KR20150136074A - 저용량 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제 - Google Patents

저용량 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제 Download PDF

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Abstract

현저한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FTD·TPI 배합제의 신규 병용 요법의 제공.
FTD·TPI 배합제가 FTD 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, CPT-11 이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제.

Description

저용량 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제{LOW-DOSE ANTITUMOR AGENT INCLUDING IRINOTECAN HYDROCHLORIDE HYDRATE}
본 발명은 트리플루리딘과 티피라실염산염의 배합제, 및 이리노테칸염산염 수화물을 병용하여 이루어지는 항종양제, 및 이리노테칸염산염 수화물의 항종양 효과 증강제에 관한 것이다.
트리플루리딘 (별명 ： α,α,α-트리플루오로티미딘. 이하, 「FTD」 라고도 칭한다) 은, 티미딜레이트 생성 저해 작용과 DNA 에의 수용에 의한 DNA 합성 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘한다. 한편, 티피라실염산염 (화학명 ： 5-클로로-6-［(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸］피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염. 이하, 「TPI」 라고도 칭한다) 은, 티미딘포스포리라제 저해 작용을 갖는다. TPI 가 티미딘포스포리라제에 의한 FTD 의 생체 내에서의 분해를 억제함으로써, FTD 의 항종양 효과가 증강되는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1). 현재, FTD 와 TPI 를 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 항종양제 (이하, 「FTD·TPI 배합제」 라고도 칭한다) 는, 결장 직장암 등의 고형암의 치료제로서 개발 중이다 (비특허문헌 1 및 2).
또, 이리노테칸염산염 수화물 (이하, 「CPT-11」 이라고도 칭한다) 은, SN-38 을 활성 대사물로 하는 칸프트테신 유도체이며, 토포이소머라제 I 을 저해함으로써 DNA 의 합성 및 전사를 억제하여, 항종양 효과를 발휘한다. CPT-11 은, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 자궁경암, 난소암, 위암, 결장·직장암, 유방암, 유극세포암, 악성 임파종 등의 폭넓은 암종의 치료제로서 임상에서 이용되고 있다 (비특허문헌 3).
또한, 결장 직장암의 세포주에 대해 FTD 와 SN-38 을 작용시킨 결과, 상승적인 세포 독성이 확인된 점에서, FTD·TPI 배합제와 CPT-11 의 병용 요법이 기대되고 있다 (비특허문헌 4).
국제 공개 제96/30346호
Invest New Drugs 26(5) ： 445-54, 2008. Lancet Oncol. 13(10) ： 993-1001, 2012. Oncologist. 6(1) ： 66-80, 2001. Eur J Cancer. 43(1) ： 175-83, 2007.
본 발명은 현저한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FTD·TPI 배합제의 신규 고형암의 병용 요법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 이와 같은 현상황을 감안하여, 후술하는 비교예와 같이, 각 약제에 있어서 이미 효과가 보고되어 있는 투여량에 기초하여, 결장 직장암 환자에 대해, FTD·TPI 배합제를 70 mg/㎡/day 로 5 일간 투여한 후 2 일간 휴약하는 것을 2 회 실시하고, 그 후 2 주간 휴약하고, CPT-11 을 150 mg/㎡/day 로 2 주간에 1 회 투여하는 28 일간의 사이클을 반복하는 병용 요법을 실시한 결과, 호중구 감소, 설사 및 체중 감소 등의 부작용이 강하게 나타났기 때문에, CPT-11 은 예정량의 30 ％ 정도 밖에 투여할 수 없었다. 본 발명자들은, 부작용의 발생을 억제하여, 예정량을 투여할 수 있는 투여 스케줄에 대해 연구를 거듭한 결과, 고형암 환자에 대해, FTD·TPI 배합제를 FTD 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여하고, CPT-11 을 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여하는 병용 요법이, 부작용의 발생을 억제하고 또한 우수한 항종양 효과를 발휘하는 것을 알아냈다.
즉 본 발명은, 다음의〔1〕∼〔32〕를 제공하는 것이다.
〔1〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 고형암에 대한 항종양제.
〔2〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는〔1〕에 기재된 항종양제.
〔3〕이리노테칸염산염 수화물이, 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는〔1〕또는〔2〕에 기재된 항종양제.
〔4〕고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인〔1〕∼〔3〕중 어느 한 항에 기재된 항종양제.
〔5〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는〔1〕∼〔4〕중 어느 한 항에 기재된 항종양제.
〔6〕고형암 환자에 대한 이리노테칸염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양 효과 증강제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양 효과 증강제.
〔7〕이리노테칸염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제.
〔8〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 함유하는 항종양제와 사용 설명서를 포함하는 키트 제제로서,
사용 설명서에는, 고형암 환자에 대해, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것이 기재되어 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
〔9〕고형암 치료를 위한 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
〔10〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는〔9〕에 기재된 배합제.
〔11〕이리노테칸염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는〔9〕또는〔10〕에 기재된 배합제.
〔12〕고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인〔9〕∼〔11〕중 어느 한 항에 기재된 배합제.
〔13〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는〔9〕∼〔12〕중 어느 한 항에 기재된 배합제.
〔14〕고형암 환자에 대한 이리노테칸염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
〔15〕이리노테칸염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
〔16〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 합제의 고형암에 대한 항종양제 제조를 위한 사용으로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
〔17〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는〔16〕에 기재된 사용.
〔18〕이리노테칸염산염 수화물이, 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는〔16〕또는〔17〕에 기재된 사용.
〔19〕고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인〔16〕∼〔18〕중 어느 한 항에 기재된 사용.
〔20〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는〔16〕∼〔19〕중 어느 한 항에 기재된 사용.
〔21〕고형암 환자에 대한 이리노테칸염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양 효과 증강제 제조를 위한 사용으로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
〔22〕이리노테칸염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양제 제조를 위한 사용으로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
〔23〕고형암 환자에 대해 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 고형암의 치료 방법.
〔24〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는〔23〕에 기재된 방법.
〔25〕이리노테칸염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는〔23〕또는〔24〕에 기재된 방법.
〔26〕고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인〔23〕∼〔25〕중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔27〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는〔23〕∼〔26〕중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔28〕고형암 환자에 대한 이리노테칸염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한 방법으로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
〔29〕이리노테칸염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한 방법으로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
이리노테칸염산염 수화물이 45 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
〔30〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제와 이리노테칸염산염 수화물을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 고형암에 대한 항종양제로서,
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 100 ％ 이며,
이리노테칸염산염 수화물의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 25 ％ ∼ 80 ％ 인 항종양제.
〔31〕트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 100 ％ 인〔30〕에 기재된 항종양제.
〔32〕이리노테칸염산염 수화물의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 70 ％ 인〔30〕또는〔31〕에 기재된 항종양제.
본 발명의 항종양제에 의하면, 부작용의 발증을 억제하면서, 높은 항종양 효과를 발휘하는 암 치료를 실시하는 것이 가능하고, 따라서 환자의 장기간의 생존을 초래한다.
도 1 은 FTD·TPI 배합제 150 mg/kg/day 및 CPT-11 50 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 FTD·TPI 배합제 150 mg/kg/day 및 CPT-11 25 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 FTD·TPI 배합제 150 mg/kg/day 및 CPT-11 10 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 4 는 FTD·TPI 배합제 75 mg/kg/day 및 CPT-11 50 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 5 는 FTD·TPI 배합제 75 mg/kg/day 및 CPT-11 25 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 FTD·TPI 배합제 75 mg/kg/day 및 CPT-11 10 mg/kg/day 의 병용에 의한 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 7 은 FTD·TPI 배합제 150 mg/kg/day 및 CPT-11 50, 70 또는 100 mg/kg/day 의 각 병용 투여군에 있어서의 Day 70 에서의 생존률을 나타내는 도면이다.
본 발명의 FTD 및 TPI 는 각각 공지된 화합물이며, 예를 들어, 국제 공개 제96/30346호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또, FTD 및 TPI 를 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제도 공지이다 (비특허문헌 1 및 2).
본 발명의 CPT-11 은 공지된 화합물이며, 특허공보 제3004077호에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또, 캄프토 (등록상표) (주식회사 야쿠르트 본사) 등의 시판품을 이용해도 된다.
본 발명의 항종양제의 투여 스케줄은, 본 발명의 효과를 발휘하는 한 특별히 제한은 없지만, FTD 및 TPI 를 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하여 실시하는 것이 바람직하다.
후술하는 참고예 및 실시예와 같이, 마우스에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 100 ％ 의 FTD·TPI 배합제와, 마우스에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 25 ％ ∼ 80 ％ 의 CPT-11 을, 마우스에 병용 투여한 경우, 우수한 항종양 효과와 부작용의 억제를 달성할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 있어서의 FTD·TPI 배합제의 투여량은, 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 100 ％ 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서 100 ％ 가 특히 바람직하다. CPT-11 의 투여량은, 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 25 ％ ∼ 80 ％ 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 40 ％ ∼ 80 ％ 가 바람직하고, 50 ％ ∼ 80 ％ 가 보다 바람직하고, 50 ％ ∼ 70 ％ 가 특히 바람직하다.
즉, FTD·TPI 배합제의 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량은 70 mg/㎡/day 인 점에서, FTD 의 투여량은 35 ∼ 70 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 70 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다.
CPT-11 의 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량은, 투여 스케줄에 따라 상이하지만, 예를 들어, 2 주간 마다의 투여의 경우, 150 ∼ 180 mg/㎡/day 이다. 따라서, 그 추천 투여량이 180 mg/㎡/day 일 때 (예를 들어, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암 등을 들 수 있고, 결장 직장암 및 췌장암이 바람직하다) 는, 본 발명의 CPT-11 의 투여량은 45 ∼ 144 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 72 ∼ 144 mg/㎡/day 가 바람직하고, 90 ∼ 144 mg/㎡/day 가 보다 바람직하고, 90 ∼ 126 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다. 또, 그 추천 투여량이 150 mg/㎡/day 일 때 (예를 들어, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암 등을 들 수 있고, 자궁경암, 난소암, 위암 및 결장 직장암이 바람직하다) 는, 본 발명의 CPT-11 의 투여량은 37.5 ∼ 120 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 60 ∼ 120 mg/㎡/day 가 바람직하고, 75 ∼ 120 mg/㎡/day 가 보다 바람직하고, 75 ∼ 105 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다.
또, 1 주간 마다의 투여의 경우, CPT-11 의 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량은 100 ∼ 125 mg/㎡/day 이다. 따라서, 그 추천 투여량이 100 mg/㎡/day 일 때 (예를 들어, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암 등을 들 수 있고, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 자궁경암, 난소암, 위암 및 결장 직장암이 바람직하다) 는, 본 발명의 CPT-11 의 투여량은 25 ∼ 80 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 40 ∼ 80 mg/㎡/day 가 바람직하고, 50 ∼ 80 mg/㎡/day 가 보다 바람직하고, 50 ∼ 70 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다. 또, 그 추천 투여량이 125 mg/㎡/day 일 때 (예를 들어, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암 등을 들 수 있고, 결장 직장암이 바람직하다) 는, 본 발명의 CPT-11 의 투여량은 31.25 ∼ 100 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 50 ∼ 100 mg/㎡/day 가 바람직하고, 62.5 ∼ 100 mg/㎡/day 가 보다 바람직하고, 62.5 ∼ 87.5 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다.
또, 3 주간 마다의 투여의 경우, CPT-11 의 인간에 대한 단독 요법에 있어서의 추천 투여량은 350 mg/㎡/day 이다 (예를 들어, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암 등을 들 수 있고, 결장 직장암이 바람직하다). 따라서, 본 발명의 CPT-11 의 투여량은 87.5 ∼ 280 mg/㎡/day 이며, 항종양 효과와 부작용의 밸런스의 관점에서, 140 ∼ 280 mg/㎡/day 가 바람직하고, 175 ∼ 280 mg/㎡/day 가 보다 바람직하고, 175 ∼ 245 mg/㎡/day 가 특히 바람직하다.
본 발명의 항종양제의 대상은 고형암이며, 구체적으로는, 두경부암, 소화기암 (식도암, 위암, 십이지장암, 간장암, 담도암 (담낭·담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암 (결장 직장암, 결장암, 직장암 등) 등), 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암 (자궁경암, 자궁체암 등), 신암, 방광암, 전립선암 등을 들 수 있다. 이 중, 항종양 효과와 부작용의 관점에서, 소화기암, 폐암, 유방암, 자궁경암 또는 난소암이 바람직하고, 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암이 보다 바람직하고, 결장 직장암 및 위암이 보다 바람직하고, 결장 직장암이 특히 바람직하다. 또한, 여기서 고형암에는, 원발소 뿐만 아니라, 다른 장기 (간장 등) 에 전이한 고형암 유래의 종양도 포함한다. 또, 본 발명의 항종양제는, 종양을 외과적으로 적출한 후에 재발 방지를 위해서 실시되는 술후 보조 화학 요법에 사용하는 것이어도 된다.
각 유효 성분에서 투여 수단이나 투여 스케줄이 상이하고, 모든 유효 성분을 하나의 제형으로 통합하여 제제화할 수는 없기 때문에, 본 발명의 항종양제는 각 유효 성분을 복수의 제형으로 나누어 제제화한다. FTD 및 TPI 는 배합제로서, CPT-11 은 단제로서 제제화하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 투여량에 따라 각 유효 성분이 투여되는 한, 각 제제를 병용 투여에 적합한 1 개의 패키지로 통합하여 제조 판매해도 되고, 또 각 제제를 별개의 패키지로 나누어 제조 판매해도 된다.
본 발명의 항종양제의 투여 형태로서는 특별히 제한은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있고, 구체적으로는 경구제 (정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있다. FTD 및 TPI 의 배합제는 경구제가, CPT-11 은 주사제가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 항종양제는, 그 투여 형태에 따라, 약학적으로 허용되는 담체를 이용하여, 통상적으로 공지된 방법에 의해 조제할 수 있다. 이러한 담체로서는, 통상적인 약제로 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.
본 발명은 또, 상기 투여량에 기초하여 FTD·TPI 배합제 및 CPT-11 이 투여되는 것을 특징으로 하는, 고형암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 에 대한 CPT-11 의 항종양 효과를 증강시키기 위한 FTD·TPI 배합제를 함유하는 항종양 효과 증강제에 관한 것이다. 당해 항종양 효과 증강제는, 상기 항종양제의 제제 형태를 갖는다.
본 발명은 또, 상기 투여량에 기초하여 FTD·TPI 배합제 및 CPT-11 이 투여되는 것을 특징으로 하는, CPT-11 이 투여된 고형암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 를 치료하기 위한 FTD·TPI 배합제를 함유하는 항종양제에 관한 것이다. 당해 항종양제는, 상기의 제제 형태를 갖는다.
본 발명은 또, 고형암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 에 대한, FTD·TPI 배합제, 및 상기 투여량에 기초하여 FTD·TPI 배합제 및 CPT-11 이 투여되는 것을 기재한 사용 설명서를 포함하는 키트 제제에 관한 것이다. 여기서 「사용 설명서」 란, 상기 투여량이 기재된 것이면 되고, 법적 구속력의 유무를 불문하지만, 상기 투여량이 추천되어 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 첨부 문서, 팜플렛 등이 예시된다. 또, 사용 설명서를 포함하는 키트 제제란, 키트 제제의 패키지에 사용 설명서가 인쇄·첨부되어 있는 것이거나, 키트 제제의 패키지에 항종양제와 함께 사용 설명서가 동봉되어 있는 것이어도 된다.
실시예 1
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다.
참고예
인간 대장암주 (KM20C) 의 배양 세포 (1 × 107 cells/마우스) 를 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 복강 내에 이식하고, 각 군의 평균 체중이 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하여, 군 분류 (n = 10) 를 실시한 날을 Day 0 으로 했다.
FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 ： 0.5 의 혼합물) 는, FTD 로서 75, 100, 150, 300 및 450 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. 이리노테칸염산염 수화물 (CPT-11 ： 캄프토주 (등록상표), 주식회사 야쿠르트 본사) 은, 111 mg/kg/day 에서 사망예가 보고되어 있는 점에서 (기초와 임상, (1990), Vol. 24, No. 14, 7 ∼ 17), 이리노테칸염산염 수화물로서 80 및 100 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. 약제의 투여는 Day 3 으로부터 개시하고, FTD·TPI 배합제는 5 일간 연일 경구 투여·2 일간 휴약을 6 주간 실시하고, CPT-11 은 주에 1 회의 꼬리 정맥으로부터 투여를 6 주간 실시했다.
항종양 효과의 지표로서, 각 군의 마우스의 생존수를 확인하여, 각 군의 생존 기간을 비교했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00001
a): 약제는 Day 3 으로부터 6 주간 투여함
b): ILS 는 수명의 증가를 의미함.
ILS(%) = [(처치군의 평균 생존 기간) / (무처치군의 평균 생존 기간) - 1] × 100
표 1 에 기재된 바와 같이, 마우스에서는, CPT-11 은 100 mg/kg/day 의 군에서 생존 기간이 길었던 점에서, 마우스에 있어서의 CPT-11 의 추천 투여량 (RD) 은 이리노테칸염산염 수화물로서 100 mg/kg/day 이다. 따라서, 마우스에 있어서의 100 mg/kg/day 가, 인간에 있어서의 RD 150 ∼ 180 mg/㎡/day 에 상당한다.
FTD·TPI 배합제에서는, FTD 환산량으로 150 mg/kg/day 의 군에서 생존 기간이 길었던 점에서, 마우스에 있어서의 FTD·TPI 배합제의 RD 는 FTD 환산량으로 150 mg/kg/day 이다. 따라서, 마우스에 있어서의 150 mg/kg/day (FTD 환산량) 가, 인간에 있어서의 RD 70 mg/㎡/day (FTD 환산량) 에 상당한다.
(실시예 1)
인간 대장암주 (KM20C) 를 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식했다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (mm) 및 단경 (mm) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume ： TV) 을 산출 후, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 분류 (n = 6) 를 실시한 날을 Day 0 으로 했다.
FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 ： 0.5 의 혼합물) 는, FTD 로서 75 및 150 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. CPT-11 (캄프토 (등록상표) 주, 주식회사 야쿠르트 본사) 은, 이리노테칸염산염 수화물로서 10, 25 및 50 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. FTD·TPI 배합제는 Day 1-14 에 연일 경구 투여하고, CPT-11 은 Day 1 및 Day 8 에 꼬리 정맥으로부터 투여했다. 병용 투여군은, 단제 투여군과 동일한 투여량 및 투여 스케줄로 FTD·TPI 배합제와 CPT-11 을 투여했다. 각 약제 투여군의 일람을 표 2 에 나타냈다.
항종양 효과의 지표로서, 각 군의 Day 4, 8, 11, 15, 18 및 22 의 TV 를 산출하고, 하기 식에 의해 Day 0 에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume ： RTV) 을 구하여 플롯하고, 무처치군 (control), FTD·TPI 배합제 투여군, CPT-11 투여군 및 FTD·TPI 배합제와 CPT-11 병용 투여군의 RTV 의 경일적 추이를 비교했다.
TV (mm3) = (장경 × 단경2)/2
RTV = (Day 28 에서의 TV)/(Day 0 에서의 TV)
Figure pct00002
도 1 ∼ 도 6 에 나타내는 바와 같이, FTD·TPI 배합제가 75 ∼ 150 mg/kg/day, CPT-11 이 25 ∼ 50 mg/kg/day 일 때, 상승적인 항종양 효과를 얻을 수 있었다.
(실시예 2)
인간 대장암주 (KM20C) 의 배양 세포 (1 × 107 cells/마우스) 를 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 복강 내에 이식하고, 각 군의 평균 체중이 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 분류 (n = 10) 를 실시한 날을 Day 0 으로 했다.
FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 ： 0.5 의 혼합물) 는, FTD 로서 150 mg/kg/day (추천 투여량) 가 되도록 조제했다. CPT-11 (캄프토주 (등록상표), 주식회사 야쿠르트 본사) 은, 이리노테칸염산염 수화물로서 50, 70 및 100 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. 각 병용 투여군에서는, Day 3 으로부터 병용 투여를 개시하고, FTD·TPI 배합제는 5 일간 연일 경구 투여·2 일간 휴약을 6 주간 실시하고, CPT-11 은 주에 1 회의 꼬리 정맥으로부터 투여를 6 주간 실시했다.
항종양 효과의 지표로서, Day 70 에서의 각 군의 마우스의 생존수를 확인하여, 각 군의 생존률을 비교했다. Day 70 에서의 각 군의 생존률을 도 7 에 나타낸다.
도 7 과 같이, FTD·TPI 배합제가 150 mg/kg/day, CPT-11 이 50 또는 70 mg/kg/day 의 군에서는, Day 70 에서의 생존률이 100 ％ 였던 것에 대해, FTD·TPI 배합제가 150 mg/kg/day, CPT-11 이 100 mg/kg/day 의 군에서는, 부작용이 강하게 나타나, Day 70 에서의 생존률이 30 ％ 까지 극단적으로 저하되었다.
(실시예 3)
실시예 1 에 준하여, 세포주를 인간 위암주 (SC-2) 대신에 FTD·TPI 배합제와 CPT-11 의 병용 투여 시험을 실시했다. FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 ： 0.5 의 혼합물) 는, FTD 로서 75 및 150 mg/kg/day (추천 투여량), CPT-11 은, 이리노테칸염산염 수화물로서 40 및 80 mg/kg/day 가 되도록 조제했다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00003
** : 무처치군과 비교하여 Aspin-Welch's t-test p<0.01
## : Closed testing 과정에 의한 over all maximum p<0.01 (Intersection-Union test)
a) Day 15 에서의 상대 종양 체적은 Day 0 에 대한 Day 15 의 TV 비율로서 산정된다. RTV = (Day 15 에서의 TV)/(Day 0 에서의 TV)
b) Day 15 에서의 RTV 를 기초로한 종양 성장 억제율은 다음식에 따라 산정됨. TGI (%) = [1-(처치군의 평균 RTV)/(무처치군의 평균 RTV)]×100
표 3 과 같이, 위암에 있어서도, 단독 요법 시의 추천 투여량의 50 ∼ 100 ％ 의 FTD·TPI 배합제와, 단독 요법 시의 추천 투여량의 40 ∼ 80 ％ 의 CPT-11 을 병용한 경우, 현저한 항종양 효과의 증강이 확인되었다. 또, 체중 감소에 대해서도 허용할 수 있는 범위 내였다.
이상으로부터, 단독 요법 시의 추천 투여량의 50 ∼ 100 ％ 의 FTD·TPI 배합제와, 단독 요법 시의 추천 투여량의 25 ∼ 80 ％ 의 CPT-11 을 병용한 경우, 부작용의 발증을 억제하면서, 우수한 항종양 효과를 발휘하는 것이 밝혀졌다.

Claims (32)

  1. 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 고형암에 대한 항종양제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는 항종양제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    이리노테칸 염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 항종양제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 항종양제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  6. 고형암 환자에 대한 이리노테칸 염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양 효과 증강제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양 효과 증강제.
  7. 이리노테칸 염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
    이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  8. 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 함유하는 항종양제와 사용 설명서를 포함하는 키트 제제로서,
    사용 설명서에는, 고형암 환자에 대해, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
    이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것이 기재되어 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
  9. 고형암 치료를 위한 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는 배합제.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    이리노테칸 염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 배합제.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 배합제.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는 배합제.
  14. 고형암 환자에 대한 이리노테칸 염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
  15. 이리노테칸 염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
    이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 배합제.
  16. 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 합제의 고형암에 대한 항종양제 제조를 위한 사용으로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제 16 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는 사용.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    이리노테칸 염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 사용.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 사용.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는 사용.
  21. 고형암 환자에 대한 이리노테칸 염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양 효과 증강제 제조를 위한 사용으로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  22. 이리노테칸 염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항종양제 제조를 위한 사용으로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
    이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  23. 고형암 환자에 대해, 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 고형암의 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가, 트리플루리딘 환산량으로 70 mg/㎡/day 로 투여되는 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    이리노테칸 염산염 수화물이 75 ∼ 120 mg/㎡/day 투여되는 방법.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 방법.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제를 제 1 일째부터 제 5 일째까지와 제 8 일째부터 제 12 일째까지 투여하고, CPT-11 을 제 1 일째와 제 15 일째에 투여하는 28 일간 1 사이클의 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 고형암 환자에 대한 이리노테칸 염산염 수화물의 항종양 효과를 증강시키기 위한 방법으로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고, 이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 이리노테칸 염산염 수화물이 투여된 고형암 환자를 치료하기 위한 방법으로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제가 트리플루리딘 환산량으로 35 ∼ 70 mg/㎡/day 투여되고,
    이리노테칸 염산염 수화물이 45 ∼ 144 mg/㎡/day 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제와 이리노테칸 염산염 수화물을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 고형암에 대한 항종양제로서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 100 ％ 이며,
    이리노테칸 염산염 수화물의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 25 ％ ∼ 80 ％ 인 항종양제.
  31. 제 30 항에 있어서,
    트리플루리딘 및 티피라실 염산염을 몰비 1 ： 0.5 로 함유하는 배합제의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 100 ％ 인 항종양제.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    이리노테칸 염산염 수화물의 투여량이, 단독 요법에 있어서의 추천 투여량의 50 ％ ∼ 70 ％ 인 항종양제.
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