CN118252926A - 药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合及其应用。该药物组合包含化合物I或其药学上可接受的盐;和,特瑞普利单抗。本发明的药物组合相对于单药表现出更佳的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种药物组合及其应用。
背景技术
目前,肿瘤仍是全世界范围内的一个重大公众健康问题。随着对肿瘤生物学的了解,肿瘤的生物学特征也逐渐被解析,如获得维持增殖信号,逃脱生长抑制因子的调控,复制检查点持续激活,重编程细胞代谢,激活侵袭和转移等。针对肿瘤的这些生物学特性,传统的化疗、放疗和靶向药物治疗在多种类型的肿瘤治疗中已经取得了较好的临床治疗效果。
免疫检查点程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)是一种跨膜蛋白,表达在T细胞表面;而程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是表达在肿瘤细胞、APCs和T细胞表面的PD-1的配体分子。当PD-L1和PD-1结合后,可通过抑制TCR激活的下游信号通路降低T细胞应答。针对这些免疫检查点的抗体不同于传统肿瘤治疗手段,而是通过提高机体自身的免疫系统发挥杀伤肿瘤的作用。目前,针对PD-1与PD-L1的抗体,如纳武单抗(Nivolumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)和特瑞普利单抗(Toripalimab)等,已在多种恶性肿瘤的免疫治疗中取得了良好的效果。
特瑞普利单抗由君实生物研发,是中国首个以PD-1为靶点获批上市的单抗药物,已获批多项适应症:黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌和食管鳞癌。虽然特瑞普利单抗在某些恶性肿瘤的治疗中取得良好的效果,但是其疗效仍有待进一步提高。
发明内容
本发明旨在提供一种化合物I与特瑞普利单抗的药物组合及其应用。本发明的药物组合相对于单药表现出更佳的抗肿瘤效果。
第一方面,本发明提供了一种药物组合,其包含:
物质X,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐;和,
物质Y,所述物质Y为特瑞普利单抗;
所述药物组合中,所述物质X和物质Y可以同时施用或分开施用。
所述“同时施用”例如“包含物质X的单独药物组合物”与“包含物质Y的单独药物组合物”同时施用。
所述“分开施用”例如“包含物质X的单独药物组合物”与“包含物质Y的单独药物组合物”在不同时间分开施用,例如:“包含物质X的单独药物组合物”和“包含物质Y的单独药物组合物”其中之一首先施用,另一个随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。
无论同时施用还是分开施用,所述组分X和组分Y的施用方案(包括施用途径、施用频率、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同,其可以由本领域技术人员根据需要进行调整,以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中,所述物质X经口服施用。
在一些实施方案中,所述物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、腹腔注射或肌肉注射)施用。
在一些实施方案中,所述物质X经口服施用;和,所述物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、腹腔注射或肌肉注射)施用。
另一方面,本发明还提供一种药物组合,其包含:
第一药物组合物,其包含物质X和药用辅料,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐;和,
第二药物组合物,其包含物质Y和药用辅料,所述物质Y为特瑞普利单抗。
第一药物组合物是单独药物组合物;第二药物组合物是单独药物组合物。
在一些实施方案中,所述第一药物组合物以口服剂型形式呈现。
在一些实施方案中,所述第二药物组合物以注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)剂型形式呈现。
在一些实施方案中,所述第一药物组合物以口服剂型形式呈现;和,所述第二药物组合物以注射剂型形式呈现。
另一方面,本发明提供一种组合药盒,其包含:
第一容器,其包含如上所述的第一药物组合物;和,
第二容器,其包含如上所述的第二药物组合物。
另一方面,本发明提供一种如本文所述的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用;
所述的癌症优选为结肠癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、鼻咽癌或尿路上皮癌,进一步优选为结肠癌。
另一方面,本发明提供一种物质X在制备治疗癌症的药物中的应用,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐,其中所述物质X与物质Y联用,所述物质Y为特瑞普利单抗,所述的癌症优选为结肠癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、鼻咽癌或尿路上皮癌,进一步优选为结肠癌;
当所述癌症为肺癌时,所述肺癌优选为非小细胞肺癌;
当所述癌症为头颈癌时,所述头颈癌优选为头颈鳞癌;
当所述癌症为宫颈癌时,所述宫颈癌优选为宫颈腺癌或宫颈鳞癌。
另一方面,本发明提供一种物质Y在制备治疗癌症的药物中的应用,所述物质Y为特瑞普利单抗,其中所述物质Y与物质X联用,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐,所述的癌症优选为结肠癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、鼻咽癌或尿路上皮癌,进一步优选为结肠癌;
当所述癌症为肺癌时,所述肺癌优选为非小细胞肺癌;
当所述癌症为头颈癌时,所述头颈癌优选为头颈鳞癌;
当所述癌症为宫颈癌时,所述宫颈癌优选为宫颈腺癌或宫颈鳞癌。
另一方面,本发明提供一种治疗癌症的方法,其包括向有此需要的受试者(例如人或小鼠)给予治疗有效量的如本文所述的药物组合,所述的癌症优选为结肠癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、鼻咽癌或尿路上皮癌,进一步优选为结肠癌;
当所述癌症为肺癌时,所述肺癌优选为非小细胞肺癌;
当所述癌症为头颈癌时,所述头颈癌优选为头颈鳞癌;
当所述癌症为宫颈癌时,所述宫颈癌优选为宫颈腺癌或宫颈鳞癌。
物质X和物质Y的施用
在一些实施方案中,物质X和物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同,其可以由本领域技术人员根据需要进行调整,以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中,所述物质X和物质Y可以同时施用或分开施用。
在一些实施方案中,所述物质X经口服施用。
在一些实施方案中,所述物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、腹腔注射或肌肉注射)施用。
在一些实施方案中,所述物质X经口服施用;和,所述物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、腹腔注射或肌肉注射)施用。
在一些实施方案中,所述物质X的给药频率可以为QD(一天一次)、QOD(间隔一天)或BID(一天二次),优选为QD。
在一些实施方案中,所述物质X每次的施用剂量可根据受试者的体重来施用,非限制性实例范围可以为0.1mg/kg-1mg/kg(指单次剂量),例如0.2mg/kg;在一些实施方案中,化合物I的剂量为0.2mg/kg。
在一些实施方案中,所述物质X的施用剂量为0.1-2.0mg/次,例如:0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次,优选为1.1mg/次。
在一些实施方案中,所述物质X经口服按照上述剂量、频次施用;例如,所述物质X经口服,按照0.2mg/kg,QD施用。在一些实施方案中,所述物质X经口服,按照1.1mg/次,QD施用。
所述物质Y可根据受试者的体重来施用,非限制性实例范围可以为0.1-10mg/kg(指单次剂量),优选为1-5mg/kg,例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg;在一些实施方案中,特瑞普利单抗的剂量为1mg/kg。
在一些实施方案中,所述物质Y的施用剂量为6-600mg/次,例如:40mg/次、80mg/次、120mg/次、160mg/次、200mg/次、240mg/次、280mg/次、320mg/次、360mg/次、400mg/次、440mg/次、480mg/次、520mg/次、560mg/次或600mg/次,优选为240mg/次。
所述物质Y的频次施用可为QW(每周一次)、BIW(每周二次)、Q2W(每两周一次)或Q3W(每三周一次)。
在一些实施方案中,所述物质Y按照BIW频次施用。
在一些实施方案中,所述物质Y经注射按照上述剂量、频次施用;例如,所述物质Y经注射,按照1mg/kg,BIW施用。在一些实施方案中,所述物质Y经注射,按照240mg/次,Q3W施用。
当物质X和物质Y分开施用时,其可以按照各自的给药周期连续施用。物质X和物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如,物质X和物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用;或者,物质X可在物质Y开始施用后的第二日或第三日或更多日后开始施用,然后两者按照各自的给药周期连续施用。
本文所用术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时,治疗指:(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现,(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现,(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用,或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用,或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
本文所用术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化,但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
本文所用术语“受试者”是指根据本发明的实施例,即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物,哺乳动物为优,人类最优。如本文所用,术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等,以人类为最优。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。
本文所用术语“容器”是指适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封盖。
本文所用术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂,是除活性成分以外,包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明提供一种化合物I与特瑞普利单抗的药物组合,其相对于单药表现出更佳的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为小鼠肿瘤体积增长曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1:化合物I联用特瑞普利单抗在小鼠结肠癌细胞CT26皮下移植瘤中的抗肿瘤作用
1.1实验条件
BALB/c-hPD1小鼠,雌性,6.9周(接种时周龄),由江苏集萃药康生物科技股份有限公司提供。
特瑞普利单抗由上海君实生物医药科技股份有限公司提供。
化合物I:
1.2实验模型
BALB/c-hPD1小鼠皮下接种CT26细胞,CT26细胞由江苏集萃药康生物科技股份有限公司提供。
1.3细胞培养
CT26细胞支原体检测结果为阴性,复苏代次为Pn+8。小鼠结肠癌CT26细胞体外单层培养,培养条件为RPMI1640培养基中加10%(v/v)胎牛血清,100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素,37℃,5%CO2,95%相对湿度条件下培养,根据细胞密度用胰酶消化传代,当细胞处于对数生长期时,消化细胞用于接种。
1.4肿瘤接种
收集对数生长期的CT26细胞(接种代次为Pn+11),去除培养液并用DPBS洗两次后接种(荷瘤前及荷瘤后细胞存活率分别为:94.31%及91.43%),接种量:5×105cells/100μL/只。
1.5分组
当肿瘤体积达到80.15mm3时,小鼠根据肿瘤体积按照下表1随机分组。分组当天定义为D0。
表1.给药方案
备注:
1)溶媒对照组为生理盐水。
2)a,所用溶媒为生理盐水。
3)b,所用溶媒为1% DMSO+99%(1%甲基纤维素)。
1.6给药
D0开始给药,给药体积为10μL/g×小鼠体重(g),给药方案如表1所示。对于联合给药组,每种药物单独给药,药物浓度不变,药物体积加倍。给药顺序在每次给药时保持一致。
1.7观测
前期小鼠每周肿瘤测量2次,体重称重2次,后期肿瘤生长较快,调整观测频率为一周3次。观测40天后获得肿瘤生长曲线(如图1所示)并分析。
1.8实验结果
40天后获得的肿瘤生长情况如下表2所示。
表2
备注:“-”为无测试数据
根据D22肿瘤体积数据统计分析,特瑞普利单抗组(TGITV=62.16%,肿瘤生长抑制率=1-实验组瘤重量/对照组瘤重量),化合物I组(TGITV=84.57%),特瑞普利单抗与化合物I联用组(TGITV=89.55%)的肿瘤体积与溶媒对照组相比均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。根据D31肿瘤体积数据统计分析,特瑞普利单抗与化合物I联用组(TGITV=94.63%),与特瑞普利单抗单药组(TGITV=24.42%)、化合物I单药组(TGITV=83.37%)的肿瘤体积相比均有显著性差异(P<0.05)。根据第40天的肿瘤体积数据统计分析,化合物I和特瑞普利单抗联用组与化合物I单药组肿瘤体积相比具有显著性差异(P<0.05)。
综上所述,本试验结果表明,在小鼠结肠癌细胞CT26皮下移植瘤模型中,与对照组生理盐水相比,特瑞普利单抗单药、化合物I单药、化合物I和特瑞普利单抗联用均表现出肿瘤抑制效果;与特瑞普利单抗单药、化合物I单药相比,化合物I和特瑞普利单抗联合给药表现出更好的肿瘤抑制效果。
实施例2临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在宫颈腺癌中的疗效数据。
病例资料:受试者1,女,69岁,于2022-10-28病理报告显示为宫颈腺癌;于2022-11-11知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2022-11-18开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为0.7mg,单次给药,每日一次,0.7mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂一片和含化合物I为0.1mg的片剂两片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为左侧髂外血管旁融合淋巴结,最长直径为111mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤比例为17.1%并持续8个周期(每周期21天)。
实施例3临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在头颈鳞癌中的疗效数据。
病例资料:受试者2,男,59岁,于2020-10-28进行“喉次全切除术(环上)”;术后病理报告显示为喉癌;术后于2020-11-30月至2021-1-21期间进行术后放疗,于2022-11-15MRI检查现复发;于2022-11-17知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2022-11-25开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为0.7mg,单次给药,每日一次,0.7mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂一片和含化合物I为0.1mg的片剂两片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为喉,最长直径为34mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,肿瘤至5mm以内,显示PR并缩瘤85.3%,受试者PR维持10个周期以上(每周期21天)。
实施例4临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在非小细胞肺癌中的疗效数据。
病例资料:受试者3,男,73岁,病理报告显示为非小细胞肺癌;免疫组化显示PD-L1高表达,组织基因检测结果显示EGFR/ALK双阴性。于2023-07-21知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:接受治疗后,化合物I的片剂,剂量为0.9mg,单次给药,每日一次,0.9mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂一片和含化合物I为0.1mg的片剂四片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,肿瘤缩瘤48.2%,PR(部分缓解,靶病灶最大径之和减少≥30%,至少维持4周)。
实施例5临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在尿路上皮癌中的疗效数据。
病例资料:受试者4,女,71岁,于2023年6月病理报告显示为右侧输尿管尿路上皮癌,既往经历一线吉西他滨加顺铂耐药复发;于2023-07-14知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:于2022-07-17接受治疗,化合物I的片剂,剂量为1.1mg,单次给药,每日一次,1.1mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂两片和含化合物I为0.1mg的片剂一片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为膀胱左侧壁与右侧臂,共81.8mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤至38.9mm,缩瘤52.4%,PR并持续至少6个周期(每周期21天)。
实施例6临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在鼻咽癌中的疗效数据。
病例资料:受试者5,男,54岁,病理报告显示为鼻咽癌。2022年7-8月接受根治性放疗后复发。于2023年2月13日知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2023-02-24开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为0.9mg,单次给药,每日一次,0.9mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂一片和含化合物I为0.1mg的片剂四片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为淋巴结门脉期厚层17层(左腋窝)26mm、以及门脉期厚层19层淋巴结18mm共44mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,肿瘤至PR(部分缓解,靶病灶最大径之和减少≥30%,至少维持4周)并维持12个周期以上(每周期21天),治疗期间持续缩瘤,最大缩瘤比率为72.7%。
实施例7临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在宫颈鳞癌中的疗效数据。
病例资料:受试者6,女,59岁,于2020年3月份初诊为宫颈鳞状细胞癌,并接受同步放化疗,疾病进展后于2023-03-31知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2023-04-07开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为1.1mg,单次给药,每日一次,1.1mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂两片和含化合物I为0.1mg的片剂一片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为左颈部淋巴结,最长直径为15mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤至10mm,缩瘤比例为36.3%(PR)并持续8个周期(每周期21天)。
实施例8临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在宫颈鳞癌中的疗效数据。
病例资料:受试者7,女,75岁,于2023-03-31病理报告显示为宫颈浸润性鳞状细胞癌,于2023-04-04知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2023-04-07开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为1.1mg,单次给药,每日一次,1.1mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂两片和含化合物I为0.1mg的片剂一片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为宫颈区,最长直径为21mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤至5mm(PR),缩瘤比例为76.2%并持续至少10个周期(每周期21天)。
实施例9临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在宫颈鳞癌中的疗效数据。
病例资料:受试者8,女,48岁,于2022-02-08病理报告显示为宫颈角化型浸润性鳞状细胞癌,既往经历一线紫衫醇加顺铂耐药复发;于2023-06-02知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2023-06-09开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为1.1mg,单次给药,每日一次,1.1mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂两片和含化合物I为0.1mg的片剂一片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为阴道区,最长直径为36mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤比例为36.1%(23mm,PR)并持续至少8个周期(每周期21天)。
实施例10临床试验中化合物I联用特瑞普利单抗在头颈鳞癌中的疗效数据。
病例资料:受试者9,男,73岁,于2021年8月初诊为右上颌牙龈鳞癌,并于当月行右上颌骨扩大切除术,右腭部肿物局部扩大切除术和右颈淋巴结清扫术。既往经历一线卡瑞丽珠单抗,SI-B001(EGFR/HER3双抗)联用紫衫醇后耐药复发;于2023-06-27知情同意,参加“评估化合物I联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效的Ib/II期临床试验”:自2023-07-02开始接受治疗,化合物I的片剂,剂量为1.1mg,单次给药,每日一次,1.1mg剂量含化合物I为0.5mg的片剂两片和含化合物I为0.1mg的片剂一片;特瑞普利单抗剂量为240mg,每三周一次静脉滴注。基线靶病灶为右侧颊部,最长直径为30mm。在联用化合物I和特瑞普利单抗后,疗效显著,持续缩瘤,最大缩瘤比例为100%(CR,完全缓解)并持续至少6个周期(每周期21天)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域的技术人员应当理解,这些仅是举例说明,在不违背离本发明的原理和实质的前提下,可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此,本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.一种药物组合,其包含:
物质X,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐;和,
物质Y,所述物质Y为特瑞普利单抗;
2.如权利要求1所述的药物组合,其特征在于,其满足以下条件中的一种或多种:
(1)所述物质X和物质Y同时施用或分开施用;
(2)所述物质X经口服施用;
(3)所述物质Y经注射施用。
3.一种药物组合,其包含:
第一药物组合物,其包含物质X和药用辅料,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐;和,
第二药物组合物,其包含物质Y和药用辅料,所述物质Y为特瑞普利单抗;
4.如权利要求3所述的药物组合,其特征在于,其满足以下条件中的一种或多种:
(1)所述第一药物组合物以口服剂型形式呈现;
(2)所述第二药物组合物以注射剂型形式呈现。
5.一种组合药盒,其包含:
第一容器,其包含如权利要求3或4所述的第一药物组合物;和,
第二容器,其包含如权利要求3或4所述的第二药物组合物。
6.一种如权利要求1-4中任一项所述的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
7.一种物质X在制备用于治疗癌症的药物中的应用,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述物质X与物质Y联用,所述物质Y为特瑞普利单抗;
8.一种物质Y在制备治疗癌症的药物中的应用,所述物质Y为特瑞普利单抗,其特征在于,所述物质Y与物质X联用,所述物质X为化合物I或其药学上可接受的盐;
9.如权利要求6-8中任一项所述的应用,其特征在于,所述的癌症为结肠癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、鼻咽癌或尿路上皮癌,优选为结肠癌;
当所述癌症为肺癌时,所述肺癌优选为非小细胞肺癌;
当所述癌症为头颈癌时,所述头颈癌优选为头颈鳞癌;
当所述癌症为宫颈癌时,所述宫颈癌优选为宫颈腺癌或宫颈鳞癌。
10.如权利要求6-9中任一项所述的应用,其特征在于,其满足以下条件中的一种或多种:
(1)所述物质X和物质Y可以同时施用或分开施用;
(2)所述物质X经口服施用;
(3)所述物质Y经注射施用;
(4)所述物质X根据受试者的体重来施用,施用剂量为0.1mg/kg-1mg/kg,例如0.2mg/kg;
(5)所述物质X的施用剂量为0.1-2.0mg/次,例如0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次,优选为1.1mg/次;
(6)所述物质X的频次施用为QD、QOD或BID,例如QD;
(7)所述物质Y可根据受试者的体重来施用,施用剂量为0.1-10mg/kg,例如1-5mg/kg,例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg;
(8)所述物质Y的施用剂量为6-600mg/次,例如40mg/次、80mg/次、120mg/次、160mg/次、200mg/次、240mg/次、280mg/次、320mg/次、360mg/次、400mg/次、440mg/次、480mg/次、520mg/次、560mg/次或600mg/次,优选为240mg/次;
(9)所述物质Y的频次施用为QW、BIW、Q2W或Q3W,例如Q2W或Q3W。
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