JP2022017495A - 癌を治療するための併用療法 - Google Patents
癌を治療するための併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022017495A JP2022017495A JP2021180722A JP2021180722A JP2022017495A JP 2022017495 A JP2022017495 A JP 2022017495A JP 2021180722 A JP2021180722 A JP 2021180722A JP 2021180722 A JP2021180722 A JP 2021180722A JP 2022017495 A JP2022017495 A JP 2022017495A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cells
- ezh2
- cancer
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 211
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 27
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims abstract description 205
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 103
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 65
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 260
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 189
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 79
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 56
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 34
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims description 29
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims description 29
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 claims description 26
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 25
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 24
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 22
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 21
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 16
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 101000596277 Homo sapiens TSC22 domain family protein 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100035260 TSC22 domain family protein 3 Human genes 0.000 claims description 11
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 10
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 8
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 claims description 6
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940124130 Bcl inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 5
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical group C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 3
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 claims description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 claims description 2
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 claims 3
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 abstract description 32
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 abstract description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 352
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 38
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 32
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 21
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 18
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 15
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 15
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 102000056255 human EZH2 Human genes 0.000 description 14
- -1 tamatanib Chemical compound 0.000 description 14
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 12
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 12
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 12
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 12
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 12
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 11
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 102220025537 rs267601394 Human genes 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 8
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 7
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 7
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 5
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- 101000836394 Homo sapiens Sestrin-1 Proteins 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100027288 Sestrin-1 Human genes 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 5
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 4
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 229940122825 Histone methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 108010029988 AICDA (activation-induced cytidine deaminase) Proteins 0.000 description 3
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102100023226 Early growth response protein 1 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021337 Gap junction alpha-1 protein Human genes 0.000 description 3
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101001049697 Homo sapiens Early growth response protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000894966 Homo sapiens Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 3
- 101000837401 Homo sapiens T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Proteins 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022433 Single-stranded DNA cytosine deaminase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100028676 T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000003118 prednisones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000019639 protein methylation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000835860 Homo sapiens SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100025746 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100034580 AT-rich interactive domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091008038 CHOP Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012287 DNA Binding Assay Methods 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102100029145 DNA damage-inducible transcript 3 protein Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 101001075931 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) 50S ribosomal protein L6 Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000924266 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000861454 Homo sapiens Protein c-Fos Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801195 Homo sapiens TLE family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 108700028341 SMARCB1 Proteins 0.000 description 1
- 102000052049 SMARCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 101150009046 Tnfrsf1a gene Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124304 VEGF/VEGFR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009287 biochemical signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000056245 human TLE5 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDQQHUKUIKFHT-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-propan-2-ylindole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 HRDQQHUKUIKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007517 polishing process Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000021448 regulation of histone methylation Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 102220198024 rs267601395 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000901 tumorigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年12月6日に出願された米国仮特許出願第61/913,063
号明細書、2014年1月31日に出願された米国仮特許出願第61/934,388号
明細書、および2014年5月13日に出願された米国仮特許出願第61/922,88
1号明細書の優先権および利益を主張するものであり、これらの仮特許出願の各々の内容
全体を参照により本明細書に援用する。
するPRC2複合体の触媒サブユニットであるヒトヒストンメチルトランスフェラーゼE
ZH2の阻害剤、および1つまたは複数の他の治療剤、特に抗癌剤を含む組成物、ならび
に癌を治療するための併用療法の方法に関する。
、より一般的になりつつある。多くの有効な併用療法治療が過去数十年間にわたり確認さ
れてきているが、癌に起因する毎年の死亡者数が継続して多いことを考慮すると、抗癌治
療に使用するための有効な治療レジメンを突き止める必要性が依然として存在する。
変異の状態にかかわらず、特定の癌の治療に極めて有効であるという発見に少なくとも部
分的に基づいている。ある種の実施形態では、癌はリンパ腫である。ある種の実施形態で
は、癌は、胚中心B細胞(GCB)起原の非ホジキンリンパ腫(NHL)またはびまん性
大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある種の実施形態では、リンパ腫はEZ
H2突然変異型リンパ腫である。ある種の実施形態では、リンパ腫はEZH2非突然変異
型リンパ腫またはEZH2野生型リンパ腫である。本発明はまた、化合物44などのEZ
H2阻害剤とプレドニゾン、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのグルココルチコ
イド受容体アゴニスト(GRag)が協同して、癌における治療活性を劇的に増強すると
いう発見に基づいている。化合物44とプレドニゾロンの併用により、突然変異を有する
GCB NHL細胞のみからすべてのGCB NHL細胞に、EZH2阻害に感受性とな
る細胞の範囲が拡大される。
て、治療有効量のEZH2阻害剤および治療有効量の標準治療剤を投与することを含む方
法を対象とする。
って、EZH2阻害剤および標準治療剤を含む併用の治療有効量を投与することを含む方
法を対象とする。
、EZH2阻害剤および標準治療剤を含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法
を対象とする。
92の突然変異である。
びBCR阻害剤からなる群から選択される1つまたは複数の化合物である。
ニゾロンまたはデキサメタゾンである。
である。ある種の実施形態では、グルココルチコステロイド受容体アゴニストは、プレド
ニゾロンまたはデキサメタゾンである。
はABT-19である。
6、イデラリシブ、トラメチニブ、タマタニブ(tamatanib)、エベロリムスま
たはイブルチニブである。
カスケード阻害剤である。
シブ、トラメチニブ、タマタニブ、エベロリムス、ベルケイドまたはイブルチニブである
。
投与される。他の実施形態では、EZH2阻害剤は、標準治療剤の投与前に投与される。
トされている。ある種の実施形態では、アップレギュレートされた遺伝子は、セストリン
、TNFおよびGILZからなる群から選択される。他の実施形態では、アップレギュレ
ートされた遺伝子は、グルココルチコイド標的遺伝子である。
標準治療剤の治療有効量を決定または調節するために使用される。
リン、TNFおよびGILZからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現プ
ロファイルに基づいて選択される方法を対象とする。
て、治療有効量のEZH2阻害剤および治療有効量の標準治療剤を投与することを含み、
患者がセストリン、TNFまたはGILZの発現をアップレギュレートしている方法を対
象とする。
。
2阻害剤抵抗性または難治性突然変異細胞の非感受性を元に戻すGRagとの併用を対象
とする。
塩もしくは溶媒和物、および1つまたは複数の他の治療剤である。
であろう。
然変異の状態にかかわらず、特定の癌の治療に有効であるという発見に少なくとも部分的
に基づいている。ある種の実施形態では、癌はリンパ腫である。ある種の実施形態では、
癌は、胚中心B細胞(GCB)起原の非ホジキンリンパ腫(NHL)またはびまん性大細
胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある種の実施形態では、リンパ腫はEZH2
突然変異型リンパ腫である。ある種の実施形態では、リンパ腫はEZH2非突然変異型リ
ンパ腫またはEZH2野生型リンパ腫である。
特定の腫瘍を治療すると、EZH2ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤および抗癌
剤単独による腫瘍治療によって達成される結果よりも優れた結果を得ることができるとい
う発見に基づいている。したがって、本発明は、EZH2ヒストンメチルトランスフェラ
ーゼ阻害剤および1つまたは複数の他の治療剤を含む組成物、ならびにその過程がヒスト
ンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受け得る疾患、たとえば癌を
治療するためのその使用方法を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、化合物44
およびプレドニゾンを含む組成物を特徴とする。本発明はまた、癌、たとえば、濾胞性リ
ンパ腫(FL)およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DCLBL)を治療するための
、EZH2ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と1つまたは複数の治療剤、たとえ
ば化合物44とプレドニゾンを含む併用療法のための方法を含む。具体的には、本発明の
方法は、癌の治療もしくは予防または癌細胞増殖の阻害に有用である。
剤および1つまたは複数の他の治療剤を投与することにより、被検体の癌または前癌性状
態の症状を治療または緩和するための方法に関する。本発明の突然変異型EZH2は、突
然変異型EZH2ポリペプチドまたは突然変異型EZH2ポリペプチドをコードする核酸
配列を指す。ある種の実施形態では、突然変異型EZH2は、その基質ポケットドメイン
に1つまたは複数の突然変異を含む。
治療有効量のEZH2阻害剤および1つまたは複数の他の治療剤を投与することにより、
被検体の癌または前癌性状態の症状を治療または緩和するための方法に関する。本発明の
突然変異型EZH2は、突然変異型EZH2ポリペプチドまたは突然変異型EZH2ポリ
ペプチドをコードする核酸配列を指す。ある種の実施形態では、突然変異型EZH2は、
その基質ポケットドメインに1つまたは複数の突然変異を含む。
に、治療有効量のEZH2阻害剤、たとえば化合物44、および1つまたは複数のグルコ
コルチコイド受容体アゴニスト、たとえばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾ
ン(GRag)を投与することにより、被検体の癌または前癌性状態の症状を治療または
緩和するための方法に関する。本発明の突然変異型EZH2は、突然変異型EZH2ポリ
ペプチドまたは突然変異型EZH2ポリペプチドをコードする核酸配列を指す。ある種の
実施形態では、突然変異型EZH2は、その基質ポケットドメインに1つまたは複数の突
然変異を含む。
et al.(1996)Genomics 38:30-7[746アミノ酸];Sw
iss-Prot受託番号Q15910[746アミノ酸;];GenBank受託番号
NM_004456およびNP_004447(アイソフォームa[751アミノ酸])
;ならびにGenBank受託番号NM_152998およびNP_694543(アイ
ソフォームb[707アミノ酸])を参照されたい。これらのそれぞれは、その内容全体
を参照により本明細書に援用する。
t受託番号Q15910のY641であるかまたはそれに対応するチロシン残基を指すこ
とを理解されたい。
ZH2のY641突然変異体は、野生型ヒトEZH2のY641に対応するアミノ酸残基
がチロシン以外のアミノ酸残基により置換されているヒトEZH2を指すことを理解され
たい。
ゾロンまたはデキサメタゾンである。ある種の実施形態では、B細胞受容体(BCR)シ
グナル伝達経路阻害剤は、リツキシマブ、AKT阻害剤MK-2206、イデラリシブ、
トラメチニブ、タマタニブ、エベロリムスまたはイブルチニブである。
、イデラリシブ、MK-2206およびエベロリムスが、化合物44と併用すると、WS
U-DLCL2細胞株およびSU-DHL-10細胞株において、極めて強力な相乗作用
を誘導したという発見に部分的に基づいている。本発明はまた、化合物44と、B細胞受
容体経路の阻害剤、たとえばイブルチニブおよびタマタニブとの併用が、両方の突然変異
細胞株において、極めて強力な相乗作用を示したという発見に部分的に基づいている。あ
る種の実施形態では、BCL受容体阻害剤は、ナボチクラックス(navoticlax
)またはABT-199である。
パ腫または非ホジキンリンパ腫胚中心B細胞である。
害剤からなる群から選択される1つまたは複数の化合物である。
ニゾロンまたはデキサメタゾンである。
6、イデラリシブ、トラメチニブ、タマタニブ、エベロリムスまたはイブルチニブである
。
ミノ酸残基による、野生型ヒトEZH2のY641に対応する1個のアミノ酸残基の置換
のみが野生型ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。
2のY641に対応する1個のアミノ酸残基のフェニルアラニン(F)への置換のみが野
生型ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2のY641突然
変異体は、Y641F突然変異体または同等にY641Fと本明細書で称される。
2のY641に対応する1個のアミノ酸残基のヒスチジン(H)への置換のみが野生型ヒ
トEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2のY641突然変異体
は、Y641H突然変異体または同等にY641Hと本明細書で称される。
2のY641に対応する1個のアミノ酸残基のアスパラギン(N)への置換のみが野生型
ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2のY641突然変異
体は、Y641N突然変異体または同等にY641Nと本明細書で称される。
2のY641に対応する1個のアミノ酸残基のセリン(S)への置換のみが野生型ヒトE
ZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2のY641突然変異体は、
Y641S突然変異体または同等にY641Sと本明細書で称される。
2のY641に対応する1個のアミノ酸残基のシステイン(C)への置換のみが野生型ヒ
トEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2のY641突然変異体
は、Y641C突然変異体または同等にY641Cと本明細書で称される。
2のA677に対応する1個のアミノ酸残基の非アラニンアミノ酸、好ましくはグリシン
(G)への置換のみが野生型ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態による
EZH2のA677突然変異体は、A677突然変異体、および好ましくはA677G突
然変異体または同等にA677Gと本明細書で称される。A677は、A682とも称さ
れる。
2のA687に対応する1個のアミノ酸残基の非アラニンアミノ酸、好ましくはバリン(
V)への置換のみが野生型ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるE
ZH2のA687突然変異体は、A687突然変異体、および好ましくはA687V突然
変異体または同等にA687Vと本明細書で称される。A687は、A692とも称され
る。
の1つまたは複数のアミノ酸残基が野生型ヒトEZH2のアミノ酸配列と異なる。この実
施形態によるEZH2の突然変異体は、本明細書でEZH2突然変異体と称される。
の置換、たとえば、以下に限定されるものではないが、アミノ酸位置677での野生型残
基アラニン(A)のグリシン(G)への置換(A677G);アミノ酸位置687での野
生型残基アラニン(A)のバリン(V)への置換(A687V);アミノ酸位置641で
の野生型残基チロシン(Y)のフェニルアラニン(F)への置換(Y641F);アミノ
酸位置641での野生型残基チロシン(Y)のヒスチジン(H)への置換(Y641H)
;アミノ酸位置641での野生型残基チロシン(Y)のアスパラギン(N)への置換(Y
641N);アミノ酸位置641での野生型残基チロシン(Y)のセリン(S)への置換
(Y641S);またはアミノ酸位置641での野生型残基チロシン(Y)のシステイン
(C)への置換(Y641C)が含まれる。Y641は、Y646とも称される。
的な形成、および突然変異型酵素形態による、この前駆細胞種のH3-K27me2およ
び特にH3-K27me3への効率的なその後の移行により、悪性形質を示すと予測され
る。
変換を阻害するための方法である。阻害としては、被検体における、非メチル化H3-K
27のモノメチル化H3-K27への変換、モノメチル化H3-K27のジメチル化H3
-K27への変換、ジメチル化H3-K27のトリメチル化H3-K27への変換、また
はたとえば、モノメチル化H3-K27のジメチル化H3-K27への変換およびジメチ
ル化H3-K27のトリメチル化H3-K27への変換を含むそれらの任意の組合せの阻
害を挙げることができる。本明細書で使用する場合、非メチル化H3-K27は、メチル
基がリジン27のアミノ基に共有結合していないヒストンH3を指す。本明細書で使用す
る場合、モノメチル化H3-K27は、1個のメチル基がリジン27のアミノ基に共有結
合しているヒストンH3を指す。モノメチル化H3-K27は、本明細書でH3-K27
me1とも称される。本明細書で使用する場合、ジメチル化H3-K27は、2個のメチ
ル基がリジン27のアミノ基に共有結合しているヒストンH3を指す。ジメチル化H3-
K27は、本明細書でH3-K27me2とも称される。本明細書で使用する場合、トリ
メチル化H3-K27は、3個のメチル基がリジン27のアミノ基に共有結合しているヒ
ストンH3を指す。トリメチル化H3-K27は、本明細書でH3-K27me3とも称
される。本発明の組成物は、化合物44および1つまたは複数の他の治療剤を含む。本発
明の化合物および組成物は、同時に、逐次的に、または交互に投与するのに適した1つも
しくは複数の他の治療剤または治療法との併用療法の一部として投与するのに適している
。本発明の方法に適した他の化合物は、その内容全体を参照により本明細書に援用する米
国特許出願公開第20120264734号明細書に記載されている。
ランスフェラーゼ活性を阻害するよりも効率的に突然変異型EZH2のヒストンメチルト
ランスフェラーゼ活性を阻害する場合に、突然変異型EZH2のヒストンメチルトランス
フェラーゼ活性を「選択的に阻害する」。たとえば、一実施形態では、選択的阻害剤は、
野生型EZH2に対するIC50よりも少なくとも40パーセント低い、突然変異型EZ
H2に対するIC50を有する。一実施形態では、選択的阻害剤は、野生型EZH2に対
するIC50よりも少なくとも50パーセント低い、突然変異型EZH2に対するIC5
0を有する。一実施形態では、選択的阻害剤は、野生型EZH2に対するIC50よりも
少なくとも60パーセント低い、突然変異型EZH2に対するIC50を有する。一実施
形態では、選択的阻害剤は、野生型EZH2に対するIC50よりも少なくとも70パー
セント低い、突然変異型EZH2に対するIC50を有する。一実施形態では、選択的阻
害剤は、野生型EZH2に対するIC50よりも少なくとも80パーセント低い、突然変
異型EZH2に対するIC50を有する。一実施形態では、選択的阻害剤は、野生型EZ
H2に対するIC50よりも少なくとも90パーセント低い、突然変異型EZH2に対す
るIC50を有する。
変換を阻害する。一実施形態では、阻害剤は、H3-K27のトリメチル化を阻害すると
言われる。H3-K27me1のH3-K27me2への変換がH3-K27me2のH
3-K27me3への変換に先行するので、H3-K27me1のH3-K27me2へ
の変換の阻害剤は、当然、H3-K27me2のH3-K27me3への変換も阻害する
、すなわち、H3-K27のトリメチル化を阻害する。阻害剤は、H3-K27me1の
H3-K27me2への変換を阻害することなく、H3-K27me2のH3-K27m
e3への変換を阻害することも可能である。このタイプの阻害も、H3-K27のジメチ
ル化の阻害がないにもかかわらず、H3-K27のトリメチル化の阻害をもたらすことに
なる。
H3-K27me2のH3-K27me3への変換を阻害する。そのような阻害剤は、H
3-K27me1のH3-K27me2への変換のみを直接阻害する場合がある。あるい
は、そのような阻害剤は、H3-K27me1のH3-K27me2への変換およびH3
-K27me2のH3-K27me3への変換の両方を直接阻害する場合がある。
阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、任意の好適な方法を使用し
て検出することができる。阻害は、たとえば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の
速度から、またはヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の生成物により、測定すること
ができる。
な対照に比較して少なくとも10パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤存在下での
酵素活性の速度または生成物の量は、阻害剤非存在下での対応する速度または量の90パ
ーセント以下である。種々の他の実施形態では、阻害は、適切な対照に比較して、少なく
とも20、25、30、40、50、60、70、75、80、90または95パーセン
トの阻害である。一実施形態では、阻害は、適切な対照に比較して少なくとも99パーセ
ントの阻害である。すなわち、阻害剤存在下での酵素活性の速度または生成物の量は、阻
害剤非存在下での対応する速度または量の1パーセント以下である。
塩と、1つもしくは複数の他の治療剤またはその薬学的に許容される塩とを含む。本発明
は、EZH2阻害剤もしくは化合物44またはその薬学的に許容される塩と、1つもしく
は複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩とを、共通の製剤または別々の製剤とし
て投与することを提供し、製剤の投与は、同時、逐次的、または交互である。ある種の実
施形態では、他の治療剤は、本発明の組成物により治療されている疾患または状態を治療
するのに有用であるとして、当該技術分野で認識されている薬剤であり得る。他の実施形
態では、他の治療剤は、本発明の組成物により治療されている疾患または状態を治療する
のに有用であるとして、当該技術分野で認識されていない薬剤であり得る。一態様では、
他の治療剤は、本発明の組成物に有益な性状を付与する薬剤(たとえば、組成物の粘性に
影響を与える薬剤)であり得る。本発明の組成物に対する有益な性状としては、これに限
定されるものではないが、EZH2阻害剤または化合物44と1つまたは複数の他の治療
剤との併用から生じる薬物動態的または薬力学的共同作用が挙げられる。たとえば、1つ
または複数の他の治療剤は、抗癌剤または化学療法剤であり得る。たとえば、1つまたは
複数の他の治療剤は、グルココルチコイドであり得る。たとえば、1つまたは複数の他の
治療剤は、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキ
ソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、AraC、エベロリムス、デシタビン、デ
キサメタゾン、またはそれらの機能的なアナログ、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物
から選択することができる。別の態様では、他の治療剤は、プレドニゾンまたはその活性
代謝物であるプレドニゾロンであり得る。
発明は、以下のリストから選択される少なくとも1つの他の治療剤を含む。本発明は、本
発明の組成物がその目的とする機能を発揮することができるように、2つ以上の他の治療
剤、たとえば、2つ、3つ、4つまたは5つの他の治療剤を含むことができる。
ンターフェロン;ポリクローナルまたはモノクローナル抗体;EGFR阻害剤;HER2
阻害剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ホルモン;有糸分裂阻害剤;MTOR阻害剤;
多標的キナーゼ阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;
VEGF/VEGFR阻害剤;タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、ア
ントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒性薬、分子標的または酵素(たと
えば、キナーゼまたはタンパク質メチルトランスフェラーゼ)の阻害剤、シチジンアナロ
グ薬、あるいはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.
aspに収載されている任意の化学療法剤、抗新生物剤または抗増殖剤を含む群から選択
される化学療法剤(抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる)である。
44またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物を投
与する併用療法のための方法を提供する。この併用療法はまた、増殖を阻害するかまたは
細胞死を誘導するために、癌細胞に対して施すことができる。一態様では、化合物44ま
たはその薬学的に許容される塩は、化合物44またはその薬学的に許容される塩と1つま
たは複数の他の治療剤とを含む本発明の組成物の投与後に投与される。一態様では、化合
物44またはその薬学的に許容される塩は、化合物44またはその薬学的に許容される塩
と1つまたは複数の他の治療剤とを含む本発明の組成物の投与前に投与される。一態様で
は、化合物44またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与後に
投与され、そのため、他の治療剤は、単一の組成物または2つ以上の組成物で投与され、
たとえば、同時に、逐次的にまたは交互に投与される。一態様では、化合物44またはそ
の薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与前に投与され、そのため、他
の治療剤は、単一の組成物または2つ以上の組成物で投与され、たとえば、同時に、逐次
的にまたは交互に投与される。
1つまたは複数の抗癌剤、たとえば、CHOP(シクロホスファミド、ヒドロキシダウノ
ルビシン、オンコビンおよびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン)またはR-CHOP
(リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレド
ニゾンもしくはプレドニゾロン)とを含む。一実施形態では、本発明の組成物は、化合物
44またはその薬学的に許容される塩とプレドニゾンまたはプレドニゾロンとを含む。本
発明の方法は、化合物44の化合物またはその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを投与す
る併用療法を含み、ここで、抗癌剤はCHOP、R-CHOP、プレドニゾンまたはプレ
ドニゾロンである。
化されていない治療剤の投与を包含することを意図するものである。
の治療剤の逐次的な投与、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも2
つの同時または実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、たとえば、
固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤または治療剤の各々についての複数の単一
カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的ま
たは実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋
肉内経路および粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することが
できる。治療剤は、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。たと
えば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の
治療剤は経口投与することができる。あるいは、たとえば、治療剤をすべて経口投与する
ことも、または静脈内注射により投与することもできる。治療剤はまた交互に投与しても
よい。
おいて相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独
投与されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はま
た、化合物または他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成す
ることができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、
腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害または被検体の生存期間の延長による癌治療の効果が
含まれる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導および癌細胞増殖の
阻害または遅延も含まれ得る。
び非薬物療法(たとえば、外科手術または放射線治療)とのさらなる併用における、上記
の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤の併用と非
薬物治療との共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物治療は任意の好適な時
期に行うことができる。たとえば、適合する症例では、非薬物治療が治療剤の投与のため
におそらく数日間または数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達
成される。
放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、本発明の組成物および
複数薬剤療法の一部として本明細書に記載の他の化学療法剤と併用して施すことができる
。
4および1つまたは複数の他の治療剤を投与することにより、あるいは単一製剤中の2つ
以上の薬剤を投与することにより達成することができる。他の併用も併用療法に包含され
る。たとえば、2つの薬剤を一緒に製剤化し、第3の薬剤を含有する別の製剤と併用して
投与することができる。併用療法における2つ以上の薬剤は、同時に投与することができ
るが、そうである必要はない。たとえば、第1の薬剤(または薬剤の併用)の投与を、分
、時、日または週の単位で第2の薬剤(または薬剤の併用)の投与に先行させることがで
きる。したがって、2つ以上の薬剤を、互いの数分以内に、または互いの1、2、3、6
、9、12、15、18もしくは24時間以内に、または互いの1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、12、14日以内に、または互いの2、3、4、5、6、7、8、
9もしくは10週以内に投与することができる。いくつかの場合では、さらに長い間隔が
可能である。多くの場合では、併用療法で使用される2つ以上の薬剤は、同時に患者の体
内に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
に好適なキャリアまたは賦形剤と混合された、化合物44またはその薬学的に許容される
塩と本明細書に開示された1つまたは複数の他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物はまた、他の治療剤または治療手段と併用して、同時に、逐次的にま
たは交互に投与することができる。
物で患者に投与することができる。たとえば、本発明の一態様は、治療有効用量のEZH
2阻害剤もしくは化合物44またはその薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー
または立体異性体;1つまたは複数の他の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤また
は担体を含む医薬組成物に関する。
化合物44および本明細書に記載の1つまたは複数の他の治療剤は各々、個々にまたは活
性成分の任意の組合せで複数の医薬組成物に製剤化することができる。したがって、1つ
または複数の投与経路を各医薬組成物の剤形に基づいて適切に選ぶことができる。あるい
は、化合物44および本明細書に記載の1つまたは複数の他の治療剤は、1つの医薬組成
物として製剤化することができる。
カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の
形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分(たとえば、開示された化合
物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤)の量は有効量であり、関連する
個々の治療に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を
日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路に
よって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入
、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図してい
る。本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏
剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が
挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリア
と、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび/または剤形が、適切な医学的判断の範囲内
において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避し
つつ、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使
用するのに好適であることをいう。
無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほ
か、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用さ
れる「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の1種および2種以上の両方を含
む。
の例として、非経口投与、たとえば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(たと
えば、吸入)、経皮投与(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用
途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分:無菌希釈液、たと
えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶媒;抗菌薬、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;
酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、たとえ
ばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフ
ェート、および張度調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができ
る。pHは、酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができ
る。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリ
ンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
投与することができる。たとえば、癌の治療では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射して
も、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用い
て経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な治療となるのに十分であるが、許容で
きない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況(たとえば、癌
、前癌および同種のもの)および患者の健康については好ましくは、治療中および治療後
相当期間、詳細にモニターすべきである。
治療、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の
量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出すること
ができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康;その状態の性質
および程度;ならびに投与のために選択した治療法または治療法の併用によって異なる。
ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験によ
り決定することができる。好ましい態様では、治療対象の疾患または状態は癌である。別
の態様では、治療対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
単独療法に比較して併用で使用される場合低くなる。そのように治療有効量が低くなると
、治療レジメンの毒性が低くなり得るであろう。
は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定する
ことができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用
してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定
することができる。治療/予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とし
た標準的な薬学的手順、たとえば、ED50(集団の50%で治療効果のある用量)およ
びLD50(集団の50%致死用量)により判定することができる。毒性効果と治療効果
との間の用量比は治療係数であり、LD50/ED50比で表すことができる。好ましい
のは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性
および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
ように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健
康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤併用、反応
感受性、ならびに治療に対する忍容性/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、
特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって3~4日毎、毎週あるいは2週に1
回投与してもよい。
合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プ
ロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造するこ
とができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工し
やすくする賦形剤および/または助剤を含む、1種もしくは複数種の薬学的に許容される
キャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択さ
れた投与経路によって異なる。
要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では
、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(B
ASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)が
挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容
易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなけ
ればならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリ
アは、たとえば、水、エタノール、ポリオール(たとえば、グリセロール、プロピレング
リコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの)およびこれらの好適な
混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、たとえば、レシチンな
どのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、お
よび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌
剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン
酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組
成物中に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえばマニトールおよびソルビトー
ル、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組
成物に吸収を遅らせる薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含
ませることにより行うことができる。
は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製する
ことができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要と
される他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注
射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、こ
れにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成
分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療
投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態
で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて
調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み
込む。薬学的に適合する結合剤および/または補助剤を組成物の一部として含めてもよい
。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分
または化合物:バインダー、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン;賦形剤、たとえばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、たとえばアルギン酸、Pri
mogelまたはコーンスターチ;滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはS
terotes;流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、たとえばスク
ロースまたはサッカリン;または着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまた
はオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態
で送達される。
は、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技
術分野において公知であり、たとえば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩および
フシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成
することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏
、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
とえばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製して
もよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオル
トエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうし
た製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Al
za CorporationおよびNova Pharmaceuticals,In
c.から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対する
モノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む)も、薬学的に許容
されるキャリアとして使用することができる。これらは、たとえば米国特許第4,522
,811号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができ
る。
で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬
量として治療対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされ
る薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合
物を含む。本発明の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべ
き個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
、化合物44と1つもしくは複数の他の治療剤とを含む組成物または本発明に従い使用さ
れる医薬組成物の投薬量は、選択した投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、
レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医
の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好
ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである
。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約0.01mg/kg/日~約500
0mg/kg/日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約1mg/kg/
日~約1000mg/kg/日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約0.1mg
/日~約50g/日;約0.1mg/日~約25g/日;約0.1mg/日~約10g/
日;約0.1mg~約3g/日;または約0.1mg~約1g/日の範囲であってもよい
(投与はkg単位の患者の体重、m2単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい
)。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に
特定できる量である。たとえば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよ
い。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、治療を中止した後に再発する腫瘍が
ないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用
語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
つ以上の塩、たとえば、モノ-、ジ-、トリ-を形成することができる。こうした形態も
すべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
塩基性塩を作ることにより修飾された本発明の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され
る塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸
性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるもので
はない。薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機酸または有機酸から形成された
親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そうした従来
の無毒性塩として、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、
アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、
エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコ
ン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒ
ドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフ
トエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテ
ン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステア
リン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸
、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、たと
えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸およ
び有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
ルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロ
ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸
、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種
のものが挙げられる。本発明はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、
たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き
換えられている場合、あるいは有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンおよび同種のものと配
位している場合に形成される塩を包含する。
ることを理解すべきである。
皮投与、経肺投与、吸入投与、口腔内投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、直腸内投与、胸膜内投与、髄腔内投与および非経口投与される。一実施
形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識する
であろう。
状態;治療対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに利用さ
れる個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医
師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の
有効量を容易に判定し、処方することができる。
e Science and Practice of Pharmacy,19th
edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(19
95)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬
学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調
製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤また
は希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載
の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を
実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請
求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれ
ば、本発明を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
ストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受け得る状態および疾患
を治療するための組成物および方法であって、前記メチル化状態が、EZH2の活性によ
り少なくとも部分的に媒介される組成物および方法を提供する。ヒストンのメチル化状態
の調節の結果、メチル化により活性化される標的遺伝子および/またはメチル化により抑
制される標的遺伝子の発現レベルが影響され得る。この方法は、そうした治療を必要とす
る被検体に、治療有効量の本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物を投与することを含む。
という事実に少なくとも基づいて、被検体の突然変異型EZH2を有する癌または前癌性
状態を治療するための方法は、それを必要とする被験体に、メチル化を阻害する治療有効
量の化合物を投与することを含む。一実施形態では、被検体の癌または前癌性状態を治療
するための方法は、それを必要とする被験体に、非メチル化H3-K27のモノメチル化
H3-K27(H3-K27me1)への変換を阻害する治療有効量の化合物を投与する
ことを含む。一実施形態では、被検体の癌または前癌性状態を治療するための方法は、そ
れを必要とする被験体に、モノメチル化H3-K27(H3-K27me1)のジメチル
化H3-K27(H3-K27me2)への変換を阻害する治療有効量の化合物を投与す
ることを含む。一実施形態では、被検体の癌または前癌性状態を治療するための方法は、
それを必要とする被験体に、H3-K27me2のトリメチル化H3-K27(H3-K
27me3)への変換を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む。一実施形態
では、被検体の癌または前癌性状態を治療するための方法は、それを必要とする被験体に
、H3-K27me1のH3-K27me2への変換およびH3-K27me2のH3-
K27me3への変換の両方を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む。細胞
のヒストンまたはタンパク質のメチル化レベルが全体的に増大することなく、メチル化の
疾患特異的な増大が、重要なゲノム遺伝子座で生じ得ることに注目することは重要である
。たとえば、重要な疾患関連遺伝子の異常な過剰メチル化が全体的なヒストンまたはタン
パク質の低メチル化の背景に反して生じることが可能である。
。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる薬剤により低減する
ことができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増大させる薬剤により刺激するこ
とができる。したがって、治療することができる疾患には、良性の細胞増殖および悪性の
細胞増殖(癌)など過剰増殖の疾患が含まれる。
または前癌性状態があり得る。本発明はさらに、癌の治療に有用な薬物の調製のための、
そのような治療を必要とする被検体に対する本発明の組成物またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物の使用を提供することができる。治療することができる例示的な癌として
、リンパ腫、たとえば、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)およびびまん性大
細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、たとえば、GCBリンパ腫を挙げることができる
。
用することができる。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる
薬剤により低減することができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増大させる薬
剤により刺激することができる。したがって、本発明の化合物により治療することができ
る疾患には、良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖など過剰増殖の疾患が含まれる。
メチル化が役割を果たす障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を
発症するリスクが高い被検体をいう。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有してい
てもよい。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。「被検体」には哺乳動物
が含まれる。哺乳動物は、たとえば、任意の哺乳動物、たとえばヒト、霊長類、トリ、マ
ウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであっても
よい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
、またはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被検体を含む。本発明の被験体は、突
然変異型EZH2を発現する任意のヒト被検体を含む。たとえば、突然変異型EZH2は
1つまたは複数の突然変異を含み、突然変異は、置換、点突然変異、ナンセンス突然変異
、ミスセンス突然変異、欠失もしくは挿入、または本明細書に記載の任意の他のEZH2
突然変異である。
抵抗性癌」は、治療に反応しない癌を意味する。癌は治療の初期に抵抗性がある場合も、
または治療中に抵抗性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被
検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを
必要とする被検体は、癌治療に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつか
の実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも1つの先行療法を受けていた。あ
る種の実施形態では、先行療法は単独療法である。ある種の実施形態では、先行療法は併
用療法である。
を有することがある。「二次癌」は、以前の発癌療法、たとえば化学療法によりあるいは
その結果として発生する癌を意味する。
療剤に対して抵抗性を示すことがある。
方法は、被検体由来のサンプルにおいて、本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2突
然変異を検出するステップ;および1つまたは複数のEZH2突然変異の存在に基づいて
、癌を治療するための併用療法を選択するステップを含む。一実施形態では、この療法は
、被検体に本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、治療有
効量の本発明の組成物を被検体に投与することをさらに含む。EZH2突然変異は、当該
技術分野で公知の任意の好適な方法を使用して検出することができる。さらに多くの方法
が、その内容全体を参照により本明細書に援用する米国特許出願公開第20130040
906号明細書に記載されている。
4またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物)の投与前
および/または投与後に、それを必要とする被検体に由来するサンプル中に、本明細書に
記載の1つまたは複数のEZH2突然変異を検出するステップを含むことができる。試験
サンプル中に本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2突然変異が存在すると、被検体
が本発明の併用療法に感受性であることが示される。
子スクリーニングにより、被検体のための個別化医療、治療および/または癌管理を提供
する。たとえば、本発明は、併用療法に対する被検体の反応性を判定して、被検体が併用
療法に感受性がある場合、被検体に本発明の組成物を投与することにより、それを必要と
する被検体の癌の症状または前癌性状態を治療または緩和するための方法を提供する。反
応性は、被検体からサンプルを採取し、本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2突然
変異を検出することにより判定し、そうした本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2
突然変異が存在すると、被検体は本発明の組成物に感受性があることが示される。被検体
の反応性が判定されたならば、治療有効量の組成物、たとえば、化合物44またはその薬
学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を投与することができる。
組成物の治療有効量は、当業者が判定することができる。
る」および「感受性」と同義であり、本発明の組成物を投与されたときに被検体が治療反
応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは
壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この
用語はまた、被検体が、本発明の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反
応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは
壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることま
たは高いことを意味する。
れるものではないが、細胞、組織サンプル、体液(粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液お
よび精液があるが、これに限定されるものではない)、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。
好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サ
ンプルは、治療または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分
野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
しくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖により、癌性であることもあればそう
でない場合もある望ましくない状態または疾患が発症し得る状態をいう。本発明の例示的
な細胞増殖性障害は、細胞分裂が無秩序である種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖
性障害として、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌性状態、in situ腫瘍、被包性
腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、充実性腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血
病、リンパ腫、肉腫および急速に分裂する細胞があるが、これに限定されるものではない
。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、同じ組織内の隣接す
るまたは並列する細胞において予想または観察される速度を上回るまたはそれより大きな
速度で分裂する任意の細胞と定義される。
細胞増殖性障害は前癌または前癌性状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましく
は、本明細書に規定される方法は癌の症状を治療または緩和するために使用される。「癌
」という用語は、充実性腫瘍のほか、血液腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。「前癌細
胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性状態である細胞増殖性障害を発現してい
る細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現してい
る細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞または前癌性細胞を同定する
ことができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル(たとえば、生検標本)の組織
学的分類またはグレード分類により同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、適切な
分子マーカーの使用により同定してもよい。
メトリーにより評価してもよい。治療できる癌は、細胞の10%、20%、30%、40
%、50%、60%、70%、80%または90%が細胞分裂の合成期(たとえば、細胞
分裂のS期)にあるものとして型別にしてもよい。治療できる癌は、S期割合が低いまた
はS期割合が高いものとして型別にしてもよい。
きない細胞である。正常な細胞には、望ましくない状態または疾患の発症に至る可能性が
ある制御不能な増殖もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖が見られない。
好ましくは、正常な細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する
。
細胞と直接接触している、あるいは細胞に所望の生物学的作用を起こすのに十分に接近し
ている状態をいう。
たはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的反応を惹
起する可能性が高いかどうかを判定するため、1つまたは複数のインビトロまたはインビ
ボでの生物学的アッセイで試験したことがあるあるいは試験する予定の本発明の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合
物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物で
ある。生物学的または医学的反応は、癌の治療であってもよい。生物学的または医学的反
応は、細胞増殖性障害の治療または予防であってもよい。インビトロまたはインビボでの
生物学的アッセイとして、以下に限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳
動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイお
よび本明細書に記載のアッセイを挙げることができる。
障害の対処を目的とした患者の管理およびケアをいい、疾患、状態もしくは障害の症状ま
たは合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態もしくは障害を除去するため本発明の化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
態または障害を予防するために使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防するこ
と」または「予防する」は、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を減少ま
たは除去することをいう。
を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要な点として、徴候または症状
は、除去することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成
物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効
果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。たとえば、複数の部
位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも1つで癌の重
症度が低下すると緩和される。
性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症
度は、たとえば、TNM方式(International Union Agains
t Cancer(UICC)およびAmerican Joint Committe
e on Cancer(AJCC)により認められた)により、あるいは他の当該技術
分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病
期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移(癌のリンパ節への
広がり)などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重
症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを
意図している(米国国立癌研究所(National Cancer Institut
e)、www.cancer.govを参照されたい)。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微
鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるか
という観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する
際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定
に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組
織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレード
もいう(米国国立癌研究所(National Cancer Institute、w
ww.cancer.govを参照されたい)。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大き
さおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう(米国
国立癌研究所(National Cancer Institute、www.can
cer.govを参照されたい)。
リックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をど
の程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移
した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の治療のしにくさを
含む。たとえば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌(血液系および免疫系の
腫瘍)、および伝統的な治療に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これら
の状況において、被検体の平均余命の延長および/または疼痛の低下、癌性細胞の比率の
低下または細胞が1つの系に限定されること、ならびに癌の病期/腫瘍グレード/組織学
的グレード/核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じある
いは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と
定義される。
兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認する
ことができるものと定義される。
状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響
を与えるかによって異なる。癌が広がる(転移する)場合、症状は体の様々な部分で現れ
ることがある。
とは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、治療後、腫瘍の大きさは、治療前の
その大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍の大きさは10%以上縮小
し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ましく
は40%以上縮小し;なお一層好ましくは、50%以上縮小し;最も好ましくは、75%
超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
治療前のその大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍容積は10%以上
縮小し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ま
しくは40%以上縮小し;なお一層好ましくは50%以上縮小し;最も好ましくは75%
超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
比較して5%以上減少し;一層好ましくは、腫瘍数は10%以上減少し;一層好ましくは
20%以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し
;なお一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。腫瘍の数は
、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定
の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、
特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
減少することがある。好ましくは、治療後、転移病変の数は、治療前の数と比較して5%
以上減少し;一層好ましくは、転移病変の数は10%以上減少し;一層好ましくは20%
以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し;なお
一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。転移病変の数は、
任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特
定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好まし
くは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層
好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を
超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定する
ことができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による
治療の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間
の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期
間を計算することにより測定してもよい。
して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好ましく
は60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて延
長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することがで
きる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による治療の開
始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長は
また、たとえば、集団について活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期間を計算
することにより測定してもよい。
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比
較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好まし
くは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて
延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することが
できる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による治療の
開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長
はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期間を計
算することにより測定してもよい。
して低下することがある。癌を治療すると、治療した被検体の集団の死亡率が未治療集団
と比較して低下することがある。癌を治療すると、治療した被検体の集団の死亡率が、本
発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物ではない薬剤による単
独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は2%超;一層
好ましくは5%超;一層好ましくは10%超;最も好ましくは25%超低下する。治療し
た被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。
集団の死亡率の低下は、たとえば、集団について活性化合物による治療の開始後の単位時
間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の
低下はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回治療の終了後の単位時間当た
りの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
長率は治療前の数と比較して少なくとも5%低下し;一層好ましくは、腫瘍の成長率は少
なくとも10%低下し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なく
とも30%低下し;一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも
50%低下し;なお一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも
75%低下する。腫瘍の成長率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができ
る。腫瘍の成長率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
再増殖は5%未満であり;一層好ましくは、腫瘍の再増殖は10%未満であり;一層好ま
しくは20%未満であり;一層好ましくは30%未満であり;一層好ましくは40%未満
であり;一層好ましくは50%未満であり;なお一層好ましくは50%未満であり;最も
好ましくは75%未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定す
ることができる。腫瘍の再増殖は、たとえば、以前の腫瘍縮小後に、治療後生じた腫瘍の
直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、治療を中止し
た後に腫瘍が再発しないことにより示される。
は、治療後、細胞増殖率は少なくとも5%低下し;一層好ましくは少なくとも10%低下
し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なくとも30%低下し;
一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも50%低下し;なお
一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも75%低下する。細
胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、た
とえば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することによ
り測定してもよい。
る。好ましくは、治療後、増殖している細胞の比率は少なくとも5%;一層好ましくは少
なくとも10%;一層好ましくは少なくとも20%;一層好ましくは少なくとも30%;
一層好ましくは少なくとも40%;一層好ましくは少なくとも50%;なお一層好ましく
は少なくとも50%;最も好ましくは少なくとも75%低下する。増殖している細胞の比
率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖してい
る細胞の比率は、たとえば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と
比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価で
あり得る。
なることがある。好ましくは、治療後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、治療前の
その大きさと比較して少なくとも5%縮小し;一層好ましくは少なくとも10%縮小し;
一層好ましくは少なくとも20%縮小し;一層好ましくは少なくとも30%縮小し;一層
好ましくは少なくとも40%縮小し;一層好ましくは少なくとも50%縮小し;なお一層
好ましくは少なくとも50%縮小し;最も好ましくは少なくとも75%縮小する。細胞の
増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる
。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅とし
て測定してもよい。
たは比率が低下することがある。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞数は、治
療前のその大きさと比較して少なくとも5%減少し;一層好ましくは少なくとも10%減
少し;一層好ましくは少なくとも20%減少し;一層好ましくは少なくとも30%減少し
;一層好ましくは少なくとも40%減少し;一層好ましくは少なくとも50%減少し;な
お一層好ましくは少なくとも50%減少し;最も好ましくは少なくとも75%減少する。
異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
異常な細胞形態は、たとえば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい
。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌
または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本発
明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的(たと
えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を調節するが、別の分子標的(たとえ
ば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)をあまり調節しないように選択的に作
用する。本発明はまた、酵素、たとえばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選
択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Bと比較して集
団Aで2倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Bに対して集団Aにお
いて選択的に起こる。あるイベントが集団Aで5倍を超える高い頻度で起こる場合、その
イベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Bと比較して集団Aで10倍を超える高
い頻度で;一層好ましくは50倍を超える;なお一層好ましくは100倍を超える;最も
好ましくは1000倍を超える高い頻度で、集団Aで起こる場合、そのイベントは選択的
に起こる。たとえば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で2倍を超える頻度で起こ
る場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
たは複数の他の治療剤、たとえばプレドニゾンは、分子標的(たとえば、標的タンパク質
メチルトランスフェラーゼ)の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性
を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的
の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも2倍刺激または阻害する場合、その化合物
は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的
の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20
倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激または阻害する場合、その化合物は分子
標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することが
できる。分子標的の活性はインビトロで測定しても、あるいはインビボで測定してもよい
。たとえば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはDNA結合アッセイによりインビ
トロで測定してもよいし、あるいは、分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現をアッセ
イすることによりインビボで測定してもよい。
と以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して10%を超えて刺激または阻害されない
場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
フォームと比較して酵素の第1のアイソフォームの優先的な阻害または刺激(たとえば、
タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較してタンパク質メチルトラン
スフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激)を意味する。好ましくは、本発
明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、生物学的作用を得る
のに必要な投薬量で最低4倍の差、好ましくは10倍の差、一層好ましくは50倍の差を
示す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
は、阻害範囲にわたりこの差を示し、この差の例としてIC50、すなわち、目的の分子
標的の50%阻害が挙げられる。
メチルトランスフェラーゼの活性が調節(すなわち、刺激または阻害)され得る。
の他の治療剤、たとえばプレドニゾンとを含む組成物を、細胞またはそれを必要とする被
検体に投与すると、細胞内標的(たとえば、基質)の活性が調節(すなわち、刺激または
阻害)される。本発明の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質
メチルトラスフェラーゼなどいくつかの細胞内標的を調節することができる。
するのに好適な状態に置くことをいう。活性化することができる組成物はまた、不活性状
態も有する。活性化組成物は、阻害性の生物学的機能または刺激性の生物学的機能を有し
ても、あるいはその両方を有してもよい。上昇とは、組成物(たとえば、タンパク質また
は核酸)の所望の生物活性の増加をいう。上昇は、組成物の濃度の増加により起きてもよ
い。
ポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周
期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有
しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくと
も2つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイン
トの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路
の1つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェ
ックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
ックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェ
ックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対し
て刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チ
ェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
により、ある集団で細胞の数が少なくとも10%減少する。一層好ましくは、細胞死は、
少なくとも20%の減少;一層好ましくは少なくとも30%の減少;一層好ましくは少な
くとも40%の減少;一層好ましくは少なくとも50%の減少;最も好ましくは少なくと
も75%の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定す
ることができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター(FACS)、免疫蛍
光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Li et
al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):267
4-8,2003に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こ
る。
効量は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与によ
り細胞死が正常な細胞の10%より多く誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な
細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により細胞死が正常
な細胞の10%より多く誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率に
あまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
ると、癌細胞の細胞死を選択的に誘導または活性化することがある。それを必要とする被
検体に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると
、癌細胞の細胞死を選択的に誘導または活性化することがある。本発明の組成物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、細胞増殖性障害に冒
された1つまたは複数の細胞の細胞死を選択的に誘導することがある。好ましくは、それ
を必要とする被検体に本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物を投与すると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞の細胞死が選択的に誘
導される。
る塩もしくは溶媒和物を投与することにより、癌を治療または予防する方法であって、本
発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると、以下の
1つまたは複数:細胞周期の1つまたは複数の期(たとえば、G1、G1/S、G2/M
)への細胞の蓄積、または細胞老化の誘導、または腫瘍細胞分化の促進による癌細胞増殖
の防止;正常細胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、ネクローシス
またはアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、動物における治療係数が少なくとも2
の抗腫瘍活性がもたらされる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」は最
大耐量を有効用量で除した値である。
的な参考文献を参照してもよい。そうした文献として、Ausubel et al.,
Current Protocols in Molecular Biology,J
ohn Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrook e
t al.,Molecular Cloning,A Laboratory Man
ual(3rd edition),Cold Spring Harbor Pres
s,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coli
gan et al.,Current Protocols in Immunolo
gy,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna et al.,Cu
rrent Protocols in Pharmacology,John Wil
ey & Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics(1975),Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub
lishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)
が挙げられる。さらにこれらの文献は、本発明の態様の製造または使用の際に参照しても
よいことは、言うまでもない。
EZH2阻害剤とグルココルチコイドとの相乗的な抗腫瘍活性
その内容全体を参照により本明細書に援用する米国特許第8,410,088号明細書
に記載されるように、化合物44を合成した。
g)プレドニゾロンまたは他のGRag、たとえばデキサメタゾンとまさに併用した場合
に、劇的な相乗作用が観察された。CHOPと併用した場合、化合物44の抗増殖効果は
大幅に増強されるが、この相乗作用の大部分は、CHOPのGRag構成成分であるプレ
ドニゾロン(プレドニゾンの活性代謝物)に帰着させることができる。注目すべきことに
は、化合物44とプレドニゾロンの併用により、突然変異を有するGCB NHL細胞の
みからすべてのGCB NHL細胞に、EZH2阻害に感受性となる細胞の範囲が拡大さ
れる。
合物44で4日間前処理し、次いで、さらに3日間、化合物44と個々のCHOPとの組
合せで併用処理した(4+3モデル)。マホスファミド(シクロホスファミドのアナログ
)、ドキソルビシンおよびビンクリスチンはすべて、それ自体で突然変異細胞株の濃度依
存的増殖阻害を示した。したがって、化合物44と併用したこれらの薬物については併用
指数(CI、Calcusynソフトウェアを使用して算出した)を得た。しかしながら
、これらの細胞株は、プレドニゾロン(プレドニゾンの活性代謝物)単独に感受性を示さ
なかった。したがって、この場合には、CIを判定することができず、その代りにプレド
ニゾロンの濃度反応曲線で見られた化合物44のIC50のシフトに基づいて、効力の増
強を算出した。
体を通して相加的な併用有益性をもたらした(図1C、1F)。WSU-DLCL2細胞
では、化合物44とドキソルビシンの併用は、4+3モデルにおいて相乗的に作用したが
(図1A)、SU-DHL10細胞ではこの併用は相加であった(図1D)。さらに化合
物44とビンクリスチンの併用は、両方のEZH2突然変異型細胞株で相加性を示した(
図1B、1E)。WSU-DLCL2細胞をプレドニゾロンと化合物44の併用で処理す
ると、化合物44について、効力増大方向への9倍シフトが観察された。異なるGRag
であるデキサメタゾンとの処理では、化合物44のIC50はさらに大きな17倍のシフ
トになった(図2A、2B)。化合物44についての効力シフトの同様な傾向は、SU-
DHL10細胞でも観察された(図2C、2D)。
受性にさせ得るが否かを検討した。化合物44単独処理では、EZH2野生型リンパ腫株
に増殖阻害を誘導しないので、個々のCHOP構成成分の濃度反応曲線に基づいて、効力
シフトを算出した。試験した4種のCHOP構成成分のうち、GRagと化合物44の併
用のみが、野生型GCBリンパ腫細胞株において効力シフトをもたらした。
あるWSU-DLCL2 EZH2突然変異型(図3A、3B)およびDOHH2 EZ
H2野生型(図3C、3D)GCBリンパ腫細胞株を化合物44に感受性にさせ得るか否
かを検討した。プレドニゾロンと化合物44の併用によりWSU-DLCL2細胞を処理
すると、化合物44の活性が増強され(図3A)、化合物44のIC50が最大で1/2
4に減少した。異なるGRagであるデキサメタゾンとの処理では、化合物44のIC5
0はさらに大きく1/30に減少した(図3B)。プレドニゾロンについて1μMおよび
デキサメタゾンについて100nMの生物学的に適切な濃度では、効力増強はそれぞれ7
倍および15倍であった。化合物44は、DOHH2 EZH2野生型細胞において単剤
として抗増殖効果を示さないため(図3C、3D)、プレドニゾロンまたはデキサメタゾ
ンの効力シフトを測定した。興味深いことには、化合物44を野生型GCBリンパ腫細胞
株(DOHH2)で試験した場合、CHOPのGRag構成成分のみが、化合物44の存
在下で効力増強を示した(図3C、3D)。DOHH2細胞において、プレドニゾロンま
たはデキサメタゾンの効力は、化合物44の添加で増大した(図3C、3D)。
しても、GRagとEZH2iの併用のみが劇的な抗増殖効果の増強を誘導したことを考
慮して、化合物の処理期間および/または添加順序が感受性に影響を及ぼすか否かを判定
した。また、細胞株パネルを、EZH2野生型、EZH2突然変異型、化合物44感受性
、およびEZH2突然変異型、化合物44非感受性の細胞株を含むように拡張した(以前
にMcCabeらにより報告されたもの、および未公開内部データ)。これまでの4+3
モデルでは、効力シフトは、化合物44(EZH2 Y646(Y641としても知られ
る)感受性細胞株において)またはプレドニゾロン(EZH2野生型細胞株において)の
曝露のいずれかに基づくものであった。この実験セットについては、一定濃度のプレドニ
ゾロンにおける化合物44のIC50シフトを使用して、4+3モデル、4日間もしくは
7日間の併用処理、または4日間のプレドニゾロン前処理+3日間の併用処理のいずれか
で処理した細胞株における併用有益性を判定した。EZH2突然変異型化合物44感受性
細胞株を4日間併用処理すると、化合物44のIC50が1/30~1/60に低下する
ことが観察され、4+3処理スケジュールと同様な傾向が示された(表1)。同様の結果
は、7日間併用処理および4+3モデルでも観察された(表1)。EZH2野生型GCB
細胞株では、4日後では測定可能な化合物44のIC50が得られないにもかかわらず、
両方の細胞株において、プレドニゾロンとの併用処理の4日後では、増殖の低下および測
定可能な化合物44のIC50が示された(表1)。EZH2野生型GCB細胞は、4+
3モデルおよび/または7日間併用処理スケジュールにも反応した(表1)。印象的なこ
とには、EZH2突然変異型化合物44非感受性細胞株は、これも4日間処理後に測定可
能な化合物44のIC50を示さないが、4日間併用処理により増殖の低下を示し、4+
3処理スケジュールによる併用および7日間併用処理に一層大きく反応した(表1)。細
胞をプレドニゾロンで前処理し、次いで化合物44とプレドニゾロンで併用処理した場合
には、細胞株の1つしか併用有益性を示さず、薬物添加の順序が相乗作用にとって重要で
あることが示唆された(表1)。
可能な機序を評価するために、本出願者らは、WSU-DLCL2細胞、OCI-LY1
9細胞およびRL細胞において、プレドニゾロン処理が、単独または化合物44との併用
による4日間処理後にH3K27の全体的なメチル化およびアセチル化に影響を及ぼすか
否かを判定した(2つの独立した実験)。単剤プレドニゾロンは、WSU-DLCL2細
胞またはRL細胞では、H3K27Me3レベルに影響を及ぼさなかったが、OCI-L
Y19細胞では、高用量でH3K27Me3レベルを増大させた(図9A)。プレドニゾ
ロン非感受性のEZH2突然変異体株と対照的に、OCI-LY19細胞がプレドニゾロ
ンに高感受性であるため、プレドニゾロン用量を低くすることがOCY-LY19細胞の
処理に必要であった。いずれの細胞株においても、プレドニゾロンを含めても、H3K2
7Me3阻害に対する化合物44のIC50に変化はなかった(図9A)。同様に、全体
的なH3K27アセチル化レベルも、プレドニゾロン単独または化合物44とプレドニゾ
ロンの併用により影響を受けなかった(図9B、9Cおよび9D)。
出されたので、GRシグナル伝達経路の転写調節を検討した。WSU-DLCL2細胞、
SU-DHL10細胞、RL細胞、SU-DHL4細胞、OCI-LY19細胞およびD
OHH2細胞を、単一濃度の化合物44、プレドニゾロンまたはそれらの併用で4日間処
理し、グルココルチコイドシグナル伝達PCRアレイを使用して遺伝子発現を分析した(
表4)。全体的に、すべての細胞株において、プレドニゾロンおよび併用処理の両方によ
り、より多数の遺伝子がダウンレギュレートされ、遺伝子発現の活性化因子および抑制因
子の両方としてのGRの役割が示された。ここで、GRの活性化機能に焦点を合わせ、併
用処理により細胞株パネルの中で相乗的なアップレギュレーションを示す3種の遺伝子に
ついて記載する。mTORシグナル伝達(ref)を阻害する推定上の腫瘍サプレッサー
であるセストリン(SESN1)を、併用療法により4種のEZH2突然変異型細胞株の
間で共通して相乗的にアップレギュレートされる遺伝子として同定したが、EZH2野生
型細胞株ではそうではなかった(図8Aおよび表2)。TNF発現は、2種のEZH2突
然変異型化合物44非感受性細胞株の一方(SUDHL4)においてまさに相乗的にアッ
プレギュレートされ、他方のEZH2突然変異型化合物44非感受性細胞株(RL)に対
する傾向も同じ結果を示した(図8Bおよび表2)。TSC22D3/GILZの発現は
、プレドニゾロンによりすべての細胞株でアップレギュレートされるが、EZH2突然変
異型化合物44感受性細胞では併用処理によりまさに相乗的に増強される(図8Cおよび
表2)。
受性(すなわち、WSU-DLCL2、SUDHL10)、およびEZH2 Y646抵
抗性(すなわち、RL、SUDHL4)細胞株について、DMSO対照に規準化したグル
ココルチコイド受容体の発現レベルを、表示の化合物44、プレドニゾロン、化合物44
とプレドニゾロンの併用またはDMSOによる処理後に測定した(2つの生物学的レプリ
ケート、詳細については、方法材料および方法セクション5を参照のこと)。結果に示す
ように、グルココルチコイド受容体の発現レベルは、併用において、細胞株の間で共通し
て影響を受けなかった。(図19)倍率変化値は、ΔΔCt法ならびに参照遺伝子として
ACTB、B2MおよびGAPDHを使用して定量した。
学療法構成成分を省略する効果を検討した。SUDHL10(EZH2 Y646F)異
種移植片を有するマウスを、化合物44、COP(ドキソルビシン構成成分を含まない化
学療法)またはそれらの併用で28日間処理した(図20A)。28日目に安楽死させた
8/16匹のマウスの平均腫瘍重量を比較し、群間で腫瘍重量に有意差があることが示さ
れた(*p<0.05、**p<0.01、****p<0.0001;両側t検定)。
最大耐用量の化合物44または化合物44/COP併用を投与したマウスは、60日目に
100%の生存を示し、併用群は、化合物44の最大耐用量を含む、他のすべての治療群
と統計的に差がある(p<0.05)、最小の28日目腫瘍重量を示した(図20A)。
ニゾン(Pred-1=1~5日目および22~26日目に0.15mg/kg BID
×5のプレドニゾン;Pred-2=0.15mg/kg BID×28のプレドニゾン
)と共に、SUDHL10異種移植片モデルにおいて、化合物44とプレドニゾンの28
日間併用投与を検討した。インビトロのデータから示唆されるように、プレドニゾン単独
投与では、何ら有意な抗腫瘍効果が誘導されなかった(図20B)。以前の研究と一致し
て、化合物44の125mg/kg BID(毎日2回)投薬は、部分的な応答のみをも
たらしたが、2サイクルのプレドニゾンとではなく、0.15mg/kg BIDのプレ
ドニゾンと化合物44の併用投薬は、高用量の化合物44単独で達成される可能な最大退
縮を誘導した。投与したすべてのマウスの体重を、図20Cに示す。
ウスを、化合物44、COP(ドキソルビシン構成成分を含まない化学療法)、またはそ
れらの併用で28日間処理した。28日目に安楽死させた8/16匹のマウスの平均腫瘍
重量を比較すると、群間で腫瘍重量に有意差があることが示された(*p<0.05、*
*p<0.01、****p<0.0001;両側t検定)。B)SUDHL10(EZ
H2 Y646F)異種移植片を有するマウスを、2用量の化合物44または2つの異な
るスケジュールのプレドニゾン(Pred-1=1~5日目および22~26日目に0.
15mg/kg BID×5のプレドニゾン;Pred-2=0.15mg/kg BI
D×28のプレドニゾン)で28日間処理した。両方の化合物はまた、示されるように併
用で投与された。平均腫瘍体積±SEM(n=10)を上部パネルにプロットする。EP
Z-6438を投与された群はすべて、統計的に有意な腫瘍増殖の退縮を示すが(p<0
.01、少なくともビヒクルまたは両方のスケジュールのプレドニゾン単剤に対して;反
復測定分散分析、Dunnett事後検定)、プレドニゾン単剤は、ビヒクルに比較して
、何ら有意な抗腫瘍効果を誘発しなかった。
評価した。皮下にリンパ腫異種移植片を有するSCIDマウスまたはヌードマウスに、化
合物44とCHOPまたはCOP(ドキソルビシンを含まないCHOP)のいずれかの化
学療法を併用投薬し、単剤治療と比較した。WSU-DLCL2異種移植片を有するマウ
スでは、腫瘍増殖阻害は、使用されたすべての化合物44の用量およびスケジュールで達
成され、CHOP化学療法単独よりも良好であった(図7A)。さらに、化合物44およ
びCHOPの併用療法は、強固な抗腫瘍反応、およびいずれの単剤単独よりも(CHOP
および化合物44それぞれについて45%および71%)有意に良好な(p<0.001
)腫瘍増殖阻害(93%)を誘導した。すべての単回治療は耐容性があった;第1サイク
ル後に化合物44/CHOP併用群に軽微な体重減少(11.3%)があったが、その後
次のサイクル前にはマウスは回復した。
guelinらにより以前に公表された結果とは対照的に、有意な腫瘍増殖阻害は、CH
OP単独または化合物44で観察されなかった(図7B、上部パネル)。印象的なことに
は、化合物44/CHOPの併用は腫瘍退縮をもたらした。投薬を28日目に中止し、腫
瘍増殖遅延について60日目に達するまで観察した場合、この併用により、58%のマウ
スに腫瘍がない状態の生存がもたらされた(図7B、下部パネル)。
50mg/m2未満になる。したがって、この構成成分を排除した化合物44/化学療法
レジメンの併用有益性を検討した。第3の試験では、SU-DHL10異種移植片を有す
るマウスを、用量漸増の化合物44(BID)、ドキソルビシン不含化学療法レジメン(
COP)、またはCOPと化合物44の併用で28日間治療した。化合物44のすべての
用量およびCOPについて、腫瘍増殖阻害が観察された(図7C、上部パネル)。266
mg/kg、532mg/kgおよびCOP/化合物44併用の治療は、反復測定分散分
析およびDunnett事後検定により評価すると、ビヒクルとは統計的に差がある(p
>0.001)退縮をもたらし、化合物44/COP併用群が最良総合効果を示した。2
8日間投薬後、腫瘍量が最小のマウス亜群(1群当たり8匹のマウス)は、腫瘍増殖遅延
エンドポイントの間、さらに投薬されなくとも生存し続けた。化合物44で治療されたマ
ウスについては、明白な用量依存的腫瘍増殖遅延の有益性があったが、COPで治療され
た腫瘍は、化合物44で治療されたものよりも速く進行した(図7C、中央パネル)。最
大耐用量の化合物44または化合物44/COP併用で治療されたマウスは、60日目に
100%の生存を示し、併用群は、化合物44の最大耐用量を含む、他のすべての治療群
と統計的に差がある(p>0.05)、最小の最終腫瘍重量を示した(図7C、下部パネ
ル)。
チンおよびプレドニゾロンで構成される併用化学療法レジメンである。40~50%の完
全寛解率を達成することができる一方、相当な割合の患者が再発し、3年全生存率はわず
か約30%である。再発したリンパ腫は、広範囲の抗癌剤に対して抵抗性を示すことがあ
り、これは、これらの高悪性度の悪性腫瘍を管理するという、クリニックに厳しい課題を
提起する。リンパ腫の薬物抵抗性の獲得は、腫瘍細胞の遺伝的多様性および不安定性によ
り部分的に促進される。したがって、化学療法抵抗性のNHLの治療に成功するには、B
細胞NHLの種々のサブタイプに特異的な複数の経路を標的にする薬物の合理的な併用が
必要になる。たとえば、活性化B細胞タイプのリンパ腫では、NFkB経路の構成的な活
性化が療法抵抗性に関係しており、いくつかの新規の標的療法が、このサブタイプでは有
望であることが示されている。
ている。ポリコーム抑制複合体2(PRC2)の触媒サブユニットであるEZH2は、胚
中心由来B細胞リンパ腫における重要な腫瘍形成駆動因子である。これらのより原始的な
B細胞悪性腫瘍、特に、触媒活性が変化したEZH2突然変異体を発現する変異体は、増
殖および生存のためにEZH2を必要とする。前臨床試験の結果によると、そのような遺
伝的に明確な癌の治療のためにEZH2触媒阻害剤が極めて有望であると予測され、EZ
H2阻害剤は化学療法抵抗性を低減する可能性もある。本明細書で示すデータから、臨床
段階のEZH2阻害剤である化合物44は、相加作用から相乗作用に至る範囲の種々の程
度に、CHOPの構成成分との併用有益性が示される。これらの併用効果は、具体的には
胚中心起原のリンパ腫で見出され、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビンクリ
スチンの場合には、EZH2変異体を有する細胞に限定された。さらに、化合物44をC
HOPとインビボで併用投薬した場合に、リンパ腫細胞致死作用における顕著な相乗作用
も見出された。これは、いずれの単剤も何ら顕著な抗腫瘍活性を示さなかったが、併用で
はマウスの50%超で長期の退縮が誘導されたSU-DHL6異種移植片モデルで特に間
違いのないものであった。これから、EZH2突然変異型リンパ腫の化学療法抵抗性にお
ける活性亢進のEZH2の潜在的な重要性が再確認される。CHOP構成成分の中で、プ
レドニゾンとの化合物44の併用が最も強力な抗増殖活性を誘導し、この併用はまた、E
ZH2の突然変異の状態にかかわらず、非感受性のGCBリンパ腫細胞株をEZH2阻害
に感受性にさせることができる可能性がある。さらに、化合物44およびプレドニゾロン
が一緒にまたは順序特定の方法で投薬される場合、この併用有益性はより明らかになり;
こうして、EZH2阻害剤で細胞をプライミングした後、GRアゴニストにより処理する
と、特に効果的であることが判明した。この驚くべき発見は、クリニックでのEZH2阻
害剤の適用にとって潜在的に重要な意味を有する。第1に、広く使用されるGRagは、
薬物誘導アレルギー反応を予防するために、また疼痛、悪心および嘔吐を緩和するために
、抗腫瘍薬と併用投与されることが多く、造血悪性腫瘍にアポトーシスを誘導するその能
力のために、この癌の治療に極めて重要である。他のCHOP構成成分に比較して、GR
agは重篤な有害作用の誘導が最小である。さらに、SU-DHL10異種移植片モデル
におけるデータから示唆されるように、化合物44との併用有益性を保持しながら、CH
OPレジームからドキソルビシンを排除する見込みがあれば、ドキソルビシンの用量制限
的な心臓毒性の副作用を患者に与えずに済ますことができる可能性がある。最後に、前臨
床試験から、単剤EZH2阻害剤が、EZH2突然変異体を有するリンパ腫のみに顕著な
細胞致死を誘導することが示されており、このリンパ腫は、未だ対処されてなく臨床的必
要性が高い、ある割合(20%)のGCBリンパ腫患者を象徴する。この結果から、GR
ag/EZH2阻害剤の併用が、すべての胚中心由来B細胞リンパ腫において臨床的有用
性を有し得ることが示される。
たは抑制因子のいずれかとして作用することができる。GRは、生産的な相互作用のため
にヌクレオソームを常時サンプリングすることが示唆されており、クロマチン修飾酵素の
目的は、GR、そのコファクターおよび基本転写機構のDNAへの到達を制御することで
ある。他の試験から、GRはすでに存在する開いたクロマチン領域に結合することが多く
、所与の細胞型のクロマチン構造は、GRが組織特異的な様式で作用することができるよ
うに、組織化されることが示される。GR結合部位への到達可能性は、ATP依存性クロ
マチンリモデリングによりさらに高められ、SWI/SNF複合体がこの活性で重要な役
割を果たす。特定の理論または特定の作用機序に拘束されたくはないが、EZH2媒介の
H3K27の過剰トリメチル化により誘導される異常なクロマチン抑制により、そうでな
ければ到達可能なGR結合部位の一部がブロックされ、正常なGR媒介遺伝子誘導または
抑制が干渉され得ることが考えられる。実際、すべてのEZH2突然変異型リンパ腫細胞
株は、GRag処理に非感受性であるが、EZH2野生型細胞では、濃度依存的な細胞致
死作用が観察される。プレドニゾロンで前処理し、次いで化合物44で処理すると、試験
したほとんどすべての細胞株で相乗作用を誘導することができず、EZH2阻害剤が誘導
するクロマチンリモデリングがGR作用の増強の律速段階である可能性が指摘される。さ
らに、PRC2は、SWI/SNF機能と拮抗することが知られており、SWI/SNF
複合体のコアサブユニット-SMARCA4、ARID1AおよびINI1-は、急性リ
ンパ芽球T細胞白血病におけるプレドニゾロン抵抗性に関連している。INI1減少とE
ZH2過剰活性化の関連性がラブドイド腫瘍で確立されているので、SWI/SNF機能
が亢進した後にGRのその結合部位への到達可能性を大きくする可能性のある、全体的な
INI1タンパク質レベルが、化合物44またはプレドニゾロンに曝露された種々のリン
パ腫細胞で増大するか否かを検討した。
び突然変異体型の両方)を化合物44、プレドニゾロンまたはそれらの併用で処理した後
に、遺伝子発現が増大することも低下することも明らかになり、GRの二重機能が確認さ
れた。すべてのEZH2突然変異型リンパ腫細胞において併用により相乗的にアップレギ
ュレートされた唯一の遺伝子は、DNA損傷および酸化ストレスに対する細胞応答で機能
を有するTP53腫瘍サプレッサーであるSESN1であった。セストリンは、AMP活
性化プロテインキナーゼを活性化し、その結果mTOR経路の阻害をもたらすことにより
細胞増殖を阻害する。したがって、SESN1媒介のmTOR経路阻害は、化合物44処
理後にEZH2突然変異型リンパ腫細胞にGRag感受性を再導入する重要な機序になる
可能性がある。
告されているEZH2変異型リンパ腫細胞株(RL、SU-DHL4)に細胞致死を誘導
することもできる可能性がある。SESN1は、これらの細胞株においても併用処理で誘
導されるが、強力な炎症性サイトカインであるTNFのさらなる相乗的なアップレギュレ
ーションがRL細胞およびSU-DHL4細胞で特異的に観察された。TNFおよびグル
ココルチコイドは通常拮抗的に作用するので、この観察は驚くべきことのように見える。
TNFは、その受容体TNFR-1を介してアポトーシスを誘導することができるが、主
としてNFkB経路を通して生存シグナルを伝達する能力も有する。したがって、化合物
44/プレドニゾロンの併用により誘導されるTNF発現の増大は、NFkB媒介転写の
GRアゴニスト抑制の文脈において、アポトーシス方向にTNF作用をシフトさせる可能
性がある。しかしながら、この機序が、化合物44非感受性EZH2突然変異型細胞に相
乗的な細胞致死をもたらす理由は明らかではない。GRag抵抗性におけるNFkB経路
の負の調節因子の異常な抑制が重要である可能性およびそれを媒介するEZH2に役割が
ある可能性は、GILZが、併用により、6細胞株のうちの2細胞株で相乗的にアップレ
ギュレートされるという観察によりさらに支持される。
培地スループットアッセイ
リンパ腫細胞を、フラスコに播種し(WSU-DLCL2およびDOHH2について5
0,000細胞/mL、SU-DHL10について10,000細胞/mL、Toled
oについて100,000細胞/mL)、Toledoアッセイのために、7用量の化合
物44またはDMSOで、4日間または6日間前処理した。次いで、WSU-DLCL2
、DOHH2について50,000細胞/mL、SU-DHL-10について30,00
0細胞/mLに細胞を再分割し、HP D300デジタルディスペンサー(Tecan)
を使用して、化合物44と目的の化合物で併用処理した。両方の薬物を段階的に2倍希釈
し、プレートにわたり対角線上に一定の比となるマトリックスで混合し、最終的なDMS
O含量を0.11%(v/v)とした。3日間の併用処理後(Toledoアッセイにつ
いては5日間)、CellTiter-Glo(登録商標)(Promega)を使用し
て、ATP含量により細胞生存率を測定し、SpectraMax M5マイクロプレー
トリーダー(Molecular Devices)を使用してルミネセンスを検出した
。
(参考文献1)。併用指数(CI)式は、相加作用(CI=1)、相乗作用(CI<1)
および拮抗作用(CI>1)に関する定量的定義を提供する。この式は、一定比の薬物併
用からの分割効果(Fa)を使用してCI値を決定する。得られた(Fa-CI)プロッ
トには、95%信頼区間で囲まれた、算出CI値が示される。これらのFa-CIプロッ
トは、ウィンドウズ(登録商標)ソフトウェアのCalcusynを使用して作成される
(参考文献2)。信頼区間線も1未満である、1未満のCI値は統計的に有意な相乗作用
を示す。
た。Graphpad Prismを使用して用量応答をプロットし、50%または60
%の阻害濃度を用量応答曲線から内挿した。用量応答に対する信頼区間が重ならなかった
場合、効力シフトは有意であると見なされた。
WSU-DLCL2、SU-DHL10、RL、SU-DHL4、OCI-LY19お
よびDOHH2は、以前に記載のものである(NatChemBio 2012)。併用
試験については、本出願者らの懸濁細胞における増殖アッセイの修正版を、以前に記載の
ように使用した(Daigle et al,Cancel Cell,Vol.20,
1.Pg.53-65(2011);Daigle et al.,Blood,121
,13,2533-2541(2013))。手短に言えば、0日目に、4日間にわたる
直線的な対数増殖期を保証するような初期密度で、96ウェルプレートに三つ組で細胞を
播種した。化合物44の用量曲線(1μMの最大用量で開始する)、プレドニゾンの4日
間IC50の1/10の濃度のプレドニゾロン(カタログ番号および製造業者)の単一用
量、または化合物44とプレドニゾンの併用で細胞を処理した。4日目に、guava
easyCyteフローサイトメーターにおいて、Viacount試薬を使用して細胞
をカウントし、さらなる3日間のために、生細胞数を用いて最初の密度に細胞を再播種し
た。化合物44で前処理した細胞には、化合物44のみを継続して施すか、または化合物
44とプレドニゾロン(一定用量)の併用を施し;プレドニゾロンで前処理した細胞には
、プレドニゾロンを継続的に施すか、またはプレドニゾロンと化合物44の併用を施し;
4日間併用処理した細胞には、7日間を通して併用処理を継続した。
この試験における動物の取り扱い、世話および治療に関する手順はすべて、Assoc
iation for Assessment and Accreditation
of Laboratory Animal Care(AAALAC)の手引きに従い
、Institutional Animal Care and Use Commi
ttee(IACUC)of CRL Piedmont and Shanghai
ChemPartnerにより承認されたガイドラインに従って行なった。WSU-DL
CL2細胞、SU-DHL6細胞またはSU-DHL10細胞を対数増殖期中期に回収し
、Matrigel(商標)(BD Biosciences)を50%含むPBS中に
再懸濁し、免疫無防備状態のマウスに注射した。各マウスに、1×107細胞(0.2m
Lの細胞浮遊液)を右側腹部の皮下に注入し、腫瘍が所定のサイズに到達したならば、種
々の用量の化合物44を最大28日間種々のスケジュールで経口投与し、かつ/またはC
HOP/COPを以下のスケジュールで投与した:シクロホスファミドを腹腔内(i.p
.)投与し、ドキソルビシンおよびビンクリスチンを各々ボーラス尾静脈注射(i.v.
)で投与し;各々を、SU-DHL6試験では1日目および8日目に、またWSU-DL
CL2およびSU-DHL10の試験では1日目および22日目に、1日1回投与した。
プレドニゾンを、SU-DHL6試験では1日目および8日目に開始し((qd×5)×
2、1日目、8日目)、またWSU-DLCL2およびSU-DHL10の試験では1日
目および22日目に開始する((qd×5)×2、1日目、22日目)、5日間毎日投与
の2サイクルでp.o.投与した。各用量は、0.2mL/20gマウスの容量(10m
L/kg)で送達し、最後に記録した個々の動物の体重に対して調節した。腫瘍測定およ
び体重を、すべての試験について、1週に2回、28日間収集した。SU-DHL10お
よびSU-DHL6の試験における腫瘍増殖遅延を判定するために、その新生物が200
0mm3のエンドポイント体積に到達したときか、または試験の最終日(60日目)のい
ずれか最初に来た方で、各試験動物を安楽死させた。
WSU-DLCL2細胞、SU-DHL10細胞、RL細胞、SU-DHL4細胞、O
CI-LY19細胞およびDOHH2細胞を、DMSO、1μMの化合物44(SU-D
HL10は100nMの化合物44で処理)、4日間IC50の1/10濃度のプレドニ
ゾロン用量、または薬物の併用で4日間並行して処理した。細胞を回収し、RNeasy
Plus Mini Kit(Qiagen;74134)を使用して、細胞ペレット
から全mRNAを抽出した。RT2 Glucocorticoid Signalin
g PCRアレイ(Qiagen;PAHS-154ZE-4)のために、RT2 Fi
rst Strand Kit(Qiagen;330401)によりcDNAを作製し
た。RT2 SYBR Green ROX qPCR Mastermix(Qiag
en;330521)と共にViiA 7 Real-Time PCR System
s[Applied Biosystems(AB)]を使用して、アレイRT-PCR
を行った。遺伝子発現をアレイのB2Mに規準化し、ΔΔCt法を使用してDMSOに比
較した倍率変化を算出した。アレイデータを検証するために、TaqManプローブベー
スのqPCRを、TaqMan Fast Advanced Master Mix(
AB;4444964)ならびにセストリン(AB;Hs00902787_m1)およ
びTNF(AB;Hs01113624_m1)に対するTaqManプライマー/プロ
ーブセットを使用して行った。倍率変化をRPLPO(AB;4333761F)に対し
て規準化して、上記のように算出した。
上記のように、ヒストンを腫瘍サンプルから抽出した。ヒストンをコーティング緩衝液
(PBS+0.05%BSA)中、当量濃度で調製して、0.5ng/μlサンプルを得
、サンプルまたは標準物質100μlを、2個の96ウェルELISAプレート(The
rmo Labsystems,Immulon 4HBX #3885)に二つ組で加
えた。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートした。翌日、Bio Tekプレー
ト洗浄機上、300μl/ウェルのPBST(PBS+0.05%ツイーン20;10×
PBST、KPL#51-14-02)でプレートを3回洗浄した。プレートを300μ
l/ウェルの希釈剤(PBS+2%BSA+0.05%ツイーン20)でブロックし、室
温で2時間インキュベートし、PBSTで3回洗浄した。すべての抗体を希釈剤で希釈し
た。100μl/ウェルの抗H3K27me3(CST#9733、50%グリセロール
ストック1:1,000)または抗全H3(Abcam ab1791、50%グリセロ
ール1:10,000)を各プレートに加えた。プレートを室温で90分間インキュベー
トし、PBSTで3回洗浄した。100μl/ウェルの抗Rb-IgG-HRP(Cel
l Signaling Technology,7074)をH3K27Me3プレー
トに1:2,000で、またH3プレートに1:6,000で加え、室温で90分間イン
キュベートした。プレートをPBSTで4回洗浄した。検出のために、100μl/ウェ
ルのTMB基質(BioFx Laboratories,#TMBS)を加え、プレー
トを室温で5分間、暗所でインキュベートした。100μl/ウェルの1N H2SO4
で反応を停止させた。450nmでの吸光度をSpectaMax M5マイクロプレー
トリーダーで読み取った。
化合物44とエベロリムスは相乗的に作用して、EZH2突然変異型WSU-DLCL2
細胞のG1期における細胞周期停止および野生型EZH2 SU-DH-L5細胞のアポ
トーシスを増強する
図11のパネルBおよびEでは、各点は、初期および後期アポトーシスにゲートされた
細胞のパーセントの平均を表す(アネキシンV陽性、平均±S.D.、n=3)。パネル
CおよびFでは、進行曲線上の点は、DNA含量によりゲートされた細胞の平均パーセン
トを表す(PI陽性、平均±S.D.、n=2)。パネルAでは、WSU-DLCL2細
胞を、400:1の一定比にて、化合物44とエベロリムスの併用で処理した。併用によ
り、0.34~0.003のCI値を有する、極めて強力な相乗作用が誘導されることが
示された。パネルBでは、化合物44(500nM)、エベロリムス(5nM)または同
濃度の併用で処理したWSU-DLCL2細胞におけるアポトーシスレベルを評価した。
WSU-DLCL2細胞においてアポトーシスの増大は見られなかった。パネルCでは、
細胞周期のG1期の顕著な増大が、化合物44単独に比較して、併用処理後に観察された
。パネルDでは、SU-DHL-5細胞を、4000:3の一定比にて、併用で処理した
。併用により、0.135~0.008のCI値を有する極めて強力な相乗作用が誘導さ
れることが示された。パネルEでは、化合物44単独に比較して、併用処理(500nM
の化合物44、0.75nMのエベロリムス)後に、アネキシン陽性細胞の顕著な増大が
観察された(p<0.0001)。パネルFでは、細胞周期のsub-G1期の顕著な増
大が併用処理後に観察された。
化合物44とイブルチニブは相乗的に作用して、EZH2突然変異型WSU-DLCL2
細胞および野生型EZH2 SU-DH-L5細胞のアポトーシスを増強する
図12のパネルBおよびEでは、各点は、初期および後期アポトーシスにゲートされた
細胞のパーセントの平均を表す(アネキシンV陽性、平均±S.D.、n=3)。パネル
CおよびFでは、進行曲線上の点は、DNA含量によりゲートされた細胞の平均パーセン
トを表す(PI陽性、平均±S.D.、n=2)。パネルAでは、WSU-DLCL2細
胞を、4:5の一定比にて、化合物44とイブルチニブの併用で処理した。これらの薬剤
の併用により、0.39~0.14の間のCI値を有する強力な相乗作用が示される。パ
ネルBでは、化合物44(500nM)、イブロチニブ(625nM)または併用で処理
したWSU-DLCL2細胞におけるアポトーシスレベルを評価した。この併用により、
WSU-DLCL2細胞におけるアポトーシスの相乗的な時間依存的増大が示された。パ
ネルCでは、細胞周期分析により、併用処理後に急激に増大する、G1期にあるWSU-
DLCL2細胞のパーセントの時間依存的増大が示された。パネルDでは、SU-DHL
-5細胞を、化合物44:イブルチニブの1:5の一定比で処理した。併用により、0.
222~0.002のCI値を有する、極めて強力な相乗作用が誘導された。パネルEで
は、化合物44単独に比較して、化合物44(1000nM)とイブルチニブ(2500
nM)による併用処理後に、SU-DHL-5細胞のアネキシン陽性染色が相乗的かつ時
間依存的に増大する(p<0.0001)。パネルFでは、併用で処理したSU-DHL
-5細胞の細胞周期分析により、各薬剤単独に比較して、併用処理後のsub-G1集団
中の細胞の増加が明らかになった。
化合物44とMK-2206は相乗的に作用して、EZH2突然変異型WSU-DLCL
2細胞および野生型EZH2(SU-DH-L5およびOCI-LY-19)細胞のアポ
トーシスを増強する
図13のパネルAでは、WSU-DLCL2細胞を、4:1の一定比にて、化合物44
とMK-2206の併用で処理した。Fa-CIプロットにより、0.77~0.005
の間のCI値を有する極めて強力な相乗作用が示される。パネルBでは、化合物44(2
000nM)とMK-2206(400nM)で併用処理すると、アネキシン陽性WSU
-DLCL2細胞のパーセントが時間依存的に増大する。パネルCでは、細胞周期分析に
より、化合物44単独に比較して、併用処理の1日後に急激に増大する、G1期にあるW
SU-DLCL2細胞のパーセントの増大が明らかになった(p<0.0001)。パネ
ルDでは、SU-DHL-5細胞を、化合物44とMK-2206の2:1の一定比で処
理した。併用により、0.276~0.001のCI値を有する、極めて強力な相乗作用
が誘導された。パネルEでは、SU-DHL-5のアポトーシスレベルの評価により、化
合物44単独に比較して、併用処理(500nMの化合物44と250nMのMK-22
06)の24時間後に、アネキシン陽性細胞の増加が明らかになった(p<0.0001
)。パネルFでは、併用で処理したSU-DHL-5細胞の細胞周期分析により、薬剤個
々による処理に比較して、sub-G1集団中の細胞のパーセントの増大が示された。パ
ネルGでは、71.4の1/α値を有する、OCI-LY19細胞における強力な相乗作
用が、化合物44とMK-2206の併用治療により観察された。パネルHでは、化合物
44単独に比較して、併用(1000nMの化合物44と2500nMのMK-2206
)で処理した場合に、アポトーシスの時間依存的な増大が示された(p<0.0001)
。パネルIでは、併用で治療したOCI-LY19細胞の細胞周期分析により、細胞周期
のsub-G1期にある細胞の時間依存的な増加が明らかになった(p<0.0001)
。
化合物44とBCR経路阻害剤の併用による標的遺伝子の調節
図14のパネルAでは、WSU-DLCL2細胞において、化合物44とイブルチニブ
の併用によるEGR1(40倍)およびFOS(4倍)のダウンレギュレーションを単剤
と比較する。パネルBでは、WSU-DLCL2細胞において、化合物44とMK-22
06の併用によるAICDA(3倍)およびTCL1A(5倍)のアップレギュレーショ
ンを単剤と比較する。パネルCでは、SU-DHL-5細胞において、化合物44とイブ
ルチニブの併用によるGJA1(3倍)のアップレギュレーションを単剤と比較する。統
計解析の値は、二つ組または三つ組の平均±SDである。t検定、*P<0.05、**
P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001。
胚中心B細胞株における、EZH2阻害と、BCRシグナル伝達経路の調節、BCL2阻
害およびGRアゴニズムとの間の相乗的な相互作用
DLBCL生物学に関係するシグナル伝達経路のキープレーヤーに関して、いくつかの
相乗的な組合せがこの試験で明らかになった(図15を参照のこと)。PI3K/Akt
/mTORシグナル伝達カスケードのノード、MAPKカスケードのMEK1/2、SY
KおよびBTKなどのB細胞受容体経路のノードを標的にする阻害剤は、EZP-643
8と併用すると極めて強力な相乗作用を示し、EZH2阻害の影響を、突然変異型EZH
2を有するGCB細胞株から野生型サブタイプのものにまで拡大する。BCL-2ファミ
リーのタンパク質の阻害剤であるオバトクラックス、ナビトクラックスおよびABT-1
99は、化合物44と併用すると相乗的な抗増殖活性を示した。グルココルチコイド受容
体アゴニストであるプレドニゾロンおよびデキサメタゾンは、突然変異細胞株におけるE
ZH2阻害の劇的な増強を示し、EZH2iに対して野生型を感受性にする。R-CHO
Pにおいて化学療法薬と組み合わせる抗体であるリツキシマブは、cd-20を標的にし
て、突然変異細胞株においてインビトロの抗増殖効果の増強を誘発する。
化合物44とエベロリムスは相乗的に作用して、突然変異型WSU-DLCL2細胞のS
およびG2/M期ならびに野生型SU-DHL-5細胞のG1、S、およびG2/M期に
ある細胞集団を減少させる
WSU-DLCL2細胞、SU-DHL-5細胞およびOCI-LY19細胞(データ
を示さず)を、化合物44(WSUおよびSU-DHL-5に対して500nM)で前処
理した後、化合物44とエベロリムス(WSU:5nM、SU-DHL-5:0.75n
M)の組合せで併用処理した。図16のパネルAでは、WSU-DLCL2細胞を単剤ま
たは併用で処理した場合に、細胞周期のsub-G1期の変化は見られない。パネルBお
よびCでは、WSU-DLCL2細胞を併用で処理した場合に、細胞周期のS期およびG
2/M期それぞれの細胞の相乗的な時間依存的減少が見られる。パネルD、EおよびFで
は、細胞周期のG1、SおよびG2/M期それぞれの細胞の相乗的な減少が、SU-DH
L-5細胞に対する併用処理後48時間に見られる。
化合物44とイブルチニブは相乗的に作用して、突然変異型WSU-DLCL2細胞およ
び野生型SU-DHL-5細胞のG1、SおよびG2/M期にある細胞集団を減少させる
WSU-DLCL2細胞、SU-DHL-5細胞およびOCI-LY19細胞(データ
を示さず)を、化合物44(WSU:500nM、SU-DHL-5:1000nM)で
前処理した後、化合物44とイブルチニブ(WSU:625nM、SU-DHL-5:2
500nM)の組合せで併用処理した。図17のパネルA、BおよびCでは、細胞周期の
G1、SおよびG2/M期それぞれの細胞の相乗的な減少が、単剤としての化合物44ま
たはイブルチニブに比較して、WSU-DLCL2細胞の併用処理後24時間に見られる
。パネルD、EおよびFでは、細胞周期のG1、S、およびG2/M期それぞれの細胞の
相乗的な時間依存的減少が、単剤としての化合物44またはイブルチニブに比較して、S
U-DHL-5の併用処理後に見られる。
化合物44とMK-2206は相乗的に作用して、突然変異型WSU-DLCL2細胞な
らびに野生型SU-DHL-5細胞およびOCI-LY19細胞のG1、SおよびG2/
M期にある細胞集団を減少させる
WSU-DLCL2細胞、SU-DHL-5細胞およびOCI-LY19細胞を、化合
物44(それぞれ2000nM、500nMおよび1000nM)で前処理した後、化合
物44とMK-2206(それぞれ400nM、250nMおよび2500nM)の組合
せで併用処理した。図18のパネルAでは、WSU-DLCL2細胞をMK-2206と
の併用で処理した場合、細胞周期のG1期の相乗的な時間依存的減少が見られる。パネル
BおよびCでは、WSU-DLCL2細胞を併用で処理した場合、細胞周期のSおよびG
2/M期それぞれの細胞の相乗的な減少が見られる。パネルD、EおよびFでは、細胞周
期のG1、SおよびG2/M期それぞれの細胞の相乗的な減少が、単剤に比較して、SU
-DHL-5細胞の併用処理後48時間に見られる。パネルG、HおよびIでは、OCI
-LY19細胞を併用で処理した場合、細胞周期のG1、SおよびG2/M期それぞれの
細胞の相乗的な時間依存的減少が見られる。
る他の選択された薬剤と化合物44の併用を使用する増殖試験の結果を表5に示す。
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明
細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物
および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するも
のではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明
を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実
施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであ
り、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施する
ことができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に
関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文で
はなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての
変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
Claims (27)
- それを必要とする患者において癌を治療するための方法であって、治療有効量のEZH
2阻害剤および治療有効量の標準治療剤を投与することを含む方法。 - それを必要とする患者において癌を治療するための方法であって、EZH2阻害剤およ
び標準治療剤を含む併用の治療有効量を投与することを含む方法。 - それを必要とする患者において癌を治療するための方法であって、EZH2阻害剤およ
び標準治療剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。 - 前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、DLBCL(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)またはG
CB(胚中心B細胞様)リンパ腫である、請求項4に記載の方法。 - 前記癌がEZH2野生型癌である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がH3K27でのトリメチル化の増加を特徴とする、請求項1~3のいずれか一
項に記載の方法。 - 前記リンパ腫がEZH2突然変異型リンパ腫である、請求項5に記載の方法。
- 前記EZH2突然変異型リンパ腫が、Y646、A682またはA692の突然変異を
有する、請求項8に記載の方法。 - 前記癌がEZH2阻害剤抵抗性または難治性癌である、請求項1~3のいずれか一項に
記載の方法。 - 前記標準治療剤が、R-CHOP構成成分、BCL阻害剤、またはBCR阻害剤からな
る群から選択される1つまたは複数の化合物である、請求項1~3のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記R-CHOPが、グルココルチコステロイド受容体アゴニストである、請求項11
に記載の方法。 - 前記グルココルチコステロイド受容体アゴニストがプレドニゾロンまたはデキサメタゾ
ンである、請求項12に記載の方法。 - ドキソルビシンがR-CHOPから省略されている、請求項11に記載の方法。
- 前記BCL阻害剤が、ナビトクラックス、オバトクラックスまたはABT-199であ
る、請求項11に記載の方法。 - 前記BCR阻害剤が、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達カスケードの阻害剤で
ある、請求項11に記載の方法。 - 前記BCR阻害剤が、リツキシマブ、MK-2206、イデラリシブ、トラメチニブ、
タマタニブ、エベロリムス、ベルケイド、またはイブルチニブである、請求項11に記載
の方法。 - 前記EZH2阻害剤および標準治療剤が、同時にまたは逐次的に投与される、請求項1
8に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤が、標準治療剤の投与前に投与される、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子が前記患者においてアップレギュレートされている、請求項1
8に記載の方法。 - 前記遺伝子が、セストリン、TNFおよびGILZからなる群から選択される、請求項
21に記載の方法。 - 前記遺伝子がグルココルチコイド標的遺伝子である、請求項21に記載の方法。
- 遺伝子のアップレギュレーションが、請求項1に記載のEZH2阻害剤の治療有効量を
決定または調節するために使用される、請求項21に記載の方法。 - 遺伝子のアップレギュレーションが、請求項1の標準治療剤の治療有効量を決定または
調節するために使用される、請求項21に記載の方法。 - 請求項1に記載の治療方法に対する患者を選択する方法であって、前記患者が、セスト
リン、TNFおよびGILZからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現プ
ロファイルに基づいて選択される方法。 - 前記患者が、セストリン、TNFまたはGILZの発現をアップレギュレートしている
、請求項1~3のいずれか一項に記載の治療方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023122130A JP2023139230A (ja) | 2013-12-06 | 2023-07-27 | 癌を治療するための併用療法 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361913063P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
US61/913,063 | 2013-12-06 | ||
US201461934388P | 2014-01-31 | 2014-01-31 | |
US61/934,388 | 2014-01-31 | ||
US201461992881P | 2014-05-13 | 2014-05-13 | |
US61/992,881 | 2014-05-13 | ||
JP2019207594A JP2020045350A (ja) | 2013-12-06 | 2019-11-18 | 癌を治療するための併用療法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019207594A Division JP2020045350A (ja) | 2013-12-06 | 2019-11-18 | 癌を治療するための併用療法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023122130A Division JP2023139230A (ja) | 2013-12-06 | 2023-07-27 | 癌を治療するための併用療法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022017495A true JP2022017495A (ja) | 2022-01-25 |
JP7323592B2 JP7323592B2 (ja) | 2023-08-08 |
Family
ID=53274220
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016535691A Pending JP2016539134A (ja) | 2013-12-06 | 2014-12-08 | 癌を治療するための併用療法 |
JP2019207594A Pending JP2020045350A (ja) | 2013-12-06 | 2019-11-18 | 癌を治療するための併用療法 |
JP2021180722A Active JP7323592B2 (ja) | 2013-12-06 | 2021-11-05 | 癌を治療するための併用療法 |
JP2023122130A Pending JP2023139230A (ja) | 2013-12-06 | 2023-07-27 | 癌を治療するための併用療法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016535691A Pending JP2016539134A (ja) | 2013-12-06 | 2014-12-08 | 癌を治療するための併用療法 |
JP2019207594A Pending JP2020045350A (ja) | 2013-12-06 | 2019-11-18 | 癌を治療するための併用療法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023122130A Pending JP2023139230A (ja) | 2013-12-06 | 2023-07-27 | 癌を治療するための併用療法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20160303135A1 (ja) |
EP (2) | EP3076977B1 (ja) |
JP (4) | JP2016539134A (ja) |
KR (3) | KR20220165809A (ja) |
CN (2) | CN105873592B (ja) |
AU (2) | AU2014360078A1 (ja) |
BR (1) | BR112016012713A2 (ja) |
CA (1) | CA2931263A1 (ja) |
EA (1) | EA201691079A1 (ja) |
ES (1) | ES2863996T3 (ja) |
IL (3) | IL282741B2 (ja) |
MX (1) | MX2016007351A (ja) |
WO (1) | WO2015085325A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011160206A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Morin Ryan D | Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof |
US9175331B2 (en) * | 2010-09-10 | 2015-11-03 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof |
BR112014025506B1 (pt) | 2012-04-13 | 2024-02-06 | Epizyme, Inc | Composição que compreende composto inibidor de ezh2, uso terapêutico da mesma e método in vitro de inibição da proliferação de células de câncer |
US20150313906A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-11-05 | Glaxosmithkline Llc | Combination |
EP4252851A3 (en) | 2014-06-17 | 2023-11-22 | Epizyme Inc | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma |
CN112168967A (zh) | 2014-10-16 | 2021-01-05 | Epizyme股份有限公司 | 治疗癌症的方法 |
EA201791095A1 (ru) | 2014-11-17 | 2017-10-31 | Эпизайм, Инк. | Способ лечения рака |
SG11201708286PA (en) | 2015-04-20 | 2017-11-29 | Epizyme Inc | Combination therapy for treating cancer |
CA2988816A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Epizyme, Inc. | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma |
US20200093815A1 (en) * | 2015-07-28 | 2020-03-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of ezh2 inhibitors with further agents for use in the treatment of cancer |
US10493076B2 (en) | 2015-08-24 | 2019-12-03 | Epizyme, Inc. | Method for treating cancer |
US10577350B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-03-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide |
EA201890878A1 (ru) * | 2015-10-06 | 2018-08-31 | Эпизайм, Инк. | Способ лечения медуллобластомы с помощью ингибитора ezh2 |
JP2018536009A (ja) * | 2015-12-07 | 2018-12-06 | エピザイム,インコーポレイティド | Ezh2の阻害剤およびその使用の方法 |
WO2017132518A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
WO2017157825A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
CA3025933A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Epizyme, Inc. | Use of ezh2 inhibitors for treating cancer |
WO2017218953A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Epizyme, Inc. | Ezh2 inhibitors for treating cancer |
US11642346B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-05-09 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
JP7125952B2 (ja) * | 2017-05-18 | 2022-08-25 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 腫瘍を治療するための薬剤の製造におけるbtk阻害剤との組み合わせでのezh2阻害剤の使用 |
EP3630080A4 (en) | 2017-06-02 | 2021-03-10 | Epizyme, Inc. | USE OF EZH2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2019050924A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Epizyme, Inc. | POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN109718377B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-03-26 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | KPNB1抑制剂和Bcl-xL抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2021026395A1 (en) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | The General Hospital Corporation | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of their use in reversing cancer chemoresistance |
CN112870366B (zh) * | 2019-11-29 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Ezh2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途 |
US20210346525A1 (en) * | 2020-05-11 | 2021-11-11 | The University Of Chicago | Composition and methods for tumor imaging and treatment |
WO2024106879A1 (ko) * | 2022-11-17 | 2024-05-23 | 인제대학교 산학협력단 | Ezh2 저해제 및 btk 억제제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
WO2024117840A1 (ko) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 배터리 팩 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013155464A1 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
EP2614369B1 (en) | 2010-09-10 | 2016-02-03 | Epizyme, Inc. | Method for determining the suitability of inhibitors of human ezh2 in treatment |
US9175331B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-11-03 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof |
EP2681216B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-09-27 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
JO3438B1 (ar) | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
TW201733984A (zh) | 2011-04-13 | 2017-10-01 | 雅酶股份有限公司 | 經取代之苯化合物 |
WO2013049770A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Glaxosmithkline Llc | Methods of treating cancer |
PL2825161T3 (pl) | 2012-03-12 | 2019-06-28 | Epizyme, Inc. | Inhibitory ludzkiej ezh2 i sposoby ich zastosowania |
KR102438340B1 (ko) | 2012-04-13 | 2022-08-30 | 에피자임, 인코포레이티드 | 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ezh2 억제제의 염 형태 |
US9562041B2 (en) * | 2012-05-16 | 2017-02-07 | Glaxosmithkline Llc | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
BR112015008447A2 (pt) | 2012-10-15 | 2017-07-04 | Epizyme Inc | métodos para tratar câncer |
AU2013331380B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-03-22 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
IL291945A (en) | 2012-11-01 | 2022-06-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment using pi3 kinase isoform modulators |
US20140120083A1 (en) * | 2012-11-01 | 2014-05-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
WO2014100646A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | 1,4-pyridone compounds |
AU2013361079B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-07-26 | Epizyme, Inc. | 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds |
US9776996B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
AU2014254392B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-24 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
EP3022184B1 (en) | 2013-07-19 | 2017-09-27 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
EP3022195A2 (en) | 2013-07-19 | 2016-05-25 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
EP3057962B1 (en) | 2013-10-16 | 2023-10-18 | Epizyme, Inc. | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition |
EP3057594A4 (en) | 2013-10-18 | 2017-06-07 | Epizyme, Inc. | Method of treating cancer |
EP4252851A3 (en) | 2014-06-17 | 2023-11-22 | Epizyme Inc | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma |
EA201791095A1 (ru) | 2014-11-17 | 2017-10-31 | Эпизайм, Инк. | Способ лечения рака |
SG11201708286PA (en) | 2015-04-20 | 2017-11-29 | Epizyme Inc | Combination therapy for treating cancer |
CA2988816A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Epizyme, Inc. | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma |
-
2014
- 2014-12-08 AU AU2014360078A patent/AU2014360078A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-08 WO PCT/US2014/069167 patent/WO2015085325A1/en active Application Filing
- 2014-12-08 JP JP2016535691A patent/JP2016539134A/ja active Pending
- 2014-12-08 CN CN201480071510.6A patent/CN105873592B/zh active Active
- 2014-12-08 ES ES14868382T patent/ES2863996T3/es active Active
- 2014-12-08 KR KR1020227041774A patent/KR20220165809A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-08 EP EP14868382.4A patent/EP3076977B1/en active Active
- 2014-12-08 KR KR1020217029294A patent/KR20210117347A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-08 EP EP21159972.5A patent/EP3888659A1/en active Pending
- 2014-12-08 KR KR1020167017622A patent/KR102473113B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-08 US US15/101,577 patent/US20160303135A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-08 CN CN202310008463.1A patent/CN116019921A/zh active Pending
- 2014-12-08 CA CA2931263A patent/CA2931263A1/en active Pending
- 2014-12-08 IL IL282741A patent/IL282741B2/en unknown
- 2014-12-08 MX MX2016007351A patent/MX2016007351A/es active IP Right Grant
- 2014-12-08 BR BR112016012713A patent/BR112016012713A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-08 EA EA201691079A patent/EA201691079A1/ru unknown
-
2016
- 2016-05-19 IL IL245731A patent/IL245731B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-11-10 US US15/809,445 patent/US10463671B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-17 US US16/573,371 patent/US20200113911A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-18 JP JP2019207594A patent/JP2020045350A/ja active Pending
-
2020
- 2020-03-24 AU AU2020202088A patent/AU2020202088B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-05 JP JP2021180722A patent/JP7323592B2/ja active Active
- 2021-11-23 US US17/533,674 patent/US20220226336A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-27 JP JP2023122130A patent/JP2023139230A/ja active Pending
- 2023-07-30 IL IL304851A patent/IL304851A/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013155464A1 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7323592B2 (ja) | 癌を治療するための併用療法 | |
TWI827550B (zh) | 癌症之診斷及治療方法 | |
EP3775171B1 (en) | Methods of treating minimal residual cancer | |
KR102613106B1 (ko) | B―세포 악성종양의 치료를 위한 세르둘라티닙 | |
US20190070183A1 (en) | Targeting Casein Kinase-1 and PI3K/AKT/mTOR Pathways for Treatment of c-Myc-Overexpressing Cancers, Organ Transplant Associated Complications and Autoimmune Diseases | |
CA2995586A1 (en) | Combination therapies targeting mitochondrial biogenesis for cancer therapy | |
WO2014082085A1 (en) | Use of itk inhibitors for the treatment of cancer | |
JP2021098750A (ja) | がんを治療するためのmdm2阻害剤の投与計画 | |
US20180214449A1 (en) | Cancer therapy using jak inhibitor in combination with mapk inhibitors | |
US20220151976A1 (en) | Targeting lasp1, eif4a1, eif4b and cxc4 with modulators and combinations thereof for cancer therapy | |
CN113939297A (zh) | 用于治疗Notch活化的乳腺癌的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物 | |
WO2024030659A1 (en) | An hdac inhibitor for treating cancer with a modified stk11 activity or expression | |
EP4027989A1 (en) | Methods of treating cancer | |
KR20210013214A (ko) | 유기 화합물 | |
Allen | Efficacy and mechanistic evaluation of TIC10, a novel antitumor agent | |
Saunders | Novel Role of JAK/STAT3 Inhibitors in Overcoming Cisplatin Resistance in Squamous Carcinomas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230515 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230627 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230727 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7323592 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |