RU2668125C2 - Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат - Google Patents
Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668125C2 RU2668125C2 RU2015145997A RU2015145997A RU2668125C2 RU 2668125 C2 RU2668125 C2 RU 2668125C2 RU 2015145997 A RU2015145997 A RU 2015145997A RU 2015145997 A RU2015145997 A RU 2015145997A RU 2668125 C2 RU2668125 C2 RU 2668125C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- dosage
- cancer
- administered
- trifluridine
- Prior art date
Links
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 73
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 48
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 70
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 15
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N ctp-11 Chemical compound Cl.C=1C=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- -1 etc.) Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CNC(=O)N1 QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001790 Welch's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000012058 intersection union test Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы лечения солидного рака, усиления противоопухолевого эффекта у пациентов с солидными раками и способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день. Изобретение также представляет собой способ лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводится в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии, а дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от дозировки, рекомендованной при монотерапии. Группа изобретений обеспечивает усиление противоопухолевого действия комбинированного препарата, а также уменьшение побочных эффектов за счет использования относительно меньших количеств активных агентов. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Область техники
[0001] Данное изобретение относится к противоопухолевому средству, применяющему комбинацию трифлуридина/типирацила гидрохлорида в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, а также к средству для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата.
Уровень техники
[0002] Трифлуридин (также известен как: α,α,α-трифлуоротимидин. Здесь и далее также используется аббревиатура “ФТД”) оказывает противоопухолевое действие благодаря ингибированию образования тимидилата, а также в силу ингибирования синтеза ДНК в результате включения в ДНК. В свою очередь, типирацила гидрохлорид (химическое название: 5-хлоро-6-[2-иминопирролидин-1-γ1)метил]-пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид; здесь и далее также используется аббревиатура “ТПИ”) оказывает эффект ингибирования тимидин фосфорилазы. Известно, что противоопухолевый эффект ФТД растет при взаимодействии с ТПИ, подавляющим in vivo деградацию ФТД, обеспечиваемую тимидин-фосфорилазой (Патентная литература 1). В настоящее время в разработке находится противоопухолевое средство, содержащее ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 (здесь и далее используется название “ФТД/ТПИ комбинированное лекарственное средство”), которое должно будет использоваться как терапевтическое средство при лечении солидных раков - например, рака ободочной и прямой кишки (Непатентная литература 1, 2).
[0003] Также иринотекана гидрохлорида гидрат (здесь и далее также используется название “CPT-11”) является производным камптотецина, активным метаболитом которого является SN-38, и который подавляет синтез и транскрипцию ДНК, ингибируя топоизомеразу I, демонстрируя таким образом противоопухолевый эффект. В клинической практике CPT-11 используется как лекарственное средство при лечении широкого спектра раковых заболеваний - в том числе, например, при лечении мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака шейки матки, рака яичников, рака желудка, колоректального рака, рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы, лимфосаркомы (Непатентная литература 3).
Более того, при совместном воздействии ФТД и SN-38 на клеточную линию колоректального рака наблюдался синергический цитотоксический эффект, и было высказано предположение о возможности комбинированной терапии с использованием комбинированного ФТД/ТПИ лекарственного средства совместно с CPT-11 (Непатентная литература 4).
Список источников
Патентная литература
[0004] Патентная литература 1: WO 96/30346
Непатентная литература
[0005] Непатентная литература 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.
Непатентная литература 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012.
Непатентная литература 3: Oncologist. 6 (1): 66-80, 2001.
Непатентная литература 4: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0006] Задачей данного изобретения является предоставление новой комбинированной терапии для лечения солидных раков с применением комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, демонстрирующего прекрасный противоопухолевый эффект, и небольшое число побочных эффектов.
Разрешение проблемы
[0007] Ввиду существующей ситуации, когда комбинированная терапия содержит повторяющийся 28-дневный цикл, состоящий из двух стадий 5-дневного введения в дозировке 70 мг/м2/день с 2 днями отдыха комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, с последующим отдыхом от введения лекарственного средства в течение двух недель, и введения CPT-11 в дозировке 150 мг/м2/день раз в две недели, была осуществлена в отношении пациента с раком ободочной и прямой кишки, основываясь на дозировке, при которой были получены результаты предшествующих наблюдений, например, как в Сравнительном Примере, описанном далее, вводилось лишь приблизительно 30% от предназначенной дозы CPT-11 в силу мощного проявления побочных эффектов, таких как нейтропения, диарея и снижение массы тела. В результате повторного анализа режима применения, который мог бы подавить проявление побочных эффектов и при котором может вводиться предназначенная дозировка, авторы изобретения определили, что комбинированная терапия, включающая в себя введение комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день при уменьшенном количестве ФТД, а также введение CPT-11 в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день пациентам с солидными раками подавляет проявление побочных эффектов и демонстрирует более значительный противоопухолевый эффект.
[0008] Таким образом, в настоящем изобретении предоставлены следующие изобретения, с [1] по [32].
[0009] [1] Противоопухолевое средство для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а также иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[2] Противоопухолевое средство согласно [1], где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят трифлу в дозировке 70 мг/м2/день, применяя уменьшенное количество трифлуридина.
[3] Противоопухолевое средство согласно [1] или [2], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
[4] Противоопухолевое средство согласно любому из пунктов от [1] до [4], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.
[5] Противоопухолевое средство согласно любому из изобретений [1]-[5], где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5 вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводят в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.
[6] Средство, усиливающее противоопухолевый эффект, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, при том комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[7] Противоопухолевое средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[8] Набор препаратов, содержащий противоопухолевое средство, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, и инструкцию по применению, где инструкция по применению содержит описание, согласно которому комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5 следует вводить пациентам с солидным раком, применяя уменьшенное количество трифлуридина в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат должен вводиться в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[9] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекан гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[10] Комбинированное лекарственное средство согласно [9], в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.
[11] Комбинированное лекарственное средство согласно [9] либо [10], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
[12] Комбинированное лекарственное средство согласно любому из пунктов с [9] по [11], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудка.
[13] Комбинированное лекарственное средство согласно любому из [9]-[12], в котором один цикл режима применения, где за период 28 дней, комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.
[14] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[15] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекан гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[16] Применение комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для производства противоопухолевого препарата, предназначенного для лечения солидных раков, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[17] Применение по [16], в котором комбинированное лекарственное средство, содержащий трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.
[18] Применение по [16] или [17], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
[19] Применение по любому из [16]-[18], при котором солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.
[20] Применение по любому из [16]-[19], при котором один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.
[21] Применение для производства средства для усиления противоопухолевого действия, содержащего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для усиления противоопухолевого действия иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидным раком, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[22] Применение для производства противоопухолевого средства, содержащего комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[23] Способ лечения солидных раков, котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[24] Способ согласно [23], где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.
[25] Способ согласно [23] или [24], в котором иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
[26] Способ согласно любому из [23]-[25], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.
[27] Способ согласно любому из [23]-[26], где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.
[28] Способ усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, где комбинированное лекарственное средство, содержащий трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[29] Способ лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекан гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, вводят пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
[30] Противоопухолевое средство для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, при том дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки, а дозировка иринотекан гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии дозировки.
[31] Противоопухолевое средство согласно [30], где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки.
[32] Противоопухолевое средство согласно [30] или [31], дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 50% до 70% от рекомендованной при монотерапии дозировки.
Преимущества данного изобретения
[0010] Используя противоопухолевое лекарственное вещество, описанное в данном изобретении, представляется возможным проводить лечение рака, демонстрирующее высокий противоопухолевый эффект, одновременно с этим подавляя проявление побочных эффектов, что позволяет достичь выживаемости в длительных сроках.
Краткое описание чертежей
[0011] Фиг. 1 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 50 мг/м2/день.
Фиг. 2 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 25 мг/м2/день.
Фиг. 3 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 10 мг/м2/день.
Фиг. 4 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 50 мг/м2/день.
Фиг. 5 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 25 мг/м2/день.
Фиг. 6 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 10 мг/м2/день.
Фиг. 7 является графиком, демонстрирующим долю выживших на 70-й день в каждой из групп, которой совместно вводились комбинированный ФТД/ТПИ лекарственный препарат в дозировке 150 мг/м2день и CPT-11 в дозировках 50, 70 или 100 мг/м2день.
Описание вариантов осуществления
[0012] ФТД и ТПИ, описываемые в настоящем изобретении, являются известными соединениями и могут быть получены, например, согласно методике, описанной в WO 96/30346. Также известным является и комбинированное лекарственное средство, содержащий ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 (Непатентная литература 1, 2).
CPT-11, описываемое в настоящем изобретении, является известным соединением и может быть получено согласно методике, описанной в японском патенте No. 3,004,077. Также в данном качестве возможно использовать имеющийся на рынке продукт, например - CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.).
[0013] Режим применения противоопухолевого средства, описанного в настоящем изобретении, не является строго ограниченным по продолжительности - до тех пор, пока достигается воздействие согласно настоящему изобретению; один цикл режима применения имеет продолжительность 28 дней, в течение которых комбинированное лекарственное средство, содержащее ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводят в День 1 и День 15; при том предпочтительным является повторение данного цикла один, два, или большее количество раз.
[0014] Как показано в Сравнительном Примере, а также - в описанных далее Примерах, при введении мышам от 50% до 100% от рекомендованной при монотерапии мышей дозировки комбинированного препарата ФТД/ТПИ в сочетании с введением от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии мышей дозировки CPT-11 достигалось заметно большее противоопухолевое воздействие, а также - более эффективное подавление побочных эффектов. Таким образом, с точки зрения баланса между противоопухолевым воздействием и степенью проявления побочных эффектов дозировка комбинированного ФТД/ТПИ лекарственного препарата составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендуемой при монотерапии человека, притом особенно предпочтительной является дозировка в 100%. С точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов дозировка CPT-11 составляет от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии человека дозировки, притом предпочтительной является дозировка от 40% до 80%, особенно предпочтительной - дозировка от 50% до 70%.
Иначе говоря, поскольку рекомендованная при монотерапии человека дозировка комбинированного препарата ФТД/ТПИ составляет 70 мг/м2/день - то, соответственно, дозировка ФТД составляет от 35 до 70 мг/м2/день, и, с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, особенно предпочтительной является дозировка ФТД, равная 70 мг/м2/день.
Рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 может варьировать в зависимости от режима применения лекарственных препаратов; так, при введении каждые две недели дозировка CPT-11 должна составлять от 150 до 180 мг/м2/день. Таким образом, в случае, когда рекомендованная дозировка CPT-11 равна 180 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичников; предпочтительной данная дозировка является при раке ободочной и прямой кишки и раке поджелудочной железы), дозировка CPT-11, согласно данному изобретению, составляет от 45 до 144 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов более предпочтительной является дозировка от 72 до 144 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка от 90 до 126 мг/м2/день. В свою очередь, в случае, если рекомендованная дозировка равна 150 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки и раке яичников, в особенности при раке шейки матки, раке яичников, раке желудочно-кишечного тракта либо раке ободочной и прямой кишки), дозировка CPT-11, согласно настоящему изобретению, должна составлять от 37,5 до 120 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительной является дозировка от 60 до 120 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка от 75 до 120 мг/м2/день, особенно предпочтительной является дозировка от 75 до 105 мг/м2/день.
Далее - в случае, когда введение производится каждую неделю, рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 составляет от 100 до 125 мг/м2/день. В то время, как рекомендуемая дозировка равна 100 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, или же раке яичников; также такая дозировка предпочтительна при немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, раке шейки матки, раке яичников, раке желудочно-кишечного тракта и раке ободочной и прямой кишки), дозировка CPT-11 согласно настоящему изобретению должна составлять от 25 до 80 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, предпочтительной является дозировка в диапазоне от 25 до 80 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 50 до 80 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка от 50 до 70 мг/м2/день. Также следует отметить, что в случае, когда рекомендованная дозировка составляет 125 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичника, и также предпочтительно при раке прямой и ободочной кишки), дозировка CPT-11 согласно настоящему исследованию должна находиться в пределах от 31,25 до 100 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, предпочтительной является дозировка в диапазоне от 50 до 100 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 62,5 до 100 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка в диапазоне от 62,5 до 87,5 мг/м2/день.
Также следует отметить, что в случае введения каждые три недели, рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 составляет 350 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легкого, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичников, и также данная дозировка является предпочтительной при раке прямой и ободочной кишки). Однако, согласно настоящему изобретению, дозировка CPT-11 должна составлять от 87,5 до 280 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительной является дозировка в диапазоне от 140 до 280 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 175 до 280 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка в диапазоне от 175 до 245 мг/м2/день.
[0015] Мишенью противоопухолевого средства, описываемого в настоящем изобретении, являются солидные раки - в том числе, раки головы и шеи, раки желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, желчепузырные раки (рак желчного пузыря, рак желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, раки толстого кишечника (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки), и проч.), рак легких, рак молочной железы, рак яичников, раки матки (рак шейки матки, рак матки), рак почек, рак мочевого пузыря, рак простаты, и так далее. Из перечисленных раков, с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительными мишенями являются раки желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак шейки матки, либо рак яичников; предпочтительными целями являются колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка; более предпочтительными целями являются колоректальный рак и рак желудка, и особенно предпочтительной мишенью является колоректальный рак. В настоящем тексте в понятие солидного рака включается не только первичная опухоль, но также и опухоль, происходящая от первичной и метастазировавшая в другие органы (например, в печень). Также следует отметить, что противоопухолевое средство, описываемое в настоящем изобретении, может быть использовано при постоперативной вспомогательной химиотерапии, производимой с целью предотвращения повторного проявления после хирургического удаления опухоли.
[0016] В силу того что средства введения и режим применения отличаются для каждого из активных ингредиентов, невозможным является сочетание всех активных ингредиентов в единой лекарственной форме. По данной причине противоопухолевое средство, описываемое в данном изобретении, описывается по отдельности для каждого активного ингредиента в виде ряда дозированных форм. Предпочтительным является совмещение ФТД и ТПИ в форме комбинированного лекарственного средства, а CPT-11 - формулировалось в качестве отдельного средства.
[0017] Более того, поскольку каждый из активных ингредиентов вводят согласно дозировкам, описанным в настоящем изобретении, каждый набор может быть произведен и продан целиком, в единой упаковке, пригодной для совместного введения, или же каждый набор может быть произведен и продан после разделения на отдельные для каждого активного ингредиента упаковки.
[0018] Конкретных ограничений на дозированную форму противоопухолевого средства, описываемого в настоящем изобретении, не налагается, и она может быть подобрана корректным образом в зависимости от терапевтической задачи. Конкретный перечень возможных дозированных форм включает в себя дозированные формы для перорального приема (таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, растворы, и проч.), инъекции, суппозитории, пластыри, мази, и проч. Дозированные формы для перорального приема являются предпочтительными формами комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ; для CPT-11 предпочтительной дозированной формой являются инъекции.
[0019] В зависимости от дозированной формы, противоопухолевое средство, описываемое в настоящем изобретении, может быть приготовлено обычным способом, с использованием фармацевтически приемлемого носителя. К подобным носителям относятся различные традиционно используемые для лекарственных средств формы, такие как вспомогательные вещества, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие добавки, разбавители, растворители, суспендирующие вещества, изотонические вещества, регуляторы кислотности, буферные вещества, стабилизаторы, красители, вкусовые агенты, ароматизаторы.
[0020] Настоящее изобретение также относится к соединению, усиливающему противоопухолевый эффект, содержащему комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, которое усиливает противоопухолевый эффект CPT-11 у пациентов с солидными раками (особенно - если пациент болен колоректальным раком); притом комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ и CPT-11 вводят в дозировках, основанных на предписаниях выше. Соединение, усиливающее противоопухолевый эффект, применяется в тех же дозированных формах, что и вышеописанное противоопухолевое средство.
[0021] Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, предназначенному для лечения пациентов с солидными раками (в особенности - с колоректальными раками), получившими CPT-11; притом комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ и CPT-11 вводят в дозировках, основанных на предписаниях выше. Противоопухолевое средство применяется в тех же дозированных формах, что описаны ранее.
[0022] Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащих комбинированное лекарственное соединение ФТД/ТПИ, а также - инструкцию по применению, в которой имеется информация о том, что комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ следует применять для лечения пациентов с солидным раком (в первую очередь - пациентов с колоректальными раками) в дозировке, описанной ранее. В данном случае под термином «инструкция по применению» может подразумеваться любой документ, содержащий описания дозировок; однако, предпочтительной является инструкция по применению, согласно которой настоятельно рекомендуется вышеописанная дозировка. Инструкция по применению обязательно содержит инструкцию по применению лекарственного средства, брошюру, и т.п. Также набор препаратов, содержащий инструкцию по применению, может иметь такую форму, при которой инструкция по применению напечатана на упаковке готового набора, либо прикреплена к ней, либо готовый набор может иметь такую форму, при которой противоопухолевое средство вместе с инструкцией по применению запечатано в упаковку готового набора.
ПРИМЕРЫ
[0023] Далее настоящее изобретение описывается более подробно при помощи Примеров.
[0024] Сравнительный Пример.
Культура клеток (1×107 клеток/мышь) клеточной линии рака толстой кишки человека была внутрибрюшинно трансплантирована в мышей линии BALB/cA возрастом 5-6 недель с момента рождения, и мыши были распределены по группам таким образом, чтобы средние массы тела по каждой из групп стали равны. Дата, в которую было совершено распределение по группам данного вида, была принята за День 0.
Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5) было приготовлено таким образом, чтобы были получены дозировки ФТД 75, 100, 150, 300 и 450 мг/м2/день. Поскольку был задокументирован случай смерти при использовании иринотекана гидрохлорида гидрата (CPT-11: CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.) при использовании дозировки, равной 111 мг/м2/день (Kiso to Rinsho, (1990), Vol. 24, No. 14, 7-17), иринотекана гидрохлорида гидрат был приготовлен в дозировках 80 и 100 мг/м2/день. Начиная с введения лекарственного средства на 3-й день, каждый день, периодами по 5 дней с 2-дневным отдыхом, в течение 6 недель перорально вводился комбинированный ФТД/ТПИ лекарственный препарат, а также раз в неделю на протяжении 6 недель в хвостовую вену вводилось CPT-11.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, сравнивалось количество выживших в каждой группе мышей, а также - время жизни каждой группы. Результаты показаны в Таблице 1.
[0025]
Таблица 1 | |||||
Лекарственное средство | Дозировка (мг/кг/день) | Лечениеa) | Количество животных в группе | Время жизни (дни) Среднее арифметическое ± стандартное отклонение |
ILSb) (%) |
Контроль | - | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 40,0±4,3 | - |
ФТД/ТПИ | 75 | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 50,0±9,1 | 25,0 |
ФТД/ТПИ | 100 | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 75,8±42,6 | 89,5 |
ФТД/ТПИ | 150 | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 125,7±64,8 | 214,3 |
ФТД/ТПИ | 300 | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 75,6±17,5 | 89,0 |
ФТД/ТПИ | 450 | Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) | 10 | 54,1±18,3 | 35,3 |
CTP-11 | 80 | Внутривенно в течение недели | 10 | 61,6±12,6 | 54,0 |
CTP-11 | 100 | Внутривенно в течение недели | 10 | 72,5±12,3 | 81,3 |
a) Лекарственное соединение вводилось в течение 6 недель, начиная с Дня 3. b) ILS показывает увеличение продолжительности жизни. ILS = среднее арифметическое времени жизни тестовой группы / среднее арифметическое времени жизни контрольной группы |
[0026] Как показано в Таблице 1, в силу того что продолжительность жизни тестовой группы мышей, которой вводили CPT-11 в дозировке 100 мг/кг/день, была достаточно высокой, рекомендованная дозировка (РД) CPT-11 для мышей достигается при введении 100 мг/кг/день иринотекана гидрохлорида гидрата. Таким образом, дозировка, равная для мышей 100 мг/кг/день, является эквивалентом РД для человека от 150 до 180 мг/м2/день.
[0027] Поскольку продолжительность жизни тестовой группы, которой вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, была достаточно высокой (при сниженном количестве ФТД), РД комбинированного лекарственного средства для мышей в случае использования средства с пониженным содержанием ФТД равняется 150 мг/кг/день. Таким образом, 150 мг/кг/день (при использовании средства с пониженным содержанием ФТД), вводимые мышам, эквивалентны РД для человека, равной 70 мг/м2/день (при использовании средства с пониженным содержанием ФТД).
[0028] Пример 1
Клеточные линии рака толстой кишки человека (KM20C) были трансплантированы в правую сторону груди мышей BALB/cA Jc1-nu возрастом от 5 до 6 недель с момента рождения. После трансплантации опухоли были измерены основная (мм) и дополнительная (мм) оси опухоли, и был определен объем опухоли (ОО). Затем животные были распределены по группам таким образом, чтобы средние арифметические ОО между группами были равны; день, в который было произведено распределение животных по группам (n=6 групп), был взят в качестве Дня 0.
Было подготовлено комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном отношении 1:0,5) таким образом, чтобы имелись дозировки ФТД, равные 75 и 150 мг/кг/день. Также для введения был подготовлен CPT-11 (инъекции CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.)) таким образом, чтобы имелись дозировки иринотекана гидрохлорида гидрата, равные 10, 25 и 50 мг/кг/день. Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ вводили ежедневно, перорально, с Дня 1 по День 14; CPT-11 вводили в хвостовую вену в День 1 и День 8. Комбинированное лекарственное средство ФТД/ФТП и CPT-11 вводили комбинированной тестовой группе в дозировках согласно расписанию введения лекарственного средства группам монотерапии. Список всех тестовых групп указан в Таблице 2.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, в каждой группе в Дни 4-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й и 22-й подсчитывали ОО, а также посредством приведенной ниже формулы определяли сопоставительный объем опухоли (СОО) на День 0, после чего его отрисовывали на графике. Сравнивали ежедневные изменения СОО группы, не подвергавшейся лечению (контроль), тестовой группы, которой вводили комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, тестовой группы, которой вводили CPT-11, и комбинированной тестовой группы, которой вводили как комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, так и CPT-11.
[0029] ОО (мм2) = (Основная Ось × (Дополнительная Ось)2)/2.
СОО = (ОО на День 28-й)/(ОО на День 0-й).
[0030]
Таблица 2 | ||
Лекарственное средство | Дозировка (мг/кг/день) | Лечение |
ФТД/ТПИ | 75 | День 1-14, перорально |
100 | ||
CPT-11 | 10 | День 1 и 8, внутривенно |
25 | ||
50 | ||
ФТД/ТПИ+ CPT-11 | 75+10 | День 1-14, перорально (ФТД/ТПИ) |
75+25 | ||
75+50 | ||
150+10 | День 1 и 8, внутривенно (CPT-11) |
|
150+25 | ||
150+50 |
[0031] Как показано в Фиг. с 1-й по 6-ю, в то время как дозировка комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ находилась в диапазоне от 75 до 150 мг/кг/день, и дозировка CPT-11 находилась в диапазоне от 25 до 50 мг/кг/день - достигался синергический противоопухолевый эффект.
[0032] Пример 2
Клетки культуры (1×107 клеток/мышь) из клеточной линии рака толстой кишки человека (KM20C) были внутрибрюшинно трансплантированы мышам линии BALB/cA jcl-nu возрастом от 5 до 6 недель с момента рождения. Мыши были распределены по группам (n=10) так, чтобы среднее арифметическое массы тела между группами было одинаковым; день, в которой было произведено распределение по группам (n=6), был взят в качестве Дня 0.
Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярной концентрации 1:0,5) было подготовлено таким образом, чтобы дозировка ФТД составляла 150 мг/кг/м3 (рекомендованная дозировка). Также были подготовлены инъекции CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.) - таким образом, чтобы имелись дозировки в 50, 70 и 100 мг/кг/день иринотекана гидрохлорида гидрата. В каждой тестовой группе совместного приема одновременное введение начинали на День 3-й, и комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ вводили перорально, ежедневно по 5 дней с последующим перерывом в 2 дня, в течение 6 недель; CPT-11 вводили раз в неделю в хвостовую вену в течение 6 недель.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта подсчитывалось число выживших в каждой группе на 70-й день, и сопоставлялись частоты выживших между всеми группами. Частота выживших для каждой группы на 70-й день показана на Фиг. 7.
Как показывает Фиг. 7, в тестовых группах, которым вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, а также - от 50 до 70 мг/кг/день CPT-11, доля выживших оказалась равна 100%, в то время как в тестовой группе, которой вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, возникали мощные проявления побочных эффектов, и доля выживших на День 70-й резко упала, вплоть до 30%.
[0034] Пример 3
Сходным с Примером 1 образом было проведено тестирование совместного применения комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ и CPT-11 - отличие заключалось в том, что клеточная линия была заменена на клеточную линию рака желудка человека (SC-2). Были подготовлены комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном отношении 1:0,5) - при дозировках ФТД, равных 75 и 150 мг/кг/день; также был подготовлен CPT-11 таким образом, чтобы он имелся в дозировках иринотекана гидрохлорида гидрата по 40 и по 80 мг/кг/день. Результаты показаны в Таблице 3.
[0035]
Таблица 3 | ||||
Лекарственное средство | Дозировка (мг/кг/день) | Лечение | СОО (среднее арифметическое ± стандартное отклонение)a) | CPOb) (%) |
Контроль | - | - | 12,59±0,87 | - |
ФТД/ТПИ | 75 | День 1-14, перорально, дважды в день | 6,99±0,45** | 44,5 |
ФТД/ТПИ | 150 | 4,91±0,28** | 61,0 | |
CPT-11 | 40 | День 1, 8, внутривенно 1 раз в день | 4,46±0,47** | 64,6 |
CPT-11 | 80 | 2,59±0,21** | 79,4 | |
ФТД/ТПИ + CPT-11 | 75-40 | День 1-14, перорально, дважды в день (ФТД/ТПИ) | 2,39±0,35**## | 81,0 |
ФТД/ТПИ + CPT-11 | 75-80 | День 1, 8, внутривенно, 1 раз в день (CPT-11) | 1,24±0,19**## | 90,2 |
ФТД/ТПИ + CPT-11 | 150-40 | День 1-14, перорально, дважды в день (ФТД/ТПИ) | 1,52±0,15**## | 87,9 |
ФТД/ТПИ + CPT-11 | 150-80 | День 1, 8, внутривенно, 1 раз в день (CPT-11) | 0,95±0,10**## | 92,5 |
** p<001, t-критерий Аспина-Уэлча при сравнении с контрольной группой ## итоговое максимальное p<0,01 - при процедуре проверки замкнутого множества гипотез (тест пересечения-объединения) а) Сопоставительный объем опухоли (СОО) на День 15-й считался как отношение ОО на 15-й день к ОО на 0-й день, согласно следующей формуле: СОО = (ОО на День 15)/(ОО на День 0) b) Степень снижения роста опухоли (СРО) на День 15-й, основанная на СОО, подсчитанная согласно следующей формуле: СРО (%) = [1-(среднее арифметическое СОО тестовой группы)/(среднее арифметическое СОО контрольной группы)]×100 |
Как показано в таблице 4, при использовании от 50 до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в сочетании с от 40 до 80% от рекомендованной при монотерапии рака желудка дозировки CPT-11, наблюдается значительное усиление противоопухолевого эффекта. Также следует отметить, что снижение массы тела при том находилось в допустимых рамках.
[0036] Согласно вышеописанному, при использовании от 50 до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в сочетании с от 25 до 80% от рекомендованной при монотерапии дозировки CPT-11, наблюдается превосходное противоопухолевое действие, и одновременно с ним подавляется проявление побочных эффектов.
Claims (19)
1. Способ лечения солидного рака, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
2. Способ по п.1, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.
3. Способ по п.2, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
4. Способ по п.3, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.
5. Способ по п.4, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15 повторяется один, два или более раз.
6. Способ усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
7. Способ по п.6, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.
8. Способ по п.7, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
9. Способ по п.8, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.
10. Способ по п.9, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15, повторяется один, два или более раз.
11. Способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина, пациенту с солидным ракоми и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.
12. Способ по п.11, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.
13. Способ по п.12, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.
14. Способ по п.13, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.
15. Способ по п.14, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15, повторяется один, два или более раз.
16. Способ лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила
гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводятся в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии, а дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.
17. Способ по п.16, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.
18. Способ по п.16, где дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 50% до 70% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013066074 | 2013-03-27 | ||
JP2013-066074 | 2013-03-27 | ||
PCT/JP2014/058733 WO2014157444A1 (ja) | 2013-03-27 | 2014-03-27 | 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015145997A RU2015145997A (ru) | 2017-05-04 |
RU2668125C2 true RU2668125C2 (ru) | 2018-09-26 |
Family
ID=51624406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015145997A RU2668125C2 (ru) | 2013-03-27 | 2014-03-27 | Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9616081B2 (ru) |
EP (1) | EP2979700B1 (ru) |
JP (1) | JP6002835B2 (ru) |
KR (1) | KR101848131B1 (ru) |
AU (1) | AU2014245147B2 (ru) |
CY (1) | CY1120990T1 (ru) |
DK (1) | DK2979700T3 (ru) |
ES (1) | ES2702911T3 (ru) |
HR (1) | HRP20182145T1 (ru) |
HU (1) | HUE041687T2 (ru) |
LT (1) | LT2979700T (ru) |
PL (1) | PL2979700T3 (ru) |
PT (1) | PT2979700T (ru) |
RS (1) | RS58067B1 (ru) |
RU (1) | RU2668125C2 (ru) |
SI (1) | SI2979700T1 (ru) |
TR (1) | TR201819576T4 (ru) |
TW (1) | TWI641374B (ru) |
UA (1) | UA117581C2 (ru) |
WO (1) | WO2014157444A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201507444B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
JP5976923B2 (ja) | 2013-03-27 | 2016-08-24 | 大鵬薬品工業株式会社 | イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 |
ES2946472T3 (es) * | 2013-09-06 | 2023-07-19 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente antitumoral y potenciador del efecto antitumoral |
US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
PT3337467T (pt) * | 2015-08-20 | 2021-01-25 | Ipsen Biopharm Ltd | Terapia de combinação utilizando irinotecano lipossomal e um inibidor parp para tratamento do cancro |
SG10201913077QA (en) | 2015-08-21 | 2020-02-27 | Ipsen Biopharm Ltd | Methods for treating metastatic pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan and oxaliplatin |
AU2017354903B2 (en) | 2016-11-02 | 2023-04-13 | Ipsen Biopharm Ltd. | Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006080327A1 (ja) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | α,α,α-トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 |
US20080160025A1 (en) * | 2005-04-01 | 2008-07-03 | Queen Mary & Westfield College | Use of Calcitonin as Combined Treatment Therapy for the Management of Inflammatory Disease Conditions |
RU2361592C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-07-20 | Пфайзер Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(адф-рибоза)полимеразы |
JP2009528340A (ja) * | 2006-03-03 | 2009-08-06 | ブリカス,パルテニオス | 癌治療 |
RU2391982C2 (ru) * | 2005-01-19 | 2010-06-20 | Зериа Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
KR100424934B1 (ko) | 1995-03-29 | 2004-07-27 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 우라실유도체및이를함유하는항종양효과증강제및항종양제 |
US7799783B2 (en) | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
US8841264B2 (en) | 2006-07-14 | 2014-09-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Compositions |
JP2011157298A (ja) * | 2010-02-01 | 2011-08-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | 胃潰瘍治療剤 |
-
2014
- 2014-03-27 DK DK14773638.3T patent/DK2979700T3/en active
- 2014-03-27 RU RU2015145997A patent/RU2668125C2/ru active
- 2014-03-27 SI SI201430982T patent/SI2979700T1/sl unknown
- 2014-03-27 UA UAA201510465A patent/UA117581C2/uk unknown
- 2014-03-27 JP JP2015508649A patent/JP6002835B2/ja active Active
- 2014-03-27 EP EP14773638.3A patent/EP2979700B1/en active Active
- 2014-03-27 TW TW103111512A patent/TWI641374B/zh active
- 2014-03-27 LT LTEP14773638.3T patent/LT2979700T/lt unknown
- 2014-03-27 ES ES14773638T patent/ES2702911T3/es active Active
- 2014-03-27 AU AU2014245147A patent/AU2014245147B2/en active Active
- 2014-03-27 PL PL14773638T patent/PL2979700T3/pl unknown
- 2014-03-27 RS RS20181521A patent/RS58067B1/sr unknown
- 2014-03-27 TR TR2018/19576T patent/TR201819576T4/tr unknown
- 2014-03-27 HU HUE14773638A patent/HUE041687T2/hu unknown
- 2014-03-27 WO PCT/JP2014/058733 patent/WO2014157444A1/ja active Application Filing
- 2014-03-27 US US14/779,759 patent/US9616081B2/en active Active
- 2014-03-27 PT PT14773638T patent/PT2979700T/pt unknown
- 2014-03-27 KR KR1020157026552A patent/KR101848131B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-10-07 ZA ZA2015/07444A patent/ZA201507444B/en unknown
-
2018
- 2018-12-18 CY CY181101357T patent/CY1120990T1/el unknown
- 2018-12-18 HR HRP20182145TT patent/HRP20182145T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2361592C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-07-20 | Пфайзер Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(адф-рибоза)полимеразы |
RU2391982C2 (ru) * | 2005-01-19 | 2010-06-20 | Зериа Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство |
WO2006080327A1 (ja) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | α,α,α-トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 |
US20080160025A1 (en) * | 2005-04-01 | 2008-07-03 | Queen Mary & Westfield College | Use of Calcitonin as Combined Treatment Therapy for the Management of Inflammatory Disease Conditions |
JP2009528340A (ja) * | 2006-03-03 | 2009-08-06 | ブリカス,パルテニオス | 癌治療 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Olaf H. Temmink. Irinotecan-induced cytotoxicity to colon cancer cells in vitro is stimulated by pre-incubation with trifluorothymidine // EUROPEAN JOURNAL OF CANCER.- 2007. - 43.- P. 175 - 183. * |
Olaf H. Temmink. Irinotecan-induced cytotoxicity to colon cancer cells in vitro is stimulated by pre-incubation with trifluorothymidine // EUROPEAN JOURNAL OF CANCER.- 2007. - 43.- P. 175 - 183. Takayuki Yoshino, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial // www.thelancet.com/oncology. -2012.- Vol 13. -P. 993-1001. * |
Sadahiro S. Two patients with recurrent colon cancer who underwent surgery following a combination of irinotecan and UFT] // Gan To Kagaku Ryoho.- 2002.- 29(11):2013-8. * |
Takayuki Yoshino, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial // www.thelancet.com/oncology. -2012.- Vol 13. -P. 993-1001. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201507444B (en) | 2017-01-25 |
HUE041687T2 (hu) | 2019-05-28 |
TWI641374B (zh) | 2018-11-21 |
EP2979700A4 (en) | 2016-11-23 |
ES2702911T3 (es) | 2019-03-06 |
TW201513864A (zh) | 2015-04-16 |
KR20150136074A (ko) | 2015-12-04 |
WO2014157444A1 (ja) | 2014-10-02 |
RU2015145997A (ru) | 2017-05-04 |
DK2979700T3 (en) | 2019-01-21 |
AU2014245147B2 (en) | 2017-08-31 |
TR201819576T4 (tr) | 2019-01-21 |
LT2979700T (lt) | 2018-12-27 |
US20160082031A1 (en) | 2016-03-24 |
PL2979700T3 (pl) | 2019-03-29 |
KR101848131B1 (ko) | 2018-04-11 |
UA117581C2 (uk) | 2018-08-27 |
EP2979700A1 (en) | 2016-02-03 |
JP6002835B2 (ja) | 2016-10-05 |
CY1120990T1 (el) | 2019-12-11 |
SI2979700T1 (sl) | 2019-01-31 |
PT2979700T (pt) | 2018-12-27 |
RS58067B1 (sr) | 2019-02-28 |
EP2979700B1 (en) | 2018-09-26 |
AU2014245147A1 (en) | 2015-10-15 |
US9616081B2 (en) | 2017-04-11 |
HRP20182145T1 (hr) | 2019-03-08 |
JPWO2014157444A1 (ja) | 2017-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2668125C2 (ru) | Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат | |
US20210100813A1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
RU2753523C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС ИНГИБИТОРОВ ПРОТИВ ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЭКСТРАКТ PHY906, ЭКСТРАКТ Scutellaria baicalensis Georgi (S) ИЛИ СОЕДИНЕНИЕ ИЗ ТАКИХ ЭКСТРАКТОВ | |
US10213436B2 (en) | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors | |
RU2657604C2 (ru) | Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана | |
CN109528731B (zh) | 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用 | |
ES2896051T3 (es) | Fármaco antitumoral que contiene un complejo de platino antitumoral y un potenciador del efecto antitumoral | |
WO2017177515A1 (zh) | 4-羟基水杨酰苯胺在制备抗骨髓瘤、淋巴瘤药物中的应用 | |
RU2693463C2 (ru) | Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта | |
NZ740252B2 (en) | Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate | |
NZ740252A (en) | Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate | |
JP2015199677A (ja) | ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 |