KR20210097707A - 조합 의약으로서 사용되는 ezh1/2 이중 저해제를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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KR20210097707A
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cancer
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다이스케 혼마
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, EZH1/2 이중 저해제와 다른 약제를 조합함으로써 우수한 항암 작용을 발휘하는 조합 의약을 제공하는 것이다. EZH1/2 이중 저해제와 다른 약제를 조합함으로써 우수한 항암 작용을 발휘하는 조합 의약을 제공한다.

Description

조합 의약으로서 사용되는 EZH1/2 이중 저해제를 함유하는 의약 조성물
본 발명은, EZH1/2 이중 저해제와 다른 약제를 조합함으로써 우수한 항암 작용을 발휘하는 조합 의약에 관한 것이다.
폴리콤 패밀리는, 히스톤 수식을 통한 크로마틴 제어를 통하여 유전자 발현을 부 (負) 로 제어한다. Enhancer of zeste homologue 1/2 (EZH1/2) 는 히스톤 H3K27 을 트리메틸화하는 Polycomb repressive complex 2 (PRC2) 의 활성 중심이다. EZH1 과 EZH2 는 서로 기능을 보상하여, 세포 내의 에피게놈을 유지하고 있다. EZH2 의 저해는 세포 전체의 H3K27 의 메틸화 레벨의 감소로 이어지지만, EZH1 에 의한 보상 효과에 의해 그 효과는 한정적이 된다. EZH1 과 EZH2 를 동시에 저해함으로써 메틸화를 보다 효과적으로 소실시킬 수 있다 (비특허문헌 1). PRC2 구성 인자의 이상은 암이나 줄기 세포 기능의 이상으로 이어지는 것이 개시되어 있고, 특히 EZH2 의 유전자 이상이나 발현 항진으로부터 유도되는 메틸화 H3K27me3 의 축적은 많은 암에서 동정되고 있으며, EZH2 를 중심으로 새로운 암의 분자 표적으로서 정력적으로 연구가 진행되고 있다 (비특허문헌 2, 3).
EZH1/2 이중 저해제로서, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 및 그 제약학적으로 허용되는 염이 알려져 있다 (특허문헌 1).
암의 치료법으로서 복수의 항암제에 의한 병용 요법이 유효한 것이 알려져 있으며, 각종 연구가 활발히 실시되고 있다. 그러나, 병용 효과를 발휘하는 약제의 조합, 및 효과를 발휘하는 암종을 알아내는 것은 매우 곤란하다. 특히, EZH1/2 이중 저해제인, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 및 그 제약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 다른 약제와의 병용에 대한 보고 등은 없기 때문에, 어떠한 약제와의 조합이 병용 효과를 발휘하는지 알려져 있지 않다.
WO2015141616호 공보
Shen, X et al., Mol Cell 2008 ; 32 (4) : 491-502. Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006 ; 6 : 846. Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014 ; 28 (1) : 44-9.
본 발명의 과제는, EZH1/2 이중 저해제와 다른 약제를 조합함으로써 우수한 항암 작용을 발휘하는 조합 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 실시하였다. 그 결과, EZH1/2 이중 저해제와 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합함으로써, 우수한 항암 작용을 발휘할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명은, 다음의 (1) ∼ (59) 에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염
[화학식 1]
Figure pct00001
과,
대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
(2) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및 제 2 약제가, 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 의약 조성물.
(3) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(4) 제 2 약제가, 대사 길항제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) 제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6) 제 2 약제가, 알킬화제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7) 제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8) 제 2 약제가, 플래티나 제제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 제 2 약제가, 카보플라틴인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) 제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(12) 제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(13) 제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(14) 제 2 약제가, 호르몬제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(15) 제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(16) 제 2 약제가, 면역 조정제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(17) 제 2 약제가, 레날리도마이드인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(18) 제 2 약제가, 분자 표적약인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(19) 제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 레날리도마이드, 파노비노스탓, 리툭시맙, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(20) 제 2 약제가, 면역 체크 포인트 저해약인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(21) 제 2 약제가, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CLTA-4 항체에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(22) 제 2 약제가, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 또는 이필리무맙에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와, CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
(24) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와, R-CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
(25) 암이, 혈액암인, (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(26) 혈액암이, 비호지킨 림프종인, (25) 에 기재된 의약 조성물.
(27) 혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, (25) 에 기재된 의약 조성물.
(28) 혈액암이, 다발성 골수종인, (25) 에 기재된 의약 조성물.
(29) 암이, 고형암인, (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(30) 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
(31) 제 2 약제와 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, (30) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(32) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, (30) 또는 (31) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(33) 제 2 약제가, 대사 길항제인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(34) 제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(35) 제 2 약제가, 알킬화제인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(36) 제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(37) 제 2 약제가, 플래티나 제제인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(38) 제 2 약제가, 카보플라틴인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(39) 제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(40) 제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(41) 제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(42) 제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(43) 제 2 약제가, 호르몬제인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(44) 제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(45) 제 2 약제가, 면역 조정제인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(46) 제 2 약제가, 레날리도마이드인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(47) 제 2 약제가, 분자 표적약인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(48) 제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 레날리도마이드, 파노비노스탓, 리툭시맙, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(49) 제 2 약제가, 면역 체크 포인트 저해약인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(50) 제 2 약제가, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CLTA-4 항체에서 선택되는 1 종 이상인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(51) 제 2 약제가, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 또는 이필리무맙에서 선택되는 1 종 이상인, (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(52) CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(53) R-CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(54) 암의 치료에 사용되는, (30) 내지 (53) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(55) 암이, 혈액암인, (54) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(56) 혈액암이, 비호지킨 림프종인, (55) 에 기재된 의약 조성물.
(57) 혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, (55) 에 기재된 의약 조성물.
(58) 혈액암이, 다발성 골수종인, (55) 에 기재된 의약 조성물.
(59) 암이, 고형암인, (54) 에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 다른 양태로는, 다음의 (1) ∼ (51) 에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염
[화학식 3]
Figure pct00003
과,
대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 및 분자 표적약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
(2) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및 제 2 약제가, 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 의약 조성물.
(3) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(4) 제 2 약제가, 대사 길항제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) 제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6) 제 2 약제가, 알킬화제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7) 제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8) 제 2 약제가, 플래티나 제제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 제 2 약제가, 카보플라틴인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) 제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(12) 제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(13) 제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(14) 제 2 약제가, 호르몬제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(15) 제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(16) 제 2 약제가, 면역 조정제인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(17) 제 2 약제가, 레날리도마이드인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(18) 제 2 약제가, 분자 표적약인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(19) 제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 파노비노스탓, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(20) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와, CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
(21) 암이, 혈액암인, (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(22) 혈액암이, 비호지킨 림프종인, (21) 에 기재된 의약 조성물.
(23) 혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, (21) 에 기재된 의약 조성물.
(24) 혈액암이, 다발성 골수종인, (21) 에 기재된 의약 조성물.
(25) 암이, 고형암인, (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(26) 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 및 분자 표적약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[화학식 4]
Figure pct00004
(27) 제 2 약제와 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, (26) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(28) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, (26) 또는 (27) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(29) 제 2 약제가, 대사 길항제인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(30) 제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(31) 제 2 약제가, 알킬화제인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(32) 제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(33) 제 2 약제가, 플래티나 제제인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(34) 제 2 약제가, 카보플라틴인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(35) 제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(36) 제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(37) 제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(38) 제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(39) 제 2 약제가, 호르몬제인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(40) 제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(41) 제 2 약제가, 면역 조정제인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(42) 제 2 약제가, 레날리도마이드인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(43) 제 2 약제가, 분자 표적약인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(44) 제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 파노비노스탓, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(45) CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(46) 암의 치료에 사용되는, (26) 내지 (45) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(47) 암이, 혈액암인, (46) 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(48) 혈액암이, 비호지킨 림프종인, (47) 에 기재된 의약 조성물.
(49) 혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, (47) 에 기재된 의약 조성물.
(50) 혈액암이, 다발성 골수종인, (47) 에 기재된 의약 조성물.
(51) 암이, 고형암인, (46) 에 기재된 의약 조성물.
본 발명에 의해, EZH1/2 이중 저해제와 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합함으로써, 우수한 항암 작용을 발휘할 수 있다.
도 1 은, KARPAS-422 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A (Compound A) 와 CHOP 요법의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 종양의 체적, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 2 는, KARPAS-422 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 R-CHOP 요법의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 종양의 체적, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 3 은, WSU-DLCL2 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 이리노테칸의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 종양의 체적, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 4 는, A20 신제닉 모델에 대한 화합물 A 와 항 PD-1 항체의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 생존율, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 5 는, A20 신제닉 모델에 대한 화합물 A 와 항 PD-L1 항체의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 생존율, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 6 은, A20 신제닉 모델에 대한 화합물 A 와 항 CTLA-4 항체의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 생존율, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 7 은, MV-4-11 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 5-아자시티딘 (5-azacytidine) 의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 생존율, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 8 은, NCI-H446 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 이리노테칸 (irinotecan) 의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 종양의 체적, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
도 9 는, NCI-H446 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 카보플라틴의 병용 효과 평가를 나타낸다. 종축에 종양의 체적, 횡축에 경과일수를 나타냈다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 valemetostat 으로도 불린다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, WO2015141616 의 실시예 35 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. WO2015141616 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 삽입된다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 가장 바람직하게는, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염이다 (이하「화합물 A」라고 한다).
본 발명에 있어서,「대사 길항제」란, 핵산의 생합성을 저해하여 종양 세포의 성장과 분열을 방해함으로써, 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 대사 길항제로는, 예를 들어, 플루오로우라실 (5-FU 로도 불린다), 메르캅토푸린, 데시타빈, 젬시타빈 (GEM 으로도 불린다), 아자시티딘 (5-Aza 로도 불린다), 시타라빈 (Ara-C 로도 불린다), 메토트렉세이트, 테가푸르, UFT, S-1, 카르모푸르, 독시플루리딘, 카페시타빈, 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 또, 상기 약제의 프로드러그로서, 생체 내에서 상기 약제로 변화하는 약제도 본 발명의 대사 길항제에 포함된다.
본 발명에 있어서, 바람직한 대사 길항제는, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직하게는, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서,「알킬화제」란, 암세포의 DNA 를 알킬화하여 세포 증식을 방해함으로써 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 알킬화제로는, 예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 다카바진, 테모졸로마이드, 니무스틴 (ACNU 로도 불린다), 부설판, 프로카바진, 멜팔란, 라니무스틴, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 또, 상기 약제의 프로드러그로서, 생체 내에서 상기 약제로 변화하는 약제도 본 발명의 알킬화제에 포함된다. 본 발명에 있어서, 바람직한 알킬화제는, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서,「플래티나 제제」란, 암세포의 DNA 와 플래티나 원자가 결합하여 DNA 의 복제를 저해함으로써 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 플래티나 제제로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 (CBDCA 로도 불린다), 및 옥살리플라틴 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 플래티나 제제는, 카보플라틴이다.
본 발명에 있어서,「항종양성 항생 물질」이란, 암세포의 DNA 합성 저해, DNA 사슬 절단, 및 토포이소머라아제 Ⅱ 저해에 의해 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 항종양성 항생 물질로는, 예를 들어, 독소루비신 (DOX 로도 불린다), 다우노루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 이다루비신, 피라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 마이토마이신 C, 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 항종양성 항생 물질은, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서,「항종양성 식물 성분」이란, 항종양성 알칼로이드, 또는 그 유도체를 말한다. 항종양성 식물 성분으로는, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (VCR 로도 불린다), 파클리탁셀, 도탁셀 (DTX 로도 불린다), 이리노테칸 (CPT-11 로도 불린다), SN-38, 에토포시드 (ETP 로도 불린다) 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 또, 상기 약제의 프로드러그로서, 생체 내에서 상기 약제로 변화하는 약제도 본 발명의 항종양성 식물 성분에 포함된다.
본 발명에 있어서, 바람직한 항종양성 식물 성분은, 도탁셀, SN-38, 이리노테칸, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직하게는, SN-38, 이리노테칸, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서,「호르몬제」란, 특정한 호르몬의 분비나 작용을 억제함으로써 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 호르몬제로는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 또, 상기 약제의 프로드러그로서, 생체 내에서 상기 약제로 변화하는 약제도 본 발명의 호르몬제에 포함된다. 본 발명에 있어서, 바람직한 호르몬제는, 덱사메타손 및 그 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서,「면역 조정제」란, 면역의 작용을 조정하여, 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 면역 조정제로는, 예를 들어, 탈리도마이드, 및 레날리도마이드 (LEN 으로도 불린다) 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 면역 조정제는, 레날리도마이드이다.
본 발명에 있어서,「분자 표적약」이란, 암세포의 특정한 분자에 작용하여, 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 분자 표적약은 그 작용 기전에 따라 분류되는데, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 분자 표적약으로는, 예를 들어, 프로테아좀 저해제, EGFR 저해제, EGFR/HER2 이중 저해제, PARP 저해제, HDAC 저해제, 멀티키나아제 저해제, FLT3 저해제, BCL-2 저해제, 미오신 Ⅱ 저해제, BTK 저해제, DAC 저해제, BRD4 저해제, mTOR 저해제, PI3K/mTOR 이중 저해제, MDM2 저해제, 및 각종 항체 등을 들 수 있다. 구체적인 약제로는, 예를 들어, 보르테조밉, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓 (SAHA 로도 불린다), 소라페닙, 퀴자티닙, 베네토클락스 (VEN 으로도 불린다), 이브루티닙 (IBR 로도 불린다), 파노비노스탓, 리툭시맙, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 밀라데메탄 (milademetan 으로 불린다) 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서,「1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온」은, mTOR 저해제이다. 예를 들어, WO2010016490 의 실시예 42 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. WO2010016490 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 삽입된다.
본 발명에 있어서,「5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민」은, PI3K/mTOR 이중 저해제이다. 예를 들어, WO2010044401 의 실시예 59 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. WO2010044401 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 삽입된다.
본 발명에 있어서,「밀라데메탄」은, MDM2 저해제이다. 예를 들어, WO2012121361 의 실시예 70 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. WO2012121361 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 삽입된다.
본 발명에 있어서,「면역 체크 포인트 저해약」이란, 면역 체크 포인트 분자에 의한 면역 억제 도피 기구를 차단하고, T 세포를 증식, 활성화시킴으로써 항암 작용을 발휘하는 약제를 말한다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 면역 체크 포인트 저해약으로는, 예를 들어, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 및 항 CTLA-4 항체 등을 들 수 있다. 구체적인 약제로는, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 및 이필리무맙 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서「CHOP 요법」이란, 암의 화학 요법이며, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 4 종의 약제를 조합하여 투여하는 치료 방법이다. CHOP 요법에 관련된 약제란, 이들 4 종의 약제를 의미한다. 예를 들어, 악성 림프종 등의 치료에 사용된다.
본 발명에 있어서「R-CHOP 요법」이란, 암의 화학 요법이며, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 5 종의 약제를 조합하여 투여하는 치료 방법이다. R-CHOP 요법에 관련된 약제란, 이들 5 종의 약제를 의미한다. 예를 들어, 악성 림프종 등의 치료에 사용된다.
EZH1 및/또는 EZH2 는, 암의 증식, 생존 등에 관여하고 있는 것이 시사되어 있는 점에서, 본 발명은, EZH1 및/또는 EZH2 의 발현량의 항진이 보이는 암, 및/또는, EZH1 및/또는 EZH2 에 변이가 존재하는 암에 사용하는 것이 바람직하다.
EZH1 및/또는 EZH2 의 발현량이 항진되어 있는지는, 환자의 피검 조직 (예를 들어, 채혈, 생검 등에 의해 채취) 중의 EZH1 및/또는 EZH2 의 발현량 등을, 웨스턴 블롯, ELISA, 노던 블롯, 정량 PCR, DNA 칩 조직 면역 염색 등을 사용한 해석, 병리학적 수법 등 공지된 방법을 사용하여 확인할 수 있다.
EZH1 및/또는 EZH2 에 변이가 존재하는지는, 게놈 DNA 의 염기 서열을 조사함으로써 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서,「암」은, 악성 종양 전체를 나타낸다.
암은,「고형암」과「혈액암」으로 분류할 수 있다. 고형암은,「상피 세포암」과「비상피 세포암」으로 분류할 수 있다. 상피 세포암은, 상피 세포로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 폐암, 위암, 간장암, 신장암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 유방암, 및 난소암 등을 들 수 있다. 비상피 세포암은, 뼈나 근육 등의 비상피 세포로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 골육종, 연골육종, 및 횡문근육종 등을 들 수 있다. 혈액암은, 조혈기로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 악성 림프종, 백혈병, 다발성 골수종 등으로 분류할 수 있다. 혈액암에는, 골수 이형성 증후군 등, 경우에 따라서는 전암 (前癌) 단계로 구분되는 병태도 포함된다.
악성 림프종은, 예를 들어, 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종으로 분류할 수 있다. 비호지킨 림프종에는, 예를 들어, 맨틀 세포 림프종 (Mantle cell lymphoma, MCL 로도 불린다), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL 로도 불린다), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (Adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL 로도 불린다), 말초성 T 세포 림프종 (Peripheral T-cell lymphoma, PTCL 로도 불린다) 등이 포함된다.
백혈병은, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (Acute myelogenous leukemia, AML 로도 불린다), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia, CML 로도 불린다), 급성 림프성 백혈병 (acute lymphoid leukemia, ALL 로도 불린다), 만성 림프성 백혈병 (chronic lymphoid leukemia, CLL 로도 불린다), 골수 이형성 증후군 (myelodysplastic syndromes, MDS 로도 불린다) 등으로 분류할 수 있다.
본 발명의 치료의 대상이 되는 암의 종류는 본 발명의 병용 요법에 대하여 감수성이 확인되는 암이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군과 같은 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포시 육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암을 들 수 있다.
본 발명의 치료의 대상이 되는 혈액암으로는, 바람직하게는, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 골수 이형성 증후군이다. 특히 바람직하게는, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종이다.
본 발명의 치료의 대상이 되는 비호지킨 림프종은, 바람직하게는, 맨틀 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 및 말초성 T 세포 림프종이다.
본 발명의 치료의 대상이 되는 고형암으로는, 바람직하게는, 폐암, 위암, 및 대장암이다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 플루오로우라실 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 위암, 간암, 결장·직장암, 소장암, 대장암, 유방암, 췌장암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 식도암, 폐암, 및 두경부암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 젬시타빈 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 폐암, 췌장암, 담도암, 요로 상피암, 유방암, 난소암, 및 악성 림프종 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 아자시티딘 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 골수 이형성 증후군에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 시타라빈 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 위암, 췌장암, 간장암, 결장암, 폐암, 유방암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 방광암, 및 악성 림프종 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 뇌종양, 위암, 간장암, 대장암, 폐암, 악성 림프종, 및 백혈병 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 카보플라틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 두경부암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 악성 림프종, 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 도탁셀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 유방암, 폐암, 위암, 두경부암, 난소암, 식도암, 자궁체암, 및 전립선암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 SN-38 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 폐암, 자궁경암, 난소암, 위암, 대장암, 유방암, 피부 암 (예를 들어, 유극세포암이 포함된다), 악성 림프종, 췌장암, 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 에토포시드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 이리노테칸 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 폐암, 자궁경암, 난소암, 위암, 대장암, 유방암, 피부암 (예를 들어, 유극세포암이 포함된다), 악성 림프종, 췌장암, 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 빈크리스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 백혈병, 악성 림프종, 유방암, 다발성 골수종, 및 전립선암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 레날리도마이드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종 및 골수 이형성 증후군에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다. 다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 보르테조밉 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 엘로티닙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 폐암, 및 췌장암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 라파티닙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 유방암 등에 사용할 수 있다. 바람직하게는, HER2 가 과잉으로 발현되어 있는 암에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 올라파립 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 난소암 및 유방암 등에 사용할 수 있다. 바람직하게는, BRCA 유전자 변이가 양성인 암에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 보리노스탓 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 비호지킨 림프종 (예를 들어, 피부 T 세포성 림프종이 포함된다) 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 소라페닙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 신장암 (예를 들어, 신세포암이 포함된다), 간장암(예를 들어, 간세포암이 포함된다), 및 갑상선암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 퀴자티닙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 등에 사용할 수 있다. 바람직하게는, FLT3-ITD 변이를 갖는 암에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 베네토클락스 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종 및 골수 이형성 증후군에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다. 다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 이브루티닙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 골육종, 유방암 및 소아의 암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 파노비노스탓 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 예를 들어, 다발성 골수종 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 위암, 간암, 대장암, 유방암, 췌장암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 식도암, 폐암, 및 두경부암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 위암, 간암, 대장암, 유방암, 췌장암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 식도암, 폐암, 및 두경부암 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 밀라데메탄 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 위암, 간암, 대장암, 유방암, 췌장암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 식도암, 폐암, 두경부암 및 골수 이형성 증후군 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 리툭시맙 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CTLA-4 항체의 조합은, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 양태로는, 고형암에 사용할 수 있고, 고형암 중에서도 피부암, 위암, 간암, 대장암, 유방암, 췌장암, 자궁경암, 자궁체암, 난소암, 식도암, 폐암, 두경부암 및 골수 이형성 증후군에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 CHOP 요법에 관련된 약제의 조합은, 예를 들어, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와 R-CHOP 요법에 관련된 약제의 조합은, 예를 들어, 혈액암에 사용할 수 있다. 혈액암 중에서도 악성 림프종에 사용하는 것이 바람직하고, 악성 림프종 중에서도 비호지킨 림프종에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서,「조합하여 투여된다」는 것은, 어느 일정 기간에 있어서, 피투여 대상이, 양 약제를 그 체내에 도입하는 것을 의미한다. 양 약제가 단일 제제 중에 포함된 제제가 투여되어도 되고, 또 각각이 따로 따로 제제화되어 따로 따로 투여되어도 된다. 따로 따로 제제화되는 경우, 그 투여의 시기는 특별히 한정되지 않으며, 동시에 투여되어도 되고, 시간을 두고 상이한 시간에 또는 상이한 날에 투여되어도 된다.
각각 상이한 시간 또는 날에 투여되는 경우, 그 투여의 차례는 특별히 한정되지 않는다. 통상적으로, 각각의 제제는, 각각의 투여 방법에 따라서 투여되기 때문에, 그것들의 투여는, 동일 횟수가 되는 경우도 있고, 상이한 횟수가 되는 경우도 있다. 또, 각각이 따로 따로 제제화되는 경우, 각 제제의 투여 방법 (투여 경로) 은 동일해도 되고, 상이한 투여 방법 (투여 경로) 으로 투여되어도 된다. 또, 양 약제가 동시에 체내에 존재할 필요는 없으며, 어느 일정 기간 (예를 들어 1 개월간, 바람직하게는 1 주일, 더욱 바람직하게는 수 일간, 보다 더 바람직하게는 1 일간) 의 동안에 체내에 도입되어 있으면 되고, 어느 것의 투여시에 다른 일방의 유효 성분이 체내로부터 소실되어 있어도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 다른 항종양제나 다른 치료법 (예를 들어, 방사선 요법, 면역 요법) 과 병용해도 된다.
본 발명에 있어서「제약학적으로 허용되는 염」이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약 조성물로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 산성의 치환기를 갖는 화합물은, 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다. 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염 ; tert-부틸아민염, tert-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있지만 들 수 있지만, 이것들에 제한되지 않는다.
염기성의 치환기를 갖는 화합물은, 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다. 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6 알킬술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 아디프산염, 말레산염과 같은 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 수분자를 도입하여 수화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서의, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염은, 용매 중에 방치되거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 어느 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서의, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 면역 체크 포인트 저해약 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염을 의약 조성물로서 조제하는 경우, 사용되는 제약학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들어, 멸균수나 생리 식염수, 식물유, 용제, 기제 (基劑), 유화제, 현탁제, 계면 활성제, 안정제, 향미제, 방향제, 부형제, 비이클, 방부제, 결합제, 희석제, 등장화제, 무통화제, 증량제, 붕괴제, 완충제, 코팅제, 활택제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미 교취제, 용해 보조제 혹은 그 밖의 첨가제 등을 들 수 있지만, 이것들에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염은, 치료 목적 등에 따라, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등의 각종 형태로 할 수 있다. 또, 예를 들어, 리포솜 송달계의 형태로 투여할 수도 있다. 당해 리포솜에는, 치료상의 유용한 특성을 증진하는 상기 보조 부분 (예를 들어, 항체나 리간드 등) 을 부가할 수도 있다.
환자에 대한 투여는, 경구적인 투여여도 비경구적인 투여여도 가능하다. 비경구적인 투여로는, 예를 들어, 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 흉강 내 투여, 복강 내 투여, 표적 부위 (예를 들어, 종양) 에 대한 직접 투여 등을 들 수 있다.
투여량은, 목적으로 하는 질환을 치료하기에 유효한 양이면 특별히 제한은 없으며, 환자의 연령, 체중, 증상, 건강 상태, 질환의 진행 상황 등에 따라, 적절히 선택하면 된다. 투여 빈도로서도, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 1 일당의 투여량을, 1 일에 1 회로 투여해도 되고, 복수 회로 나눠 투여해도 된다. 본 발명의 약제를 인간에게 투여하는 경우, 유효 성분의 투여량의 범위는, 1 일당, 통상적으로 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는, 1 일당 1 회, 혹은 2 ∼ 4 회로 나눠 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서의, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 면역 체크 포인트 저해약 및 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염을 시약으로서 조제하는 경우, 필요에 따라, 멸균수나 생리 식염수, 완충제, 보존제 등, 시약으로서 허용되는 다른 성분을 함유할 수 있다. 당해 시약은, 목적에 따른 대상 (예를 들어, 세포나 그 분획물, 조직, 실험 동물 등) 에, 목적에 따른 투여량으로 투여하여 종양의 증식을 억제할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
(시험예 1) 화합물 A 와 제 2 약제의 병용에 의한 세포 증식 억제 활성 평가
표 1 및 표 2 에 기재한 세포주를 세포 배양용 플레이트 (예를 들어 6-웰 배양 플레이트) 에 파종하고, 각종 농도로 희석시킨 화합물 A 의 DMSO 용액 또는 DMSO 만을, 용매 농도가 0.1 ％ 가 되도록 첨가하고, 세포를 7 일간 배양하였다. 그 동안, 세포의 증식에 따라, 3 일간 혹은 4 일간 정도의 간격으로 적절히 계대를 실시하고, 그 때에 신선한 배지에 각종 농도로 희석시킨 화합물 A 의 DMSO 용액 또는 DMSO 만을, 검토 개시시와 동일 농도로 첨가하였다.
상기 조건에서 배양한 각 세포주를 96-웰 어세이 플레이트에 파종하고,
(ⅰ) 각종 농도로 희석시킨 화합물 A 의 DMSO 용액 또는 DSMO 만을, 용매 농도가 0.1 ％ 가 되도록 첨가한 것과,
(ⅱ) 희석된 제 2 약제의 DMSO 용액 또는 DMSO 만 (제제화된 제 2 약제를 사용한 경우에는, 제제화된 제 2 약제의 생리 식염수 희석액, 또는 생리 식염수만) 을, 용매 농도가 0.1 ％ 가 되도록 첨가한 것
을 조합하여, 세포를 배양하였다.
배양 기간 중, 모두 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 배양하였다. 96-웰 어세이 플레이트에 파종한 당일 (파종일) 및 그 3 일 후 (효과 판정일) 에 CellTiter-Glo 2.0 어세이 시약 (프로메가, #G9241) 을 사용하여 부속 매뉴얼에 따라 반응 후, 플레이트 리더 (EnVision, 퍼킨엘머) 로 각 웰의 발광량을 측정하였다. 파종일에 측정한 각 처리 조건의 검체 첨가군 (TS) 및 DMSO 첨가군 (CS), 효과 판정일에 측정한 각 조건의 검체 첨가군 (T) 및 DMSO 첨가군 (C) 의 발광량으로부터, 하기 식에 기초하여 세포 증식 억제율을 산출하였다.
세포 증식 억제율 ％ ＝ {1 － (T － TS)/(C － CS)} × 100
단, 효과 판정일의 검체 첨가군의 세포수가, 파종일과 비교하여 감소하고 있는 경우 (T ＜ TS), 하기 식에 기초하여 살세포 효과를 산출하였다.
살세포율 ％ ＝ (T － TS)/TS × (-100)
산출된 세포 증식 억제율 및 살세포율을 Sigmoid Emax 모델에 적합시키고, 화합물 A 단독, 제 2 약제 단독, 및 각종 농도에 있어서의 화합물 A 와 제 2 약제의 조합, 각각의 100 ％ 세포 증식 억제 농도를 산출하였다.
산출된 100 ％ 세포 증식 억제 농도 (화합물 A 단독 : D1, 제 2 약제 단독 : D2, 병용시의 화합물 A : d1, 병용시의 제 2 약제 : d2) 로부터, 하기 식에 기초하여 병용 계수 (combination index : CI) 를 산출하고, CI ＜ 1 인 경우에는 상승 효과, CI ＝ 1 인 경우에는 상가 효과, CI ＞ 1 인 경우에는 길항 효과로서 판단하였다 (Adv. Enzyme Regul. 1984, p.2227-55 를 참조하였다).
CI ＝ d1/D1 ＋ d2/D2
결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다. 모든 암종에 있어서 상승 효과가 확인되었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
(시험예 2) KARPAS-422 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 CHOP 요법의 병용 효과 평가
인간 미만성 대세포형 B 세포성 림프종 KARPAS-422 세포를 자성 SCID 마우스의 우측 복부 피하에 이식하고 (Day 0), 20 일 후에 추정 종양 체적 (장경 × 단경 × 단경/2) 을 기초로 군 분류를 실시하였다. 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 100 ㎎/㎏/day 의 용량 (用量) 설정으로 1 일 1 회, Day 21 에서 Day 32 까지 12 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 12). CHOP 요법군은 시클로포스파미드를 25 ㎎/㎏, 독소루비신을 3 ㎎/㎏, 빈크리스틴을 0.25 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로 Day 21 에 단회 미정맥 (尾靜脈) 내 투여하고 (QD × 1), 프레드니손을 0.3 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 21 에서 Day 25 까지 5 일간 연일의 스케줄로 경구 투여 (QD × 5) 를 실시하였다. 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다.
화합물 A 단독 및 CHOP 요법 단독과 비교하여, 화합물 A 와 CHOP 요법의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
(시험예 3) KARPAS-422 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 R-CHOP 요법의 병용 효과 평가
인간 미만성 대세포형 B 세포성 림프종 KARPAS-422 세포를 자성 SCID 마우스의 우측 복부 피하에 이식하고 (Day 0), 21 일 후에 추정 종양 체적을 기초로 군 분류를 실시하였다. 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 100 ㎎/㎏/day 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 22 에서 Day 32 까지 11 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 11). R-CHOP 요법군은 이리노테칸을 10 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로 Day 21 에 단회 미정맥 내 투여하고 (QD × 1), 시클로포스파미드를 25 ㎎/㎏, 독소루비신을 3 ㎎/㎏, 빈크리스틴을 0.25 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로 Day 22 에 단회 미정맥 내 투여하고 (QD × 1), 프레드니손을 0.3 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 22 에서 Day 26 까지 5 일간 연일의 스케줄로 경구 투여 (QD × 5) 를 실시하였다. 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다.
화합물 A 단독 및 R-CHOP 요법 단독과 비교하여, 화합물 A 와 R-CHOP 요법의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
(시험예 4) WSU-DLCL2 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 이리노테칸의 병용 효과 평가
인간 미만성 대세포형 B 세포성 림프종 WSU-DLCL2 세포를 자성 SCID 마우스의 우측 복부 피하에 이식하고 (Day 0), 15 일 후에 추정 종양 체적을 기초로 군 분류를 실시하였다. 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 0.3 ％ 함유하는 혼이 (混餌) 사료를 Day 16 에서 Day 44 까지 28 일간 연일의 스케줄로 자유 섭취시켜 투여하였다 (QD × 28). 이리노테칸 투여군은 이리노테칸을 10 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 15 에 단회 미정맥 내 투여하였다 (QD × 1). 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. 화합물 A 단독 및 이리노테칸 단독과 비교하여, 화합물 A 와 이리노테칸의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
(시험예 5) A20 신제닉 모델에 대한 화합물 A 와 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CTLA-4 항체의 병용 효과 평가
항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 및 항 CTLA-4 항체는, 모두 Bio X cell 사 제조를 사용하였다. 마우스 B 세포성 림프종 A20 세포를 자성 Balb/c 마우스의 우측 복부 피하에 이식하였다 (Day 0). 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 100 ㎎/㎏/day 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 0 에서 Day 17 까지 18 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 18). 항 PD-1 항체 투여군은 항 PD-1 항체를 5 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 0, 3, 7 에 미정맥 내 투여하였다. 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 항 PD-L1 항체 투여군은 항 PD-L1 항체를 5 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 4, 8, 11 에 미정맥 내 투여하였다. 또, 화합물 A 와 항 PD-L1 항체를 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다. 항 CTLA-4 항체 투여군은 항 CTLA-4 항체를 5 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 4, 8, 11 에 미정맥 내 투여하였다. 또, 화합물 A 와 항 CTLA-4 항체를 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 6 에 나타낸다. 화합물 A 단독 및 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 항 CTLA-4 항체 단독과 비교하여, 화합물 A 와 각 항체의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
(시험예 6) MV-4-11 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 5-아자시티딘의 병용 효과 평가
인간 급성 골수성 백혈병 MV-4-11 세포를 자성 NOG 마우스의 미정맥 내에 이식하였다 (Day 0). 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 120 ㎎/㎏/day 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 3 에서 Day 20 까지 18 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 18). 5-아자시티딘 투여군은, 5-아자시티딘을 3.5 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 7 에서 Day 10 까지 4 일간 연일의 스케줄로 미정맥 내 투여하였다 (QD × 4). 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 7 에 나타낸다.
화합물 A 단독 및 5-아자시티딘 단독과 비교하여, 화합물 A 와 5-아자시티딘의 조합은 우수한 연명 효과를 나타냈다.
(시험예 7) NCI-H446 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 이리노테칸의 병용 효과 평가
인간 소세포 폐암 NCI-H446 세포를 자성 SCID 마우스의 우측 복부 피하에 이식하고 (Day 0), 21 일 후에 추정 종양 체적을 기초로 군 분류를 실시하였다. 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 100 ㎎/㎏/day 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 21 에서 Day 38 까지 18 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 18). 이리노테칸 (CPT-11) 투여군은 이리노테칸을 60 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 25 에 단회 미정맥 내 투여하였다 (QD × 1). 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 8 에 나타낸다.
화합물 A 단독 및 이리노테칸 단독과 비교하여, 화합물 A 와 이리노테칸의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
(시험예 8) NCI-H446 제노그래프트 모델에 대한 화합물 A 와 카보플라틴의 병용 효과 평가
인간 소세포 폐암 NCI-H446 세포를 자성 SCID 마우스의 우측 복부 피하에 이식하고 (Day 0), 21 일 후에 추정 종양 체적을 기초로 군 분류를 실시하였다. 화합물 A 투여군은, 화합물 A 를 100 ㎎/㎏/day 의 용량 설정으로 1 일 1 회, Day 21 에서 Day 38 까지 18 일간 연일의 스케줄로 경구 투여하였다 (QD × 18). 카보플라틴 (CBDCA) 투여군은 카보플라틴을 50 ㎎/㎏ 의 용량 설정으로, Day 25 에 단회 미정맥 내 투여하였다 (QD × 1). 또, 이것들을 조합하여 병용 시험을 실시하였다. 결과를 도 9 에 나타낸다. 화합물 A 단독 및 카보플라틴 단독과 비교하여, 화합물 A 와 카보플라틴의 조합은 우수한 항종양 효과를 나타냈다.

Claims (59)

  1. 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염
    Figure pct00007

    과,
    대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및 제 2 약제가, 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 대사 길항제인, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 알킬화제인, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 플래티나 제제인, 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 카보플라틴인, 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 의약 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 호르몬제인, 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 면역 조정제인, 의약 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 레날리도마이드인, 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 분자 표적약인, 의약 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 레날리도마이드, 파노비노스탓, 리툭시맙, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 의약 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 면역 체크 포인트 저해약인, 의약 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CLTA-4 항체에서 선택되는 1 종 이상인, 의약 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 또는 이필리무맙에서 선택되는 1 종 이상인, 의약 조성물.
  23. 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와, CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
  24. 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제와, R-CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료에 사용되는 의약 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 혈액암인, 의약 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    혈액암이, 비호지킨 림프종인, 의약 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, 의약 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서,
    혈액암이, 다발성 골수종인, 의약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 고형암인, 의약 조성물.
  30. 대사 길항제, 알킬화제, 플래티나 제제, 항종양성 항생 물질, 항종양성 식물 성분, 호르몬제, 면역 조정제, 분자 표적약, 및 면역 체크 포인트 저해약에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제 2 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00008
  31. 제 30 항에 있어서,
    제 2 약제와 동시에, 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 대사 길항제인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 플루오로우라실, 데시타빈, 젬시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 알킬화제인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 니무스틴 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 플래티나 제제인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  38. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 카보플라틴인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 항종양성 항생 물질인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 독소루비신 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  41. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 항종양성 식물 성분인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  42. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 도탁셀, 이리노테칸, SN-38, 빈크리스틴, 에토포시드 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  43. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 호르몬제인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  44. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 덱사메타손 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  45. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 면역 조정제인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  46. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 레날리도마이드인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 분자 표적약인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  48. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약제가, 보르테조밉, 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-푸린-2-일}피리미딘-2-아민, 엘로티닙, 라파티닙, 올라파립, 보리노스탓, SAHA, 소라페닙, 밀라데메탄, 퀴자티닙, 베네토클락스, BDM, 이브루티닙, 레날리도마이드, 파노비노스탓, 리툭시맙, 또는 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 종 이상인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  49. 제 2 약제가, 면역 체크 포인트 저해약인, 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
  50. 제 2 약제가, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 또는 항 CLTA-4 항체에서 선택되는 1 종 이상인, 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
  51. 제 2 약제가, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 또는 이필리무맙에서 선택되는 1 종 이상인, 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
  52. CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  53. R-CHOP 요법에 관련된 약제를 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  54. 제 30 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료에 사용되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  55. 제 54 항에 있어서,
    암이, 혈액암인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  56. 혈액암이, 비호지킨 림프종인, 제 55 항에 기재된 의약 조성물.
  57. 혈액암이, 급성 골수성 백혈병인, 제 55 항에 기재된 의약 조성물.
  58. 혈액암이, 다발성 골수종인, 제 55 항에 기재된 의약 조성물.
  59. 암이, 고형암인, 제 54 항에 기재된 의약 조성물.
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