KR101993963B1 - 항 종양제 및 항 종양 효과 증강제 - Google Patents

항 종양제 및 항 종양 효과 증강제 Download PDF

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Abstract

현저하게 우수한 항 종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FTD·TPI 배합제의 신규 암치료 방법을 제공한다.
트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 항 종양제.

Description

항 종양제 및 항 종양 효과 증강제 {ANTITUMOR AGENT AND ANTITUMOR EFFECT ENHANCER}
본 발명은, 트리플루리딘 및 티피라실염산염의 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 함유하는 항 종양제, 및 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과 증강제에 관한 것이다.
트리플루리딘 (별명 : α,α,α-트리플루오로티미딘. 이하,「FTD」라고도 칭한다) 은, 티미딜레이트 생성 저해 작용에 의한 DNA 합성 저해와 DNA 로의 유입에 의한 DNA 기능 장해에 의해 항 종양 효과를 발휘한다. 한편, 티피라실염산염 (화학명 : 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염. 이하,「TPI」라고도 칭한다) 은, 티미딘포스폴리라아제 저해 작용을 갖는다. TPI 가 티미딘포스폴리라아제에 의한 FTD 의 생체 내에서의 분해를 억제함으로써, FTD 의 항 종양 효과가 증강되는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1). 현재, FTD 와 TPI 를 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 항 종양제 (이하,「FTD·TPI 배합제」라고도 칭한다) 는, 결장 직장암 등의 고형암의 치료제로서 개발 중이다 (비특허문헌 1 및 2).
또한, FTD·TPI 배합제의 항 종양 효과를 높이기 위해, 병용 요법의 검토가 이루어지고 있으며, 지금까지 당해 배합제와 이리노테칸이나 옥살리플라틴 등과의 병용 효과가 시사되어 있다 (비특허문헌 3 및 4).
또한, 최근 혈관 내피 세포 증식 인자 (Vascular endothelial growth factor. 이하, VEGF) 나 표피 증식 인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor. 이하, EGFR) 등의 혈관 신생이나 세포 증식에 관여하는 분자를 표적으로 한 약제의 개발이 활발히 실시되고 있다. 예를 들어, VEGF 에 대한 분자 표적약으로는, 항 VEGF 인간화 모노클로날 항체인 베바시주맙이 결장 직장암, 비소세포 폐암, 유방암, 신장 세포암 등의 암 종양에 대한 치료제로서 임상에서 사용되고 있다. 또, EGFR 에 대한 분자 표적약으로는, 항 EGFR 인간·마우스 키메라화 모노클로날 항체인 세툭시맙이 결장 직장암, 두경부암에 대한 치료제로서 항 EGFR 인간형 완전 모노클로날 항체인 파니투무맙이 결장 직장암에 대한 치료제로서 각각 임상에서 사용되고 있다 (비특허문헌 5, 6 및 7).
상기와 같이, FTD·TPI 배합제를 함유하는 치료법의 개발이 정력적으로 실시되고 있지만, FTD·TPI 배합제와 VEGF 또는 EGFR 에 대한 분자 표적약을 사용한 병용 요법은 전혀 알려져 있지 않다.
국제공개 제96/30346호
Invest New Drugs 26 (5) : 445-54, 2008. Lancet Oncol. 13 (10) : 993-1001, 2012. Eur J Cancer. 43 (1) : 175-83, 2007. Br J Cancer. 96 (2) : 231-40, 2007. Curr Oncol Rep. 14 (4) : 277-84, 2012. Curr Cancer Drug Targets. 10 (1) : 80-95, 2010. Pathol Oncol Res. 16 (2) : 143-8, 2010.
본 발명은, 현저하게 우수한 항 종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FTD·TPI 배합제를 사용한 신규 암치료 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 이와 같은 현 상황을 감안하여, FTD·TPI 배합제와 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용함으로써, 부작용의 발생을 억제하면서, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과가 현저하게 증강되는 것을 알아내었다.
즉 본 발명은, 다음의 [1] ∼ [21] 을 제공하는 것이다.
[1] 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 항 종양제.
[2] 항 VEGF 항체가 베바시주맙인 [1] 에 기재된 항 종양제.
[3] 항 EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙인 [1] 또는 [2] 에 기재된 항 종양제.
[4] 대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 항 종양제.
[5] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항 종양 효과 증강제.
[6] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제로 이루어지는 항 종양제.
[7] 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와 사용 설명서를 포함하는 키트 제제로서,
당해 사용 설명서에는, 암 환자에 대해, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 병용 투여되는 것이 기재되어 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
[8] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제.
[9] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제.
[10] 항 VEGF 항체가 베바시주맙인 [8] 또는 [9] 에 기재된 배합제.
[11] 항 EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙인 [8] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 배합제.
[12] 대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 [8] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 배합제.
[13] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과를 증강시키는 항 종양 효과 증강제를 제조하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제의 사용.
[14] 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 투여된 암 환자의 치료약을 제조하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제의 사용.
[15] 항 VEGF 항체가 베바시주맙인 [13] 또는 [14] 에 기재된 사용.
[16] 항 EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙인 [13] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[17] 대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 [13] ∼ [16] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[18] 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
[19] 항 VEGF 항체가 베바시주맙인 [18] 에 기재된 치료 방법.
[20] 항 EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙인 [18] 에 기재된 치료 방법.
[21] 대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 [18] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
본 발명의 항 종양제에 따르면, 부작용의 발증을 억제하면서, 높은 항 종양 효과를 발휘하는 암치료를 실시할 수 있고, 따라서 암 환자의 장기간의 생존을 가져온다.
도 1 은, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 3 은, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 4 는, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 5 는, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 6 은, FTD·TPI 배합제와 베바시주맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 7 은, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 8 은, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 9 는, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 10 은, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 11 은, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 12 는, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 13 은, FTD·TPI 배합제와 세툭시맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 14 는, FTD·TPI 배합제와 파니투무맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 15 는, FTD·TPI 배합제와 파니투무맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 16 은, FTD·TPI 배합제와 파니투무맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
도 17 은, FTD·TPI 배합제와 파니투무맙의 대장암에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다.
본 발명에 있어서의 항 종양제는, FTD·TPI 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 것이다. FTD·TPI 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체를 병용 투여하는 한, 추가로 다른 항 종양제를 병용 투여해도 된다.
본 발명에 있어서의 FTD 및 TPI 는 각각 공지된 화합물이며, 예를 들어, 국제공개 제96/30346호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또, FTD 및 TPI 를 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제도 공지되어 있다 (비특허문헌 1 및 2).
본 발명에 있어서의「항 VEGF 항체」가 인식하는 VEGF 로는, 인간 VEGF 패밀리인 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-D, VEGF-E, PLGF (placental growth factor)-1, PLGF-2 중 어느 것이면 되고, 바람직하게는 인간 VEGF-A 이다. 또한, 인간 VEGF-A 의 염기 배열 및 아미노산 배열은, 각각 액세션 번호 NM001171623 및 NP001165094 로서 GenBank 에 등록되어 있고, 본 발명에 있어서는 이들 배열 정보를 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서의「항 EGFR 항체」가 인식하는 EGFR 로는, 인간 EGFR 이 바람직하다. 또한, 인간 EGFR 의 염기 배열 및 아미노산 배열은, 각각 액세션 번호 NM005228 및 NP005219 로서 GenBank 에 등록되어 있고, 본 발명에 있어서는 이들 배열 정보를 이용할 수 있다.
또, 본 발명에 있어서의「항 VEGF 항체」및「항 EGFR 항체」는, 모노클로날 항체여도 되고 폴리클로날 항체여도 되며, Fab, Fab', F(ab')2 등의 항체 단편이어도 된다. 또한 항 VEGF 항체의 경우, VEGF 수용체의 세포 외 도메인이어도 된다. 또, 이들 항체의 유래로는, 면역원성을 저감시키는 관점에서 인간 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체가 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서의「항 VEGF 항체」및「항 EGFR 항체」는 당해 분야에 있어서 통상적으로 공지된 항체 제조 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또, 시판되고 있는 항체를 사용해도 된다.
본 발명에 있어서의「항 VEGF 항체」로는, VEGF 를 특이적으로 인식하는 항체이면 특별히 제한되지 않고, 베바시주맙, 애플리버셉트, 라니비주맙, 이크루쿠맙이 예시되고, 베바시주맙이 바람직하다. 또한, 이들 항체는 시판품을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서의「항 EGFR 항체」로는, EGFR 을 특이적으로 인식하는 항체이면 특별히 제한되지 않고, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 네시투무맙이 예시되고, 세툭시맙 및 파니투무맙이 바람직하다. 또한, 이들 항체는 시판품을 사용할 수 있다.
본 발명의 항 종양제에 있어서의 FTD·TPI 배합제의 투여일에 있어서의 1 일 투여량으로는, FTD·TPI 배합제에 의한 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과의 증강 작용의 관점에서, FTD·TPI 배합제를 단독으로 암 환자에게 투여하는 경우에 있어서의 추장 용량의 17 ∼ 115 ％ 가 바람직하고, 50 ∼ 100 ％ 가 보다 바람직하고, 70 ∼ 100 ％ 가 보다 바람직하고, 100 ％ 가 특히 바람직하다. 구체적으로는, FTD 로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일이 바람직하고, 35 ∼ 70 ㎎/㎡/일이 보다 바람직하고, 50 ∼ 70 ㎎/㎡/일이 보다 바람직하고, 70 ㎎/㎡/일이 특히 바람직하다.
본 발명의 항 종양제에 있어서의 베바시주맙의 투여일에 있어서의 1 일 투여량으로는, FTD·TPI 배합제에 의한 베바시주맙의 항 종양 효과의 증강 작용의 관점에서, 베바시주맙을 단독으로 암 환자에게 투여하는 경우에 있어서의 추장 용량의 4 ∼ 100 ％ 가 바람직하고, 11 ∼ 100 ％ 가 보다 바람직하고, 34 ∼ 100 ％ 가 특히 바람직하다. 구체적으로는, 0.4 ∼ 15 ㎎/㎏/일이 바람직하고, 0.4 ∼ 10 ㎎/㎏/일이 보다 바람직하고, 1.10 ∼ 10 ㎎/㎏/일이 보다 바람직하고, 3.4 ∼ 10 ㎎/㎏/일이 특히 바람직하다.
본 발명의 항 종양제에 있어서의 세툭시맙의 투여일에 있어서의 1 일 투여량으로는, FTD·TPI 배합제에 의한 세툭시맙의 항 종양 효과의 증강 작용의 관점에서, 세툭시맙을 단독으로 암 환자에게 투여하는 경우에 있어서의 추장 용량의 4 ∼ 100 ％ 가 바람직하고, 11 ∼ 100 ％ 가 보다 바람직하고, 50 ∼ 100 ％ 가 특히 바람직하다. 구체적으로는, 15 ∼ 400 ㎎/㎡/일이 바람직하고, 44 ∼ 400 ㎎/㎡/일이 보다 바람직하고, 200 ∼ 400 ㎎/㎡/일이 특히 바람직하다.
본 발명의 항 종양제에 있어서의 파니투무맙의 투여일에 있어서의 1 일 투여량으로는, FTD·TPI 배합제에 의한 파니투무맙의 항 종양 효과의 증강 작용의 관점에서, 파니투무맙을 단독으로 암 환자에게 투여하는 경우에 있어서의 추장 용량의 4 ∼ 100 ％ 가 바람직하고, 11 ∼ 100 ％ 가 보다 바람직하고, 34 ∼ 100 ％ 가 특히 바람직하다. 구체적으로는, 0.23 ∼ 6 ㎎/㎏/일이 바람직하고, 0.67 ∼ 6 ㎎/㎏/일이 보다 바람직하고, 2.03 ∼ 6 ㎎/㎏/일이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서「병용 투여」란, 부작용의 발증을 억제하면서, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과를 증강시킨다는 본 발명의 효과를 발휘하는 범위에 있어서, FTD·TPI 배합제와 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 일정한 기간 내에 함께 투여되는 것을 말한다. 구체적인 본 발명의 항 종양제의 투여 스케줄은, 암종이나 병기 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. FTD·TPI 배합제는, 5 일간 연일 투여하고 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후, 2 주간 휴약하는 투여 스케줄이 바람직하고, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체는, 1 ∼ 3 주간마다 1 회 투여하는 투여 스케줄이 바람직하다. 이와 같은 투여 스케줄을 1 회 또는 2 회 이상 반복하여 실시해도 된다.
본 발명의 항 종양제의 대상이 되는 암으로는, 구체적으로는, 두경부암, 소화기암 (식도암, 위암, 십이지장암, 간장암, 담도암 (담낭·담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암 (결장 직장암, 결장암, 직장암 등) 등), 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암 (자궁목암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암 등을 들 수 있다. 이 중, 항 종양 효과와 부작용의 관점에서 소화기암, 폐암 또는 유방암이 바람직하고, 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암이 보다 바람직하고, 결장 직장암이 특히 바람직하다. 또한, 여기서 암에는 원발소뿐만 아니라, 다른 장기 (간장 등) 로 전이된 암도 포함한다. 또, 본 발명의 항 종양제는, 종양을 외과적으로 적출한 후에 재발 방지를 위해 실시되는 수술 후 보조 화학 요법에 사용하는 것이어도 되고, 종양을 외과적으로 적출하기 위해서 사전 실시되는 수술 전 보조 화학 요법이어도 된다.
각 유효 성분에서 투여 수단이나 투여 스케줄이 상이하고, 모든 유효 성분을 하나의 제형으로 통합하여 제제화할 수 없기 때문에, 본 발명의 항 종양제는 각 유효 성분을 복수의 제형으로 나누어 제제화한다. FTD 및 TPI 는 배합제로서, 항 VEGF 항체 및 항 EGFR 항체는 단제로서 제제화하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 투여량에 의해 각 유효 성분이 투여되는 한, 각 제제를 병용 투여에 적합한 1 개의 패키지로 통합하여 제조 판매해도 되고, 또 각 제제를 별개의 패키지로 나누어 제조 판매해도 된다.
본 발명의 항 종양제의 투여 형태로는 특별히 제한은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는 경구제 (정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부 (貼付) 제, 연고제 등을 예시할 수 있다. FTD 및 TPI 의 배합제는 경구제가, 항 VEGF 항체 및 항 EGFR 항체는 주사제가 바람직하고, 특히 정맥 내 투여용 주사제가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 항 종양제는, 그 투여 형태에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여, 통상적으로 공지된 방법에 의해 조제할 수 있다. 이러한 담체로는, 통상적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.
본 발명은 또한, 암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 에 대한 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체의 항 종양 효과를 증강시키기 위한 FTD·TPI 배합제로 이루어지는 항 종양 효과 증강제에 관한 것이다. 당해 항 종양 효과 증강제는, 상기 항 종양제의 제제 형태를 갖는다.
본 발명은 또한, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 항체가 투여된 암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 를 치료하기 위한 FTD·TPI 배합제로 이루어지는 항 종양제에 관한 것이다. 당해 항 종양제는 상기 제제 형태를 갖는다.
본 발명은 또한, FTD·TPI 배합제와, 암 환자 (특히, 결장 직장암 환자) 에 대해 FTD·TPI 배합제와 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 을 병용 투여하는 것을 기재한 사용 설명서를 포함하는 키트 제제에 관한 것이다. 여기서「사용 설명서」란, 상기 투여량이 기재된 것이면 되고, 법적 구속력의 유무를 묻지 않지만, 상기 투여량이 추장되어 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 첨부 문서, 팜플렛 등이 예시된다. 또, 사용 설명서를 포함하는 키트 제제란, 키트 제제의 패키지에 사용 설명서가 인쇄·첨부되어 있는 것이어도 되고, 키트 제제의 패키지에 항 종양제와 함께 사용 설명서가 동봉되어 있는 것이어도 된다.
본 발명은 또한, FTD·TPI 배합제와, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. FTD·TPI 배합제, 항 VEGF 항체 또는 항 EGFR 을 함유하는 항 종양제는, 상기 항 종양제의 제제 형태를 갖는다.
실시예
다음으로 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
참고예
인간 대장암주 (KM20C) 의 배양 세포 (1 × 107 세포/마우스) 를 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 복강 내에 이식하고, 각 군의 평균 체중이 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 나눔 (n ＝ 10) 을 실시한 날을 제 0 일로 하였다.
FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 는, FTD 로서 75, 100, 150, 300 및 450 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 약제의 투여는 제 3 일부터 개시하고, FTD·TPI 배합제는 5 일간 연일 경구 투여·2 일간 휴약을 6 주간 실시하였다.
항 종양 효과의 지표로서, 각 군의 마우스의 생존수를 확인하고, 각 군의 생존 기간을 비교하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112016021359528-pct00001
표 1 에 기재된 바와 같이, 마우스에서는, FTD·TPI 배합제는, FTD 로서 150 ㎎/㎏/일 의 군에서 생존 기간이 길었던 점에서, 마우스에 있어서의 FTD·TPI 배합제의 추장 투여량 (RD) 은 FTD 로서 150 ㎎/㎏/일 이다. 한편, 인간에 있어서의 FTD·TPI 배합제의 RD 는 FTD 로서 70 ㎎/㎡/일 인 점에서, 마우스에 있어서의 150 ㎎/㎏/일 는 인간에 있어서의 70 ㎎/㎡/일에 상당한다.
또, 베바시주맙에서는, 인간 유방암 세포주 MX-1 을 이식한 누드 마우스를 사용하여, 7 일마다 3 주간, 1.25, 5, 20 ㎎/㎏ 의 용량을 복강 내 투여하는 것으로 최적의 투여량을 검토한 결과, 5 ㎎/㎏ 이 가장 종양 증식 저해율이 높고, 그 이상의 용량에서는 효과가 한계에 도달하였다는 보고로부터 (베바시주맙 인터뷰폼), 마우스에 있어서의 베바시주맙의 RD 는 5 ㎎/㎏/일 이다. 한편, 인간에 있어서의 베바시주맙의 RD 는 10 ㎎/㎏/일 인 점에서, 마우스에 있어서의 5 ㎎/㎏/일 는 인간에 있어서의 10 ㎎/㎏/일에 상당한다.
또, 세툭시맙에서는, 인간 신장 세포암 세포주 SK-RC-29 를 이식한 누드 마우스를 사용하여, 3 일마다 5 주간, 0.5, 1 ㎎/용량의 용량을 정주 (靜注) 함으로써 최적의 투여량을 검토한 결과, 1 ㎎/용량 (마우스의 체중을 25 g 으로 하면 40 ㎎/㎏ 에 상당) 가 가장 종양 증식 저해율이 높았다는 보고로부터 (Clinical cancer research (1998) 4, 2957-2966), 마우스에 있어서의 세툭시맙의 RD 는 40 ㎎/㎏/일 이다. 한편, 인간에 있어서의 세툭시맙의 RD 는 400 ㎎/㎡/일 인 점에서, 마우스에 있어서의 40 ㎎/㎏/일 는 인간에 있어서의 400 ㎎/㎡/일에 상당한다.
또, 파니투무맙에서는, 인간 대장암 세포주 HT29 를 이식한 누드 마우스를 사용하여, 주 2 회 5 주간, 20, 200, 500, 1000 ㎍/용량의 용량을 정주함으로서 최적의 투여량을 검토한 결과, 200 ㎍/용량 (마우스의 체중을 25 g 으로 하면 8 ㎎/㎏ 에 상당) 이상의 용량에서는 효과가 한계에 도달하였다는 보고로부터 (파니투무맙 인터뷰폼), 마우스에 있어서의 파니투무맙의 RD 는 8 ㎎/㎏ 이다. 한편, 인간에 있어서의 파니투무맙의 RD 는 6 ㎎/㎏/일인 점에서, 따라서 마우스에 있어서의 8 ㎎/㎏/일 는 인간에 있어서의 6 ㎎/㎏/일에 상당한다.
실시예 1
인간 대장암주 (KM20C) 를 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 나눔 (n ＝ 6 ∼ 7) 을 실시한 날을 제 0 일로 하였다.
약제의 투여 용량은 10 ㎖/㎏ 이고, FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 는, FTD 의 투여량으로서 150 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 베바시주맙 (아바스틴 주사액, 츄가이 제약 주식회사) 은 0.20, 0.55, 1.7 및 5 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. FTD·TPI 배합제는 제 1-14 일에 연일 경구 투여하고, 베바시주맙은 제 1 일부터 주 2 회의 빈도로 복강 내에 2 주 투여하였다. 병용 투여군은, 단제 투여군과 동일한 투여량 및 투여 스케줄로 FTD·TPI 배합제와 베바시주맙을 투여하였다.
항 종양 효과의 지표로서, 각 군의 TV 를 산출하고, 하기 식에 의해 제 0 일에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume : RTV) 을 구하여 플롯하고, 무처치군 (control (대조군)), FTD·TPI 배합제 투여군, 베바시주맙 투여군 및 FTD·TPI 배합제와 베바시주맙 병용 투여군의 RTV 의 경일적 (經日的) 추이를 비교하였다. 또, 독성으로서 체중 감소를 평가하였다. 결과를 표 2 및 도 1 ∼ 도 4 에 나타낸다.
TV (㎣) ＝ (장경 × 단경2)/2
RTV ＝ (평가일에 있어서의 TV)/(제 0 일에 있어서의 TV)
Figure 112016021359528-pct00002
다음으로, 인간 유방암주 (MC-2) 를 사용하여 동일하게 시험을 실시하였다. 단, FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 는 FTD 의 투여량으로서 25 및 50 ㎎/㎏/일이 되도록, 베바시주맙은 1.5 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 결과를 표 3 및 도 5 ∼ 도 6 에 나타낸다.
Figure 112016021359528-pct00003
표 2 ∼ 표 3 및 도 1 ∼ 도 6 에 나타내는 바와 같이, FTD·TPI 배합제가 FTD 로서 25 ∼ 150 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 11 ∼ 70 ㎎/㎡/일 상당), 베바시주맙이 0.20 ∼ 5 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 0.40 ∼ 10 ㎎/㎏/일 상당) 일 때, 현저한 항 종양 효과의 증강이 보이고, 베바시주맙이 0.55 ∼ 5 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 1.10 ∼ 10 ㎎/㎏/일 상당) 일 때, 통계상 유의하게 상승적인 항 종양 효과가 얻어졌다.
또, 어느 투여군도 허용할 수 있는 정도의 체중 감소로서, 병용 투여에 의한 부작용의 증대는 확인되지 않았다. KM20C 를 사용한 시험에 있어서, FTD·TPI 배합제 투여군에서는 －4.9 ％ 의 체중 감소가 확인된 바, FTD·TPI 배합제와 1.7 ∼ 5 ㎎/㎏/일 의 베바시주맙 병용 투여군에서는 －2.6 ∼ －3.7 ％ 로 체중 감소가 경감되어 있었다. MC-2 를 사용한 시험에서도 동일한 결과였다. 통상적으로, 항 종양제의 병용 투여에서는 항 종양 효과의 증강에 수반하여 부작용이 증대되는 바, 본 발명에서는 항 종양 효과가 증강되면서, 한편으로는 부작용이 경감되어 있어 매우 놀랄 만한 결과이다.
또, FTD·TPI 배합제를 병용하는 것에 의한 종양 증식 지연 효과를 확인하였다 (Clin Cancer Res. 2000 ; 6 (2) : 701-8. ; J Radiat Res. 2007 ; 48 (3) : 187-95. ; Invest New Drugs. 2008 ; 26 (1) : 1-5. ; J Radiat Res. 2011 ; 52 (5) : 646-54.). 종양 체적이 제 0 일일 때부터 2 배로 커질 때 (즉, RTV 가 2 가 될 때) 까지의 기간을 도 5 ∼ 6 의 단제 투여군으로부터 병용 투여군의 결과를 예측하였다. 표 4 에 단제 투여군의「RTV 가 2 에 실제로 도달한 일수」를 정리하였다. 「RTV 가 2 에 실제로 도달한 일수」는, RTV 가 최초로 2 를 초과한 측정일과 그 직전의 측정일의 RTV 가 일차 함수에 따라 추이하고 있다고 가정하여 산출하였다.
Figure 112016021359528-pct00004
표 5 에 병용 투여군의 RTV 가 2 에 도달하는 데에「기대되는 일수」와 RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」를 정리하였다.
Figure 112016021359528-pct00005
특히 FTD·TPI 배합제가 50 ㎎/㎏/일, 베바시주맙이 1.5 ㎎/㎏/일 인 병용 투여군에서는, 각각의 단제 투여군에 있어서의 RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」는 7.33 일간과 7.71 일간이었다. 따라서, FTD/TPI 배합제와 베바시주맙의 작용 효과가 길항되지 않는다고 가정한 경우, 병용 투여군에서는 그 기간의 합계인 15.05 일간이 RTV 가 2 에 도달하는 데에「기대되는 일수」이다. 그러나, 놀랍게도, RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」는 26.25 일간이었다. 이러한 결과는, FTD·TPI 배합제에 의한 베바시주맙의 항 종양 효과의 증강 작용이 상승적인 것을 나타내는 것이다.
실시예 2
인간 대장암주 (Co-3) 을 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 나눔 (n ＝ 3 ∼ 7) 을 실시한 날을 제 0 일로 하였다.
약제의 투여 용량은 10 ㎖/㎏ 이고, FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 는, FTD 의 투여량으로서 75, 150 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 세툭시맙 (얼비툭스 주사액, 머크세로노 주식회사) 는 1.5, 4.4, 40 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. FTD·TPI 배합제는 제 1-14 일에 연일 경구 투여하고, 세툭시맙은 제 1 일부터 주 2 회의 빈도로 복강 내에 2 주 투여하였다. 병용 투여군은, 단제 투여군과 동일한 투여량 및 투여 스케줄로 FTD·TPI 배합제와 세툭시맙을 투여하였다.
항 종양 효과의 지표로서, 각 군의 제 5, 8, 12, 15 일의 TV 를 산출하고, 실시예 1 의 식에 의해 제 0 일에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume : RTV) 을 구하여 플롯하고, 무처치군 (control (대조군)), FTD·TPI 배합제 투여군, 세툭시맙 투여군 및 FTD·TPI 배합제와 세툭시맙 병용 투여군의 RTV 의 경일적 추이를 비교하였다. 또, 독성으로서 체중 감소를 평가하였다. 결과를 표 6 ∼ 표 7 및 도 7 ∼ 도 10 에 나타낸다.
Figure 112016021359528-pct00006
Figure 112016021359528-pct00007
다음으로, 인간 대장암주 (SW48) 을 사용하여 동일하게 시험을 실시하였다. 단, 세툭시맙은 4.4, 20, 40 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 결과를 표 8 ∼ 표 9 및 도 11 ∼ 도 13 에 나타낸다.
Figure 112016021359528-pct00008
Figure 112016021359528-pct00009
표 6 ∼ 표 9 및 도 7 ∼ 도 13 에 나타내는 바와 같이, FTD·TPI 배합제가 FTD 로서 75 ∼ 150 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 35 ∼ 70 ㎎/㎡/일 상당), 세툭시맙이 1.5 ∼ 40 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 15 ∼ 400 ㎎/㎡/일 상당) 일 때, 현저한 항 종양 효과의 증강이 보이고, 세툭시맙이 4.4 ∼ 40 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 44 ∼ 400 ㎎/㎡/일 상당) 일 때, 통계상 유의하게 상승적인 항 종양 효과가 얻어졌다.
또, 어느 투여군도 허용할 수 있는 정도의 체중 감소로서, 병용 투여에 의한 부작용의 증대는 확인되지 않았다. Co-3 을 사용한 시험에 있어서, 150 ㎎/㎏/일 의 FTD·TPI 배합제 투여군에서는 －13.2 ％ (또는 －18.6 ％) 의 체중 감소가 확인된 바, 150 ㎎/㎏/일 의 FTD·TPI 배합제와 1.5 ∼ 40 ㎎/㎏/일 의 세툭시맙 병용 투여군에서는 －5.0 ％ (또는 －9.4 ∼ －14.9 ％) 로 체중 감소가 경감되어 있었다. SW48 을 사용한 시험에서도 동일한 결과였다. 통상적으로, 항 종양제의 병용 투여에서는 항 종양 효과의 증강에 수반하여 부작용이 증대되는 바, 본 발명에서는 항 종양 효과가 증강되면서, 한편으로는 부작용이 경감되어 있어 매우 놀랄 만한 결과이다.
또, FTD·TPI 배합제를 병용하는 것에 의한 종양 증식 지연 효과를 확인하였다 (Clin Cancer Res. 2000 ; 6 (2) : 701-8. ; J Radiat Res. 2007 ; 48 (3) : 187-95. ; Invest New Drugs. 2008 ; 26 (1) : 1-5. ; J Radiat Res. 2011 ; 52 (5) : 646-54.). 종양 체적이 제 0 일일 때부터 2 배로 커질 때 (즉, RTV 가 2 가 될 때) 까지의 기간을 도 11 과 13 의 단제 투여군으로부터 병용 투여군의 결과를 예측하였다. 표 10 에 단제 투여군의 「RTV 가 2 에 실제로 도달한 일수」를 정리하였다. 「RTV 가 2 에 실제로 도달한 일수」는, RTV 가 최초로 2 를 초과한 측정일과 그 직전의 측정일의 RTV 가 일차 함수에 따라 추이하고 있다고 가정하여 산출하였다.
Figure 112016021359528-pct00010
표 11 에 병용 투여군의 RTV 가 2 에 도달하는 데에「기대되는 일수」와 RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」를 정리하였다.
Figure 112016021359528-pct00011
FTD·TPI 배합제가 150 ㎎/㎏/일, 세툭시맙이 4.4 ㎎/㎏/일 인 병용 투여군에서는, 각각의 단제 투여군에 있어서의 RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」는 3.62 일간과 4.32 일간이었다. 따라서, FTD/TPI 배합제와 세툭시맙의 작용 효과가 길항되지 않는다고 가정한 경우, 병용 투여군에서는 그 기간의 합계인 7.94 일간이 RTV 가 2 에 도달하는 데에「기대되는 일수」이다. 그러나, 놀랍게도, RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」는 13.66 일간이었다. 또, 마찬가지로 도 12 로부터 FTD·TPI 배합제가 150 ㎎/㎏/일, 세툭시맙이 20 ㎎/㎏/일 인 병용 투여군에 있어서의 RTV 가 2 에 도달하는 데에「기대되는 일수」를 구하면 8.50 일간이었던 바, RTV 가 2 에 도달한「실제 일수」는 20.70 일간이었다. 이러한 결과는, FTD·TPI 배합제에 의한 세툭시맙의 항 종양 효과의 증강 작용이 상승적인 것을 나타내는 것이다.
실시예 3
인간 대장암주 (Co-3) 을 생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 군 나눔 (n ＝ 6) 을 실시한 날을 제 0 일로 하였다.
약제의 투여 용량은 10 ㎖/㎏ 이고, FTD·TPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 는, FTD 의 투여량으로서 150 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. 파니투무맙 (벡티빅스 (등록상표) 주사액, 암겐사) 은 0.30, 0.89, 2.7, 8 ㎎/㎏/일이 되도록 조제하였다. FTD·TPI 배합제는 제 1-14 일에 연일 경구 투여하고, 파니투무맙은 제 1 일부터 주 2 회의 빈도로 복강 내에 2 주 투여하였다. 병용 투여군은, 단제 투여군과 동일한 투여량 및 투여 스케줄로 FTD·TPI 배합제와 파니투무맙을 투여하였다.
항 종양 효과의 지표로서, 각 군의 제 5, 8, 12, 15 일의 TV 를 산출하고, 실시예 1 의 식에 의해 제 0 일에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume : RTV) 을 구하여 플롯하고, 무처치군 (control (대조군)), FTD·TPI 배합제 투여군, 파니투무맙 투여군 및 FTD·TPI 배합제와 파니투무맙 병용 투여군의 RTV 의 경일적 추이를 비교하였다. 또, 독성으로서 체중 감소를 평가하였다. 결과를 표 12 및 도 14 ∼ 도 17 에 나타낸다.
Figure 112016021359528-pct00012
표 12 및 도 14 ∼ 도 17 에 나타내는 바와 같이, FTD·TPI 배합제가 FTD 로서 150 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 70 ㎎/㎡/일 상당), 파니투무맙이 0.3 ∼ 8 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 0.23 ∼ 6 ㎎/㎏/일 상당) 일 때, 현저한 항 종양 효과의 증강이 보이고, 파니투무맙이 0.89 ∼ 8 ㎎/㎏/일 (인간에 있어서의 0.67 ∼ 6 ㎎/㎏/일 상당) 일 때, 통계상 유의하게 상승적인 항 종양 효과가 얻어졌다.
또, 어느 투여군도 허용할 수 있는 정도의 체중 감소로서, 병용 투여에 의한 부작용의 증대는 확인되지 않았다. FTD·TPI 배합제 투여군에서는 －16.2 ％ 의 체중 감소가 확인된 바, FTD·TPI 배합제와 0.89 ∼ 8 ㎎/㎏/일 의 파니투무맙 병용 투여군에서는 8.7 ∼ 10.6 ％ 로 체중 감소가 경감되어 있었다. 통상적으로, 항 종양제의 병용 투여에서는 항 종양 효과의 증강에 수반하여 부작용이 증대되는 바, 본 발명에서는 항 종양 효과가 증강되면서, 한편으로는 부작용이 경감되어 있어 매우 놀랄 만한 결과이다.
이상으로부터, FTD·TPI 배합제가 부작용의 발증을 억제하면서, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙의 항 종양 효과를 현저하게 증대시키는 것이 밝혀졌다.

Claims (21)

  1. 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 베바시주맙을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 항 종양제로서,
    배합제의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일이고,
    베바시주맙의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 1.10 ∼ 10 ㎎/㎏/일인 항 종양제.
  2. 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 세툭시맙을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 항 종양제로서,
    배합제의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일이고,
    세툭시맙의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 44 ∼ 400 ㎎/㎡/일인 항 종양제.
  3. 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 파니투무맙을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 항 종양제로서,
    배합제의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일이고,
    파니투무맙의 함유량은, 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 0.67 ∼ 6 ㎎/㎏/일인 항 종양제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제의 함유량이 트리플루리딘으로서 35 ∼ 70 ㎎/㎡/일인 항 종양제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제의 함유량이 트리플루리딘으로서 70 ㎎/㎡/일인 항 종양제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 항 종양제.
  7. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 1.10 ∼ 10 ㎎/㎏/일의 베바시주맙의 항 종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  8. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 44 ∼ 400 ㎎/㎡/일의 세툭시맙의 항 종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  9. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 0.67 ∼ 6 ㎎/㎏/일의 파니투무맙의 항 종양 효과를 증강시키기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  10. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 1.10 ∼ 10 ㎎/㎏/일의 베바시주맙이 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  11. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 44 ∼ 400 ㎎/㎡/일의 세툭시맙이 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  12. 단독 투여시 권장 용량의 11 ∼ 100 ％ 이며, 0.67 ∼ 6 ㎎/㎏/일의 파니투무맙이 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    배합제의 함유량이, 단독 투여시 권장 용량의 17 ∼ 115 ％ 이며, 트리플루리딘으로서 11 ∼ 80 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제의 함유량이 트리플루리딘으로서 35 ∼ 70 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  14. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제의 함유량이 트리플루리딘으로서 70 ㎎/㎡/일인 약학 조성물.
  15. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 되는 암이 결장 직장암, 폐암, 유방암, 췌장암 또는 위암인 약학 조성물.
  16. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물로 이루어지는 항 종양제.
  17. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물과 사용 설명서를 포함하는 키트 제제로서,
    당해 사용 설명서에는, 암 환자에 대해, 트리플루리딘 및 티피라실염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제와, 베바시주맙, 세툭시맙 또는 파니투무맙이 병용 투여되는 것이 기재되어 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
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