JP6946000B2 - がんの治療用組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月4日に出願された米国特許仮出願第61/887,285号、2013年12月20日に出願された米国特許仮出願第61/919,023号、2014年6月26日に出願された米国特許仮出願第62/017,505号、及び2014年8月15日に出願された米国特許仮出願第62/037,868号の利益を主張するものであり、それらの各内容は、それら全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、このニーズを満たし、がんを効果的に治療する組成物及び方法を提供する。
式中、R1は、C1−C4アルキルであり、R2は、ハロゲンである。
本明細書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用形は、当該語に続く事項が含まれるが、具体的に述べられていない事項も除外されないことを意味する、その非限定的意味で使用される。
がん
A.成熟B細胞新生物:
・ 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫
・ B細胞前リンパ球性白血病
・ リンパ形質細胞性リンパ腫(ヴァルデンストレームマクログロブリン血症など)
・ 脾性辺縁帯リンパ腫
・ 形質細胞新生物:
・ 形質細胞性骨髄腫
・ 形質細胞腫
・ 単クローン性免疫グロブリン沈着症
・ 重鎖病
・ 節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫とも呼ばれる
・ 節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)
・ 濾胞性リンパ腫
・ マントル細胞リンパ腫
・ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
・ 縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫
・ 血管内大細胞型B細胞リンパ腫
・ 原発性滲出液リンパ腫
・ バーキットリンパ腫/白血病
B.成熟T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞新生物
・ T細胞前リンパ球性白血病
・ T細胞大型顆粒リンパ球性白血病
・ 侵攻性NK細胞白血病
・ 成人T細胞白血病/リンパ腫
・ 節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
・ 腸症型T細胞リンパ腫
・ 肝脾T細胞リンパ腫
・ 芽球性NK細胞リンパ腫
・ 菌状息肉腫/セザライー症候群
・ 皮膚原発CD30陽性T細胞リンパ増殖性疾患
・ 皮膚原発未分化大細胞リンパ腫
・ リンパ腫様丘疹症
・ 血管免疫芽球性T細胞ンパ腫
・ 詳細不明の末梢T細胞リンパ腫
・ 未分化大細胞リンパ腫
C.ホジキンリンパ腫
・ 古典的ホジキンリンパ腫:
・ 結節性硬化症
・ 混合細胞型
・ リンパ球豊富型
・ リンパ球減少型または非減少型
・ 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫
D.免疫不全関連リンパ増殖異常症
・ 原発性免疫不全疾患に関連
・ ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に関連
・ 移植後
・ メトトレキサート療法に関連
・ 原発性中枢神経系リンパ腫は、免疫障害を持つ患者、特に、AIDS患者でもっともよく起こるが、免疫正常者にも起こり得る。特に、AIDS患者では予後不良である。治療は、メトトレキサートと共に、コルチコステロイド、放射線治療、及び化学療法から構成することができる。
相対発生率、組織病理、免疫表現型、t年後の全生存率によるリンパ腫の亜型を以下に示す(Robbinsbasic pathology(第8版). Philadelphia: Saunders/Elsevier. 2007. pp. Table 12−8.):
CDX2−KLF4シグナル伝達経路
抗がん組成物
Brain Res. 38(2): 200−208, 1996; Mooreand Cyr, Mol. Biol. Cell 7 (suppl): 221−A, 1996; Masson and Kreis, J. Cell Biol.123(2), 357−371, 1993)、細胞体(例えば、ヒストンH1、ミエリン塩基性タンパク質、及び動原体)(Saoudiら, J. Cell. Sci.108(Pt.1): 357−367, 1995; Simerlyら., J. Cell Biol. 111(4): 1491−1504, 1990)、内因性微小管構造(例えば、軸糸構造、プラグ、及びGTPキャップ)、(Dyeら.,Cell Motil. Cytoskeleton 21(3): 171−186, 1992; Azhar and Murphy, Cell Motil. Cytoskeleton15(3): 156−161, 1990; Walkerら, J. Cell Biol. 114(1): 73−81, 1991; Drechsel and Kirschner,Curr. Biol. 4(12): 1053−1061, 1994)、ポリペプチドのみの安定な管(例えば、STOP145及びSTOP220)(Pirolletら,Biochim. Biophys. Acta 1160(1): 113−119, 1992; Pirolletら, Biochemistry 31(37): 8849−8855,1992; Boscら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(5): 2125−2130, 1996; Margolisら., EMBOJ. 9(12): 4095−4102, 1990)、及び有糸分裂力の張力(Nicklas and Ward, J. Cell Biol. 126(5): 1241−1253,1994)、並びに上記の任意の類似体及び誘導体が挙げられる。そのような化合物は、微小管(例えば、コルヒチン及びビンブラスチン)を解重合するかまたは微小管形成(例えば、パクリタキセル)を安定化させることで作用することができる。
実施例1−白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫細胞株におけるLOR−253のインビトロ抗増殖活性
実施例3−LOR−253による処理は、AML細胞株におけるG1/S細胞周期停止をもたらす。
実施例4−LOR−253による処理は、細胞株におけるアポトーシスを誘発する。
実施例5−H226異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果−用量及びスケジュール。
実施例6−LOR−253 HCLで処理された異種移植CD−1ヌードマウスにおけるインビボの用量依存性薬物動態(PK)及び薬力学(PD)反応
実施例7−AMLを治療するためのLOR−253。フェーズI臨床試験。
他の名称:他の名称は使用しない。
試験の種類:介入
試験デザイン:項目分類:安全性試験
介入モデル:単群割り付け
マスクキング:非盲検
主要目的:処置
正式なタイトル:進行性または転移性の固形腫瘍を持つ患者におけるLOR−253 HClの非盲検フェーズ1試験
主要な結果評価項目:
・進行性または転移性の固形腫瘍を持つ患者にLOR−253 HClの推奨フェーズ2用量を識別するための最大耐量(MTD)に到達していない場合に、最大耐量(MTD)すなわち適当な標的用量を決定する。[タイムフレーム:8週間]
副次的な結果評価項目:
・進行性または転移性の固形腫瘍を持つ患者に投与した場合のLOR−253 HClの安全性プロファイルを特徴付ける。[タイムフレーム:8週間]
選択基準:
1.18歳またはそれ以上の男性または女性。
2.効果的な治療が全く使用できないかまたは従来の治療に反応しない固形腫瘍の組織学的に確認された診断。
3.治験登録時に検査パラメーター要件を満たす。
除外基準:
1.化学療法、放射線治療、生物学的療法、免疫療法、またはLOR−253 HC1による治験処置開始してから21日以内の任意の他の治験薬。
2.血液悪性腫瘍。
3.脳または他の中枢神経系への転移の病歴。
4.有意感染の存在を有する。
5.臨床的に有意な自己免疫疾患。
6.無制御の併発疾患。
7.鉄や銅の過負荷症候群を持つ。
8.妊婦または授乳期の女性。
・進行固形腫瘍を持つ患者における用量漸増試験
・7つの用量レベルにわたる優れた安全性プロファイル(N=27人の患者)
・最も一般的なAE及びSAE:疲労及び1ケースの回復可能な低リン血症
・評価した患者の41%で疾患の安定化が達成された;RECIST PRなし
・NSCLC(低分化腺がん)や従来の標準治療及び試験的治療に不応性の広範な転移を持つ患者における腫瘍の縮小(図12)
実施例8−骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病(ATLL)、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫細胞株におけるLOR−253のインビトロ抗増殖活性。
実施例9−骨髄異形成症候群(MDS)、ALL、CML、ATLL、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫細胞株のインビトロKLF4/p21誘発。
実施例10−LOR−253による処理は、骨髄異形成症候群(MDS)、ALL、CML、ATLL、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫細胞株におけるG1/S細胞周期停止をもたらす。
実施例11−LOR−253による処理は、骨髄異形成症候群(MDS)、ALL、CML、ATLL、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫細胞株におけるアポトーシスを誘発する。
実施例12−骨髄異形成症候群(MDS)、ALL、CML、ATLL、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫の異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果。
実施例13−LOR−253 HCLで処理された、骨髄異形成症候群(MDS)、ALL、CML、ATLL、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫を持つ異種移植モデルマウスにおけるインビボの用量依存性薬物動態(PK)及び薬力学(PD)反応
実施例14−Kasumi−1 AML異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果
実施例15−HL−60 AML異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果
1群:陰性対照群。LOR−253 HCl対照ビヒクル、2×/日、2日連続で3サイクル、サイクルの間は5日間、i.v.+1%D−マンニトールを4日おきに皮下注射
2群:アザシチジン(1%D−マンニトール中)を1日、4日、8日、11日、15日、及び18日に10mg/kg 1Xで皮下(s.c.)注射
3群:LOR−253 HClを15mg/kg bidで3サイクル、各サイクルは1週間に2日連続で投与し、5日間は非投与、i.v.、n=9(2T−5B)
4群:LOR−253 HClを15mg/kg 2×/日(bid)で3サイクル、各サイクルは1週間に1日投与し、6日間は非投与、i.v.、n=9(1T−6B)
5群:LOR−253(2T−5B)とアザシチジンの組み合わせ。LOR−253 HClを15mg/kg bidで3サイクル、各サイクルは1週間に2日連続で投与し、5日間は非投与、i.v.、n=9(2T−5B)+アザシチジンを10mg/kg 1×で4日おきに皮下注射
6群:LOR−253(1T−6B)とアザシチジンの組み合わせ。LOR−253 HClを15mg/kg bidで3サイクル、各サイクルは1週間に1日投与し、6日間は非投与、i.v.、n=9(1T−6B)+アザシチジンを10mg/kg 1×で4日おきに皮下注射
実施例16−KG−1 AML異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果
対照−IV−1日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−1日目
対照−IV−8日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−8日目
対照−IV−13日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−13日目
対照−IV−16日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−16日目
対照−IV−20日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−20日目
対照−IV−26日目
LOR−253−15mg/kg−iv、bid、2T/wk−26日目
実施例17−THP−1 AML異種移植モデルにおけるLOR−253 HCLのインビボ効果
1群対照:1日目、2日目、8日目、9日目、15日目、16日目にLOR−253対照ビヒクル(CV)でi.v.治療を受けた;1日目、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、29日目、32日目にアザシチジン対照ビヒクルで皮下(SC)治療を受けた;22日目、23日目、24日目、25日目、29日目、30日目にLOR−253−CVで腹腔内(IP)治療を受けた。
2群−LOR−253:1日目、2日目、8日目、9日目、15日目、16日目にi.v.治療を受けた;22日目、23日目、24日目、25日目、29日目、30日目にIP治療を受けた。
3群−アザシチジン:1日目、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目、29日目、32日目にSC治療を受けた。
4群−組み合わせ:1日目、2日目、8日目、9日目、15日目、16日目にLOR−253でi.v.治療を受けた;22日目、23日目、24日目、25日目にLOR−253でIP治療を受けた;1日目、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目、22日目、25日目にアザシチジンでSC治療を受けた。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒト対象における骨髄異形成症候群(MDS)の治療方法であって、
化合物または薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物の有効量をそのような治療を必要とするヒト対象に投与することを含み、
前記化合物は、式Iを有し:
式中、
R 1 は、C1−C4アルキルであり;
R 2 は、ハロゲンである、前記治療方法。
(項目2)
前記ヒト対象が、骨髄血液細胞の産生に効果がない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ヒト対象が、貧血を有する、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記ヒト対象が、骨髄不全によって引き起こされる低い血球数を有する、項目1に記載の方法。
(項目5)
R 1 が、メチル、イソプロピル、またはt−ブチルである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記化合物が、
(項目7)
前記化合物が、式II:
を有する、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記ヒト対象が、MDSの1つ以上の症状を有する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記MDSが、高リスクMDSである、項目1に記載の方法。
(項目10)
ヒト対象の治療方法であって、
化合物または薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物の有効量をヒト対象に投与すること、
を含み、
前記ヒト対象が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、成人T細胞白血病(ATLL)、リンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される状態を有し、前記化合物が、式II:
を有する、前記治療方法。
(項目11)
前記状態が、AMLである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ヒト対象が、60歳超である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記AMLが、不応性AMLである、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記状態が、ALLである、項目10に記載の方法。
(項目15)
前記ALLが、小児T細胞ALLまたは小児B細胞ALLである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記状態が、ATLLである、項目10に記載の方法。
(項目17)
前記状態が、リンパ腫である、項目10に記載の方法。
(項目18)
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫、またはB細胞リンパ腫である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記状態が、胃がんである、項目10に記載の方法。
(項目20)
前記状態が、多発性骨髄腫である、項目10に記載の方法。
(項目21)
前記化合物が、併用療法の一部として投与される、項目1〜20のいずれか1項に記載の方法。。
(項目22)
前記併用療法が、放射線治療を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記併用療法が、化学療法を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記化合物が、約125mg/m 2 の用量で投与される、項目11に記載の方法。
(項目25)
前記化合物が、1週間に2回、4週間投与される、項目11に記載の方法。
(項目26)
正常なレベル未満のKLF4活性と関連した状態の治療方法であって、
式II:
を有する化合物の有効量をそのような治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、前記治療方法。
(項目27)
異常なレベルのCDX2活性と関連した状態の治療方法であって、
式II:
を有する化合物の有効量をそのような治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、前記治療方法。
Claims (10)
- 前記ヒト対象が、骨髄血液細胞の産生に効果がないか、貧血を有するか、または骨髄不全によって引き起こされる低い血球数を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、併用療法の一部として投与されることを特徴とする、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記併用療法が、放射線治療または化学療法を含む、請求項3に記載の組成物。
- 約125mg/m2の用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1週間に2回、4週間投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒト対象は、遺伝子活性の1つ以上の異常なレベルを有することが同定されており、前記遺伝子は、CDX2、KLF4、KDM5B、miR−2909、p53、p21、カスパーゼ−3、アネキシンV、BAX、BCL2、BCL3、BMP、Wnt、HNF4α、Fgf、Hox、SP1、MYC、CCND1およびAATFからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒト対象が、正常なレベル未満のKLF4活性を有することが同定されている、請求項7に記載の組成物。
- 前記ヒト対象が、正常なレベルを超えるCDX2活性および/または正常なレベルを超えるMYC活性を有することが同定されている、請求項7に記載の組成物。
- 前記MDSを有するヒト対象が、MDSを有さないヒト対象と比較してMYC活性の異常レベルを有し、該ヒト対象におけるMYC活性が処置後に減少する、請求項1に記載の組成物。
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