JP2009528340A - 癌治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
1.抵抗性細胞は、細胞膜を通って、オキサリプラチンの輸送を制限する機構が発達しており、したがって、薬剤の細胞内レベルが制限される。これは、腫瘍細胞によるオキサリプラチンへの抵抗性を獲得する最も重要な機構である。本明細書に記載したオキサリプラチンのリポソームのカプセル化は、オキサリプラチンへの抵抗性のこの機構を回避する。それは、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン製剤における融合脂質DPPGのためであり、また、正常細胞より腫瘍細胞をよりむさぼって貪食するナノ粒子サイズの薬剤(平均100nm)のためである。
2.抵抗性細胞は、オキサリプラチンを無毒化するグルタチオン、メタロチオネイン、又は、他の物質が高濃度である。
3.抵抗性細胞は、オキサリプラチンによる障害後のDNA損傷に対し、より速い修復が発達している。
4.抵抗性に関する他の機構が提案されている、その機構は、ミトコンドリアのシグナル伝達に関連するか、或いは、損傷を受けた細胞がアポトーシス(細胞死)を受けるか、又は、損傷の修復を受けるかを決定する役割をもつ核内のアポトーシス経路に関連する機構である:すなわち、腫瘍クローン(染色体の転移及び他の染色体異常をもたらす染色体の切断部位)の表現型をさらに変化させ得るDNAレベルでの突然変異が蓄積された結果をもたらすであろう損傷を修復する決定である。
a)オキサリプラチンの有効量と負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドと溶媒を混合することにより、オキサリプラチンを含むミセルを形成する工程;および、
b)オキサリプラチンミセルを前もってつくったリポソームまたはリピッドに混合する工程;
を含むオキサリプラチンをリポソームにカプセル化する方法に関する。
c)オキサリプラチンの有効量と負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドを溶媒に混合することによるオキサリプラチンを含むミセルを形成する工程;及び、
d)前記オキサリプラチンミセルを前もってつくっておいたリポソーム又はリピッドと混合する工程、
を含むオキサリプラチンをリポソーム中にカプセル化する方法に関する。
本方法の1実施形態は、前記ミセルが予め作製されたリポソームに混合される。
実施例
オキサリプラチンは、DPPG(ジパルミトイルホスファチジールグリセロール)又は他の負に荷電したリピッド分子とモル比1:2で、30%エタノール中で、0.1Mトリス塩酸緩衝液、pH7.5、5mg/mlのオキサリプラチンの最終濃度で、20〜40%エタノール中で、30〜60度摂氏で、硫酸アンモニウム(10〜200mM)存在下で、又は、トリス緩衝液(10〜100mM)、又はリン酸ナトリウム緩衝液(10〜200mM)pH6.6〜8.0で、混合し、20分から3時間インキュウベーションした。このような条件下で、オキサリプラチン分子の正に荷電したイミノ基がDPPG上の負に荷電した基と相互作用してエタノール溶液中で逆ミセルを形成する(参照、特許文献1)。得られたオキサリプラチンの−DPPGの逆ミセルは、次いで、コレステロール、ホスファチジールコリン、mPEG−(ポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、)により組成されたリポソーム中に転換され、次いで、生理食潜水に対して透析し、80〜120nmの径をもつ粒子にダウンサイズするために膜を通して押し出す。それが、最終オキサリプラチン製剤の外表面を組成を決める追加されたリポソームのリピッド組成である(図1)。
I.A. 動物試験
動物試験は、2003年5月から2004年12月まで米国で行った、フランス、スイス、へラス(アテネ、パスツール研究所)で独立の研究機関で、マウス異種移植に対して行われ、単なるオキサリプラチンに対して、リポソームカプセル化したオキサリプラチンは、良好な治療を示し、遊離オキサリプラチンに比較してマウス及びラットで低い毒性特性を示し、良い耐性を示した。さらに、リポソームカプセル化オキサリプラチンは、6〜8回の静脈内投与後より、マウスにおける様々なヒト腫瘍に対し完全な消失や縮小を効果的に誘導し、オキサリプラチンよりも少ない毒性をもたらした。
薬物動態研究のために、2〜3月齢のウイスタラット雌20匹を、平均体重150gを用いた。ラットは、腹腔内に3mg/mlのリポソームでカプセル化されたオキサリプラチンを最終用量15mg/kgで注射した。2匹の動物を各時点で用いた。ラットは、注射後、7分以内、20分、1.5時間、3.75時間、24時間、40時間、90時間、及び170〜180時間後に犠牲死させた。血液は、ヘパリン処理したエッペンドルチューブで集め、遠心した。血漿中の全白金レベルは、フルナス(furnace)自動吸収機(AA700、Perkin Elmer)を用いて測定した。
本発明者らは、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンの最大耐量のラットでの繰り返し注射後種々の組織での損傷を検討することに興味があった。
ラットは、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンの3mg/ml懸濁液を最終用量15又は30mg/kg腹腔内に注射された。血漿薬物動態研究用ラット血液は、骨髄、腎臓、肝臓、及び、胃腸機能と同様に、独立した顕微鏡研究所により分析された。試験されたパラメータは、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、顆粒球、血漿板、SGOTトランスアミナーゼ、SGPTトランスアミナーゼ、アルカリ干すファターゼ、全ビリルビン量、尿素、尿酸、及びクレアチニンである。
ラットにおけるリポソームでカプセル化されたオキサリプラチンの毒性:
ラットは、遊離オキサリプラチン又はリポソームでカプセル化されたオキサリプラチンを最終用量15又は3mg/kgで注射された。30mg/kgオキサリプラチン投与群は、重症の食欲不振と重篤な体重喪失を示し;投与7日後で30mg/kgオキサリプラチン投与群で33%の体重喪失であり;7日後の全動物の平均体重は、150gから平均体重100gに低下した。一方、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンの同用量である30mg/kg注射動物は、わずか10%の体重減少をしめした(150gから7日後で平均体重135g)。
ラット、i.p.投与で遊離オキサリプラチン又はリポソームでカプセル化されたオキサリプラチンのいずれかの投与した場合、SGOTトランスアミナーゼは、いずれの薬剤でもグレード2肝毒性と一致する上昇であったが、しかし、SGPTトランスアミナーゼとアルカリホスファターゼは、影響を受けず、ビリルビン、血中尿素、クレアチニンレベルは、影響を受けず(血中尿酸レベルは値がとれなかったにもかかわらず)腎毒性の無い場合と一致した。
ラットは、5%デキストロースで3mg/mlのリポソームにカプセル化されたオキサリプラチン又は3mg/mlの遊離オキサリプラチン保存溶液から、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン又は遊離オキサリプラチンの最終濃度15mg/kgで、腹腔内に直接注射された。注射後種々の時点で、血液を採取し、血漿が分離され、全白金レベルが、薬物動態研究のために測定された。図5Aは、遊離オキサリプラチン投与後の全白金レベルの最大値が8mg全白金/ml血漿以下に対して、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与後の全白金レベルの最大値が14mg全白金/ml血漿以下であり、その最大値は、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与後20分で達したのに対し、遊離オキサリプラチン投与後では10分で達した。投与4〜5時間後では、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンでは、1mg全白金/ml血漿以下であるのに対し、遊離オキサリプラチンでは、2mg全白金/ml血漿であった。40時間後では、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンは、ゼロに消失したが、遊離オキサリプラチンでは1mg以下であり、注射後100後にゼロに消失した(図5B)。
formula KeI = [Ln(Cp1)−Ln(Cp2)]/(t2−t1)
(ここで、t1及びt2は、測定の最初と最後の時点であり、Cp1及びCp2は、各々、t1及びt2時点における、血漿中の全白金濃度である。)
血漿中濃度−時間曲線の線形回帰分析により計算された。
腎臓における白金レベル: 腎臓における全白金最高値は、15mg/kgKgオキサリプラチン投与後では〜10.5mg/g組織であるに対し、15mg/kgのリポソームにカプセル化されたオキサリプラチンでは、〜13.7mg/g組織であり、注射後7〜20分で達した(図7A)。オキサリプラチン投与後、腎臓では、約4時間で白金レベルは最小値である4.8mg/g組織に達した、そして、注射後167時間には6.9mg/g組織になり僅かに上昇した。リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与後においても、また、投与後20時間で腎臓内では最少の〜1mg/g組織になり、投与後188時間では、僅かに上昇し2.5mgになった。このように、投与7日までは、オキサリプラチン投与による腎臓内での白金レベルは、同量のリポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与に比較して、約3倍高いレベルを示した(図7B)。
腎臓中の白金レベルは、全ラット組織において、7日後が最高値であり、肝臓及び脾臓がそれに続いた。
肝臓中の全白金レベルは、15mg/kgのリポソームにカプセル化したオキサリプラチン投与では、3.5mg/g組織であり、2.5分から20分にかけて投与した急速に滴下したi.p.点滴投与から7〜10分で達し、その後、5時間持続した(図8A)。反対に、同様量の遊離オキサリプラチンのラット腹腔内点滴投与は、肝臓中で近似した全白金レベル(3.0〜3.5mg/g組織)をもたらし、それは、点滴投与から約30分で達し、2時間持続し、5時間後には1.5mg/g組織に次第に減少した(図4A)。40時間後で白金レベルがゼロになる血漿はなく、リポソームにカプセル化したオキサリプラチン及び遊離オキサリプラチンの両方において170〜190時間後から2mg/g組織の白金レベルの肝臓内蓄積があった(図8B)。
脾臓中の最高白金濃度は、15mg/kgのオキサリプラチン投与後〜5.2mg/g組織であるのに対し、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン15mg/kg投与後では3.2mg/g組織であり、最高値は、注射後15から20分で達した(図9A)。リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンに対し、オキサリプラチンは、各々、注射後5時間までは、わずかな減少が見られ、〜2及び〜4mg/g組織であった。その後、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与後45時間まで脾臓中の全白金濃度は4.5mg/g組織に上昇し、190時間後の〜2mg/g組織にまでの減少へと続いた。反対に、遊離オキサリプラチン投与に続いて、脾臓中では全白金の継続的な蓄積があり、168時間後で18.5mg/g組織に達した(図9B)。これは、7日後で脾臓重量の途方もない喪失を伴い、おそらく、遊離オキサリプラチンにより毒性から脾臓細胞のアポトーシス的な死という結果をもたらした。事実、試験前の平均体重150gのマウスに対して、7日後の最終体重は109gであり、脾臓重量は0.188gであった。
脾臓、腎臓、肺及び肝臓は、遊離オキサリプラチン投与5〜7日後に、有意な白金レベルを示した。
腎臓、脾臓、及び肝臓は、リポプラチン(商標)投与、5〜7日後で有意な白金レベルを示した。
腎臓、脾臓、及び肝臓は、シスプラチン投与と、5〜7日後に、有意な白金レベルを示した。
血漿中の全白金の最高値は、オキサリプラチン15mg/kgi.p.投与後は、〜7.5mg/mlに対して、リポソームでカプセル化したオキサリプラチン15mg/kgのi.p.投与後は、14mg/mlであり、また、注射後7〜20分でその値に達した(図10A)。しかしながら、血漿中白金レベルは約1時間後で、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンよりも、遊離オキサリプラチンからの方がより高かった。これは、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンのレベルがゼロになる50時間後まで、及び遊離オキサリプラチンレベルがゼロになる100時間後までの残りのカーブを通して維持された。
腎臓中の全白金の最高値は、オキサリプラチン15mg/kgi.p.投与後は、〜10.5mg/mg組織に対して、ルポキサール15mg/kgのi.p.投与後は、13.5mg/g組織であり、また、注射後15〜20分でその値に達した(図10A)。しかしながら、遊離オキサリプラチン投与4時間で腎臓中では、4。8mg/g組織という最小値になり、投与後167時間後では僅かに上昇し6.9mg/g組織となった。リポソームでカプセル化されたオキサリプラチン投与後においては、腎臓中で投与〜20時間後で〜1mg/g組織である最少値になり、188時間後では僅かな上昇があり、2.5mg/g組織に増加した。このように、腎臓中では、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与〜7日での同量投与に比較して、遊離オキサリプラチン投与での白金レベルは約3倍を示した。7日後におけるラット全組織の中で、腎臓中の白金レベルは、最高値であり、肝臓、脾臓がそれに続いた。
脾臓中の全白金レベルは、15mg/kgの遊離オキサリプラチン投与で〜7mg/g組織に比べて、リポソームでカプセル化したオキサリプラチン15mg/kg投与後は、14mg/g組織であり、注射後15〜20分でその値に達した(図10A)。しかしながら、腎臓中での投与1時間後の白金レベルでは、リポソームでカプセル化したオキサリプラチンよりも、遊離オキサリプラチンからの値が高い。これはらは、オキサリプラチン投与後の最小値が約12〜24時間であり(5mg/g組織であり、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチン投与後は1mg/g組織)、再度上昇を始める;遊離オキサリプラチン投与170時間後で、腎臓中のレベルは、7mg白金/g組織を示し、リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンは、2.5mg白金/g組織を示した(図10A)。
リポソームオキサリプラチンの相当量を投与された動物は、全体的な重量及び臓器じゅうりょうの減少は少ないものであった。脾臓は、遊離オキサリプラチンにより最も影響を受けやすい組織のようである。
実施例2B
研究の目的は、a)副作用を予測することであり、また、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンの最大耐量(MTD)と同様に用量規定毒性(DLT)を検出することである。患者及び材料: 進行疾病をもつ全27名の患者が本研究に含まれる。全ての患者は、確立されたガイドラインに従った標準的な治療を以前に受けている。本トライアルでのエントリでは、全ての患者は、再発又は進行性の疾病である。全ての患者はステージ4(直腸結腸癌、胃癌、及び膵臓癌)の胃腸管(消化器)系癌である。本発明者らは、リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンの6の異なる用量レベルを設定し、各レベルでは少なくとも3患者が含まれていた。その用量レベルは、1)100mg/m2、2)150mg/m2、3)200mg/m2、4)250mg/m2、5)300mg/m2、6)350mg/m2、である。8人の追加の患者が、MTDとしての300mg/m2で処置された。処置は、4週間毎に、週に1度を連続した3週間で与えられた。結果:重篤な副作用は、最初の4用量(100〜250mg/m2)では観られなかった。5と6のレベルでは、軽度の骨髄毒性と悪心が観られた。最も共通して観られる副作用は、グレード2の末梢神経障害であり350mg/m2処置の4人全てに観察された。本発明者らは、350mg/m2をDLTと、300mg/m2をMTDレベルと考えた。27患者の名かで3人は、部分寛解を示し、18人が4ヶ月間、安定した疾患状態であり、平均範囲が(2〜9)であった。結論:本第1相試験では、最も共通する毒性が、300mg/m2及び350mg/m2の用量レベルで観られる末梢神経障害である。リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンは、よく耐えており、遊離オキサリプラチンが特別に観られている骨髄毒性と胃腸管特性等の全ての他の副作用を有意に減少している。これらの初期の結果は、治療歴のある患者でも十分な有効性を示した。
この研究は、第1相コホート(一群)であり、リポソームにカプセル化したオキサリプラチンの用量増加試験である。本研究プロトコールは、本発明者らの所属する研究機関の審査委員会により、審査されて、承認された。制度が要求する全ての満たすインフォームドコンセントの書類が患者により読み上げられ、それらが登録状態にあるものとして署名された。
全ての患者は、次の基準を満たすことが要求される。組織学的又は細胞学的に癌であることの確かな診断、二次元的に測定し得るか又は評価し得る疾病である、WHOの指定する一般状態0〜2、平均余命3ヶ月以上、標準又は初回化学療法による治療歴であること、エントリ時に、何らかの以前の細胞毒性治療に無効であったこと、の少なくとも1つであること。患者は、2又は3つの以前の(治療)コースを受けていた場合は、少なくとも3週間の治療休止期間があることの適格者であった。
年齢が18歳以上の適格を有する患者は、WBC数3.5x109/l、好中球の絶対数1.5x109/l、血小板数100x109/l、ヘモグロビン値9g/dl、総ビリルビンレベル1.5g/dl、ALT及びASTは、肝転移が無い状態で上限2倍、確認された転移がある場合は、上限5倍、及び、クレアチニンレベルが1.5mg/dlであることにより測定される、十分な血液学的機能、腎機能、肝機能が要求される。病歴、身体的検査、生命兆候の評価、心電図、コンピュータ断層撮影(CT)(又は超音波)、が治療前に行われた。治療期間中(各コースの1日前に)血球数、血中尿素、血糖値、血清クレアチニン、尿酸試験、及び、ECGが行われた。CTスキャン評価は、少なくとも8週薬剤点滴後に行うか、又は、初期の進行中の疾病時に行った。
治療
3mg/mlで、50ml毎のガラスバイアル(小瓶)で、ガラスバイアルにつき150mgのオキサリプラチンで提供された。リポソームにカプセル化されたオキサリプラチンは、摂氏4度で、不透明な外観で保存しなければならない。リポソーム性薬剤の特性:リポソームにカプセル化されるオキサリプラチンは、1〜5%デキストラロースで希釈され、連続する8週間週に1度点滴静脈内投与を3時間で行う。副作用がある場合及び特別に骨髄又は神経毒性があるばあいは、治療投与は1週間遅らせる。前又は後の水分補給は必要ではない。抗悪心剤又は抗アレルギー剤のような他の薬剤がないように予防的な計画がされる。悪心又は嘔吐の場合には、制吐剤(オンダンセトロン)又は抗アレルギー剤(デキサメサゾン)が投与される。
薬物動態研究のために、患者は、次の時間で採決された;すなわち、0(薬剤点滴前)及び点滴後2、4、8、24、48、72、120(5日)、及び、168時間(7日)後である。3mlの血液がEDTA又はヘパリン処理チューブに引き抜かれ、次いで遠心され、2℃の冷蔵し、最終的に、前白金レベルを分析する研究機関に送られた。5患者のサンプルが用いられた。白金レベルは(全量及び血清限外濾液中)が原子吸光度により測定された(Perkin Elmer AA 700 Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometer at Regulon A.E.)。それは、用量レベル(例えば、200mg及び300mgm2):血漿中濃度曲線から下の面積(AUC)、及びCmax(血清中の白金量の最高値)である。全身クリアランスは、CL=Div/AUCから計算されたが、ここで、Divは、リポプラチン(商標)の静脈内投与であり、AUCは、特定用量での曲線より下の面積である。Kel(排泄速度定数)は、式:
KeI=[Ln(Cp1)−Ln(Cp2)]/(t2−t1)
からの血漿中濃度−時間曲線の対数の線形回帰分析により計算したが、ここで、t1及びt2は、測定の最初と最後の時点であり、Cp1及びCp2は、各々、t1及びt2時点における、血清中の全白金濃度である。
患者:
患者の特徴は表5に示している。合計27名の患者が登録された。年齢は32歳〜78歳であり、平均62歳であり、男性18名、女性9名である。P.S.は、0〜2である。すべての患者は、化学療法の治療歴がある。(腫瘍毎の前治療が行われていた。)
その結果は、表7、図15及び16に示した。血漿中のオキサリプラチの半減期は24時間であり、尿中排泄は、7日間でまとめた。
合計104の点滴(サイクル)が1患者あたり平均4サイクル(2〜15の範囲)で投与された。サイクル間の平均感覚は7日であった。用量の段階は、100%計画に基づいていた。グレード3又は4の血液毒性は認められなかったので、治療が遅延した患者はなかった。第4点滴サイクル又は第5点滴サイクル後に、350m2を投与された患者にのみ300mgm2という低用量に分類される前に、2週間の間隔をもたせた。ある患者は、4〜6サイクル後に疾病の進行のために治療を中止した。これは、17人の患者に(62.9%)の患者に適用された。12人の患者は、本研究の終了時にまだ、生存していた(44.4%)。死因は疾病の進行であった。
寛解は、強度(intension)−治療ベースで分析した。完全寛解例はなかった。27人中3人(11.1%)に部分治癒が認められた。これらの患者は、胃癌が2人で、その1人には胸膜滲出があり、他には骨髄転移があった;第3の患者は、直腸癌から肝転移をもつ患者であった。部分寛解の確認は、最初の患者は、CTスキャンに基づき、第2番目の患者は骨スキャンに基づき、第3番の患者は、CTスキャンと血清ビリルビン値に基づいた。2つの図を提示した:すなわち、第2番の患者における治療前と治療後における骨スキャン(図1)と、第3番の患者における血清ビリルビンレベル曲線である。例外的に、第3番の患者は血清ビリルビンレベルが51mg/dlのときに治療され、2コースの終了後レベルは8mg/dlに低下した。5週間持続した。
リポソームでカプセル化されたオキサリプラチンが、本試験において単独治療で(1薬剤での治療)で胃腸管系の進行性癌をもつ患者において試験された。全ての患者は、標準的な治療歴があり、直腸結腸癌をもつ全ての患者は、遊離オキサリプラチンによる治療歴があった。このリポソームでカプセル化されたオキサリプラチンによる治療は、前臨床研究の前にのみ試験された。他の臨床試験は、これ以前には行われなかった。本臨床試験は、前臨床試験のデータに基づいて行われ、そして、リポソーム化されていないオキサリプラチン(遊離)の経験とデータに基づいて行われた。最後のものは、裸の(遊離の)オキサリプラチンに対してリポソームにカプセル化されたオキサリプラチンの類似性と相違を推測させることにおいて、本試験に焦点をあてることに主に助けとなった。G.I.と血液毒性の低下は、大きく減少した。ほとんど変わらず、維持された副作用は、神経毒性のみであった。それはしばしば見られ、薬剤用量を増加させるにつれて、多少なりとも、同じように、増加し、用量規定毒性を定義する唯一のかつ主たる基準として働いた。定義された用量のMLDは、週1回の300mg/m2投与であった。リポソームでないオキサリプラチンで起こったと同様の付加的な神経毒性がまたみられた(参考文献)。有効性においては、治療歴のある難治性であることが確定した腫瘍に対して11%の寛解率が見られた。この地検のために選択されたタイプの癌は、化学療法剤に最も感受性のある癌ではない点は重要な点である。
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目的:
本明細書に記載した試験は、新しいリポソームにカプセル化したシスプラチン(リポプラチン(商標)というブランド名で生産、Mountain View, CAで製造)に基づく、第1〜2相試験である。従前の前臨床試験及び臨床試験のデータ(第1相薬物動態)は、リポプラチン(商標)とゲムシタビンの関与する併用治療法の研究へ導いた。
ゲムシタビンの用量は、標準の1000mg/m2に維持し、リポプラチン(商標)は、25mg/m2〜125mg/m2に増量した。治療は、ゲムシタビンを含む以前の化学療法に無効であった進行性の治療歴のある膵臓癌患者に行われた。
リポソームにカプセル化されたシスプラチンは、裸のシスプラチンに対して無毒の代替剤である。ゲムシタビンとの併用において、100mg/m2のMTDをもつこと、それに、難治性膵臓癌に期待できる効果を示した。
18歳以上の患者であって、組織学的に又は細胞学的に膵臓のアデノカルシノーマであって、二次元的に測定可能な疾病であり、化学療法の治療歴があり、再発性であるか、又は、非寛解性の疾病であるものが、本研究で登録された。他の適格基準は、世界保健機構(WHO)の一般状態(PS)が0〜2、平均余命が少なくとも3月、骨髄予備能(顆粒球1,500/dl以上、血小板120,000/dl以上)、正常な腎(血清クレアチニン濃度、1.2mg/dl以下)、及び肝機能試験(総血清ビリルビン濃度、3mg/dl以下、血清トランスアミナーゼ及び血清中蛋白は正常)、臨床的に不安定な狭心症、又は、心筋梗塞、鬱血性心不全が、6ヶ月以前にない、中枢神経系の関与、の履歴をもたないことであること等を含んでいる。従前の外科手術は、3週間以前のものは許される。感染症、栄養失調、二次原発腫瘍(非メラノーマ、皮膚エピテリオーマ、又は、in situ頸癌は除外された。)は、本研究から除外した。すべての患者は、本研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントが与えられた。
計画は、リポプラチン(商標)をゲムシタビンと併用することであった。リポプラチン(商標)は、レグロン社(Regulon Inc.)により供給され、第1日と第15日にi.v.点滴により投与した。第1相試験で本発明者らの経験に基づいて副作用を抑制するために8時間を選んだ。ゲムシタビンは、1000mg/m2の用量で第1日と第15日に500mlの正常な生理食塩水で60分、i.v.点滴により与えられ、サイクルは、4週間毎に繰り返えされた(28日間)。第1日と第15日の点滴を1サイクルとみなした。薬剤に関連した副作用から十分に回復した場合には、患者は、標準的なオンダンセトロン抗悪心剤ガすべての患者に投与された。組み替えヒト顆粒球コロニ刺激因子(rhG−CSF)の予防的な投与は認めなかった。グレード3の好中球減少の場合、ペグフィルグラスチム6mgの引き続いて点滴投与が第6日又は第7日にされ、治療が1週間延期された。治療は、少なくとも3サイクル、又は、疾病進行があるまで継続された。研究は、第1相/第2相、リポプラチン(商標)とゲムシタビンの用量増加試験である。その目的は、併用の用量規定毒性(DLT)を定めること及び最大耐量(MTD)を第2相試験に推薦する用量を定義することであり、また、膵臓癌をもつ治療歴のある患者に薬剤の有効性に関する初期データを集めることである。単独薬剤としてリポプラチン(商標)による骨髄毒性は、以前の第1相試験では、軽度とみなされた(16)。本発明者等は、リポプラチン(商標)の低用量でスタートし、骨髄毒性剤であるゲムシタビンと併用し、主に、骨髄副作用の拡大を調べるためである。リポプラチン(商標)のスタート用量は、25mg/m2レベルであった(表1)。プロトコールは、病院の倫理及び科学委員会により承認された。
治療前評価には、白血球分画、血漿板数を含む全血球数、身体的検査、標準的な生化学的検査項目(必要な場合はクレアチニン クリアランス)、血清中の癌胎児性抗原(CEA)、及び、CA19−9の決定、心電図、胸部X腺、上腹部の超音波、及び、胸部、上腹部、下腹部のコンピュータトモグラフィ(CT)スキャンを含むものである。追加的な画像検討が臨床上の指示に従って行われた。全白血球分画が、毎週行われた;グレード3又は4の好中球減少、グレード4の血漿板減少の場合は、顆粒球の絶対数1000以上、血漿板数75000/dl以上になるまで毎日調べた。詳細な医学的身体的検査は、処置の各コースの前に疾病の症候と治療毒性を記録するために完了させた。生化学的試験、ECG,血清CEA,及びCA19−9決定、胸部X腺は、6週間毎に行い、神経系の評価は、臨床検査により行った。病巣部位は、身体的に又は胸部X腺により評価可能であれば、各サイクル後に測定した。超音波又はCTスキャンによる評価し得る病巣は3治療サイクル後に評価した。
患者の統計:
2003年1月から2004年12月まで、24患者(男性11名、女性13名、平均年齢66歳、範囲47〜80歳)が、本研究に登録された。患者の特徴は、表2に示している。WHO一般状態は、患者の4.2%が0であり、45.8%が1であり、50%がでであった。患者の殆どが、ステージ4(79.2%)であった。全ての患者は、治療歴をもっていた:11名の患者がゲムシタビンによる単剤治療をうけており、13名がゲムシタビンにイリノテカンの併用をうけていた。
患者は、36コース(2週間毎に108の点滴)を受けており、コースの平均数は、2(1〜5の範囲)であった。24人の患者中、10人は3コースを終了した。いずれの薬剤についても減量はなく、計画した用量強度の第4用量レベルまでの(93〜100%の範囲)を受入れた。
神経毒性又は腎毒性は観察されなかった。2から4分間続き、自ら改善した一時的な腹痛は、リポプラチン(商標)の点滴の始めにおいて10/24患者にみられた。グレー路3の骨髄毒性が、第5レベル用量における4名の患者中の2名に認められた。発熱を伴う好中球減少は観られなかった。毒性は表3と表4に示している。レベル5の用量(リポプラチン125mg/m2とゲムシタビン1000mg/m2)、DLTであり、レベル4の用量は、MTDとみなされた。4人の追加された患者は、第4レベルの用量で治療された。
コンピュータ断層撮影による測定し得る寛解の判断は、2人の独立した放射線専門家により、また、2人の経験ある癌専門医により行われた。完全寛解は認められなかった。PRは、6及び5ヶ月の期間内で2人の患者(8.3%)で達成された。安定疾病は、平均3ヶ月(2〜7ヶ月の範囲)で14患者(58.3%)に認められた。疼痛減少を主な理由とする臨床上の利点は、8人の患者(33.3%)に認められた。試験の終了時に、7名の患者が生存していた(29.2%)。第2線治療の開始からの平均生存期間は、4ヶ月(2〜8+月)の範囲であった。
この新規なリポソームにカプセル化されたシスプラチン、(リポプラチン(商標))は、腎毒性を回避していることを主な特徴とするが、腎毒性は、有効性がもたらされると同時に、シスプラチンの投与でしばしばみられるものである。リポプラチン(商標)の薬物動態は、患者での臨床においても動物試験と同様に示されているように、シスプラチンとは、異なっている(16)。毒性のないことは、大きな利点であり、それは、シスプラチンが、単剤で投与されたときに示されている。本第1相及び第2相試験においては、毒性と有効性が、シスプラチンをゲムシタビンと併用投与によって検討された。ゲムシタビンの毒性は、十分に定義されており、多剤との併用した時においても一部は定義されている(5)。シスプラチンとゲムシタビンの併用が、同様に、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、膵臓癌の治療で用いられた(5、7、12)。本研究のデータは、大変低い毒性の利点を示しているように思われる。併用による2週間毎の投与は、ゲムシタビンが1000mg/m2という標準の用量を維持している場合には、リポプラチン(商標)100mg/m2までは大変よく耐えている。リポプラチン125mg/m2の投与では、骨髄毒性がグレード3及び4に達した、それゆえ、この用量がDLTであるとみなされた。100mg/m2のリポプラチン(商標)と1g/m2のゲムシタビンが、MTDであるとみなされた。併用は、患者の目的の寛解の8.33%を、疾病の安定は、58.3%を、疼痛の緩和は33.3%を達成した。患者の全てが難治性であるか又はゲムシタビンを含む治療歴をもつ進行性であることを考慮すると、本試験でもたらされた寛解率は、リポプラチンの追加の結果であるとされるべきである。
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表1.リポプラチン(商標)とゲムシタビンの用量増加。
表は、用量レベル、患者数、リポプラチン(商標)(mg/m2、毎週)及びゲムシタビンの投与量(mg/m2、毎週)を示す。第1:4、25、1000であり、第2:4、50、1000であり、第3:4、75、1000であり、第4:4+4、100、1000であり、第5:4、125、1000である。
患者数%、24、100であり、年齢(yr)は、平均66(47〜80の範囲)であり、性別(男性11名45.8%;女性13名、54.2%)、一般状態(WHO)は、0が、14.2%、1が11,45.8%、2が12名、50.0%である。疾病状態は、IIIが、5名、20.8%であり、IVが19名、79.2%である。組織は、十分な分化が3名、12.5%であり、中程度の分化が、12名50.0%であり、低分化が9名、37.5%である。治療歴は、ゲムシタビン1g/m2で第1、8、15日4週間毎が11名45.8%、ゲムシタビン900mg/m2、第1、8日/3週間毎、プラス13名54.2%、イリノテカン300mg/m2、第8日/3週間毎。
用量レベルによる毒性リポプラチン(商標)、ゲムシタビンの毒性;最大毒性(mg/m2;mg/m2)、患者数、毒性タイプ。第1レベルは、25,1000であり、第2レベルは、50,1000であり、第3レベルは、75,1000であり、第4レベルは、100,1000、2/4,*2〜3,好中球、第5レベルは、125,1000、2/4、3〜4の好中球*、当初4患者。
Claims (68)
- オキサリプラチンを含むミセルを形成する方法であって、オキサリプラチンの有効量及び負に荷電したホスファチジールグリセロールを溶媒に混合させることを含む方法。
- 前記溶媒がエタノールであり、20〜40%である請求項1記載の方法。
- 負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドが、ジパルミトイルホスファチジールグリセロール(DPPG)、ジミリストールホスファチジールグリセロール(DMPG)、ジアプロイルホスファチジールグリセロール(DCPG)、ジスステアロイルホスファチジールグリセロール(DSPG)又は、ジオレイルホスファチジールグリセロール(DOPG)である請求項1又は2に記載の方法。
- 負に荷電したホスファチジールグリセロールが、DPGGである請求項3に記載の方法。
- オキサリプラチンと負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドに対するモル比が1:1から2:1である請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれかに定義されたオキサリプラチンミセルを前もってつくられたリポソーム又はリピッドと混合することを含むオキサリプラチンをリポソームへカプセル化する方法。
- 前もってつくられたリポソーム又はリピッドが、負及び/又は正に荷電したリピッドを含む請求項6に記載の方法。
- リピッドがホスフォリピッド又はその誘導体である請求項7に記載の方法。
- 前記リピッドが、DDAB(ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド);DMRIE[N−1−(2,3−ジミリスチルオキシ)プロピル−N,N−ジメチル−N−(2−ハイドロキシエチル)アンモニウムブロマイド];DMTAP(1,2−ジミリストイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン);DOGS(ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン);DOTAP[N−(1−(2,3− ジオレオイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロライド];DOTMA{N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−n,n,n−トリメチルアンモニウムクロライド}; DPTAP(1,2−ジパルミトイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、又は、DSTAP(1,2−ジステロイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、である請求項8に記載の方法。
- 前記リポソームが、1又はそれ以上のコレステロール、ホスファチジールコリン、ホスファチジールエタノールアミン、水素化した大豆ホスファチジールコリン又はセラミドを含む請求項7に記載の方法。
- 前もってつくられたリポソームが、さらに、アンモニウム塩を含む請求項10に記載の方法。
- オキシリプラチンをリポソーム中にカプセル化する方法であって、次の工程:
(e)オキサリプラチンの有効量と負に荷電したホスファチジールグリセロールを溶媒と混ぜ合せることによる、オキサリプラチンを含むミセルを形成する工程、および、
(f)前もってつくられたリポソーム又はリピッドにオキサリプラチンミセルを混ぜ合わせる工程、
を含む方法。 - 前記溶媒が、エタノールであり、20〜40%である請求項12に記載の方法。
- 負に荷電したホスファチジールグリセロールが、DPPG、DMPG、DCPG又はDOPGである請求項12又は13に記載の方法。
- 負に荷電したホスファチジールグリセロールが、DPPGである請求項14に記載の方法。
- オキサリプラチンの負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドのモル比が、1:1〜1:2である請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法。
- リポソーム膜の表面をポリマーで被覆することをさらに含む請求項6〜16のいずれか1項に記載の方法。
- リガンドが、ポリマに結合した請求項17に記載の方法。
- 前記リガンドが、前記リガンドにより認識される表面受容体をもつ特定の細胞のタイプに対してリポソームを指向(導いている)することができる請求項18に記載の方法。
- 前記リガンドが、ペプチドである請求項18又は19に記載の方法。
- 前記リガンドが、上皮細胞成長因子、または、そのエピトープ、エンドスタチン、アンチトロンビン、アナステリン、アンギオスタチン、PEX、又は、色素上皮由来因子から選択される請求項19に記載の方法。
- ミセル又はリポソーム中で別の抗癌剤を含有することをさらに含む請求項1〜21に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、シスプラチン、パクリタキセル、SN38、ドセタキセル、イリノテカン、5−フルオロデオキシウリジン又はドキソルビシンから選択される請求項22に記載の方法。
- 請求項1〜5の方法により得られたミセル。
- オキサリプラチンの有効量と負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドを含むミセル。
- 前記ホスファチジールグリセロールリピッドが、DPPGである請求項25に記載のミセル。
- 別の抗癌剤をさらに含む請求項25〜26のいずれか1項に記載のミセル。
- 抗癌剤が、シスプラチン、パクリタキセル、SN38、ドセタキセル、イリノテカン、5−フルオロデオキシウリジン又はドキソルビシンから選択される請求項27に記載のミセル。
- 請求項6〜23に記載のいずれかの方法により得られたオキサリプラチンを含むリポソーム。
- オキサリプラチンの有効量を含むリポソームであって、前記リポソームの内層と外層が異なるリピッドを含むリポソーム。
- 負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドを含む請求項30に記載のリポソーム。
- 前記ホスファチジールグリセロールリピッドが、DPPGである請求項31に記載のミセル。
- コレステロール、ホスファチジールコリン、ホスファチジールエタノールアミン、水素化したホスファチジールコリン、および、セラミドの1以上をさらに含む請求項32に記載のリポソーム。
- 前記リポソームの表面が、免疫監視を逃れ得るコーティング物により被覆された請求項30〜33のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記コーティング物がポリマである請求項34に記載のリポソーム。
- 前記ポリマがPEGである請求項35に記載のリポソーム。
- リガンドが、前記ポリマに共有結合している請求項35又は36に記載のリポソーム。
- 前記リガンドが、前記リガンドにより認識される表面受容体をもつ特定のタイプの細胞に対し、リポソームを指向することができる請求項37に記載のリポソーム。
- リガンドが、ペプチドである、請求項37又は38に記載のリポソーム。
- 前記リガンドが、上皮細胞成長因子又はそのエピトープ、エンドスタチン、アンチトロンビン、アナステリン、アンギオスタチン、PEX、又は、色素上皮由来因子から選択される請求項37に記載のリポソーム。
- 前記リポソームが、粒子径80〜120nmである請求項28〜40のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記オキサリプラチンと他の薬剤が同一リポソーム中にカプセル化されることを特徴とする別の抗癌剤の有効量をさらに含む請求項28〜38のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記抗癌剤が、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、SN38、又は、5−フルオロデオキシウリジンから選択される請求項39に記載のリポソーム。
- オキサリプラチンと他の薬剤が同一リポソーム中にカプセル化されることを特徴とする抗癌遺伝子の有効量をさらに含む請求項28〜38に記載のリポソーム。
- 抗癌遺伝子が、p53、IL−2、IL−12、アンギオスタチン、及び、オンコスタチンである請求項44に記載のリポソーム。
- 癌治療薬としての使用のための請求項27〜45のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 癌治療用薬剤の製造における請求項27〜45のいずれか1項に記載のリポソームの使用。
- 請求項27〜45のいずれか1項に定義されたリポソームを投与することを含む癌治療方法。
- 前記リポソームが、点滴静注で3時間による毎週投与、又は隔週投与され、オキサリプラチンが100〜350mg/m2の用量である請求項46に記載の使用又は、請求項47に記載の方法。
- 前記用量が、100、150、200、250又は300mg/m2である請求項48に記載の使用又は方法。
- 前記用量が、300mg/m2である請求項49に記載の使用又は方法。
- 点滴が、毎週一度の3時間点滴である請求項48〜50のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 投与が、2〜4サイクルであり、各サイクルが約8週間続き、サイクルの間に1週間の休みが続く、請求項48〜51のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 前記癌が、直腸結腸癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、食道癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、頭首部癌、メラノーマ、卵巣癌から選択される請求項48〜51のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 前記癌が、直腸結腸癌、胃癌、又は、膵臓癌である請求項53に記載の使用又は方法。
- オキサリプラチンの有効量、別の抗癌剤、又は抗癌遺伝子及び負に荷電したホスファチジールグリセロールリピッドを含むリポソーム。
- オキサリプラチンの有効量をカプセル化しており、また、別の抗癌剤又は抗癌遺伝子をカプセル化しているリポソームを投与することを含む併用治療。
- 前記抗癌剤が、シスプラチン、パクリタキセル、SN38、イリノテカン、5−フルオロデオキシウリジン、又は、ドキソルビシンから選択される請求項55又は56に記載のリポソーム。
- シスプラチンの有効量をカプセル化しているリポソームとゲムシタビンの有効量の投与を含む併用治療。
- ゲムシタビンが、シスプラチンのリポソームの一部を形成していない請求項58に記載の併用治療。
- ゲムシタビンが、シスプラチンのリポソームと同時に投与される請求項58又は60に記載の併用治療。
- ゲムシタビンが、シスプラチンのリポソームとは異なる時に投与される請求項58又は60に記載の併用治療。
- 前記癌が、膵臓癌、直腸結腸癌、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、頭首部癌、前立腺癌、精巣癌、腸癌、膀胱癌、食道癌、又は、尿路上皮癌である請求項58〜62のいずれか1項に記載の併用治療。
- ゲムシタビンが、800〜1000mg/m2の用量で投与される請求項58〜63のいずれか1項に記載の併用治療。
- ゲムシタビンが、点滴静脈内投与により1000mg/m2の用量で投与される請求項64に記載の併用治療。
- ゲムシタビンが、隔週60分の点滴静脈内投与される請求項64又は65に記載の併用治療。
- 前記シスプラチンリポソームが、100〜125mg/m2の用量で点滴静脈内投与される請求項58〜66のいずれか1項に記載の併用治療。
- 前記シスプラチンリポソームが、隔週で8時間のIV点滴静脈内投与される請求項67に記載の併用治療。
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