ES2274986T3 - Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que un enlace (ver imagen) es un doble enlace, y el otro es un enlace sencillo; Q es N o C; R 1 está unido al átomo de nitrógeno que tiene la valencia disponible, y se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, aril-alquilo C1 - 3, y arilo donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre X; R 2 es un grupo seleccionado entre R 1 ; R 3 , R 4 , R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, X, alquenilo C2 - 6 y cicloalquilo C3 - 6 donde dicho alquenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre X; R 5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, Cy, y Cy-alquilo C1 - 3, donde dicho alquilo, alquenilo, y Cy están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre X; Cy se selecciona entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; X se selecciona entre: (a) halo, (b) CN, (c) OR a , (d) perfluoroalquilo C1 - 6, (e) C(O)R a , (f) C(O)OR a , (g) C(O)NR b R c , (h) NR b R c , (i) NHR b NHR b , (j) NHC(O)R a , (k) NHC(O)OR a , (l) fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre R x .
Description
Derivados de benzimidazo
4,5-f/isoquinolinona.
Las proteínas tirosina quinasas Janus
("Jak") se asocian con las partes intracelulares de muchos
receptores de citoquinas y hormona del crecimiento. Una proteína
quinasa de la familia Jak se caracteriza por siete regiones de
homología de secuencia y cuatro miembros de la familia se ha
identificado hasta la fecha: Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2. Jak1, Jak2 y
Tyk2 se expresan de forma casi ubicua mientras que Jak3 parece que
se expresa principalmente en células hematopoyéticas. Jak transduce
las señales extracelulares fosforilando proteínas citoplásmicas,
entre las mejora caracterizadas de las cuales están los
transductores de señales y activadores de las transcripción
("STAT"). Los STAT dimerizan cuando se fosforilan y activan
directamente la transcripción después de su traslado nuclear. Estos
acontecimientos de señalización median resultados biológicos
diversos tales como desarrollo de timocitos y diferenciación de
eritrocitos.
Jak3 se asocia con la cadena gamma común
(\gamma_{c}) de los receptores extracelulares para las
siguientes interleuquinas (IL): IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9,
IL-15. IL-4 está implicada en la
patogénesis del asma e inflamación alérgica. La señalización por
IL-4 puede alterarse bloqueando la actividad de la
tirosina quinasa Jak con la pequeña molécula inhibidora AG490. Las
células con deficiencias genéticas en las Jak muestran un
comportamiento similar:
los timocitos obtenidos de ratones deficientes
en Jak1 muestran una sensibilidad alterada a IL-4, y
las células T de ratones deficientes en Jak3 son insensibles a
IL-4. Tomados en conjunto, estos datos apoyan la
hipótesis de que la modulación de la señalización por
IL-4 por la modulación de la actividad quinasa Jak
sería beneficiosa para pacientes que padecen inflamación alérgica y
asma.
Una deficiencia en Jak3 está asociada con un
fenotipo inmunocomprometido (SCID) tanto en roedores como en seres
humanos. El fenotipo SCID de mamíferos Jak3-/- y la expresión de
Jak3 específica de células linfoides son dos atributos favorables de
una diana para un supresor inmune. Las células T de ratones
deficientes de Jak3 no respondieron a IL-2, y los
timocitos obtenidos de ratones deficientes en Jak1 mostraron
respuestas alteradas a IL-2. IL-2
tiene un papel central en la regulación de células T, y un
anticuerpo que se una a una parte extracelular del receptor de
IL-2 receptor es eficaz para prevenir el rechazo de
transplantes. Estos datos sugieren que los inhibidores de la
actividad de las proteína quinasas Jak en general y la actividad de
la proteína quinasa Jak3 en particular podría impedir la activación
de células T y prevenir el rechazo de injertos después de una
cirugía de transplantes. Otro uso para estos agentes es proporcionar
beneficio terapéutico a pacientes que padecen trastornos
autoinmunes.
autoinmunes.
Se ha encontrado Jak2 constitutivamente activa
en las células leucémicas de pacientes con recaída de leucemia
linfoblástica aguda, y el tratamiento de células leucémicas con
AG490, un inhibidor de tirosina quinasa, bloquea la actividad Jak2 y
la proliferación. Además, las fusiones de las quinasas Jak y
proteínas TEL se transforman en células Ba/F3. Los mutantes de Jak1
de quinasa inactiva introducidos en las células de médula ósea
inhiben la capacidad del oncogén v-Abl de activar
los STAT y de inducir la proliferación independiente de citoquinas.
Por tanto, los inhibidores de la actividad proteína quinasa Jak
pueden usarse para tratar enfermedades neoplásicas tales como
leucemias.
leucemias.
Los investigadores sobre tirosina quinasas han
generados inhibidores de una diversidad de clases estructurales. La
bibliografía previa informa de que las estructuras de los
inhibidores de la familia Jak con eficacia en modelos de enfermedad
en ratones han incluido bencilidenomalonitrilos
("tirfostinas"), quinazolinas (WHI-P154, y
WHI-P151), y
pirrolo[2,3-d]-pirimidinas.
Nos se presentaron constantes de disociación medidas por
procedimientos cinéticos en estado estacionario para estos
inhibidores pero tanto las tirfostinas como WHI-P151
inhiben los acontecimientos dirigidos por Jak a concentraciones
micromolares.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la proteína tirosina quinasa Janus útiles como agentes
terapéuticos, procedimientos para su preparación y uso, y
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I:
en la que un enlace
- - - - - - - es un doble enlace, y el otro es un
enlace
sencillo;
Q es N o C;
R^{1} está unido al átomo de nitrógeno que
tiene la valencia disponible, y se selecciona entre hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6},
aril-alquilo C_{1-3}, y arilo
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, y arilo están
opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre X;
R^{2} es un grupo seleccionado entre
R^{1};
R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, X, alquenilo
C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6}
donde dicho alquenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos
con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre X;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, Cy,
y Cy-alquilo C_{1-3}, donde dicho
alquilo, alquenilo, y Cy están opcionalmente sustituidos con uno a
tres grupos seleccionados independientemente entre X;
Cy se selecciona entre cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, y heteroarilo;
X se selecciona entre:
(a) halo,
(b) CN,
(c) OR^{a},
(d) perfluoroalquilo
C_{1-6},
(e) C(O)R^{a},
(f) C(O)OR^{a},
(g) C(O)NR^{b}R^{c},
(h) NR^{b}R^{c},
(i) NHR^{b}NHR^{b},
(j) NHC(O)R^{a},
(k) NHC(O)OR^{a},
(l) fenilo donde el fenilo está opcionalmente
sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente
entre R^{x},
(m) alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo, o heterociclilo, donde el fenilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre R^{x}, y donde dicho heterociclilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre Ry,
(n) heterociclilo donde dicho heterociclilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente
seleccionados entre RY,
(o) S(O)_{n}R^{a}, donde n es
0, 1 ó 2; y
(p) SO_{2}NHR^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, Cy y Cy-alquilo
C_{1-3}, donde Cy está opcionalmente sustituido
con uno a tres grupos seleccionados entre RY; o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo o átomos a
los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y
N-Re;
Re se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Cy y Cy-alquilo
C_{1-3};
R^{x} se selecciona entre halo, fenilo, CN,
NO_{2}, OH, O-alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6}, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-6},
N(alquilo C_{1-6})_{2},
C(O)alquilo C_{1-6},
C(O)O-alquilo
C_{1-6},
C(O)NH-alquilo
C_{1-6}, C(O)N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NHC(O)alquilo
C_{1-6};
RY es un grupo seleccionado entre R^{x}, oxo,
alquilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo
C_{3-7}, y
C(O)OCH_{2}-fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una realización de la fórmula I son compuestos
en los que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
arilo-alquilo C_{3-6} donde
alquilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos independientemente seleccionados entre X. Los
ejemplos de R^{1} incluyen, pero sin limitación, hidrógeno,
metilo, etilo, dimetilaminoetilo, ciclopropilo y bencilo.
En otra realización de la fórmula I, R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno
y trifluorometilo, y cuando Q es C y uno o tanto R^{3} como
R^{4} son diferentes a hidrógeno, uno de los sustituyentes estás
unido en la posición 9 (la numeración del anillo es como se muestra
a continuación). Los ejemplos de R^{3}/R^{4} incluyen, pero sin
limitación, hidrógeno/hidrógeno; hidrógeno/flúor, cloro, bromo o
yodo; cloro/cloro; hidrógeno/trifluorometilo.
En otra realización de fórmula I, R^{5} se
selecciona entre alquilo C_{1-6} y Cy donde cada
uno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
seleccionados independientemente entre X. En un subconjunto del
mismo, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres
grupos seleccionados independientemente entre X. Los ejemplos de
R^{5} incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo,
n-propilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2 o 3 o
4-clorofenilo, 2 o 3 o
4-fluorofenilo, 2 o 3 o
4-bromofenilo, 2 o 3 o
4-hidroxifenilo, 2 o 3 o
4-metilfenilo, 2 o 3 o
4-metoxifenilo, 2 o 3 o
4-trifluorometilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-
fluoro-6-clorofenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo, 2 o 3 o 4-piridilo y 3-cloro-2-tienilo, y N-benciloxicarbonil-4-piperidilo.
fluoro-6-clorofenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo, 2 o 3 o 4-piridilo y 3-cloro-2-tienilo, y N-benciloxicarbonil-4-piperidilo.
En otra realización de la fórmula I, Q es C.
Otra realización de la fórmula I son compuestos en los que Q es
N.
Compuestos representativos de fórmula I son los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alqu", tales como alcoxi, alcanoílo, significa
cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o
combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y
similares.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de alquenilo
incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
y similares.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de alquinilo
incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos mono o bicíclicos, teniendo cada uno de los cuales de
3 a 10 átomos de carbono. La expresión también incluye anillos
monocíclicos condensados con un grupo arilo en que el punto de unión
está en la parte no aromática. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo, y similares.
"Arilo" significa anillos aromáticos mono o
bicíclicos que contienen solamente átomos de carbono. La expresión
también incluye un grupo arilo condensado con un grupo cicloalquilo
monocíclico o heterociclilo monocíclico en que el punto de unión
está en la parte aromática. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzopiranilo,
1,4-benzodioxanilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático
mono o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos. Los
ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, furo(2,3-b)piridilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, y similares.
"Heterociclilo" significa anillos saturados
mono o bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, S y O, teniendo cada uno de dichos anillos de 3 a 10 átomos
en que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. La expresión
también incluye un heterociclo monocíclico condensado con un grupo
arilo o heteroarilo en que el punto de unión está en la parte no
aromática. Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo,
benzoxacinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
dihidroindolilo, y similares. La expresión también incluye anillos
monocíclicos parcialmente insaturados que no son aromáticos, tales
como 2 o 4-piridonas unidas a través del nitrógeno o
(1H,3H)-pirimidina-2,4-dionas
N-sustituidas (uracilos N-sustituidos).
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos y por tanto pueden existir como racematos
y mezclas racémicas, un único enantiómero, mezclas diastereoméricas
y diastereómeros individuales. La presente invención está pretendida
para abarcar todas estas formas isoméricas de los compuestos de
Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se
especifique otra cosa, se entiende que incluyen isómeros geométricos
tanto E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden existir con diferentes puntos de unión de
hidrógeno, denominados tautómeros. Uno de dichos ejemplos puede ser
una cetona y su forma enol conocida como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales así como una
mezcla de los mismos están abarcados con compuestos de Fórmula
I.
Los compuestos de Fórmula I pueden separarse en
pares diastereoisoméricos de enantiómeros por, por ejemplo,
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de
enantiómeros obtenidos de este modo pueden separarse en
estereoisómeros individuales por un medio convencional, por ejemplo
por el uso de un ácido ópticamente activo como agente de
resolución.
Como alternativa, cualquier enantiómero de un
compuesto de Fórmula general I puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o
reactivos de configuración conocida.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos incluyendo bases
inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales
obtenidas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de
amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de
magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc, y
similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio,
calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales obtenidas de bases
farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo
aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de
intercambio de iones básicos, tales como arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietil-aminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos, incluyendo ácidos
inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y
similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y
tartárico.
Se entenderá que, como se usa en este documento,
se entiende que referencias a los compuestos de Fórmula I también
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.
La capacidad de los compuestos de Fórmula I de
inhibir la actividad de las Jak, particularmente la actividad Jak3,
los hace útiles para prevenir o invertir los síntomas, trastornos o
enfermedades inducidas por la activación de las Jak, tales como
trastornos alérgicos, asma, trastornos autoinmunes y otros
trastornos asociados con el sistema inmune; estos compuestos también
son útiles como inmunosupresores para prevenir el rechazo de
transplantes. Los trastornos alérgicos incluyen reacciones de
hipersensibilidad inmediata de Tipo I tales como rinitis alérgica
(fiebre del heno), urticaria alérgica (urticaria), angioedema, asma
alérgica y anafilaxis, es decir, "choque anafiláctico". Las
enfermedades autoinmunes incluyen lupus sistémico eritematoso (SLE),
miastenia grave, diabetes, artritis reumatoide, y Enfermedad de
Grave. El compuesto de Fórmula I también es útil para el tratamiento
de enfermedades neoplásicas tales como leucemias y linfomas.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un compuesto de Fórmula I variará, por supuesto, con
la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el
compuesto de Fórmula I particular y su vía de administración.
También variará de acuerdo con la edad, peso y respuesta del
paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria está
en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg
por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0,01 mg a
aproximadamente 50 mg por kg, y mucho más preferiblemente de 0,1 a
10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otro lado, puede ser
necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos
casos.
Para su uso cuando se emplea una composición
para administración intravenosa, un intervalo de dosificación
adecuado es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg
(preferiblemente de 0,01 mg a aproximadamente 1 mg) de un compuesto
de Fórmula I por kg de peso corporal por día y para uso
citoprotector de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg
(preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y
más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg)
de un compuesto de Fórmula I por kg de peso corporal por día.
En el caso donde se emplea una composición oral,
un intervalo de dosificación adecuado es, por ejemplo de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de
Fórmula I por kg de peso corporal por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y para uso
citoprotector de 0,1 mg a aproximadamente 100 mg (preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg) de un compuesto
de Fórmula I por kg de peso corporal por día.
Para el tratamiento de enfermedades oculares,
pueden usarse preparaciones oftálmicas para administración ocular
que comprenden soluciones o suspensiones del
0,001-1% en peso de los compuestos de Fórmula I en
una formulación oftálmica aceptable.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión
"composición", como en composición farmacéutica, se entiende
que abarca un producto que comprende el ingrediente o ingredientes
activos, y el ingrediente o ingredientes inertes (excipientes
farmacéuticamente aceptables) para componer el vehículo, así como
cualquier producto producido, directamente o indirectamente, por la
combinación, formación de complejos o agregación de dos o más
ingredientes cualquiera, o por la disociación de uno o más de los
ingredientes, o por otros tipos de reacciones o interacciones de uno
o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición
preparada mezclando un compuesto de Fórmula I, ingrediente o
ingredientes activos adicionales, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser
humano una dosificación eficaz de un compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, puede emplearse administración oral, rectal,
tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas
de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones,
suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles, y
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de Fórmula I como ingrediente
activo o una sal fama del mismo, y también puede contener un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos incluyendo bases o
ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (aerosol inhalación), o nasal, aunque la vía
más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y
gravedad de las afecciones que se están tratando y de la naturaleza
del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en una
forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde
envases presurizados o nebulizadores. Los compuestos también pueden
suministrarse en forma de polvos que pueden formularse y la
composición en polvo puede inhalarse con la ayuda de un dispositivo
inhalador de polvos por insuflación. Los sistemas de suministro
preferidos para la inhalación son aerosol de inhalación de dosis
medida (MDI), que puede formularse como una suspensión o solución de
un compuesto de Fórmula I en propulsores adecuados, tales como
fluorocarbonos o hidrocarburos y aerosol de inhalación de polvo seco
(DPI), que puede formularse como un polvo seco de un compuesto de
Fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un
compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos,
aerosoles, cremas, pomadas, lociones, polvos secantes, y
similares.
En uso práctico, los compuestos de Fórmula I
pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un
vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de
formación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede escogerse
de una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o
parenteral (incluyendo intravenosa). Para prepara las composiciones
para formas de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de
preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas y comprimidos, siendo preferidas las preparaciones orales
sólidas sobre las preparaciones líquidas. A causa de su facilidad de
administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación más ventajosa en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los
comprimidos pueden revestirse por técnicas convencionales acuosas y
no acuosas.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, los compuestos de Fórmula I también pueden
administrarse por un medio de liberación controlada y/o dispositivos
de suministro tales como los descritos en Las Patentes de Estados
Unidos Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 y
4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como
unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos
contenido cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo, en forma de un polvo o gránulos o en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una
emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Dichas
composiciones pueden prepararse por cualquier procedimiento de
farmacia pero todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar
el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan
mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos
líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después,
si es necesario, dando forma al producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido por compresión o moldeo,
opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos
que están comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina
adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como
polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o de dispersión.
Los comprimidos moldeado pueden prepararse moldeando en una máquina
adecuada, una mezcla de del compuesto en polco humedecido con un
diluente líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido contiene de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo
y cada oblea o cápsula contiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
A continuación se proporcionan ejemplos de
formas de dosificación representativas para los compuestos de
Fórmula I;
| Suspensión Inyectable (I.M.) | mg/ml |
| Compuesto de Fórmula I | 10 |
| Metilcelulosa | 5,0 |
| Tween 80 | 0,5 |
| Alcohol bencílico | 9,0 |
| Cloruro de benzalconio | 1,0 |
| Agua para inyección hasta un volumen total de 1 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comprimido | mg/comprimido |
| Compuesto de Fórmula I | 25 |
| Celulosa Microcristalina | 415 |
| Povidona | 14,0 |
| Almidón Pregelatinizado | 43,5 |
| Estearato de Magnesio | 2,5 |
| 500 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto de Fórmula I | 25 |
| Lactosa en Polvo | 573,5 |
| Estearato de Magnesio | 1,5 |
| 600 |
| Aerosol | Por canastillo |
| Compuesto de Fórmula I | 24 mg |
| Lecitina, NF Liq. Conc. | 1,2 mg |
| Triclorofluorometano, NF | 4,025 g |
| Diclorodifluorometano, NF | 12,15 g |
Los compuestos de Fórmula I pueden usarse junto
con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/
supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de Fórmula I. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad habitualmente usadas para los mismos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando un compuesto de Fórmula I se usa de forma simultánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos diferentes además del compuesto de Fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingrediente activos diferentes, además de un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de otros ingrediente activos que pueden combinarse con un compuesto de Fórmula I, administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación: (a) agentes anti-leucotrinenos incluyendo, sin limitación, antagonistas de receptor de leucotrieno D4 tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203, e inhibidores de la síntesis de leucotrienos tales como zileuton y BAY-1005; (b) antagonistas de VLA-4; (c) esteroides intranasales, inhalados y orales tales como beclometasona, fluticasona, mometasona, flunisolida, budesonida, prednisolona, metiliprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, triamcinolona, y hidrocortisona; (d) immunosupresores incluyendo inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina y tacrolimo, rapamicina y otros inhibidores de la proteína TOR, inhibidores de la biosíntesis de purina; (e) antihistaminas (antagonistas de la histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (f) agonistas beta tales como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol y pirbuterol; (g) otros fármacos para el asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas tales como teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, y bromuro de tiotropio; (h) inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV) tales como cilomilast y rofiumilast; (i) antagonistas de los receptores de quimioquinas, especialmente CCR-1, CCR-2, y CCR-3; (j) antagonistas del receptor PGD2; y (k) antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el cáncer.
supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de Fórmula I. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad habitualmente usadas para los mismos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando un compuesto de Fórmula I se usa de forma simultánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos diferentes además del compuesto de Fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingrediente activos diferentes, además de un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de otros ingrediente activos que pueden combinarse con un compuesto de Fórmula I, administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación: (a) agentes anti-leucotrinenos incluyendo, sin limitación, antagonistas de receptor de leucotrieno D4 tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203, e inhibidores de la síntesis de leucotrienos tales como zileuton y BAY-1005; (b) antagonistas de VLA-4; (c) esteroides intranasales, inhalados y orales tales como beclometasona, fluticasona, mometasona, flunisolida, budesonida, prednisolona, metiliprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, triamcinolona, y hidrocortisona; (d) immunosupresores incluyendo inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina y tacrolimo, rapamicina y otros inhibidores de la proteína TOR, inhibidores de la biosíntesis de purina; (e) antihistaminas (antagonistas de la histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (f) agonistas beta tales como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol y pirbuterol; (g) otros fármacos para el asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas tales como teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, y bromuro de tiotropio; (h) inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV) tales como cilomilast y rofiumilast; (i) antagonistas de los receptores de quimioquinas, especialmente CCR-1, CCR-2, y CCR-3; (j) antagonistas del receptor PGD2; y (k) antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el cáncer.
La proporción en peso del compuesto de Fórmula I
al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis
eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz
de cada uno.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por procedimientos ilustrados en los esquemas
adjuntos.
Se ilustran varios procedimientos para preparar
los compuestos de esta invención en los siguientes Esquemas y
Ejemplos. Los materiales de partida se preparan a partir de
procedimientos conocido o como se ilustra.
Esquema
1
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
cetonas sustituidas 1-5 que son intermedios en la
síntesis de compuestos de Fórmula I. Las cetonas 1-5
pueden sintetizarse haciendo reaccionar amidas sustituidas
adecuadamente 1-2 o ésteres fácilmente disponibles
1-3 con
2-fluoro-4-metilpiridina
disponible en el mercado 1-4 usando una base tal
como bis(trimetilsilil)amida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de
litio, n-butillitio, sec-butillitio, t-butóxido
potásico y otras bases adecuadas. Pueden prepararse
N-metil-N-metoxiamidas 1-2 a partir de
ácidos 1-1 y N,O-dimetilhidroxilamina
disponibles en el mercado en condiciones de reacción de acoplamiento
convencionales.
Esquema
2
El Esquema 2 se refiere a la preparación de
imidazoles sustituidos 2-3, que son intermedios en
la síntesis de compuestos de Fórmula 1. Los imidazoles
2-3 pueden sintetizarse por condensación de
2-hidroximino-cetonas
2-2 o la 1,2-diona o
\alpha-bromocetona correspondiente con un aldehído
y acetato de amonio en ácido acético a la temperatura de reflujo.
Puede obtenerse la hidroximinocetona 2-2 por
tratamiento de la cetona sustituida 2-1 con nitrito
de terc-butilo en etanol, metanol, iso-propanol u
otros disolventes adecuados.
Esquema
3
La preparación de
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
benzo- o pirido-condensada 3-3 se
indica en el Esquema 3. Puede tratarse el N-hidroxiimidazol
sustituido 3-1 con tricloruro de titanio u otro
agente de reducción, tal como tricloruro de fósforo en metanol u
otro disolvente adecuado tal como cloroformo, diclorometano, etanol,
isopropanol, o terc-butanol a temperatura ambiente,
produciendo el imidazol sustituido 3-2. Después de
la radiación con UV de 3-2 en disolventes tales como
tetrahidrofurano, metanol, diclorometano o similares, puede
obtenerse la
imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-ona
benzo- o pirido-condensada sustituida
3-3. Como alternativa, pueden obtenerse directamente
las
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-onas
benzo- o pirido-condensadas 3-3 a
partir del N-hidroxiimidazol 3-1 por
irradiación con UV de 3-1 en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, metanol, diclorometano o similares.
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Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 4 se refiere a la preparación de
varios derivados N-sustituidos de
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
benzo- o pirido-condensada 4-1. La
desprotonación de 4-1 con una base tal como hidruro
sódico, diisopropilamida de litio, hidruro potásico,
bis(trimetilsilil)amida de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares seguido de la adición de un
electrófilo tal como un haluro de alquilo, mesilato de alquilo,
tosilato de alquilo, haluro de acilo, anhídrido de ácido o similar,
produce un compuesto de estructura 4-2. El compuesto
4-2 puede estar adicionalmente sustituido por
desprotonación, seguido de alquilación o acilación como se ha
descrito anteriormente, produciendo 4-3 y
4-4 como una mezcla separable de isómeros. Además,
R^{2} puede retirarse selectivamente, produciendo compuestos de
estructuras 4-5 y 4-6.
Los dos átomos de nitrógeno del anillo de
imidazol pueden derivarse selectivamente y por separado como se
describe en los Esquemas 5 y 6.
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 5, la condensación de una
hidroximinocetona 5-1 con un aldehído y una amina
primaria en ácido acético a la temperatura de reflujo proporciona el
N-oxo-imidazol 5-2. Después
de la reducción del N-oxo-imidazol
5-2 con tricloruro de fósforo u otro reactivo tal
como tricloruro de titanio en disolventes tales como cloroformo,
diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o similares, se obtiene
un imidazol N-sustituido, que después de la radiación con UV
en disolventes tales como tetrahidrofurano, metanol, diclorometano o
similares proporciona la
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
5-4.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 6, una oxima de estructura
6-1 puede reducirse para dar el amino alcohol
correspondiente 6-2 por hidrogenación sobre un
catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un disolvente
apropiado tal como metanol, etanol, acetato de etilo, THF o similar.
La condensación de 6-2 con un aldehído en
condiciones de reducción convencionales produce la alquilamina
6-3. Como alternativa, la amina 6-2
puede acilarse y la amida resultante puede reducirse, produciendo
6-3. La acilación de 6-3 con un
agente de acilación R^{5}C(O)X tal como cloruro de
ácido, anhídrido de ácido o ácido carboxílico en presencia de un
reactivo de acoplamiento tal como DCC, EDC o similar produce la
amida 6-4. La oxidación del alcohol en la cetona
seguido de condensación con acetato de amonio en ácido acético
produce el imidazol sustituido 6-5, que después de
la radiación con UV en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
metanol, diclorometano o similar produce la
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
6-6.
\newpage
Esquema
7
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El Esquema 7 se refiere a la preparación de la
imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-ona
pirido-condensada 7-5. Se desprotona
4-metil-2-piridinilcarbamato
de terc-butilo 7-1 (Ihle, N. C; Krause, A.
E.; J. Org. Chem 1996, 61 (14), 4810-4811.) con
butillitio y se condensa con isonicotinato de etilo para dar la
cetona 7-2. La bromación con NBS seguido de
condensación con una amidina produce los imidazoles
7-3. La escisión del carbamato de terc-butilo
con TFA seguido de diazotización e hidrólisis produce los imidazoles
sustituidos con piridona 7-4. Después, puede
obtenerse la
imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
pirido-condensada 7-5 después de la
radiación con UV de 7-4 en disolventes tales como
tetrahidrofurano, metanol, diclorometano o similares.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención.
CL 1. Tiempo de retención usando las siguientes
condiciones: Columna: YMC ODS A, 5 m, 4,6 x 50 mm; Gradiente de
elución: de 10:90 a 95:5 v/v de acetonitrilo/agua + TFA al 0,05%
durante 4,5 min; Detección: PDA, 200-600 nm; Caudal:
2,5 ml/min.
CL 2. Tiempo de retención usando las siguientes
condiciones: Columna: YMC Pro-C18, 5 m, 4,6 x 50 mm;
Gradiente de elución: de 10:90 a 95:5 v/v de acetonitrilo/agua + TFA
al 0,05% durante 3,0 min; Detección: PDA. 200-600
nm; Caudal: 2,5 ml/min.
Etapa
A
A una solución de
bis(trimetilsilil)amida sódica (0,465 l, 1 M) en THF
(765 ml) en atmósfera de nitrógeno, enfriada a 2ºC, se le añadió
2-fluoro-4-metilpiridina
(25 g, 0,225 mol) y la solución se agitó durante 45 minutos en un
baño de hielo. Se añadió 4-fluorobenzoato de etilo
(35 ml, 0,239 mol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas a TA. La
mezcla de reacción se vertió en un exceso de HCl acuoso 2 N y la
fase acuosa se hizo básica con NaOH 5 N y se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a
través de un tapón de algodón. Se añadieron hexanos y el
CH_{2}Cl_{2} se retiró a presión reducida hasta que se produjo
la precipitación del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido (43,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,19
(s a, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (s, 1H),
4,321 (s, 2H). EM (EN) 234,2 (M+1); CL 1: 2,81 min.
Etapa
B
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etanona
(43 g, 0,184 mol) en etanol (800 ml) a -10ºC se le añadió gota a
gota t-butilnitrito (24,1 ml, 0,20 mol) durante 10 minutos
seguido de HCl 2,5 M en etanol absoluto (60 ml, 0,15 mol). La
temperatura de reacción se mantuvo a -5ºC durante estas adiciones.
Después de que se completara la adición, el baño de hielo seco se
retiró y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una
noche. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó
con H_{2}O y se hizo básico con NaHCO_{3} saturado. Se extrajo
con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
presión reducida. El residuo bruto se recogió en metanol/isopropanol
y se mezcló con tolueno. La mezcla de metanol/isopropanol se
concentró a presión reducida y el compuesto del título se
recristalizó en hexano/tolueno (47,5 g). ^{1}H RMN (CD_{3}OD 500
MHz): \delta 7,95-8,27 (m, 3H),
7,10-7,47 (m, 4H). EM (EN) 263,1 (M+1); CL 1: 2,83
min.
Etapa
C
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(47,3 g, 0,18 mol) en ácido acético (1 l) en atmósfera de nitrógeno
se le añadió trimetilacetaldehído (21,6 ml, 0,19 mol) seguido de
acetato de amonio (277,5 g, 3,6 mol) y después se calentó a reflujo
durante tres horas. El ácido acético se retiró a presión reducida y
el material restante se recogió en agua. El pH de la solución se
ajustó a 8-10 mediante la adición de hidróxido de
amonio sólido y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a
presión reducida y el producto bruto se disolvió en metanol con
suficiente etanol añadido para provocar la disolución. El
disolvente se retiró a presión reducida; el producto se disolvió dos
veces en etanol y se concentró a un volumen pequeño a presión
reducida para retirar azeotrópicamente el agua. El compuesto del
título se recristalizó en etanol y hexano (28,8 g). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 11,55 (s, 1H), 11,34 (s,
1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,41 (s a, 1H), 6,02
(s a, 1H), 1,37 (s, 9H). EM (EN) 328,1 (M+1)); CL 1: 1,57 min.
Etapa
D
A una solución de
4-[2-terc-butil-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
(28 g, 0,086 mol) en metanol (1 l) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno
se le añadió TiCl_{3} (al 10% p/p en HCL al 20% p/p, 450 ml)
durante 45 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo
de 10ºC. La solución se calentó a TA y se agitó durante una noche.
El metanol se retiró a presión reducida y la solución se hizo básica
con NaHCO_{3} saturado y NaOH 5 N. Se añadió acetato de etilo y se
agitó durante 4 horas. La solución se filtró a través de una capa
Solka Floc para retirar los sólidos. El filtrado se extrajo con
EtOAc y después la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad para producir
el producto bruto. Se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol al 2%-10% como eluyente para producir el
compuesto del título en forma de una mezcla de tautómeros de
imidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal: \delta 12,05 (s, 1H); 11,25 (s a, 1H); 7,47
(m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 6,32 (d, J = 1,4 Hz,
1H); 6,23 (dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 1,8 Hz,
1H); 1,33 (s, 9H). EM (EN) 312,2 (M+1)); CL 1: 1,49 min.
Etapa
E
Al compuesto
4-[2-terc-butil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
(2,0 g, 6,4 mmol) en un recipiente de Pyrex se le añadió THF (2 l) y
la solución se irradió con agitación con luz >350 nm durante 45
minutos. Durante la irradiación, la solución se volvió de forma
transitoria de color rosa rojizo; el color desapareció después de un
periodo adicional de agitación sin radiación. En este contexto, no
se reinició la reacción con ninguna radiación adicional. Se trataron
dos lotes más de forma idéntica. El disolvente se retiró a presión
reducida. El material bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando THF/tolueno (3/7
\rightarrow 7/3) como eluyente. El compuesto del título (2,6 g) se
obtuvo en forma de una mezcla de tautómeros de imidazol después de
la recristalización en metanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal: \delta 12,84 (s, 1H); 11,59 (s, 1H); 10,05
(m, 1H); 8,55 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,51 (s a, 1H); 7,25 (s a, 1H);
3,32 (s, 9H). EM (EN) 310,2 (M+1); CL 1: 1,81 min.
A una solución agitada de
2-terc-butil-9-fluoro-3,6-dihidro-7H-benzo[h]-imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
(40 mg, 0,129 mmol) en DMF seca (1,5 ml) a 0ºC se le añadió NaH (al
60% en peso) (6 mg, 0,15 mmol). Después de agitar durante 5 minutos,
se añadió yodometano (9 \mul, 0,142 mmol) y la mezcla de reacción
se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
se enfrió en baño de hielo y la reacción se interrumpió con agua. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua seguido de
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina (1:9 de MeOH:CH_{2}Cl_{2}
como eluyente), obteniendo el compuesto del título en forma de una
mezcla de tautómeros de imidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal: \delta 12,9 (s, 1H); 10,08 (dd,
J_{1} = 14,2 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H); 8,6 (dd,
J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 6,6 Hz, 1H); 7,89 (d,
J = 7,1 Hz, 1H); 7,6 (dt, J_{1} = 8,7 Hz,
J_{2} = 2,8 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 3,64
(s, 3H); 1,5 (s, 9H). EM (EN) 324 (M+1); CL 1: 1,46 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo
EM (EN) 440 (M+1); CL 1: 2,26 min.
Etapa
B
Los compuestos del título se prepararon como
regioisómeros y se separaron de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
Isómero A: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz):
\delta 10,29 (dd, J = 2,7, 13,7 Hz, 1H); 8,42 (dd, J
= 6,0, 9,2 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,55 (d,
J = 7,4 Hz, 1H); 7,38 (m, 1H); 5,59 (s, 2H); 4,38 (s, 3H);
3,70 (dd, J_{1} = J_{2} = 8,2 Hz, 2H); 1,65 (s,
9H); 0,98 (dd, J_{1} = J_{2} = 8,2 Hz, 2H); -0,02
(s, 9H).
Isómero B: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz):
\delta 10,01 (dd, J_{1} = 14,2, J_{2} = 2,5 Hz,
1H); 8,73 (dd, J_{1} = 8,9, J_{2} = 6,5 Hz, 1H);
7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,22 (d, J =
7,5 Hz, 1H); 5,57 (s, 2H); 4,32 (s, 3H); 3,71 (dd, J_{1} =
J_{2} = 8,2 Hz, 2H); 1,66 (s, 9H); 0,99 (dd, J_{1}
= J_{2} = 8,2 Hz, 2H); 0,0 (s, 9H).
Etapa
C
A una solución de
2-terc-butil-9-fluoro-1-metil-6-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-1,6-dihidro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona
(isómero A) (17 mg, 0,037 mmol) en THF (1,0 ml) se le añadió
fluoruro de tetrabutilamonio (75 \mul, 1,0 M en THF) a temperatura
ambiente y después se calentó a 60ºC durante 3 h. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente), obteniendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,65 (s a, 1H); 10,25 (dd, J_{1} = 14,2 Hz,
J_{2} = 2,9 Hz, 1H); 8,65 (dd, J_{1} = 9,0 Hz,
J_{2} = 6,0 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,54 (d, J = 6,6
Hz, 1H); 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,38 (s, 3H); 1,56 (s,
9H). EM (EN) 324 (M+1); CL 1: 1,55 min.
Análogamente, partiendo del isómero B de la
Etapa B, se preparó
2-terc-butil-9-fluoro-3-metil-3,6-dihidro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,81 (s a, 1H); 10,05 (dd, J_{1} = 14,4 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz, 1H); 8,58 (dd, J_{1} = 8,9 Hz,
J_{2} = 6,6 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,52
(m, 1H); 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 4,32 (s, 3H); 1,58 (s,
9H). EM (EN) 324 (M+1); LC1: 1,46 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
benzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
348,1 (M+1), CL 1: 1,30 min. ^{1}H RMN (CD_{3}OD 500 MHz);
\delta 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,56-7,44
(H aromáticos, 5H); 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,14 (d,
J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,73 (d,
J = 1,3 Hz, 1H); 6,47 (dd, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2}-1,6 Hz, 1H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-fenil-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa D.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
332,1 (M+1), CL 1: 1,18 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 Hz):
\delta 8,00 (d, J-7,6 Hz, 2H); 7,54-7,35 (H
aromáticos, 5H); 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,09 (d, J
= 8,7 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,75 (d, J =
1,6 Hz, 1H); 6,36 (s a, 1H).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-2-fenil-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa B después del procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-MS, EN+):
330,1 (M+1), CL 1: 1,56 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 10,05 (d a, 1H); 8,65 (dd, J_{1} = 8,7 Hz,
J_{2} = 6,4 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H);
7,66-7,48 (H aromáticos, 5H); 7,37 (d, J =
6,7 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
4-clorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
382,1 (M+1), CL 1: 1,63 min. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 500 MHz):
\delta 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,50-7,38
(H aromáticos, 4H); 7,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,09 (d,
J = 8,9 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,74 (s,
1H); 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa D.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
366,1 (M+1), CL 1: 1,48 min. ^{1}H RMN (CD_{3}OD 500 MHz):
\delta 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58-7,47
(m, 4H); 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,22 (t, 2H); 6,71 (s,
1H); 6,55 (s a, 1H).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
364,1 (M+1), CL 1: 2,04 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 10,05 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 8,64 (dd,
J_{1} = 8,9 Hz, J_{2}-6,4 Hz, 1H);
8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H);
7,63 (s a, 2H); 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(4-clorofenil-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
(Ejemplo 5, Etapa A) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 (se usaron 2,4 equiv. de yodometano).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
410,1 (M+1), CL 1: 3,19 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,78 (d, J =
6,9 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,58 (d, J =
8,7 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J =
8,9 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,56 (d, J =
1,8 Hz, 1H); 6,22 (dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 1,8
Hz, 1H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-metoxi-1H-imidazol-5-il]-1-metilpiridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+);
378,1 (M+1), CL 1: 2,24 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 10,06 (d a, 1H); 8,65 (d, J_{1} = 8,7 Hz,
J_{2} = 6,4 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,0
(s a, 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (s a, 1H); 7,37 (d,
J = 7,1 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
4-metoxibenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
378,2 (M+1), CL 1: 1,34 min.
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
360,2 (M+1), CL 1: 1,55 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,7 (s a, 1H); 10,05 (s a, 1H); 8,63 (dd,
J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 6,4 Hz, 1H); 8,24 (s a,
2H); 7,60 (d a, 3H); 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,16 (d,
J = 8,7 Hz, 2H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-metil-1,3-dioxolano).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
286,0 (M+1), CL 1: 0,86 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 7,45 (m, 2H); 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,23
(t, 1H); 7,18-7,10 (m, 2H); 6,38 (s, 1H); 6,02 (d,
J = 6,8 Hz, 1H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó en forma de
una mezcla de tautómeros de imidazol a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-metil-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
(Ejemplo 8, Etapa A) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
268,1 (M+1), CL 1: 1,44 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},500
MHz) del tautómero principal: \delta 13,25 (d a, 1H); 10,04 (d a,
1H); 8,50 (s a, 1H); 7,58 (s a, 2H); 7,22 (m, 1H); 6,65 (s a, 1H);
2,60 (s, 3H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
4-metilbenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
362,1 (M+1), CL 1: 1,41 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
7,56-7,12 (H aromáticos, 7H); 6,45 (s, 1H);
6,09(d, J =7,1 Hz, 1H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
344,1 (M+1), CL 1: 1,70 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 11,7 (s a, 1H); 10,02 (dd,
1H); 8,63 (m, 1H); 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,658 (m, 2H);
7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,34 (s, 1H); 2,40 (s, 3H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
3-clorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
382,2 (M+1), CL 1: 1,70 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(3-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
364,0 (M+1), CL 1: 2,12 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-metilbenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
362,1 (M+1), CL 1: 1,31 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(2-metilfenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 1,
Etapa D. Espectro de masas (CL-EM, EN+): 346,1
(M+1), CL 1: 1,21 min.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-2-(2-metilfenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa B siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
344,1 (M+1), CL 1: 1,58 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2,6-dimetoxibenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
408,2 (M+1), CL 1: 1,24 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,6 (s a, 1H); 7,54-7,12 (H
aromáticos, 6H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,47 (s, 1H); 6,07
(d, J = 6,8 Hz, 1H); 3,70 (s, 6H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
390,2 (M+1), CL 1: 2,01 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 13,40 (s, 1H); 11,64 (s, 1H);
10,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H); 8,38 (m, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,25
(d, J = 6,8 Hz, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,84 (d, J = 8,3
Hz, 2H); 3,71 (s, 6H).
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-metoxibenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
378,2 (M+1), CL 1: 1,74 min. ^{1}H RMN Parcial
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 3,79 (s, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
360,1 (M+1), CL 1: 1,62 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 12,98 (s, 1H); 11,75 (s, 1H);
10,08 (dd, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H);
8,77 (dd, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 6,2 Hz, 1H);
7,60 (m, 3H); 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,16 (m, 1H); 4,00
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-clorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
382,2 (M+1), CL 1: 1,42 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(2-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-3-N-hidroxi-4-(piridon-3-il)-imidazol
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
364,1 (M+1), CL 1: 1,75 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,72 (s a, 1H); 10,06 (d a, J = 11,9 Hz, 1H);
8,56 (s a, 1H); 7,89 (dd, J_{1} = 7,6 Hz, J_{2} =
1,7 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,59 (m, 5H); 7,29 (s
a, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-fluorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
350,2 (M+1).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
348,0 (M+1), CL 1: 1,78 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,72 (s a, 1H); 10,06 (s a, 1H); 8,70 (s a, 1H);
8,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H);
7,52-7,20 (m, 3H); 6,65 (s a, 2H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2,6-diclorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
416,1 (M+1), LC1: 1,62 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
398,2 (M+1), CL 1: 1,86 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 11,72 (s a, 1H); 10,10 (d a,
J = 12,1 Hz, 1H); 8,58 (s a, 1H); 7,76-7,54
(m, 5H); 7,27 (s a, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2,6-difluorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
384,2 (M+1), CL 1: 1,48 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
366,1 (M+1), CL 1: 1,72 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 11,72 (s a, 1H); 10,10 (d a,
J = 12,4 Hz, 1H); 8,50 (s a, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,60 (s a,
3H); 7,39 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 7,30 (s a, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
ciclohexanocarboxaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
354,1 (M+1), CL 1: 1,31 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,50 (s a, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d a, J =
5,4 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,12 (d, J-8,7
Hz, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 2,82 (s a,
1H); 1,88 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,53 (m, 2H);
1,38-1,20 (m, 4H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-onade
la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
336,1 (M+1), CL 1: 1,44 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 13,08 (s a, 1H); 11,60 (s a, 1H); 10,00 (s a, 1H);
8,45 (s a, 1H); 7,55 (s a, 2H); 7,20 (s a, 1H); 2,98 (t, J =
11,2 Hz, 1H); 2,10 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 1,85 (m,2H); 1,72
(m,3H); 1,50-1,16 (m, 4H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-{2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-cloro-6-fluorobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
400,2 (M+1), TR: 1,56 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
382,1 (M+1), CL 1: 1,80 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-bromobenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
426,1 (M+1), CL 1: 1,45 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir
4-[2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
408,1 (M+1), CL 1: 1,76 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,72 (s a, 1H); 10,05 (s a, 1H); 8,52 (s a, 1H);
7,87 (dd, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,2 Hz, 1H);
7,81 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,1 Hz, 1H);
7,60 (dt, J_{1} 7,5 Hz, J_{2} = 1,1 Hz, 4H); 7,51
(dt, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 1,6 Hz, 1H); 7,27 (s
a, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
formaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
255,9 (M+1), CL 1: 0,75 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
253,9 (M+1), CL 1: 1,09 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,70 (s a, 1H); 10,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H);
8,48 (s a, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,24 (s a, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-hidroxibenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
364,2 (M+1), CL 1: 1,86 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
346,1 (M+1), CL 1: 3,16 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 12,75 (s a, 1H); 11,8 (s, 1H); 10,06 (d, J =
12,2 Hz, 1H); 8,66 (s a, 1H); 8,22 (d, J-6,8 Hz, 2H); 7,66 (s
a, 2H); 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,29 (s a, 1H); 7,09 (m,
2H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
3-hidroxibenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
364,2 (M+1), CL 1: 1,53 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
346,2 (M+1), CL 1: 1,94 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,7 (s a, 1H); 10,05 (s a, 1H); 9,8 (s, 1H); 8,63
(m, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,60 (s a, 2H); 7,37 (t, J = 8,5 Hz,
1H); 7,35 (s a, 1H); 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
4-hidroxibenzaldehído).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
346,1 (M+1), CL 1: 1,346 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-trifluorometilbenzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
416,15 (M+1), CL 1: 2,155 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-{4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imida-
zol-5-il}piridin-2(1H)-ona de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa E.
zol-5-il}piridin-2(1H)-ona de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
398,05 (M+1), CL 1: 1,864 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 11,72 (s a, 1H); 10,09 (d,
J = 13,5 Hz, 1H); 8,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 8,00 (d,
J = 7,8 Hz, 1H); 7,95-7,54 (m, 6H); 7,28 (d,
J = 6,2 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
2-cloro-4-hidroxi-benzaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
398,05 (M+1), CL 1: 1,264 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(2-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imida-
zol-5-il]piridin-2(1H)-ona de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa E.
zol-5-il]piridin-2(1H)-ona de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
380 (M+1), CL 1: 1,876 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,7 (s a, 1H); 10,05 (s a, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,70
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,28 (s a, 1H); 7,04 (d,
J = 2,3 Hz, 1H); 6,94 (dd, J_{1} = 8,5 Hz,
J_{2} = 2,3 Hz, 1H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
ciclopentil metanal).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
340,1 (M+1), CL 1: 1,688 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
322,1 (M+1), CL 1: 1,348 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 13,1 (s, 1H); 11,6 (s a, 1H);
10,05 (dd, J_{1} = 14,0 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H);
8,42 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 6,1 Hz, 1H);
7,50 (m, 2H); 7,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,14
(m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,70 (m, 2H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
butiraldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
314,15 (M+1), CL 1: 1,081 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-propil-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
296,15 (M+1), CL 1: 1,238 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) del tautómero principal: \delta 13,2 (s, 1H); 11,6 (s a, 1H);
10,05 (d, J = 14,2 Hz,); 8,37 (m, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,23 (d,
J = 6,7 Hz, 1H); 2,92 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 0,99 (t,
J = 7,3 Hz, 3H),
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
3-clorotiofeno-2-carbaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
387,95 (M+1), CL 1: 1,592 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[2-(3-Clorotien-2-il)-4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-onade
la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
369,95 (M+1), CL 1: 2,048 min.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa C (reemplazando trimetilacetaldehído por
3-piridincarboxaldehído).
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
349,1 (M+1), CL 1: 1,13 min.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-piridin-3-il-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-onade
la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Etapa E.
Espectro de masas (CL-EM, EN+):
331,1 (M+1), CL 1: 1,29 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 11,75 (s a, 1H); 11,05 (d, J = 13,8 Hz, 1H);
9,46 (s, 1H); 8,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 8,60 (m, 2H); 7,63
(m, 3H); 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
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Etapa
A
A una suspensión de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
(Ejemplo 1, Etapa B) (400 mg, 1,52 mmol) en ácido acético (7,6 ml)
se le añadió benzaldehído (170 \mul, 1,68 mmol) seguido de
metilamina (144 \mul, al 40% en peso en H_{2}O, 1,68 mmol) y la
mezcla se calentó durante 41 horas a 100ºC. Se enfrió y se retiró
ácido acético al vacío. El residuo se recogió en H_{2}O y se
concentró dos veces al vacío. Esto se repitió con tolueno para
obtener el residuo bruto. El residuo bruto se disolvió en una mezcla
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, el sólido se retiró por filtración (sin
reaccionar, imidazol hidrolizado) y el disolvente se retiró al
vacío. El producto bruto se pre-absorbió sobre gel
de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} seguido de NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, obteniendo 270 mg del compuesto del
título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,60-7,52
(H aromáticos, 5H); 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 7,23 (d,
J = 6,9 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,22 (dd,
J_{1} =7,0 Hz, J_{2}-1,7 Hz, 1H);
3,39 (s, 3H). EM (EN) 362 (M+1); CL 1: 1,33 min.
Etapa
B
A una solución de
4-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-oxido-2-fenil-1H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa A (56 mg, 0,155 mmol) en CHCl_{3} (2 ml) se le añadió
gota a gota a temperatura ambiente tricloruro de fósforo (16 \mul,
0,186 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2
horas, se enfrió y se vertió en una solución de NaOH 1 N/hielo. La
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O seguido de salmuera.
Después del secado sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se retiró
al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (1:10 de MeOH:CH_{2}Cl_{2} como
eluyente), obteniendo 21,8 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,26 (s, NH); 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 7,50 (m,
5H); 7,42 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 7,3 Hz,
1H); 6,26 (m, 2H); 3,42 (s, 3H). EM (EN) 346,1 (M+1); CL 1: 1,38
min.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa B de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, Etapa E.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,73 (s a, NH); 10,26 (dd, J_{1} = 14 Hz,
J_{2} = 2,8 Hz, 1H); 8,68 (dd, J_{1} = 9,1 Hz,
J_{2} = 6,1 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 7,61 (m,
5H); 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,27 (s, 3H). EM (EN) 344,1
(M+1); CL 1: 1,73 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
etilamina (70% en peso en H_{2}O) de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 31.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,74 (s a, NH); 10,30 (dd, J_{1} = 14 Hz,
J_{2} = 2,5 Hz, 1H); 8,53 (dd, J_{1} = 9,0 Hz,
J_{2} = 6,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 7,62 (m,
5H); 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,66 (c, J = 7,1 Hz,
3H); 1,44 (t, J = 7,1 Hz). EM (EN) 358,1 (M+1); CL 1: 1,86
min.
El compuesto del título se preparó a partir de
bencilamina de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 31. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta
11,78 (s a, NH); 10,23 (dd, J_{1} = 14 Hz, J_{2} =
2,6 Hz, 1H); 8,16 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 6,3
Hz, 1H); 7,71-7,25 (11 H aromáticos); 7,09 (d,
J = 7,7 Hz, 1H); 5,94 (s, 2H). EM (EN) 420,1 (M+1); CL 1:
2,32 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
N,N-dimetiletilendiamina de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 31.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta
10,21 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 8,32 (dd, J_{1} = 9,0
Hz, J_{2} = 6,0 Hz, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,45
(m, 2H); 4,66 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,12 (s, 6H). EM (EN) 401,2
(M+1); CL 1: 1,22 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
ciclopropilamina de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 31.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,73 (s a, NH); 10,23 (dd, J_{1} = 14,1 Hz,
J_{2} = 2,6 Hz, 1H); 9,04 (dd, J_{1} = 9,0 Hz,
J_{2} = 6,2 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 7,6
(5 H aromáticos); 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,32 (m, 1H);
1,26 (m, 2H); 0,6 (m, 2H). EM (EN) 370,1 (M+1); CL 1: 1,97 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
metilamina (al 40% en peso en H_{2}O) y
2-metilbenzaldehído de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 31. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 11,72 (s a, NH); 10,27 (dd,
J_{1} = 14,2 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H); 8,67 (dd,
J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 6,3 Hz, 1H);
7,63-7,33 (7 H aromáticos); 4,06 (s, 3H); 2,22 (s,
3H). EM (EN) 358,1 (M+1); CL 1: 1,80 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
metilamina (al 40% en peso en H_{2}O) y
2,6-diclorobenzaldehído de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 31.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta 11,78 (s a, NH); 10,28 (dd, J_{1} = 14,0 Hz,
J_{2} = 2,8 Hz, 1H); 8,69 (dd, J_{1} = 9,2 Hz,
J_{2} = 6,2 Hz, 1H); 7,78-7,59 (5 H
aromáticos); 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,07 (s, 3H). EM (EN)
412,0 (M+1); CL 1: 2,85 min.
Etapa
A
A una suspensión de ácido
3,4-diclorobenzoico (1,0 g, 5,24 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió clorhidrato de
N,O-dimetil-hidroxilamina (613 mg, 6,28 mmol)
seguido de N-metilmorfolina (865 \mul, 7,85 mmol) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,2 g, 6,28 mmol), momento en el que la mezcla de reacción se
volvió homogénea. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl 1 N, H_{2}O, una
solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y la retirada del disolvente al vacío
dio el compuesto del título (1,16 g) que no requirió purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,82
(d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,56 (dd, J_{1} = 6,4 Hz,
J_{2} = 2,0 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,54
(s, 3H); 3,36 (s, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
N-metoxi-N-metil-3,4-diclorobenzamida
de la Etapa A de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa A.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 500 MHz): \delta 8,20
(d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,81
(dd, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,1 Hz, 1H); 7,59 (d,
J = 8,4 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 4,29 (s, 2H). EM (EN) 283,9
(M+1); CL 1: 2,52 min.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(3,4-diclorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etanona
de la Etapa B de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, Etapa B en forma de una mezcla de isómeros cis y
trans.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
isómero principal: \delta 13,31 (s a, 1H); 8,35 (d, J = 5,1
Hz, 1H); 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,42 (m,
1H); 7,30 (s, 1H). EM (EN) 313,1 (M+1); CL 1: 3,15 y 3,20 min.
Etapa
D
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C a partir de
1-(3,4-diclorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etano-1,2-diona-2-oxima
de la Etapa C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,56
(d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,21
(dd, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,8 Hz, 1H); 7,15 (d,
J = 6,8 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 6,14 (dd,
J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 1,6 Hz, 1H); 1,42 (s,
9H).
Etapa
E
Los compuestos del título se prepararon en forma
de regioisómeros de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa E a partir de
4-[2-terc-butil-4-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxi-1H-imidazol-5-il]piridin-2(1H)-ona
de la Etapa D.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal de A: \delta 12,98 (s, 1H); 11,75 (d a,
J = 6,2 Hz, 1H); 10,55 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 7,56 (m, 1H);
7,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 1,5 (s, 9H). EM (EN) 360,2 (M+1);
CL 1: 2,48 min.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) de B:
\delta 11,57 (d a, J = 4,8 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 8,7
Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 6,4
Hz, 1H); 7,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 1,5 (s, 9H). EM (EN) 360,1
(M+1); CL 1: 2,13 min.
Los compuestos del título se prepararon de
acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 38 usando
2,6-diclorobenzaldehído en la Etapa D.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal de A: \delta 11,89 (d a, J = 4,2 Hz,
1H); 10,61 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,78-7,62 (m, 4H);
7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H). EM (EN) 450 (M+1); CL 1: 3,0
min.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del
tautómero principal de B: \delta 11,62 (s a, 1H); 8,23 (d,
J = 8,3 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
7,76-7,60 (m, 4H); 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
EM (EN) 450 (M+1); CL 1: 2,6 min.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 38 a partir de ácido
benzoico. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) del tautómero
principal: \delta 12,82 (s, 1H); 11,50 (s a, 1H); 10,25 (d,
J = 8,7 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
7,68-7,47 (m, 3H); 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H);
1,51 (s, 9H). EM (EN) 292,2 (M+1); CL 1: 1,79 min.
\newpage
Etapa
A
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de ácido
piperidin-4-carboxílico (68,64 g,
0,53 mol) en agua (100 ml) y THF (200 ml) que contenía hidróxido
sódico (23,4 g, 0,58 mol) se le añadieron gota a gota, de forma
simultánea, cloroformiato de bencilo (100 g, 0,58 mol) y una
solución de hidróxido sódico (23,4, 0,58 mol) en 100 ml de agua,
durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 30
min, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se agitó y la fase
orgánica se desechó. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con HCl 3
M y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se
evaporó al vacío. Se añadieron éter (50 ml) y hexano (50 ml) y el
disolvente se evaporó lentamente al vacío, dando un sólido que se
trituró con éter al 20%/hexano y se filtró, produciendo un sólido
blanco 136,5 g al 98%.
P.F. 73-74ºC
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,2-7,4 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (d a, 2H); 2,96
(t a, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,69 (m, 2H).
Etapa
B
A una solución enfriada (-5ºC) y agitada de
ácido
N-benciloxicarbonil-4-piperidincarboxílico
(133,4 g, 0,51 mol) en cloruro de metileno (1000 ml) se le añadió
DMF (0,5 ml, catalítico), seguido de adición gota a gota de cloruro
de oxalilo (50 ml, 0,57 mol) durante 30 min. Después, la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h, los
compuestos volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con cloruro de metileno (2 x). El cloruro de ácido
bruto obtenido de esta manera se disolvió en cloruro de metileno
(1300 ml) y la solución se enfrió a 0ºC antes de la adición de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (59,7 g, 0,61 mol).
Se añadió gota a gota trietilamina (180 ml, 1,29 mol) durante 1 h y
la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla se vertió en una solución al 10% de ácido cítrico (750 ml) y
éter (2000 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó
con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, las fases acuosas
se extrajeron de nuevo con éter, los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío.
El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido,
rendimiento de 157,5 g (rendimiento cuantitativo). El material
obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
C
Se destiló azeotrópicamente
N-metil-N-metoxi-1-benciloxicarbonilpiperidin-4-carboxamida
(79,9 g, 261 mmol) con tolueno (2 x 200 ml) para retirar cualquier
resto de agua y se disolvió en THF (700 ml). La solución se enfrió a
-60ºC antes de la adición gota a gota de una solución de hidruro de
litio y aluminio en THF (1 M, 100 ml, 100 mmol). Se dejó que la
temperatura de la mezcla de reacción alcanzara lentamente -30ºC
durante aproximadamente 1 h. La mezcla se transfirió mediante una
cánula a una mezcla agitada rápidamente de acetato de etilo (200 ml)
y ácido cítrico acuoso al 10% (500 ml) y se enfrió a 0ºC. Después de
que se completara la adición, se añadió éter (500 ml) y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M, agua, una solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después del secado sobre
sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó al vacío,
produciendo el producto bruto, que se usó sin purificación adicional
(59 g).
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,66 (s,
1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 5,13 (s, 2H);
4,0-4,15 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,9 (m,
2H); 1,6 (m,2H).
Etapa
D
A una suspensión de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (58,2 g, 0,60 mol) en diclorometano
(1 l) a 0ºC, en una atmósfera de argón, se le añadió cloruro de
3-trifluorometilbenzoílo (104,0 g, 0,50 mol) seguido
de una adición lenta (\leq +5ºC) de trietilamina (152,3 ml, 1,09
mol). Se dejó que la reacción continuara durante 30 min a +5ºC y
después se dejó calentar a temperatura ambiente. La TLC (1:1,
acetato de etilo/hexano) mostró que la reacción se había completado.
Después, la reacción se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (500 ml)
y bicarbonato sódico acuoso al 5%. Los extractos acuosos se
extrajeron de nuevo con cloruro de metileno (100 ml) y los extractos
de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se
redisolvió en tolueno (2 x 100 ml) y se evaporó al vacío,
produciendo la amida del título (114,7 g, 98%).
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,98 (s,
1H); 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz,
1H); 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,39 (s,
3H).
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de diisopropilamina
(17,69 ml, 0,135 mol) en THF anhidro (200 ml) a -78ºC, en una
atmósfera de argón, se le añadió n-butillitio (54,0 ml, 2,5 M
en hexano, 0,135 mol), seguido después de 5 min de una solución de
2-fluoro-4-metilpiridina
(10 g, 0,090 mol) en THF anhidro (20 ml). Después de agitar durante
15 min a -78ºC, se añadió una solución de
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
(23,08 g, 0,099 mol) en THF anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción
que después se agitó durante 5 min y se dejó calentar a 0ºC. La
reacción se interrumpió con agua (400 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 200 ml). Los extractos de acetato de etilo se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y
se concentraron hasta un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice (1 kg), eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, dando
21,6 g (85%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,25
(1H, s); 8,20 (1H, d, J 5,1 Hz); 8,18 (1H, d, J 9,3
Hz); 7,88 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,67 (1H, t, J 7,8 Hz);
7,09 (1H, d, J 5,1 Hz); 6,86 (1 H, s); 4,37 (2H, s).
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-(2-fluoropiridin-4-il)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etanona
(10,80 g, 0,038 mol) en etanol (200 ml) a -10ºC, en una atmósfera de
argón, se le añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (5,0
ml, 0,042 mol) y ácido clorhídrico (12,2 ml, 2,5 M en etanol, 0,031
mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -5ºC. Después
de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a TA
durante 2 h. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua
(100 ml) y se basificó con bicarbonato sódico saturado (200 ml).
Después, esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (300 ml), se
secaron con salmuera (300 ml) y sulfato sódico anhidro, se filtraron
y se concentraron hasta un aceite que pesaba 11,4 g (96%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,31
(1H, s); 8,29 (1 H, d, J 5,3 Hz); 8,24 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,92 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,71 (1H, t, J 7,8 Hz);
7,40 (1 H, d, J 5, 1 Hz); 7,23 (1H, s).
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diona-1-oxima
(8,0 g, 27 mmol) en etanol (400 ml) se le añadió paladio al 10%
sobre carbono (3,0 g) a temperatura ambiente. El recipiente de
reacción se purgó al vacío con hidrógeno y se agitó vigorosamente
durante 10 h. Después de que se completara la reacción, la solución
se filtró a través de una capa de celite y se concentró, dando un
sólido amarillo. El residuo puede purificarse por recristalización
en cloruro de metileno y hexano. Como alternativa, las impurezas no
polares pueden retirarse por filtración a través de gel de sílice
partiendo con metanol al 5% en cloruro de metileno a metanol al 5%,
hidróxido de amonio al 0,5% en cloruro de metileno. Sólido incoloro
(91%): p.f. 128-129ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD \delta 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Ar), 7,53 (m,
1H, Ar), 7,49 (m, 2H, Ar), 7,43 (s, 1H, Ar), 7,06 (d, J = 5,0
Hz, 1H, Ar), 6,86 (s, 1H, Ar), 4,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H, CH),
4,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H, CH).
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-amino-2-(2-fluoropiridin-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanol
(6 g, 20 mmol) en formiato de etilo (80 ml) y se calentó a reflujo
durante 10 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró para producir la
formamida (pura al 99% por HPLC). Aceite incoloro: ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD \delta 8,06 (m, 2H, Ar), 7,55 (m, 3H, Ar), 7,05
(m, 1H, Ar), 5,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H, CH), 5,10 (d, J
= 5,7 Hz, 1H, CH). La formamida se destiló azeotrópicamente con
tolueno (2 x 100 ml) para retirar las cantidades traza de formiato
de etilo y agua. La reducción para obtener el compuesto deseado se
realizó mediante la adición gota a gota de un complejo de
borano-tetrahidrofurano (60 ml de una solución 1,0 M
en THF, 60 mmol) a una solución del producto formilado (20 mmol) en
THF (60 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se
interrumpió mediante la adición lenta de la mezcla orgánica a una
solución agitada vigorosamente de ácido clorhídrico acuoso (2,0 M,
500 ml). La agitación se continuó durante 3 h para garantizar la
completa disociación del boro con el producto. Después, se añadió
una solución de hidróxido sódico acuoso (10 M) hasta que se alcanzó
un pH de 11. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2
x 300 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo
resultante se purificó por filtración a través de una capa de gel de
sílice (usando metanol al 5% y una mezcla de hidróxido de amonio en
cloruro de metileno al 0,5%). Sólido incoloro (89%): p.f.
99-102ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,99 (d, J = 5AHz, 1H, Ar), 7,50 (m, 1H, Ar), 7,45 (m, 2H,
Ar), 7,38 (s, 1H, Ar), 7,02 (m, 1H, Ar), 6,83 (s, 1H, Ar), 5,09 (d,
J = 4,8 Hz, 1H, CH), 3,85 (d, J = 4,8Hz, 1H, CH), 2,22
(s, 3H, CH_{3}).
\newpage
Etapa
I
A una solución de
2-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanol
(1,60 g, 5,1 mmol), ácido
N-benciloxicarbonil-piperidin-4-carboxílico
(1,37 g, 5,2 mmol), trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(717 mg, 5,4 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1,47 g, 5,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación
durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (200
ml) seguido de ácido cítrico acuoso (50 ml de una solución al 10%).
Después, la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso (100
ml de una solución sat.) y agua (3 x 50 ml), se secó (sulfato
sódico), se filtró y se concentró. El residuo bruto se pasó a través
de una capa de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano)
para retirar impurezas minoritarias y se tomó en la siguiente etapa.
Aceite incoloro (90%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Ar), 7,75 (m, 2H, Ar), 7,56 (m, 2H,
Ar), 7,40 (m, 1H, Ar), 7,33 (m, 6H, Ar), 5,89 (d, J = 9,9 Hz,
1H, CH), 5,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH), 5,08 (s, 2H,
CH_{2}), 4,06 (m, 1H, CH_{2}), 3,88 (m, 1H, CH_{2}), 2,77 (s,
3H, CH_{3}), 2,69 (m, 1H, CH_{2}), 2,51 (m, 1H, CH_{2}), 1,47
(m, 2H, CH_{2}), 0,93 (m, 2H, CH_{2}).
Etapa
J
A una solución de dimetilsulfóxido (0,98 ml, 14
mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(0,97 ml, 11 mmol) a -78ºC. Después de 20 min a -78ºC, se añadió el
producto de la etapa I (aprox. 5,1 mmol de la reacción anterior) en
cloruro de metileno (10 ml) y la solución de reacción se agitó a
-78ºC durante 2 h. Se añadió trietilamina (2,3 ml, 17 mmol) y el
baño de refrigeración se retiró. La solución se diluyó con acetato
de etilo (150 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso (1 x 75 ml)
y salmuera (1 x 75 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró.
Algunas impurezas no polares se retiraron haciendo pasar el residuo
a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en
hexano. Después, se disolvieron 0,298 g (0,554 mmol) de la cetona en
ácido acético (5 ml), se añadió acetato de amonio (854 mg, 11,1
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en hielo/NH_{4}OH y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó, dando
el producto bruto, purificado por cromatografía ultrarrápida en
columna (95:5:0,5 de DCM:MeOH:NH_{4}OH, dando la piridona (250
mg): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,73 (s, 1H), 7,63
(d, 1 H), 7,3-7,55 (m, 8H), 6,50 (s, 1H), 6,28 (dd,
1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (m, 3 H), 1,99
(m, 4H, CH_{2}).
\newpage
Etapa
K
Se hidrogenó
4-{1-metil-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-carboxilato
de bencilo (250 mg, 0466 mmol) en isopropanol (10 ml) en 1 atm de
hidrógeno sobre Pd al 10%/C (100 mg) durante 18 h, se filtró y se
concentró, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH_{4}OH, dando el
compuesto del título (40 mg). EM (M+1) 403,26
Etapa
L
Una solución madre 1 mM de
4-{1-metil-2-piperidin-4-il-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-5-il}piridin-2(1H)-ona
en DMSO se puso en un vial de vidrio de borosilicato y se fotolizó a
temperatura y atmósfera ambiente en un reactor fotoquímico Rayonet
equipado con cuatro cubetas de 350 nm durante 40 minutos. Se
determinó que la reacción se había completado en el momento en que
se ensayó por RPHPLC. EM (M+1) 401,1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se disolvió
4-metil-2-piridinilcarbamato
de terc-butilo (Ihle, N.C.; Krause, A.E.; J. Org.
Chem. 1996, 61(14): 4810-4811; 10 g, 48,0
mmol) en 100 ml de THF, se enfrió a -78ºC en una atmósfera de argón
y se trató con n-butillitio (2,5 M en hexanos, 48,0 ml, 120
mmol) de tal forma que la temperatura interna no superó -50ºC. La
reacción se calentó a 20ºC durante 20 min, después se enfrió de
nuevo a -78ºC, se añadió isonicotinato de etilo puro (10,79 ml, 72,0
mmol) y la reacción se calentó de nuevo a 20ºC y se agitó durante 45
minutos. La reacción se interrumpió con NaHCO_{3} sat. y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida, dando un aceite rojo-naranja que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%, produciendo
7,56 g (50%) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, \delta, CDCl_{3}):
8,84, (dd, J = 3,90, 1,46 Hz, 2H, Pir-H),
8,22-8,18 (m, 1H, Pir-H), 7,91 (s a, 1H,
Pir-H), 7,76 (dd, J = 3,90, 1,46 Hz, 2H,
Pir-H), 6,85 (d, J = 5,13 Hz, 1H, Pir-H), 4,28
(s, 2H, CH_{2}), 1,52 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}).
(CH_{3})_{3}).
Etapa
B
El
4-[2-oxo-2-(4-piridinil)etil]-2-piridinilcarbamato
de terc-butilo (2,40 g, 7,66 mmol) se suspendió en DMSO seco
(20 ml) en una atmósfera de argón y se trató con
N-bromosuccinimida (NBS, 1,50 g, 8,42 mmol).
40-60 segundos después de la adición de NBS, el
color de la reacción cambió de amarillo a pardo oscuro y después se
añadió en una porción unitaria benzamidina (3,68 g, 30,66 mmol).
Después de 90 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con K_{2}CO_{3} sat., agua y salmuera, después se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a presión reducida
con \sim20 g de gel de sílice y después se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con trietilamina al 0,1%
en acetato de etilo. La trituración de las fracciones más puras de
la cromatografía en éter caliente dio 88 mg (3%) del compuesto del
título en forma de un sólido amarillo. EM (EI) M/Z = 414, ^{1}H
RMN (300 MHz, \delta, CD_{3}OD): 8,53 (d, J = 5,86 Hz,
2H, Pir-H), 8,23 (d, J = 5,38 Hz, 1H, Pir-H),
8,05 (s, 2H, Pir-H), 8,02 (s, 1H, Pir-H), 7,62 (d,
J = 5,62 Hz, 2H, Ph-H), 7,54-7,44 (m,
3H, Ph-H), 7,17 (s a, 1H, Pir-H), 1,50 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}).
Etapa
C
A
4-[2-fenil-4-(4-piridinil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinilcarbamato
de terc-butilo en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (8 ml) y después de 42 h, los volátiles se
retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con K_{2}CO_{3} sat., se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido
amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 95 CH_{2}Cl_{2}:5 CH_{3}OH:0,5 NH_{4}OH,
produciendo 258 mg (50%) del compuesto del título en forma de un
sólido amarillo.
Etapa
D
El compuesto
4-[2-fenil-4-(4-piridinil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinamina
(86 mg, 0,27 mmol) se disolvió en 1,5 ml de agua que contenía 0,1 ml
de ácido sulfúrico conc., se trató con NaNO_{2} (24 mg, 0,38 mmol)
y se agitó durante 60 minutos. Se añadieron 7 mg más de NaNO_{2}
(0,01 mmol) y la reacción se calentó en un baño de vapor durante 5
min y después se enfrió a t.a. La reacción se basificó con
NaHCO_{3} sat. y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron a presión reducida, dando un sólido amarillo
pálido que se trituró en éter, dando 27 mg (31%) del compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido.
EM (EI) M/Z = 315, ^{1}H RMN (300 MHz,
\delta, DMSO-d_{6}): 13,03 (s a, 1H, Pir-H), 11,61
(s a, 1H, imidazol-H), 8,66 (d, J = 5,13 Hz, 1H,
Pir-H), 8,55 (d, J = 5,19 Hz, 1H, Pir-H), 8,08
(t, J = 7,33 Hz, 2H, Pir-H), 7,57-7,32
(m, 6H, Pir-H, Ar-H), 6,56 (s) 6,44 (s) (1H total,
Pir-H), 6,32-6,30 (m)
6,16-6,00 (m) (1H total, Pir-H).
Etapa
E
Una muestra de 10,6 \mul de una solución madre
9,4 mM en DMSO de
4-(2-fenil-4-piridin-4-il-1H-imidazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
se diluyó a 100 \mul mediante la adición de 89,4 \mul de DMSO,
dando una solución madre 1 mM del compuesto. Después, este material
se puso en un vial de vidrio de borosilicato y se fotolizó a
temperatura y atmósfera ambiente en un reactor fotoquímico Rayonet
equipado con cuatro cubetas de 350 nm durante 40 minutos. Se
determinó que la reacción se había completado en el momento en que
se ensayó por RPHPLC. W/Vis (Imax = 309 nm, punto de inflexión a 350
nm). EM (M+H) 313.
\newpage
Etapa
A
Una mezcla de
1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-etano-1,2-diona-1-oxima
(Ejemplo 41, Etapa F) (7,3 g, 23,3 mmol),
N-benciloxicarbonil-piperidin-4-carboxaldehído
(6,36 g, 25,7 mmol) y acetato de amonio (27 g, 350 mmol) en ácido
acético (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en hielo/NH_{4}OH y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó, dando
el producto bruto. Se disolvieron 400 mg de este producto bruto en
metanol (5 ml) y se añadió TiCl_{3} (3 ml de una solución al 10%
en HCl al 20%). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente, después se añadió cuidadosamente una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se agitó
vigorosamente hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la
solución se repartió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó.
El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre sílice (33-50% de EtOAc hexano), dando
el compuesto del título (210 mg).
CHN Calc. C 64,36%, H 4,82%, N 10,72%;
encontrado C 64,29%, H 4,82%, N 10,57%.
Etapa
B
Una solución madre 1 mM de
4-{5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}
piperidina-1-carboxilato de bencilo en DMSO se puso en un vial de vidrio de borosilicato y se fotolizó a temperatura y atmósfera ambiente en un reactor fotoquímico Rayonet equipado con cuatro cubetas de 350 nm durante 40 minutos. Se determinó que la reacción se había completado en el momento en que se ensayó por RPHPLC.
piperidina-1-carboxilato de bencilo en DMSO se puso en un vial de vidrio de borosilicato y se fotolizó a temperatura y atmósfera ambiente en un reactor fotoquímico Rayonet equipado con cuatro cubetas de 350 nm durante 40 minutos. Se determinó que la reacción se había completado en el momento en que se ensayó por RPHPLC.
Materiales. Conjugado de
etreptavidina\cdotaloficocianina (SA\cdotAPC) y
Europio\cdotcriptato (Eu\cdotK) eran de Packard Instrument
Company. Se produjo pY20 conjugado con Eu\cdotK como se describe
en Cummings, R. T.; McGovern, H. M.; Zheng, S.; Park, Y. W. y
Hermes, J. D. Use Of A Phosphotyrosine-Antibody Pair
As A General Detection Method In Homogeneous Time Resolved
Fluorescence-Application To Human Immunodeficiency
Viral Protease. Analytical Biochemistry 1999,
33, 79-93. Las mediciones de fluorescencia
homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) se prepararon usando el
instrumento Discovery de Packard. Es Suplemento de Cultivo
T-stim era de Collaborative Biomedical Research. La
IL-2 de ratón recombinante era de Pharmingen o R
& D.
\newpage
Expresión de la familia de Jak quinasas.
Se expresaron los dominios quinasa de Jak3, Tyk2 y Jak2 con marcas
de afinidad "Flag" N-terminales en células Sf9
usando procedimientos con baculovirus convencionales. El gen de Jak3
humana los proporcionó el Dr. John J. O'Shea (NIH). El gen de Tyk2
humana lo proporcionó la Dra. Sandra Pellegrini (Insitut Pasteur).
El dominio quinasa de Jak2 humana se clonó a partir de la biblioteca
de ADNc de MOLT4 (Clonetech).
Ensayo para la actividad proteína quinasa de
la familia Jak. La actividad tirosina quinasa se midió por
detección del aminopéptido fosforilado en la tirosina de haxanoil
biotina-EQEDEPEGDYFEWLE-NH_{2} (S,
a partir de ahora) detectado por fluorescencia homogénea resuelta en
el tiempo (HTRF) usando un anticuerpo marcado con europio contra
fosfotirosina (pY20). Las reacciones de fosforilación catalizadas
por Jak3(JH1) se realizaron en rampón de reacción de quinasa
(KB) (Hepes 50 mM pH 7,0, MgCl_{2} 0,01 M, DTT 1 mM, 1 mg/ml de
BSA), Jak3(JH1) 1 \muM y 200 pM. Las reacciones se
procesaron a temperatura ambiente y se inactivaron con un volumen
igual de tampón de inactivación (QB) (Hepes 50 mM pH 7,0, EDTA 50
mM, KF 100 mM). Las reacciones inactivadas se mezclaron con un
volumen igual de conjugado SA\cdotAPC 0,5 \muM y pY20 conjugado
con Eu\cdotK 0,6 nM. Esta mezcla se incubó a temperatura ambiente
durante al menos 60 minutos y antes de la detección de HTRF.
Ensayo de proliferación celular. Se
mantuvieron células CTLL-2 (ATCC) en Suplemento de
Cultivo T-stim (fuente de IL2) al 6% en
RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al
10%, piruvato sódico 1 mM, \beta-mercaptoetanol 50
\muM, L-glutamina 1,4 mM, HEPES 10 mM, 1 mg/ml de
dextrosa, aminoácidos esenciales 0,04 mM, aminoácidos no esenciales
0,02 mM, penicilina y estreptomicina (H10).
El día antes de su uso en el ensayo de
proliferación, se lavaron las células y se resuspendieron en Tstim
al 0,2% a una concentración celular de 5 x 10^{5}/ml. El siguiente
día, se lavaron las células y se sembraron a 0,2-1 x
10^{5} células/pocillo en una placa de cultivo tisular de 96
pocillos (CoStar). Se añadieron 0,05 ng/ml de IL2 de ratón
recombinante (Pharmingen), con o sin compuesto de ensayo, o 20 ng/ml
de PMA (Sigma) y 1 \muCi/pocillo de
[^{3}H]-timidina. Después de una noche de cultivo,
se recogieron las células con un Filtermat de fibra de vidrio
(Wallac) y un recolector celular Tomtek. Se midió la incorporación
de tritio por recuento de centelleo líquido en un contador de
centelleo Topcount (Packard).
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que un enlace
- - - - - - - es un doble enlace, y el otro es un
enlace
sencillo;
Q es N o C;
R^{1} está unido al átomo de nitrógeno que
tiene la valencia disponible, y se selecciona entre hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6},
aril-alquilo C_{1-3}, y arilo
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, y arilo están
opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre X;
R^{2} es un grupo seleccionado entre
R^{1};
R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, X, alquenilo
C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6}
donde dicho alquenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos
con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre X;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, Cy,
y Cy-alquilo C_{1-3}, donde dicho
alquilo, alquenilo, y Cy están opcionalmente sustituidos con uno a
tres grupos seleccionados independientemente entre X;
Cy se selecciona entre cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, y heteroarilo;
X se selecciona entre:
(a) halo,
(b) CN,
(c) OR^{a},
(d) perfluoroalquilo
C_{1-6},
(e) C(O)R^{a},
(f) C(O)OR^{a},
(g) C(O)NR^{b}R^{c},
(h) NR^{b}R^{c},
(i) NHR^{b}NHR^{b},
(j) NHC(O)R^{a},
(k) NHC(O)OR^{a},
(l) fenilo donde el fenilo está opcionalmente
sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente
entre R^{x},
(m) alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo, o heterociclilo, donde el fenilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre R^{x}, y donde dicho heterociclilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre Ry,
(n) heterociclilo donde dicho heterociclilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente
seleccionados entre RY,
(o) S(O)_{n}R^{a}, donde n es
0, 1 ó 2; y
(p) SO_{2}NHR^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, Cy y Cy-alquilo
C_{1-3}, donde Cy está opcionalmente sustituido
con uno a tres grupos seleccionados entre RY; o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo o átomos a
los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y
N-Re;
Re se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Cy y Cy-alquilo
C_{1-3};
R^{x} se selecciona entre halo, fenilo, CN,
NO_{2}, OH, O-alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6}, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-6},
N(alquilo C_{1-6})_{2},
C(O)alquilo C_{1-6},
C(O)O-alquilo
C_{1-6},
C(O)NH-alquilo
C_{1-6}, C(O)N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NHC(O)alquilo
C_{1-6};
RY es un grupo seleccionado entre R^{x}, oxo,
alquilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo
C_{3-7}, y
C(O)OCH_{2}-fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
aril-alquilo C_{1-3} en el que el
alquilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre X.
3. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, halógeno y trifluorometilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Q es C y uno de R^{3} y R^{4} es halógeno o
trifluorometilo en la posición 9, y el otro es H, halógeno o
trifluorometilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que R^{5} se selecciona entre alquilo
C_{1-6} y Cy en el que cada uno está opcionalmente
sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente
entre X.
6. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres
grupos seleccionados independientemente entre X.
7. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Q es C.
8. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Q es N.
9. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la reivindicación 1 y vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
trastornos alérgicos, asma o trastornos autoinmunes y otros
trastornos asociados con el sistema inmune; para la inmunosupresión
para prevenir el rechazo de transplantes; o para el tratamiento de
enfermedades neoplásicas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30936401P | 2001-08-01 | 2001-08-01 | |
| US309364P | 2001-08-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2274986T3 true ES2274986T3 (es) | 2007-06-01 |
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ID=23197919
Family Applications (1)
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