CN112870366B - Ezh2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途 - Google Patents

Ezh2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途。具体而言，提供了一种EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途，该方案展现耐受性良好、毒性可控、可耐受，同时联合给药能够增强了抗肿瘤效果。

Description

EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途
技术领域
本公开属于药学领域，提供了一种EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途。
背景技术
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。EZH2基因在多种实体瘤过表达，例如前列腺癌，乳腺癌等。
目前尚无开发上市的EZH2抑制剂，已知EZH2抑制剂如用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤的Tazemetostat(EPZ-6438)，用于治疗B细胞淋巴瘤的CPI-1205，以及用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤的GSK-2816126，结构如下：
Figure BDA0002798049940000011
另外，WO2017084494公开了一类新的EZH2抑制剂，结构如下所示：
Figure BDA0002798049940000012
恶性肿瘤的发生和发展与细胞内信号传导通路的异常持续激活密切相关。有丝分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)组成的信号通路调控着细胞的多个重要生理过程，在脊椎动物以及所有的多细胞生物中共有4条MAPK通路，其中ERK途径(RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2)是在人类肿瘤中最常发生级联信号失调的一条经典的MAPK信号通路。
MEK(MEK1和MEK2)是ERK通路上的一种丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶，可被上游的RAS和RAF激酶磷酸化，激活后将信号传导至下游，最终可以磷酸化一些核心的转录因子，从而参与细胞增殖与分化的调控。所以抑制MEK的磷酸化可以阻止信号的进一步传导，从而达到抑制信号通路持续活化、抑制肿瘤生长的作用。
已知MEK抑制剂如WO2007096259、WO2010003022、WO2012162293和WO2015058589等所公开，其中WO2015058589公开了一类新体外研究显示具有较好的肿瘤抑制活性，如式II所示，
Figure BDA0002798049940000021
S Fujii等人(Oncogene vol.30,pages4118–4128(2011))探索了导致EZH2过度表达与乳腺癌临床相关性，并证实了MEK-ERK1/2-Elk-1通路导致EZH2过度表达，与EZH2过表达有关的信号通路与三阴性和ERBB2两种侵袭性乳腺癌亚型有关。
然而，未见有关于EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合的临床试验或实验的报道。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出一种新的EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合用药组合。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了一种EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂是已知的，选自但不限于EPZ005687、GSK-343、Tazemetostat(EPZ-6438)、UNC-1999、EBI-2511、PF-06726304、CPI-1205、EPZ-011989、CPI-169、CPI-360、GSK-503、EI1、GSK-2816126、JQ-EZ-05(JQEZ5)、CPI-0209、Valemetostat、3-deazaneplanocin A和KM-301中的至少一种。
在另一些实施方案中，所述EZH2抑制剂选自式(I)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002798049940000031
本公开一些实施方案提供了一种式(I)化合物或其可药用盐和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，
Figure BDA0002798049940000032
另一方面，在一些实施方案中，本公开所述MEK抑制剂是已知的，选自但不限于AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、SL-327、APS-2-79、BI-847325、HL-085、BI-847325、CEP-1347、U-0126、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、PD-318088、RO-5126766、BIX-02189、BIX-02188、PD-98059、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、PD0325901、PD184352、Honokiol和Myricetin中的至少一种。
在另一实施方案中，所述MEK抑制剂选自式(II)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002798049940000033
在一些实施方案中，所述式(II)化合物可药用盐选自式(II)化合物的对甲苯磺酸盐。
本公开一些实施方案提供了EZH2抑制剂和式(II)化合物或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，
Figure BDA0002798049940000041
本公开中所述联合EZH2抑制剂与MEK抑制剂具有协同药效作用。
在可选实施方案中，其中所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为10-800mg，可以为10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg或任意两数值间任意值，优选50～300mg。
本公开中所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐给药频率为一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次，优选三周一次。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1-800mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg，给药频率为一日两次。
另一方面，在可选实施方案中，其中所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～200mg，可以为0.100mg、0.125mg、0.150mg、0.175mg、0.200mg、0.225mg、0.250mg、0.275mg、0.300mg、0.325mg、0.350mg、0.375mg、0.400mg、0.425mg、0.450mg、0.475mg、0.500mg、0.525mg、0.550mg、0.575mg、0.600mg、0.625mg、0.650mg、0.675mg、0.700mg、0.725mg、0.750mg、0.775mg、0.800mg、0.825mg、0.850mg、0.875mg、0.900mg、0.925mg、0.950mg、0.975mg、1.000mg、1.025mg、1.050mg、1.075mg、1.100mg、1.125mg、1.150mg、1.175mg、1.200mg、1.225mg、1.250mg、1.275mg、1.300mg、1.325mg、1.350mg、1.375mg、1.400mg、1.425mg、1.450mg、1.475mg、1.500mg、1.525mg、1.550mg、1.575mg、1.600mg、1.625mg、1.650mg、1.675mg、1.700mg、1.725mg、1.750mg、1.775mg、1.800mg、1.825mg、1.850mg、1.875mg、1.900mg、1.925mg、1.950mg、1.975mg、2.000mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg或任意两数值间任意值，优选0.125～20mg。
本公开中所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐给药频率为一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次，优选三周一次。
在一些实施方案中，所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.1～200mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在一些实施方案中，所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.125～20mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在一些实施方案中，所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.125mg、0.5mg和2mg，给药频率为一日两次或一日一次。
一些实施方案提供的EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合用途中所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1-800mg，给药频率为一日两次或一日一次；所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.1～200mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg，给药频率为一日两次；所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.125mg、0.5mg和2mg，给药频率为一日两次或一日一次。
本公开中所述肿瘤选自肠癌(如直肠癌、结直肠癌)、胆道癌、乳腺癌(如三阴性乳腺癌)、膀胱癌、卵巢癌(如复发性卵巢癌)宫颈癌、黑素瘤(如转移性黑色瘤)、甲状腺癌、睾丸癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、肺癌、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、粘液瘤、恶性纤维组织细胞瘤、头颈部癌、子宫内膜癌、大肠癌、食管癌、卵巢癌、唾液腺癌、小肠癌、胸腺癌、中枢神经系统肿瘤、骨癌、肾上腺腺瘤、肾癌(如肾细胞癌)、肝癌(如原发性肝癌、肝细胞癌、胆管细胞癌、转移性肝癌、继发性肝癌)、神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自胰腺癌或肠癌。
本公开中所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐联合给药时，给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在可选的实施方案中，所述MEK抑制剂与EZH2抑制剂均口服给药。
本公开所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
本公开另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐，进一步地含有一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物中含有式(I)化合物或其可药用盐和前述MEK抑制剂，进一步含有一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体，
Figure BDA0002798049940000061
在一些实施方案中，所述药物组合物中前EZH2抑制剂与式(II)化合物或其可药用盐，优选式(II)化合物的对甲苯磺酸盐，进一步含有一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体，
Figure BDA0002798049940000062
本公开另一方面还提供了一种药物组合，包含含有所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物与含有所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合包含含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物和含有前述MEK抑制剂的药物组合物，
Figure BDA0002798049940000071
在一些实施方案中，所述药物组合包含含有前EZH2抑制剂的药物组合物与式(II)化合物或其可药用盐的药物组合物，优选式(II)化合物的对甲苯磺酸盐，
Figure BDA0002798049940000072
本公开所述前EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物或所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐的药物组合物，除含有EZH2抑制剂或MEK抑制剂作为活性成分外，另含有一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。本公开中所述的组合物可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。
另一方面，本公开还提供了一种治疗肿瘤的方法，包括向患者联合施用前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，本公开所述治疗肿瘤的方法，包括向患者联合施用式(I)化合物或其可药用盐和前述MEK抑制剂，
Figure BDA0002798049940000073
在一些实施方案中，本公开所述治疗肿瘤的方法，包括向患者联合施用前述EZH2抑制剂与式(II)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002798049940000081
另一方面，本公开还提供一种减少所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐单独施用剂量的方法，包括向患者联合施用前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，与所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐联合使用时，所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐的施用剂量为单独施用剂量的10％～90％，优选50％～80％，更优选75％、50％。
在一些实施方案中，与所述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐联合使用时，所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐的施用量为单独施用剂量的10％～90％，优选50％～80％，更优选75％、50％。
在一些实施方案中，减少单独施用剂量的方法包括向患者联合施用式(I)化合物或其可药用盐和前述EZH2抑制剂，
Figure BDA0002798049940000082
在一些实施方案中，减少单独施用剂量的方法包括向患者联合施用式(II)化合物或其可药用盐和前述MEK抑制剂，
Figure BDA0002798049940000083
本公开还提供了一种降低不良反应的方法，包括向患者联合施用前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，降低不良反应的方法包括向患者联合施用式(I)化合物或其可药用盐和前述MEK抑制剂，
Figure BDA0002798049940000091
在一些实施方案中，降低不良反应的方法包括向患者联合施用式(II)化合物或其可药用盐和前述EZH2抑制剂，
Figure BDA0002798049940000092
本公开中式(I)所示化合物可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：
本披露关于“联合”或“联用”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐，其中两种或以上的物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予前述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐与前述MEK抑制剂如式(II)化合物或其可药用盐。本申请所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
人与动物对同一药物的耐受性相差较大，一般来说，动物的耐受性要比人大。一般可按下列比例换算：人用药量为1，小白鼠、大白鼠为25-50，兔、豚鼠为15-20，狗、猫为5-10。此外，可以采用人与动物表面积计算法来换算，1)人体表面积计算法，一般认为如许文氏公式(中国生理学杂志，12,327,1937)、Mech-Rubner氏公式。上述方法可适用于本公开中人与不同种类动物之间药物剂量的换算。
附图说明
图1：组1、2、3和5小鼠在HCT-116模型中的肿瘤生长曲线。
图2：组1、2、4和6小鼠在HCT-116模型中的肿瘤生长曲线。
图3：组1、2、3和4小鼠在MIA-PaCa2模型中的肿瘤生长曲线。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1
在肠癌HCT-116模型与胰腺癌MIA-Paca2模型中BALB/c裸小鼠体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
种属：小鼠；品系：BALB/c裸小鼠；周龄及体重：6－8周龄，体重18-22克；供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司。
2)实验药物
EZH2抑制剂：式I所示化合物(药物A)
MEK抑制剂：式II所示化合物对甲苯磺酸盐(药物B)
2、实验方法及步骤
细胞培养
将肠癌HCT-116细胞培养在含10％胎牛血清(FBS)的McCoy’s 5A培养液中。收集指数生长期的HCT-116细胞，HBSS重悬至5×107/mL，无菌条件下，移植于BALB/c nude小鼠皮下，每只小鼠接种0.1mL细胞悬液即5×106个细胞。观察接种后小鼠并监测肿瘤的生长。在接种12天时分组用荷瘤小鼠平均肿瘤体积达到123.47mm3，即进行药效实验的分组和给药观察，分组信息如下表1；
表1.药效实验给药和治疗
Figure BDA0002798049940000111
备注：BID每日两次；QD每日一次；P.O.灌胃给药；N动物只数；给药体积为10μL/g
将胰腺癌MIAPaCa-2细胞培养在含10％胎牛血清(FBS)及2.5％马血清的DMEM培养液中。收集指数生长期的MIAPaCa-2细胞，HBSS重悬至5×107/mL，无菌条件下，移植于BALB/c nude小鼠皮下，每只小鼠接种0.1mL细胞悬液即5×106个细胞。观察接种后小鼠并监测肿瘤的生长。在接种17天时分组用荷瘤小鼠平均肿瘤体积达到122.81mm3，即进行药效实验的分组和给药观察，分组信息如下表2
表2.药效实验给药和治疗
Figure BDA0002798049940000112
3、实验结果及结论：
表3 在肠癌HCT-116模型中
Figure BDA0002798049940000113
注:a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C＝(T28/T0)/(V28/V0)×100％和TGI＝[1-(T28-T0)/(V28-V0)]×100计算。
c.p值：第5组Vs第1组p value＝4.34E-04，第5组Vs第2组p value＝0.023748，第5组Vs第3组p value＝7.29E-06；p值：第6组Vs第1组p value＝3.14E-04，第6组Vs第2组pvalue＝0.010502，第6组Vs第4组p value＝5.65E-05。
表4 在胰腺癌MIA PaCa-2模型中
Figure BDA0002798049940000121
注:a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C＝(T55/T0)/(V55/V0)×100％和TGI＝[1-(T55-T0)/(V55-V0)]×100计算；
c.p值：第4组Vs第1组p value＝4.64E-05，第4组Vs第2组p value＝0.037758，第4组Vs第3组p value＝0.001885。
综上所述，在肠癌HCT-116模型中，单用EZH2抑制剂化合物A没有肿瘤抑制的效果，然而EZH2抑制剂化合物A与MEK抑制剂化合物B联用可以明显增强肿瘤抑制的效果。同时，50mg/kg或100mg/kg化合物A与化合物B联用在抑制肿瘤生长方面显著优于化合物B单药，并具有统计差异，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
另一方面，在胰腺癌MIA-Paca2模型中，单用EZH2抑制剂化合物A对胰腺癌有一定程度的抑制效果，但相比空白组无统计学差异，然而100mg/kg化合物A与化合物B联用后，可以明显增强MEK抑制剂化合物B的抑制胰腺癌的效果，并具有统计差异。

Claims (8)

1.EZH2抑制剂和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述EZH2抑制剂为式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FDA0003924468760000011
其中，所述MEK抑制剂为式(II)化合物或其可药用盐，
Figure FDA0003924468760000012
所述肿瘤选自胰腺癌或肠癌。
2.根据权利要求1所述的用途，所述MEK抑制剂为式(II)化合物的对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1所述的用途，所述肿瘤选自结肠癌、大肠癌或小肠癌。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述MEK抑制剂在人类受试者中的施用剂量为0.1～200mg；给药频次为每天2次、每天1次、每2天1次、每3天一次。
5.根据权利要求4所述的用途，所述MEK抑制剂的给药频次为每天2次或每天1次。
6.如权利要求1所述的用途，其中式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为10-800mg；给药频次为每天2次、每天1次、每2天1次、每3天一次。
7.根据权利要求6所述的用途，所述式(I)化合物或其可药用盐的给药频次为每天2次或每天1次。
8.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1所述的EZH2抑制剂和MEK抑制剂，及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
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