TWI835050B - 一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用。具體公開了一種化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療和/或預防PIK3CA突變的癌症。所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽對PIK3CA突變的乳腺癌、PIK3CA突變的卵巢癌、PIK3CA突變的子宮內膜癌、PIK3CA突變的宮頸癌和PIK3CA突變的膀胱癌中的一種或多種具有良好的抗腫瘤活性。
Description
本申請要求申請日為2021年1月18日的中國專利申請2021100617618的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地，本發明涉及吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用。
目前，惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病，其發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，人類因癌症引起的死亡率僅次於心腦血管疾病位列第二位。癌變的本質是調控細胞生理功能的分子訊號在轉導過程中出現異常，導致對細胞的正常生理功能失調而無限增生。細胞訊號轉導與腫瘤的發生、發展、復發和轉移等密切相關。傳統治療腫瘤的細胞毒類藥物普遍存在著選擇性低、毒副作用強及耐藥性差等缺點，這促進了抗腫瘤藥物向小分子標靶藥物研究方向轉移。
PI3K-AKT-mTOR是細胞週期調控的一個重要通路，對細胞生長、分裂、生存和繁殖等至關重要，其過渡活化參與多種腫瘤的發生、發展、存活和遷移。PI3K（磷脂醯肌醇3-激酶，phosphatidylinositol 3-kinase)、AKT和mTOR（mammalian target of rapamycin）是此通路的關鍵分子，因此成為抗腫瘤治療的靶標，已有PI3K或mTOR特異性的抑制劑上市，而此兩個分子的雙重抑制劑理論上可以有更好的抗腫瘤療效。
PF-05212384 (PKI-587)是輝瑞公司開發的PI3K和mTOR雙標的點抑制劑，目前處於二期臨床實驗階段。依維莫司(Everolimus)是諾華公司開發的口服mTOR單標的點抑制劑，商品名Afinitor，於2009年3月由FDA批准上市。國際上依維莫司被批准用於多種適應症：晚期腎細胞癌(RCC)、結節性硬化症相關室管膜下巨細胞星型細胞瘤(TSC-SEGA)及腎血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)、晚期胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)、停經後雌激素受體陽性/HER-2陰性的晚期乳腺癌(BC)等腫瘤。
本發明的目的在於提供吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用，該類化合物或其藥學上可接受的鹽對PIK3CA突變的癌種具有良好的抗腫瘤活性，例如對PIK3CA突變的乳腺癌、PIK3CA突變的卵巢癌、PIK3CA突變的子宮內膜癌、PIK3CA突變的宮頸癌和PIK3CA突變的膀胱癌中的一種或多種具有良好的抗腫瘤活性。
本發明提供了化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述化合物Ⅰ的結構如下所示：
所述藥物用於治療和/或預防PIK3CA突變的癌症。
其中，所述PIK3CA突變的癌症可為PIK3CA突變的乳腺癌。
所述PIK3CA突變的癌症可為PIK3CA突變的卵巢癌。
所述PIK3CA突變的癌症可為PIK3CA突變的子宮內膜癌。
所述PIK3CA突變的癌症可為PIK3CA突變的宮頸癌。
所述PIK3CA突變的癌症可為PIK3CA突變的膀胱癌。
本發明中，所述藥物以口服劑型呈現。
本發明中，所述藥物以片劑呈現。
所述的PIK3CA突變的卵巢癌可為PIK3CA突變的卵巢透明細胞癌，例如為PIK3CA突變的左卵巢透明細胞癌。
所述的PIK3CA突變的卵巢癌可為具有轉移灶的PIK3CA突變的卵巢癌，所述轉移灶可為肝轉移灶。
所述PIK3CA突變的卵巢癌可為對一線治療方案或二線治療方案無效的卵巢癌。
所述的PIK3CA突變的宮頸癌可為PIK3CA突變的子宮頸鱗狀細胞癌。
所述的PIK3CA突變的宮頸癌可為具有轉移灶的PIK3CA突變的宮頸癌，所述轉移灶可為淋巴和/或肺。所述淋巴可為左鎖骨上淋巴和/或腹膜後淋巴。
所述的PIK3CA突變的宮頸癌可為對一線治療方案、二線治療方案或三線治療方案無效的宮頸癌。
本發明還提供了用於治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽，所述化合物Ⅰ的結構如下所示：
。
其中，所述PIK3CA突變的癌症如前任一方案所述。
本發明提供了治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的方法，其通過向患者施用治療有效量的所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽。所述PIK3CA突變的癌症如前任一方案所述。
所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用或所述治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的劑量可以根據受試者/患者的體重來施用，較佳地，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1-2.0mg/次，例如：0.1 mg/次、0.2 mg/次、0.3 mg/次、0.4 mg/次、0.5 mg/次、0.6 mg/次、0.7 mg/次、0.8 mg/次、0.9 mg/次、1.0 mg/次、1.1 mg/次、1.2 mg/次、1.3mg/次、1.4 mg/次、1.5 mg/次、1.6 mg/次、1.7 mg/次、1.8 mg/次、1.9 mg/次或2.0mg/次。
所述應用或所述治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的施用頻率可為1次/日或2次/日。
所述應用或所述治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽可經口服施用。
較佳地，所述應用或所述治療和/或預防癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽經口服施用，施用劑量為0.1-2.0mg/次，例如0.1 mg/次、0.4 mg/次、0.5 mg/次、0.6 mg/次、0.7 mg/次、0.9 mg/次或1.1mg/次，施用頻率為1次/日或2次/日。
所述應用或所述治療和/或預防PIK3CA突變的癌症的方法中，還可包括檢測患者是否攜帶PIK3CA基因突變的步驟。
本發明還提供了一種組合藥盒，其包括藥盒A和藥盒B；其中所述藥盒A包括檢測PIK3CA基因突變的試劑；所述藥盒B包括化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽。
較佳地，所述藥盒A與藥盒B的施用時間不分先後或者所述藥盒中先施用所述藥盒A。
較佳地，所述藥盒A中，所述檢測PIK3CA基因突變的試劑用於檢測癌症患者是否攜帶PIK3CA基因突變；例如所述癌症患者為患有乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌和膀胱癌中的一種或多種的患者。
較佳地，所述藥盒B中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的含量為治療有效量。
較佳地，所述藥盒B還包括藥學上可接受的輔料。
較佳地，所述藥盒B中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的劑量和施用頻率如前任一方案所述。
較佳地，所述組合藥盒用於治療和/或預防PIK3CA突變的癌症，所述PIK3CA突變的癌症如前任一方案所述。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如麩胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：（1）緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，（2）干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，（3）改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或（4）減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“預防”是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語“藥學上可接受的輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2020年版）四部或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語“患者”是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物投藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：化合物Ⅰ對PIK3CA突變的乳腺癌、PIK3CA突變的卵巢癌、PIK3CA突變的宮頸癌、PIK3CA突變的子宮內膜癌和PIK3CA突變的膀胱癌中的一種或多種具有良好的抗腫瘤活性。
在下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
下述實施例中的化合物I是指
，為吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物。
實施例
1
測試化合物
Ⅰ
體外對
PIK3CA
突變體激酶活性的抑制作用的
IC
50
1. 實驗材料和方法
主要試劑：人PI3K p110α/p85α（購於Promega，貨號V1721）、人PI3K p110α（E542K）/p85α（購於Millipore，貨號14-782）、人PI3K p110α（E545K）/p85α（購於Millipore，貨號14-783）和人PI3K p110α（H1047R）/p85α（購於Millipore，貨號14-792）。
實驗方法：
1）配置化合物，化合物Ⅰ的起始濃度為100nM，3倍遞減稀釋10個濃度並轉移至測試盤中。
2）將人PI3K p110α/p85α、人PI3K p110α（E542K）/p85α、人PI3K p110α（E545K）/p85α或人PI3K p110α（H1047R）/p85α與測定緩衝液（10 μM 磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸和 Mg/ATP）培育。通過加入 ATP 溶液引發反應，培育30分鐘。
3）培育30分鐘後，加入終止液終止反應。終止液包含EDTA、生物素化磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸。
4）添加檢測緩衝液，其中含有銪標記的抗GST單株抗體、GST標記的GRP1 PH結構域和鏈黴親和素別藻藍蛋白。5) 讀盤並根據公式 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)，計算HTRF值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
2. 實驗結果
表1 化合物Ⅰ在檢測的PI3Kα激酶以及其突變體上的IC
50數值
| 激酶名稱 | 化合物Ⅰ |
| IC 50(nM) | |
| PI3K p110α/p85α | 1 |
| PI3K p110α（E542K）/p85α | 3 |
| PI3K p110α（H1047R）/p85α | 2 |
| PI3K p110α（E545K）/p85α | 1 |
從表1的實驗結果可以看出，化合物Ⅰ不僅對PI3Kα激酶有著極強的抑制作用（IC
50=1nM），而且對其三種典型的突變體（E542K，H1047R和E545K）的抑制作用與野生型相當。
實施例 2用CTG方法測試化合物Ⅰ在PIK3CA突變的乳腺癌細胞株中的IC
50
1. 實驗材料和方法
（1）細胞株
表2 PIK3CA突變的乳腺癌細胞株
備註：a. 細胞培養條件為：37ºC，5% CO
2和95%濕度；
b. IC
50值：達到50%抑制效果時抑制劑的濃度；
c. BT-474、T47D為PIK3CA突變的乳腺癌細胞株，PIK3CA突變的BT-474和T47D細胞購買於ATCC，其中，ATCC® No分別為HTB-20™、HTB-133™。
d. 表2中10% FBS中的百分比為體積百分比。
| 細胞名稱 | 組織類型 | 培養特性 | 培養基 | 每孔鋪盤數 |
| BT-474 | 乳腺 | Adherent | MEM+10%FBS(或DMEM+10%FBS+10µg/mL Insulin) | 6000 |
| T47D | 乳腺 | Adherent | RPMI1640+10%FBS+0.2U/mL Insulin | 5500 |
（2）試劑
1）FBS (胎牛血清) (購於ExCell，產品號：FND500)；
2）DMEM培養基 (購於Gibco，產品號：C11995500BT)；
3）Insulin（購於Gibco，產品號：EPX010-12003-901）；
4）RPMI1640培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30809.01)；
5）MEM培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30024.01)。
（3）供試品和陽性對照品
供試品：化合物Ⅰ；
陽性對照品：Cisplatin，分子量：300.05；溶劑：PBS（磷酸鹽緩衝液）；儲存條件：2-8°C；供應商：齊魯製藥。
（4）CTG方法測定化合物細胞增殖IC
50。
步驟1：收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整到適當濃度。每孔加90 µL細胞懸液于96孔細胞培養盤，最終細胞濃度為1500~6000細胞/孔。
步驟2：化合物Ⅰ投藥起始濃度為3 μM，對照藥物Cisplatin投藥起始濃度為100μM，三倍連續稀釋，一共9個濃度梯度和一個DMSO的對照，每孔DMSO終濃度為0.1%，置於37ºC，5% CO
2培育箱中培養72小時。
步驟3：藥物處理72小時後，按照CTG操作說明，每孔加入50 µL（1/2培養體積）預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔盤震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀盤儀測定螢光訊號值。
（5）數據分析
細胞存活率用公式：V
sample/V
vehicle control× 100%計算。其中V
sample為藥物處理組的讀數，V
vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
2. 實驗結果
表3 化合物Ⅰ和Cisplatin在檢測的各細胞株上的IC
50數值
| 細胞名稱 | 化合物Ⅰ | Cisplatin |
| Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | |
| T47D | 0.017 | 36.636 |
| BT-474 | 0.021 | ＞100 |
從表3的實驗結果可以看出，化合物Ⅰ對T47D和BT-474腫瘤細胞達到50%抑制效果時抑制劑的濃度都低於1 µM。
實施例 3用CTG方法測試化合物I在PIK3CA突變的宮頸癌細胞株中的IC
50
1. 實驗材料與方法
（1）細胞株
表4 PIK3CA突變的宮頸癌細胞株
備註：a. 細胞培養條件為：37ºC，5% CO
2和95%濕度。
b. ME-180、Ca Ski和C-33 A為PIK3CA突變的宮頸癌細胞株，PIK3CA突變的ME-180、Ca Ski和C-33 A細胞購買於ATCC，其中ATCC® No分別為HTB-33™、CRL-1550™和HTB-31™。
c. 表4中10%FBS、1%MEM NEAA和1%丙酮酸鈉中的百分比為體積百分比。
| 細胞名稱 | 組織類型 | 培養特性 | 培養基 | 每孔鋪盤數 |
| ME-180 | 宮頸 | Adherent | McCoy's 5A+10%FBS | 2500 |
| Ca Ski | 宮頸 | Adherent | RPMI-1640+10%FBS | 2500 |
| C-33 A | 宮頸 | Adherent | MEM+10%FBS+1%MEM NEAA+1%丙酮酸鈉 | 2000 |
（2）試劑
1）FBS (胎牛血清) (購於ExCell，產品號：FND500)；
2）RPMI1640培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30809.01)；
3）McCoy's 5A培養基 (購於Gibco, 產品號：12330-031)；
4）MEM培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30024.01)；
5）MEM NEAA (購於Gibco，產品號：11140-050)；
6）丙酮酸鈉（購於Gibco）。
（3）供試品和陽性對照品
供試品：化合物Ⅰ；
陽性對照品：
1）Alpelisib，分子量：441.47；溶劑：DMSO；溶解後儲存條件：-20°C；供應商：上海陶素生化科技有限公司，CAS號：1217486-61-7；
2）Cisplatin，分子量：300.05；溶劑：PBS（磷酸鹽緩衝液）；儲存條件：2-8°C；供應商：齊魯製藥。
（4）CTG方法測定化合物細胞增殖IC
50步驟1：收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整到適當濃度。每孔加90 µL細胞懸液于96孔細胞培養盤，最終細胞濃度為1500~6000細胞/孔。
步驟2：化合物Ⅰ和對照藥物Alpelisib投藥起始濃度為3 μM，對照藥物Cisplatin投藥起始濃度為100 μM，三倍連續稀釋，一共9個濃度梯度和一個DMSO的對照，每孔DMSO終濃度為0.1%，置於37ºC，5% CO
2培育箱中培養72小時。
步驟3：藥物處理72小時後，按照CTG操作說明，每孔加入50 µL（1/2培養體積）預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔盤震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀板儀測定螢光訊號值。
（5）數據分析
細胞存活率用公式：V
sample/V
vehicle control× 100% 計算。其中V
sample為藥物處理組的讀數，V
vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
2. 實驗結果
表5 化合物Ⅰ、Alpelisib和Cisplatin在檢測的各細胞株上的IC
50數值
| 細胞名稱 | 化合物I | Alpelisib | Cisplatin |
| Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | |
| ME-180 | 0.015 | 2.066 | 2.833 |
| Ca Ski | 0.039 | ＞3 | 16.182 |
| C-33A | 0.180 | ＞3 | 3.563 |
結論：化合物I對於PIK3CA突變的宮頸癌細胞生長抑制明顯，半抑制濃度在0.015-0.180µM之間，而對照化合物Alpelisib基本無效，在兩個細胞株中半抑制濃度高於最大濃度3µM；另外，化合物Ⅰ對PIK3CA突變的宮頸癌細胞生長抑制優於對照化合物Cisplatin。
實施例 4用CTG方法測試化合物I在PIK3CA突變的膀胱癌細胞株中的IC
50
1. 實驗材料與方法
（1）細胞株
表6 PIK3CA突變的膀胱癌細胞株
備註：a.細胞培養條件為：37ºC，5% CO
2和95%濕度。
b. J82和TCCSUP為PIK3CA突變的膀胱癌細胞株，PIK3CA突變的J82和TCCSUP細胞購買於ATCC，其中，ATCC® No分別為HTB-1™和HTB-5™。
c. 表6中10%FBS、1% MEM NEAA和1%丙酮酸鈉中的百分比為體積百分比。
| 細胞名稱 | 組織類型 | 培養特性 | 培養基 | 每孔鋪盤數 |
| J82 | 膀胱 | Adherent | MEM+10%FBS | 1000 |
| TCCSUP | 膀胱 | Adherent | MEM+10%FBS+1% MEM NEAA+1%丙酮酸鈉 | 2500 |
（2）試劑
1）FBS (胎牛血清) (購於ExCell，產品號：FND500)；
2）MEM培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30024.01)；
3）MEM NEAA (購於Gibco，產品號：11140-050)；
4）丙酮酸鈉（購於Gibco）。
（3）供試品和陽性對照品
供試品：化合物Ⅰ；
陽性對照品：
1）Erdafitinib，分子量：446.55；溶劑：DMSO；溶解後儲存條件：-8°C；供應商：上海陶素生化科技有限公司，CAS號：1346242-81-6；
2）Cisplatin，分子量：300.05；溶劑：PBS（磷酸鹽緩衝液）；儲存條件：2-8°C；供應商：齊魯製藥。
（4）CTG方法測定化合物細胞增殖IC
50步驟1：收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整到適當濃度。每孔加90 µL細胞懸液于96孔細胞培養盤，最終細胞濃度為1500~6000細胞/孔。
步驟2：化合物Ⅰ和對照藥物Erdafitinib投藥起始濃度為3 μM，對照藥物Cisplatin投藥起始濃度為100 μM，三倍連續稀釋，一共9個濃度梯度和一個DMSO的對照，每孔DMSO終濃度為0.1%，置於37ºC，5% CO
2培育箱中培養72小時。
步驟3：藥物處理72小時後，按照CTG操作說明，每孔加入50 µL（1/2培養體積）預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔盤震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀盤儀測定螢光訊號值。
（5）數據分析
細胞存活率用公式：V
sample/V
vehicle control× 100% 計算。其中V
sample為藥物處理組的讀數，V
vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
2. 實驗結果
表7 化合物Ⅰ、Erdafitinib和Cisplatin在檢測的各細胞株上的IC
50數值
| 細胞名稱 | 化合物I | Erdafitinib | Cisplatin |
| Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | |
| J82 | 0.278 | ＞3 | 1.727 |
| TCCSUP | 0.223 | ＞3 | 3.768 |
結論：化合物I對於PIK3CA突變的膀胱癌細胞生長抑制明顯，半抑制濃度在１µM以內，而對照化合物Erdafitinib基本無效，在兩個細胞株中半抑制濃度高於最大濃度3µM；另外，化合物Ⅰ對PIK3CA突變的膀胱癌細胞生長抑制優於對照化合物Cisplatin。
實施例 5用CTG方法測試化合物I在PIK3CA突變的子宮內膜癌細胞株中的IC
50
1. 實驗材料與方法
（1）細胞株
表8 PIK3CA突變的子宮內膜癌細胞株
備註：a. 細胞培養條件為：37ºC，5% CO
2和95%濕度。
b. HEC-1-A和HEC-1-B為PIK3CA突變的子宮內膜癌細胞株，PIK3CA突變的HEC-1-A和HEC-1-B細胞購買於ATCC，其中ATCC® No分別為HTB-112™和HTB-113™。
c. 表8中10%FBS中的百分比為體積百分比。
| 細胞名稱 | 組織類型 | 培養特性 | 培養基 | 每孔鋪盤數 |
| HEC-1-A | 子宮內膜 | Adherent | McCoy's 5A+10%FBS | 3000 |
| HEC-1-B | 子宮內膜 | Adherent | MEM+10%FBS | 3000 |
（2）試劑
1）FBS (胎牛血清) (購於ExCell，產品號：FND500)；
2）McCoy's 5A培養基 (購於Gibco, 產品號：12330-031)；
3）MEM培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30024.01)。
（3）供試品和陽性對照品
供試品：化合物Ⅰ；
陽性對照品：Alpelisib，分子量：441.47；溶劑：DMSO；溶解後儲存條件：-20°C；供應商：上海陶素生化科技有限公司，CAS號：1217486-61-7。
（4）CTG方法測定化合物細胞增殖IC
50步驟1：收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整到適當濃度。每孔加90 µL細胞懸液于96孔細胞培養盤，最終細胞濃度為1500~6000細胞/孔。
步驟2：化合物Ⅰ和對照藥物Alpelisib投藥起始濃度為3 μM，三倍連續稀釋，一共9個濃度梯度和一個DMSO的對照，每孔DMSO終濃度為0.1%，置於37ºC，5% CO
2培育箱中培養72小時。
步驟3：藥物處理72小時後，按照CTG操作說明，每孔加入50 µL（1/2培養體積）預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔盤震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀盤儀測定螢光訊號值。
（5）數據分析
細胞存活率用公式：V
sample/V
vehicle control× 100% 計算。其中V
sample為藥物處理組的讀數，V
vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
2. 實驗結果
表9 化合物Ⅰ、Alpelisib在檢測的各細胞株上的IC
50數值
| 細胞名稱 | 化合物I | Alpelisib |
| Absolute IC 50(µM) | Absolute IC 50(µM) | |
| HEC-1-A | 0.048 | 2.464 |
| HEC-1-B | 0.052 | 2.414 |
結論：化合物I對於PIK3CA突變的子宮內膜癌細胞生長抑制明顯，半抑制濃度在0.1µM以內，而對照化合物Alpelisib高於2µM。與對照藥相比，化合物I對於PIK3CA突變的子宮內膜癌療效顯著。
實施例 6研究受試藥對人源乳腺癌BT-474皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型的體內藥效學研究
實驗目的：研究受試藥對人源乳腺癌BT-474皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型具有體內藥效。
實驗設計
（1）細胞培養：人乳腺癌BT-474細胞體外單層培養，培養條件為Hybri-Care 培養基中加10%胎牛血清，100 U/ml青黴素（購於Gibco）和100 μg/ml鏈黴素（購於Gibco），37 ºC 5%CO
2培養。一周兩次用胰酶-EDTA（購於Gibco，產品號：25200-072）進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數，接種。
（2）動物：BALB/c裸小鼠，雌性，6周齡，體重16-18克。由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。
（3）對照品：PF05212384和依維莫司都購於上海陶素生化科技有限公司。
（4）腫瘤接種：將0.2 ml（1×10
7）BT-474細胞（加基質膠，體積1:1）皮下接種於每只小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到122 mm
3時開始分組投藥。實驗分組和投藥方案見下表10。
表10 受試藥對人乳腺癌BT-474細胞模型的實驗分組和投藥方案
備註：
溶媒1：丙二醇、Tween-80及5%葡萄糖溶液（v:v:v = 30:5:65）混合液。
溶媒2：1%甲基纖維素，所述百分比為體積百分比。
| 組別 | 動物數量 | 藥物 | 劑量(mg/kg) | 投藥體積(µL/g) | 投藥途徑 | 投藥頻次 |
| 1 | 9 | 空白對照組 | - | 10 | - | - |
| 2 | 9 | 溶媒1 | - | 10 | 靜脈 | 每週一次，3周 |
| 3 | 9 | 溶媒2 | - | 10 | 口服 | 每天一次，20天 |
| 4 | 9 | PF05212384 | 20 | 10 | 靜脈 | 每週一次，3周 |
| 5 | 9 | 依維莫司 | 5 | 10 | 口服 | 每天一次，20天 |
| 6 | 9 | 化合物Ⅰ | 0.05 | 10 | 口服 | 每天一次，20天 |
| 7 | 9 | 化合物Ⅰ | 0.1 | 10 | 口服 | 每天一次，20天 |
| 8 | 9 | 化合物Ⅰ | 0.3 | 10 | 口服 | 每天一次，20天 |
（4）體內藥效結果：如圖1和表11所示。
化合物Ⅰ在人源乳腺癌BT-474異種移植瘤模型中的體內藥效。投藥20天時，與溶媒對照組相比，化合物Ⅰ在0.05 mg/kg、0.1 mg/kg和0.3 mg/kg的劑量下，T/C分別為：44%、23%和16%，TGI分別為77%、109%和118%，由此結果可知在人源乳腺癌BT-474異種移植瘤模型中，化合物Ⅰ在0.05，0.1 和0.3 mg/kg的劑量均具有顯著抗腫瘤作用，且有劑量依賴的趨勢。參照藥PF05212384在20 mg/kg組 (T/C =15%，TGI = 134%，
p=0.006)，與溶媒對照組相比具有顯著的抗腫瘤作用。依維莫司（Everolimus），5 mg/kg (T/C = 19%，TGI = 113%，
p＜0.001)，與溶媒對照組相比具有顯著的抗腫瘤作用，化合物Ⅰ在0.3 mg/kg劑量具有與依維莫司（Everolimus）在5 mg/kg，相當的抗腫瘤作用。
表11 化合物Ⅰ對BT-474異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價（基於投藥後第20天數據得出）
備註：a. 平均值 ± SEM。
b. 腫瘤生長抑制由T/C和 TGI (TGI (%) = [1-(T
20-T
0)/ (V
20-V
0)] ×100) 計算。
| 組別 | 腫瘤體積 (mm 3) a (第20天) | T/C b(%) | TGI b(%) |
| 溶媒 1 | 338 ± 53 | -- | -- |
| PF05212384 (20 mg/kg) | 49 ± 6 | 15 | 134 |
| 溶媒 2 | 430 ± 45 | -- | -- |
| 依維莫司 (5 mg/kg) | 82 ± 17 | 19 | 113 |
| 化合物Ⅰ(0.05 mg/kg) | 194 ± 49 | 44 | 77 |
| 化合物Ⅰ (0.1 mg/kg) | 94 ± 12 | 23 | 109 |
| 化合物Ⅰ(0.3 mg/kg) | 68 ± 8 | 16 | 118 |
結論：化合物I對於PIK3CA突變的乳腺癌腫瘤生長抑制明顯，在極低的劑量組0.1mg/kg，0.3mg/kg可以引起腫瘤縮小，與對照化合物依維莫司（5mg/kg，高劑量）相當。
實施例 7臨床試驗中化合物I對於攜帶PIK3CA突變的宮頸癌患者的療效數據。
病例資料：受試者1，女，50歲，於2019-5-5進行“廣泛全子宮雙附件切除術+骨盆腔淋巴清除手術”；術後病理報告顯示為子宮頸鱗狀細胞癌；術後於2019-5月至8月期間進行術後輔助治療，於2020-8-25影像學現復發；一線治療，於 2020-11-10 影像學現疾病進展；二線治療，於2021-1-4 影像學現疾病進展；三線治療，至2021-6疾病進展後於2021-6-18知情同意，通過雅康博人PIK3CA基因突變檢測試劑盒進行基因檢測，基因檢測顯示腫瘤攜帶PIK3CA突變，參加“化合物I治療PIK3CA突變的婦科腫瘤的臨床研究”：自2021-07-01日起至2021-10-21日第二次腫瘤評估期間，含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，單次投藥，每日一次，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg的片劑一片。基線標的病灶為淋巴（左鎖骨上）26mm，右肺下葉17mm，左肺下葉14mm，淋巴（腹膜後）21mm，總徑78mm；2021-08-25進行第一次腫瘤評估，標的病灶為淋巴（左鎖骨上）13mm，右肺下葉13mm，左肺下葉8mm，淋巴（腹膜後）13mm，總徑47mm；與基線相比縮瘤39.7%，藥效評估為PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）；2021-10-21進行第二次腫瘤評估，標的病灶為淋巴（左鎖骨上）14mm，右肺下葉14mm，左肺下葉NE（存在，無法測量，小於5mm），淋巴（腹膜後）12mm，總徑小於45mm；與基線相比縮瘤大於42.3%，藥效評估為PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）。
結論：化合物I在臨床試驗中對PIK3CA突變的宮頸癌顯示出療效，受試者1在經過放化療，化療加血管生成抑制劑等三線治療無效，已無治療方案可選。在服用化合物I後，療效顯著，腫瘤縮小至PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）。
實施例 8臨床試驗中化合物I對於攜帶PIK3CA突變的卵巢癌患者的療效數據。
病例資料：受試者2，女，44歲，於2020-4-27進行“卵巢癌腫瘤細胞減滅術（全子宮+雙附件+大網膜+闌尾切除術+右側骨盆腔淋巴結活檢術），術後病理顯示左卵巢透明細胞癌；接受一線治療方案治療，末次化療時間為2020-10-11；2020-10-27CT顯示肝轉移可能；於2020-11-23進行“肝腫瘤切除術+腹腔病損切除術+膈肌部分切除術+膈肌修補術+腸粘連鬆解術”；術後病理報告肝部為透明細胞癌轉移；2021年1月患者接受二線治療，2021-4-8核磁顯示腫瘤進展。2021-04-23獲得知情同意，既往基於二代測序的基因檢測報告顯示腫瘤攜帶PIK3CA突變，參加“化合物I治療PIK3CA突變的婦科腫瘤的臨床研究”：自2021-05-11日起至2021-08-31日第二次腫瘤評估期間，含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，單次投藥，每日一次，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg的片劑一片；基線標的病灶為腹膜右側結腸旁溝（最長直徑35mm），腹膜小網膜腔最長直徑47mm，總徑82mm；2021-07-06第一次腫瘤評估顯示，標的病灶為（1）腹膜右側結腸旁溝（不可測量，按直徑5mm計算 ），腹膜小網膜腔最長直徑34mm；總徑39mm；與基線相比縮瘤52.4%；藥效評估為PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）；2021-08-30：第二次腫瘤評估，標的病灶為（1）腹膜右側結腸旁溝（不可測量，按直徑5mm計算 ），（2）腹膜小網膜腔最長直徑28mm；總徑33mm；與基線相比縮瘤59.8%；藥效評估為PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）。
結論：化合物I在臨床試驗中對PIK3CA突變的卵巢癌顯示出療效，受試者2在經過二線的標準治療後耐藥，已無治療方案可選。在服用化合物I後，療效顯著，腫瘤至PR（部分緩解，標的病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周）並持續縮小（縮瘤59.8%）。
圖1為化合物Ⅰ對人源乳腺癌BT-474異種移植瘤的體內藥效結果。
Claims (5)
- 一種化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述化合物I的結構如下所示：
- 如請求項1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，其滿足以下條件中的一種或多種：(1)所述藥物以口服劑型呈現；(2)所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1-2.0mg/次；(3)所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用頻率為1次/日或2次/日。
- 如請求項1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述藥物以片劑呈現。
- 如請求項1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、 1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次。
- 一種組合藥盒，其包括藥盒A和藥盒B；其中，所述藥盒A包括檢測PIK3CA基因突變的試劑；所述藥盒B包括化合物I或其藥學上可接受的鹽；所述藥盒A中，所述檢測PIK3CA基因突變的試劑用於檢測子宮內膜癌患者是否攜帶PIK3CA基因突變，所述化合物I的結構如下所示：
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|---|---|---|---|
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Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201602107A (zh) | 2014-06-17 | 2016-01-16 | 南京明德新藥研發股份有限公司 | 作為ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ抑制劑的吡啶并［１，２－ａ］嘧啶酮類似物 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201602107A (zh) | 2014-06-17 | 2016-01-16 | 南京明德新藥研發股份有限公司 | 作為ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ抑制劑的吡啶并［１，２－ａ］嘧啶酮類似物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 , JA BEAVER, et al., "PIK3CA and AKT1 mutations have distinct effects on sensitivity to targeted pathway inhibitors in an isogenic luminal breast cancer model system", Clin Cancer Res, 19(19), AACR, 2013: 5413~5422. |
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