JP7453915B2 - 栄養製品 - Google Patents
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Description
例えば、乳がんで死亡する女性の大部分は、原発腫瘍によって殺されるのではなく、初期病変が除去された後に明らかとなる転移によって殺されるのである。細胞が転移に寄与するためには、それらは原発部位を離れ、血管系に進入し、血液中で生存し、次いで、浸出し、二次部位に定着しなければならない(Vanharanta et al. 2013)。乳房腫瘍不均一性のモデルの以前の研究により、血管擬態を必要とする非侵襲性機構を介して血管系に進入する能力を有する2つの4T1サブクローン株(4T1-Eおよび-T)が同定された(Wagenblast et al. 2015およびMiller at al. 1983)。しかしながら、これらの2つのクローンは、二次病変へのそれらの寄与において大きく異なっていた。
したがって、転移のドライバーを同定し、転移を遅延させるか、または阻害することができる薬剤を提供することが必要である。
したがって、本発明の第1の態様では、全ての必須アミノ酸を含み、アスパラギンを実質的に含まない、複数のアミノ酸を含む栄養製品を提供する。好適には、栄養製品は、少なくとも12種のアミノ酸を含んでもよい。
好適には、栄養製品は、グルタミン、グリシン、セリン、システイン、チロシンおよびアルギニンからなる群から選択される、少なくとも1つまたは複数のさらなる非必須アミノ酸を実質的に含まなくてもよい。
好適には、栄養製品は、1つもしくは複数の主要栄養素および/または1つもしくは複数の微量栄養素をさらに含んでもよい。
好適には、栄養製品は、例えば、25mg/kg/日未満または20mg/kg/日未満または18mg/kg/日未満または16mg/kg/日未満のレベルでメチオニンをさらに含んでもよい。
好適には、製品を、1日平均総タンパク質消費量に基づく必須アミノ酸の少なくとも1日推奨摂取量を提供するように製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、成分が水中に溶解もしくは分散され、噴霧乾燥された本発明の栄養製品を調製するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の栄養製品または本発明のプロセスに従って生産された栄養製品と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
好適には、医薬組成物は、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤をさらに含んでもよい。好適には、治療剤は、血液中のアスパラギンレベルを低下させることができる。
好適には、治療剤は、アスパラギン合成酵素阻害剤またはL-アスパラギナーゼであってもよい。
本発明はさらに、療法における使用のための、本発明の栄養製品または本発明に従って生産された栄養製品または本発明の医薬組成物を提供する。
a.本発明の栄養製品;
b.本発明のプロセスに従って生産された栄養製品;
c.本発明の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
からなる群から選択することができる。
好適には、薬剤は、L-アスパラギナーゼとの同時投与または連続投与のために製剤化することができる本発明の栄養製品または医薬組成物であってもよい。
好適には、薬剤(例えば、栄養製品)を、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて使用することができる。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定されていてもよい。好適には、アスパラギン合成酵素の発現レベルを、腫瘍試料中で決定することができる。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定されていてもよい。
好適には、対照は、固形腫瘍を有してもよい。
別の態様では、本発明は、がんを有する対象における転移を遅延させる、または阻害するための薬剤の製造における化合物または組成物の使用であって、対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる(すなわち、血液中のアスパラギンのバイオアベイラビリティ、例えば、細胞外レベルを低下させる)、化合物または組成物の使用に関する。
a.本発明の栄養製品;
b.本発明のプロセスに従って生産された栄養製品;
c.本発明の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
であるか、またはそれを含んでもよい。
好適には、栄養製品または医薬組成物を、L-アスパラギナーゼとの同時投与または連続投与のために製剤化することができる。
好適には、化合物または組成物(例えば、栄養製品)を、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて使用することができる。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定されていてもよい。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定されていてもよい。
好適には、対照は、固形腫瘍を有してもよい。
さらなる態様では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の薬剤を前記対象に投与することを含み、前記薬剤が、がんを有する対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる(すなわち、血液中のアスパラギンのバイオアベイラビリティ、例えば、細胞外レベルを低下させる)、方法を提供する。
a.本発明の栄養製品;
b.本発明のプロセスに従って生産された栄養製品;
c.本発明の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
を含んでもよい。
好適には、治療有効量の薬剤(例えば、本発明の栄養製品または医薬組成物)を、治療有効量のL-アスパラギナーゼと同時投与または連続投与することができる。
好適には、治療有効量の薬剤(例えば、栄養製品)を、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて投与することができる。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定されていてもよい。
好適には、対象は、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定されていてもよい。
好適には、対照は、固形腫瘍を有してもよい。
好適には、栄養製品は、対象にとって唯一の栄養源であってもよい。
好適には、処置を、少なくとも24時間の期間にわたって、または治療のエンドポイントが観察されるまで投与してもよい。
好適には、薬剤を、1日に1~6回投与してもよい。
好適には、少なくとも1日推奨量の必須アミノ酸を、毎日、栄養製品の投与レジメンによって満たすことができる。
別の態様では、本発明は、転移のリスクが高い腫瘍を有する患者または患者集団を同定するためのバイオマーカーとしての血液(例えば、血清)アスパラギンレベルの使用を提供する。
本発明はさらに、転移の可能性が高いがんを有する対象を同定する方法であって、
a)対象から単離された生体試料(例えば、血清)中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンレベルの増加が、転移の可能性が高いことを示す、方法を提供する。
好適には、方法は、治療有効量の薬剤を前記対象に投与することをさらに含んでもよく、前記薬剤は、がんを有する対象の血液中の細胞外アスパラギンレベルを低下させる。
a.本発明の栄養製品;
b.本発明のプロセスに従って生産された栄養製品;
c.本発明の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
であってもよく、またはそれを含んでもよい。
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンのレベルの増加が、アスパラギンを実質的に含まない食事と組み合わせた場合、またはL-アスパラギナーゼと共に投与した場合、前記がん処置に対する応答性または感受性を示す、方法をさらに含む。
好適には、生体試料は、血液試料(例えば、血清)であってもよい。
本発明は、がんを有する対象における転移の再発の可能性を決定する方法であって、
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルの増加が、転移の再発の可能性が高いことを示す、方法をさらに提供する。
これらの態様および他の態様は、詳細な説明に拡張される。
本明細書の記載および特許請求の範囲を通じて、単語「含む(comprise)」および「含有する(contain)」およびそれらの変形は、「限定されるものではないが、含む(including but not limited to)」を意味し、それらは他の部分、添加物、成分、整数またはステップを排除することを意図するものではない(排除しない)。
本発明の特定の態様、実施形態または例と共に記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、それと不適合でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または例にも適用可能であると理解されるべきである。
本明細書に記載の特許、科学文献および技術文献は、出願の時点で当業者には利用可能であった知識を確立するものである。本明細書で引用される発行された特許、公開され、係属中の特許出願、および他の刊行物の全開示は、あたかもそれぞれが具体的かつ個別的に参照により組み込まれると示されたのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本開示が優先するものとする。
本発明の様々な態様を、以下でさらに詳細に説明する。
本発明の実施形態を、添付の図面を参照して以下でさらに説明する。
「バイオアベイラビリティ」とは、循環中に進入するアスパラギンの割合を意味する。
好適には、本発明は、がんに罹患している対象の通常の食事を、アスパラギンを実質的に含まない規定食に部分的または完全に置換することを含んでもよい。そのような食事は、潜在的には、本明細書に詳述される栄養製品の提供によって、または同時的もしくは連続的に投与することができる2つ以上の栄養補助食品によって達成することができる。潜在的には、そのような食事が依然としてアスパラギンを実質的に含まないように、現在入手可能な成分を使用して、適切な食品選択を介して、食事にさらに添加することができる。
好適には、栄養製品が必須アミノ酸の必要な1日摂取量を提供するように、それを製剤化することができる。当業者であれば、これを様々な方法によって達成することができ、それが栄養製品のための投与レジメンに依拠することを容易に認識できる。例えば、栄養製品が1日あたり単回用量で投与される場合、その用量は、必須アミノ酸の少なくとも1日推奨量を含むが、1日3回投与される場合、合わせた3回の投与は、必須アミノ酸の少なくとも1日推奨量を提供するであろう。
好適には、がん細胞をさらなる療法に対して感作するためのがん処置の前に、血清アスパラギンレベルを低下させる食事または他の薬剤を使用することができる。本発明者らは驚くべきことに、食事アスパラギン含量は、原発腫瘍における上皮間葉特徴と正に相関することを示した。がん細胞中のアスパラギンレベルを低下させることによって、上皮間葉移行(EMT)を防止するか、または逆転させ、がん細胞の療法に対する感度を増大させることができる。
本発明の第1の態様では、全ての必須アミノ酸を含み、少なくともアスパラギンを実質的に含まない、複数のアミノ酸を含む栄養製品が提供される。
「必須アミノ酸」とは、メチオニン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、バリン、リシン、トレオニン、ヒスチジンおよびトリプトファンを意味する。
有利には、タンパク質などのアミノ酸の通常の供給源の消費の、本発明の栄養製品による置き換えにより、アスパラギンを実質的に含まない食事が得られる。これは、がんの対象に対して治療的利益を提供することができる。
好適には、対象は、がん幹細胞表現型を有する細胞の集団を有してもよい。がん幹細胞は、当業界で公知であり、腫瘍再発に含まれるだけでなく、腫瘍原性、転移化および薬物耐性でもある。
好適には、栄養製品は、少なくとも9種のアミノ酸を含んでもよい。好適には、栄養製品は、少なくとも10種または少なくとも11種または少なくとも12種または少なくとも13種または少なくとも14種または少なくとも15種または少なくとも16種または少なくとも17種または18種のアミノ酸を含んでもよい。好適には、栄養製品は、例えば、9~18種のアミノ酸または12~18種のアミノ酸、または12~17種のアミノ酸または13~17種のアミノ酸または14~17種のアミノ酸を含んでもよい。
好適には、栄養製品は、1つまたは複数のさらなる非必須アミノ酸を実質的に含まなくてもよい。栄養製品中に実質的に含まれなくてもよいさらなるアミノ酸は、2つ以上の下記アミノ酸:グリシン、セリン、システイン、チロシン、プロリンおよびアルギニンを含んでもよい(または本質的にそれからなってもよい、もしくはそれからなってもよい)。あるいは、栄養製品は、アスパラギンに加えて、以下のアミノ酸:グリシン、セリン、システイン、チロシン、プロリン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびグルタミンのうちの少なくとも2種または少なくとも3種または少なくとも4種または少なくとも5種または少なくとも6種を含まなくてもよい。
本発明の栄養製品を、本明細書で別途記述されない限り、1日平均総タンパク質消費量に基づく必須アミノ酸の少なくとも1日推奨摂取量を提供するように製剤化することができる。
1日平均総タンパク質消費量に基づく、Institute of Medicineによる必須アミノ酸の1日推奨摂取量は、ヒスチジン18mg/消費タンパク質1g;イソロイシン25mg/消費タンパク質1g;ロイシン55mg/消費タンパク質1g、リシン51mg/消費タンパク質1g;メチオニンおよびシステインの組合せ25mg/消費タンパク質1g;フェニルアラニンおよびチロシンの組合せ47mg/消費タンパク質1g、トレオニン27mg/消費タンパク質1g、トリプトファン7mg/消費タンパク質1gおよびバリン32mg/消費タンパク質1gである。チロシンおよびシステインは、非必須アミノ酸である。本発明の栄養製品がチロシンおよび/またはシステインのいずれかを実質的に含まない場合、栄養製品は、栄養製品が1日平均タンパク質消費量に基づいて、少なくとも25mg/消費タンパク質1gの量のメチオニンおよび少なくとも47mg/タンパク質1gの量のフェニルアラニンを提供するように製剤化されるように調整される。
好適には、栄養製品を、消費タンパク質1グラムあたり、制限されたレベルの総非必須アミノ酸を提供するように製剤化することができる。例えば、非必須アミノ酸の合わせた1日摂取量は、消費タンパク質1グラムあたりの総非必須アミノ酸の1日推奨摂取量と比較して、少なくとも1種または少なくとも2種または少なくとも3種または少なくとも4種または少なくとも5種または少なくとも6種または少なくとも7種の非必須アミノ酸を実質的に含まない食事と同等であってよい。
医学研究所は、タンパク質が、例えば、成人の体重1キログラムあたり0.8グラム/日の割合で消費されることを推奨している。栄養製品を、製品の1日推奨消費量の中で体重1kgあたり少なくとも0.8グラムのタンパク質を提供するように製剤化することができる。
好適には、本発明の栄養製品中に存在するアミノ酸は、遊離形態、プロドラッグ形態のアミノ酸、塩またはアミノ酸エステルであってもよい。1つまたは複数のN末端またはC末端改変を有するアミノ酸、ならびにホモポリマー、ホモダイマー、ヘテロポリマーおよびヘテロダイマー形態も企図され得る。
好適には、栄養製品を、1日1回~8回投与されるように製剤化することができる。好ましくは、1日1回~4回である。したがって、栄養製品を、適切な単位剤形に製剤化することができる。
本発明の栄養製品は、1つまたは複数の主要栄養素および/または微量栄養素をさらに含んでもよい。
栄養製品の追加成分であってよい主要栄養素の非包括的一覧としては、炭水化物、繊維および脂肪(n-6ポリ不飽和脂肪酸、n-3ポリ不飽和脂肪酸、飽和およびトランス脂肪酸ならびにコレステロールなど)が挙げられる。
微量栄養素の非包括的一覧としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンB6、葉酸、ビタミンB12、パントテン酸、ビオチン、コリン、カルシウム、クロム、銅、フッ素、ヨウ素、鉄、マグネシウム、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、カリウム、ナトリウム、および塩化物が挙げられる。好適には、栄養製品を、刊行物「Dietary Reference Intakes: RDA and AI for Vitamins and Elements」、NAS. IOM. Food and Nutrition Boardに詳述された許容または推奨1日摂取量中にこれらのものを提供するように製剤化することができる。
一部の実施形態では、本発明の栄養製品は、本発明の栄養製品を一緒になって提供する2つ以上の栄養補助食品にわたって製剤化される。栄養補助食品によって提供される合わせた平均的食事が本発明の栄養製品を提供するように、これらのものを、前記対象に同時的または連続的に投与することができる。これは、対象の食事に変化をもたらすのに有利であり得る。
好適には、栄養製品は、天然に存在する食品でなくてもよい。
好適には、栄養製品は、特定のアミノ酸に対する追加の化合物を含んでもよい。好適には、そのような追加の化合物は、アミノ酸を実質的に含まないde novo合成を補助しなくてもよい。
本明細書で使用される場合、アミノ酸を参照する「実質的に含まない」とは、そのアミノ酸を完全に含まない、またはほぼ含まない(微量など)ことを意味する。
投与は、静脈内経路によるものであってもよい。非経口投与を、ボーラスで、または輸注によって提供してもよい。
a)経管栄養製品(NG管を介して投与することができる鼻-胃栄養製品;NJ管を介して投与することができる鼻-空腸栄養製品;もしくはPEG(経皮的内視鏡下胃瘻造設術)管栄養製品など);
b)非経口栄養製品(中心静脈投与によって、例えば、静脈カテーテル上の専用ルーメンを介して投与することができる);または
c)IV輸注製品
であってもよい。
好ましくは、投与は、食品または飲料としてのものであってもよい。
ある特定の実施形態では、本発明の食事または栄養製品は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間の期間にわたって、または治療のエンドポイントが観察されるまで、例えば、血清中のアスパラギンレベルが統計的に有意に低下するまで、もしくはがん細胞の上皮間葉(EMT)表現型の減少が観察されるまで投与される。
好適には、アミノ酸を、主要栄養素および微量栄養素などの追加の成分と混合することができる。ヒトまたは動物の消費にとって好適な結合剤、乳化剤または他の成分を、所望により添加してもよい。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の栄養製品または本発明に従って生産された栄養製品と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
好適な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
本発明の組成物は、経口使用にとって好適な形態にあってもよい(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、乳液、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として)。
好適には、医薬組成物は、治療有効量の本発明の栄養製品を提供するように製剤化される。
ある状態の療法における使用のための「有効量」は、温血動物、特に、ヒトにおいて、症状を症候的に緩和する、または状態の進行を減速させるのに十分な量である。一部の態様では、「有効量」は、対象の血清中のアスパラギンレベルを低下させる、および/または転移を遅延させるか、もしくは阻害するのに十分な量である。
好適には、本発明の医薬組成物は、がん細胞増殖の阻害剤、放射線療法剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、アミノ酸代謝/回転/相互変換の阻害剤、非必須アミノ酸生合成の阻害剤、アミノ酸輸送の阻害剤、アミノ酸分解を促進する酵素もしくは薬物またはアミノ酸を隔離する物質から選択される治療剤をさらに含んでもよい。
一態様では、本発明は、薬剤における使用のための、本発明の栄養製品または本発明のプロセスに従って生産された栄養製品または本発明の医薬組成物を提供する。
例えば、本発明は、転移を遅延させるか、または阻害するのに使用するための、本発明の栄養製品または本発明のプロセスに従って生産された栄養製品または本発明の医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される用語「転移」とは、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続されていない、臓器または身体部位中でのがん性腫瘍の増殖を指す。転移を、元の腫瘍部位からのがん細胞の逸脱、および身体の他の部分へのがん細胞の遊走および/または侵入などの、いくつかの段階のプロセスと定義することもできる。したがって、本発明は、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続されていない臓器もしくは身体部位中での1つもしくは複数のがん性腫瘍のさらなる増殖および/またはその増殖をもたらすプロセスにおける任意の段階を遅延させること、または阻害することを企図する。
栄養製品は、アルギニンおよび/またはチロシンを実質的に含まなくてもよい。好適には、アルギニンを実質的に含まない食事は、結腸直腸がんなどのがんにおいて有用であり得る。
対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる薬剤、化合物および組成物(本発明の栄養製品または医薬組成物など)を単独で使用して、治療効果(例えば、転移を遅延させること、または阻害すること)を提供することができる。好適には、本発明の栄養製品または医薬組成物を、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤および/または放射線療法剤のうちの1つまたは複数と組み合わせて使用することもできる。
(i)抗増殖/抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホポラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(stroptozocin)およびダカルバジン);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビンならびに抗葉酸剤、例えば、5フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ならびにゲムシタビンおよびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンならびにカンプトテシン);ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN-アルファ)、エトポシド、テニポシド、DNA脱メチル化剤(例えば、アザシチジンまたはデシタビン);およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS-275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)およびプラシノスタットSB939);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5*-リダクターゼの阻害剤;ならびにナベルベン、CPT-II、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサファム(reloxafme)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン;
(iii)抗侵入剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI-606)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブおよびロシレチニブなどのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)ならびにCTLA-4、4-IBBおよびPD-Iなどの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-ベータ)に対する抗体;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレータ(例えば、Bcl-2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどのRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2および/またはCDK4阻害剤;CCR2、CCR4またはCCR6アンタゴニスト;ならびにWO2006043090、WO2009077766、WO2011092469またはWO2015075483に記載のものなどのRAFキナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))];サリドマイド;レナリドミド;および例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ;
(vi)例えば、異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるための手法を含む、遺伝子療法手法;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法;インターフェロンαなどのインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、Gardasil、Cervarix、OncophageおよびSipuleucel-T(Provenge)などの予防および処置ワクチンを含むがんワクチン;gp100;樹状細胞に基づくワクチン(Ad.p53 DCなど);toll様受容体モジュレータ、例えば、TLR-7またはTLR-9アゴニスト;PD-1、PD-L1、PD-L2およびCTL4-Aモジュレータ(例えば、ニボルマブ)、抗体およびワクチン;他のIDO阻害剤(インドキシモッドなど);抗PD-1モノクローナル抗体(MK-3475およびニボルマブなど);抗PDL1モノクローナル抗体(MEDI-4736およびRG-7446など);抗PDL2モノクローナル抗体;および抗CTLA-4抗体(イピルムマブなど);ならびに
(viii)細胞傷害剤、例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標));
(ix)標的療法、例えば、PI3K阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン;アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)としても知られる、SMAC(カスパーゼの第2のミトコンドリア由来アクチベータ)模倣体。これらの薬剤は、IAP、例えば、XIAP、clAP1およびclAP2を抑制し、それによって、細胞アポトーシス経路を再確立するように作用する。特定のSMAC模倣体としては、ビリナパント(TL32711、TetraLogic Pharmaceuticals)、LCL161(Novartis)、AEG40730(Aegera Therapeutics)、SM-164(University of Michigan)、LBW242(Novartis)、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute)、AT-406(Ascenta Therapeutics/University of Michigan)、GDC-0917(Genentech)、AEG35156(Aegera Therapeutics)、およびHGS1029(Human Genome Sciences);ならびにユビキチンプロテアソーム系(UPS)を標的とする薬剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI-0052)、およびMLN9708;ならびに
(xii)キメラ抗原受容体、抗がんワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤
のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
さらに、またはあるいは、本発明の組成物を、アミノ酸のde novo合成の阻害に関与する1つまたは複数の化合物と組み合わせて使用することができる。そのような化合物を、本発明の組成物と相関させることができる。例えば、アスパラギンを実質的に含まない栄養製品を、アスパラギン合成酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。
本発明において使用される治療剤は、単一の薬剤または薬剤の組合せであってもよい。好ましい組合せは、異なる作用機構を有する薬剤を含むであろう。
一態様では、血液中のアスパラギンレベルを低下させる薬剤、化合物または組成物(すなわち、薬剤)を、アスパラギンの血清レベルの低下またはEMT表現型の低減に関する所望の治療のエンドポイントを達成するための投薬レジメンで投与し、続いて、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤を、がん細胞の成長または増殖に関する所望の治療のエンドポイントに達するまで、対象に投与する。
例えば、投薬レジメンの治療のエンドポイントは、
・血清中のアスパラギンの少なくとも10%または少なくとも20%または少なくとも25%または少なくとも30%または少なくとも40%または少なくとも45%または少なくとも50%の減少;
・0.4%未満または0.38%未満または0.36%未満または0.32%未満または0.3%未満である無血清アミノ酸プール中のアスパラギン含量(%);
・少なくとも20%または少なくとも30%または少なくとも40%または少なくとも50%または少なくとも60%または少なくとも70%または少なくとも80%または少なくとも90%の腫瘍細胞集団中のtwist、e-カドヘリンおよびsnailのうちの少なくとも1つまたは複数(例えば、少なくとも2つまたは3つ全部)の減少
をもたらし得る。
組合せ処置を使用する一部の実施形態では、本発明の栄養製品または医薬組成物の量および他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わせた場合、患者における標的障害を処置するのに治療的に有効である。これに関連して、組み合わせた量は、それらが、組み合わせた場合、障害の症状または他の有害な効果を低減する、または完全に軽減する;障害を治癒させる;障害の進行を逆転させる、完全に停止させる、または減速させる;転移を遅延させる、もしくは低減する、または障害悪化のリスクを低減するのに十分なものである場合、「治療有効量」である。典型的には、当業者であれば、そのような量を、例えば、本発明の化合物について本明細書に記載される用量範囲および他の薬学活性化合物の認可された、またはそうでなければ公開された用量範囲から出発することによって決定することができる。
本発明のさらなる態様によれば、がんに罹患しているヒトまたは動物の対象の処置のための方法であって、対象に、本明細書の以前に定義されたさらなる抗がん剤と同時的、連続的または別々に、治療有効量の本発明の栄養製品または医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、がんの処置において、本明細書の以前に定義されたさらなる抗がん剤と同時的、連続的または別々に使用するための本発明の栄養製品または医薬組成物が提供される。
本発明の栄養製品または医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。好適な放射線療法処置としては、例えば、X線療法、陽子線療法または電子線療法が挙げられる。放射線療法はまた、放射性核種剤、例えば、131I、32P、90Y、89Sr、153Smまたは223Raの使用を包含してもよい。そのような放射性核種療法は、周知であり、商業的に入手可能である。
本発明のさらなる態様によれば、放射線療法と共同したがんの処置における使用のための、本明細書の以前に定義された、本発明の栄養製品または医薬組成物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様では、それぞれの化学療法剤の用量(または化学療法剤の合わせた総量)は、少なくとも0.1g/Kg患者体重/日、好ましくは少なくとも0.2g/Kg/日または0.3g/Kg/日または0.4g/Kg/日または0.5g/Kg/日と等価であってよい。好適には、化学療法剤の用量(または合わせた化学療法剤の組合せ)は、少なくとも1g/Kg/日、好ましくは2g/Kg/日と等価であってもよい。
さらに、別の態様では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、a)本発明の栄養製品およびb)化学療法剤の相乗的に有効な組合せを投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、アスパラギンを実質的に含まない食事は、栄養製品を含むか、またはそれからなる。
好ましくは、前記がん処置は、治療有効量の前記治療剤の投与をさらに含む。本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、特定の疾患または状態を処置または防止するのに十分である、投与される少なくとも1つの薬剤または化合物の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および/もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であってもよい。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患における臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の事例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。
ある特定の実施形態では、食事は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間の期間にわたって、または治療のエンドポイントが観察されるまで投与される。
アスパラギンを実質的に含まない食事が栄養製品を含むか、またはそれからなる場合、栄養製品は、1日1~10回投与される。
本発明は、驚くべきことに、対象の原発腫瘍における上昇したレベルのアスパラギン合成酵素が、後の転移性再発と強く相関すること、およびがんを有する対象の血液中の上昇したアスパラギンレベルが、転移に寄与することを示した。
したがって、血清アスパラギンレベルまたはアスパラギン合成酵素発現(例えば、原発腫瘍中の)を、バイオマーカーとして使用して、転移のリスクが高い腫瘍を有する患者または患者集団を同定することができる。
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンレベルの増加が、転移の可能性が高いことを示す、方法を提供する。方法は、治療有効量の薬剤を前記対象に投与することをさらに含んでもよく、前記薬剤は、がんを有する対象の血液中の細胞外アスパラギンレベルを低下させる。
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンのレベルの増加が、アスパラギンを実質的に含まない食事と組み合わせた場合、またはL-アスパラギナーゼと共に投与した場合、前記がん処置に対する応答性または感受性を示す、方法も提供する。
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルと、対照試料またはアスパラギン合成酵素の所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルの増加が、転移の再発の可能性が高いことを示す、方法も提供する。
本明細書で使用される用語「生体試料」および「対象から単離された試料」は、互換的に使用され、患者から単離された組織、細胞および生体液、ならびに患者内に存在する組織、細胞および液体を指す。試料は、尿試料、血液試料、血清試料、喀痰試料、糞便試料、体組織の生検、例えば、移植された腎臓組織の生検、脳脊髄液試料、精液試料または塗抹試料であってもよい。好ましい試料は、血清または血漿である。
本明細書で使用される場合、「参照レベル」または「対照」とは、正常レベルのアスパラギン/アスパラギン合成酵素発現を有する試料、例えば、がんを有しない、もしくはがんを有すると疑われない健康な対象に由来する試料またはアスパラギン合成酵素発現に関して、がんに罹患していない同じ対象の組織に由来する試料を指す。あるいは、参照レベル/所定のレベルは、所定のカットオフ値、すなわち、症状もしくは疾患またはその欠如を統計的に予測する診断スコアを生成するために使用することができる、参照データベースに由来するレベルであってよいか、または標準的な集団試料に基づく所定の参照レベルであってもよい。
示差遺伝子発現分析により、4T1-Eと比較して4T1-T中でより高い発現を示す192個の遺伝子が同定された(データは提示しないが、2を超える倍数変化、FDR<0.05であった)。その対応する遺伝子オントロジータームを、転移の拡散にとって重要なプロセスについて富化した(データは提示しないが、例えば、上皮細胞遊走の正の調節および運動の調節)(Ashburner et al 2000)。乳がん患者データのレトロスペクティブ分析により、セット内の遺伝子が、侵攻性の腫瘍サブタイプにおいてより高度に発現されることが示された(図1b、BasalおよびClaudin-low、ANOVA p値<0.0001、Harrell et al 2012)。さらに、それらは無再発生存者と比較して、骨、脳および肺に後に再発した患者の原発腫瘍においてより高度に発現される(肺についての図1c、順位和p値<0.01)。
細胞培養物
マウス乳腺腫瘍細胞株4T1(ATCC)および任意の誘導クローン細胞株を、5%ウシ胎仔血清(FBS)、5%ウシ胎仔血清(FCS)、MEM非必須アミノ酸(NEAA)およびペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific)を添加したDMEM高グルコース中で培養した。ヒト乳腺腫瘍細胞株MDAMB-231(ATCC)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、NEAAおよびペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific)を添加したDMEM高グルコース中で培養した。4T1およびMDA-MB-231細胞株は、ATCCによって試験および認証されたものであった。ウイルス産生のためのPlatinum-A(Cell BioLabs)および293FT(Thermo Fisher Scientific)パッケージング細胞株を、10%ウシ胎仔血清(FBS)およびペニシリンストレプトマイシンを添加したDMEM高グルコース中で培養した。全ての細胞株を、マイコプラズマ汚染について日常的に試験した。
レトロウイルスベクターを、Platinum-A(Cell BioLabs)細胞株を使用してパッケージングし、レンチウイルスベクターを、Wagenblast et al. 2015に以前に記載されたように293FT細胞株(Thermo Fisher Scientific)を使用してパッケージングした。
全てのマウス実験は、Cold Spring Harbor Animal Care and Use Committeeによって認可されたものであった。任意の方向で20mmの最大許容腫瘍サイズは決して超えなかった。全てのマウスの注射を、6~8週齢のメスのNOD-SCID-Il2rg-/-(NSG)マウス(JAX)を用いて実行した。異なるクローン細胞株はレンチウイルスバーコードベクターに起因して可変的なGFPレベルを有するため、Balb/cマウスはこの試験では使用しなかった。尾静脈注射を、100μlのPBS中に再懸濁し、尾静脈を介して注射した、5x105個のマウス乳腺腫瘍細胞を使用して実行した。同所注射を、1x105個のマウス乳腺腫瘍細胞または5x105個のMDA-MB-231細胞を使用して実施した。このために、細胞を、PBSと増殖因子を低減させたMatrigel(BD Biosciences)との1:1混合物中に再懸濁した。20μlの容量を、マウス乳腺腫瘍細胞については乳腺に4回注射し、MDA-MB-231細胞については40μlの容量を注射した。原発腫瘍体積を、式V=1/2(LxW2)(式中、Lは、原発腫瘍の長さであり、Wは幅である)を使用して測定した。L-アスパラギナーゼ試験のために、マウスに、腹腔内注射により、週あたり5回、60UのL-アスパラギナーゼ200μlを投与した。L-アスパラギナーゼ調整食のために、マウスに、対照アミノ酸食(0.6%アスパラギン)、アスパラギン欠損食(0%アスパラギン)またはアスパラギンリッチ食(4%アスパラギン)を与えた。全ての食事は、等窒素であり、同様のカロリー密度を含有していた。標準的な統計検定を用いて有意性を呼び出すための十分な力を得るように試料サイズを選択した。そのようなin vivo実験において観察される変動を説明するために、マウス実験を、条件あたり10匹の動物を用いて実施した。動物を、ランダムケージ選択によって処置群に割り当てた。
4T1-Eおよび4T1-T細胞のバーコードを、Wagenblast et al. 2015に以前に記載されたように、増幅および配列決定した。
in vivoでのshRNAの肺スクリーニングおよびin vitroでの侵入スクリーニング
shRNAを、Knott et al. 2014に記載されたSherwoodアルゴリズムに基づいて予測した。約50のshRNAのプールを、Platinum-A細胞中でパッケージングした。それぞれのプールについて、1000万個の4T1-T細胞を、0.3の感染多重度(MOI)で感染させた。感染した細胞を、5日間にわたって500μg/mlのヒグロマイシンを用いて選択し、それぞれのプールを、尾静脈を介してそれぞれ5匹のマウスに注射した。注射前のプールを、注射の時点で収集して、それぞれのshRNAの等しい表示を検証した。7日後、マウスを犠牲にし、PBSでかん流して、肺から血液および非浸出細胞を除去した。肺を収獲し、フェノールクロロホルム抽出を使用してゲノムDNAを単離した。注射前のプールのゲノムDNAを、QIAamp DNA Blood Mini Kit(Qiagen)を使用して単離した。
shRNAを、次世代シーケンシングのためにKnott et al. 2014に以前に記載された2段階PCRプロトコールを使用して増幅した。
第2のPCRフォワードプライマー2:5-AAT GAT ACG GCG ACC ACC GAG ATC TAC ACT AGC CTG CGC ACG TAG TGA AGC CAC AGA TGT A-3(配列番号3)およびリバースプライマー2:5-CAA GCA GAA GAC GGC ATA CGA GAT NNN NNN GTG ACT GGA GTT CAG ACG TGT GCT CTT CCG ATC TCT GCT AAA GCG CAT GCT CCA GAC TGC-3(配列番号4)。リバースプライマーは、多重化を可能にするバーコード(NNNNNN)を含有していた。
それぞれのスクリーニングプールを、Knott et al. 2014に記載されたように分析した。
遺伝子オントロジー富化分析
遺伝子オントロジー富化分析を、GOrillaウェブポータルを使用して実施した。4T1-E細胞と比較して、4T1-T細胞中で過剰発現されると同定された遺伝子のRefseq識別子を、前景として使用し、全Refseq遺伝子一覧を背景として使用した。
全ての臨床データ分析を、https://genome.unc.eduで公開されたデータとして利用可能なUniversity of North Carolina「855患者セット」を使用して実施した。全データは、水平軸上に患者を、垂直軸上に遺伝子を整列させた初期マトリックスに由来するものであった。初期の正規化は、それぞれの患者の全体的な発現プロファイルが類似することを確保するための分位点正規化を含んでいた。この後、それぞれの遺伝子を、患者間でzスコア正規化した。図1bについては、それぞれの遺伝子の平均発現レベルを、それぞれの患者サブタイプについて算出した。図1cについては、それぞれの遺伝子の平均発現レベルを、それぞれの二次部位に再発を有する、および有しない患者のそれぞれの遺伝子について算出した。図6aについては、サブタイプによって階層化された、それぞれの患者におけるASNSのレベルをプロットする。図6bについては、それぞれのボックスプロットは、それぞれの二次部位に再発を有する、および有しないそれぞれの患者におけるASNSのレベルを表す。
細胞のin vitroでの侵入能力を、6ウェルBioCoat Matrigel侵入プレートを使用して測定した。親4T1細胞については、1x106個の細胞を個々のウェル上に播種し、4T1-T細胞については、8x105個の細胞を個々のウェル上に播種し、MDA-MB-231細胞については、個々のウェルあたり5x105個の細胞を使用した。細胞を、血清を含まない培地中に再懸濁し、細胞を、5%ウシ胎仔血清(FBS)および5%ウシ胎仔血清(FCS)を含む培地中に侵入させた。図3bおよび図9eについては、4T1およびMDA-MB-231細胞を、100倍濃度の特定のアミノ酸(1xNEAA中の濃度と比較して)を含有する培地中で、それぞれ、2日または3日にわたって培養した後、侵入アッセイを開始した。24時間後、非侵入細胞を除去し、侵入ウェルをPBS中で洗浄し、2%グルタルアルデヒド中で2分間固定し、0.5%クリスタルバイオレットで10分間染色した。ウェルを、蒸留したH2O中で洗浄し、空気乾燥し、Odyssey赤外線スキャナーを使用して走査した。シグナルを、ImageJ(NIH)を使用して定量した。
mCherry競合アッセイのために、shRNAを形質導入したmCherry陽性細胞を、形質導入されていない細胞と混合した。mCherry蛍光を、LSR IIフローサイトメーター(BD Biosciences)上で定量した。増殖アッセイを、CellTrace Violet Cell Proliferation Kit(Thermo Fisher Scientific)を使用して実行した。図3bおよび図9eについては、4T1およびMDA-MB-231細胞を、100倍濃度の特定のアミノ酸(1xNEAA中の濃度と比較して)を含有する培地中で、それぞれ、2日または3日にわたって培養した後、増殖アッセイを開始した。細胞を、CellTraceバイオレットで染色した後、トリプシン処理し、培地中に再懸濁した。24時間後、細胞を収集して、SH800フローサイトメーター(Sony)を使用してスミレ色の蛍光強度を定量した。
腫瘍および肺組織を、Wagenblast et al. 2015に以前に報告されたように収獲し、細断し、単一の細胞に消化した。細胞を、間質細胞を枯渇させるために60μMの6-チオグアニンを含有する4T1細胞培養培地中で増殖させたか、またはFACSAria III細胞選別装置(BD Biosciences)を使用してmCherry発現に基づいて直接選別した。
RNAseqライブラリーの調製
培養された4T1-T細胞に由来するRNAseqライブラリーを、Wagenblast et al. 2015に以前に記載されたように2回調製した。それぞれの試料を、Illumina HiSeq配列決定装置上で配列決定し、76ntの単一末端(SE)リードを得た。
Illumina配列決定リードを、bowtie2をデフォルトパラメータで使用して(Langmead at al. 2012)、マウスゲノム(mm10)と整列させた。遺伝子に、HTseqcount(Anders et al. 2015)を使用して、計数を割り当てた。示差発現分析を、DESeq(Anders et al. 2010)を使用して実施した。
shRNAノックダウンおよびcDNA過剰発現試験
マウスおよびヒト細胞株に、それぞれ、レトロウイルスまたはレンチウイルス構築物を発現するshRNAを形質導入した。感染後、4T1-T細胞を、500μg/mlのヒグロマイシンを用いて5日間にわたって選択し、MDA-MB-231細胞を、2μg/mlのピューロマイシンを用いて4日間にわたって選択した。レトロウイルス構築物を過剰発現するcDNAに感染した細胞株を、G418を用いて1週間にわたって選択した。親4T1細胞株を、600μg/mlのG418を用いて選択し、MDA-MB-231細胞を、1500μg/mlのG418を用いて選択した。
マウスASNS:NM_012055.1
ヒトASNS:NM_001673.2。
マウスshAsns-1(配列番号5):
TGCTGTTGACAGTGAGCGCCACTGCCAATAAGAAAGTATATAGTGAAGCCACAGATGTATATACTTTCTTATTGGCAGTGTTGCCTACTGCCTCGGA
マウスshAsns-2(配列番号6):
TGCTGTTGACAGTGAGCGCCACTATGAAGTTTTGGATTTATAGTGAAGCCACAGATGTATAAATCCAAAACTTCATAGTGTTGCCTACTGCCTCGGA
マウスshTgfb1-1(配列番号7):
TGCTGTTGACAGTGAGCGCCAGTATATATATGTTCTTCAATAGTGAAGCCACAGATGTATTGAAGAACATATATATACTGTTGCCTACTGCCTCGGA
マウスshTgfb1-2(配列番号8):
TGCTGTTGACAGTGAGCGAAGTATATATATGTTCTTCAAATAGTGAAGCCACAGATGTATTTGAAGAACATATATATACTGTGCCTACTGCCTCGGA
ヒトshASNS-1(配列番号9):
TGCTGTTGACAGTGAGCGCCAGAAGCTAAAGGTCTTGTTATAGTGAAGCCACAGATGTATAACAAGACCTTTAGCTTCTGATGCCTACTGCCTCGGA
ヒトshASNS-2(配列番号10):
TGCTGTTGACAGTGAGCGCAGCAATGACAGAAGATGGATATAGTGAAGCCACAGATGTATATCCATCTTCTGTCATTGCTTTGCCTACTGCCTCGGA。
RNeasy Mini Kit(Qiagen)を使用して、細胞に由来する全RNAを精製し、DNAse処理した。全組織については、TRIzol Plus RNA Purification Kit(Thermo Scientific)を使用してRNAを単離した。組織溶解物を、Dounceホモジェナイザーを使用してホモジェナイズし、カラムホモジェナイザー(Thermo Fisher Scientific)を通過させて粘度を低下させた。RNAの完全性(RNA完全性スコア>9)を、Agilent Bioanalyzer(RNA nano kit)上で測定した。cDNAを、SuperScript III逆転写酵素(Sigma)を使用して合成した。定量的PCR分析を、Eppendorf Mastercycler ep realplex上で実施した。全てのシグナルを、ΔCt法を使用して定量し、Gapdhのレベルに対して正規化した。mCherry陽性のフローサイトメーターにより選別された腫瘍および肺転移細胞については、TaqMan Gene Expression Cells-to-Ct Kit(Thermo Fisher Scientific)を使用して、溶解した細胞から直接的にcDNAを生産した。定量的PCR分析を、TaqManプライマー/プローブセットを使用してCFX96(Bio-Rad)上で実施し、全てのシグナルを上記のように定量した。
マウスAsns(エクソン1~2)(配列番号11):
5’-CCT CTG CTC CAC CTT CTC T-3’ 5’-GAT CTT CAT CGC ACT CAG ACA-3’
マウスAsns(エクソン6~7)(配列番号12):
5’-CCA AGT TCA GTATCC TCT CCA G-3’ 5’-CTT CAT GAT GCT CGCTTC CA-3’
マウスTgfb1(エクソン1~2)(配列番号13):
5’-CCG AAT GTC TGA CGT ATT GAA GA-3’ 5’-GCG GAC TAC TAT GCT AAA GAG G-3’マウスTgfb1(エクソン3~4)(配列番号14):
5’-GTT ATC TTT GCT GTC ACA AGA GC-3’ 5’-CCC ACT GAT ACG CCT GAG-3’
マウスGapdh(エクソン2~3)(配列番号15):
5’-AAT GGT GAA GGT CGGTGT G-3’ 5’-GTG GAGTCA TACTGG AAC ATG TAG-3’
ヒトAsns(エクソン8~9)(配列番号16):
5’-GAGTCA GAC CTT TGT TTA AAG CA-3’ 5’-GGA GTG CTT CAATGT AAC AAG AC-3’
ヒトAsns(エクソン12~13)(配列番号17):
5’-CTG GAT GAA GTC ATATTT TCC TTG G-3’ 5’-CAG AGA AGATCA CCA CGCTAT C-3’
ヒトGAPDH(エクソン2~3)(配列番号18):
5’-ACA TCG CTC AGA CAC CAT G-3’ 5’-TGT AGT TGA GGT CAA TGA AGG G-3’。
マウスAsns:Mm00803785_m1
マウスE-カドヘリン(Cdh1):Mm01247357_m1
マウスTwist1:Mm00442036_m1
マウスGapdh:Mm99999915_g1。
CTCを、Wagenblast et al. 2015に以前に記載されたように定量した。ゲノムDNAを血液から単離し、レトロウイルスshRNA送達ベクターから発現されるmCherryに対するqPCRアッセイを使用して定量した。
プライマー1:5’-GACTACTTGAAGCTGTCCTTCC-3’(配列番号19)
プライマー2:5’-CGCAGCTTCACCTTGTAGAT-3’(配列番号20)
HEXプローブ:5’-/56-FAM/TTCAAGTGG/ZEN/GAGCGCGTGATGAA/3IABkFQ//-3’(配列番号21)。
プライマー1:5’-GACTTGTAACGGGCAGGCAGATTGTG-3’(配列番号22)
プライマー2:5’-GAGGTGTGGGTCACCTCGACATC-3’(配列番号23)
HEXプローブ:5’-/5HEX/CCGTGTCGC/ZEN/TCTGAAGGGCAATAT/3IABkFQ/-3’(配列番号24)。
それぞれの肺について、5μmの切片を調製し、標準的なH&Eプロトコールを用いて染色した。肺転移負荷を、1つの切片上の個々の肺結節を計数することによって決定した。
E-カドヘリンおよびTwist1の分析:
免疫組織化学分析のために、原発腫瘍および肺を、Wagenblast et al. 2015に以前に記載されたようにプロセシングした。E-カドヘリン(24E10)ウサギmAb(3195、Cell Signaling)を、1:400希釈率で使用し、Twist1(Twist2C1a)マウスmAb(ab50887、Abcam)を、1:00の希釈率で使用した。EカドヘリンおよびTwist1のジアミノベンジジン染色(DAB)およびヘマトキシリン染色を、ImageJ(NIH)を使用して定量した。このために、画像を、Ruifrok et al. 2001に従って色解析し、E-カドヘリンおよびTwist1陽性染色の面積パーセントを測定した。
遊離アミノ酸を、培養細胞および血清中で定量した。培養細胞については、4T1およびMDA-MB-231細胞を、100倍濃度の特定のアミノ酸(1xNEAA中の濃度と比較して)を含有する培地中で、それぞれ、2日または3日にわたって培養した。全ての培養細胞を、Dounceホモジェナイザーを使用してホモジェナイズした後、溶解物を濾過した。それぞれの試料を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および蛍光検出器を使用して3回定量した。それぞれの反復物について、それぞれのアミノ酸のナノモル濃度を測定した。それぞれの3回反復物の平均を使用して、それぞれのアミノ酸のモルパーセント組成を算出した。
相対および絶対タンパク質定量のための等圧タグ(iTRAQ)を使用するプロテオミックプロファイリング
細胞を、氷冷PBS中で洗浄し、Ross et al. 2004に以前に記載されたようにiTRAQ定量プロテオミクスのために収獲した。3回の反復物を、それぞれの細胞株について使用した。
液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC-MS/MS)を使用する代謝物プロファイリング
代謝物抽出を、以前に記載されたように実施した(26)。臓器組織試料を、乳腺については1.4mmのセラミックビーズまたは肺については2.8mmのセラミックビーズおよび予め冷やした80%メタノール1mlを予め充填した2mlの溶解チューブ中に入れた。試料を、6500Hzで3回の30秒サイクルおよび4分の停止時間でプログラムされたPrecellys24ホモジェナイザー(Bertin Instruments)を用いてホモジェナイズした。各サイクルの終わりに、試料を、液体窒素中で簡易凍結し、ドライアイス上に置いた。血清試料(50μl)の代謝物抽出を、-80℃の80%メタノール200μlを使用して実施した。10分間遠心分離した後(13.2kRPM、4℃)、上清を蒸発乾固させて、LC-MS/MS分析を行うまで-80℃で保存した。
図4aについて、転写レベルおよびタンパク質レベルの対数倍数変化を、同じ分布に分位点正規化した。次いで、RNAレベルの変化を、タンパク質レベルの変化から差し引いた。次いで、10%の最高および最低後続値を有する遺伝子におけるアミノ酸表示を、順位和検定を使用して比較して、存在量が転写レベルの変化によって説明されないタンパク質レベルの変化と相関するアミノ酸を同定した。図12bについて、アミノ酸表示を、同じ順位和検定を使用して、RNAおよびタンパク質発現の最大の増加/減少を示す遺伝子間で比較した。図12cおよび図12dについて、同じ分析を実施し、この時点で、他の全ての遺伝子と比較してEMTの間に上方調節されると検出された遺伝子のタンパク質を比較した。図12cの場合、EMT-up遺伝子は、EMT-upヒト遺伝子のマウスオルソログであった。
図12eについて、図12dに記載されたプロ-EMTヒト遺伝子のオルソログであった最小で10個の遺伝子を担持するそれぞれの生物を分析した。それぞれの生物について、それぞれのタンパク質のアスパラギンのパーセンテージを算出した。次いで、プロ-EMTタンパク質の中央アスパラギンパーセンテージの、残りの生物特異的タンパク質に対する比を算出することによって、それぞれの生物のアスパラギン富化レベルを算出した。富化の統計的有意性を、図12cおよび図12dについて記載されたように算出した。
分析のために、クオリティトリミングおよびリンカー除去を、cutadapt19を使用して実施した。bowtie2を使用して、汚染RNA(例えば、rRNAおよびtRNA配列)14にマッピングされるリードを除去した。続いて、STARを使用して、長さ29~33のリードを、ヒトトランスクリプトーム20にマッピングした。リード長に基づいて各リードについてオフセットを補正し、12および15ヌクレオチド下流をPおよびA部位とマーキングした。次いで、それぞれの遺伝子について、本発明者らは、全ての位置での事象数を算出し、各コドン、続いて、アミノ酸の計数を合計した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕全ての必須アミノ酸を含み、アスパラギンを実質的に含まない、複数のアミノ酸を含む栄養製品。
〔2〕少なくとも12種のアミノ酸を含む、前記〔1〕に記載の栄養製品。
〔3〕グルタミン、グリシン、セリン、システイン、チロシンおよびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1種のさらなる非必須アミノ酸を実質的に含まない、前記〔1〕または〔2〕に記載の栄養製品。
〔4〕1つもしくは複数の主要栄養素および/または1つもしくは複数の微量栄養素をさらに含む、前記〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の栄養製品。
〔5〕25mg/kg/日未満のレベルでメチオニンをさらに含む、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の栄養製品。
〔6〕1日平均総タンパク質消費量に基づく必須アミノ酸の少なくとも1日推奨摂取量を提供するように製剤化される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の栄養製品。
〔7〕固体または液体の形態にある、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の栄養製品。
〔8〕成分が水中に溶解または分散され、噴霧乾燥される、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品を調製する方法。
〔9〕前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品または前記〔8〕に従って生産された栄養製品と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
〔10〕がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤をさらに含む、前記〔9〕に記載の医薬組成物。
〔11〕治療剤が血液中のアスパラギンレベルを低下させる、前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕治療剤がアスパラギン合成酵素阻害剤またはL-アスパラギナーゼである、前記〔11〕に記載の医薬組成物。
〔13〕療法における使用のための、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の、もしくは前記〔8〕に従って生産された栄養製品または前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔14〕がんを有する対象における転移の遅延または阻害における使用のための薬剤であって、がんを有する対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる、使用のための薬剤。
〔15〕a.前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品;
b.前記〔8〕に従って生産された栄養製品;
c.前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
からなる群から選択される、前記〔14〕に記載の使用のための薬剤。
〔16〕がんが、乳がん、結腸がん、頭頸部扁平上皮がん、腎明細胞がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、前記〔14〕または〔15〕に記載の使用のための薬剤。
〔17〕栄養製品または医薬組成物がL-アスパラギナーゼとの同時投与または連続投与のために製剤化される、前記〔15〕または〔16〕に記載の使用のための薬剤。
〔18〕栄養製品が、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて使用される、前記〔15〕~〔17〕のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
〔19〕対象が、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定された、前記〔14〕~〔18〕のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
〔20〕対象が、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定された、前記〔14〕~〔19〕のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
〔21〕対象が固形腫瘍を有する、前記〔14〕~〔20〕のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
〔22〕がんを有する対象における転移を遅延させる、または阻害するための薬剤の製造における化合物または組成物の使用であって、前記化合物または組成物は、対象の血液中の細胞外アスパラギンレベルを低下させる、使用。
〔23〕化合物または組成物が、
a.前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品;
b.前記〔8〕に従って生産された栄養製品;
c.前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
である、前記〔22〕に記載の使用。
〔24〕がんが、乳がん、結腸がん、頭頸部扁平上皮がん、腎明細胞がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、前記〔22〕または〔23〕に記載の使用。
〔25〕栄養製品または医薬組成物が、L-アスパラギナーゼとの同時投与または連続投与のために製剤化される、前記〔23〕または〔24〕に記載の使用。
〔26〕栄養製品が、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて使用される、前記〔23〕~〔25〕のいずれか1項に記載の使用。
〔27〕対象が、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定された、前記〔22〕~〔26〕のいずれか1項に記載の使用。
〔28〕対象が、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定された、前記〔22〕~〔27〕のいずれか1項に記載の使用。
〔29〕対象が固形腫瘍を有する、前記〔22〕~〔28〕のいずれか1項に記載の使用。
〔30〕対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の薬剤を前記対象に投与することを含み、前記薬剤が、がんを有する対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる、方法。
〔31〕薬剤が、
a.前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品;
b.前記〔8〕に従って生産された栄養製品;
c.前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
を含む、前記〔30〕に記載の方法。
〔32〕がんが、乳がん、結腸がん、頭頸部扁平上皮がん、腎明細胞がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、前記〔30〕に記載の方法。
〔33〕治療有効量の栄養製品または医薬組成物が、治療有効量のL-アスパラギナーゼと同時投与または連続投与される、前記〔31〕に記載の方法。
〔34〕治療有効量の栄養製品が、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて投与される、前記〔31〕に記載の方法。
〔35〕対象が、対照または所定のレベルよりも高いアスパラギン合成酵素の発現レベルを有すると決定された、前記〔30〕に記載の方法。
〔36〕対象が、対照または所定のレベルよりも高い血清アスパラギンのレベルを有すると決定された、前記〔30〕に記載の方法。
〔37〕対象が固形腫瘍を有する、前記〔30〕に記載の方法。
〔38〕栄養製品が対象のための唯一の栄養源である、前記〔31〕に記載の方法。
〔39〕処置が、少なくとも24時間の期間にわたって、または治療のエンドポイントが観察されるまで投与される、前記〔30〕に記載の方法。
〔40〕薬剤が1日1~6回投与される、前記〔30〕に記載の方法。
〔41〕少なくとも1日推奨量の必須アミノ酸が、毎日の栄養製品の投与レジメンによって満たされる、前記〔31〕に記載の方法。
〔42〕転移のリスクが高い腫瘍を有する患者または患者集団を同定するためのバイオマーカーとしての血清アスパラギンレベルの使用。
〔43〕転移のリスクが高い腫瘍を有する患者または患者集団を同定するためのバイオマーカーとしてのアスパラギン合成酵素発現の使用。
〔44〕転移の可能性が高いがんを有する対象を同定する方法であって、
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンレベルの増加が、転移の可能性が高いことを示す、方法。
〔45〕治療有効量の薬剤を前記対象に投与することをさらに含み、前記薬剤が、がんを有する対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させる、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕薬剤が、
a.前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品;
b.前記〔8〕に従って生産された栄養製品;
c.前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物;
d.アスパラギン合成酵素阻害剤;または
e.L-アスパラギナーゼ
である、前記〔45〕に記載の方法。
〔47〕アスパラギンを実質的に含まない食事を供給した場合、またはL-アスパラギナーゼと共に投与した場合、がん処置に対する応答性または感受性の可能性が高い対象を同定する方法であって、
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギンのレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギンのレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギンのレベルの増加が、アスパラギンを実質的に含まない食事と組み合わせた場合、またはL-アスパラギナーゼと共に投与した場合、前記がん処置に対する応答性または感受性を示す、方法。
〔48〕対象が、アスパラギンを実質的に含まない食事を供給された場合、またはL-アスパラギナーゼと共に投与された場合、がん処置に対する応答性または感受性の可能性が高いと同定された場合に、治療有効量の、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品または前記〔8〕に従って生産された栄養製品または前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物またはL-アスパラギナーゼを、化学療法剤と共に投与することをさらに含む、前記〔47〕に記載の方法。
〔49〕生体試料が血清である、前記〔44〕または〔47〕に記載の方法。
〔50〕がんを有する対象における転移の再発の可能性を決定する方法であって、
a)対象から単離された生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルを決定すること;
b)生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルと、対照試料またはアスパラギンの所定の参照レベルとを比較すること
を含み、
対照試料と比較した、または所定の参照レベルと比較した生体試料中のアスパラギン合成酵素のレベルの増加が、転移の再発の可能性が高いことを示す、方法。
〔51〕対象における上皮間葉移行を逆転させるか、またはがんを有する対象における上皮間葉移行を防止する方法であって、治療有効量の、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の栄養製品または前記〔8〕に従って生産された栄養製品または前記〔9〕~〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物またはL-アスパラギナーゼを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
Claims (13)
- 全ての必須アミノ酸を含み、アスパラギンを実質的に含まず、少なくとも12種のアミノ酸を含み、少なくともアルギニンを実質的に含まない、複数のアミノ酸を含む栄養製品。
- 1つもしくは複数の主要栄養素および/または1つもしくは複数の微量栄養素をさらに含む、請求項1に記載の栄養製品。
- 25mg/kg/日未満のレベルでメチオニンをさらに含む、請求項1または2に記載の栄養製品。
- 1日平均総タンパク質消費量に基づく必須アミノ酸の少なくとも1日推奨摂取量を提供するように製剤化される、請求項1~3のいずれか1項に記載の栄養製品。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の栄養製品と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
- がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 治療剤が血液中のアスパラギンレベルを低下させ、好ましくは、治療剤がアスパラギン合成酵素阻害剤またはL-アスパラギナーゼである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんを有する対象における転移の遅延または阻害における使用のための薬剤であって、前記薬剤が、がんを有する対象の血液中のアスパラギンレベルを低下させ、
a.請求項1~4のいずれか1項に記載の栄養製品;および
b.請求項5~7のいずれか1項に記載の医薬組成物;
からなる群から選択され、任意でアスパラギン合成酵素阻害剤;またはL-アスパラギナーゼと組み合わされてもよい、薬剤。 - がんが、乳がん、結腸がん、頭頸部扁平上皮がん、腎明細胞がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項8に記載の使用のための薬剤。
- 栄養製品または医薬組成物がL-アスパラギナーゼとの同時投与または連続投与のために製剤化される、請求項8または9に記載の使用のための薬剤。
- 栄養製品が、がん細胞増殖の阻害剤、抗転移剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法剤および化学療法剤から選択される治療剤と組み合わせて使用される、請求項8~10のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
- 対象が、対照または所定のレベルよりも高い、アスパラギン合成酵素の発現レベルおよび/または血清アスパラギンのレベルを有すると決定された、請求項8~11のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
- がんを有する対象における上皮間葉移行を逆転させるか、またはがんを有する対象における上皮間葉移行を防止するのに使用するための、治療有効量の、請求項1~4のいずれか1項に記載の栄養製品または請求項5~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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Citations (3)
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Non-Patent Citations (4)
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Muscle Juice 2544 Vanilla Flavoured Weight Gain Drink Mix,Mintel GNPD, [online], ID#:5007963,2017年8月,[Retrieved on 17-10-2022], Retrieved from the internet: <URL: https://portal.mintel.com> |
Orthosamine Supplement,Mintel GNPD, [online], ID#:1708306,2012年01月,[Retrieved on 05-06-2023], Retrieved from the Internet: <URL: https://portal.mintel.com> |
VAAM Jelly for Beauty,Mintel GNPD, [online], ID#:722519,2007年06月, [Retrieved on 05-06-2023], Retrieved from the Internet: <URL: https://portal.mintel.com> |
Wild Strawberry Flavoured Dietary Supplement,Mintel GNPD, [online], ID#:3675753,2015年12月,[Retrieved on 05-06-2023], Retrieved from the Internet: <URL: https://portal.mintel.com> |
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