TWI697329B

TWI697329B - 血液癌症治療用之醫藥及其用途

Info

Publication number: TWI697329B
Application number: TW105111304A
Authority: TW
Inventors: 關剛彥
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2016-04-12
Publication date: 2020-07-01
Also published as: US20180353493A9; CN107530336A; WO2016167236A1; HK1251165A1; CA2982435A1; EP3284466A4; KR20170134462A; JP6823587B2; US20180117025A1; EP3284466A1; TW201642859A; CN107530336B; JPWO2016167236A1; JP2021054862A; US10485794B2; CA2982435C

Abstract

提供一種組合具有MDM2抑制活性的化合物及具有BTK抑制活性的化合物而成的醫藥/癌症之治療方法。

提供一種組合(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼(Ibrutinib)或其藥學上可容許的鹽而成的醫藥或併用治療方法。

Description

血液癌症治療用之醫藥及其用途

本發明係關於組合具有鼠雙微體(Murine Double Minute 2，MDM2)抑制活性的化合物與具有布魯頓型酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑活性的化合物而成的醫藥/癌症之治療方法。

已知p53為抑制細胞之癌化的重要因子之1。p53係回應各式各樣的壓力而誘導與細胞週期或細胞之細胞凋亡有關的基因表現的轉錄因子。p53被認為藉由此轉錄調節機能而抑制細胞之癌化，實際上，於人類之癌症之約半數已被觀察到p53基因的缺失或變異。

另一方面，作為儘管p53為正常但仍癌化的細胞之癌化之要因之1者，已知E3泛蛋白連接酶(ubiquitin ligase)之1種的MDM2(murine double minute 2)的過度表現。MDM2係藉由p53而其表現被誘導的蛋白質。MDM2係與p53之轉錄活性域(transcription activity domain)結合而使p53之轉錄活性降低的同時，將p53排出至核外，再者，作為對p53的泛蛋白化連接酶作用，而中介p53之分解，藉以負向調控p53。因此，茲認為於MDM2過度表現的細胞，p53機能之不活化及分解被促進，且引起癌化(非專利文獻1)。

著眼於此種MDM2之機能，已有進行許多將阻礙MDM2所致p53之機能抑制的物質作為抗腫瘤劑的候補的途徑。就以MDM2與p53之結合部位作為標的之MDM2抑制劑而言，已報告螺吲哚酮(spiro-oxindole)衍生物(專利文獻1~15、非專利文獻1~3)、吲哚衍生物(專利文獻16)、吡咯啶-2-羧醯胺衍生物(專利文獻17)、吡咯啶酮衍生物(專利文獻18)、異吲哚酮衍生物等(專利文獻19、非專利文獻4)、二螺吡咯啶化合物(專利文獻20)等。

布魯頓型酪胺酸激酶(BTK)係屬於非受體型酪胺酸激酶之Tec家族，為T淋巴球與自然殺手細胞以外之全部造血系細胞中表現的重要訊息傳遞酵素(非專利文獻5)。BTK係在將細胞表面B細胞受體(BCR)刺激連接到下游細胞內應答的B細胞訊息傳遞路徑中發揮重要的作用。BTK為B細胞之發生、活性化、訊息傳遞、及生存之重要控制因子。

依魯替尼(Ibrutinib)(PCI-32765)為具有BTK抑制作用的低分子化合物，被認為對B細胞系腫瘤及自體免疫疾病為有效(專利文獻21、專利文獻22、非專利文獻6、7)。於歐美已被使用於作為以外套細胞淋巴瘤(MCL)及慢性淋巴性白血病(CLL)為適應症的抗腫瘤藥，亦已朝向對瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)及多發性骨髓瘤(MM)之適應的開發(非專利文獻7、8)。

先前技術文獻專利文獻

專利文獻1 WO2006/091646

專利文獻2 WO2006/136606

專利文獻3 WO2007/104664

專利文獻4 WO2007/104714

專利文獻5 WO2008/034736

專利文獻6 WO2008/036168

專利文獻7 WO2008/055812

專利文獻8 WO2008/141917

專利文獻9 WO2008/141975

專利文獻10 WO2009/077357

專利文獻11 WO2009/080488

專利文獻12 WO2010/084097

專利文獻13 WO2010/091979

專利文獻14 WO2010/094622

專利文獻15 WO2010/121995

專利文獻16 WO2008/119741

專利文獻17 WO2010/031713

專利文獻18 WO2010/028862

專利文獻19 WO2006/024837

專利文獻20 WO2012/121361

專利文獻21 WO2008/039218

專利文獻22 WO2013/059738

非專利文獻

非專利文獻1 J.Am.Chem.Soc., 2005, 127, 10130-10131

非專利文獻2 J.Med.Chem., 2006, 49, 3432-3435

非專利文獻3 J.Med.Chem., 2009, 52, 7970-7973

非專利文獻4 J.Med.Chem., 2006, 49, 6209-6221

非專利文獻5 Curr.Opin.Immunol., 2000, 12, 282-288

非專利文獻6 PNAS, 2010, 107, 13075-13080

非專利文獻7 Drugs, 2014, 74, 263-271

非專利文獻8 Can.Res., 2015, 75, 594-604

[發明概要]

本發明係提供將具有MDM2抑制活性的化合物與具有BTK抑制活性的化合物組合而成的醫藥/癌症之治療方法。

本發明者們專心研討的結果發現，藉由組合為具有MDM2抑制活性的化合物的(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與為具有BTK抑制活性的化合物的依魯替尼或其藥學上可容許的鹽來使用，可獲得特別優異的抗腫瘤效果，而完成本發明。

即，本發明係關於如下之[1]~[15]。

[1]一種癌症治療用之醫藥，其特徵為(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係組合而被投予。

[2]如[1]記載之醫藥，其特徵為(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係各自作為相異的製劑之有效成分而被含有，且於同時或相異時間被投予。

[3]如[1]記載之醫藥，其特徵為(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係被含於單一製劑中。

[4]如[1]記載之醫藥，其特徵為其係含有(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽之套組製劑。

[5]一種癌症之治療方法，其特徵為將(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽組合而投予。

[6]如[1]~[4]中任一項記載之醫藥，其中上述(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺之鹽為對甲苯磺酸鹽。

[7]如[5]記載之治療方法，其中上述(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺之鹽為對甲苯磺酸鹽。

[8]如[1]~[4]及[6]中任一項記載之醫藥，其中癌症為血液癌症、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽嚢癌、膽管癌、胰臓癌、胃腸道基質瘤、肺癌、肝癌、中皮瘤(mesothelioma)、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌或睪丸癌。

[9]如[5]或[7]記載之治療方法，其中癌症為血液癌症、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽嚢癌、膽管癌、胰臓癌、胃腸道基質瘤、肺癌、肝癌、中皮瘤、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌或睪丸癌。

[10]如[1]~[4]、及[6]中任一項記載之醫藥，其中癌症為血液癌症。

[11]如[5]或[7]記載之治療方法，其中癌症為血液癌症。

[12]如[10]記載之醫藥，其中血液癌症為慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險之CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏型高惡性度B細胞淋巴瘤、節外性邊緣區B細胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B cell lymphoma)、急性或慢性骨髓性(或骨髓球性)白血病、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)或急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)。

[13]如[11]記載之治療方法，其中血液癌症為慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險之 CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏型高惡性度B細胞淋巴瘤、節外性邊緣區B細胞淋巴瘤、急性或慢性骨髓性(或骨髓球性)白血病、骨髓增生不良症候群或急性淋巴母細胞性白血病。

[14]如[1]~[4]、[6]、[8]、[10]、及[12]中任一項記載之醫藥，其中癌症為使用基因印記(gene signature)而被判定為MDM2抑制劑感受性的癌症。

[15]如[5]、[7]、[9]、[11]、及[13]中任一項記載之治療方法，其中癌症為使用基因印記而被判定為MDM2抑制劑感受性的癌症。

本發明係有用於作為體重減少等之副作用少且效果高的癌症之治療方法、及/或抗癌劑。

第1-1圖呈示對於為ABC型(活化的B細胞型)DLBCL之細胞株的TMD-8細胞小鼠皮下移植腫瘤之(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺對甲苯磺酸鹽(化合物A)與依魯替尼之於活體內的併用效果及併用投予時之體重變化的圖。符號×表示無處置對照組，符號白色圓圈表示依魯替尼100mg/kg，符號黑色圓圈表示依魯替尼200mg/kg，符號白色三角形表示化合物A 25mg/kg，符號白色正方形表示化合物A 25mg/kg+依魯替尼100mg/kg，符號黑色正方形表示化合物A 25mg/kg+依魯替尼200mg/kg。橫軸表示腫瘤移植後之日數。上段縱軸表示由腫瘤徑算出的推定腫瘤體積，下段縱軸表示相對於投予首日之體重的體重變化率。橫軸上之符號黑色三角形表示各化合物之投予日。誤差槓係上段表示SE，下段表示SD。

第1-2圖呈示對於為ABC型(活化的B細胞型)DLBCL之細胞株的TMD-8細胞小鼠皮下移植腫瘤之(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺對甲苯磺酸鹽(化合物A)與依魯替尼之於活體內的併用效果及併用投予時之體重變化圖。符號×表示無處置對照組，符號白色圓圈表示依魯替尼100mg/kg，符號黑色圓圈表示依魯替尼200mg/kg，符號黑色三角形表示化合物A 50mg/kg，符號白色正方形表示化合物A 50mg/kg+依魯替尼100mg/kg，符號黑色正方形表示化合物A 50mg/kg+依魯替尼200mg/kg。橫軸表示腫瘤移植後之日數。上段縱軸表示由腫瘤徑算出的推定腫瘤體積，下段縱軸表示相對於投予首日之體重的體重變化率。橫軸上之符號黑色三角形表示各化合物之投予日。誤差槓係上段表示SE，下段表示SD。

[用以實施發明之形態]

於本發明，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺係WO2012/121361之實施例70的化合物。本化合物可藉由WO2012/121361記載之方法來製造(WO2012/121361係藉由參照而全部被併入本說明書)。

於本發明，依魯替尼係(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，亦被標記為PCI-32765，又亦有被標記為Imbruvica(註冊商標)的情形。本化合物可藉由WO2008/039218記載之方法來製造(WO2008/039218係藉由參照而全部被併入本說明書)。

於本發明，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺及依魯替尼亦可為各種之藥學上可容許的鹽。

就鹽而言，可列舉例如鹽酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低級鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；甲酸、乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；二苯甲基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。

就(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺之鹽而言，對甲苯磺酸鹽為較佳。

於本發明，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺及依魯替尼或該等之藥學上可容許的鹽亦有呈游離體或溶劑合物存在的情形。亦有藉由吸收空氣中之水分等而呈水合物存在者。就溶劑合物而言，只要為醫藥上可容許者即可，並未被特別限定，但具體而言，水合物、乙醇合物等為較佳。又，通式(1)所表示的化合物中有氮原子存在的情形，可成為N-氧化物體，此等溶劑合物及N-氧化物體亦包含於本發明之範圍。

(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺及依魯替尼或該等之藥學上可容許的鹽會因該等之構造而可產生立體異構物。亦包含全部之此等立體異構物、及此等之立體異構物的任意比率之混合物。立體異構物之定義係如1996 IUPC，Pure and Applied Chemistry 68，2193-2222所示。(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺及依魯替尼或該等之藥學上可容許的鹽呈互變異構物存在的情形、於該等之互變異構物平衡狀態下存在的情形、或某種形式為支配性存在的情形之任一者皆包含於本發明之範圍。互變異構物係指因分子之1個原子的質子位移至其他原子所產生的異構物。

又，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺及依魯替尼或該等之藥學上可容許的鹽可為於活體內的生理條件下藉由利用酵素或胃酸等的反應而產生酵素性氧化、還原、水解等，藉由胃酸等產生水解等而變化為所冀望的化合物之「醫藥上可容許的前藥化合物」。

就上述前藥而言，可列舉醯基化、烷基化、磷酸化的化合物等。

化合物之前藥可藉由周知之方法而自化合物(1)製造。又，化合物之前藥亦包含如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁~198頁記載之於生理的條件下變換為所冀望之化合物者。

於本發明，用語「腫瘤」及「癌症」可交替地使用。又，於本發明，有統稱腫瘤、惡性腫瘤、癌症、惡性新生物、癌腫、肉瘤等，而以「腫瘤」或「癌症」表現的情形。

於本發明，「基因印記」係意指單一基因或包含複數個基因的基因群之其表現樣式對某種之疾病的罹患、對某種醫藥的反應性、某種疾病之預後等之生物學的表現型或醫學的狀態具有特徵的該基因或基因群。

於本發明，「生物學的試料(biological sample)」係指自個體單離的組織、液體、細胞、及該等之混合物，可列舉例如腫瘤生檢、髓液、胸腔內液、腹腔內液、淋巴液、皮膚切片、血液、尿、糞便、痰、呼吸器官、腸道、泌尿生殖器道、唾液、乳、消化器官、及自此等採取的細胞，但未被限定於此等。「生物學的試料」較佳可例示例如，於癌症疾病之治療目的所進行的手術之際獲得之來自被驗者之切除組織的一部分、由疑似癌症疾病的被驗者藉由生檢等所採取的組織之一部分、或來自胸腔內液或腹腔內液的細胞。

生物學的試料可為由自個體單離的組織、液體、細胞、及該等之混合物等調製的蛋白質萃取液或核酸萃取液。蛋白質萃取液或核酸萃取液之調製可利用本身周知之蛋白質調製法或核酸調製法來實施。

本發明之一態樣係關於一種癌症治療用之醫藥，其特徵為(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係組合而被投予。

於本發明，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽為「組合而被投予的醫藥」，係假設兩藥劑係組合而被投予的醫藥。

於本發明，(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽「組合而被投予」係意指於某一定期間，被投予對象將兩藥劑攝入其體內。可為兩藥劑含於單一製劑中的製劑被投予，亦可為各自被製劑化而各別被投予。於被各別製劑化的情形，其投予時期並未被特別限定，可被同時投予，亦可間隔時間而於不同時間、或於不同日子被投予。(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係各自於相異時間或日子被投予的情形，其投予順序並未被特別限定。通常，因各自之製劑係按照各自之投予方法被投予，故該等之投予有成為相同次數的情形，亦有成為相異次數的情形。又，各自被製劑化的情形，各製劑之投予方法(投予路徑)可以相同，亦可以相異的投予方法(投予路徑)被投予。又，不需要兩藥劑同時存於體內，只要於某一定期間(例如一個月，較佳為1週，更佳為數日，進一步較佳為1日)之間被攝入體內即可，亦可為任一種之投予時另一者之有效成分已自體內消失。

例示本發明之醫藥之投予形態時，可列舉例如，1)包含(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽的單一製劑之投予；2)將(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽各別製劑化而獲得的2種製劑以同一投予路徑之同時投予；3)將(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽各別製劑化而獲得的2種製劑以同一投予路徑之有時間差的投予；4)將(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽各別製劑化而獲得的2種製劑之以相異投予路徑之同時投予；5)將(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽各別製劑化而獲得的2種製劑之以相異投予路徑之有時間差的投予等。

於本發明，作成2種相異製劑的情形，亦可作成包含該等的套組。

於本發明該醫藥係可將包含(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽及/或依魯替尼或其藥學上可容許的鹽、與藥學上可容許的載體，可作為作成靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射等之各種注射劑、或者藉由經口投予或經皮投予等之各種方法而投予。藥學上可容許的載體係意指涉及將本發明之化合物或包含本發明之化合物的組成物，自某器官或臓器輸送至其他器官或臓器之藥學上可容許的材料(例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等)。

就製劑之調製方法而言，可因應投予法而選擇適當的製劑(例如，經口劑或注射劑)，以通常使用的各種製劑之調製法來調製。就經口劑而言，可例示例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑(troche)、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或油性或水性之懸浮液等。於經口投予的情形，可直接為游離體，亦可為鹽的型式之任一種。水性製劑係可以使與藥學上可容許的酸形成酸加成物、或作成鈉等之鹼金屬鹽而調製。注射劑之情形亦可於製劑中使用安定劑、防腐劑或溶解輔助劑等。亦可將包含此等之輔助劑等的溶液收容於容器後，藉由冷凍乾燥等而作成固體製劑而作為用時調製之製劑。又，可將一次投予量收容於一個容器中，又亦可將複數次投予量收納於一個容器。

就固體製劑而言，可列舉例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、或片劑。此等之固體製劑可含有本發明之化合物同時含有藥學上可容許的添加物。就添加物而言，可列舉例如，填充劑類、增量劑類、結合劑類、崩解劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類，可因應必要而選擇、混合、製劑化。

就液體製劑而言，可列舉例如，溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或懸浮劑。就添加物而言，例如，可列舉懸浮化劑或乳化劑，可因應必要選擇此等而混合、製劑化。

就製劑用之物質可列舉以下各者，但此等並未被限制：甘胺酸、丙胺酸、麩胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸等之胺基酸類；抗菌劑、抗壞血酸、硫酸鈉或亞硫酸氫鈉等之抗氧化劑；磷酸、檸檬酸、硼酸緩衝液、碳酸氫鈉、Tris-鹽酸(Tris-Hcl)溶液等之緩衝劑；甘露醇或甘胺酸等之填充劑；乙二胺四乙酸(EDTA)等之螯合劑；咖啡因、聚乙烯吡咯啶、β-環糊精或羥基丙基-β-環糊精等之錯合劑；葡萄糖、甘露糖或糊精等之增量劑；單醣類、雙醣類等之其他碳水化物；著色劑、香味劑、稀釋劑、乳化劑或聚乙烯吡咯啶等之親水聚合物；低分子量多肽、鹽形成抗衡離子、氯化苄烷銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞(thimerosal)、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸或過氧化氫等之防腐劑、甘油、丙二醇或聚乙二醇等之溶劑；甘露醇或山梨醇等之糖醇；懸浮劑、山梨醇酐酯、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等之聚山梨醇酯；Triton、三木甲胺(tromethamine)、卵磷脂或膽固醇等之界面活性劑；蔗糖或山梨醇等之安定化增強劑；氯化鈉、氯化鉀或甘露醇.山梨醇等之彈性增強劑；輸送劑、賦形劑、及/或藥學上之輔助劑。相對於藥劑的重量，此等之製劑用之物質的添加量係添加0.01~100倍，尤其添加0.1~10 倍者為較佳。製劑中之適合的醫藥組成物之組成可依本項技術領域中具通常知識者因應適用疾病、適用投予路徑等而適宜決定。

醫藥組成物中之賦形劑或載體可為液體亦可為固體。適當的賦形劑或載體可為注射用之水或生理食鹽水、人工腦脊髓液或於非經口投予通常使用的其他物質。亦可於載體使用中性之生理食鹽水或包含血清白蛋白的生理食鹽水。醫藥組成物中可含有pH7.0-8.5之Tris緩衝液、pH4.0-5.5之乙酸緩衝液、pH3.0-6.2之檸檬酸緩衝液。又，於此等之緩衝液中亦可含有山梨醇或其他化合物。

就依魯替尼或其藥學上可容許的鹽之製劑之適合例而言，藉由參照WO2008/039218記載之製劑、WO2010/009342記載之製劑、WO2011/153514記載之製劑、WO2013/059738記載之製劑、WO2014/071231記載之製劑、WO2013/159745記載之製劑、WO2014/168975記載之製劑、WO2014/194254記載之製劑、WO2015/017812記載之製劑而將該等全部併入本說明書。就更適合的例而言，可列舉包含交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、結晶纖維素及月桂基硫酸鈉的膠囊製劑。

本發明可用於哺乳類，尤其是人類之癌症治療。本發明之醫藥之投予量及投予間隔可依疾病的部位、患者的身高、體重、性別或病歴，由醫師判斷而適宜選擇。將本發明之醫藥投予人類的情形，投予量之範圍係於每一種類之有效成分，每1日，約0.01mg/kg體重~約500mg/kg體重，較佳為約0.1mg/kg體重~約100mg/kg體重。對人類投予的情形，較佳為每1日1次，或分2至4次被投予，以適當的間隔重複者為較佳。又，1日量由醫師的判斷而因應必要亦可超過上述量。

作為依魯替尼或其藥學上可容許的鹽之投予方法的例示，藉由參照WO2008/039218記載之方法、WO2010/009342記載之方法、WO2011/153514記載之方法、WO2013/059738記載之方法、WO2014/071231記載之方法、WO2013/159745記載之方法、WO2014/168975記載之方法、WO2014/194254記載之方法、WO2015/017812記載之方法，其全部被併入本說明書。可以1日1次，被投予1週、2週、3週、4週或5週。

成為治療對象的癌症之種類係只要被確認對本發明之併用治療有感受性的癌即可，並未被特別限定，但可列舉血液癌症、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽嚢癌、膽管癌、胰臓癌、胃腸道基質瘤、肺癌、肝癌、中皮瘤、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌或睪丸癌。

其中尤以血液癌症為較佳，就血液癌症而言，可列舉慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險的CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏型高惡性度B細胞淋巴瘤、節外性邊緣區B細胞淋巴瘤、急性或慢性之骨髓性(或骨髓球性)白血病、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)或急性淋巴母細胞性白血病作為例示。

就成為治療對象的癌症之種類而言，由其他觀點，以對MDM2抑制劑有感受性的癌為對象者較佳，具有野生型TP53的癌為更佳。

就確認TP53為野生型的方法而言，可列舉使用特異性針對變異DNA序列的探針的微陣列法(Ampl iChip p53,Roche Molecular Systems,Inc.等；http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21319261)；使用特異性針對變異DNA序列的探針的PCR法(qBiomarker Somatic Mutation PCR Arrays,QIAGEN等)；藉由Sanger定序讀取p53基因序列的方法(http：//p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf)；藉由次世代定序儀來取取p53基因序列的方法(TruSeq Amplicon-Cancer Panel,Illumina http：//www.illuminakk.co.jp/products/truseq_amplicon_cancer_panel.ilmn、Oncomine® Cancer Research Panel,Lifetechnologies http：//www.lifetechn ologies.com/jp/ja/home/clinical/preclinical-companion-diagnostic-development/oncomine-cancer-research-panel-workflow.html等)。

再者，使用基因印記的方法作為預測對MDM2抑制劑的感受性的方法亦可適合地使用。就預測對MDM2抑制劑的感受性用之基因印記而言，並未被特別限定，但可列舉例如WO2014/020502記載之基因群(WO2014/020502係藉由參照而全部被併入本說明書)。更具體而言，可合適地使用至少包含1個(亦可包含全部)選自包含MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RPM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFSF10B及AEN的群組的基因之基因群。就其他例示而言，可列舉WO2015/000945記載之基因群(藉由參照WO2014/000945，其全部被併入本說明書)。更具體而言，可較佳使用至少包含1個(亦可包含全部)選自包含BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A的群組的基因之基因群。基因群所含的基因數並未被限定。基因印記所含的基因之表現為高的情形，可合適地使用判定為對MDM2抑制劑具有感受性的感受性印記。

與本發明有關之醫藥亦可與其他抗腫瘤劑併用來使用。例如，可列舉抗腫瘤抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物學的應答性調控物質)、激素、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標靶藥、烷化劑、代謝拮抗劑及其他抗腫瘤劑等。

更具體而言，作為烷化劑，可列舉例如，氮芥類(nitrogen mustard)、氮芥類N-氧化物、苯達莫司汀(bendamustine)或氮芥苯丁酸(chlorambucil)等之烷化劑；卡波醌(carboquone)或塞替派(thiotepa)等之吖環丙烷(aziridine)系烷化劑；二溴甘露醇(dibromomannitol)或二溴半乳糖醇(dibromogalactitol)等之環氧化物系烷化劑；卡氮芥(carmustine)、洛莫司丁(lomustinum)、司莫司汀(semustine)、尼莫司汀鹽酸鹽(nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲系烷化劑；硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(improsulfan tosilate)、帝盟多(temozolomide)或達卡巴仁(dacarbazine)等。

作為各種代謝拮抗劑，可列舉例如，6-巰基嘌呤、6-硫鳥糞嘌呤或硫肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、替加氟‧尿嘧啶(tegafur‧uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴去氧尿苷(bromodeoxyuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或伊洛胞苷(enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；胺甲喋呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。

作為抗腫瘤性抗生素，可列舉例如，絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、畢拉魯比辛(pirarubicin)、THP-阿得力黴素(adriamycin)、4’-表阿黴素(4’-epidoxorubicin)或表阿黴素(epirubicin)、色黴素類(chromomycin)A 3或放線菌素(Actinomycin)D等。

作為抗腫瘤性植物成分及該等之衍生物，可列舉例如長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春鹼(vinblastine)等之長春花生物鹼(vinca alkaloid)類；紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去癌達(cabazitaxel)等之紫杉烷(taxane)類；或依托泊(etoposide)或替尼泊甙(teniposide)等之表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。

作為BRM，可列舉例如，腫瘤壞死因子或吲哚美辛(indomethacin)等。

作為激素，可列舉例如，氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、普拉酮(prasteronum)、貝他美沙松(betamethasone)、曲安西隆(triamcinolone)、吡唑甲基睪丸素(oxymetholone)、諾隆(nandrolone)、美替諾隆(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)、美雄烷(mepitiostane)或甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)等。

作為維生素，可列舉例如，維生素C或維生素A等。

作為抗腫瘤性抗體、分子標靶藥，可列舉曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼尼妥單珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosmab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、易普利姆單抗(ipilimumab)、尼魯單抗(nivolumab)、潘布利單抗(pembrolizumab)、阿凡如單抗(avelumab)、匹地利單抗(pidilizumab)、阿替利單抗(atezolizumab)、雷莫司單抗(ramucirumab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesilate)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、奧斯替尼(osimertinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、卡比替尼(cobimetinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、索拉非尼(sorafenib)、克里唑蒂尼(crizotinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、奎雜替尼(quizartinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡菲佐米(carfilzomib)、阿西佐米(ixazomib)、吉特利替尼(gilteritinib)等。

作為其他之抗腫瘤劑，可列舉例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、它莫西芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽、氟維司群(fulvestrant)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米托坦(mitotane)、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)乙酸鹽、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、黴法蘭(melphalan)、L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西佐喃(sizofiran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼 (procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroma)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、阿扎胞苷(azacytidine)、地西他濱(decitabine)、沙利竇邁(thalidomide)、雷利度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、艾日布林(eribulin)、維甲酸(tretinoin)或雲芝多糖(krestin)等。

就更具體的組合而言，可列舉與CHOP(環磷醯胺、羥基柔紅黴素(hydroxydaunorubicin)、長春新鹼、強的松(prednisone)之組合、與EPOCH(依托泊、強的松、長春新鹼、環磷醯胺、羥基柔紅黴素)之組合；與Hyper-CVAD(環磷醯胺、長春新鹼、羥基柔紅黴素、地塞米松)之組合；與ICE(異環磷醯胺、卡鉑、依托泊)之組合；與DHAP(高劑量阿糖胞苷(ara-C)、地塞米松、順鉑)之組合；與ESHAP(依托泊、甲基培尼皮質醇、阿糖胞苷(ara-C)、順鉑)之組合；與蒽環(anthracycline)系之化學療法之組合；與組蛋白去乙醯酶(Histone deacetylase)抑制劑之組合；與CYP3A4抑制劑之組合；與抗CD37抗體之組合；與Bcl-2抑制劑之組合；與PI3激酶抑制劑之組合。

[實施例]

依據以下所示實施例而具體說明本發明，但本發明並未被限定於此等例，此等並未被限定解釋於任一種意義。

(試驗例1 化合物A及依魯替尼之活體內併用效果的研討)

使用磷酸緩衝生理食鹽水，將為ABC型DLBCL之細胞株的TMD-8細胞懸浮成1×10⁸個細胞/mL，將0.1mL調製的細胞懸浮液移植於NOD-SCID小鼠(雌性，6週齡)之皮下。移植後第6日，確認腫瘤體積之平均超過100mm³後，使用腫瘤體積值進行分組(一組6隻)，對小鼠強制經口投予25mg/kg或50mg/kg之化合物A、100mg/kg或200mg/kg之依魯替尼。於併用組，依序強制經口投予25mg/kg或50mg/kg之化合物A與100mg/kg或200mg/kg之依魯替尼。投予係自分組當日(移植後第18日)，1日1次，連續進行5日(移植後第18日至第22日)後，橫跨2日的休藥期，1日1次連續進行4日(移植後第25日至第28日)。經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm)，以藉由以下所示計算式(4)算出的判定日(腫瘤移植後第29日)之腫瘤增殖抑制率(TGI%)評價。又經時地使用小動物用自動天秤測量體重，由以下所示計算式(5)算出體重變化率(Body weight change %)，研討藥劑投予對於體重之影響，同時將最近之體重測定結果用於投予量算出。

TGI(%)=(1-A/B)×100…(4)

A：化合物投予組之判定日之平均腫瘤體積(＊)

B：無處置對照組之判定日之平均腫瘤體積(＊)

＊：腫瘤體積係以1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]而算出。

體重變化率(%)=各個體之體重變化率之平均值…(5)

各個體之體重變化率=(1-BWn/BWs)×100

BWn：第n日之體重

BWs：投予開始日之體重

將結果示於第1圖及表1~3。

Claims

一種血液癌症治療用之醫藥，其特徵為(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼(Ibrutinib)或其藥學上可容許的鹽係組合而被投予。
如請求項1之醫藥，其中(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係各自作為相異的製劑之有效成分而被含有，且於同時或相異時間被投予。
如請求項1之醫藥，其中(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽係被含於單一製劑中。
如請求項1之醫藥，其係包含(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽之套組製劑。
如請求項1至4中任一項之醫藥，其中該(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺之鹽為對甲苯磺酸鹽。
如請求項1至4中任一項之醫藥，其中血液癌症為慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險之CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯基特氏型高惡性度B細胞淋巴瘤、節外性邊緣區B細胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B cell lymphoma)、急性或慢性之骨髓性(或骨髓球性)白血病、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)或急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)。
如請求項1至4中任一項之醫藥，其中血液癌症為使用基因印記(gene signature)而被判定為MDM2抑制劑感受性的癌症。
一種(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”- 吲哚]-5’-羧醯胺或其藥學上可容許的鹽與依魯替尼或其藥學上可容許的鹽之用途，其用於製造治療血液癌症之醫藥。
如請求項8之用途，其中該(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-羧醯胺之鹽為對甲苯磺酸鹽。
如請求項8之用途，其中血液癌症為慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險之CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏型高惡性度B細胞淋巴瘤、節外性邊緣區B細胞淋巴瘤、急性或慢性之骨髓性(或骨髓球性)白血病、骨髓增生不良症候群或急性淋巴母細胞性白血病。
如請求項8至10中任一項之用途，其中血液癌症為使用基因印記而被判定為MDM2抑制劑感受性的癌症。