TW202315635A - 一種藥物組合及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示了一種藥物組合及其應用。本發明提供了一種藥物組合,其包含物質X和物質Y。治療內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療產生抗藥後的乳腺癌時,聯合使用第一治療劑和Fulvestrant療效更佳。
Description
本申請主張申請日為2021年9月30日的中國專利申請2021111658325和申請日為2022年9月16日的中國專利申請2022111298201的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種藥物組合及其應用。
激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性(HR+/HER2-)的乳腺癌是一種最為常見的乳腺癌,約占全部乳腺癌的70%。儘管早期的HR+/HER2-乳腺癌可以透過手術根治,部分患者在術後輔助內分泌治療或化療後仍出現復發或轉移。目前對於導致HR+/HER2-乳腺癌發生的致病因素已經比較明確,部分晚期HR+/HER2-乳腺癌對一線內分泌療法以及內分泌與CDK4/6抑制劑聯合療法敏感,患者的生存率以及生存品質有了明顯的提高。目前,對於晚期HR+/HER2-乳腺癌,內分泌與CDK4/6抑制劑聯合療法療效超過內分泌療法的療效,在三期臨床試驗MONALEESA-2研究中,Ribociclib聯合來曲唑可以將患者中位無進展生存從來曲唑單藥的16個月,提高至25.3個月。內分泌與CDK4/6抑制劑聯合療法逐漸成為HR+/HER2-的乳腺癌一線用藥的首選。
同時針對PI3Kα的標靶藥物Alpelisib在2019年被FDA獲批聯用Fulvestrant治療PIK3CA突變的、停經後的、經一種內分泌治療失敗的晚期或轉移的HR+/HER2-乳腺癌。獲批基於一項名為SOLAR-1的三期臨床試驗,對於PIK3CA基因突變的乳腺癌,經一線內分泌治療抗藥後,Alpelisib聯合Fulvestrant組中位無進展生存期為11個月(參考文獻Andre F et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:1929-1940)。相比較而言,同樣作為二線臨床試驗,內分泌與CDK4/6抑制劑聯合療法有著更高的無進展生存數據,如MONALEESA-3研究中,Ribociclib聯合Fulvestrant中位無進展生存期為20.5個月,即使對於PIK3CA突變的人群,中位無進展生存期也能達到16.4個月,比Alpelisib聯合Fulvestrant療效更優,逐漸成為HR+/HER2-的乳腺癌用藥的首選(參考文獻Neven, P et al. Abstract PD2-05: Biomarker analysis by baseline circulating tumor DNA alterations in the MONALEESA-3 study. Cancer Res. 2019, 79, PD2-05)。
內分泌與CDK4/6抑制劑聯合治療過程中,晚期HR+/HER2-乳腺癌患者在用藥後的不同時間內會出現抗藥。對抗藥機制的研究以及克服抗藥的新療法探索是急需解決的臨床問題。
本發明所要解決的技術問題是內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑產生抗藥的乳腺癌缺乏有效的治療手段,因此,本發明提供了一種藥物組合及其應用,該藥物組合能夠治療內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑產生抗藥後的乳腺癌。
第一方面,本發明提供了一種藥物組合,其包含物質X和物質Y;
所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;
所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽;
所述化合物Ⅰ的結構如下所示:
。
在一些實施方案中,所述第一治療劑為化合物I。
在一些實施方案中,所述藥物組合由所述物質X和所述物質Y組成。
所述藥物組合中,所述物質X和物質Y可以同時施用或分開施用。
所述“同時施用”例如物質X和物質Y包含在單獨藥物組成物中同時施用;或者,“包含物質X的單獨藥物組成物”與“包含物質Y的單獨藥物組成物”同時施用。
所述“分開施用”例如“包含物質X的單獨藥物組成物”與“包含物質Y的單獨藥物組成物”在不同時間分開施用,例如:“包含物質X的單獨藥物組成物”和“包含物質Y的單獨藥物組成物”其中之一首先施用,另一個隨後施用。所述的分開施用可在時間上距離接近或時間上距離較遠。
無論同時施用還是分開施用,所述物質X和物質Y的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同,其可以由本領域技術人員根據需要進行調整,以提供最優的治療效果。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射(例如靜脈注射、皮下注射或肌肉注射)施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用;和,所述物質Y經皮下注射施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用;和,所述物質Y經皮下注射施用;所述第一治療劑為化合物I。
另一方面,本發明提供一種藥物組成物A,其包含物質X、物質Y和藥用佐劑:
所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;
所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中,所述藥物組成物A由所述物質X、所述物質Y和藥用佐劑組成。
所述藥物組成物A是單獨藥物組成物。
所述藥物組成物A根據給藥方式不同可製成各種合適的劑型,包括經胃腸道給藥劑型(例如口服劑型)和非經胃腸道給藥劑型(例如注射劑型)。
在一些實施方案中,所述藥物組成物A以口服劑型形式呈現。
在一些實施方案中,所述藥物組成物A以注射劑型形式呈現。
在一些實施方案中,所述第一治療劑為化合物I。
另一方面,本發明還提供一種藥物組成物B,其包含第一藥物組成物和第二藥物組成物;
所述第一藥物組成物包含物質X和藥用佐劑,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;和,
所述第二藥物組成物包含物質Y和藥用佐劑,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
所述第一藥物組成物是單獨藥物組成物;所述第二藥物組成物是單獨藥物組成物。
在一些實施方案中,所述藥物組成物B由所述第一藥物組成物和第二藥物組成物組成。
在一些實施方案中,所述第一治療劑為化合物I。
在一些實施方案中,所述第一藥物組成物以口服劑型形式呈現。
在一些實施方案中,所述第二藥物組成物以注射(例如靜脈注射、皮下注射或肌肉注射)劑型形式呈現。
在一些實施方案中,所述第一藥物組成物以口服劑型形式呈現;和,所述第二藥物組成物以注射劑型形式呈現。
在一些實施方案中,所述第一藥物組成物以口服劑型形式呈現;和,所述第二藥物組成物以注射劑型形式呈現;所述第一治療劑為化合物I。
另一方面,本發明提供一種物質X在製備治療乳腺癌藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,所述的乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌或對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌。
另一方面,本發明提供一種如本文所述的藥物組合、藥物組成物A或藥物組成物B在製備治療乳腺癌的藥物中的應用。
另一方面,本發明提供一種物質X在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,其中所述物質X與物質Y聯用,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中,所述第一治療劑為化合物I。
另一方面,本發明提供一種物質Y在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽,其中所述物質Y與物質X聯用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498。
在一些實施方案中,所述第一治療劑為化合物I。
另一方面,本發明提供一種治療乳腺癌的方法,其包括向有此需要的患者給予治療有效量的如本文所述的藥物組合、藥物組成物A或藥物組成物B。
上述應用和治療方法中:
所述乳腺癌可為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌。
所述乳腺癌可為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的晚期乳腺癌。
所述乳腺癌可為對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌。
所述乳腺癌可為對雌二醇聯合Palbociclib治療抗藥的乳腺癌。
物質X和物質Y的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同,其可以由本領域技術人員根據需要進行調整,以提供最優的治療效果。
所述物質X和物質Y可同時施用或分開施用。
所述物質X可以採用本領域中任何合適的途徑施用,包括口服、注射(例如靜脈、肌肉、皮下)等。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經皮下注射施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用;和,所述物質Y經皮下注射施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用,所述物質Y經皮下注射施用,所述第一治療劑為化合物I。
所述物質X可根據患者的體重來施用,非限制性實例範圍可以為0.01-1 mg/kg(指單次劑量),例如0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg或1 mg/kg。
在一些實施方案中,化合物I的劑量為0.05-0.5 mg/kg,例如0.2 mg/kg。
所述物質X的上述劑量可以按照QD (一天一次)、QOD (間隔一天)或QW (每週一次)的頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質X按照QD頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服按照上述劑量、頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服,按照0.2 mg/kg,QD施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服,按照0.2 mg/kg,QD施用,所述第一治療劑為化合物I。
所述物質X也可以固定劑量施用於患者,即給予患者固定或預定量的劑量。固定劑量(指單次劑量)的非限制性實例範圍可以為0.01-50 mg,例如0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg或50 mg。
所述物質X的上述固定劑量可以QD (一天一次)、QOD (間隔一天)或QW (每週一次)的頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質X按照QD頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服按照上述固定劑量、頻率施用。
所述物質Y可以採用本領域中任何合適的途徑施用,包括口服、注射(例如靜脈、肌肉、皮下)等。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射施用。
所述物質Y可根據患者的體重來施用,非限制性實例範圍可以為0.01-20 mg/kg (指單次劑量),例如0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg;優選地,所述物質Y根據患者的體重來施用,單次劑量為0.01-10 mg/kg,例如0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg或10 mg/kg。
所述物質Y的上述劑量可以按照QW (每週一次)、BIW (每週二次)或Q2W (每兩週一次)的頻率來施用。
在一些實施方案中,所述物質Y以上述劑量按照QW頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射按照上述劑量、頻率施用。
所述物質Y也可以固定劑量施用於患者,即給予患者固定或預定量的劑量。固定劑量(指單次劑量)的非限制性實例範圍可以為0.01-20 mg,例如0.01-10 mg,例如0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg。在一些實施方案中,所述物質Y的劑量為1-10 mg,例如5mg。
所述物質Y的上述固定劑量可以QW (每週一次)、BIW (每週二次)或Q2W (每兩週一次)的頻率來施用。
在一些實施方案中,所述物質Y以上述固定劑量按照QW頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射(例如靜脈、皮下或肌肉)按照上述固定劑量、頻率施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射按照上述固定劑量、QW施用。
在一些實施方案中,所述物質Y經注射按照5 mg、QW施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服施用;並且,所述物質Y經注射(例如靜脈、皮下或肌肉)施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服,按照0.05-0.5 mg/kg,QD施用;並且,所述物質Y經注射(例如靜脈、皮下或肌肉),按照1-10 mg,QW施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服,按照0.2 mg/kg,QD施用;並且,所述物質Y經注射(例如靜脈、皮下或肌肉),按照5 mg,QW施用。
在一些實施方案中,所述物質X經口服,按照0.2 mg/kg,QD施用,所述第一治療劑為化合物I;並且,所述物質Y經注射(例如靜脈、皮下或肌肉),按照5 mg,QW施用。
當物質X和物質Y分開施用時,其可以按照各自的給藥週期連續施用。物質X和物質Y的給藥週期可以開始於同一時間或不同時間。例如,物質X和物質Y可以在同一天開始按照各自的給藥週期連續施用;或者,物質X可在物質Y開始施用後的第二日或第三日或更多日後開始施用,然後兩者按照各自的給藥週期連續施用。
項1. 一種藥物組合,其包含物質X和物質Y;
所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;
所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽;
所述化合物Ⅰ的結構如下所示:
。
項2. 如項1所述的藥物組合,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I。
項3. 如項1所述的藥物組合,其特徵在於,所述物質X和物質Y同時施用或分開施用;
和/或,所述藥物組合由所述物質X和所述物質Y組成。
項4. 如項1-3任一項所述的藥物組合,其特徵在於,所述物質X經口服施用;
和/或,所述物質Y經皮下注射施用。
項5. 一種藥物組成物A,其包含物質X、物質Y和藥用佐劑,
所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;
所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
項6. 如項5所述的藥物組成物A,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I。
項7. 如項5或6所述的藥物組成物A,其特徵在於,所述藥物組成物A以口服劑型或注射劑型形式呈現;
和/或,所述藥物組成物A由所述物質X、所述物質Y和藥用佐劑組成。
項8. 一種藥物組成物B,其包含第一藥物組成物和第二藥物組成物;
所述第一藥物組成物包含物質X和藥用佐劑,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;和,
所述第二藥物組成物包含物質Y和藥用佐劑,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
項9. 如項8所述的藥物組成物B,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I。
項10. 如項8或9所述的藥物組成物B,其特徵在於,所述第一藥物組成物以口服劑型形式呈現;
和/或,所述第二藥物組成物以注射劑型形式呈現。
項11. 如項10所述的藥物組成物B,其特徵在於,所述藥物組成物B由所述第一藥物組成物和第二藥物組成物組成。
項12. 一種如項1-4任一項所述的藥物組合、如項5-7任一項所述的藥物組成物A或如項8-11任一項所述的藥物組成物B在製備治療乳腺癌的藥物中的應用。
項13. 一種物質X在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,其特徵在於,所述物質X與物質Y聯用,其中所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
項14. 如項13所述的應用,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I。
項15. 一種物質Y在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽,其特徵在於,所述物質Y與物質X聯用,其中所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498。
項16. 如項15所述的應用,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I。
項17. 如項12-16任一項所述的應用,其特徵在於,所述乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌。
項18. 如項12-16任一項所述的應用,其特徵在於,所述乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的晚期乳腺癌。
項19. 如項12-16任一項所述的應用,其特徵在於,所述乳腺癌為對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌。
項20. 如項12-16任一項所述的應用,其特徵在於,所述乳腺癌為對雌二醇聯合Palbociclib治療抗藥的乳腺癌。
項21. 如項12-20任一項所述的應用,其特徵在於,所述物質X和物質Y可同時施用或分開施用。
項22. 如項12-20任一項所述的應用,其特徵在於,所述物質X經口服施用;
和/或,所述物質Y經皮下注射施用。
項23. 一種物質X在製備治療乳腺癌藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,所述的乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌或對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌。
本文所用術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時,治療指:(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現,(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現,(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用,或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用,或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
本文所用術語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。構成“治療有效量”的化合物的量將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化,但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
本文所用術語“藥物組成物”是指含有指定的活性成分、可被製備成同一劑型的組成物。
本文所用術語“患者”是指根據本發明的實施例,即將或已經接受了該化合物或組成物給藥的任何動物,哺乳動物為優,人類最優。如本文所用,術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等,以人類為最優。
本文所用術語“藥用佐劑”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑,是除活性成分以外,包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指(製備鹽所使用的)酸或鹼、溶劑、佐劑等一般無毒、安全,並且適合於患者使用。所述的“患者”優選哺乳動物,更優選為人類。
本文所用術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能基時,可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於:鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當化合物中含有相對鹼性的官能基時,可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸,所述無機酸包括但不限於:鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、亞磷酸、硫酸、硫酸氫根等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸,所述有機酸包括但不限於:乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、反丁烯二酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、胺基酸(例如麩胺酸、精胺酸)等。當化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能基時,可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts",
Journal of Pharmaceutical Science66: 1-19 (
1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH,
2002)。
在不違背本領域常識的基礎上,上述各優選條件,可任意組合,即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於:提供一種包含第一治療劑和Fulvestrant的藥物組合,治療內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療產生抗藥後的乳腺癌時,聯合使用第一治療劑和Fulvestrant療效更佳。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明,但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。
實施例 1 在 CDK4/6 抑制劑抗藥的 HR 陽性, HER2 陰性, PIK3CA 基因改變的人乳腺癌 MCF7 細胞株皮下異種移植雌性 BALB/c 裸小鼠動物模型中評估口服化合物 I 和注射 Fulvestrant 聯合治療的抗腫瘤效果
實驗材料:DMSO (購於Sigma)、FBS (購於GIBCO)、PRMI1640 (購於GIBCO)、胰蛋白酶(購於GIBCO)、MCF7細胞(購於ATCC,HTB-22)、100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素(購於GIBCO)、雌激素(購於四川金科藥業有限責任公司,苯甲酸雌二醇注射液),palbociclib (購於上海源葉生物科技有限公司),Fulvestrant (氟維司群,購於上海易勢化工有限公司)。
實驗方法:準備CDK4/6抗藥MCF7腫瘤:CDK4/6抗藥MCF7細胞體外單層培養,培養條件為RPMI1640培養基中加10%胎牛血清,100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素,37℃,5% CO
2,95%相對濕度條件下培養,一周兩次用胰蛋白酶消化處理繼代培養,當細胞處於對數生長期時,消化處理細胞用於接種。MCF7細胞皮下移植建構CDX模型,用100 mg/kg palbociclib持續給藥,直到腫瘤表現為持續增長,該腫瘤定義為P0。腫瘤再次繼代培養後定義為P1,以此類推,繼代培養n次的腫瘤定義為Pn。繼代培養的腫瘤持續用50 mg/kg或者100 mg/kg palbociclib治療,直至發生抗藥(在動物模型中palbociclib治療組與溶媒對照組無統計學差異)才進行腫瘤繼代培養。本實驗用的腫瘤是P6。
實驗動物:BALB/c裸小鼠,雌性,6-8周(腫瘤細胞接種時的小鼠周齡),體重17-23 g,購於上海計劃生育科學研究所。
腫瘤接種:腫瘤接種前,實驗小鼠皮下注射雌激素,接種劑量為0.04 mg,一天兩次。實驗小鼠在整個試驗週期需持續注射雌激素。實驗小鼠於皮下接種約30 mm
3CDK4/6抑制劑抗藥的MCF7腫瘤,定期觀察腫瘤生長情況。待腫瘤平均體積約200 mm
3時,根據腫瘤大小隨機分組。
實驗分組:試驗分為溶媒對照組、測試藥化合物I (0.2 mg/kg)組、測試藥Fulvestrant (5 mg/mouse)組、測試藥Palbociclib (50 mg/kg)組、Palbociclib (50 mg/kg)聯合Fulvestrant (5 mg/mouse)組、化合物I (0.2 mg/kg)聯合Fulvestrant (5 mg/mouse)組,每組5隻,具體給藥數據如下表1所示。疾病模型動物接受不同治療方案,每天測量動物腫瘤體積,直到實驗結束。
表1 實施例1給藥方案
備註:
溶媒一:1% DMSO + 99%二次蒸餾水(1%甲基纖維素)
溶媒二:10%乙醇+90%花生油
溶媒三:生理鹽水
組別 | 動物數量 | 藥物 | 劑量 | 溶媒 | 給藥體積 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
1 | 5 | 溶媒對照組 | - | 一 | 10 µL/g | 灌胃 | 每天一次, 共給藥22天 |
2 | 5 | 化合物I | 0.2 mg/kg | 一 | 10 µL/g | 灌胃 | 每天一次, 共給藥22天 |
3 | 5 | Fulvestrant | 5 mg/mouse | 二 | 100 µL/mouse | 皮下注射 | 每週一次, 共給藥21天 |
4 | 5 | Palbociclib | 50 mg/kg | 三 | 10 µL/g | 灌胃 | 每天一次, 共給藥22天 |
5 | 5 | Fulvestrant | 5 mg/mouse | 二 | 100 µL/mouse | 皮下注射 | 每週一次, 共給藥21天 |
Palbociclib | 50 mg/kg | 三 | 10 µL/g | 灌胃 | 每天一次, 共給藥22天 | ||
6 | 5 | 化合物Ⅰ | 0.2 mg/kg | 一 | 10 µL/g | 灌胃 | 每天一次, 共給藥22天 |
Fulvestrant | 5 mg/mouse | 二 | 100 µL/mouse | 皮下注射 | 每週一次, 共給藥21天 |
實驗結果如下:在給藥後第21天,溶媒對照組的平均腫瘤體積為959 mm
3。Palbociclib治療組的平均腫瘤體積為1091 mm
3,與溶媒對照組相比,無顯著性差異(
p=0.966),進一步驗證該模型為CDK4/6抑制劑抗藥模型。在給藥後第21天,化合物I給藥組和Fulvestrant給藥組的平均腫瘤體積分別為485 mm
3和929 mm
3,TGI分別為61.05%和3.85%。相對於溶媒對照組,化合物I給藥組和Fulvestrant給藥組的
p值分別為
p=0.171和
p=1,統計學上無顯著差異。Palbociclib和Fulvestrant聯合給藥組的平均腫瘤體積為674 mm
3,TGI為36.68%,與溶媒對照組相比,該聯合給藥組無統計學差異(
p=0.604)。而化合物I聯合Fulvestrant給藥組的平均腫瘤體積為256 mm
3,TGI為90.64%。相較於對照組,存在顯著性差異(
p=0.021),詳細數據如表2和表3。
表2
表3:各治療組的抑瘤藥效評價(基於給藥後第21天腫瘤體積計算得出)
註:
a. 平均值±SEM。
b. 腫瘤生長抑制由T/C和TGI (TGI (%)=[1-(T
21-T
0)/(V
21-V
0)]×100)計算。
c.
p值根據腫瘤體積計算。
d. 聯用組各測試物的劑量與單藥治療組相同。
0 (天) | 4 (天) | 7 (天) | 11 (天) | 14 (天) | 18 (天) | 21 (天) | |
溶媒對照組 | 196 | 286 | 500 | 619 | 728 | 1079 | 1302 |
156 | 260 | 377 | 435 | 567 | 625 | 706 | |
200 | 283 | 415 | 488 | 528 | 549 | 567 | |
184 | 263 | 329 | 384 | 451 | 685 | 823 | |
185 | 308 | 430 | 548 | 728 | 1085 | 1396 | |
化合物Ⅰ | 179 | 202 | 266 | 287 | 297 | 413 | 535 |
172 | 196 | 231 | 261 | 249 | 257 | 340 | |
150 | 134 | 172 | 166 | 148 | 261 | 357 | |
249 | 312 | 394 | 504 | 439 | 558 | 725 | |
165 | 185 | 239 | 269 | 277 | 388 | 467 | |
Fulvestrant | 232 | 376 | 517 | 538 | 654 | 822 | 907 |
173 | 301 | 447 | 584 | 735 | 859 | 1098 | |
205 | 371 | 499 | 677 | 870 | 1207 | 1458 | |
162 | 224 | 204 | 279 | 349 | 489 | 646 | |
149 | 225 | 268 | 348 | 449 | 520 | 535 | |
Palbociclib | 143 | 206 | 241 | 290 | 323 | 459 | 463 |
165 | 230 | 277 | 362 | 504 | 717 | 1006 | |
240 | 501 | 739 | 1191 | 1370 | 1891 | 2120 | |
170 | 187 | 196 | 255 | 331 | 521 | 759 | |
204 | 263 | 307 | 469 | 624 | 883 | 1107 | |
Palbociclib +Fulvestrant | 147 | 255 | 283 | 319 | 324 | 399 | 494 |
191 | 212 | 268 | 325 | 473 | 582 | 655 | |
169 | 203 | 259 | 355 | 382 | 561 | 507 | |
181 | 263 | 290 | 305 | 388 | 457 | 568 | |
229 | 359 | 392 | 534 | 657 | 901 | 1144 | |
化合物Ⅰ+Fulvestrant | 197 | 253 | 217 | 289 | 373 | 330 | 313 |
226 | 233 | 195 | 263 | 389 | 351 | 449 | |
163 | 128 | 132 | 184 | 191 | 179 | 157 | |
148 | 117 | 110 | 147 | 155 | 142 | 156 | |
183 | 206 | 167 | 199 | 212 | 243 | 205 |
組別 | 平均腫瘤體積 (mm 3) a (第 21 天) | T/C b(%) | TGI (%) | p value c |
溶媒對照組 | 959±165 | -- | -- | -- |
化合物Ⅰ | 485±70 | 50.58 | 61.05 | 0.171 |
Fulvestrant | 929±165 | 96.88 | 3.85 | 1.000 |
Palbociclib | 1,091±280 | 113.82 | -17.10 | 0.966 |
Palbociclib d+ Fulvestrant d | 674±121 | 70.28 | 36.68 | 0.604 |
化合物Ⅰ d+ Fulvestrant d | 256±56 | 26.69 | 90.64 | 0.021 |
實驗結論:綜上所述,達到實驗終點時,化合物I聯合Fulvestrant的TGI為90.64%,而化合物I單獨給藥組、Fulvestrant單獨給藥組,以及Palbociclib聯合Fulvestrant給藥組的相對腫瘤增殖率(TGI)分別為61.05%,3.85%和36.68%。因此,在CDK4/6抑制劑抗藥的MCF7細胞株皮下異種移植小鼠模型中,化合物I聯合Fulvestrant表現出顯著的抑癌藥效,分別優於化合物I單獨給藥組、Fulvestrant單獨給藥組,以及Palbociclib聯合Fulvestrant給藥組。
實施例 2 用 CTG 方法測試化合物Ⅰ聯用 Fulvestrant 在 MCF7 腫瘤細胞株中的 IC
50
實驗材料:CellTiter-Glo (CTG)(購於Promega),FBS (胎牛血清)(購於ExCell),0.25%胰蛋白酶-EDTA (購於Gibco),DMSO (購於Sigma),MEM培養基(購於Hyclone),NEAA (購於Gibco),Fulvestrant (氟維司群,購於上海易勢化工有限公司);化合物I(
)。
實驗方法:
1) 細胞培養
人乳腺癌細胞MCF7體外單層培養,培養條件為MEM培養基中加10%胎牛血清和1% NEAA,37℃,5% CO
2,95%相對濕度條件下培養,一周兩次用0.25%胰蛋白酶-EDTA消化處理繼代培養,當細胞處於對數生長期時,消化處理細胞用於接種。
2) 細胞接種
收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用對應培養基將細胞懸浮液調整到適當濃度。每孔加80 µL細胞懸浮液於96-孔細胞培養盤,最終細胞濃度為8000細胞/孔。
3) 加藥處理
以DMSO溶解各供試化合物為10 mM的儲存液。用儲存液和DMSO製備5倍連續梯度稀釋液。然後用MEM培養基各稀釋100倍。96-孔細胞培養盤中MCF7腫瘤細胞分別以6X6形式加入10 µL化合物Ⅰ的10倍溶液,再分別加入10 µL Fulvestrant的10倍溶液,使得化合物I與Fulvestrant聯合處理MCF7腫瘤細胞,每個藥物濃度各3個重複孔,最終測試所用供試化合物濃度範圍參見後頁化合物配製方法和加載樣品設計。供試化合物稀釋,每孔DMSO終濃度為0.2%。置於37ºC,5% CO
2培育箱中培養72小時。
4) 孔盤讀取檢測
藥物處理72小時後,按照CTG操作說明,每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CTG溶液,用微量孔盤震盪器混勻2分鐘,於室溫放置10分鐘後用Envision2104孔盤讀取儀測定螢光訊號值。
實驗結果:
化合物I與Fulvestrant聯合抑制MCF7體外增殖的抑制率見下表4。Fulvestrant單藥對MCF7細胞的抑制在8 nM達到飽和,最大抑制率為36.01%。與化合物I聯合處理細胞後,在Fulvestrant為8 nM時,化合物I濃度的提高使得抑制率升高至48.23% (化合物I為0.32 nM);63.81%(化合物I為1.6 nM);73.31% (化合物I為8 nM)。
表4
化合物I與Fulvestrant聯合抑制MCF7體外增殖抑制率(%) | |||||
化合物I (nM) | |||||
0 | 0.32 | 1.6 | 8 | ||
Fulvestrant (nM) | 0 | 0.00 | 19.58 | 47.96 | 64.04 |
0.32 | 7.07 | 28.76 | 52.03 | 66.91 | |
1.6 | 28.38 | 43.77 | 60.40 | 71.66 | |
8 | 36.01 | 48.23 | 63.81 | 73.31 | |
40 | 35.86 | 48.62 | 63.20 | 73.20 |
實驗結論:綜上所述,與化合物I聯合處理細胞後,在Fulvestrant為8 nM時,化合物I濃度的提高使得抑制率升高至48.23% (化合物I為0.32 nM);63.81% (化合物I為1.6 nM);73.31% (化合物I為8 nM)。此外,在1.6 nM劑量下,化合物Ⅰ體外增殖抑制率為47.96%。在8 nM劑量下,Fulvestrant體外增殖抑制率為36.01%。而化合物Ⅰ (1.6 nM)聯用Fulvestrant (8 nM)後體外增殖抑制率為63.81%。
實驗結果顯示,化合物I與Fulvestrant的聯合治療比兩個單藥組在抑制MCF7細胞體外增殖的能力有著明顯的提高。
Claims (15)
- 如請求項1所述的藥物組合,其特徵在於,所述第一治療劑為化合物I; 和/或,所述物質X和物質Y同時施用或分開施用; 和/或,所述藥物組合由所述物質X和所述物質Y組成。
- 如請求項1或2所述的藥物組合,其特徵在於,所述物質X經口服施用; 和/或,所述物質Y經皮下注射施用。
- 一種藥物組成物A,其包含物質X、物質Y和藥用佐劑, 所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;所述第一治療劑優選為化合物I; 所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項4所述的藥物組成物A,其特徵在於,所述藥物組成物A以口服劑型或注射劑型形式呈現; 和/或,所述藥物組成物A由所述物質X、所述物質Y和藥用佐劑組成。
- 一種藥物組成物B,其包含第一藥物組成物和第二藥物組成物; 所述第一藥物組成物包含物質X和藥用佐劑,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;和, 所述第二藥物組成物包含物質Y和藥用佐劑,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽; 所述第一治療劑優選為化合物I。
- 如請求項6所述的藥物組成物B,其特徵在於,所述第一藥物組成物以口服劑型形式呈現; 和/或,所述第二藥物組成物以注射劑型形式呈現。
- 如請求項7所述的藥物組成物B,其特徵在於,所述藥物組成物B由所述第一藥物組成物和第二藥物組成物組成。
- 一種如請求項1-3任一項所述的藥物組合、如請求項4或5所述的藥物組成物A或如請求項6-8任一項所述的藥物組成物B在製備治療乳腺癌的藥物中的應用。
- 一種物質X在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,其特徵在於,所述物質X與物質Y聯用,其中所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽;所述第一治療劑優選為化合物I。
- 一種物質Y在製備治療乳腺癌的藥物中的應用,所述物質Y為Fulvestrant或其藥學上可接受的鹽,其特徵在於,所述物質Y與物質X聯用,其中所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498;所述第一治療劑優選為化合物I。
- 如請求項9-11任一項所述的應用,其特徵在於,所述乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌; 和/或,所述乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的晚期乳腺癌; 和/或,所述乳腺癌為對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌; 和/或,所述乳腺癌為對雌二醇聯合Palbociclib治療抗藥的乳腺癌。
- 如請求項9-11任一項所述的應用,其特徵在於,所述物質X和物質Y可同時施用或分開施用。
- 如請求項9-11任一項所述的應用,其特徵在於,所述物質X經口服施用; 和/或,所述物質Y經皮下注射施用; 和/或,所述物質X以固定劑量施用於患者,單次劑量為0.01-50 mg,例如0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg或50 mg; 和/或,所述物質Y根據患者的體重來施用,單次劑量為0.01-20 mg/kg,例如0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg;優選地,所述物質Y根據患者的體重來施用,單次劑量為0.01-10 mg/kg,例如0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg或10 mg/kg。
- 一種物質X在製備治療乳腺癌藥物中的應用,所述物質X為第一治療劑或其藥學上可接受的鹽,所述的第一治療劑為化合物I、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805或HEC68498,所述的乳腺癌為HR陽性、HER2陰性、PIK3CA基因改變的乳腺癌或對內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療抗藥的乳腺癌。
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