르기닌; 시스테인 및 티로신; 시스테인 및 글리신; 시스테인, 티로신 및 아르기닌; 또는 글리신, 세린, 아르기닌, 티로신 및 시스테인이다. 또한, 식이 제품은 25mg/대상의 체중 kg/일 미만 또는 20mg/kg/일 미만 또는 18mg/kg/일 미만 또는 16mg/kg/일 미만의 수준으로 메티오닌을 추가로 포함할 수 있다.
WO 2017/053328은 암 세포의 영양적 약점을 확인하고 암 증식 및 성장에 필요한 영양분을 암 세포에서 제거하는 식이 요법을 대상(피험자)에게 함으로써 암을 억제하기 위한 영양 요법을 사용하여 암을 치료하는 방법을 설명한다. 본 발명은 또한 이러한 영양 요법이 현재 암 치료의 효율성을 향상시키기 위해 사용될 수 있음을 기술한다. 특허 출원에 기술된 본 발명의 한 실시양태에서, 아미노산 함유 보충제는 시스테인 또는 시스틴을 함유하지 않아서, 상기 아미노산의 환자의 일일 섭취량을 70-100%로부터 감소시킨다.
US 2013/0330419는 아르기닌, 글루타민, 메티오닌, 아스파라긴, 페닐알라닌, 히스티딘, 글리신, 트립토판, 류신, 트레오닌, 발린, 시스틴, 이소류신, 라이신, 아스파르트산 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산의 정상적인 소비로부터 적어도 50% 감소의 고갈 또는 감소된 아미노산 농도를 포함하는, 종양 환자를 위한 식이 조성물을 언급한다. 특히, 본 발명은 Arg, Gln, Asn, Phe 및 His 중 적어도 하나의 고갈 또는 감소된 아미노산 농도를 포함하는, 유방암 치료에 유용한 식이 조성물을 고려한다.
종양이 전립선암과 관련된 경우, 고갈 또는 감소된 아미노산 농도는 Gln, Gly, Trp, Arg, Leu, His 및 Met와 관련된다. 종양이 폐암과 관련이 있는 경우, 고갈 또는 감소된 아미노산 농도는 His, Gln, Asn, Cys, Leu, Met 및 Trp와 관련된다. 종양이 결장직장암과 연관된 경우, 고갈되거나 감소된 아미노산 농도는 Thr, Gly, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, Asn 및 Val과 관련이 있다. 종양이 두경부암과 관련된 경우, 고갈 또는 감소된 아미노산 농도는 Met, Cys, Tyr, Leu 및 Asp와 관련이 있다.
EP 1572093은 다양한 상태, 특히 암, 및 글루타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의한 전이를 포함하는 암 치료와 관련된 상태를 예방하는 방법을 개시한다. 바람직한 실시예에서 이 특허는 글루타민과 당류(saccharide)와 같은 유효량의 탄수화물의 공동 투여를 개시한다.
당해 기술 분야에서 행해진 노력에도 불구하고, 암 치료에 효과적이고 및/또는 암 환자에게 사용되는 약물 치료와 관련하여 향상된 항암 활성을 나타내는 대체 인공 식이 조성물을 제공하는 최신 기술의 필요성이 여전히 존재한다. .
따라서, 본 발명은 효과적인 항암 인공 식이 조성물 및 이를 이용하는 방법을 제공하는 문제에 직면하고 있다.
다음의 개시는 본 발명의 일반 원리의 예시를 제공하기 위해 제공되며, 본 명세서에 포함된 발명 개념을 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
명세서에 정의된 모든 용어는 함축된 의미를 포함하여 가능한 가장 폭넓게 해석되어야 한다.
본 명세서에서 인용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 달리 명시되지 않는 한 복수 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"이라는 용어는 본 명세서에서 사용될 때 특정 특징이 그 실시예에 존재함을 명시하지만, 이 문구는 추가적인 단계, 동작, 특징 및/또는 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건조 조성물"은 본 발명의 인공 식이 조성물에서 물을 제외한 모든 성분, 예를 들어 아미노산 혼합물, 단백질, 탄수화물, 지질, 콜린, 비타민, 및 미네랄을 포함한다.
용어 "대상(대상체, subject)" 또는 "환자(patient)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 척추동물, 바람직하게는 포유동물을 지칭한다. 포유류에는 이에 국한되지는 않지만, 인간을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하는(treating)", "치료(treatment)" 등의 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 제한 없이 사용된다. 효과는 장애 또는 이의 징후 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고, 및/또는 질병 또는 감염의 증상의 완화, 또는 장애 및/또는 장애로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유 측면에서 치료적일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 주어진 점도 특징은 다양한 유형의 점도계 및 레오미터의 사용을 포함하여, 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의한 측정을 통해 제공된다.
본 발명의 하나의 목적은 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이며, 상기 조성물은 건조 성분 조성물의 총 중량 기준으로:
- 4 내지 40%의 아미노산 혼합물,
- 0 내지 25%의 지질,
- 40 내지 95%의 탄수화물,
- 1 내지 5%의 비타민 및 미네랄의 혼합물, 및
- 0 내지 1%의 콜린을 포함하고,
류신은 건조 성분 조성물의 총 중량에 대하여 ≤ 10 중량%의 양으로 아미노산 혼합물의 일부로서 조성물에 존재하며, 메티오닌은 건조 성분 조성물의 총 중량에 대하여 ≤ 0.6 중량%의 양으로 아미노산 혼합물의 일부로서 조성물에 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 건조 성분 조성물의 총 중량 기준으로 류신은 0.5-6 중량%의 양으로 존재하며, 메티오닌은 0.1-0.6 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 앞의 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아미노산 혼합물이 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판, 트레오닌, 히스티딘, 아스파라긴, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인/시스틴, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 글리신, 티로신, 세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 필수 및 비필수 아미노산의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아미노산이 유리 형태, 염 형태, 에스테르 형태 및/또는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 형태인 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 재공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조성물에 존재하는 아미노산이 유리 형태 및 단백질로서의 아미노산의 조합인 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질이 카제인인 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지질 성분이 건조 조성물의 총 중량에 대하여 0-14 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유채씨유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아마인유(linseed oil), 쌀기름, 홍화유(safflower oil), 올리브유, 코코넛유, 면실유, 어유(fish oil) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 임의의 식용 가능한 식물성 또는 동물성 기름으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 지질 성분이 올리브유, 코코넛유, 연어유, 옥수수유, 콩기름, 카놀라유, 유채씨유, 해바라기유, 아마인유, 쌀기름, 홍화유, 면실유, 팜유, 피마자유, 땅콩기름, 밀기름, 호박씨유, 양귀비씨유, 대마유, 석류씨유, 대구유(cod oil), 청어유(herring oil), 고래기름, 바다표범기름(seal oil), 마가린, 버터, 라드(lard), 수지(tallow) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 탄수화물이 자당(saccharose), 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고체, 반고체 또는 액체 형태이고, 건조 분말, 쉐이크, 액체 농축물, 바로 마실 수 있는 음료, 냉장 또는 상온 보관 음료(chilled or shelf stable beverage), 수프, 페이스트, 퓌레, 영양 바로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 치료가 신장암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 위암, 두경부암(head and neck cancers), 백혈병, 림프종, 비흑색종 피부암, 육종, 중추신경계암, 고환암, 갑상선암 및 원발 부위를 알 수 없는 암을 포함하는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료가 4 내지 6일 용량으로 2 내지 12주의 치료 주기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 물 또는 수계(water based) 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 임의의 상기 단락에 따른 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클(vehicle)과 함께, 임의의 상기 단락에 따른 인공 식이 조성물을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 치료가 신장암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 위암, 두경부암, 백혈병, 림프종, 비흑색종 피부암, 육종, 중추신경계암, 고환암, 갑상선암 및 원발 부위를 알 수 없는 암을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 단락에서 정의된 것과 같은 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료가 세포독성 화학요법 약물 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 테모졸로마이드, 하이드록시우레아 등), 항대사물질(예를 들어, 플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 시타라빈 등), 유사분열 억제제(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바시탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신 등), 호르몬 요법(예를 들어, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 아나스트로졸과 같은 아로마타제 억제제, 고세렐린과 같은 LHRH 작용제, 아비라테론 및 플루타미드와 같은 항안드로겐, 덱사메타손 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 등), 면역 요법(예를 들어, 니볼루맙과 같은 항-PD1, 아벨루맙과 같은 항-PDL1, 이필리무맙과 같은 항-CTLA4, 인터루킨-2 및 인터페론과 같은 사이토카인 등), 표적 요법(예를 들어, 베바시주맙과 같은 항-VEGF 제제, 수니티닙 및 소라페닙과 같은 항-VEGFR, 세툭시맙 또는 에를로티닙과 같은 항-EGFR, 트라스투주맙과 같은 항-HER2, 올라파립과 같은 항-PARP, 베무라페닙과 같은 항-BRAF 등), 및 임의의 다른 항암 약물 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 유형의 약물 요법과 함께 약제학적 조성물의 공동-투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 단락에서 정의된 것과 같은 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공동-투여가 활성 성분의 순차적, 부수적 또는 동시 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 단락에서 정의된 것과 같은 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료가 수술 및/또는 방사선 요법 치료 동안 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 단락에서 정의된 것과 같은 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 신장암을 가진 마우스(복강 내 모델)에서 식이 P2, 수니티닙 및 항-PD1의 항암 활성을 나타낸 것이다.
도 2는 결장암을 가진 마우스(복강 내 모델)에서 식이 P10 및 카페시타빈의 항암 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 결장암을 가진 마우스(정맥주사 모델)에서 식이 P6와 카페시타빈의 항암 활성을 나타낸 것이다.
도 4는 삼중 음성 유방암을 가진 마우스(정맥주사 모델)에서 식이 P6, 식이 P8, 시스플라틴 및 카페시타빈의 항암 활성을 나타낸 것이다.
도 5는 식이 M0, M1, M2, M3, 5-FU, 시스플라틴, 독소루비신 및 파클리탁셀로 처리한 후 세포 생존율을 나타낸 것이다.
모든 암 세포는 상대적으로 일정한 대사 환경에서 DNA 변형 및 진행을 획득한다. 이러한 정상적인 환경에서, 암 세포는 통제할 수 없이 증식할 수 있고, 면역 체계를 회피할 수 있으며, 일반적으로 대부분의 유형의 전신 요법에 저항할 수 있다. 본 발명의 목적은 특정 아미노산과 지질의 수준과 비율을 조절하는 인공 식이를 사용함으로써 암 세포의 정상적인 대사 환경을 변화시키는 것이다. 정상 세포는 정상적인 DNA를 사용하여 새로운 환경에 적응하고 요법에 저항할 것이다. 이들의 DNA 변형으로 인해 암 세포는 새로운 대사 환경에 완전히 적응하지 못하고 따라서 죽을 수도 있다.
아미노산을 제한하면 암 세포가 죽을 수 있다. 간단히 말해서, 세포 생존에는 단백질 합성이 필요하다. 단백질은 기능 단백질의 지속적인 공급을 보장하기 위해 지속적으로 분해되고 새로운 단백질로 대체된다[23,24]. 인간의 단백질 합성에는 적절한 수준의 20가지 표준 아미노산(canonical amino acids, AAs)이 필요하다. 그들 중 하나만 충분히 오랫동안 공급되지 않으면 단백질 합성이 위태로워지고 세포 사멸을 초래할 것이다. 많은 단백질 생성성(proteinogenic) AA는 또한 다른 세포 과정에도 필요하다. CSC, 비분할 암 세포 또는 임의의 유형의 저항성 암 세포를 포함하는 모든 암 세포는 적절한 수준의 임의의 단백질 생성성 AA를 얻지 못한다면 죽을 것이다.
AA 제한은 암 세포를 선택적으로 죽일 수 있다. 인간 세포는 20개의 단백질 생성성 AA 중 9개를 합성할 수 없다. 이 9가지 AA를 필수 AA(EAA)라고 하며 식이로부터 섭취할 필요가 있다. 비필수 AA(NEAA)라고 하는 나머지는 포도당과 일부 필수 및 비필수 AA로부터 합성될 수 있다. NEAA의 생합성에는 여러 반응과 경로를 촉매하는 다양한 효소를 필요로 한다. 이러한 효소를 암호화하는 일부 유전자는 암 세포에서 기능하지 않을 수 있고, 돌연변이, 침묵 또는 손실된 염색체에 위치할 수 있다. 그러나 식이 단백질은 단백질 합성에 필요한 20개의 AA를 각각 제공하기 때문에 이러한 DNA 변형은 암세포의 생존을 위태롭게 하지 않을 것이다. 이는 특정 NEAA의 수준을 일시적으로 제한하는 인공 식이와 함께 바뀔 수 있다. 특정 AA의 합성에 결함이 있는 암 세포는 이 AA의 제한에서 살아남지 못하는 반면 정상 세포는 살아남을 것이다. 아미노산 조작은 또한 NEAA 합성에 관여하는 유전자의 돌연변이 없이 암 세포에 치명적일 수 있다. 발암(Carcinogenesis)은 정상 세포가 여러 DNA 변형을 획득하는 진화 과정이다. 그러나 이들 모두가 생존 이점을 제공하는 것은 아니다. 많은 DNA 변형은 특정 환경 조건에서 세포 생존과 양립할 수 없기 때문에 세포는 기존 환경에서 생존할 수 있는 변형만 획득할 수 있다. 20가지 단백질 생성성 AA의 수준과 비율이 상대적으로 일정하게 유지되는 환경에서 발암이 일어난다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 주된 이유는 거의 모든 식품 단백질이 20개의 단백질 생성성 AA를 각각 포함하고 표준 식이가 일반적으로 비교적 일정한 비율로 AA를 제공하기 때문이다. 그러나 본 발명은 특정 AA의 수준이 조작되 있는 인공 식이와 함께 암 세포가 진화한 환경을 변경하는 것을 제안한다. 특정 환경 조건에서 생존 이점을 제공하는 DNA 변형이 다른 조건에서는 치명적일 수 있기 때문에, 이러한 새로운 환경은 죽음을 초래할 수 있다. Scott et al.은 광범위한 종양 및 확립된 세포주에서 인간 암 세포의 90% 이상이 아르기닌 결핍 후 체외(in vitro)에서 죽은 반면 정상 세포는 살아남는 것을 관찰하였다[25]. 모든 감수성 암 세포가 NEAA 아르기닌의 합성에 관여하는 유전자에 돌연변이를 가지고 있을 가능성은 낮다. 아마도 아르기닌 결핍은 세포가 정상 세포에서는 기능하지만 암세포에서는 기능하지 않는 다양한 유전적 적응 프로그램을 활성화하도록 강요했을 것이다. 발암 과정에서 암 세포에 DNA 변형이 축적되면, 아르기닌이 결핍되었을 때 생성된 새로운 환경에 적응하고 생존하는데 필요한 유전 프로그램이 비활성화되었을 것이다.
본 발명의 저자들은 놀랍게도 아미노산 조작 식이가 성공하기 위해서는 이러한 식이 조성물을 복용하지 않는 환자 내에서와 비교할 때 그러한 식이를 섭취하는 환자의 생존율 증가 측면에서, 특정 아미노산의 섭취를 조절하고 이러한 특정 아미노산의 섭취량을 조절하는 것은 특정 아미노산 조합의 일일 섭취량을 특정 양으로 변경하는데 필수적이다. 아미노산 그룹이 특정 수준으로 결핍되거나 대안적으로 완전히 억제되는 최신 기술의 이미 공지된 아미노산 제한 식이와는 반대로, 본 발명의 저자들은 아미노산의 조작 식이의 항종양 활성이 특정 아미노산 그룹의 조절된 양의 상호 작용에 따라 달라지는 것을 발견하였다.
또한, 아미노산 조작 식이의 활성은 지질과 같은 다른 식이 성분의 수준에도 또한 의존할 수 있다. 지질은 종양 발달과 질병 진행에 중요한 여러 세포 과정에 참여한다. 예를 들어, 이들은 새로운 암 세포의 세포막 합성에 필수적이며, 에너지 생산을 위한 기질을 제공하고, 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 같이 암에 크게 관여하는 세포 매개체의 생합성을 위한 출발점이다. PGE2는 혈관 신생을 촉진하고, 암 줄기 세포의 분열을 활성화하고, 1형 인터페론 의존성 선천 면역 반응을 차단하고, 대식 세포의 M2 하위 유형으로의 재프로그래밍을 유도하고, 암 악액질(cachexia)을 촉진한다[26,27].
영양실조는 암 환자에서 가장 흔한 2차 진단이다. 음식을 먹고 있는 환자도 암과 관련된 특정 생화학적 및 대사 변화로 인해 영양실조에 걸릴 수 있다. 이러한 대사 변화는 영양 상태를 손상시키고 암 관련 영양 실조, 식욕 부진 및 악액질에 기여한다. 암 환자의 50% 이상이 악액질이다[28]. 최근 리뷰에 따르면 악액질은 진행성 암 환자들 사이에서 훨씬 더 널리 퍼져 있다[29].
악액질은 "나쁜 상태"를 의미하는 그리스어에서 파생되었으며 식욕 부진(식욕 감퇴), 체중 감소, 근육 소모 및 만성 메스꺼움을 특징으로 한다. 다른 주목할만한 효과는 신체 구성의 변화, 탄수화물, 단백질 및 지질 대사의 변형, 및 우울증이다. 암 관련 대사 변화는 칼로리 공급원으로서 제지방량(lean body mass)을 우선적으로 고갈시킨다. 이런 방식으로 악액질은 신체가 저장된 지방을 대사하고 제지방량을 보호하는 단순한 기아와 다르다.
식욕 부진 및 음식 섭취 감소인 거식증은 새로 진단된 암 환자의 50%에서 나타난다. 조기 포만감, 미각 및 후각 변형, 음식 혐오, 메스꺼움 및 구토는 거식증에 기여하는 요인이다.
거식증-악액질 증후군은 암 환자의 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)의 주요 원인이다. 식욕부진/악액질 증후군은 점진적인 영양 변화, 쇠약 및 소모를 특징으로 하며 종종 쇠약해지고 잠재적으로 장기간에 걸쳐 생명을 위협할 수 있다. 따라서, 암 치료를 위한 성공적인 아미노산 조작 식이는 암 세포의 증식을 방해할 뿐만 아니라 식욕부진/악액질 증후군을 피하거나 개선하기 위한 대사 환경을 조성해야 한다.
따라서 본 발명은 특정 아미노산을 조절된 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료에 사용하기 위한 인공 식이 조성물에 관한 것이며, 여기서 아미노산은 유리, 염, 에스테르 형태로 조성물에서 존재하고, 및/또는 탄수화물 및 지질과 함께 비타민 및 미네랄의 혼합물과 같은 추가 성분 및 선택적으로 식이 담체 및/또는 또는 약제학적 담체와 함께 단백질과 같은 아미노산 공급원을 통해 공급된다.
따라서 본 발명의 제1 구현예는 건조 조성물의 총 중량에 대해 계산된 약 4 내지 40 중량%의 아미노산을 포함하는 인공 식이 조성물이며, 여기서 조성물에 존재하는 필수 아미노산의 함량은 2 내지 25 중량%이다.
조성물에 존재하는 필수 아미노산은 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판, 트레오닌, 히스티딘 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 실시예에서, 필수 아미노산: 류신 및 메티오닌은 조절된 양으로 조성물에 존재한다.
조성물에 존재할 수 있는 비필수 아미노산은 아스파라긴, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인/시스틴, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 글리신, 티로신, 세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
베타인, 타우린 등과 같은 다른 아미노산은 또한 아미노산 대사물질 및/또는 이의 전구체 뿐만 아니라 조성물의 일부를 형성할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 건조 조성물의 총 중량에 대해 ≤ 10 중량% 류신 및 ≤ 0.6 중량% 메티오닌을 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 건조 조성물의 총 중량에 대해 0.5 - 6 중량% 양의 류신 및 0.1 - 0.6 중량% 양의 메티오닌을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 건조 조성물의 총 중량에 대해 0.5 - 6 중량% 양의 류신 및 0.1 - 0.6 중량% 양의 메티오닌 이외에, 글루타민은 0 - 10 중량%의 양으로 존재하고, 시스테인/시스틴은 0 - 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
조성물에서 류신의 바람직한 양은 건조 조성물의 총 중량에 대하여 0,5 중량%, 2,5 중량%, 5 중량%, 6 중량% 및 10중량%이다.
조성물 중 메티오닌의 바람직한 양은 건조 조성물의 총 중량에 대하여 0.17 중량%; 0.5 중량% 및 0.6 중량%이다.
조성물 중 글루타민의 바람직한 양은 건조 조성물의 총 중량에 대하여 1.3 중량%, 5 중량% 및 6 중량%이다.
조성물 중 시스테인/시스틴의 바람직한 양은 건조 조성물의 총 중량에 대하여 0 중량%, 0.2 중량% 및 0.5 중량%이다.
적절하게는, 본 발명의 식이 조성물에 존재하는 아미노산은 유리 형태, 염, 에스테르 및/또는 폴리펩티드, 펩티드, 단백질, 아미노산 대사산물 및/또는 전구체와 같은 아미노산 공급원의 형태의 아미노산일 수 있다.
아미노산 공급원으로서 조성물에 존재하는 단백질은 카제인, 및 콜라겐, 알부민, 글로불린, 오브알부민(ovalbumin), 제인(zein), 피브로인, 케라틴, 젤라틴, 글루텐, 유장 단백질(whey protein), 계란 단백질, 완두콩 단백질, 대마 단백질, 대두 단백질, 및 식물 및 동물 단백질 분리물과 같이 본 발명에 기술된 아미노산의 수준을 제공하는 임의의 다른 단백질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 아미노산 공급원으로서 카제인을 단독으로 또는 유리 형태, 염 또는 에스테르의 추가 아미노산과 조합하여 포함한다.
유리 형태, 염 또는 에스테르의 이러한 아미노산은 예를 들어 Applichem, Acros Organics, ProFoods, BulkSupplements.com, Blackburn Distributions, Myprotein 등에서 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물은 이전 단락에서 논의된 바와 같은 아미노산 이외에, 건조 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 25 중량%의 양으로 하나 이상의 지질 성분을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 지질 성분은 건조 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 14 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물의 목적에 적합한 지질 성분은 임의의 식용 가능한 식물성 또는 동물성 기름, 예를 들어 유채씨유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아마인유, 쌀기름, 홍화유, 올리브유, 코코넛 유, 면실유, 어유 등으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 지질 성분은 올리브유, 코코넛유, 연어유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 지질 성분은 예를 들어 로컬 마켓에서 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 조성물은 이전 단락 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 아미노산 및 지질 이외에, 건조 조성물의 총 중량에 대해 40 내지 95 중량%의 양으로 하나 이상의 탄수화물을 포함한다. 조성물의 탄수화물 부분은 임의의 적합한 탄수화물 공급원, 예를 들어 전분, 덱스트린, 글리코겐, 글루코스, 프럭토스, 당류, 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류 및 이들의 혼합물에 의해 공급될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 탄수화물은 자당, 셀룰로오스 및 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
이러한 탄수화물은 예를 들어 로컬 마켓, ProFoods, BulkSupplements.com, Blackburn Distributions, Myprotein 등에서 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 조성물은 상기 임의의 단락에서 정의된 것과 같은 아미노산, 지질 및 탄수화물 이외에 건조 조성물의 총 중량에 대하여 1 내지 5 중량%의 양으로 비타민 및 미네랄의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 비타민 및 미네랄의 적합한 혼합물은 탄산칼슘, 인산일칼륨, 시트르산칼륨, 염화나트륨, 황산칼륨, 산화마그네슘, 시트르산철, 탄산아연, 탄산망간, 탄산구리, 요오드산칼륨, 셀렌산나트륨, 파라몰리브덴산암모늄-사수화물, 메타규산나트륨-구수화물(sodium metasilicate-nonahydrate), 황산크롬칼륨-12수화물, 염화리튬, 붕산, 불화나트륨, 탄산니켈 수산화물, 메타바나듐산암모늄, 염산티아민, 리보플라빈, 피리독신염산염, 니코틴산, D-칼슘 판토텐산, 엽산, D-비오틴, 시아노코발라민(비타민 B12), 레티닐팔미테이트(비타민 A) 프리믹스(250,000 IU/g), DL-a-토코페롤아세테이트(250 IU/g), 콜레칼시페롤(비타민 D3, 400,000 IU/g), 메나퀴논(비타민 K2) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 추가로 유리 형태, 염, 에스테르의 콜린, 예컨대 염화콜린 또는 중주석산콜린(choline bitartrate)을 건조 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.25 중량%의 양으로 포함한다.
이러한 비타민 및 미네랄 혼합물은 예를 들어 Fisher Bioreagents, MP biomedical 등에서 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 식이 조성물은 "Formulation Engineering of Foods", Wiley-Blackwell, August 2013 및 "Handbook of Food Chemistry" Springer, 2015.에서 일반적으로 알려진 바와 같이 안정제, 방부제, 유화제 및 향료로 구성된 군으로부터 선택되는 선택적 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 식이 제품은 경구 투여에 적합하므로 삼키는(swallowing) 요구를 충족시키기 위해 상응하는 농도 및 점도를 갖는 액체에서 고체에 이르기까지의 임의의 형태, 예를 들어 투명한 액체, 연성 또는 완전 고형 식이로 존재할 것이다. 적합한 형태는 분말, 쉐이크, 액체 농축액, 바로 마실 수 있는 음료, 냉장 또는 상온 보관 음료, 수프, 페이스트, 퓌레, 영양 바 등을 포함한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 상기 언급된 성분 중 임의의 것에 추가하여 본 발명의 인공 식이를 형성하기 위해 물 또는 수계 담체를 선택적으로 포함할 수 있다.
물 또는 임의의 수계 담체는 필요에 따라 상기 단락에 열거된 조성물의 성분과 혼합되어서, 원하는 농도로 본 발명의 인공 식이 조성물을 형성할 수 있다. 예를 들어 삼킴곤란(dysphagia)과 같은 조성물의 경구 섭취를 손상시키는 대상의 건강 상태를 다루기 위해서, 본 발명의 인공 식이 조성물은 조성물에 첨가되는 물 또는 수계 담체의 양에 따라 상이한 농도 및 점도의 형태로 존재한다. 다양한 농도와 점도는 유체에서부터 반고체 및 고체 형태에 이르기까지 다양하며, 점도는 묽은 액체의 경우 0.001 ~ 0.05 Pa.s 범위, 과즙 같은 액체의 경우 0.051 ~ 0.35 Pa.s 범위, 꿀 같은 액체의 경우 0.351 ~ 1.75 Pa.s 범위이고, 그리고 스푼 두께의 액체의 경우 1.751 Pa.s 이상이다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 물 또는 수계 담체를 함유하지 않으므로 조성물은 고체 내지 반고체 건조 형태로 존재한다. 고체 또는 반고체 건조 조성물은 바로 섭취할 수 있다. 선택적으로, 이러한 조성물은 액체 형태의 최종 인공 식이의 원하는 부피에 도달하도록 소비 전에 물과 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 추가 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 선행 단락 및 청구범위 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 본 발명의 식이 조성물을 포함하는 약제학적 조성물의 제공이다. 이들 약제학적 조성물은 경구, 장내(enterally), 직장내, 질내, 비경구, 폐내(intrapulmonary), 설하(sublingually), 폐 및/또는 비강내로 환자에게 투여되도록 제형화된다. 따라서 본 발명은 바람직하게는 약제학적 제형에 관한 것이며, 제형은 고체 또는 액체의 형태이고; 제형은 정제, 캡슐, 겔 탭, 로젠지(lozenge), 경구 용해 스트립, 시럽, 경구 현탁액, 에멀젼, 과립, 스프링클 및 펠릿의 형태이다. 본 발명의 식이 조성물을 포함하는 임의의 고체 또는 액체 약제학적 투여 형태의 제형은 잘 알려져 있고 통상의 기술자에게 관례적인 관행이다. 상기 약제학적 조성물을 제조하기 위한 약제학적 담체, 부형제 및 희석제는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21판; Lippincott Williams & Wilkins and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5판, Rowe et al.]
본 발명의 인공 식이 조성물은 대상(피험자)의 일일 영양 요구량을 모두 제공하고 식사 대용으로 섭취할 수 있다. 대상의 일일 영양 요구량을 충족시키기 위해, 본 발명의 인공 식이 조성물은 필요한 일일 칼로리 섭취를 완료하는데 필요한 만큼 1회, 2회 또는 여러 용량으로 섭취될 수 있다. 바람직한 실시예에서 인공 식이는 4 내지 6일 복용량으로 섭취된다.
명세서의 실험 부분에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 인공 식이 조성물의 일일 섭취는 수니티닙, 항-PD1, 카페시타빈 또는 시스플라틴과 같은 기존의 약물 치료에 비해 향상된 항암 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명의 인공 식이 조성물은 암 치료에서 단독 활성제로서 사용하기에 적합하다. 대안적으로, 본 발명의 인공 식이 조성물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 항암 약물과의 공동 투여 요법으로 암 치료에 사용하기에 적합하며, 이러한 치료 요법은 활성 성분의 순차적, 부수적 또는 동시 투여를 포함한다. 본 발명의 인공 식이 조성물 또는 인공 식이를 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 것으로 고려되는 항암 약물은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 세포독성 화학요법 약물 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 테모졸로마이드, 하이드록시우레아 등), 항대사물질(예를 들어, 플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 시타라빈 등), 유사분열 억제제(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바시탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신 등), 호르몬 요법(예를 들어, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 아나스트로졸과 같은 아로마타제 억제제, 고세렐린과 같은 LHRH 작용제, 아비라테론 및 플루타미드와 같은 항안드로겐, 덱사메타손 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 등), 면역 요법(예를 들어, 니볼루맙과 같은 항-PD1, 아벨루맙과 같은 항-PDL1, 이필리무맙과 같은 항-CTLA4, 인터루킨-2 및 인터페론과 같은 사이토카인 등), 표적 요법(예를 들어, 베바시주맙과 같은 항-VEGF 제제, 수니티닙 및 소라페닙과 같은 항-VEGFR, 세툭시맙 또는 에를로티닙과 같은 항-EGFR, 트라스투주맙과 같은 항-HER2, 올라파립과 같은 항-PARP, 베무라페닙과 같은 항-BRAF 등), 및 임의의 다른 항암 약물 뿐만 아니라 이들의 혼합물.
본 발명의 식이 조성물은 대략 2주 내지 12주 동안 질병의 진행에 따라 1회 또는 수회 섭취될 수 있다. 2-12주 간의 대사 식이 요법 후, 환자는 1주, 2주, 3주 등과 같이 미리 정해진 기간 동안 정상적인 식이 요법으로 돌아간다. 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 고려되는 일일 투여량은 사람에게 필요한 열량을 제공하는 것이다. 칼로리라는 용어는 일반적으로 킬로 칼로리(Kcal)의 줄임말로 사용되며 사람의 칼로리 요구량은 연령, 성별, 키, 체중 및 신체 활동에 따라 다르다. 대사 식이에 의해 제공되는 칼로리(열량, Kcal)는 탄수화물 1g이 4.1 칼로리(Kcal), 단백질(또는 아미노산) 1g이 4.1 칼로리, 지방(지질) 1g이 8.8 칼로리를 제공하고 섬유 1g은 1.9 칼로리를 제공하는 것을 고려함으로써 계산될 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 특성(남성, 50세, 175cm, 75Kg, 운동을 거의 또는 전혀 안함)을 가진 사람의 필요 칼로리는 약 1900이다(https://www.calculator.net/bmr-calculator.html). 이 사람이 식이 P9로 치료받는 경우, 매일 약 500g의 건조 조성물(상기 식이 500g은 약 1900 칼로리를 제공한다)을 섭취해야 할 것이다. 상기 총 일일 섭취량은 매일 4-6회 복용으로 나눌 수 있다: 예를 들어, 8시에 100g, 12시에 100g, 16시에 100g, 20시에 100g, 및 24시에 100g. 치료하는 동안 환자는 이러한 양의 건조 조성물(다른 양의 물로 제조할 수 있음)만 섭취해야 하고 물만 마셔야 한다.
암 치료:
본 발명은 암 치료 방법에 사용하기 위한 인공 식이 조성물 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 식이 조성물 및/또는 약제학적 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 암 치료는 신장암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 위암, 두경부암, 백혈병, 림프종, 비흑색종 피부암, 육종, 중추신경계암, 고환암, 갑상선암 및 원발 부위를 알 수 없는 암 등을 포함하는 임의의 유형의 암을 포함한다.
본 발명의 조성물을 제조하는 방법
식이는 각각의 경우에 사용되는 지질 성분의 양에 따라 반고체에서 고체 상태로 잘 혼합된 건조 분말을 형성할 때까지, 잘 알려진 방법에 따라 상온에서 표에 표시된 모든 고체 성분을 혼합함으로써 준비하였다.
미네랄 믹스(Harlan Laboratories, AIN-93M-MX)는 건조 식이의 3.5%를 구성하였다; 건조 식이 100g은 탄산칼슘 1.25%, 인산일칼륨 0.875%, 시트르산칼륨 0.098%, 염화나트륨 0.259%, 황산칼륨 0.163%, 산화마그네슘 0.085%, 시트르산철 0.021%, 탄산아연 0.0058%, 탄산망간 0.0022%, 0.0011% 탄산구리, 0.000035% 요오드산칼륨, 0.000035% 셀렌산나트륨, 0.000028% 파라몰리브덴산암모늄-사수화물, 0.0051% 메타규산나트륨-구수화물, 0.00095% 황산크롬칼륨-12수화물, 0.0000595% 염화리튬, 0.000284% 붕산, 0.00022% 불화나트륨, 0.00011% 탄산니켈 수산화물, 0.000021% 메타바나듐산 암모늄 및 0.73% 자당을 포함하였다.
비타민 믹스(AIN 비타민 혼합물 76)는 건조 식이의 1%를 구성하였다; 건조 식이 100g은 (mg) 단위로 염산티아민(0.6), 리보플라빈(0.6), 피리독신염산염(0.7), 니코틴산(3), D-칼슘 판토텐산(1.6), 엽산(0.2), D-비오틴(0.02), 시아노코발라민(비타민 B12)(0.001), 레티닐팔미테이트(비타민 A) 프리믹스(250,000 IU/g)(1.6), DL-a-토코페롤아세테이트(250 IU/g)(20), 콜레칼시페롤(비타민 D3, 400,000 IU/g)(0.25), 메나퀴논(비타민 K2)(0.005), 자당(972.9)을 포함하였다.
카제인은 Acros Organics에서 구입하였다. 아미노산은 Applichem, Acros Organics 및 Myprotein을 포함한 상이한 공급원으로부터 얻었다. 콜린 중주석산염(bitartrate)은 Acros Organics로부터 얻었고, 올리브유, 코코넛유 및 자당은 로컬 마켓에서 구입하였다. 옥수수 전분과 셀룰로오스는 Farmusal(지역 약국)에서 구입하였다.
바람직한 조성물(표 1 및 2)은 상기 단락에 기술된 방법에 따라 얻어졌다.
식이 P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12
카제인 　 　 　 　 　 　 6 6 6 6 6 6
글루타민 6 6 6 6 6 6 5 5 　 5 　 　
류신 6 6 6 6 6 6 　 5 2.5 2.5 　 　
메티오닌 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.17 　 　 　 　 　 　
페닐알라닌 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 0.6 　 　 　 　 　 　
히스티딘 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.24 　 　 　 　 　 　
라이신 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 0.73 　 　 　 　 　 　
트레오닌 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 0.5 　 　 　 　 　 　
이소류신 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 0.3 　 　 　 　 　 　
발린 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 0.73 　 　 　 　 　 　
트립토판 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.07 　 　 　 　 　 　
시스틴 　 　 　 　 0.2 　 　 　 　 　 　 　
아르기닌 　 1.5 1.5 　 　 　 　 　 　 　 　 　
글리신 　 1 1 　 　 　 　 　 　 　 　 　
세린 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
티로신 　 　 1 　 　 　 　 　 　 　 　 　
알라닌 　 1 1 　 　 　 　 　 　 　 　 　
아스파르트산염 　 2 2 　 　 　 　 　 　 　 　 　
프롤린 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
아스파라긴 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
글루타민산염 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
올리브유 14 14 14 1 1 　 　 　 　 　 　 　
코코넛유 　 　 　 　 　 1 1 　 　 　 　 　
연유 　 　 　 　 　 　 　 1 1 1 1 　
콜린 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
비타민 믹스 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
미네랄 믹스 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
자당 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
셀룰로오스 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
옥수수 전분 37.25 31.75 30.75 50.25 50.05 58.91 63.25 58.25 65.75 60.75 68.25 69.25
　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
합계 (g 또는 %) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
표 1: 바람직한 조성물. 실험에 사용된 카제인 6g 및 100g에서 아미노산의 전형적인 양(g)(괄호 안에 표시됨)은 글루타민 + 글루타민산염: 21.7(1.302), 류신: 9(0.54), 메티오닌 : 2.9(0.174), 페닐알라닌: 4.8(0.288), 히스티딘: 2.6(0.156), 라이신: 7.5(0.45), 트레오닌: 4.1(0.246), 이소류신: 4.3(0.258), 발린: 5.3(0.318), 트립토판: 1.2(0.072), 시스테인/시스틴: 0.7(0.042), 아르기닌: 3.4(0.204), 글리신: 1.7(0.102) ), 세린: 5.7(0.342), 티로신: 5.2(0.312), 알라닌: 2.9(0.174), 아스파르트산염 + 아스파라긴: 6.9(0.414), 프롤린: 10.1(0.606)이다.
식이 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P19 P20 P21 P22 P23 P24
카제인 　 　 　 　 　 　 　 　 　 6 6 6
글루타민 6 6 6 6 6 6 6 6 6 　 　 　
류신 6 6 6 6 6 6 10 6 6 　 　 　
메티오닌 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 　 0.5 0.5
페닐알라닌 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 2.16 　 　 　
히스티딘 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 　 　 　
라이신 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 　 　 　
트레오닌 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 　 　 　
이소류신 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 1.07 　 　 　
발린 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 2.64 　 　 　
트립토판 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 　 　 　
시스틴 　 　 　 1 　 　 　 　 　 0.5 　 0.5
아르기닌 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 　 　 　
글리신 1 　 1 1 1 1 1 1 1 　 　 　
세린 1.5 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
티로신 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
알라닌 1 1 1 1 1 1 1 1 1 　 　 　
아스파르트산염 2 2 2 2 2 2 2 2 2 　 　 　
프롤린 　 　 　 　 1.5 　 　 　 　 　 　 　
아스파라긴 　 　 1.5 　 　 　 　 　 　 　 　 　
글루타민산염 　 　 　 　 　 2 　 　 　 　 　 　
올리브유 14 14 14 14 14 14 14 5 25 　 　 　
코코넛유 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
연유 　 　 　 　 　 　 　 　 　 1 1 1
콜린 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
비타민 믹스 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
미네랄 믹스 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
자당 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
셀룰로오스 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
옥수수 전분 30.25 32.75 30.25 30.75 30.25 29.75 27.75 40.75 20.75 67.75 67.75 67.25
　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
합계 (g 또는 %) 100 100 100 100 100 100 100 100 101 100 100 100
표 2: 바람직한 조성물
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실험 조건
세포주 및 세포 배양 조건
A549 세포주(인간 비소 세포 폐암)는 European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC)에서 구입하였다. 786-O(신장암), MDA-MB-231(삼중 음성 유방암), LLc1(쥐(murine) 폐암), Renca(쥐 신장암), 4T1(쥐 유방암), CT26WT(쥐 대장암) 및 B16-F10(쥐 흑색종)은 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입하였다. A64-CLS(악하선 선종(submaxillary gland adenoma)), AN3Ca(자궁내막 선암종), BT-474(유방암; Luminal B(ER+; PR+; Her-2 +), Calu-1(편평 폐암), HNO97(설암), MeWo(흑색종; BRAF WT), NIH:OVCAR-3(난소암), Sk-Br-3(유방암; HER-2+), Sk-OV-3(난소암), T24(방광암), T-47D(유방암; Luminal A(ER+; PR+; Her-2-) 및 HaCaT 세포주(피부 정상)는 Cell es Service(CLS)에서 구입하였다. UACC-62(흑색종; BRAF mut)는 국립 암 연구소(National Cancer Institute)(메릴랜드주 록빌)에서 구입하였다. CAPAN-1(췌장암), HepG2(인간 간세포 암종), HT29(대장직장암) 및 PC3(인간 전립선암)은 Dr.Helleday(스웨덴 카롤린스카 연구소)가 아낌없이 제공했다. GAMG(교모세포종)는 Dr.Ayala(University of Seville, 스페인)가 친절하게 제공했다. A549, A64-CLS, AN3Ca, B16-F10, BT-474, GAMG, HaCaT, HepG2, HNO97, HT29, LLc1, MDA-MB-231, MeWo, Sk-Br-3, Sk-OV-3 및 T24는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's medium) 고혈당 배지에서 배양하였다. 4T1, 786-O, Calu-1, CAPAN-1, CT26WT, NIH:OVCAR-3, PC-3, Renca, T-47D, UACC-62는 RPMI 1640에서 성장하였다. 모든 배지에는 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청이 보충되었다. 모든 세포는 5% CO2를 포함하는 가습 분위기에서 37℃로 유지되었다. 세포 배양 시약은 Biowest 또는 Thermo Fisher Scientific에서 구입하였다.
세포 생존력 분석
기하급수적으로 성장하는 세포를 96-웰 플레이트에 시딩(seeding)하고 24시간 동안 성장하도록 하였다. 그런 다음 세포를 인공 배지 또는 여러 농도의 항암제에 7일 동안 노출시켰다. 그런 다음 세포를 해당 표준 배지(약물이 없는)에서 3일 동안 회복시켰다. 그런 다음 세포 생존력을 레사주린(resazurin) 분석으로 평가하였다. 이 분석은 청색 시약 레사주린을 분홍색 제품으로 환원시키는 생존 세포의 능력을 기반으로 하는 산화 환원 기반 비색 기술(redox-based colorimetric technique)이다. 살아있는 세포의 수는 형성된 최종 제품의 양에 정비례한다. 치료 및 회복 기간 후, 배지를 제거하고, 150 μL의 레사주린 용액(배지 중 20 μg/mL)을 5-7시간 동안 각 웰에 첨가하였다(세포주에 따라 다름). 각 웰의 광학 밀도는 멀티-웰 플레이트 분광광도계 판독기에서 540nm 및 620nm에서 측정되었다. 결과는 표준 배지에서 성장한 처리되지 않은 세포와 관련하여 세포 생존율의 백분율로 표현되었다. 인공 배지에 대한 데이터는 적어도 세 번의 독립적인 실험에서 평균을 내었고 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 표현하였다. 항암제에 대한 데이터는 한 실험의 두 웰에서 평균을 냈다(데이터는 저자가 이러한 약물을 사용하여 실험실에서 일상적으로 얻은 데이터와 일치하였다).
마우스 및 생체 내 실험 조건
마우스는 모두 Janvier Labs®(프랑스)에서 구입하였다. 신장암 모델(Renca cells, intraperitoneal model)은 수컷 BALB/cAnNRJ 마우스를 사용하였다. 암컷 BALB/cAnNRJ 마우스는 대장암 모델(CT26WT 세포, 복강내 및 정맥내 모델)과 삼중 음성 유방암 모델(4T1 세포, 정맥내 모델)에 사용되었다. 암컷 C57BL/6J 마우스를 폐암 모델(LLc1 세포, 정맥주사 모델)과 흑색종 모델(B16-F10 세포, 정맥주사 모델)로 사용하였다. 모든 마우스는 실험 초기에 12주 이상의 나이였다. 4T1 유방암 모델과 Renca 신장암 모델(주입 세포 수가 100,000개일 때)은 암 세포 주입 8일 후부터 치료를 시작하였다. 접종된 세포수가 150,000일 때 Renca 암 모델과 LLc1 폐암 모델에 대해 주사 7일 후 치료를 시작하였다. 치료는 CT26WT 결장암 모델(복강내 및 정맥내) 및 B16-F10 흑색종 모델에서 주사 4일 후에 시작되었다.
쥐 세포(5-7 계대)를 75-cm2 플라스크에서 배양하였다. 세포가 대략 60-70% 융합되었을 때, 배지를 제거하고 세포를 멸균 PBS로 2회 세척하였다. 그런 다음 세포를 37 ℃에서 2-3분 동안 트립신/EDTA 용액과 함께 배양하여 세포가 분리되지 않고 둥근 모양을 갖도록 하였다. 다음으로, 트립신/EDTA 용액을 흡입하고(aspirated), 세포를 5mL 멸균 PBS에 재현탁하고, 세포 현탁액을 위아래로 피펫팅하여 10% FBS 보충 배지를 추가하기 전에 임의의 세포 응집체를 분해하였다. 그런 다음 작업 세포 현탁액(암 모델에 따라 5x105 ~ 25x106 세포/mL)을 준비하였다. 이 현탁액을 실온에서 원심분리하였다(5분, 250g). 배지를 제거하고 세포를 따뜻한 2.5% FBS 보충 배지에 재현탁하였다. 작업 세포 현탁액을 2 mL 튜브에 분주하고(aliquoted) 사용할 때까지 5% CO2를 포함하는 습한 분위기에서 37℃로 유지하였다. 주입 몇 분 전에 튜브를 300g 4℃에서 3분 동안 원심분리하고 배지를 제거하고 세포를 멸균 PBS에 재현탁하였다. 세포를 다시 세었다. 마지막으로 작업 세포 현탁액 0.2 mL를 1 mL 주사기(29-G x 1/2" 니들을 가진 인슐린 유형(Insulin type))에 채우고 마우스의 복막강 또는 꼬리 정맥에 주사하였다. 마지막 마우스를 접종한 후, 마지막 튜브의 세포를 플라스크에 넣고 모든 마우스가 생존 가능한 세포로 접종되었는지 확인하기 위해 몇 주 동안 현미경으로 관찰하였다.
치료 시작 하루 전에 식인 풍습(cannibalism)을 피하기 위해 마우스를 개별 케이즈(cages)에 수용하였다. 치료는 암 세포를 주입한 후 4일, 7일 또는 8일(모델에 따라 다름)에 시작되었다. 인공 식이를 사용한 대부분의 치료는 최소 4주 동안 지속되었다. 인공 식이 치료는 단순히 정상적인 식이를 특정 AA 및 지질의 수준이 조작된 인공 식이로 대체하는 것으로 구성되었다. 수니티닙과 카페시타빈은 매일 식이로 투여되었다. 시스플라틴 및 항-PD1 항체를 복강 내에 주사하였다. 동물을 매일 모니터링하고 체중을 주기적으로 측정하였다(적어도 일주일에 세 번). 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 호흡 곤란 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)는 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사망 원인을 확인하고 질병의 정도를 관찰하기 위해 부검을 실시하였다. 부검 결과 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다.
식이 준비
식이는 잘-혼합된 건조 분말을 형성할 때까지 표에 표시된 모든 고체 성분을 먼저 혼합하여 준비하였다. 오일(조성물에 존재하는 경우)을 혼합물에 첨가한 후, 부드러운 반죽을 만들기에 충분한 물을 조금씩 첨가하였다. 반죽을 약 2시간 동안 공기 건조시킨 후 손으로 펠릿화(약 5g/펠렛)하고 추가로 2시간 동안 공기 건조시킨 후 사용할 때까지 보관하였다.
미네랄 믹스(Harlan Laboratories, AIN-93M-MX)는 건조 식이의 3.5%를 구성하였다; 건조 식이 100g은 탄산칼슘 1.25%, 인산일칼륨 0.875%, 시트르산칼륨 0.098%, 염화나트륨 0.259%, 황산칼륨 0.163%, 산화마그네슘 0.085%, 시트르산철 0.021%, 탄산아연 0.0058%, 탄산망간 0.0022%, 0.0011% 탄산구리, 0.000035% 요오드산칼륨, 0.000035% 셀렌산나트륨, 0.000028% 파라몰리브덴산암모늄-사수화물, 0.0051% 메타규산나트륨-구수화물, 0.00095% 황산크롬칼륨-12수화물(chromium potassium sulfate-dodecahydrate), 0.0000595% 염화리튬, 0.000284% 붕산, 0.00022% 불화나트륨, 0.00011% 탄산니켈 수산화물, 0.000021% 메타바나듐산암모늄 및 0.73% 자당을 포함하였다.
비타민 믹스(AIN 비타민 혼합물 76, Fisher Bioreagents)는 건조 식이의 1%를 구성하였다; 건조 식이 100g은 (mg) 단위로 염산티아민(0.6), 리보플라빈(0.6), 피리독신염산염(0.7), 니코틴산(3), D-칼슘 판토텐산(1.6), 엽산(0.2), D-비오틴 (0.02), 시아노코발라민(비타민 B12)(0.001), 레티닐팔미테이트(비타민 A) 프리믹스(250,000 IU/g) (1.6), DL-a-토코페롤아세테이트(250 IU/g)(20), 콜레칼시페롤(비타민 D3, 400,000 IU/g)(0.25), 메나퀴논(비타민 K2)(0.005), 자당(972.9)을 포함하였다.
카제인은 Acros organic(27607; bovine)에서 구입하였다. 실험에 사용된 카제인 6g 및 100g에서 아미노산의 전형적인 양(g) (괄호 안에 표시됨)은 글루타민 + 글루타민산염: 21.7(1.302), 류신: 9(0.54), 메티오닌 : 2.9(0.174), 페닐알라닌: 4.8(0.288), 히스티딘: 2.6(0.156), 라이신: 7.5(0.45), 트레오닌: 4.1(0.246), 이소류신: 4.3(0.258), 발린: 5.3(0.318), 트립토판: 1.2(0.072), 시스테인/시스틴: 0.7(0.042), 아르기닌: 3.4(0.204), 글리신: 1.7(0.102) ), 세린: 5.7(0.342), 티로신: 5.2(0.312), 알라닌: 2.9(0.174), 아스파르트산염 + 아스파라긴: 6.9(0.414), 프롤린: 10.1(0.606)이다. 아미노산은 Applichem, Acros Organics 및 Myprotein을 포함한 상이한 공급원에서 얻었다. 콜린 중주석산염(bitartrate)은 Acros Organics로부터 얻었고, 올리브유, 코코넛유 및 자당은 로컬 마켓에서 구입하였다. 연유는 Petspurest에서 구입하였다. 옥수수 전분과 셀룰로오스는 Farmusal(지역 약국)에서 구입하였다.
약물
수니티닙 말레이트(462640010, Acros Organics)를 식품에 혼합하였다. 마우스는 28일 동안 수니티닙(350mg/kg 식이)이 보충된 표준 식이를 먹였다. 25g 마우스는 일반적으로 하루 평균 4.5g의 식이를 섭취했으며, 이것은 약 60mg/kg/일의 용량이 되었다. 일반 식이는 가루로 만들어 수니티닙과 혼합하였다. 그런 다음 충분한 물을 첨가하여 부드러운 반죽을 만들고 약 2시간 동안 공기 건조시킨 다음 손으로 펠렛화(약 5g/펠렛)하고 사용할 때까지 보관하였다. 카페시타빈(500mg/알약, 707278.2, Normon)도 식품에 혼합하였다(수니티닙에 대해 설명된 과정에 따름). 마우스는 7일 동안 카페시타빈(2500mg/kg 식이)이 보충된 표준 식이를 섭취한 후 7일 동안 무약물 일반 식이를 섭취하였다. 마우스는 건강 상태에 따라 2~3주기를 받았다. 25g 마우스는 일반적으로 하루 평균 4.5g의 식이를 섭취했으며, 그 결과 약 450m g/kg/일의 용량이 되었다. 시스플라틴(1 mg/mL, 659219.9, Cisplatin Pharmacia, Pfizer)을 4주 동안 주 1회 복강 내 투여하였다. 마우스는 각 용량에서 5 mg/kg 용량을 투여받았다. 항-PD-1(항-마우스 PD-1(CD279), 클론 RMP1-14, BE0146, Bioxcell)을 총 4회 용량에 대해 4일마다 복강내 투여하였다. 각 용량에서 마우스는 250 μg을 받았다. 항-PD-1을 pH 7.0 완충액(InVivoPure, IP0070, Bioxcell)에 희석하였다. 체외 실험에서 우리는 또한 다음과 같은 항암제를 사용하였다: 독소루비신(용액용 분말 50mg, 958314.9, Farmiblastina, Pfizer), 5-플루오로우라실(F6627, sigma) 및 파클리탁셀(66997, TEVA, 6mg/ml).
생체(in vivo) 내 활동 결과
표 3은 신장암에 걸린 마우스를 여러 가지 식이로 치료한 한 실험의 결과를 보여준다. 대부분의 식이에서, 식이 P2에 대해 하나의 아미노산이 추가되거나 제거되었다. 이전의 아미노산 제한 식이(예를 들어, WO 2017/144877)는 식이의 활성이 세린 및 글리신과 같은 하나 또는 여러개의 아미노산의 제거에 의존한다고 표시하고 있다. 이 실험은 세린의 제거가 활성에 필요하지 않음을 분명히 보여준다. 실제로, 세린(P13)이 포함된 식이로 처리된 마우스는 세린(P2)이 포함되지 않은 동일한 식이로 처리된 마우스보다 더 오래 산다. 이전 데이터는 또한 세린과 글리신의 제거가 활동에 중요하다는 것을 나타낸다. 그러나 표 3에 표시된 결과는 두 아미노산(식이 P14)의 제거가 세린과 글리신을 모두 포함하는 식이(P13) 또는 글리신은 포함하지만 세린은 포함하지 않는 식이(P2)보다 더 나쁘다는 것을 나타낸다. 또한, 이 실험은 또한 지질의 수준의 증가가 조성물의 활성을 감소시킬 수 있고(식이 P21이 식이 P2보다 나쁨) 지질의 수준의 감소가 식이의 활성을 증가시킬 수 있음(식이 P20이 식이 P2보다 좋음)을 나타낸다. 따라서, 아미노산 그룹이 일정 수준으로 결핍되거나 완전히 억제되는 종래 기술의 이미 알려진 아미노산 제한 식이와는 달리, 이러한 결과는 아미노산 제한 식이의 항종양 활성이 특정 아미노산 그룹의 조절된 양의 상호작용에 의존하며, 지질과 같은 다른 식이 성분과의 상호작용에도 의존함을 보여준다.
식이 P2 P3 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P19 P20 P21 항 PD1 대조군
평균 생존(일) 47.7 73 54.6 40.3 50.3 38.6 47 40.3 44.3 55 43 43.2 30.3
생존 vs. 비교군 17.3 42.7 24.3 10 20 8.3 16.7 10 14 24.7 12.7 12.7 -
표 3: 여러 가지 대사 식이로 치료한 신장암 마우스의 생존. 신장 세포 암종이 있는 수컷 BALB/cAnNRJ 마우스를 항-PD1 항체(8일, 12일, 16일 및 20일에 250μg를 복강 내 투여)로 치료하고 다음 식이 중 하나를 사용하였다: P2, P3, P13, P14, P15 , P16, P17, P18, P19, P20, P21(정상 식이는 28일 동안 이들 식이 중 하나로 대체됨) 또는 처리되지 않은 상태로 두었음(대조군, 정상 식이). 치료는 100,000개의 Renca 암 세포를 복강 내 주사한 지 8일 후에 시작되었다. 각 그룹에는 최소 3마리의 마우스가 포함되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)는 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다. 항-PD1 항체(Nivolumab)는 전이성 신장암 환자를 위한 1차 치료제이다.
본 발명에 기재된 모든 활성 식이에서, 아미노산 메티오닌의 수준은 0.6% 이하이다. 표 4의 결과는 암에 걸린 마우스에서 항암 활성을 달성하기 위해 메티오닌의 양이 0.6%보다 높지 않아야 함을 나타낸다. 0.67%의 메티오닌(순수한 메티오닌 0.5 + 6g의 카세인에 함유된 메티오닌 0.17)을 함유하는 식이 P23 및 P24는 어떠한 항종양 활성도 나타내지 않았다. 그러나 식이 P22(카제인에 의해 제공하는 메티오닌, 즉 0.17%만 함유)는 수니티닙(전이성 신장암 환자의 1차 치료제)을 투여한 마우스에서 관찰된 것보다 훨씬 높은 현저한 항종양 활성을 보였다. 이전의 아미노산 제한 식이(WO 2017/053328)는 항암 활성을 얻기 위해서는 시스테인/시스테인을 제거하거나 그 수준을 낮춰야 한다고 지적하였다. 그러나 이 실험은 시스테인/시스틴(0.5042%; 0.5 순수 시스틴 + 6g의 카제인에 포함된 시스테인 0.042)이 풍부한 식이 P22가 활성이 높은 반면, 낮은 양의 시스테인(카제인 6g에 함유된 0.042만)을 포함하는 식이 P11은 낮은 항종양 활성을 가졌다(P22 및 P11은 시스테인/시스틴의 양이 다를 뿐이다).
식이/치료 P22 P23 P24 P11 P9 대조군 수니티닙
평균 생존 (일) 52.5 30 29.75 33.25 > 54.5 30.75 48
생존 향상 vs. 대조군 21.75 -0.75 -1 2.5 > 23.75 0 17.25
표 4: 신장암에 걸린 마우스를 여러 가지 대사 식이로 치료한 생존율. 신장 세포 암종이 있는 수컷 BALB/cAnNRJ 마우스에 수니티닙(60mg/kg/일, 28일, 경구투여)을 투여하고, 다음 식이 중 하나를 사용하였다: P22, P23, P24, P11, P9(정상 식이는 28일 동안 이들 식이 중 하나로 대체됨) 또는 처리되지 않은 상태로 두었음(대조군, 정상 식이). 치료는 150,000개의 Renca 암 세포를 복강 내 주사하고 7일 후에 시작하였다. 28일간의 치료(식이 및 수니티닙 포함)에서 살아남은 마우스는 10일 동안 정상 식이를 섭취한 후 추가 21일 동안(암 세포 접종 후 66일까지) 치료(식이요법 또는 수니티닙)로 돌아왔다. 각 그룹에는 최소 4마리의 마우스가 포함되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)는 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다. 수니티닙은 전이성 신장암 환자를 위한 1차 치료제이다.
본 발명에 기재된 모든 활성 식이에서, 아미노산 류신의 수준은 10% 이하이다. 여러 독립적인 실험은, 신장암에 걸린 마우스에서 항종양 활성을 증가시키기 위해서는 류신의 수준을 조절하는 것이 중요하다는 것을 보여준다. 결과가 표 4에 제시된 실험에서, 식이 P11(카세인에 의해 제공되는 류신, 즉 0.54%만 함유)은 중간 정도의 항종양 활성(마우스는 처리되지 않은 마우스보다 2.5일 더 살았있음)을 나타냈고, 3.04%의 류신(순수 류신 2.5g + 6g의 카제인에 함유된 0.54의 류신)을 함유한 식이 P9는 현저한 항종양 효과를 나타냈다(처리되지 않은 마우스보다 23.75일 이상 더 오래 지속되고; 하나의 마우스는 여전히 살아 있고 질병의 징후가 없었음). 이 식이(P9)의 항암 활성은 수니티닙(전이성 신장암 환자의 1차 치료제)을 투여한 마우스에서 관찰된 17.25일보다 더 높았다.
류신의 수준을 조절하는 것이 식이의 항암 활성에 미치는 영향은 생체 내 다른 암에서도 또한 관찰된다. 예를 들어, 대장암에 걸린 마우스에서 식이 P10(류신 3.04% 포함; 순수 류신 2.5 + 카세인 6g에 포함된 류신 0.54)은 식이 P11(카제인에 의해 제공되는 류신만 포함, 즉 0.54%)보다 훨씬 더 활동적이었다. 요약하면, 대장암에 걸린 BALB/cAnNRJ 마우스를 식이 P10(6주), 식이 P11(6주), 카페시타빈(450 mg/kg/일, 7일 치료 + 7일 휴식, 과도한 독성 또는 사망까지, 경구 투여)으로 치료하거나 또는 치료되지 않은 상태(대조군)로 두었다. 각 그룹에는 최소 3마리의 마우스가 포함되었다. 100,000개의 CT26.WT 암세포를 복강 내 주사하고 4일 후에 치료를 시작하였다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)은 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다. 카페시타빈(전이성 대장암 환자의 1차 치료제)을 투여한 마우스는 치료하지 않은 마우스보다 4.5일 더 살았고, 식이 P11(0.54% 류신)로 치료한 마우스는 치료하지 않은 마우스보다 2.3일 더 살았고, 식이 P10(3.04% 류신)으로 처리된 마우스는 처리되지 않은 마우스보다 > 44.1일 더 살았다(이 그룹에 사용된 마우스 7마리 중 2마리는 살아 있고 질병의 징후가 없었음).
앞에서 논의한 바와 같이 악액질과 체중 감소는 암 환자에게 공통적이고 중요한 문제이다. 본 발명에 제시된 많은 식이는 단백질(및/또는 아미노산) 및 지질이 적기 때문에, 이러한 식이는 악액질 및 체중 감소를 촉진할 것이라고 생각할 수 있다. 표 4의 실험에서, 두 마리의 마우스는 식이 P22(단백질 6.5% 및 지방 1%) 및 정상 식이(단백질 21% 및 지방 7%)를 했을 때 체중을 비교할 수 있을 만큼 충분히 오래 살았다. 식이 P22를 시작했을 때(암 세포 접종 7일 후) 두 마우스의 체중은 각각 29.2g과 30.6g이었다. 식이 P22(저단백질 및 지질) 28일 후(35일), 체중은 각각 28.0 및 33.4였다. 마우스는 (단백질과 지방이 풍부한) 정상적인 식이로 돌아왔고 10일 후(45일) 체중은 24.2g, 27.0g으로 감소하였다. 그런 다음 식이 P22를 다시 시작하고 10일 후(55일) 체중이 28.0g 및 30.4g으로 증가하였다. 마우스는 63일과 83일에 사망하였다(P22 처리는 66일에 종료됨). 이러한 결과는 단백질 및 지질 제한이 반드시 악액질을 촉진하는 것은 아님을 분명히 보여준다. 실제로, 본 발명에 나타난 많은 식이는 동물의 체중에 유의미한 영향을 미치지 않고 어떠한 명백한 독성 효과도 유발하지 않으면서 항암 효과를 유도하였다.
표 5는 어떠한 치료도 받지 않은 마우스(대조군)에 관하여 여러 종류의 암에 걸린 마우스에서 다양한 대사 식이로 달성한 생존율 향상을 보여준다. 암 환자에게 사용되는 약물로 달성한 생존율 향상을 또한 나타내었다.
치료 암의 유형/ 일반적인 실험 조건 생존 향상 vs 치료받지 않은 마우스(평균, 일)
수니티닙 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사(ip) +20.4
항-PD1 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) +9.5
항-PD1 폐암, LLc1 세포, 2.000.000, 꼬리 정맥 주사 (iv), C57BL/6J 마우스 - 3.0
카페시타빈 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 복강내 주사 (ip) +7.6
카페시타빈 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 고리 정맥 주사 (iv) 0.0
카페시타빈 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) +3.7
시스플라틴 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 4.7
시스플라틴 흑색종, B16-F10 세포, 500.000, 고리 정맥 주사 (iv), C57BL/6J 마우스 + 3.5
P1 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 6.5
P1 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 4.4
P1 대장암, CT26.WT 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 9.4
P2 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) > + 76.8 *
P3 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 42.7
P4 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 11.9
P5 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 33.7
P6 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 17.7 *
P6 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 복강내 주사 (ip) + 4.3
P6 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 44.7*
P6 폐암, LLc1 세포, 2.000.000, 고리 정맥 주사 (iv), C57BL/6J 마우스 + 3.7
P6 흑색종, B16-F10 세포, 500.000, 고리 정맥 주사 (iv), C57BL/6J 마우스 + 4.1
P7 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 25,9
P8 유방암, 4T1 세포, 100.000, 고리 정맥 주사 (iv) > + 34.0 *
P9 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) >+ 23.75
P10 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 복강내 주사 (ip) >+ 44.1 *
P10 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 9.0
P11 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 고리 정맥 주사 (iv) + 7.5
P11 대장암, CT26.WT 세포, 10.000, 복강내 주사 (ip) + 2.3
P11 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) + 2.5
P12 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) >+ 9.7
P13 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 24.3
P14 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 10.0
P15 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 20.0
P16 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 8.3
P17 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 16.7
P18 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 10.0
P19 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 14.0
P20 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 24,7
P21 신장암, renca 세포, 100.000, 복강내 주사 (ip) + 12.7
P22 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) + 21.7
P23 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) -0.7
P24 신장암, renca 세포, 150.000, 복강내 주사 (ip) -1.0
표 5: 다양한 종류의 암에 걸린 마우스에서 다양한 식이와 여러 항암제의 항암 활성. 식이 조성(P1-P24)은 표 1 및 2에 나타내었다. 실험 조건은 "마우스 및 생체 내 실험 조건" 섹션에 설명되어 있다. 기호 >는 치료를 받은 한 마리 이상의 마우스가 아직 살아 있음을 나타낸다. 기호 *는 결과가 도 1-4에 표시됨을 나타낸다.
신장암을 가진 마우스에서 식이 P2, 수니티닙 및 항-PD1의 항암 활성
도 1은 수니티닙(60mg/kg/일, 28일, 경구 투여)과 항-PD1 항체(250μg를 8일, 12일, 16일 및 20일에 복강 내 투여), 식이 P2(28일; 정상 식이를 P2 식이로 대체)로 처리되거나 또는 치료하지 않은 상태(대조군, 정상 식이)의 신장 세포 암종을 가진 수컷 BALB/cAnNRJ 마우스의 생존을 보여준다. 치료는 100,000개의 Renca 암 세포를 복강 내 주사한 지 8일 후에 시작되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)은 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다. 데이터는 적어도 두 번의 독립적인 실험에서 평균을 내었다. 평균 생존 기간은 대조군(n=16)의 경우 35.2일, 수니티닙(n=7)의 경우 62.2일, 항-PD1(n=9)의 경우 41.9일, 및 식이 P2( n=31)의 경우 ＞112.0일이었다. 식이 P2로 치료받은 여러 마우스는 질병의 징후 없이 살아 있었다. 수니티닙 및 항-PD1 항체(Nivolumab)는 전이성 신장암 환자를 위한 1차 치료제이다.
대장암을 가진 마우스에서 식이 P10과 카페시타빈의 항암 활성(복강 내 모델)
도 2는 대장암을 가진 암컷 BALB/cAnNRJ 마우스에 카페시타빈(450 mg/kg/일, 7일 치료 + 7일 휴식, 과도한 독성 또는 사망까지, 경구 투여), 식이 P10(6주)을 처리하거나 또는 치료하지 않은 상태(대조군)의 생존을 보여준다. 치료는 100,000개의 CT26.WT 암 세포를 복강 내 주사한 지 4일 후에 시작되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 및/또는 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)은 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양의 존재가 확인되었다. 데이터는 두 개의 독립적인 실험에서 평균을 내었다. 평균 생존 기간은 대조군(n=7)의 경우 24.6일, 카페시타빈(n=7)의 경우 27.7일, 식이 P10(n=7)의 경우 ＞68.7일이었다. 식이 P10으로 치료한 두 마리의 마우스는 질병의 징후 없이 살아 있었다. 카페시타빈(5-플로오로우라실의 전구약물)은 전이성 대장암 환자를 위한 1차 치료제이다.
대장암을 가진 마우스에서 식이 P6 및 카페시타빈의 항암 활성(정맥 주사 모델)
도 3은 카페시타빈 (450 mg/kg/일, 7일 치료 + 과도한 독성 또는 사망까지 7일 휴식, 경구 투여), 식이 P6(28일)로 치료하거나 또는 치료하지 않은 상태(대조군)의 대장암을 가진 암컷 BALB/cAnNRJ 마우스의 생존을 보여준다. 치료는 100,000개의 CT26.WT 암 세포의 꼬리 정맥 주사 4일 후 시작되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 호흡 곤란, 과도한 체중 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)은 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 종양이 주로 폐에 존재하는 것으로 확인되었다. 평균 생존 기간은 대조군(n=3)의 경우 33.3일, 카페시타빈(n=3)의 경우 36.7일, 식이 P6(n=3)의 경우 78일이었다.
삼중 음성 유방암을 가진 마우스에서 식이 P6, 식이 P8, 시스플라틴 및 카페시타빈의 항암 활성(정맥 주사 모델)
도 4는 삼중 음성 유방암을 가진 암컷 BALB/cAnNRJ 마우스를 카페시타빈(450 mg/kg/일, 7일 치료 + 과도한 독성 또는 사망까지 7일 휴식, 경구 투여) 및 시스플라틴(4주 동안 매주 5 mg/kg, 복강 내 주사), 식이 P6(28일), 식이 P8(28일)로 치료하거나 또는 치료하지 않은 상태(대조군)의 생존을 보여준다. 치료는 100,000개의 4T1 암 세포를 꼬리 정맥 주사한 지 8일 후에 시작되었다. 마우스는 질병 진행의 징후가 명백할 때 경추 탈구로 안락사시켰다. 이러한 징후(예를 들어, 호흡 곤란, 체중의 과도한 증가 및 감소, 이동성 및 호기심 감소, 15-20mm를 초과하는 눈에 보이거나 만져질 수 있는 종양)은 추가 48시간 동안 생존할 가능성이 없음을 나타낸다. 사후 검사에서 모든 안락사된 마우스에서 주로 폐에 종양의 존재가 확인되었다. 평균 생존 기간은 대조군(n=8)의 경우 26.1일, 카페시타빈(n=10; 과도한 약물 독성으로 마우스 2마리 조기사망)의 경우 24.2일, 시스플라틴(n=5)의 경우 33.6일, 식이 P6의 경우 43.8일, 식이 P8(n=9)의 경우 60.1일이었다. 식이 P8로 치료한 한 마리의 마우스는 여전히 살아 있었다(질병의 징후가 두 번 발생했지만 식이 P8에서 추가 4주 후에 사라졌다). 카페시타빈(5-플루오로우라실의 전구약물)은 삼중음성 유방암 환자를 위한 1차 치료제이다. 시스플라틴은 여러 유형의 암에 널리 사용되는 약물이다.
아미노산-제한 조성물의 체외 항암 활성
세포 배양 배지 M1(식이 P1 상당), M2(식이 P2 상당) 및 M3(식이 P3 상당)을 준비하여 암 세포에 대한 세포 독성 및 선택성을 평가하였다. 모든 아미노산을 포함하는 배지 M0도 동일한 실험 조건에서 준비하고 테스트하였다. 배지 조성은 표 6과 같다. 이들 배지는 증식률이 높은 인간 정상 피부 세포(HaCaT) 및 가장 흔한 유형의 암을 대표하는 20가지 유형의 인간 암 세포에서 테스트되었다. (화학 요법의 주요 유형을 대표하는) 4개의 일반적으로 사용되는 항암제 또한 21개의 인간 세포주에서 테스트하여서, 아미노산 제한 배지의 선택적 항암 활성을 표준 항암제와 비교하였다. 도 5의 데이터는 아미노산 제한 배지에 노출된 정상 세포가 상대적으로 잘 성장한 반면(세포 생존율은 78~98%였다), 대부분의 암 세포 유형은 이러한 배지에서 배양했을 때 큰 영향을 받았다(세포 생존율이 낮았다)는 것을 보여준다. 그러나 어떠한 용량의 항암제도 정상 세포의 생존력을 감소시키지 않으면서 암 세포의 생존력을 현저하게 감소시키지는 못했다. 이러한 결과는 아미노산 제한 배지가 환자에게 사용되는 표준 항암제보다 암 세포에 대해 더 선택적이라는 것을 보여준다.
Figure pct00001
표 6. 세포 배양 배지 M0, M1, M2 및 M3의 조성.
참조(REFERENCES):
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70(1):7-30.
2. Lopez-Lazaro M. Selective Amino Acid Restriction Therapy (SAART): a non-pharmacological strategy against all types of cancer cells. Oncoscience. 2015; 2(10): 857-866.
3. Gottesman MM. Mechanisms of cancer drug resistance. Annu Rev Med. 2002; 53: 615-27.
4. Hall MD, Handley MD, Gottesman MM. Is resistance useless? Multidrug resistance and collateral sensitivity. Trends Pharmacol Sci. 2009; 30(10): 546-556.
5. Lopez-Lazaro M. The stem cell division theory of cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 123: 95-113.
6. Lopez-Lazaro M. The migration ability of stem cells can explain the existence of cancer of unknown primary site. Rethinking metastasis. Oncoscience. 2015; 2(5): 467-475.
7. Lopez-Lazaro M. Cancer arises from stem cells: opportunities for anticancer drug discovery. Drug Discov Today. 2015; doi: 10.1016/j.drudis.2015.09.006. [Epub ahead of print]
8. Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer. 2005; 5(4): 275-284.
9. Dean M. ABC transporters, drug resistance, and cancer stem cells. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2009; 14(1): 3-9.
10. Kaiser J. The cancer stem cell gamble. Science. 2015; 347(6219): 226-229.
11. Blagosklonny MV. Cancer stem cell and cancer stemloids: from biology to therapy. Cancer Biol Ther. 2007; 6(11): 1684-1690.
12. Gibbs WW. Untangling the roots of cancer. Sci Am. 2003; 289(1): 56-65.
13. Gordon DJ, Resio B, Pellman D. Causes and consequences of aneuploidy in cancer. Nat Rev Genet. 2012; 13(3): 189- 203.
14. Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 2011; 331(6024): 1553- 1558.
15. Forbes SA, Beare D, Gunasekaran P, Leung K, Bindal N, Boutselakis H, Ding M, Bamford S, Cole C, Ward S, Kok CY, Jia M, De T et al. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. Nucleic Acids Res. 2015; 43(Database issue): D805-D811.
16. Lopez-Lazaro M. Cancer etiology: Variation in cancer risk among tissues is poorly explained by the number of gene mutations. Genes Chromosomes Cancer. 2018 Jun;57(6):281-293.
17. McGranahan N, Swanton C. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution. Cancer Cell. 2015; 27(1): 15-26.
18. Stewart DJ, Whitney SN, Kurzrock R. Equipoise lost: ethics, costs, and the regulation of cancer clinical research. J Clin Oncol. 2010; 28(17): 2925-2935.
19. Kantarjian H, Stewart DJ, Zwelling L. Cancer research in the United States: dying by a thousand paper cuts. Cancer. 2013; 119(21): 3742-3745.
20. Kantarjian H, Zwelling L. Cancer drug prices and the free-market forces. Cancer. 2013; 119(22): 3903-3905.
21. Weinberg RA. Coming full circle-from endless complexity to simplicity and back again. Cell. 2014; 157(1): 267-271.
22. Hanahan D. Rethinking the war on cancer. Lancet. 2014; 383(9916): 558-563.
23. Toyama BH, Hetzer MW. Protein homeostasis: live long, won't prosper. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013; 14(1): 55-61.
24. Yen HC, Xu Q, Chou DM, Zhao Z, Elledge SJ. Global protein stability profiling in mammalian cells. Science. 2008; 322(5903): 918-923.
25. Scott L, Lamb J, Smith S, Wheatley DN. Single amino acid (arginine) deprivation: rapid and selective death of cultured transformed and malignant cells. Br J Cancer. 2000; 83(6): 800-810.
26. Rohrig F, Schulze A. The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer. Nat Rev Cancer. 2016; 16(11):732-749.
27. McCarthy DO. Rethinking nutritional support for persons with cancer cachexia. Biol Res Nurs. 2003; 5: 3-17.
28 Kern KA, Norton JA. Cancer cachexia.JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1988;12(3):286-298.
29. Bozzetti F, Mariani L. Defining and classifying cancer cachexia: a proposal by the SCRINIO Working Group. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(4):361-367.

Claims (20)

  1. 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물로서, 상기 조성물은 건조 성분 조성물의 총 중량 기준으로:
    - 4 내지 40%의 아미노산 혼합물,
    - 0 내지 25%의 지질,
    - 40 내지 95%의 탄수화물,
    - 1 내지 5%의 비타민 및 미네랄의 혼합물, 및
    - 0 내지 1%의 콜린을 포함하고,
    류신은 건조 성분 조성물의 총 중량에 대하여 ≤ 10 중량%의 양으로 아미노산 혼합물의 일부로서 조성물에 존재하며, 메티오닌은 건조 성분 조성물의 총 중량에 대하여 ≤ 0.6 중량%의 양으로 아미노산 혼합물의 일부로서 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 건조 성분 조성물의 총 중량 기준으로 류신은 0.5-6 중량%의 양으로 존재하며, 메티오닌은 0.1-0.6 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아미노산 혼합물은 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판, 트레오닌, 히스티딘, 아스파라긴, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인/시스틴, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 글리신, 티로신, 세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 필수 및 비필수 아미노산의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산은 유리 형태, 염 형태, 에스테르 형태 및/또는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 형태인 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 아미노산은 유리 형태 및 단백질로서의 아미노산의 조합인 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단백질은 카제인인 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 성분은 건조 조성물의 총 중량에 대하여 0-14 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 지질 성분은 올리브유, 코코넛유, 연어유, 옥수수유, 콩기름, 카놀라유, 유채씨유, 해바라기유, 아마인유, 쌀기름, 홍화유, 면실유, 팜유, 피마자유, 땅콩기름, 밀기름, 호박씨유, 양귀비씨유, 대마유, 석류씨유, 대구유, 청어유, 고래기름, 바다표범기름, 마가린, 버터, 라드(lard), 수지(tallow) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 식용 가능한 식물성 또는 동물성 기름으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 지질성분은 올리브유, 코코넛유 및 연어유로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물은 자당(saccharose), 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 형태이고, 건조 분말, 쉐이크, 액체 농축물, 바로 마실 수 있는 음료, 냉장 또는 상온 보관 음료, 수프, 페이스트, 퓌레, 영양 바로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료는 신장암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 위암, 두경부암(head and neck cancers), 백혈병, 림프종, 비흑색종 피부암, 육종, 중추신경계암, 고환암, 갑상선암 및 원발 부위를 알 수 없는 암을 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 4 내지 6일 용량으로 2 내지 12주의 치료 주기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 물 또는 수계 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 및/또는 예방용 인공 식이 조성물.
  16. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클(vehicle)과 함께, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 인공 식이 조성물을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암의 치료는 신장암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 위암, 두경부암, 백혈병, 림프종, 비흑색종 피부암, 육종, 중추신경계암, 고환암, 갑상선암 및 원발 부위를 알 수 없는 암을 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 치료는 세포독성 화학요법 약물 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 테모졸로마이드, 하이드록시우레아 등), 항대사물질(예를 들어, 플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 시타라빈 등), 유사분열 억제제(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바시탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신 등), 호르몬 요법(예를 들어, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 아나스트로졸과 같은 아로마타제 억제제, 고세렐린과 같은 LHRH 작용제, 아비라테론 및 플루타미드와 같은 항안드로겐, 덱사메타손 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 등), 면역 요법(예를 들어, 니볼루맙과 같은 항-PD1, 아벨루맙과 같은 항-PDL1, 이필리무맙과 같은 항-CTLA4, 인터루킨-2 및 인터페론과 같은 사이토카인 등), 표적 요법(예를 들어, 베바시주맙과 같은 항-VEGF 제제, 수니티닙 및 소라페닙과 같은 항-VEGFR, 세툭시맙 또는 에를로티닙과 같은 항-EGFR, 트라스투주맙과 같은 항-HER2, 올라파립과 같은 항-PARP, 베무라페닙과 같은 항-BRAF 등), 및 임의의 다른 항암 약물 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 유형의 약물 요법과 함께 약제학적 조성물의 공동-투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 공동-투여는 활성 성분의 순차적, 부수적 또는 동시 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 수술 및/또는 방사선 요법 치료 동안 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003020305A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Baylor College Of Medecine Methionine restriction for cancer therapy
CN1802152A (zh) 2002-08-01 2006-07-12 艾斯根公司 用谷氨酰胺改善癌症的治疗
US8974843B2 (en) * 2010-10-01 2015-03-10 Ronald E. Rosedale mTOR pathway optimized nutritional compositions
AU2012222192A1 (en) 2011-02-23 2013-10-17 Mdsure Ltd Compositions and methods for personal tumor profiling treatment
WO2014066426A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 University Of Southern California Methods and formulations promoting tissue/organ regeneration, longevity and healthspan
AU2016326347B2 (en) 2015-09-21 2021-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nutritional treatment for cancer
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