KR20220038696A - 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도 - Google Patents

폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도 Download PDF

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오로르 힉
베네딕테 고베르
에릭 리게르
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Abstract

본 발명은 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 악액질 또는 근감소증과 같은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 우레아 유도체, 특히 헤테로아릴-NH-CO-NH-아릴-O-헤테로아릴 코어 구조를 갖는 화합물을 제공한다.

Description

폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
본 발명은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같이 임상 적용가능성을 향상시키는 개선된 특성을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
근육 세포와 관련하는 질환 및 상태에는 다양한 근본 원인과 증상이 있다. 가장 흔한 예는 염증성 근병증, 근이영양증, 대사성 근병증, 전신 장애와 관련하는 근병증, 약물-유발 근병증, 악액질 및 근감소증이다. 이러한 질환에서 근육 세포는 건강한 개체의 근육 세포에 비해 감소된 생물학적 기능성을 나타내거나, 변성되었다.
일예로, 뒤센 근이영양증은 디스트로핀 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 심각한 유형의 근이영양증으로, 생물학적 기능이 감소된 근육 세포를 초래하고, 점진적인 근력 약화 및 퇴화가 야기된다. 또 다른 예로, 근감소증은 노화로 인한 골격근량의 손실이다.
근육 세포와 관련하는 질환 및 상태는 종종 다른 근본 원인과 생물학적 메커니즘을 갖지만, 건강한 개체에 비해, 감소된 수의 기능성 위성 세포는 이러한 질병 및 상태 중 몇 가지와 관련되어 있다. 위성 세포는 근육 조직에 존재하는 작은 다능성 세포로, 기저판 아래에 위치하고 골격근 세포의 전구체인 paired box 7(Pax7) 단백질의 발현을 특징으로 한다. 이들 세포는 정상적인 생리적 조건에서는 정지되어 있지만, 트라우마에 반응하여 활성화되므로 근육 복구 및 재생에 중요한 역할을 한다.
뒤센 근이영양증 및 근감소증을 포함하는, 근육 세포와 관련된 많은 질환 및 상태의 경우, 승인된 의약이 없으며, 치료는 대부분 지지요법이다. 따라서, 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 화합물이 당업계에 계속적으로 요구되고 있다.
특허 공개공보 W02002032872, W02003072569, W02006043090, W02006071940, W02006081034, W02006105844, W02007059202, W02007064872, W02008046003, W02008079972, WO2008131276, US20080113967, W02009077766, US20090012091, WO2010067130, WO2010067131, WO2010112936, WO2011158042, WO2011070369, WO2011092469, WO2011121366, WO2011124923, WO2011124930, WO2011158039, WO2011158042, WO2011158044, WO2012019015, US20120046290, US20120129893, US20120225057, WO2013036232, WO2013050757, WO2014015056, WO2015075483, US20160015697, WO2018137610, WO2018215668, WO2019084499, WO2019232275는 주로 항종양제, 항염증제, 항바이러스제, 호흡기계 제제로서 그리고 당뇨병(diabetes mellitus)을 위한 폴리방향족 우레아 유도체를 기술하고 있다.
상기 특허 공개공보로부터 구체적으로 개시된 화합물 중 어느 것도 본 발명에 포함되지 않는다.
본 발명은 근육 전구체 분화, 특히 개선된 촉진 능력을 촉진하지만, 위성 세포의 풀을 고갈시키지 않는 활성, 예를 들어, 이것을 보존하거나 심지어 증가시키는 활성을 갖는 새로운 화합물을 제공한다.
본 발명은 이들 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하기 위한, 약물로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 필요한 대상체에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 개선, 지연, 치료 및/또는 예방하는 방법과 관련이 있으며, 치료량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 더 구체적으로, 질환 또는 상태는 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 근감소증 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 및 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 질환 또는 병태는 뒤센 근이영양증 또는 베커 근이영양증과 같은 근이영양증이다.
본 발명은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 있어서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것이며, 상기 화합물은 하기 구조식(I)으로 나타내는 것이며,
Figure pct00001
여기서
L은 -O-이고,
1) A는
Figure pct00002
Figure pct00003
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00004
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00005
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00006
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00007
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고; 여기서 B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
C는
Figure pct00011
Figure pct00012
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
2) A는
Figure pct00013
Figure pct00014
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00015
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00016
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00017
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00018
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00019
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
C는
Figure pct00020
Figure pct00021
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00022
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 C는
Figure pct00023
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는
3) A는
Figure pct00024
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00025
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00026
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00027
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00028
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00029
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서 B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 2개의 B1 그룹을 가지며,
C는
Figure pct00030
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00031
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는
C는
Figure pct00032
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는
4) A는
Figure pct00033
이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00034
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00035
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00036
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00037
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00038
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00039
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
5) A는
Figure pct00040
이고,
A1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬,
Figure pct00041
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00042
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00043
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는
Figure pct00044
이고,
B는
Figure pct00045
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고, 여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
C는
Figure pct00046
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00047
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
6) A는
Figure pct00048
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00049
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00050
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00051
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00052
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00053
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00054
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는
7) A는
Figure pct00055
Figure pct00056
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00057
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00058
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00059
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00060
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00061
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
C는
Figure pct00062
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -NH-C(O)-R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
제1 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00063
Figure pct00064
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00069
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00070
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제1 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00071
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00072
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00073
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00074
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제1 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00075
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00076
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00077
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00078
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제1 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00079
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 -CH3, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00080
이고,
B는
Figure pct00081
, 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
Figure pct00082
, 이때 B1은 F임, 및
Figure pct00083
, 이때 B1은 -H임,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
C는
Figure pct00084
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1 양태에서, 화합물은,
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
제2 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00085
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 -H이고,
B는
Figure pct00088
및
Figure pct00089
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00090
Figure pct00091
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00092
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00093
및
Figure pct00094
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 선택되고 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-0R1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -S02R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정의 제2 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00095
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 -H이고,
B는
Figure pct00096
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00097
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00098
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00099
및
Figure pct00100
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제2 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00114
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고,
A1은 tert-부틸이고,
B는
Figure pct00115
, 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
Figure pct00116
, 이때 B1은 F임, 및
Figure pct00117
이때 B1은 -H임,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
C는
Figure pct00118
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00119
, 및
Figure pct00120
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1은
Figure pct00121
,
Figure pct00122
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-COOtBu 및 -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제2 양태에서, 화합물은,
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
제3 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00123
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00126
, 및
Figure pct00127
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORA, 및 -SO2RA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 RA는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
B는
Figure pct00128
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
C는
Figure pct00129
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00130
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00131
, 및
Figure pct00132
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 C1은 하기로부터 선택되고 C1은 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정의 제3 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00133
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00134
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
B는
Figure pct00135
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
C는
Figure pct00136
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00137
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00138
및
Figure pct00139
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제3 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00146
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 -CH3, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00147
이고,
B는
Figure pct00148
, 이때 B1은 -CF3, -SCH2CH3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -CF3 또는 -SCH2CH3임,
Figure pct00149
, 이때 B1은 F임,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
C는
Figure pct00150
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 C는
Figure pct00151
, 및
Figure pct00152
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00153
,
Figure pct00154
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu 및 -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제3 양태에서, 화합물은
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
제4 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
A는
Figure pct00155
이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00158
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00159
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00160
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제4 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
A는
Figure pct00161
이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, - CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00162
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00163
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00164
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제4 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
A는
Figure pct00165
이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00166
이고, 이때 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00167
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제4 양태에서, 화합물은,
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
제5 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고-,
A는
Figure pct00168
이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는
Figure pct00171
이고,
B는
Figure pct00172
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00173
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00174
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제5 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고-
A는
Figure pct00175
이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는
Figure pct00176
이고,
B는
Figure pct00177
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00178
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제5 양태에서, 화합물은
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진- 8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
제6 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00179
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00182
, 및
Figure pct00183
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, - ORA, 및 -SO2RA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 RA는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
B는
Figure pct00184
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00185
, 및
Figure pct00186
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정의 제6 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00187
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00188
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
B는
Figure pct00189
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00190
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-0H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제6 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00204
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00205
이고,
B는
Figure pct00206
이고, 이때 B1은 -SCH3이고,
C는
Figure pct00207
, 및
Figure pct00208
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00209
,
Figure pct00210
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu 및 -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 제6 양태에서, 화합물은
5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸니코틴아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트; 및
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트; 또는
이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
특정의 제7 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
A는
Figure pct00211
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00214
, 및
Figure pct00215
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
B는
Figure pct00216
및
Figure pct00217
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00218
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-0R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정의 제7 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00219
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는
Figure pct00220
이고, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
B는
Figure pct00221
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
C는
Figure pct00222
, 및
Figure pct00223
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00224
,
Figure pct00225
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00226
이다.
특정의 제7 양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 것으로,
L은 -O-이고,
A는
Figure pct00227
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00228
이고
B는
Figure pct00229
, 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
Figure pct00230
, 이때 B1은 F임, 및
Figure pct00231
, 이때 B1은 -H임,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
C는
Figure pct00232
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00233
,
Figure pct00234
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-0H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00235
이다.
특정의 제7 양태에서, 화합물은
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2- 하이드록시아세트아미드; 및
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.
도 1 - 화합물의 근형성(myogenic) 활성 및 위성-유사 세포에 대한 효과를 모니터링하는 것을 목표로 하는, 근관(myotube) 분석의 워크플로우.
도 2 - 화합물 농도의 증가에 따른 총 근관 표면/웰의 증가에 의해 나타난 바와 같은, 용량-반응 분석에서 화합물(i)의 근형성 활성.
도 3 - 화합물 농도 증가 시 Pax7-양성 세포 백분율의 증가에 의해 나타난 바와 같은, 용량-반응 분석에서 화합물(i)의 위성-유사 세포에 대한 긍정적인 효과.
도 4 - 도 2에 상응하는, 화합물(i)에 대한 총 근관 면적 판독의 용량-반응에 대한 대표적인 이미지.
도 5 - 도 3에 상응하는, 화합물(i)에 대한 Pax7-양성 세포 판독의 백분율의 용량-반응에 대한 대표적인 이미지.
화합물
제1 양태에서, 본 발명은 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 상기 화합물은 다음 구조 (I)로 표시되며
Figure pct00236
,
여기서 A, B 및 C는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이고, 여기서 상기 고리계은 30개 초과의 탄소 원자를 포함하지 않고; L은 -O-, -S-, -NR-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mNR-, -0(CH2)m-, -CHX-, -CX2-, -S(CH2)m, 및 -NR(CH2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐이고, R은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은 1개 이상의 할로겐 치환제로 선택적으로 치환되고, L은 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, L은 -O-이다.
이 제1 양태에서 정의된 바와 같은 화합물은 본 명세서에서 "본 발명에 따른 화합물(a compound according to the invention)" 또는 "본 발명의 화합물(a compound of the invention)"로 지칭된다. 상기 용어는 본 명세서의 맥락에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서의 맥락에서, 본 발명에 따른 단일 화합물은 괄호 사이의 문자로 지칭되고; 한편 본 발명에 따른 여러 화합물을 포함하는 마커시 포뮬라(Markush formula)라는 괄호 사이에 로마 숫자로 표시된다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에서 중간체는 아라비아 숫자에 의해 또는 도트-구분된(dot-separated) 이의 조합으로 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 고리계 A, B 또는 C에서 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 더 큰 방향족 또는 헤테로방향족 시스템에 포함될 수 있다. 예를 들어, A는 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 바이사이클릭 고리계의 일부인 6-원 방향족 고리를 포함하는 나프틸일 수 있다. 또한, 상기 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물에 포함된 고리계 A, B 또는 C는 상기 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 외에 추가적인 고리 구조를 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 사이클릭 구조는, 예를 들어, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 구조일 수 있다.
L은 선택적으로 치환될 수 있다. 이것은 L 중의 모든 수소 원자가 할로겐, -CN, -CO2RL, -C(O)RL, C(O)NRLRL, -NO2, -ORL, -SRL, -NRLRL, -NRLC(O)RL, -NRLC(O)ORL, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알카릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기, 바람직하게는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 여기서, RL은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 합성은 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
바람직한 실시형태에서, 고리계 A, B 및 C가 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈이미디닐, 디페닐 에테르(페닐옥시페닐), 디페닐티오에테르(페닐티오페닐), 디페닐아민(페닐아미노페닐), 페닐피리디닐, 에테르(피리디닐옥시페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐 티오에테르(피리디닐티오페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐티오에테르(피리디닐티오페닐), 페닐벤조티아졸릴 에테르(벤조티아졸릴옥시페닐), 페닐벤조티아졸릴 티오에테르(벤조티아졸릴티오페닐), 페닐피리디닐 에테르, 페닐퀴놀린 티오에테르, 페닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 티오에테르, 및 프탈이미딜메틸페닐, 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이소티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조디아디졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사지닐, 벤조디옥솔일, 벤조디옥시닐, 벤조푸릴, 벤조푸라노닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤즈-1,3-옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신노닐(cinnonyl), 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사틴(oxathiine), 3,4-디하이드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐(furanonyl), 푸로 [3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디노닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀일, 이소티아졸로[3,4-b]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-b]피리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 1,8-나프티리디노닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 2-옥소아제피닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디노닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도[3,2-d]피리미디노닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지노닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아지노닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디노닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 6, 7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리디노닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에닐, 티오피라닐, 트리아지닐 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 고리계은, 아래에 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환된다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 고리계 A, B 및 C가 페닐, 피리디닐, 나프탈레닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 디페닐 에테르(페닐옥시페닐), 디페닐 티오에테르(페닐티오페닐), 디페닐 아민(페닐아미노페닐), 페닐피리디닐, 에테르(피리디닐옥시페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐 티오에테르(피리디닐티오페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐티오에테르(피리디닐티오페닐), 페닐벤조티아졸릴 에테르(벤조티아졸릴옥시페닐), 페닐벤조티아졸릴 티오에테르(벤조티아졸릴티오페닐), 페닐피리디닐 에테르, 페닐퀴놀리닐 티오에테르, 페닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 티오에테르, 및 프탈이미딜메틸페닐, 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이소티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조디아디졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사지닐, 벤조디옥솔일, 벤조디옥시닐, 벤조푸릴, 벤조푸라노닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤즈-1,3-옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신노닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티닐(oxathiinyl), 3,4-디하이드로-1,8-나프티리디노닐, 3,4-디하이드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 2,2-디옥시도-3,4-디하이드로-1H-피리도[2,3-c][1,2]티아지닐, 2,2-디옥시도-1H-피리도[2,3-c][1,2]티아지닐, 2,2-디옥시도-1H-피리도[2,3-e][1,3,4]옥사티아지닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디노닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀일, 이소티아졸로[3,4-b]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-b]피리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸로[5,4-bj피리디닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 1,8-나프티리디노닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 2-옥소아제피닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디노닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-dj피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지노닐, 피리도[3,2-d]피리미디노닐, 피리도[2,3-dj피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지노닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아지노닐, 7H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제피닐, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로피리도[2,3-d][1,3]옥사제피닐, 2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[2,3-e][1,4]옥사제피닐, 2-옥소-2,4-디하이드로-1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제피닐, 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에닐, 티오피라닐, 트리아지닐 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 고리계은, 아래에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된다.
이러한 바람직한 실시형태의 맥락에서, 고리계 A, B 및 C에서 각각의 수소는 할로겐, -CN, -CO2RABC, -C(O)RABC, C(O)N RABCRABC, -NO2, C0-C10 알크ORABC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기, 특히 -ORABC, C0-C10 알크SRABC, 특히 -SRABC, C0-C10 알크NRABCRABC, 특히 -NRABCRABC, -NRABCC(O)RABC, -NRABCC(O)ORABC, -NRABCC(O)NRABCRABC, -NRABCC(NH)NRABCRABC, -NRABCS(O)2RABC, -NRABCS(O)2ORABC, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C17 알크헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알카릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소 원자는 할로겐, -CN, -CO2RABC, -C(O)RABC, C(O)NRABCRABC, -NO2, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)RABC, -NRABCC(O)ORABC, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C17 알크헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알카릴, C3-C13 헤테로아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 RABC는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, C0-C10 알크C02R2, C0-C10 알크C(O)R2, C0-C10 알크C(O)NR2R2, C0-C10 알크OR2, C0-C10 알크SR2, C0-C10 알크NR2R2, C0-C10 알크NR2C(O)R2, C0-C10 알크NR2C(O)0R2, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알카릴, C3-C13 헤테로아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C20 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있다.
위의 목록에 있는 고리계은 모두 1가(monovalent)라는 점에 유의해야 한다. 비록 A와 C가 1가 고리계이지만, B는 구조 (I)에서 명확하게 알 수 있는 바와 같이, 2가 고리계이다. 이러한 관점에서, 위의 목록에 있는 각각의 1가 고리계은 대응하는 2가 고리계의 어느 하나로 해석될 수 있다. 예를 들어, "페닐(phenyl)"은 페닐(1가)로, 또는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌(2가)으로 해석될 수 있다. 대응하는 2가 고리계은 임의의 한 수소가 2가(second valency)로 치환되는 1가 고리계으로 정의된다. 이러한 설명은, 명확하게 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 A 및/또는 B 및/또는 C를 선택해야 하는 고리계의 임의의 목록에 필요한 변경을 가하여(mutatis mutandis) 적용된다.
본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 2가 고리계 B에는 2가지 배향이 있다는 것은 명백하다. 예를 들어, B가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 경우, 두 개의 화합물(II) 및 (II')가 언급될 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 아래 표에 나타난 바와 같이 B의 일반적 표기 또는 "2-플루오로-1,4-페닐렌(2-fluoro-1,4-phenylene)"과 같은 일반적 명칭이 본 명세서에서 사용될 때마다, (II) 및 (II') 둘 다에 대한 참조가 이루어진다. B의 특정 표기가 사용될 때마다, 아래 표에 나타낸 바와 같이, 화합물(II) 및 (II') 중 하나가 언급될 수 있다.
Figure pct00237
B에 대한 특정 구조에서, L 및 N은 B에 포함되지 않지만, 단지 B의 배향을 나타내기 위해 존재한다는 것은 명백하다.
본 명세서에서 본 발명에 따른 화합물을 나타내는 모든 구조에 대해, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 문자 A 및 C는 상기 문자가 1가 기에 상응하는 경우 고리계 A 및 C를 지칭한다. 본 명세서에서 본 발명에 따른 화합물을 나타내는 모든 구조에 대해, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 상기 문자가 2가 기에 상응하는 경우 문자 B는 고리계 B를 지칭한다. 분명히, 4가 그룹에 해당하는 문자 C는 탄소 원자로 해석되어야 하는 반면, 3가 그룹에 해당하는 문자 B는 붕소 원자로 해석되어야 한다.
바람직한 실시형태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (I)로 표시되는 것이고
Figure pct00238
,
여기서 B 및 C는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이고, 여기서 상기 고리계은 30개 초과의 탄소 원자를 포함하지 않고;
여기서 A는
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 선택적으로
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것, 선택적으로
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고,
선택적으로 A는
Figure pct00248
이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00249
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00250
, 페닐, 벤질, 및
Figure pct00251
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00252
, 및
Figure pct00253
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
여기서 A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00254
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, -SO2RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R은 C1-C3 알킬이고, 이때 A2는 선택적으로 불소화되며;
선택적으로 A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00255
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00256
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 A2는 선택적으로 불소화되며, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이며, 선택적으로 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00257
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 구체적으로는 A2는 페닐이고;
여기서 L은 -O-, -S-, -NR-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mNR-, -O(CH2)m-, -CHX-, -CX2-, -S(CH2)m 및 -NR(CH2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, m은 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐이고, R은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은 1개 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 L은 선택적으로 치환되며,
바람직하게는 L은 O이다.
특정 양태에서, L은 -O-이고, A는
Figure pct00258
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00259
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00260
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00261
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00262
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, and -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
더 구체적으로, L은 -O-이고,
A는
Figure pct00263
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 -H이다.
더 구체적으로, A1은 tert-부틸이다.
더 구체적으로, L은 -O-이고, A는
Figure pct00266
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고, 이때 A1은 tert-부틸이다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (III)으로 표시되며
Figure pct00267
,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00268
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00269
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00270
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00271
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R은 C1-C3 알킬이고, 이때 A2는 선택적으로 불소화되고,
바람직하게는 L은 O이다.
특정 양태에서, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00272
및
Figure pct00273
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, A1은 tert-부틸이다.
특정 양태에서, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00274
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 선택적으로 불소화되며, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
특정 양태에서, A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00275
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐이다.
특정 양태에서, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸이고;
A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
보다 구체적인 양태에서, A1은 tert-부틸이고, A2는 페닐 또는
Figure pct00280
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
또 다른 더 구체적인 양태에서, A1은 tert-부틸이고, A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00281
이다.
또 다른 더 구체적인 양태에서, A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00282
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00283
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00284
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸이고,
A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
매우 구체적인 양태에서, A1은 tert-부틸이고,
A2는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (IV)로 표시되며,
Figure pct00287
여기서, A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00288
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R은 C1-C3 알킬이고, 이때 A2는 선택적으로 불소화되고, 바람직하게는 L은 O이다.
바람직하게는, A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
및
Figure pct00292
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐이다.
특정 양태에서, A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00293
및
Figure pct00294
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
더 구체적인 양태에서, A2는 페닐 또는
Figure pct00295
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
또 다른 더 구체적인 양태에서, A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00296
이다.
또 다른 구체적인 양태에서, A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적인 양태에서, A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
매우 구체적인 양태에서, A2는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물이 구조 (V)로 표시되는, 본 발명에 따른 화합물이 제공되며,
Figure pct00297
A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00298
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00299
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00300
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00301
및
Figure pct00302
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
바람직하게는 L은 O이다.
가장 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물이 구조 (VI)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물이 제공되며
Figure pct00303
,
바람직하게는 L이 O이다.
바람직한 실시형태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (I)로 표시되고,
Figure pct00304
여기서 A 및 C는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이고, 여기서 상기 고리계은 30개 이상의 탄소 원자를 포함하지 않으며;
B는,
Figure pct00305
;
또는
Figure pct00306
Figure pct00307
;
또는
Figure pct00308
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계을 형성할 수 있고; 선택적으로 -H, -F, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로 B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
L은 -O-, -S-, -NR-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mNR-, -0(CH2)m-, -CHX-, -CX2-, -S(CH2)m, 및 -NR(CH2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐이고, R은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은 1개 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고, L은 선택적으로 치환되며, 바람직하게는, L은 -O-이다.
한 양태에서, B는
Figure pct00309
Figure pct00310
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이다.
특정 양태에서, B는
Figure pct00311
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이다.
매우 구체적인 양태에서, B는
Figure pct00312
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이다.
구체적인 양태에서, B는
Figure pct00313
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이다.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물이 구조식 (VII-a) 내지 (VII-m)으로 표시되고, 바람직하게는 L이 O인, 본 발명에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00314
Figure pct00315
.
특정 양태에서, 화합물은 구조 (VII-a), (VII-b), (VII-c), (VII-d), (VII-e), (VII-g), 및 (VII-h)로 표시될 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 화합물은 구조 (VII-b), (VII-e), (VII-g), (VII-h) 및 (VII-i)로 표시될 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 화합물은 구조 (VII-a) 내지 (VII-d)로 표시될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (I)로 표시된다:
Figure pct00316
.
여기서 A, B 및 C는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이고, 여기서 상기 고리계은 30개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
여기서 L은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L은 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 L은 -O-이다.
따라서, 보다 바람직한 실시형태에서 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (VIII)로 표시된다:
Figure pct00317
.
화학식 (VIII)의 화합물과 관련하여, A 및 B는 상기 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (I)로 표시되고,
Figure pct00318
.
여기서 A, B 및 C는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이고, 여기서 상기 고리계은 30개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
여기서 고리계 C는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계이고,
여기서 상기 모노사이클릭 고리계은 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 포함하고, 여기서 상기 피리딘 또는 피리미딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00319
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
여기서 상기 바이사이클릭 고리계은 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하고,
바람직하게는 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00320
, 특히
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00325
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 C1은 -H이고,
L은 -O-, -S-, -NR-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mNR-, -O(CH2)m-, -CHX-, -CX2-, -S(CH2)m 및 -NR(CH2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, m은 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐이고, R은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은 1개 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 L은 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 L은 O이다.
선택적으로, 화합물은 구조 (I)로 표시되며,
Figure pct00326
여기서 상기 모노사이클릭 고리계은 피리딘 고리를 포함하고, 여기서 상기 피리딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00327
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00328
이고,
여기서 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00329
Figure pct00330
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 C1은
Figure pct00331
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된되고, 가장 바람직하게는 C1은
Figure pct00332
이고,
여기서 상기 바이사이클릭 고리계은 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하고,
바람직하게는 상기 바이사이클릭 시스템은,
Figure pct00333
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이사이클릭 시스템은 -OCH3 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고,
선택적으로 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00334
이고, 여기서 C2는 -H, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 C2는 -H이고,
여기서 L은 -O-, -S-, -NR-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mNR-, -O(CH2)m-, -CHX-, -CX2-, -S(CH2)m 및 -NR(CH2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, m은 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐이고, R은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은 1개 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 L은 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 L은 O이다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 제공되고
Figure pct00335
,
여기서 C는
Figure pct00336
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00337
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나
또는 C는
Figure pct00338
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
A 및 B는 상기 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
특정 양태에서, C는
Figure pct00339
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00340
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
C는
Figure pct00341
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C1은 -H, -NH2,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
Figure pct00344
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00345
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
또 다른 구체적인 양태에서, C는
Figure pct00346
Figure pct00347
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는 C는
Figure pct00348
, 및
Figure pct00349
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00350
,
Figure pct00351
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu 및 -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하기 구조 (I)로 표시되는 화합물을 제공하고,
Figure pct00352
여기서 C는
Figure pct00353
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
구체적인 양태에서, C는
Figure pct00354
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A, 및 B는 상기 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, C는
Figure pct00355
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A, 및 B는 상기 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 특정 양태에서; C는
Figure pct00356
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-0R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 선택적으로, C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
구체적인 양태에서, C는
Figure pct00357
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1은
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,-NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00360
이다.
A, 및 B는 위에 기재된 임의의 특정 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 고리 C는
Figure pct00361
이다.
따라서, 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물이 구조 (IX) 또는 구조 (X)로 표시되고, 바람직하게는 L이 O인 본 발명에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00362
.
특정 양태에서, 화합물은 구조 (IX) 또는 구조 (X)로 표시되고, A는
Figure pct00363
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00364
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00365
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00366
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00367
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
B는 상기 개시된 바와 같은 임의의 고리일 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 화합물은 구조 (IX) 또는 구조 (X)로 표시되고, B는
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
바람직하게는,
Figure pct00371
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A는 위에 개시된 바와 같이 임의의 고리일 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 화합물은 구조 (IX) 또는 구조 (X)로 표시되며, A는
Figure pct00372
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00373
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00374
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00375
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적으로, A는
Figure pct00376
일 수 있고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적으로, A는
Figure pct00377
일 수 있고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
B는 상기 개시된 바와 같은 임의의 고리일 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 화합물은 구조 (IX) 또는 구조 (X)로 표시되고, A는
Figure pct00378
이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬,
Figure pct00379
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00380
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00381
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는
Figure pct00382
이다.
더 구체적으로, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 A1은 tert-부틸이다.
B는 상기 개시된 바와 같은 임의의 고리일 수 있다.
대안적인 양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XVI)로 표시되고
Figure pct00385
,
여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
바람직하게는 C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
더 바람직하게는 C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정 양태에서, C1은
Figure pct00386
,
Figure pct00387
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00388
이다.
A 및 B는 상기 개시된 바와 같은 임의의 양태 및 A 및 B의 임의의 조합에 따라 선택될 수 있다.
특정 양태에서, A는
Figure pct00389
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00390
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이다.
또 다른 특정 양태에서, A는
Figure pct00391
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 tert-부틸이고,
A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00392
이다.
특정 양태에서, B는
Figure pct00393
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이다.
더 구체적으로, B는
Figure pct00394
, 및
Figure pct00395
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이다.
추가적인 특정 양태에서, B는
Figure pct00396
, 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 -SCH3임,
Figure pct00397
, 이때 B1은 F임,
Figure pct00398
, 이때 B1은 -H임,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이다.
바람직한 실시형태에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 하기 구조 (XI)로 표시되고
Figure pct00399
,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00400
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00401
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00402
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00403
, 및
Figure pct00404
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
여기서 A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00405
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 선택적으로 불소화되고 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, -SO2RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R은 C1-C3 알킬이고, B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 고리계 C는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계이고,
여기서 상기 모노사이클릭 고리계은 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 포함하고, 여기서 상기 피리딘 또는 피리미딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00406
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00407
이고,
여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 상기 바이사이클릭 고리계은 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하고,
바람직하게는 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00408
, 특히
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00412
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L은 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L은 -O-이다.
보다 구체적인 양태에서, B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
C는
Figure pct00413
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C1은 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00414
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 C는
Figure pct00415
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
또 다른 보다 구체적인 양태에서, B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
C는
Figure pct00416
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00417
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
또는
C는
Figure pct00418
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
Figure pct00421
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-0H, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00422
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 보다 구체적인 양태에서, B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, - SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
C는
Figure pct00423
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 C는
Figure pct00424
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 C1은
Figure pct00425
,
Figure pct00426
, -NH-CO-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-CO-OtBu 및 -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 구체적인 양태에서, B1은 -SCH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고, A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00427
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00428
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00429
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
C는
Figure pct00430
Figure pct00431
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
Figure pct00432
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는
Figure pct00433
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸이고,
A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
매우 구체적인 양태에서, A1은 tert-부틸이고,
A2는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적인 양태에서, B1은 -SCH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는
Figure pct00438
이고,
C는
Figure pct00439
Figure pct00440
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN, 또는
Figure pct00441
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는 C는
Figure pct00442
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 구체적인 양태에서, B1은 -SCH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00445
, 및
Figure pct00446
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
C는
Figure pct00447
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
선택적으로, C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
더 구체적으로, A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐 또는
Figure pct00448
이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
C는
Figure pct00449
, 및
Figure pct00450
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
Figure pct00453
,
Figure pct00454
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3-NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
, -NH-C(O-)OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3-NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적으로, A1은 tert-부틸이고,
A2는 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2는
Figure pct00458
이고,
C는
Figure pct00459
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이때 C1은
Figure pct00460
,
Figure pct00461
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu 및 -NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 구체적으로, B1은 이러한 특정 양태 중 임의의 양태에서 -SCH3이다.
특정 양태에서, 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물이 제공되며, A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00462
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00463
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00464
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00465
및
Figure pct00466
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00467
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
및
Figure pct00471
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐이고;
B1은 -H, -F, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 B1은 -F, -CF3 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 B1은 -F 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
고리계 C는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계이고,
여기서 상기 모노사이클릭 고리계은 피리딘 고리를 포함하고, 여기서 상기 피리딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00472
,
Figure pct00473
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00474
이고,
여기서 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00475
Figure pct00476
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 C1은
Figure pct00477
및
Figure pct00478
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
가장 바람직하게는 C1은
Figure pct00479
이고,
여기서 상기 바이사이클릭 고리계은 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하고,
바람직하게는 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00480
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 상기 바이사이클릭 시스템은 -OCH3 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00481
이고,
여기서 C2는 -H, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 C2는 -H이고, 여기서 L은 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L은 -O-이다.
관련 실시형태에서 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 C는
Figure pct00482
또는
Figure pct00483
이고, 여기서 C1 및 C2는 상기와 같이 정의된다. L이 O인 것이 더욱 바람직하다.
대안적인 양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XI)로 표시되고,
Figure pct00484
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00485
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00486
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00487
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00488
및
Figure pct00489
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00490
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
, 및
Figure pct00494
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐이고,
B1은 -H, -F, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 B1은 -F, -CF3 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 B1은 -F 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 C는 피리딘 고리를 포함하는 모노사이클릭 고리계이고, 여기서 상기 피리딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00495
, 및
Figure pct00496
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00497
이고,
여기서 C1은 -H, -NH2,
Figure pct00498
Figure pct00499
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 C1은
Figure pct00500
및
Figure pct00501
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
가장 바람직하게는 C1은
Figure pct00502
이고,
여기서 L은 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L은 -O-이다.
바람직한 실시양태에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 특히 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XII)로 표시되고,
Figure pct00503
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00504
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00505
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00506
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00507
및
Figure pct00508
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00509
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
및
Figure pct00513
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐이다.
바람직한 실시양태에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 특히 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XIII)로 표시되고,
Figure pct00514
여기서 C는 피리딘 고리를 포함하는 모노사이클릭 고리계이고, 여기서 상기 피리딘 고리는 선택적으로 치환되고,
바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00515
, 및
Figure pct00516
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 상기 모노사이클릭 시스템은
Figure pct00517
이고,
여기서 C1은
1) -H, -NH2,
Figure pct00518
Figure pct00519
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더 바람직하게는 C1은
Figure pct00520
및
Figure pct00521
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
가장 바람직하게는 C1은
Figure pct00522
이거나
또는
2) C1은 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-0R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 바람직하게는
Figure pct00523
,
Figure pct00524
, -NH-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00525
이다.
본 개시내용의 한 양태에서, 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XI)로 표시되고,
Figure pct00526
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00527
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00528
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00529
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00530
및
Figure pct00531
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00532
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
및
Figure pct00536
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐이고;
B1은 -H, -F, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 B1은 -F, -CF3 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 B1은 -F 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 C는 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 고리계이고,
바람직하게는 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 상기 바이사이클릭 시스템은 -OCH3 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고,
선택적으로 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00540
이고,
여기서 C2는 -H, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 C2는 -H이고,
여기서 L은 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L은 -O-이다.
바람직한 실시양태에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XV)로 표시되고,
Figure pct00541
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00542
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00543
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00544
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00545
및
Figure pct00546
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 더 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00547
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -C(O)-NRABCRABC, -ORABC, -SRABC, -NRABCRABC, -NRABCC(O)-RABC, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C13 헤테로아릴 및 C4-C23 알크헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 RABC는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
및
Figure pct00551
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 A2는 페닐,
Figure pct00552
또는
Figure pct00553
이고; 더욱 더 바람직하게는 페닐이다.
화학식 (XV)의 화합물의 특정 양태에서, A1은 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 A1은 tert-부틸이고,
A2는 페닐,
Figure pct00554
또는
Figure pct00555
이거나, 바람직하게는
Figure pct00556
이다.
바람직한 실시양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XI)로 표시되고,
Figure pct00557
여기서 C는 2개의 질소 원자, 및 2개의 6-원 고리 또는 6-원 고리 및 5-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 고리계이고,
1) C는
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이사이클릭 시스템은 -OCH3 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고,
선택적으로 상기 바이사이클릭 시스템은
Figure pct00561
이고,
여기서 C2는 -H, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 C2는 -H이거나; 또는
2) C는
Figure pct00562
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
바람직하게는
Figure pct00563
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 구조 (XV) 표시되고,
Figure pct00564
여기서 A는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 포함하는 고리계이며, 여기서 상기 고리계은 30개 초과의 탄소 원자를 포함하지 않고;
여기서 B1은 -H, -F, -SCH3, -SCH2CH3, 이소프로필, -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 B1은 -F 및 -SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 B1은 -F이다.
화학식 (XV)의 화합물의 특정 양태에서,
1)
Figure pct00565
Figure pct00566
이고
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00567
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00568
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00569
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
Figure pct00570
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1 및 A2는 선택적으로 불소화되고, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이거나,
또는
2)
B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
3)
A는
Figure pct00571
이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00572
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00573
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00574
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는
4)
A는
Figure pct00575
이고,
A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00576
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00577
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00578
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
A2는
Figure pct00579
이다.
화학식 (XV)의 화합물의 보다 구체적인 특정 양태에서,
1)
A는
Figure pct00580
Figure pct00581
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 -H이거나,
또는
2)
B1은 -CF3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는
3)
A는
Figure pct00584
이고,
여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
Figure pct00585
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00586
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00587
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 tert-부틸이고;
A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 으로 이루어진 그룹으로부터의 것이고 A2는 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는
4)
A는
Figure pct00588
이고,
A1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬,
Figure pct00589
, C3-C7 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00590
, 페닐, 벤질 및
Figure pct00591
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, 바람직하게는 tert-부틸이고;
A2는
Figure pct00592
이다.
본 발명은 또한 하기 표 1에 정의된 것과 같은 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는, 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태의 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방에 사용하기 위한, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태의 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방에 사용하기 위한, 의약의 제조를 위한 하기 표 1에 정의된 것과 같은 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 방법과 관련이 있으며, 아래 표 1에 정의된 것과 같은 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 그로 인해 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태가 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방된다.
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
특정 양태에서, 본 발명은 또한 하기 목록으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 바람직하게는 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 개선, 지연, 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 의약으로 사용하기 위한, 하기 목록으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다:
(g), (I), (n), (s), (v), (ab), (ai), (aj), (am), (an), (aq), (as), (aw), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bl), (bm), (bo), (bp), (bq), (bt), (bw), (bx), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cf), (ck), (cl), (cm), (cp), (cq), (cr), (ct), (cu), (cv), (cx), (cy), (cz), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), (dn) 및 (do),
바람직하게는
(n), (v), (am), (an), (as), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bm), (bo), (bp), (bq), (bw), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cl), (cr), (ct), (cu), (cv), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), 및 (do).
본 발명은 또한, 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 개선, 지연, 치료 및/또는 예방을 위한, 의약의 제조를 위한, 하기 목록으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
(g), (I), (n), (s), (v), (ab), (ai), (aj), (am), (an), (aq), (as), (aw), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bl), (bm), (bo), (bp), (bq), (bt), (bw), (bx), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cf), (ck), (cl), (cm), (cp), (cq), (cr), (ct), (cu), (cv), (cx), (cy), (cz), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), (dn) 및 (do),
바람직하게는
(n), (v), (am), (an), (as), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bm), (bo), (bp), (bq), (bw), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cl), (cr), (ct), (cu), (cv), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), 및 (do).
본 발명은 또한 하기 목록으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하여, 그로 인해 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태가 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방되는 것을 포함하는 필요로 하는 대상체에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 방법과 관련이 있다;
(g), (I), (n), (s), (v), (ab), (ai), (aj), (am), (an), (aq), (as), (aw), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bl), (bm), (bo), (bp), (bq), (bt), (bw), (bx), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cf), (ck), (cl), (cm), (cp), (cq), (cr), (ct), (cu), (cv), (cx), (cy), (cz), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), (dn) 및 (do),
바람직하게는
(n), (v), (am), (an), (as), (az), (ba), (bb), (bd), (be), (bi), (bm), (bo), (bp), (bq), (bw), (by), (bz), (cb), (cc), (cd), (ce), (cl), (cr), (ct), (cu), (cv), (da), (db), (dc), (dd), (de), (df), (dg), (dh), (di), (dj), 및 (do).
특정 양태에서, 본 발명은 또한
- 바람직하게는 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물 및 의약으로서의 이들의 용도,
- 특히 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태의 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방을 위한, 의약의 제조를 위한 하기 목록 중 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도; 또는
- 하기 목록 중 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하여, 그로 인해 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태가 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방되는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 방법,
과 관련이 있으며,
여기서 상기 화합물은 하기 목록 중 하나에서 선택된다:
1)
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸니코틴아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트; 에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트; 에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-하이드록시아세트아미드; 및
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트;
2)
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
3)
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
4)
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
5)
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
6)
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
7)
5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸니코틴아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트; 및
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
8)
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-하이드록시아세트아미드; 및
tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트.
특정 양태에서, 바람직하게는 의약으로서 사용하기 위한, 더 바람직하게는 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ai), 바람직하게는 (ab), (ae) 및 (ai)로 이루어진 그룹, 더 바람직하게는 (ab) 또는 (ai)에서 선택되는 구조로 표시된다.
"약제학적 염(pharmaceutically salt)"은 무기산 염뿐만 아니라 유기산 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 약제학적 무기 또는 유기산 부가염의 추가 예는 문헌[J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, and in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002]에 열거된 약제학적 염을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 염은 말레에이트, 클로르하이드레이트, 브롬하이드레이트, 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. "약제학적 염"은 또한 무기 뿐만 아니라 유기 염기 염을 포함한다. 적합한 무기 염기의 대표적인 예는 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염을 포함한다. 적합한 유기 염기와의 염의 대표적인 예는, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 염은 나트륨 및 칼륨 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료(treatment)", "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)"은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 것과 같이 환자의 건강 상태를 개선하기 위한 모든 행위를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 이러한 용어는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 이 용어는 1종 이상의 치료제를 이러한 질환을 갖는 대상체에게 투여함으로써 초래되는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "대상체(subject)", "개체(individual)" 또는 "환자(patient)"는 상호교환가능하고 동물, 바람직하게는 포유동물, 훨씬 더 바람직하게는 성인 및 어린이를 포함하는 인간을 지칭한다. 그러나, "대상체"라는 용어는 인간이 아닌 동물, 다른 것들 중에서, 특히 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 인간이 아닌 영장류와 같은 포유동물을 지칭할 수도 있다.
용어 "양(quantity)", "양(amount)" 및 "용량(dose)"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며 분자의 절대 정량을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "활성 성분(active principle)", "활성 성분(active ingredient)" 및 "활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)"은 동등하며 치료 효과를 나타내는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료 효과(therapeutic effect)"는 활성 성분, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 의해 유도되는 효과를 나타내며, 이는 질환 또는 장애의 출현 또는 발달을 예방하거나 지연시키거나, 또는 질환 또는 장애의 영향을 치유하거나 약화시킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "유효량(effective amount)"은 질환의 유해한 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 활성 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 투여되는 양은 치료될 대상체, 질환의 성질 등에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있음은 자명하다. 특히, 투여량 및 투여 섭생(regimen)은 치료할 질환의 성질, 단계 및 중증도를 비롯한, 치료될 대상체의 체중, 연령 및 전반적인 건강 상태 뿐만 아니라, 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient) 또는 담체(carrier)"는 약제학적 조성물에 존재하는 활성 성분을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 이것의 첨가는 최종 제품에 특정한 일관성 또는 기타 물리적 또는 미각적 특성을 부여하는 것을 목표로 할 수 있다. 부형제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분과의 상호작용, 특히 화학적 상호작용이 없어야 한다.
약제학적 또는 수의학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 국소, 장내, 경구, 비경구, 비강내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하 투여 등에 의해 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 장내 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여된다. 비경구 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 정맥내 투여 경로에 의해 투여된다. 장내 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 경로에 의해 투여된다.
분자를 포함하는 약제학적 조성물은 당업자에 공지된 표준 약제학적 관행(Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)에 따라 제형화된다.
경구 투여의 경우, 조성물은 정제, 캡슐, 산제, 과립제와 같은 통상적인 경구 투여 형태 및 시럽, 엘릭서, 및 농축 점적제와 같은 액체 제제(preparation)로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘, 카보네이트, 폴리소르베이트(예를 들어, 20, 40, 65, 80, 100, 120) 등의 약제학적 등급을 포함하는 무독성 고체 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 압축 정제의 경우, 분말화된 재료에 응집성을 부여하는 작용제인 바인더가 또한 필요하다. 예를 들어, 전분, 젤라틴, 락토스 또는 덱스트로스와 같은 당류, 천연 또는 합성 검을 바인더로 사용할 수 있다. 붕해제가 또한 정제의 분해를 촉진하기 위해 정제에 필요하다. 붕해제에는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검 및 가교 중합체를 포함한다. 또한, 윤활제 및 활택제(glidant)가 정제에 포함되어 제조 공정에서 정제 물질이 표면에 부착되는 것을 방지하고 제조 시 분말 물질의 유동 특성을 개선한다. 콜로이드성 이산화규소는 활택제로 가장 일반적으로 사용되며 활석 또는 스테아르산과 같은 화합물은 윤활제로 가장 일반적으로 사용된다. 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 및 디메틸포름아미드와 같은 계면활성제(detergent)를 첨가할 수 있다.
경피 투여의 경우, 조성물은 연고, 크림 또는 겔 형태로 제형화될 수 있고, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 및 디메틸포름아미드와 같은 적절한 침투제 또는 계면활성제를 사용하여 침투를 촉진할 수 있다.
경점막 투여의 경우, 비강 스프레이, 직장 또는 질 좌약을 사용할 수 있다. 활성 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 공지된 좌약 기제(suppository base) 중 임의의 것에 혼입될 수 있다. 이러한 기제의 예는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(카보왁스), 폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 및 융점 또는 용해 속도를 변경하기 위한 다른 상용성 물질과 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 즉시 또는 투여 후 임의의 예정된 시간 또는 기간에 실질적으로 활성 약물을 방출하도록 제형화될 수 있다.
투여될 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 양은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 결정되어야 한다. 환자의 생리학적 데이터(예를 들어, 연령, 체구, 및 체중) 및 투여 경로를 고려하여 적절한 투여량을 결정해야, 치료 유효량이 환자에게 투여될 수 있을 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 각각의 투여를 위한 총 화합물 용량은 0.00001 내지 1g으로 구성된다.
본 발명에 따른 화합물은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물이다.
근육 세포는 근육 조직에서 발견되는 세포 유형이다. 선택적으로, 근육 세포는 가로무늬(striated) 근육 세포일 수 있다. 바람직하게는, 근육 세포는 골격근 세포이다. 근발생(myogenesis) 동안, 근육 세포는 Pax7 양성 세포를 포함하는 근육 전구 세포에서 형성된다. 근육 세포와 관련된 질환 또는 상태는 선천성 근병증 및 후천성 근병증, 근감소증 및 악액질을 비롯한 근병증을 포함한다. 선천성 근병증의 예는 선천성 근이영양증(DMD), 베커 근이영양증(BMD), 선천성 근이영양증, 근긴장성 근이영양증, 사지-거들 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증(FSHD) 및 LAMA2 및 SEPN1 근이영양증과 같은 (근육) 이영양증; 및 네말린 근병증, 척수 근위축증, SMARD1, 다발성/미니코어 근병증 및 중심핵 근병증과 같은 비-이영양성 선천성 근병증(non-dystrophic congenital myopathies)을 포함한다. 후천성 근병증의 예는 약물, 알코올 및 독성 물질에 의해 유발되는 근병증, 피부근염 및 다발근염을 포함한다.
바람직하게는, 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태는 안면견갑상완 근이영양증(FSHD; facioscapulohumeral muscular dystrophy)이 아니다.
근육 줄기 세포라고도 알려진 위성 세포는 골격근 세포의 전구체인 근육 조직에 존재하는 작은 다능성 세포이다. 이들 세포는 정상적인 생리적 조건 하에서 휴지 상태이나, 이들은 트라우마에 반응하여 활성화되므로 근육 복구 및 재생에 중요한 역할을 한다. 따라서, 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태는 종종 근육 세포가 복구 및/또는 재생될 수 없는 질환 또는 상태이다. 선택적으로, 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태는 노화를 포함한다. 근육 복구 및 재생에 역할을 할 수 있는 위성 세포에 대한 중요한 마커는 Pax3 및 Pax7, 바람직하게는 Pax7이다. 바람직하게는, Pax7의 존재는 DSHB(Developmental Studies Hybridoma Bank)로부터의 항-Pax7 항체를 사용한 면역염색을 통해 검출된다.
근육 세포와 관련된 질환 또는 상태에서, 상기 근육 세포는 건강한 개체의 상응하는 근육 세포와 비교하여 감소된 기능성, 완전성 및/또는 생존(즉, 상기 근육 세포는 증가된 퇴행을 나타냄)을 나타낼 수 있다. 이 맥락에서 기능성은 다른 파라미터 중에서 근육 세포가 수축하는 능력을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 근육 세포가 포함되는 근육 조직의 위성 세포는 건강한 개체의 상응하는 위성 세포와 비교하여 감소된 근육 복구 및 재생 능력을 나타낸다.
위성 세포와 관련된 질환 또는 상태에서, 상기 위성 세포는 건강한 개체의 상응하는 위성 세포와 비교하여 감소된 근육 복구 및 재생 능력을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 위성 세포를 포함하는 근육 조직에 포함된 근육 세포는 건강한 개체의 상응하는 근육 세포와 비교하여 감소된 기능성, 완전성 및/또는 생존을 나타낸다(즉, 상기 근육 세포는 증가된 퇴행을 나타낸다). 이 맥락에서 기능성은 다른 파라미터 중에서 근육 세포가 수축하는 능력을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물이다. 본 발명에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것은, 상기 환자로부터의, 상기 근육 세포의, 또는 상기 위성 세포를 포함하는 근육 조직에 포함된 근육 세포의, 하나 이상의 특징의 완화, 바람직하게는 근섬유 기능성, 무결성 및/또는 생존의 개선되 연관된다. 더욱이, 상기 화합물의 투여는 투여 전의 수에 비해, 위성 세포의 수, 또는 상기 근육 세포를 포함하는 근육 조직에 포함된 위성 세포의 수를 증가시킬 수 있고; 그리고 바람직하게는 또한 근육 복구 및 재생에서 상기 위성 세포, 또는 상기 근육 세포를 포함하는 근육 조직에 포함된 위성 세포의 능력을 증가시킨다.
위성 세포의 수는 Pax7 양성 세포의 수를 측정하여 결정하는 것이 바람직하다. 상기 위성 세포 수의 증가는 화합물 투여 전 분석에서 위성 세포의 수에 비해, 바람직하게는 적어도 5%, 더 바람직하게는 10%, 더욱 더 바람직하게는 20%, 가장 바람직하게는 30, 32, 34; 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 또는 50%이다. 바람직한 실시형태에서, 위성 세포 수의 증가는 실시예 78 및 79의 근관(myotube) 분석에서 실험 부분에서 수행된 것과 같이 시험관내(in vitro), 보다 바람직하게는 시험관내(in vitro) 분석으로 평가된다. 위성 세포 수의 상기 시험관내(in vitro) 증가는 화합물 투여 전 분석에서 위성 세포의 수에 비해, 바람직하게는 적어도 5%, 더 바람직하게는 10%, 훨씬 더 바람직하게는 20%, 가장 바람직하게는 30, 32, 34; 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 또는 50%이다.
따라서, 바람직한 실시형태에서 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 상기 화합물의 투여 전 상기 근육 조직에서 Pax7 양성 세포의 수에 비해, 근관의 생성을 유도할 수 있고/있거나 상기 근육 세포 및/또는 상기 위성 세포를 포함하는 근육 조직에서 Pax7 양성 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 Pax7 양성 세포 수의 상기 증가는 적어도 5%이고, 더 바람직하게는 Pax7 양성 세포 수의 상기 증가는 10%이고, 더욱 더 바람직하게는 Pax7 양성 세포 수의 상기 증가는 적어도 20%이고, 가장 바람직하게는 Pax7 양성 세포 수의 상기 증가는 적어도 30, 32, 34; 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 또는 50%이다.
환자의 근육 세포의 하나 이상의 특성의 완화는 환자의 근육 세포 또는 근육 세포에 대한 다양한 분석에 의해 평가될 수 있다. 환자의 근세포 또는 근육 세포에 대한 분석에서 얻은 다음 테스트 결과는 해당 환자의 근육 세포의 개선된 특성과 관련이 있다: 근육 세포의 세포질 칼슘 농도 감소, 콜라겐 합성 감소, 변형된 형태, 변경된 지질 생합성, 감소된 산화 스트레스, 및/또는 개선된 근섬유 기능, 무결성 및/또는 생존. 이러한 파라미터는 일반적으로 면역형광 및/또는 근육 생검 단면의 조직화학적 분석 또는 환자 근육 세포의 1차 배양을 사용하여 평가된다.
근섬유 기능, 완전성 및/또는 생존의 개선은 다음 분석 중 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다: 혈액 내 크레아틴 키나아제의 검출가능한 감소, 이영양증으로 의심되는 근육의 생검 단면에서 검출가능한 근섬유 괴사의 감소, 이영양증으로 의심되는 근육의 검출가능한 섬유증 감소, 이영양증으로 의심되는 근육에서 지방 축적의 검출가능한 감소, 및/또는 근이영양증으로 의심되는 근육의 생검 단면에서 근섬유 직경의 균질성의 검출가능한 증가. 이들 검정 각각은 당업자에게 공지되어 있다.
크레아틴 키나아제는 문헌[Hodgetts et al. (2006)]에 기술된 것과 같이 혈액에서 검출될 수 있다. 크레아틴 키나제의 검출가능한 감소는 본 발명에 따른 화합물의 투여 전 혈액 중의 크레아틴 키나제의 농도와 비교하여 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 감소를 의미할 수 있다.
근육 섬유 괴사의 검출가능한 감소는 바람직하게는 근육 생검으로 보다 바람직하게는 문헌[Hodgetts et al. (2006)]에 기술된 것과 같이 평가되며, 생검 단면을 사용한다. 괴사의 검출가능한 감소는 괴사가 생검 단면을 사용하여 확인된 영역의 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 감소일 수 있다. 감소는 본 발명에 따른 화합물의 투여 전에 평가된 괴사와 비교하여 측정된다.
근섬유 직경의 균질성의 검출가능한 증가는 바람직하게는 근육 생검 단면에서, 더 바람직하게는 문헌[Hodgetts et al. (2006)]에 기술된 것과 같이 평가된다. 증가는 본 발명에 따른 화합물의 투여 전 근섬유 직경의 균질성과 비교하여 측정된다.
근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물의 효능을 평가하기 위한 시험관내(in vitro) 분석이 실시예 78에 기재되어 있다. 본 명세서에서, 근관 분석 워크플로에 화합물을 추가한 후 근관 및 위성 세포의 생성을 평가한다. 상기 근관 분석 워크플로우는 야생형 또는 DMD 인간 유도 만능 줄기 세포(WT hiPSC 또는 DMD hiPSC)에서 파생된다. 상기 화합물을 첨가하기 전에, 분석은 위성-유사 세포를 포함하지만, 상당한 양의 근관을 포함하지 않는다.
근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 상기 화합물의 효능은 상기 화합물을 첨가한 후 분석에서 근관(즉, 분석에 따른 근관이 차지하는 면적의 증가) 및/또는 위성 세포(즉, 위성 세포의 수의 증가)의 생성과 양의 상관관계가 있다. 상기 화합물의 첨가에 의한 근관의 생성은 근관의 최대 생성의 절반에 해당하는 상기 화합물의 농도인 EC50 값, 및 분석에 따른 생성된 근관이 차지하는 정규화된 면적인 MA(정규화된 근관 면적) 값으로 표현된다.
EC50 값은 10포인트 용량-반응 4 파라미터 로지스틱 회귀 곡선(1.5 nM에서 30μM 범위)을 맞춘 후 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 결정된다. 근육 세포는 근발생 동안 근관으로부터 형성되기 때문에, 분석에서 근관의 생성은 생체내에서(in vivo) 기능성 근육 세포의 형성을 유도하는 상기 화합물의 활성에 대한 양호한 지표이다. 위성 세포의 수는 도 3에 도시된 바와 같이 분석에서 총 세포 수에 대한 Pax7 양성 세포의 백분율로 측정된다. Pax7의 백분율은 생체내에서(in vivo) 근육 복구 및 재생에 역할을 할 수 있는 위성 세포의 형성을 유도하는 상기 화합물의 활성에 대한 양호한 지표이다.
실시예 2에서, 본 발명에 따른 모든 시험된 화합물은 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기에 적합한 것으로 나타났다.
근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 효능은 바람직하게는 상기 및 실시예 2에 기재된 근관 분석 워크플로우에 의해 평가된다.
바람직한 실시형태에서 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 상기 근육 세포 및/또는 상기 위성 세포를 포함하는 근육 조직 내의 근관 및/또는 Pax7 양성 세포의 생성을 유도할 수 있으며, 바람직하게는 상기 및 실시예 2에 기재된 근관 검정 워크플로우에 의해 평가된다. 훨씬 더 바람직한 실시형태에서, 상기 질환 또는 상태는 안면견갑상완 근이영양증(FSHD)이 아니다
바람직한 실시형태에서, 근감소증, 악액질, 듀센형 근이영양증 및 베커 근이영양증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 바람직하게는 여기서 상기 화합물은 근육 조직에서 근관 및 Pax7 양성 세포의 생성을 유도할 수 있으며, 바람직하게는 상기 및 실시예 2에 기재된 근관 검정 워크플로우에 의해 평가된다.
바람직한 실시형태에서, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 바람직하게는 여기서 상기 화합물은 근육 조직에서 근관 및 Pax7 양성 세포의 생성을 유도할 수 있으며, 바람직하게는 상기 및 실시예 2에 기재된 근관 검정 워크플로우에 의해 평가된다.
바람직한 실시형태에서, 근육감소증 및 악액질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공되며, 바람직하게는 여기서 상기 화합물은 근육 조직에서 근관 및 Pax7 양성 세포의 생성을 유도할 수 있으며, 바람직하게는 상기 및 실시예 2에 기재된 근관 분석 워크플로우에 의해 평가된다.
뒤센 근이영양증은 디스트로핀 유전자의 돌연변이로 인해, 근육 세포가 생물학적 기능성이 감소하여 점진적인 근력 약화로 이어지는 심각한 유형의 근이영양증이다. 베커 근이영양증은 증상이 덜 심각하지만 유사한 장애이다. 근감소증은 노화로 인한 골격근량의 감소이다. 본 출원의 맥락에서 악액질은 암, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 만성 질환과 관련된 골격근 질량의 손실이다.
뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증은 근육 세포 및 위성 세포와 관련된 질환이다. 이 이론에 구속됨이 없이, DMD 또는 BMD를 앓고 있는 환자의 근육 조직에 포함된 위성 세포는 비대칭 분열을 겪을 수 없으며, 따라서 근육의 재생 및/또는 복구에 역할을 할 수 없으며, 이는 상기 위성 세포에 기능적 디스트로핀이 부족하기 때문이다(Chang et al., 2016, Trends Mol Med., 22(6): 479-496). DMD 또는 BMD를 앓고 있지 않은 개체에서, 상기 위성 세포는 비대칭 분열을 겪을 수 있으며, 결국 새로운 위성 세포와 근관으로 이어진다(Chang et al., 2016, Trends Mol Med., 22(6): 479-496). 추가적으로 또는 대안적으로, 이 이론에 구속됨이 없이, DMD 또는 BMD를 앓고 있는 환자의 근육 조직에서 위성 세포의 수는 DMD 또는 BMD를 앓지 않는 개체의 근육 조직에 비해 유의하게 감소된다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 뒤센 근이영양증 및/또는 베커 근이영양증의 하나 이상의 증상(들)의 완화는 하기 검정 중 임의의 것에 의해 평가될 수 있다: 보행 상실에 이르는 시간의 연장, 근육 강도의 개선, 들어 올릴 수 있는 능력의 개선, 바닥에서 일어나는 데 걸리는 시간의 개선, 6-분 보행 테스트(6MWT)의 개선, 4-계단 오르기에 걸리는 시간의 개선, 다리 기능 등급의 개선, 폐기능 개선, 심장 기능 개선, 삶의 질 개선. 이들 분석 각각은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Manzur et al. (2008)]의 공개는, 이러한 분석 각각에 대한 광범위한 설명을 제공한다. 이들 각각의 분석에 대해, 분석에서 측정된 파라미터의 검출가능한 개선 또는 연장이 확인되자마자, 이는 바람직하게는 뒤센 및/또는 베커 근이영양증의 하나 이상의 증상이 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 완화되었음을 의미할 것이다. 검출가능한 개선 또는 연장은 바람직하게 문헌[Hodgetts et al. (2006)]에 기재된 것과 같은 통계적으로 유의한 개선 또는 연장이다. 대안적으로, 뒤센 및/또는 베커 근이영양증의 하나 이상의 증상(들)의 완화는 근섬유 기능, 완전성 및/또는 생존의 개선을 측정함으로써 평가될 수 있다. 바람직한 방법에서, DMD 및/또는 BMD의 하나 이상의 증상(들)이 완화되고/되거나 DMD 및/또는 BMD로부터의 하나 이상의 근육 세포의 하나 이상의 특성(들)이 개선된다. 이러한 증상 또는 특성은 세포, 조직 수준 또는 환자 자체에서 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 근감소증 및/또는 악액질의 하나 이상의 증상(들)을 완화하는 것은 하기 검정 중 임의의 것에 의해 평가될 수 있다: 보행 상실에 이르는 시간의 연장, 근육 강도의 개선, 들어 올릴 수 있는 능력의 개선, 바닥에서 일어나는 데 걸리는 시간의 개선, 10-미터 보행 시간의 개선, 4-계단 오르기에 걸리는 시간의 개선, 다리 기능 등급의 개선, 삶의 질의 개선. 각각의 이러한 분석에 대해, 분석에서 측정된 파라미터의 검출가능한 개선 또는 연장이 확인되자마자, 이는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 근감소증 및/또는 악액질의 하나 이상의 증상이 완화되었음을 의미할 것이다. 대안적으로, 근감소증 및/또는 악액질의 하나 이상의 증상(들)의 완화는 근섬유 기능, 완전성 및/또는 생존의 개선을 측정함으로써 평가될 수 있다. 바람직한 방법에서, 근감소증 및/또는 악액질의 하나 이상의 증상(들)이 완화되고/거나 근감소증으로부터의 하나 이상의 근육 세포의 하나 이상의 특성(들)이 개선된다. 이러한 증상 또는 특성은 세포, 조직 수준 또는 환자 자체에서 평가될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1: 화합물의 합성
일반 합성 프로토콜
시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고/하거나 잘 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 상업적 출발 물질은 추가 정제 없이 사용되었다.
다음 약어가 실시예와 명세서 전체에 사용될 수 있다: g(그램), mg(밀리그램), L(리터), mL(밀리리터), μL(마이크로리터), M(몰), %(백분율), MHz(메가헤르츠), mmol(밀리몰), 분(분), AcOEt 또는 EtOAc 또는 EA(에틸 아세테이트), Et2O(디에틸 에테르), %(퍼센트), DCM(디클로로메탄), DMSO(디메틸 설폭사이드), NEt3 또는 TEA(트리에틸아민), TBDMS-Cl(tert-부틸디메틸실릴 클로라이드), DMF (디메틸포름아미드), EtOH(에틸 알코올), Pd/C(탄소 상의 팔라듐), H2(수소 가스), NaN3(아지드화 나트륨), DIPEA(디이소프로필 에틸 아민), NaH(소듐 하이드라이드), Na2CO3(소듐 카보네이트), NaHCO3(소듐 하이드로젠카보네이트), MeONa(소듐 메톡사이드), CBr4(사브롬화탄소), PPh3(트리페닐포스핀), CO2(이산화탄소), DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), TFA(트리플루오로아세트산), MeCN 또는 CH3CN(아세토니트릴), K2CO3(포타슘 카보네이트), NMP(1-메틸-2-피롤리디논), CHCl3(클로로포름), CuI(요오드화구리), t-BuOK(칼륨 tert-부톡사이드), Cs2CO3(세슘 카보네이트), CuCN(시안화구리), i-AmONO(아질산이소아밀), SnCl2.2H2O(염화주석 이수화물), Ac2O(아세트산 무수물), N2H4.H2O(히드라진 일수화물), PE(석유 에테르), NEt3.3HF(트리에틸아민 트리플루오라이드), p-TSA(p-톨루엔술폰산), NH3(암모니아), Me2CO(아세톤), SOCl2(티오닐 클로라이드), DCE(디클로로에탄), DMAP(N,N-디메틸아미노피리딘), (Boc)2O(디-tert-부틸 디카보네이트), ℃(섭씨 온도), MeOH(메탄올 ), Hz(헤르츠), LCMS(액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼), MS(질량 스펙트럼), ES(전자분무), HPLC(고압 액체 크로마토그래피), NMR(핵자기 추론), 1H(양성자), MgSO4(마그네슘설페이트), RT(실온), KOH(수산화칼륨), NaOH(수산화나트륨), h(시간), HCl(염산), THF(테트라하이드로푸란), N2(질소), eq(당량), mm(밀리미터), s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), q(5중항), bs(넓은 단일항), dd(이중항 중의 이중항), dt(삼중항 중의 이중항), td(이중항 중의 삼중항), dq(5중항 중의 이중항).
NMR 스펙트럼은 400MHz Bruker DPX에 등록되었고 Bruker XWinNMR 소프트웨어를 사용하여 처리되었다. 상업적으로 얻은 모든 시약은 추가 정제 없이 사용되었다.
브라인에 대한 모든 언급은 포화 NaCl 수용액을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한 모든 온도는 ℃로 표시된다. 달리 명시되지 않는 한 모든 반응은 실온의 불활성 분위기에서 수행되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 합성
구조 (I)로 표시되는 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 설명된 모든 반응식에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 그룹에 대한 보호 그룹이 사용된다는 것이 잘 이해된다. 보호 그룹은 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). 이들 그룹는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정의 선택을 비롯한 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 구조 (I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
구조 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물로 나타낼 수 있으며, 이는 개별적인 순수한 R- 또는 S-거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요한 경우, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제로의 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고 보조 그룹은 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용 그룹 또는 카르복실과 같은 산성 작용 그룹을 포함하는 경우, 이러한 분해는 구조 (I)의 화합물의 염과 광학 활성산의, 다양한 용매로부터의 분별 결정화에 의해 또는 문헌에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 문헌[E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience]에 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
다음 반응에서 생성된 모든 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등과 같은 표준 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 실시예를 제조하기 위한 일반적인 경로는 하기 반응식 및 실시예에 제시되어 있다.
달리 표시되지 않는 한 합성 반응식의 모든 치환기는 앞에서 정의된 바와 같다.
구조 (I)의 화합물은 하기 방법에 개시된 것과 같은 일반적인 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
A, B, L 및 -C가 상기 기재된 바와 같은 구조(I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 아민 1.1은 디포스젠 또는 트리포스젠과 반응하여 상응하는 이소시아네이트 1.2를 얻는다(Liu, Dazhi & al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(11), 2960-2967; Snorri Th. Sigurdsson & al, J. Org. Chem., 1996 , 61, 3883-3884). 그런 다음 1.2는 다중 아릴 또는 헤테로아릴 아민 1.3과 반응하여 DMF 또는 디옥산에서의 반응에 의해 최종 화합물 1.4를 생성할 수 있다(WO2009034308).
반응식 1
Figure pct00607
반응식 1에 기술된 것과 유사한 절차를 상업적으로 이용가능한 아민 1.1에서 시작하여 이용할 수 있다. 문헌[Pavia, Michael & al, Journal of Medicinal Chemistry , 1990, 33(2), 854-861]에 기재된 절차에 따라 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드의 존재 하에 1.5를 탈보호한 후 1.6을 얻는다(WO2001029025). 그런 다음, 페놀 1.6은 클로로피리딘의 존재 하에 화합물 1.7을 제공하여 후속적으로 화합물 1.8로 환원될 수 있다(Menard, Delphine & al, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(13), 3881-3891). 에틸 옥소아세테이트 화합물의 존재 하에(Zambon, Alfonso & al, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(15), 5639-5655) 최종 유도체 1.9 및 트리포스젠의 존재 하에 최종 유도체 1.15를 제공한다(Menard, Delphine & al, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(13), 3881-3891).
반응식 2
Figure pct00608
대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴아민 1.3은 먼저 디포스젠 또는 트리포스젠과의 반응에 의해 이소시아네이트 1.10으로 변환될 수 있다(Kurita, Keissuke & al, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41(11), 2070-2071, Baraldi, Pier Giovanni & al, Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(17), 2735-2742 or Liu, Dazhi & al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(11), 2960-2967). 이어서, 상응하는 이소시아네이트 1.10을 아민 1.1과 반응시켜(Pavia, Michael & al, Journal of Medicinal Chemistry , 1990, 33(2), 854-861) 구조(I)의 화합물 1.4를 얻는다(반응식 3).
반응식 3
Figure pct00609
구조 (I)의 화합물에 대한 또 다른 접근은 문헌[Hron, Rebecca J. & al,　Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, 24(23), 6183-6193]에 기재된 절차 또는 문헌[Kono, Mitsunori & al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(1), 28-41]에 기재된 절차에 따라 아민 1.1로부터 카바메이트 1.11을 형성하는 반응식 4로 나타낼 수 있다. 이 절차를 달성하기 위해 중간체 1.11은 아릴 또는 헤테로아릴아민 1.3과 반응하여 최종 화합물 1.4를 얻는다(WO2018132372).
반응식 4
Figure pct00610
구조 (I)의 화합물에 대한 또 다른 접근법은 특히 아실 아지드의 형성이 특별히 나타낸 구조 (I)의 화합물에 대한 반응식 4로 기재되어 있다. 이 특별한 합성을 위해, 반응은 카복실산 1.12로 시작하며 이것은 옥살릴 클로라이드의 존재 하에 카바모일 클로라이드 1.13으로 변환된다(Zhou, Yuan & al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2018, 26(1), 84-95). 아지드화 나트륨의 존재 하에 중간체 1.13은 DMSO에서 아릴 또는 헤테로아릴아민 1.3과 반응하여 최종 화합물 1.4를 얻는다(Feng, Peng & al, Organic Letters, 2014, 16(12), 3388-3391)
반응식 5
Figure pct00611
시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고/하거나 잘 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 상업적 출발 물질은 추가 정제 없이 사용되었다.
주요 중간체의 합성
3의 합성: tert-부틸(3-플루오로-4-이소시아네이토페녹시)디메틸실란
Figure pct00612
단계 1. 화합물(2)의 합성
TBDMS-Cl(14.23g, 93.6mmol, 1.2당량)을 THF(100mL) 중의 1(10.0g, 78.6mmol, 1당량) 및 이미다졸(6.42g, 93.6mmol, 1.2당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하였다. 화합물 2의 수율: 95%, 18g.
단계 2. 화합물(3)의 합성: tert-부틸(3-플루오로-4-이소시아네이토페녹시)디메틸실란
트리포스젠(5.77g, 19.5mmol, 1당량)을 -20℃에서 DCM(50mL) 중의 화합물 2(4.7g, 19.5mmol, 1당량) 및 Et3N(8.4mL, 58.5mmol, 3당량)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, THF(50mL)를 잔류물(residue)에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 3을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 화합물 3의 수율: 99%, 5.2g.
8의 합성: 8-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure pct00613
단계 1. 화합물(4)의 합성
(Boc)2O(34.0g, 0.15mol)를 DCM(200mL) 중 화합물 1(20.0g, 0.15mol) 및 Et3N(22.0mL, 0.15mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM을 포함하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 얻었다(수율: 56%, 20g).
단계 2. 화합물(5)의 합성
칼륨 tert-부톡사이드(8.4g, 0.075mol)를 건조(dry) DMF(100mL) 중의 화합물 4(13.0g, 0.057mol)의 용액에 조금씩 첨가하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(10.0g, 0.057mmol)을 고체로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(200mL)로 희석하고 형성된 침전물을 여과하고 물, 헥산으로 세척하고 건조하여 화합물 5를 얻었다(수율: 83%, 17.5g).
단계 3. 화합물(6)의 합성
10% Pd/C(2.0g, ~10 중량%)를 EtOH/EtOAc(200mL, 2:1) 혼합물 중의 화합물 5(17.5g, 0.05mol)의 용액에 첨가하였다. 수소를 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물에 통과시켰다. 그런 다음, 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 감압 증발시켜 화합물 6(수율: 95%, 15g)을 얻었다.
단계 4. 화합물(7a 및 7b)의 합성
EtOH(200mL) 중의 화합물 6(15.0g, 0.044mol)의 용액에 톨루엔(14mL, 0.067mol) 중의 에틸 글리옥살레이트 50% 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 증발 후 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0 → 100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 7a(수율: 33%, 5.5g) 및 화합물 7b(수율: 60%, 10.0g)를 얻었다.
화합물(8)의 합성: 8-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
HCl/디옥산(15mL, 0.04mol, 3M)을 화합물 7a(5.5g, 0.014mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시킨 다음, 디클로로메탄(100mL) 및 포타슘 디카보네이트의 포화 수용액(100mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 8(수율: 75%, 3g)을 갈색 고체로 얻었다.
11의 합성: tert-부틸(4-이소시아네이토페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00614
단계 1. 화합물(10)의 합성
TBDMS-Cl(14.23g, 93.6mmol, 1.2당량)을 THF(100mL) 중의 9(8.57g, 78.6mmol, 1당량) 및 이미다졸(6.42g, 93.6mmol, 1.2당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 10(수율: 97%, 17g)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(11)의 합성: tert-부틸(4-이소시아네이토페녹시)디메틸실란
트리포스젠(5.77g, 19.5mmol, 1당량)을 -20℃에서 DCM(50mL) 중의 화합물 10(4.35g, 19.5mmol, 1당량) 및 Et3N(8.4mL, 58.5mmol, 3당량)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, THF(50mL)를 잔류물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 11을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 화합물 11의 수율: 97%, 4.73g.
14의 합성: 1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00615
단계 1. 화합물(13)의 합성
환류 하에 가열된 THF(20mL) 중의 NaH(1.0g, 26.0mmol)의 슬러리에, 이후 아세토니트릴(0.g, 19.0mmol) 중의 용액 화합물 12(2.0g, 17.5mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 1N HCl(aq)로 산성화하고, 수성 층을 Et2O(2 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(0→50%)를 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13(수율: 46%, 1g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(14)의 합성: 1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민
EtOH(5mL) 중의 화합물 13(1g, 8.1mmol)의 용액에 물(5mL), 1N NaOH(aq)(8mL) 및 페닐히드라진 하이드로클로라이드 28(1.2g, 8.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/에틸 아세테이트(0→10%)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14(수율: 18%, 0.4g)를 얻었다.
18의 합성: 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실산
Figure pct00616
단계 1. 화합물(17)의 합성
화합물 15(5g, 59mmol), 디메틸 옥살레이트(7g, 59mmol) 및 MeONa(3.3g, 60mmol)를 MeOH(100mL)에서 혼합하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 페닐히드라진 하이드로클로라이드 28(8.6g, 59mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(200mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 PE/EA를 용리액으로 사용하여 컬럼으로 정제하여 화합물 17(수율: 32%, 4.6g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(18)의 합성: 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실산
화합물 17(4.6g, 3.8mmol)을 MeOH(50mL) 및 H2O(15mL)에 용해시킨 다음, NaOH(4g)를 첨가하였다. 20℃에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물(100mL)을 잔류물에 첨가하고 농축시켰다. 그런 다음, pH=3에 도달할 때까지 HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 감압 건조하여 화합물 18(수율: 78%, 3.4g)을 얻었다.
21의 합성: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00617
단계 1. 화합물(20)의 합성
DCE(50mL) 중의 화합물 19(2.44g, 0.021mol), DIPEA(3.8mL, 0.021mol)의 용액에 벤질 브로마이드(3.7g, 0.021mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과로 제거하고 용액을 증발 건조시켜 화합물 20(수율: 91%, 4g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(21)의 합성
환류 가열된 THF(20mL) 중의 NaH(0.6g, 14.0mmol)의 슬러리에, 이후 아세토니트릴(0.5mL, 10.0mmol) 중의 화합물 20(2.0g, 9.7mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 1N HCl(aq)로 산성화하고, 수성 층을 Et2O(2 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/에틸 아세테이트(0→10%)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21(수율: 58%, 0.8g)을 수득하였다.
단계 3. 화합물(22)의 합성: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH(5mL) 중의 화합물 21(0.8g, 5.6mmol)의 용액에 물(5mL), 1N NaOH(aq)(5.7mL) 및 페닐히드라진 하이드로클로라이드 28(0.8g, 5.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/에틸 아세테이트(0→10%)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22(수율: 52%, 0.67g)를 수득하였다.
24의 합성: 1-(5-아미노-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)에테논
Figure pct00618
화합물(24)의 합성: 1-(5-아미노-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)에테논
적절한 3-tert-부틸-5-아미노피라졸 23(2.0mmol)을 디클로로메탄(2.5mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2.2mmol) 및 Ac2O(2.0mmol)를 첨가한 후 이어서 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 상응하는 1-(5-아미노-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)에테논 24(수율: 41%, 0.15g)를 수득하였다.
26의 합성: 3-(tert-부틸)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00619
(26)의 합성: 3-(tert-부틸)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-아민
100mL EtOH 중의 히드라진 하이드로클로라이드 25(1g, 3.9mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(0.49g, 3.9mmol)의 현탁액을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM-MeOH)로 정제하였다(수율: 30%, 0.3g).
29의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
H.-G. Lee, M.-J. Kim, S.-E. Park, J.-J. Kim, S.-G. Lee, Y.-J. Yoon,　Synlett,　2009, 2809-2814
Figure pct00620
(29)의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
무수(anhydrous) THF 20mL 중의 화합물 27(0.21g, 1.05mmol) 및 화합물 A(0.31g, 1.1mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 DCM:EtOAc(9:1)로 용리시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물 29(수율: 49%, 0.2g)를 분리하였다.
34의 합성: 3-(tert-부틸)-5-이소시아네이토-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00621
단계 1. 화합물(30)의 합성
5℃에서 100mL의 DCM 및 Et3N(8.1mL, 2.1당량) 중의 페닐히드라진 하이드로클로라이드 28(4.0g, 27.68mmol)의 용액에 20mL DCM 중의 피발로일 클로라이드(3.5g, 1.05당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물(수율: 99.6%, 5.3g)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물(31)의 합성
무수 CH3CN 100mL 중의 화합물 30(5.3g, 27mmol)의 용액에 CBr4(17.9g, 2당량) 및 PPh3(14.5g, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 30mL Et2O에 녹이고 추가로 50mL의 헥산을 첨가하였다. 30분 후 유성 잔류물로부터 용액을 따라내고 증발시켜 조 생성물 31(수율: 48%, 2.8g)을 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 화합물(32)의 합성
EtOH 중의 5-아미노테트라졸 일수화물(1.13g, 11mmol)의 현탁액에 Et3N(1.1g, 11mmol)을 첨가하였다. 용해 후, 화합물 31(2.8g, 11mmol)을 한번에 첨가하였다. 몇분 후에 침전물이 형성되기 시작한다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 여과하고 EtOH로 세척하고 침전물을 공기 중에서 건조시켰다. 수율: 52%, 1.5g의 백색 고체.
단계 4. 화합물(33)의 합성
화합물 32(1.5g, 5.7mmol)를 20mL의 o-자일렌에 현탁하고 20분 동안 환류에 적용하였다. 출발 물질은 가열 시 용해되고 생성물은 냉각 후 반응 혼합물로부터 결정화되었다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 화합물 32의 수율: 89%, 1.1g의 백색 결정.
단계 5. 화합물(34)의 합성: 3-사이클로프로필-5-이소시아네이토-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
CO2 분위기하에서 5mL CH2Cl2 중의 옥살릴 클로라이드(200mL, 2.31mmol)의 용액을 -60℃로 냉각하고 DMSO(0.18g, 2.31mmol)를 1.0mL CH2Cl2 중의 용액으로 냉각된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 저온에서 5분 동안 교반하였다. 두 번째 플라스크에서, 실온에서 5mL CH2Cl2 중의 화합물 33(0.5g, 2.31mmol) 및 DBU(0.36g, 2.31mmol)의 용액을 통해 CO2를 버블링시켰다. 이 혼합물을 캐뉼러로 첫 번째 (차가운) 용액으로 옮겼다. 생성된 차가운 혼합물을 저온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.32mL, 2.31mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 용액을 실온으로 천천히 가온하고 추가로 10분 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이것을 EtOAc:Hex = 1:2로 용리시키는 건조 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 130mg(수율: 23%)의 이소시아네이트 34를 얻었다(아마도 이량체 또는 사량체에서 형태, ESI/MS M+1=243.6, 485.6, 727.8, 969.7). CDCl3 ppm 중에서 1H-NMR: 1.49(d, 9H), 7.36-7.56(m, 4H), 8.05(d, 1H)
38의 합성: tert-부틸((4-이소시아나토나프탈렌-1-일)옥시)디메틸실란
Figure pct00622
단계 1. 화합물(36)의 합성
TBDMS-Cl(2.2g, 14.6mmol, 1.2당량)을 THF(100mL) 중의 4-니트로나프탈렌-1-올 35(2.3g, 12.2mmol, 1당량) 및 이미다졸(0.99g, 14.6mmol, 1.2당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하였다(수율: 96%, 3.6g).
단계 2. 화합물(37)의 합성
MeOH(20mL) 중의 화합물 36(3.6g, 12.1mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 0.4g)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다(수율: 96%, 3.2g).
단계 3. 화합물(38)의 합성: tert-부틸((4-이소시아나토나프탈렌-1-일)옥시)디메틸실란
트리포스젠(3.47g, 11.7mmol, 1당량)을 -20℃에서 DCM(50mL) 중의 화합물 37(3.2g, 11.7mmol, 1당량) 및 Et3N(4.89mL, 35.1mmol, 3당량)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, THF(50mL)를 잔류물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 36을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 화합물 38의 수율(수율: 100%, 3.5g).
40의 합성: 4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00623
화합물(40)의 합성: 4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1mL의 무수 1,4-디옥산 중의 트리포스젠(73mg, 0.25mmol)의 용액에 실온에서 2mL의 무수 1,4-디옥산 중의 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 39(115mg, 0.62mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후 혼합물을 가스 버블러로 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 증발 후 120mg의 조 이소시아네이트 40을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 42의 합성: 5-클로로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00624
화합물(42)의 합성: 5-클로로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)피리딘
0℃에서 1mL DCM 중의 트리포스젠(73mg, 0.25mmol) 용액에 2mL DCM 중의 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 41(120mg, 0.62mmol) 및 DIPEA(168mg, 1.3mmol) 용액 교반하에 적가하였다. 10분 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 무수 THF에 녹이고 여과하였다. 여액을 증발시켜 120mg의 조 이소시아네이트 42를 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
44의 합성: 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00625
화합물(44)의 합성: 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠
1mL의 무수 1,4-디옥산 중의 트리포스젠(73mg, 0.25mmol)의 용액에 실온에서 2mL의 무수 1,4-디옥산 중의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 43(121mg, 0.62mmol) 용액을 첨가하였다. 10분 후 혼합물을 가스 버블러로 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 증발 후 132mg의 조 이소시아네이트 44를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
50의 합성: 8-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure pct00626
단계 1. 화합물(46)의 합성
t-BuOH(40mL) 중의 화합물 45(2g, 18.2mmol)의 용액에 (Boc)2O(4g, 18.2mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하고 18시간 환류시킨 다음, 냉각하고, 감압하에 용매를 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하고, 건조하여 화합물 46(수율: 37%, 1.5g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(47)의 합성
NaH(0.23g, 5.8mmol)를 건조 DMSO(30mL) 중의 화합물 46(0.98g, 5.8mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1.0g, 5.8mmol)을 고체로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200mL)로 희석하고, EtOAc(2x50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 증발 후 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0 → 30%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 47(수율: 50%, 1.0g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(48)의 합성
10% Pd/C(0.5g, ~10중량%)를 EtOH/EtOAc(50mL, 2:1) 혼합물 중의 화합물 47(1.0g, 2.88mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소를 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물에 통과시켰다. 그런 다음 촉매를 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 증발시켜 화합물 48(수율: 99%, 0.91g)을 얻었다.
단계 4. 화합물(49)의 합성
EtOH(50mL) 중의 화합물 48(910mg, 2.87mmol)의 용액에 톨루엔(1.5mL, 7.mmol) 중 에틸 글리옥살레이트 50% 용액을 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 증발 후 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0 → 100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 49(수율: 11%, 0.11g)를 얻었다.
단계 5. 화합물(50)의 합성: 8-((5-아미노피리딘-2-일)옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
TFA(2mL) 중의 화합물 49(110mg, 0.31mmol)의 용액에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그런 다음 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물(7mL)에 용해시키고, NaHCO3로 용액의 pH를 최대 6으로 만들고, 물을 감압 하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물 50을 EtOH(30mL)에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 건조시키고, 분리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
52의 합성: 6-아미노피리딘-3-일 tert-부틸 카보네이트
Figure pct00627
화합물(52)의 합성: 6-아미노피리딘-3-일 tert-부틸 카보네이트
30mL MeCN 중의 화합물 51(0.600g, 4.1mmol), (Boc)2O(0.893g, 4.1mmol), DMAP(30mg, 0.02mmol) 및 Et3N(0.414g, 4.1mmol)을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 하에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 순수한 화합물 52(수율: 79%, 0.679g)를 얻었다.
54의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트
H.-G. Lee, M.-J. Kim, S.-E. Park, J.-J. Kim, S.-G. Lee, Y.-J. Yoon,　Synlett,　2009, 2809-2814
Figure pct00628
화합물(54)의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트
20mL의 무수 THF 중의 화합물 53(0.226g, 1.05mmol) 및 화합물 A(0.31g, 1.1mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 DCM:EtOAc(9:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물 54(수율: 57%, 0.2g)를 분리하였다.
56의 합성: 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐 아지드
Figure pct00629
화합물(56)의 합성: 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐 아지드
불활성 분위기(아르곤) 하에 건조 THF 중의 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 55(1.98mmol, 484mg) 및 Et3N(2.57mmol, 0.35mL)의 교반 용액(5mL)을 10℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트(2.97mmol, 0.280mL)를 적가하고 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(2mL) 중의 소듐 아자이드(3.96mmol, 266mg)의 용액을 한번에 첨가하였다. 10°C에서 1시간 후, 반응이 완료된 것으로 확인되었고(TLC), 빙수(5mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 연속적으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 아지드 56을 얻었다.
59의 합성: tert-부틸(4-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)페녹시)디메틸실란
Figure pct00630
단계 1. 화합물(58)의 합성
TBDMS-Cl(1.022g, 6.78mmol)을 THF(25mL) 중 4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페놀 57(1.0g, 5.65mmol) 및 이미다졸(0.461g, 6.78mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 감압하에 모액의 용매를 제거하고, 잔류물을 으로서 헥산 및 헥산/Et2O 2:1, 1:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 58(수율: 91.5 %, 1.5g)을 제공하였다.
단계 2. 화합물(59)의 합성: tert-부틸(4-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)페녹시)디메틸실란
Ar 하에서, 트리포스젠(1.531g, 5.15mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(25mL) 중의 58(1.5g, 5.15mmol) 및 Et3N(1.4mL, 10.3mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압하에 제거하고 THF(25mL)를 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 모액으로부터 용매를 감압하에 제거하여 59를 얻었다.
61의 합성: tert-부틸(3-하이드록시페닐)카바메이트
Figure pct00631
화합물의 합성 (61)
(Boc)2O(10.0g, 45.9mmol)를 DCM(200mL) 중의 3-아미노페놀 60(5.0g, 45.9mmol) 및 Et3N(6.5mL, 45.9mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 DCM을 포함하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 61을 얻었다(수율: 64%, 6.0g).
64의 합성: 4-(3-아미노페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00632
단계 1. 화합물(63)의 합성
4-클로로-2-메틸카복사미드피리딘 62(0.5g, 2.93mmol, 1.0당량)를 3-니트로페놀 65(0.45g, 3.2mmol, 1.1당량)에 첨가하고 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하고, 냉각 후 갈색 침전물이 형성되었다(수율: 98%, 0.8g).
단계 2. 화합물(64)의 합성: 4-(3-아미노페녹시)-N-메틸피콜린아미드
100mL의 MeOH 중의 0.8g의 화합물 63을 실온에서 4시간 동안 10bar에서 80mg의 10% 탄산 팔라듐 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 화합물 64를 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다(수율: 91%, 0.7g).
66의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)카바메이트
Figure pct00633
화합물(66)의 합성: 페닐(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)카바메이트
20mL의 무수 THF 중의 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 33(0.5g, 2.32mmol) 및 화합물 A(0.71g, 2.5mmol)를 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 생성물 66을 DCM:EtOAc(9:1)(수율: 51%, 400mg)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
69: 5-(3-아미노페녹시)-N-메틸피콜린아미드의 합성
Figure pct00634
단계 1. 화합물(68)의 합성
30mL의 NMP 중의 5-브로모-2-메틸카복스아미드피리딘 67(1.0g, 4.65mmol, 1.0당량), 3-니트로페놀(1.29g, 9.3mmol, 2.0당량) 및 K2CO3(0.64g, 4.65mmol)의 혼합물을 밤새 가열하였다. 150℃에서 냉각수를 첨가하고 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 갈색 침전물을 여과하고 건조하였다(수율: 16%, 0.2g).
단계 2. 화합물(69)의 합성:
100mL의 MeOH 중의 0.2g의 화합물 68을 실온에서 4시간 동안 10bar에서 탄소상 10% 팔라듐 20mg 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 화합물 69를 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다(수율: 91%, 0.19g).
71: 2-플루오로-4-페녹시아닐린의 합성
Figure pct00635
화합물(71)의 합성: 2-플루오로-4-페녹시아닐린
자일렌(20mL) 중의 아닐린 70(1.0g, 5.26mmol), 페놀(1.0g, 10.52mmol), N-메틸이미다졸(0.216g, 2.63mmol), K2CO3(1.452g, 10.52mmol) 및 CuI(0.025g, mmol)의 혼합물을 유리 "봄베(bomb)"에서 140℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 여과하고, 모액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산과 헥산/Et2O 5:1을 용리액으로 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 71(수율: 9.2%, 0.098g)을 얻었다.
72의 합성: 2-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린
Figure pct00636
화합물(72)의 합성: 2-플루오로-4-페녹시아닐린
DMF(200mL) 중의 1(3.41g, 26.8mmol), 4-브로모-피리딘 염산염(5.212g, 26.8mmol) 및 t-BuOK(6.6g, 59.0mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 여과하고, 모액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 72(수율: 3.1%, 0.17g)를 제공하였다.
75의 합성: N-(4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00637
단계 1. 화합물(74)의 합성
화합물 73(1.74g, 13.5mmol)에 아세트산 무수물(1.66g, 16mmol) 및 트리에틸아민(2.74g, 27mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 67%, 1.55g).
단계 2. 화합물(75)의 합성
화합물 74(0.62g, 3.65mmol), 화합물 2(0.58g, 4.6mmol) 및 Cs2CO3(1.54g, 4.72mmol)를 NMP(15mL)에서 혼합하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 PE/EA를 용리액으로 사용하여 컬럼으로 정제하여 화합물 75(수율: 9%, 0.11g)를 얻었다.
76의 합성: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00638
화합물(76)의 합성: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드
화합물 62(1.34g, 7.87mmol), 화합물 1(1g, 7.8mmol) 및 Cs2CO3(1.54g, 4.72mmol)를 NMP(15mL) 중에서 혼합하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 PE/EA를 용리액으로 사용하여 컬럼으로 정제하여 화합물 76(수율: 29%, 0.6g)을 얻었다.
80의 합성: 8-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-2-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure pct00639
단계 1. 화합물(77)의 합성
100mL의 무수 CH3CN 중의 화합물 5(5.6g, 15.38mmol) 및 CuCN(2.07g, 23.07mmol)의 혼합물을 환류시키고 i-AmONO(2.34g, 20.0mmol)를 적가하였다. 환류를 2시간 동안 계속하고 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc-THF(9:1)에 녹이고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 생성물을 EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 26%, 1.5g).
단계 2. 화합물(78)의 합성
30mL의 EtOH에 용해시킨 화합물 77(1.5g, 4.0mmol) 및 SnCl2*2H2O(4.51g, 5당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타냈다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 취하고 100mL의 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 78(1.45g)을 얻었으며, 이것은 충분히 순수하여 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 화합물(79)의 합성
Ac2O(2.0g, 19.6mmol)를 실온에서 빙산 AcOH(20mL) 중 화합물 78(1.45g, 4.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발성 증발 잔류물은 EtOAc를 취하고 30mL의 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물, EtOAc로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 0.3g의 화합물 79를 수득하였다. 추가량의 생성물을 모액으로 남겨 두었다.
단계 4. 화합물(80)의 합성: 8-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-2-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
HCl/디옥산(2.1mL, 6.3mmol, 3M)을 화합물 79(300mg, 0.77mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가스-스톱 버블러로 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시킨 다음, 5mol MeOH 중의 Et3N(1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 증발시켰다. 그런 다음, 1,4-디옥산(5mL)을 첨가하고 침전물을 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 화합물 80(수율: 91%, 200mg)을 백색 고체로 얻었다.
81의 합성: 2-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)아닐린
Figure pct00640
화합물(81)의 합성: 2-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)아닐린
자일렌(20mL) 중의 아닐린 70(1.0g, 5.26mmol), 4-플루오로-페놀(0.707g, 6.31mmol), N-메틸-이미다졸(0.216g, 2.63mmol), K2CO3(1.452g, 10.52mmol) 및 CuI(0.05g, 0.262mmol)을 140℃에서 30시간 동안 유리 "봄베(bomb)"에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 여과하고, 모액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 헥산/Et2O 5:1을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 81(수율: 9.5%, 0.11g)을 얻었다.
89의 합성: 2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산
Figure pct00641
단계 1. 화합물(83)의 합성
EtOH(100mL) 중의 82(31.0g, 170.3mmol) 및 N2H4*H2O(11.29g, 238.4mmol)의 혼합물을 끓는 온도에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(200mL)에 용해시키고, 물(50mL)로 세척하고, 수성 층으로부터 생성물을 CH2Cl2(2x30mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4하에 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물 83(수율: 91%, 30.4g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(84)의 합성
4-클로로부티릴 클로라이드(21.9g, 155mmol)를 CH2Cl2(250mL) 중의 83(30.4g, 155mmol) 및 피리딘(12g, 155mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응물(reaction mass)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 포화 K2CO3 용액(2x100mL)으로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 정제하여 생성물 84(수율: 79%, 36.9g)를 얻었다.
단계 3. 화합물(85)의 합성
NaH(4.91g, 122.7mmol)를 THF(300mL) 중의 84(36.9g, 122.7mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl(50mL)의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2x200mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/Et2O 3:1로 결정화하여 정제하여 생성물 85(수율: 82.4%, 26.7g)를 얻었다.
단계 4. 화합물(86)의 합성
THF(150mL) 중의 85(24.3g, 92mmol) 및 HCl(수성 37%, 75mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3x50mL)로 세척하고, 잔류물을 감압 하에 EtOH/톨루엔 1:1(3x150mL)로 재증발시키고, CH3CN으로부터 결정화에 의해 정제하여 생성물 86(수율: 55.7%, 7.0g)을 제공하였다.
단계 5. 화합물(87)의 합성
피리딘(100mL) 중의 86(6.5g, 47.6mmol), 에틸 벤조일아세테이트(9.143g, 47.8mmol) 및 p-TSA(0.05g)의 혼합물을 끓는 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(3x50mL)으로 감압 하에 재증발시킨 다음, CH2Cl2 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH를 용리제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 87(수율: 31.4%, 4.1g)을 제공하였다.
단계 6. 화합물(88)의 합성
DMF(100mL) 중의 87(4.1g, 14.9mmol) 및 Cs2CO3(9.7g, 29.9mmol)의 혼합물을 실온에서 30분, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 헥산(50mL), Et2O(50mL) 및 EtOAc(50mL)를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 모액으로부터 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산/Et2O 1:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액으로서 생성물 88(수율: 22.1%, 0.847g)을 제공하였다.
단계 7. 화합물(89)의 합성: 2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산
물(5mL) 중의 KOH(1g)의 용액을 MeOH(20mL) 중의 88(0.847g, 3.31mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, 용액을 10% 수성 HCl로 pH 6으로 산성화하고, 생성물을 CH2Cl2(2x30mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물 89(수율: 66.7%, 0.503g)를 제공하였다.
94의 합성: 8-(4-아미노페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure pct00642
단계 1. 화합물(90)의 합성
(Boc)2O(29.9g, 0.14mol)를 THF(500mL) 중의 화합물 9(15.0g, 0.14mol) 및 Et3N(22.0mL, 0.15mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM을 포함하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 90(수율: 59%, 17g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(91)의 합성
칼륨 tert-부톡사이드(2.4g, 0.021mol)를 건조 DMF(150mL) 중의 화합물 90(3.7g, 0.017mol)의 용액에 조금씩 첨가하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(3.04g, 0.017mmol)을 고체로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(100mL)로 희석하고 형성된 침전물을 여과하고 물, 헥산으로 세척하고 건조하여 화합물 91(수율: 81%, 5.0g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(92)의 합성
10% Pd/C(0.5g, ~10중량%)를 EtOH/EtOAc(200mL/2:1) 혼합물 중의 화합물 91(5.0g, 0.014mol)의 용액에 첨가하였다. 수소를 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물에 통과시켰다. 그런 다음 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 증발시켜 화합물 92(수율: 73%, 3.3g)를 얻었다.
단계 4. 화합물(93 및 93a)의 합성
EtOH(150mL) 중의 화합물 92(3.3g, 0.011mol)의 용액에 톨루엔(3.2mL, 0.016mol) 중의 에틸 글리옥살레이트 50% 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 증발 후 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0 → 100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 93(수율: 21%, 0.77g) 및 화합물 93a(수율: 56%, 2.1g)를 얻었다.
단계 5. 화합물(94)의 합성: 8-(4-아미노페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
HCl/디옥산(3.7mL, 0.01mol, 3M 졸)을 화합물 93(0.77g, 0.002mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시킨 다음, 디클로로메탄(100mL) 및 포타슘 디카보네이트의 포화 수용액(10mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체로서 화합물 94(수율: 86%, 0.48g)를 얻었다.
98의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00643
단계 1. 화합물(96)의 합성
25mL의 디클로로메탄 중의 6-하이드록시-퀴놀린 95(1.0g, 6.89mmol, 1.0당량) 및 피리딘(1.11mL, 13.78mmol, 2.0당량)의 용액에 5mL의 디클로로메탄 중의 트리플산 무수물(triflic anhydride)(1.26 mL, 7.51mmol, 1.09당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 갈색 오일로서 6-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트 96(2.0g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(97)의 합성
밀봉된 튜브에서, 조 6-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트 96(2.0g, 6.9mmol), 벤조페논(1.76g, 8.97mmol, 1.3당량), 세슘 카보네이트(3.6g, 11.04mmol, 1.6당량) 및 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)(115mg, 0.21mmol, 0.03당량)을 50mL의 톨루엔에 현탁시켰다. 팔라듐 아세테이트(0.6mg, 0.003mmol, 0.0004당량)를 첨가하기 전에 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤즈히드릴리덴아미노)퀴놀린-6-아민 97(수율: 73%, 1.6g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(27)의 합성
에탄올 25mL 중의 N-(벤즈히드릴리덴아미노)퀴놀린-6-아민 97(1.6g, 5.07mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(952mg, 7.60mmol, 1.5당량)의 용액에 염산 12N(4.2mL, 51mmol, 10당량))을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르에서 분쇄하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 탄산나트륨 포화 용액(pH 8)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 폼으로서 5-tert-부틸-2-(6-퀴놀릴)피라졸-3-아민 27(수율: 74%, 1.0g)을 얻었다.
단계 4. 화합물(98)의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
-10℃에서, 15mL의 디클로로메탄 중의 5-tert-부틸-2-(6-퀴놀릴)피라졸-3-아민 27(1.0g, 3.75mmol, 1.0당량)의 용액에 피리딘(1.0mL, 12.38mmol, 3.3당량), 디메틸 아미노피리딘(촉매) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.72mL, 5.25mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(6-퀴놀릴)피라졸-3-일]카바메이트 98을 연한 황색 오일(수율: 43%, 720mg)로 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(6-퀴놀릴)피라졸-3-일]-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)카바메이트 99(1.0g)를 부산물로서 얻었다.
103: 4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드의 합성
Figure pct00644
단계 1. 화합물(101)의 합성
200mL의 건조 DMF 중의 3-플루오로-4-니트로페놀 100(5.6g, 35.7mmol, 1당량)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드(5g, 71.3mmol, 2당량) 및 포타슘 카보네이트(14.8g, 107mmol, 3당량)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 현탁액을 짧은 셀라이트 패드에서 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 1N 염산 용액으로 pH 4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 3-메틸설파닐-4-니트로-페놀 101(수율: 85%, 5.6g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 화합물(102)의 합성
철 분말(11.9g, 213.8mmol, 3당량)을 300mL의 아세트산과 30mL의 에탄올 중의 3-메틸설파닐-4-니트로-페놀 101(13.2g, 71.3mmol, 1당량) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 45℃까지 가열하였다. 냉각 후, 현탁액을 짧은 셀라이트 패드에서 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축하고 실리카겔에 흡착시켜 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 4-아미노-3-메틸설파닐-페놀 102(수율: 55%, 6.1g)를 얻었다.
단계 3. 화합물(103)의 합성: 4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
4-아미노-3-메틸설파닐-페놀 102(500mg, 3.22mmol, 1당량)를 7mL의 DMA에 용해시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트(434mg, 3.86mmol, 1.2당량)를 첨가하기 전에 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, N-메틸-4-클로로-피콜린아미드 62(550mg, 3.22mmol, 1당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연한 오렌지색 분말로서 4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 103(수율: 41%, 380mg)을 얻었다.
106의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바메이트
Figure pct00645
화합물(105)의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바메이트
0℃에서, 피리딘(0.56mL, 7mmol, 1.1당량) 및 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.96mL, 7mmol, 1.1당량)를 20mL의 THF 중의 5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 104(1.0g, 6.36mmol, 1.0당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 카바메이트 105(2.26g, 정량적 수율)를 얻었다.
111의 합성: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00646
단계 1. 화합물(106)의 합성
4-아미노-3-메틸설파닐-페놀 102(12.7g, 81.8mmol, 1.0당량)를 35℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트(17.9g, 81.8mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(181mg, 0.82mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하기 위해 실리카겔 상에 액체로 직접 침적시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하기 위해 실리카겔 상에 액체로 직접 침적시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 회백색(off-white) 고체로서 원하는 화합물 106(수율: 83%, 17.3g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(107)의 합성
600mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(15.0g, 58.7mmol, 1.0당량)의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트(8.6g, 76.9mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(10.1g, 58.2mmol, 0.99당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 노란색 분말로서 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-메틸술파닐-페닐]카바메이트 107(수율: 76%, 17.6g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(108)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 4.0g)을 에탄올(650mL) 및 디클로로메탄(150mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트 107(17.6 g, 44.9mmol, 1.0당량)에 참가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 증발시켜 갈색 폼으로서 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트 108(17.3g, 정량적 수율)을 얻었다.
단계 4. 화합물(109)의 합성
240mL의 메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트 108(16.3g, 45.0mmol, 1.0당량)의 용액에 글리옥실산 모노하이드레이트(41.4g, 449.7mmol, 10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 회백색 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 tert-부틸 N-[2-메틸설파닐-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 109(수율: 64%, 11.6g)를 얻었다. 원하지 않는 위치이성질체(regioisomer) 110이 여액에 포함되어 있었다.
단계 5. 화합물(111)의 합성: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드
tert-부틸 N-[2-메틸설파닐-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 109(11.6g, 29.0mmol, 1.0당량)를 1,4-디옥산 중의 4N의 염산 용액(250ml)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 디옥산 및 에틸 아세테이트로 헹구어 베이지색 고체로서 8-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온, 하이드로클로라이드 111(12g, 정량적 수율)을 얻었다.
117의 합성: 8-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00647
단계 1. 화합물(113)의 합성
4-아미노-3-클로로페놀 112(3.0g, 20.9mmol, 1.0당량)를 디-tert-부틸 디카보네이트(4.6g, 20.9mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(46mg, 0.21mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 113(수율: 9%, 480mg)을 수득하였다. 이중보호된(diprotected) 화합물 113a(790mg)도 분리되었으며 이것을 다음 단계에도 사용하였다.
단계 2. 화합물(114)의 합성
DMF(0.1M) 중의 tert-부틸 N-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)카바메이트 113 및 부산물 113a(1.27g, 4.27mmol, 1.0당량)를 포함하는 혼합물의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트(623 mg, 5.5 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(741mg, 4.27mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 황색 분말로서 원하는 화합물 114(수율: 52%, 850mg)를 얻었다.
단계 3. 화합물(115)의 합성
tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-클로로-페닐]카바메이트 114(850mg, 2.23mmol, 1.0당량)를 아세트산(20mL) 및 에탄올(2mL)에 용해시켰다. 철 분말(374mg, 6.7mmol, 3.0당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 실리카겔에 흡수시키고 에틸 아세테이트와 메탄올을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 원하는 화합물(수율: 95%, 740mg)을 얻었다.
단계 4. 화합물(116)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-클로로-페닐]카바메이트 115(740mg, 2.11mmol, 1.0당량)를 메탄올 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(1.9g, 21.1mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 형성된 회백색 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 원하는 화합물 116을 얻었다(수율: 54%, 446mg).
단계 5. 화합물(117)의 합성
tert-부틸 N-[2-클로로-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 116(446mg, 1.15mmol, 1.0당량)을 1,4-디옥산(10mL) 중의 염산 4N 용액에 취하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 13%의 출발 물질과의 혼합물에서 원하는 화합물을 얻었다. 화합물 117을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
123의 합성: 8-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00648
단계 1. 화합물(119)의 합성
4-아미노-3-메틸페놀 118(3.0g, 24.3mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(5.3g, 24.3mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(54mg, 0.24mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 연한 장미색 폼으로 원하는 화합물 119(수율: 98%, 5.3g)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(120)의 합성
DMF(0.1M) 중의 tert-부틸 N-(2-메틸-4-하이드록시-페닐)카바메이트 119(5.31g, 23.78mmol, 1.0당량)의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트(3.47g, 30.91mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(4.13g, 23.78mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 황색 분말로서 원하는 화합물 120(수율: 47%, 4.0g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(121)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 500mg)을 에탄올(200mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-메틸-페닐]카바메이트 120(4.0g, 11.1mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 갈색 폼으로서 원하는 화합물 121(3.7g, 정량적 수율)을 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 화합물(122)의 합성
메탄올 중 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸-페닐]카바메이트 121(1.0g, 3.03mmol, 1.0당량))을 메탄올 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(1.4g, 15.15mmol, 5.0당량)용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 형성된 회백색 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 원하는 화합물 122(수율: 26%, 288mg)를 수득하였다.
단계 5. 화합물(123)의 합성
tert-부틸 N-[2-메틸-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 122(288mg, 0.78mmol, 1.0당량)를 1,4-디옥산(6.5mL) 중의 염산의 4N 용액에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켜 원하는 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 베이지색 분말로 수득하였다. 화합물 123을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
130의 합성: 8-(4-아미노-3-(에틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00649
단계 1. 화합물(124)의 합성
건조 DMF(350mL) 중의 3-플루오로-4-니트로페놀 100(9.3g, 59.4mmol, 1.0당량)의 용액에 에탄티올산나트륨(10.0g, 118.9mmol, 2.0당량) 및 포타슘 카보네이트(24.6g, 178.3mmol, 3.0당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 짧은 패드에서 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 1N 염산 용액으로 pH 4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 황색 고체로서 원하는 화합물 124(수율: 88%, 9.6g)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(125)의 합성
철 분말(7.1g, 128.0mmol, 3.0당량)을 아세트산(200mL) 및 에탄올(20mL) 중의 3-에틸설파닐-4-니트로-페놀 124(8.5g, 42.7mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 헹구고, 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 원하는 화합물 125(수율: 53%, 3.8g)를 얻었다.
단계 3. 화합물(126)의 합성
4-아미노-3-에틸설파닐-페놀 125(3.8g, 22.5mmol, 1.0당량)를 디-tert-부틸 디카보네이트(4.9g, 22.5mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드( 50mg, 0.02mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 오렌지색 오일로서 원하는 화합물 126(수율: 58%, 3.5g)을 얻었다.
단계 4. 화합물(127)의 합성
DMF(0.1M) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-에틸설파닐-페닐)카바메이트 126(3.5g, 13.0mmol, 1.0당량)의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트(1.9g, 16.9mmol, 1.3당량))를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(2.2g, 12.9mmol, 0.99당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 가열하였다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 오렌지색 폼으로서 원하는 화합물 127(수율: 74%, 3.9g)을 수득하였다.
단계 5. 화합물(128)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 1g)을 에탄올(60ml) 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-에틸설파닐-페닐]카바메이트 127(3g, 9.6mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 2일 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 에탄올로 헹구었다. 여액을 증발시켜 갈색 오일로서 원하는 화합물 128(수율: 86%, 3.47g)을 수득하였다.
단계 6. 화합물(129)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-에틸설파닐-페닐]카바메이트 128(1.0g, 2.66mmol, 1.0당량)을 메탄올 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(1.2g, 13.3mmol, 5.0당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 형성된 회백색 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 원하는 화합물 129(수율: 34%, 378mg)를 수득하였다.
단계 7. 화합물(130)의 합성
tert-부틸 N-[2-에틸설파닐-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 129(370mg, 0.89mmol, 1.0당량)를 1,4-디옥산(7.5mL) 중의 염산의 4N 용액에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켜 원하는 화합물 130(368mg, 정량적 수율)을 하이드로클로라이드 염으로서 베이지색 고체로 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
132의 합성: 5-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00650
밀봉된 튜브에서, tBuOK(159mg, 1.41mmol)를 실온에서 건조 DMF(4mL) 중의 4-아미노-3-메틸설파닐-페놀 102(200mg, 1.28mmol) 및 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 131(214mg, 1.28mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL), 포화 NH4Cl 수용액(50mL) 및 AcOEt(100mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→95:5, 5 CV) 정제로 예상 생성물 132(수율: 39%, 150mg)을 갈색분말로 생성시켰다.
136의 합성: 4-(3-(메틸티오)-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민
Figure pct00651
단계 1. 화합물(134)의 합성
0℃에서, 소듐 티오메톡사이드(sodium thiomethoxyde)(4.4g, 62.9mmol)를 건조 피리딘(60mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠 133(6.9ml, 62.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉수(250mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(2x60mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다(잔류 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔으로 공비시킴). 얻어진 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(3x340g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→90:10, 10 CV) 정제는 예상 생성물 134(수율: 39%, 4.6g)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 2. 화합물(136)의 합성
밀봉된 튜브에서, DBU(2.9ml, 19.2mmol)를 실온에서 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 2-아미노피리딘-4-올 135(1.5g, 13.9mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(2.0g, 10.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에서 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 황색 분말로서 예상 생성물(660 mg, 22%)을 제공하였다. 여액에 대한 플래쉬 크로마토그래피(120g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→90:10, 5 CV) 정제는 새로운 배치의 예상 생성물(수율: 51%, 1.5g)을 황색 고체로 생성시켰다.
140의 합성: 5-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00652
단계 1. 화합물(138)의 합성
밀봉된 튜브에서, DBU(2.9ml, 19.2mmol), 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 메틸-5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트 137(319mg, 2.08mmol). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(300mg, 1.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 현탁액을 여과하고, 분말에 대한 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/CH2Cl2 100:0→0:100, 10 CV 및 CH2Cl2/AcOEt 100:0→80:20, 5 CV) 정제를 수행하여 예상되는 생성물 138(수율: 71%, 362mg)을 노란색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(139)의 합성
밀봉된 튜브에서, 메틸-5-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-카복실레이트 138(362mg, 1.13mmol) 및 메탄올 중의 메틸아민 2M(11.0ml, 22.0mmol)의 용액을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각하고 진공하에 농축한 후, 얻어진 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 디클로로메탄/AcOEt 100:0→80:20, 10 CV) 정제를 수행하여 예상 생성물 139(수율: 97%, 352mg)를 노란색 분말로 생성시켰다.
단계 3. 화합물(140)의 합성
에탄올(20ml) 중의 메틸-5-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-카바미드 139(352mg, 1.10mmol) 및 Pd/C(20mg)의 현탁액을 실온에서 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크업 18시간 후, 예상 생성물 140(수율: 35%, 110mg)을 회수하였다.
142의 합성: N-(4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00653
단계 1. 화합물(141)의 합성
0℃로 냉각시킨, 무수 디클로로메탄(5mL) 및 DIEA(0.40ml, 2.30mmol) 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-아민 136(320mg, 1.15mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드(0.13ml, 1.74mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(30mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→20:80, 10 CV) 정제로 예상 생성물 141(수율: 81%, 300mg)을 황색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(142)의 합성
에탄올(20mL) 중의 N-[4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)-2-피리딜]아세트아미드 141(300mg, 0.94mmol) 및 Pd/C(50mg)의 현탁액을 실온에서 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 예상 생성물 142(수율: 50%, 136mg)를 황색 고체로 회수하였다.
144의 합성: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-4-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00654
단계 1. 화합물(143)의 합성
0℃에서, 건조 DMF(10mL) 중의 소듐 하이드라이드(60 중량%, 44mg, 1.10mmol)을 tert-부틸 N-{2-메틸설파닐-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐}카바메이트 109(400mg, 1.00mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 메틸 아이오다이드(0.62mL, 10mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(60mL)로 켄칭하고, AcOEt(3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(40mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→50:50, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 143(수율: 64%, 265mg)을 생성시켰다.
단계 1. 화합물(144)의 합성
tert-부틸 N-[4-(4-메틸-3-옥소-1,3-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트(265mg, 0.63mmol)를 디옥산(5 ml) 중의 4N HCl로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 회수된 연한 분홍색 고체 144(222mg, 정량적 수율)를 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
149의 합성: 8-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00655
단계 1. 화합물(145)의 합성
4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페놀 57(14.5g, 81.8mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(17.9g, 81.8mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(181mg, 0.82mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 실리카겔 상에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 회백색 고체로서 원하는 화합물 145(수율: 83%, 18.8g)를 얻었다.
단계 2. 화합물(146)의 합성
포타슘 tert-부톡사이드(2.2g, 19.2mmol)를 실온에서 DMF(195mL) 중의 tert-부틸 N-[4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트 145(4.1g, 14.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로-3-니트로-피리딘-2-아민(2.5g, 14.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각하고 용매를 진공하에 증발시킨 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(80g, SiO2, CH2Cl2/AcOEt 100:0→85:15, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 146(수율: 9%, 534mg)을 황색 분말로 생성시켰다.
단계 3. 화합물(147)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 50mg)을 에탄올(60mL) 및 디클로로메탄(10mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐}카바메이트 146(530mg, 1.29mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소(1atm)에 걸쳐 수소화시켰다. 실온에서 18시간 및 워크-업 후, 갈색 폼으로서 예상 생성물 147(수율: 96%, 480mg)을 회수하였다.
단계 4. 화합물(148)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐}카바메이트 147(480mg, 1.24mmol)을 메탄올(23mL) 중의 글리옥실산(3.9g, 42mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 백색 분말로서 예상 생성물 148(수율: 40%, 208mg)을 회수하였다.
단계 5. 화합물(149)의 합성
tert-부틸 N-{4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐}카바메이트 148(208mg, 0.49mmol)을 디옥산(4mL) 중의 HCl 4N으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 농축후 회수한 검(180mg)을 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
155의 합성: 8-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00656
단계 1. 화합물(151)의 합성
75mL의 THF 중의 4-아미노나프톨 하이드로클로라이드 150(10.0g, 51.1mmol, 1.0당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(12.3g, 56.2mmol, 1.1당량) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(2.1g, 51.1mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 농축하고 물을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 보라색 분말로서 원하는 화합물(수율: 79%, 10.5g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(152)의 합성
280mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-1-나프틸)카바메이트 151(6.0g, 23.13mmol, 1.0당량)의 용액에 포타슘 tert-부틸레이트(3.4g, 30.03mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(0.99당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고 건조하여 황색 분말로서 원하는 화합물 152(수율: 73%, 6.75g)를 수득하였다.
단계 3. 화합물(153)의 합성
활성탄 상의 팔라듐을 에탄올 및 디클로로메탄 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-1-나프틸]카바메이트 152(6.6g, 16.6mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 bar의 수소 하에서 20시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 메탄올, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 증발시켜 갈색 분말로서 원하는 화합물 153(수율: 99%, 6.1g)을 수득하였다.
단계 4. 화합물(154)의 합성
메탄올 중의 트랜스 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]사이클로헥실}카바메이트 153(6.1g, 16.53mmol)을 메탄올(100mL) 중의 글리옥실산(15.2g, 0.16mmol))의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 베이지색 분말로서 예상 생성물 154(수율: 60%, 4.0g)를 회수하였다.
단계 5. 화합물(155)의 합성
tert-부틸 N-{4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]-1-나프틸}카바메이트 154(2.0g, 4.94mmol)를 디옥산 중의 4N HCl(12mL, 49mmol, 10.0당량)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 회수된 갈색 분말(1.6g, 정량적)을 임의의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
157의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)카바메이트
Figure pct00657
0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 5-tert-부틸티아졸-2-일)아민 156(500mg, 3.2mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.48mL, 3.52mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 백색 분말로서 화합물 157(수율: 94%, 1.0g)을 수득하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
158의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00658
0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 53(690mg, 3.2mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.48mL, 3.52mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 백색 분말로서 화합물 158(수율: 95%, 1.19g)을 획득하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
164의 합성: 8-(4-아미노-3-메톡시페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00659
단계 1. 화합물(160)의 합성
4-아미노-3-메톡시페놀 하이드로클로라이드 159(1.0g, 5.69mmol, 1.0q)를 THF(20mL) 중의 현탁액에 넣었다. 트리에틸아민(1.6mL, 11.38mmol, 2.0당량) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.24g, 5.69mmol, 1.0당량)를 첨가하고 혼합물을 2일 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 원하는 화합물 160(수율: 90%, 1.23g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(161)의 합성
70mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(2-메톡시-4-하이드록시-페닐)카바메이트 160(1.23g, 5.14mmol, 1.0당량)에 포타슘 tert-부틸레이트(750mg, 6.68mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(892mg, 5.14mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 38%, 730 mg)을 얻었다.
단계 3. 화합물(162)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 100mg)을 에탄올(40mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-메톡시-페닐]카바메이트 161(730mg, 1.94mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 2일 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 암갈색 고체로서 원하는 화합물 162(672mg, 정량적 수율)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 화합물(163)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메톡시-페닐]카바메이트 162(672mg, 1.94mmol, 1.0당량)를 메탄올(15mL) 중의 글리옥실산(1.8g, 19.4mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 여과 후, 베이지색 분말로서 예상 생성물 163(수율: 54%, 400mg)을 수득하였다.
단계 5. 화합물(164)의 합성
tert-부틸 N-[2-메톡시-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 163(400mg, 1.04mmol, 1.0당량)을 디옥산(8mL) 중의 HCl 4N으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체로서 원하는 화합물 164(300mg, 정량적 수율)를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
166의 합성: 3-(tert-부틸)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00660
에탄올 중의 [6-메틸-3-피리딜]히드라진 하이드로클로라이드 165(500mg, 3.13mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(437mg, 3.5mmol, 1.6당량))에 염산 12N(10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 소듐 하이드로젠카보네이트 고체를 pH가 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 잔류 염을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 원하는 화합물 166(수율: 62%, 447mg)을 수득하였다.
167의 합성: 4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00661
밀봉된 튜브에서, tBuOK(660mg, 5.87mmol)에 이어 4-클로로-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 62(436mg, 2.55mmol)를 실온에서 건조 DMA(7mL) 중의 4-아미노-1-나프톨 하이드로클로라이드150(500mg, 2.55mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL), 포화 NH4Cl 수용액(20mL) 및 AcOEt(50mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(80g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 정제로 예상 생성물 167(수율: 29%, 216mg)을 어두운색 오일로 생성시켰다.
169의 합성: 3-(tert-부틸)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00662
에탄올 중의 [2-(디메틸아미노)에틸]히드라진 168(500mg, 4.84mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(970mg, 7.75mmol, 1.6당량)에 염산 12N(10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 소듐 하이드로젠카보네이트 고체를 pH가 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 잔류 염을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 169를 주황색 고체 오일로서 수득하였다(수율: 96%, 980mg).
171의 합성:
Figure pct00663
에탄올 중의 [3-모르폴리노프로필]히드라진 디하이드로클로라이드 170(500mg, 2.15mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(431mg, 3.44mmol, 1.6당량)을 염산 12N(10.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 소듐 하이드로젠카보네이트 고체를 pH가 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 잔류 염을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 원하는 화합물 171(수율: 66%, 381mg, 66%)을 얻었다.
173의 합성: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00664
단계 1. 화합물(172)의 합성
tBuOH(9mL) 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-아민(1.10g, 3.97mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 Boc2O(1.26g, 5.78mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 에탄올(9mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(4mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 황색 고체로서 예상 생성물 172(수율: 78%, 1.17g)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(173)의 합성
에탄올/디클로로메탄 혼합물(3:1; 200mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 172(1.17g, 3.12mmol) 및 Pd/C(150mg)의 현탁액을 수소(4 bar) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 4시간 후, 녹색 분말로서 예상 생성물 173(수율: 95%, 1.03g)을 회수하였다.
178의 합성: 8-(4-아미노-3-이소프로필페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00665
단계 1. 화합물(175)의 합성
포타슘 tert-부톡사이드(1.1g, 9.8mmol)를 실온에서 DMF(50mL) 중의 tert-부틸 N-[4-하이드록시-2-이소프로필-페닐]카바메이트 174(1.9g, 7.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로-3-니트로-피리딘-2-아민(1.3g, 7.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 실온에서 냉각하고 용매를 진공하에 증발시킨 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 현탁액을 여과하였고(에테르로 세척), 이는 건조 후 황색 분말로서 예상 생성물 175(수율: 74%, 2.1g)를 생성시켰다.
단계 2. 화합물(176)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 200mg)을 에탄올(100ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중의 tert-부틸 N-{4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-이소프로필-페닐}카바메이트 175(2.1g, 5.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 하에서 수소화하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 갈색 폼으로서 예상 생성물 176(수율: 79%, 1.58g)을 회수하였다.
단계 3. 화합물(177)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-이소프로필페닐}카바메이트 176(1.58g, 4.40mmol)을 메탄올(30mL) 중의 글리옥실산(4.0g, 44mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 백색 분말로서 예상 생성물 177(수율: 50%, 870mg)을 회수하였다.
단계 4. 화합물(178)의 합성
tert-부틸 N-{4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]-2-이소프로필-페닐}카바메이트 177(870mg, 2.2mmol)을 디옥산(10mL) 중의 HCl 4N로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 농축 후 회수된 베이지색 분말 178(821mg)을 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
180: 3-(tert-부틸)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-아민의 합성
Figure pct00666
에탄올 중의 사이클로헥실히드라진 하이드로클로라이드 179(1.0g, 6.64mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(831mg, 6.64mmol, 1.0당량)을 염산 12N(10.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 소듐 하이드로젠카보네이트 고체를 pH가 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 추출 후, 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담갈색 고체로서 원하는 화합물 180(수율: 95%, 1.39g)을 수득하였다.
186의 합성: 8-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00667
단계 1. 화합물(182)의 합성
4-아미노-2,3-디플루오로-페놀 181(4.9g, 33.9mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(7.4g, 33.9mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(75 mg, 0.34 mmol, 0.01 당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 갈색 검으로서 원하는 화합물(수율: 14%, 1.68g)을 30%의 O 보호된 BOC 화합물과의 혼합물로 얻었다.
단계 2. 화합물(183)의 합성
60mL의 DMF 중의 30%의 O 보호된 BOC 화합물(1.68g, 6.85mmol, 1.0당량)과 혼합된 tert-부틸 N-(2,3-디플루오로-4-하이드록시-페닐)카바메이트를 포타슘 tert-부틸레이트(999 mg, 8.9 mmol, 1.3 당량)에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(1.19g, 6.85mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 원하는 화합물 183(수율: 68%, 2.2g)을 수득하였다.
단계 3. 화합물(184)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 350mg)을 에탄올(280mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2,3-디플루오로-페닐]카바메이트 183(2.2g, 5.8mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소에 걸쳐 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 갈색 발포체로서 원하는 화합물 184(수율: 98%, 2.0g)를 얻었다.
단계 4. 화합물(185)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2,3-디플루오로-페닐]카바메이트 184(2.0g, 5.67mmol, 1.0당량)를 메탄올(40mL) 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(5.2g, 56.7mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 및 여과 후, 연한 회색 고체로서 예상 생성물 185(수율: 47%, 1.04g)를 수득하였다.
단계 5. 화합물(186)의 합성
tert-부틸-N-[2,3-디플루오로-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 185(1.04g, 2.6mmol, 1.0당량)를 디옥산(21mL) 중 HCl 4N으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 염회색 분말로서 원하는 화합물 186을 염회색 분말(1.0g)로서 수득하였다.
188의 합성: 2-(메틸티오)-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일옥시)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00668
단계 1. 화합물(187)의 합성
THF(10mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐}카바메이트 108(500mg, 1.38mmol) 및 글리옥살(물 중 40%, 0.26mL, 1.79mmol))의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→90:10, 5 CV)로 정제하여 베이지색 고체로서 예상 생성물 187(수율: 87%, 530mg)을 생성시켰다.
단계 2. 화합물(188)의 합성
tert-부틸 N-(2-메틸설파닐-4-피리도[2,3-b]피라진-8-일옥시-페닐)카바메이트 187(530mg, 1.38mmol)을 디옥산(15mL) 중의 4N HCl로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 회수된 진한 파란색 고체 188(529mg, 정량적 수율)을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
195의 합성: 8-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00669
단계 1. 화합물(190)의 합성
플래티늄 옥사이드(약 30mg)를 메탄올(150mL) 중의 2,5-디플루오로-4-니트로페놀 189(3.73g, 21.30mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 수소 4기압에 걸쳐 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 흑색 고체로서 원하는 화합물 190(수율: 96%, 2.96g)을 수득하였다. 빛과 공기에 민감한, 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 화합물(191)의 합성
4-아미노-2,5-디플루오로-페놀 190(1.7g, 11.58mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(2.5g, 11.58mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 하이드로클로라이드(26mg, 0.11mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 실리카겔 상에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 원하는 화합물 191(수율: 53%, 1.5g, 53%)을 얻었다.
단계 3. 화합물(192)의 합성
60mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(2,5-디플루오로-4-하이드록시-페닐)카바메이트 191(1.5g, 6.1mmol, 1.0당량)에 포타슘 tert-부틸레이트(892mg, 7.9mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(1.06g, 6.1mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 원하는 화합물 192(수율: 78%, 2.3g)를 수득하였다.
단계 4. 화합물(193)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 350mg)을 에탄올(150ml) 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2,5-디플루오로-페닐]카바메이트 192(2.3g, 6.01mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 암갈색 폼으로서 원하는 화합물 193(수율: 99%, 2.1g)을 수득하였다.
단계 5. 화합물(194)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2,5-디플루오로-페닐]카바메이트 193(2.1g, 5.96mmol, 1.0당량))을 메탄올(42mL) 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(5.5g, 59.6mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 및 여과 후, 예상 생성물 194(수율: 56%, 1.3g)를 여과 후 베이지색 고체로 얻었다.
단계 6. 화합물(195)의 합성
tert-부틸-N-[2,5-디플루오로-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 194(1.3g, 3.33mmol, 1.0당량)를 디옥산 중의 4N HCl(27mL)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 베이지색 분말로서 원하는 화합물 195(1.2g, 정량적 수율)를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
199의 합성:
Figure pct00670
단계 1. 화합물(197)의 합성
메탄올 중의 2,3-디아미노페놀 196(3.0g, 24.2mmol)을 메탄올(20mL) 중의 글리옥실산(22g, 242mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 및 여과 후, 예상 생성물(수율: 61%, 2.4g)을 위치이성질체(갈색 분말)의 혼합물로 회수하였다.
단계 2. 화합물(198)의 합성
밀봉된 튜브에서, DBU(3.7mL, 24.8mmol), 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 5-하이드록시-1H-퀴녹살린-2-온 197(2.9g, 17.9mmol). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(2.6g, 13.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 현탁액을 여과하고 분말을 플래시 크로마토그래피(120g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→90:10, 5 CV)로 정제하여 노란색 고체로서 예상되는 생성물(수율: 7%, 322mg)을 생성시켰다.
단계 3. 화합물(199)의 합성
에탄올/디클로로메탄(5:2, 70mL) 혼합물 중의 5-(3-메틸술파닐-4-니트로-페녹시)-1H-퀴녹살린-2-온 198(320mg, 0.99mmol) 및 Pd/C(50mg)의 현탁액)을 수소(4 바) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 5시간 후, 오렌지색 폼으로서 예상 생성물 199(308mg, 정량적 수율)을 회수하였다.
203의 합성: 4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)프테리딘-7(8H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00671
단계 1. 화합물(200)의 합성
포타슘 카보네이트(890mg, 6.5mmol)를 실온에서 DMF(25mL) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(1.1g, 4.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.9g, 10.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각하고 용매를 진공하에 증발시킨 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→60:40, 10 CV)로 정제하여 황색 분말로서 예상 생성물 200(수율: 30%, 498mg)을 얻었다.
단계 2. 화합물(201)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 100mg)을 에탄올(20mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(6-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)옥시-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트 200(770mg, 1.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 bar의 수소로 20시간 동안 수소화하였다. 워크-업 후 예상 생성물 201(수율: 89%, 638mg)을 회수하였다.
단계 3. 화합물(202)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-(5,6-디아미노피리미딘-4-일)옥시-2-메틸설파닐-페닐]카바메이트 201(638mg, 1.75mmol)을 메탄올(23mL) 중의 글리옥실산(1.6g, 17.5mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, CH2Cl2/AcOEt 100:0→80:20, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 202(수율: 16%, 112mg)를 얻었다.
단계 4. 화합물(203)의 합성
tert-부틸 N-{2-메틸설파닐-4-[(7-옥소-8H-프테리딘-4-일)옥시]페닐}카바메이트 202(112mg, 0.28mmol)를 디옥산(10mL) 중의 HCl 4N으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 베이지색 분말 203을 회수하여(수율: 86%, 81mg) 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
206의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00672
단계 1. 화합물(205)의 합성
에탄올 중의 4-히드라지노벤조니트릴 하이드로클로라이드 204(1.0g, 5.9mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(738mg, 5.9mmol, 1.0당량)을 염산 12N(10.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 탄산수소염 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 고체로서 원하는 화합물 205(수율: 99%, 1.4mg)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(206)의 합성
0℃에서, 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)벤조니트릴 205(400mg, 1.66mmol, 1.0당량)를 건조 피리딘(1.1당량)에 이어 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.25mL, 1.83mmol, 1.1당량)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 검으로서 화합물 206(500mg)을 얻었다. 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
209의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00673
단계 1. 화합물(208)의 합성
에탄올 중의 (3,4-디메틸페닐)히드라진 하이드로클로라이드 207(2.0g, 11.6mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(2.3g, 18.5mmol, 1.0당량)을 염산 12N(10.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 탄산수소염 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 원하는 화합물 208(2.9g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(209)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-아민 208(1.0g, 4.11mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어 2,2 ,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.62mL, 4.52mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 베이지색 고체로서 화합물 209(1.7g, 정량적 수율)를 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
142의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00674
단계 1. 화합물(210)의 합성
디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.53mL, 2.7mmol, 1.9당량)를 실온에서 10mL의 THF 중의 4-(5-아미노-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)페놀 310(330mg, 1.42mmol, 1.0당량), 2-(1-피페리딜)에탄올(0.22mL, 1.7mmol, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀(708mg, 2.7mmol, 1.9당량))의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 포타슘 카보네이트으로 조심스럽게 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 원하는 화합물(수율: 53%, 260mg)을 얻었다.
단계 2. 화합물(211)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]피라졸-3-아민 210(260mg, 0.76mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1 당량)에 이어 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.11mL, 0.83mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오렌지색 오일로서 화합물 211(614mg, 정량적 수율)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
213의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00675
단계 1. 화합물(212)의 합성
디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.56mL, 2.8mmol, 2.0당량)를 실온에서 10mL의 THF 중의 4-(5-아미노-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)페놀 310(330mg, 1.42mmol, 1.0당량), 2-모르폴리노-에탄올(0.21mL, 1.7mmol, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀(745mg, 2.8mmol, 2.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 포타슘 카보네이트로 조심스럽게 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 먼저 에틸 아세테이트를 사용한 다음 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 원하는 화합물 212(수율: 61%, 300mg)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(213)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-[4-[2-모르폴리노-에톡시]페닐]피라졸-3-아민 212(300mg, 0.87mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.13mL, 0.96mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오렌지색 오일로서 화합물 213(606mg, 정량적 수율)을 얻었고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
216의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00676
단계 1. 화합물(215)의 합성
에탄올 중의 (3-클로로-4-메틸-페닐)히드라진 하이드로클로라이드 214(500mg, 2.6mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(519mg, 4.1mmol, 1.6당량))을 염산 12N(10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 하이드로젠카보네이트 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 원하는 화합물 215(740mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(216)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)피라졸-3-아민 215(740mg, 2.81mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.43mL, 3.09mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 연한 황색 고체로서 화합물 216(1.73g, 정량적 수율)을 얻었고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
219의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00677
단계 1. 화합물(218)의 합성
에탄올 중의 (3-클로로-4-플루오로-페닐)히드라진 하이드로클로라이드 217(2.0g, 10.15mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(2.0g, 16.29mmol, 1.6당량)을 염산 12N(10.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 하이드로젠카보네이트 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 결정화된 오렌지색 오일로서 원하는 화합물 218(2.7g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(219)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸-3-아민 218(1.0g, 3.74mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.57mL, 4.11mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 오일로서 화합물 219(1.9g, 정량적 수율)를 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
221의 합성: 4-((1H-인다졸-4-일)옥시)-2-(메틸티오)아닐린
Figure pct00678
단계 1. 화합물(221)의 합성
밀봉된 튜브에서, DBU(0.28mL, 1.90mmol), 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 1H-인다졸-4-올 220(186mg, 1.40mmol). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(200mg, 1.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 현탁액을 여과하고 Et2O로 세척하여 예상 생성물 221(수율: 28%, 90mg)을 황색 오일로서 생성시켰다.
단계 2. 화합물(222)의 합성
에탄올(15mL) 및 디클로로메탄(3mL) 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)-1H-인다졸 221(90mg, 0.30mmol) 및 Pd/C(10mg)의 현탁액을 수소(1 atm) 하에서 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 보라색 오일로서 예상 생성물 222(80mg, 정량적 수율)를 회수하였다.
224의 합성: 4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-N-페닐피콜린아미드
Figure pct00679
밀봉된 튜브에서, tBuOK(262mg, 2.34mmol)에 이어서 4-클로로-N-페닐-피리딘-2-카복스아미드 223(363mg, 1.56mmol)을 실온에서 건조 DMA(3mL) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸술파닐-페닐) 카바메이트 106(242mg, 1.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL), 포화 NH4Cl 수용액(20mL) 및 AcOEt(50mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→50:50, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 224(수율: 69%, 380mg)를 주황색 검으로 생성시켰다.
231의 합성: 8-(4-아미노-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00680
단계 1. 화합물(226)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 100mg)을 에탄올(50mL) 중의 4-니트로-2-(트리플루오로메톡시)페놀 225(1.0g, 4.48mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 4시간 30분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 원하는 화합물 226(970mg, 정량적 수율)을 얻었다.
단계 2. 화합물(227)의 합성
4-아미노-2-(트리플루오로메톡시)페놀 226(960mg, 4.97mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1g, 4.97mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(11mg, 0.05mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 원하는 화합물 227(수율: 94%, 1.37g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(228)의 합성
50mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]카바메이트 227(1.4g, 4.8mmol, 1.0당량)에 포타슘 tert-부틸레이트(695mg, 6.2mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(833mg, 4.8mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 원하는 화합물 228(수율: 77%, 1.6g)을 수득하였다.
단계 4. 화합물(229)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 300mg)을 에탄올(150mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]카바메이트 228(1.6 g, 3.8mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 원하는 화합물 229(1.5g, 정량적 수율)를 얻었다.
단계 5. 화합물(230)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]카바메이트 229(1.5g, 3.76mmol, 1.0당량)를 메탄올(54mL) 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(3.5g, 37.6mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 워크-업 및 여과 후, 여과 후 베이지색 고체로서 원하는 화합물 230(수율: 53%, 874mg)을 얻었다.
단계 6. 화합물(231)의 합성
tert-부틸-N-[4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]카바메이트 230(874mg, 1.99mmol, 1.0 당량)을 디옥산 중의 4N HCl(16mL)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르에서 분쇄한 후, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회색 분말로서 원하는 화합물 231(796mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
238의 합성: 8-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00681
단계 1. 화합물(233)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 300mg)을 에탄올(100mL) 중의 4-플루오로-3-니트로-페놀 232(3.0g, 19.0mmol, 1.0당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 1기압의 수소하에서 걸쳐 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 에탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 점착성 갈색 고체로서 원하는 화합물 233(수율: 90%, 2.18g)을 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 화합물(234)의 합성
3-아미노-4-플루오로-페놀 233(2.18g, 17.1mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(3.74g, 17.1mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(38mg, 0.17mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 실리카겔 상에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 회백색 고체로서 원하는 화합물 234(수율: 61%, 2.38g)를 수득하였다.
단계 3. 화합물(235)의 합성
85mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(2-플루오로-5-하이드록시-페닐)카바메이트 234(1.96g, 8.6mmol, 1.0당량))에 포타슘 tert-부틸레이트(1.26g, 11.22mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(1.5g, 8.6mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 점착성 황색 고체로서 원하는 화합물 235(수율: 71%, 2.24g)를 수득하였다.
단계 4. 화합물(236)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 300mg)을 에탄올(50mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-플루오로-페닐]카바메이트 235(2.24g, 6.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소에 걸쳐 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 에탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 적색 점착성 고체로서 원하는 화합물 236(수율: 90%, 1.86g)을 수득하였다.
단계 5. 화합물(237)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-[5-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-플루오로-페닐]카바메이트 236(2.02g, 6.04mmol, 1.0당량)을 메탄올(100mL) 중의 글리옥실산 모노하이드레이트(5.56g, 60.4mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하여 백색 고체로서 원하는 화합물 237(수율: 60%, 1.34g)을 얻었다.
단계 6. 화합물(238)의 합성
tert-부틸-N-[2-플루오로-5-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 237(1.34g, 3.6mmol, 1.0당량)을 디옥산 중의 4N HCl(29mL)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 분말로서 원하는 화합물 238(수율: 99%, 1.11g)을 얻었다.
240의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00682
단계 1. 화합물(239)의 합성
디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.85mL, 4.3mmol, 2.0당량)를 실온에서 12mL의 THF 중의 310(500mg, 2.16mmol, 1.0당량), 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(0.30mL, 2.6mmol, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀(1.13g, 4.3mmol, 2.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 포타슘 카보네이트로 조심스럽게 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄 및 7N암모니아를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 원하는 화합물 239(수율: 91%, 620mg)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(240)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐]피라졸-3-아민 239(620mg, 1.96mmol, 1.0당량)에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.30mL, 2.15mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오렌지색 오일로소 화합물 240(1.07g, 정량적 수율)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
246의 합성: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00683
단계 1. 화합물(242)의 합성
0℃에서 앱솔루트 에탄올(50mL) 중의 2-아미노-2-하이드록시피리딘 241(10.0g, 91mmol)의 용액에 브로민(5.2ml, 102mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 감압 및 저온 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시켰다. AcOEt(100mL)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다(AcOEt로 세척). 회수된 적갈색 고체를 감압 하에서 건조하여 예상 생성물 242(수율: 74%, 18.2g)를 얻었다.
단계 2. 화합물(243)의 합성
0℃, 밀봉된 튜브에서, 소듐 비카보네이트(2.34g, 27.9mmol)를 2-부타논 및 물(1:1, 18.6mL)의 혼합물 중의 2-아미노-4-브로모-피리딘-3-올 242(2.50g, 9.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 클로로아세틸 클로라이드(0.74mL, 9.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 여과한 후, 회수된 암갈색 고체를 진공하에 건조시켜 예상 생성물(수율: 62%, 1.34g)을 생성시켰다.
단계 3. 화합물(244)의 합성
DMF(25mL) 중의 8-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 243(1.13g, 4.9mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(3.22g, 9.9mmol)에 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드(1.16g, 7.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 AcOEt(100mL)에 용해시키고 물(50mL) 및 포화 NH4Cl(50mL)로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→40:60, 10 CV)로 정제하여 백색 고체로서 예상 생성물 244(수율: 78%, 1.35g)를 얻었다.
단계 4. 화합물(245)의 합성
무수 톨루엔(10mL) 중의 8-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 244(350mg, 1.0mmol), tert-부틸 N-(4-하이드록시- 2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(306mg, 1.2mmol), K3PO4(764mg, 3.6mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(79mg, 0.1mmol)을 일반 절차 B(120℃, 2h)에 설명된 대로 반응시켜 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→50:50, 10 CV) 후 예상 생성물 245(수율: 77%, 403mg)를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 5. 화합물(246)의 합성
디클로로메탄(38mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[4-{(4-메톡시페닐)메틸}-3-옥소-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일]옥시-2-메틸설파닐-페닐}카바메이트 245(200mg, 0.38mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.90mL, 38mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(1.35mL, 15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 메탄올(3mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 베이지색 분말로서 예상 생성물 246(170mg, 정량적 수율)을 제공하였다.
247의 합성: 5-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00684
밀봉된 튜브에서, tBuOK(445mg, 3.97mmol)에 이어 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 131(300mg, 1.80mmol)을 실온에서 건조 DMA(15mL) 중의 4-아미노나프톨 하이드로클로라이드 150(530mg, 2.70mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL), 포화 NH4Cl 수용액(50mL) 및 AcOEt(100mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→95:5, 5 CV)로 정제하여 예상 생성물 247(80mg, 68% LC/MS 순도)을 어두운 분말로서 생성시켰다.
252의 합성: 에틸(4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00685
단계 1. 화합물(250)의 합성
밀봉된 튜브에서, 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 DBU(1.63mL, 10.9mmol), 2-아미노피리딘-4-올 135(0.87g, 7.9mmol). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 249(1.16g, 6.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추출 및 농축 후 조 물질에 대한 플래쉬 크로마토그래피(80g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 정제로 예상 생성물 250(수율: 65%, 1.11g)을 오랜지색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(251)의 합성
무수 THF(10mL) 중의 4-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피리딘-2-아민 250(562mg, 2.0mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 THF(3.2mL, 3.2mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 용액으로 처리하였다. 0℃에서 15분 후, THF(10mL) 중의 에틸 클로로포르메이트(0.23mL, 2.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액 및 AcOEt로 추출하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→40:60, 10 CV)로 정제하여 황색 고체로서 예상 생성물 251(수율: 14%, 100mg)을 얻었다.
단계 3. 화합물(252)의 합성
에탄올/디클로로메탄 혼합물(1:1; 20mL)를 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 오렌지색 폼으로 예상 생성물 252(수율: 85%, 78mg)를 회수하였다.
256의 합성: 에틸(4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트 하이드로클로라이드
Figure pct00686
단계 1. 화합물(254)의 합성
무수 THF(20mL) 중의 4-브로모피리딘-2-아민 253(1.73g, 10mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 THF(21.0mL, 21.0mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 용액으로 처리하였다. 0℃에서 15분 후, THF(20mL) 중의 에틸 클로로포르메이트(1.30g, 12.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 AcOEt로 추출하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에테르에서 분쇄하고 여과하여 갈색 고체로서 예상 생성물 254(수율: 33%, 819mg)를 얻었다.
단계 2. 화합물(255)의 합성
밀봉된 튜브에서, 무수 톨루엔(10mL) 중의 에틸 N-(4-브로모-2-피리딜)카바메이트 254(245mg, 1.0mmol), tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(306mg, 1.2mmol)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 아르곤 하에 탈기시켰다. 그런 다음 K3PO4(764mg, 3.6mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(79mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 가열하였다(100℃, 18h). 냉각 및 진공하에 농축한 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→70:30, 10 CV)로 정제하여 미반응 페놀과의 혼합된 예상 생성물 255를 얻었다. 배치를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 화합물(256)의 합성
에틸 N-{4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸술파닐-페녹시]-2-피리딜}카바메이트 255(100mg, 0.24mmol)를 디옥산(10mL) 중의 4N HCl로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 회수된 베이지색 분말을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
263의 합성: 8-(3-아미노-2-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00687
단계 1. 화합물(258)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 300mg)을 메탄올(100mL) 중의 2-플루오로-3-니트로-페놀 257(3.0g, 19.0mmol, 1.0당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 1기압의 수소 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 갈색 고체의 원하는 화합물 258(수율: 95%, 1.89g)을 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 화합물(259)의 합성
3-아미노-2-플루오로-페놀 258(300mg, 2.36mmol, 1.0당량)을 디-tert-부틸 디카보네이트(515mg, 2.36mmol, 1.0당량) 및 인듐(III) 클로라이드(6mg, 0.02mmol, 0.01당량)의 용융 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 80%의 LC/MS 순도를 갖는 원하는 화합물 259(600mg)를 수득하였다.
단계 3. 화합물(260)의 합성
40mL의 DMF 중의 tert-부틸 N-(2-플루오로-3-하이드록시-페닐)카바메이트 259(800mg, 3.52mmol, 1.0당량)에 칼륨 tert-부틸레이트(514mg, 4.57mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-아미노-3-니트로피리딘(611mg, 3.52mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 가열하였다(60℃, 4시간). 조 물질을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 원하는 화합물 260(수율: 41%, 530mg)을 수득하였다.
단계 4. 화합물(261)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 100mg)을 에탄올(150mL) 중의 tert-부틸 N-[3-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-2-플루오로-페닐]카바메이트 260(950mg, 2.6mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 건조시켜 흑색 오일로서 원하는 화합물 261(900mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 5. 화합물(262)의 합성
메탄올 중 tert-부틸 N-[3-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-플루오로-페닐]카바메이트 261(900mg, 2.69mmol, 1.0당량)을 메탄올(50mL) 중의 글리옥실산 일수화물(2.5g, 26.9mmol, 10.0당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후 베이지색 고체로서 원하는 화합물 262(수율: 19%, 190mg)를 얻었다.
단계 6. 화합물(263)의 합성
tert-부틸-N-[2-플루오로-3-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐]카바메이트 262(190mg, 0.51mmol, 1.0당량)를 디옥산 중의 4N HCl(4.2mL)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 분말로서 원하는 화합물 263(170mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
266의 합성: 벤질(4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트 하이드로클로라이드
Figure pct00688
단계 1. 화합물(264)의 합성
무수 THF(20mL) 중의 4-브로모피리딘-2-아민 253(1.73g, 10mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 THF(21.0mL, 21.0mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 용액으로 처리하였다. 0℃에서 15분 후, THF(20mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(1.70ml, 12.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 AcOEt로 추출하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에테르 중에서 분쇄하고 여과하여 생성물 264(수율: 64%, 1.41g)를 베이지색 고체로서 생성시켰다.
단계 2. 화합물(265)의 합성
밀봉된 튜브에서, 벤질 N-(4-브로모-2-피리딜)카바메이트 264(307mg, 1.0mmol), 무수 톨루엔(10mL) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(306mg, 1.2mmol)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 아르곤 하에 탈기시켰다. 그런 다음 K3PO4(764mg, 3.6mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(79mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 가열하였다(100℃, 18h). 냉각 및 진공하에 농축한 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→70:30, 10 CV)로 정제하여 미반응 페놀과 혼합된 예상 생성물 265를 얻었다. 배치를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 화합물(266)의 합성
tert-부틸 N-[4-{[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시}-2-메틸 설파닐-페닐]카바메이트 265(108mg, 0.22mmol)를 디옥산(10mL) 중의 4N HCl로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 회수된 베이지색 분말을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
271의 합성: 4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00689
단계 1. 화합물(268)의 합성
아세토니트릴(25mL) 중의 2-아미노-4-브로모-피리딘-3-올 267(2.50g, 9.3mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, 세슘 카보네이트(9.1g, 27.9mmol)에 이어 1,2-디브로모에탄 248(2.6g, 13.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 냉각하고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV에 이어 AcOEt/CH3OH 100:0→80:20, 5 CV)로 정제하여 예상 생성물 268(수율: 13%, 274mg) 베이지색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(269)의 합성
무수 THF(5mL) 중의 8-브로모-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 268(330mg, 1.53mmol)의 용액에 THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M(1.84mL, 9.9mmol)의 용액에 이어서 디-tert-부틸디카보네이트(502mg; 2.30mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→50:50, 12 CV)로 정제하여 예상 생성물 269(수율: 81%, 395mg)를 황색 고체로 생성시켰다.
단계 3. 화합물(270)의 합성
밀봉된 튜브에서, 무수 톨루엔(10mL) 중의 tert-부틸-2,3-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 269(315mg, 1.0mmol), tert-부틸 N-(4-하이드록시-2-메틸설파닐-페닐)카바메이트 106(306mg, 1.2mmol)을 실온에서 15분 동안 아르곤 하에 탈기시켰다. 그런 다음, K3PO4(764mg, 3.6mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(79mg, 0.1mmol을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 가열하였다(100℃, 8시간). 냉각 및 진공하에 농축시킨 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→60:40, 10 CV)로 정제하여 레드 오일로서 예상 생성물 270(수율 : 32%, 161mg)을 얻었다.
단계 4. 화합물(271)의 합성
tert-부틸 8-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸술파닐-페녹시]-2,3-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 270 (160mg, 0.33mmol) 디옥산(10mL) 중의 4N HCl로 실온에서 24시간 동안 처리하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 회수된 베이지색 분말(100mg)을 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
273의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트
Figure pct00690
0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 3-tert-부틸이속사졸-5-아민 272(5.0g, 35.7mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(5.4mL, 39.2mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연한(pale) 황색 분말로서 원하는 화합물 273(11.5g, 정량적 수율)을 수득하였다.
275의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트
Figure pct00691
0℃에서, 건조 THF(0.2 M) 중의 5-tert-부틸이속사졸-3-아민(1.0g, 7.13mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2, 2-트리클로로에틸클로로포르메이트(1.1mL, 7.8mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 연한 황색 분말(2.26g, 정량적 수율)로 수득되었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
279의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00692
단계 1. 화합물(277)의 합성
밀봉된 튜브에서, 4-[(4-브로모페닐)메틸]모르폴린 276(2.0g, 7.8mmol), 벤조페논 히드라존 83(1.53g, 7.8mmol, 1.0당량), 소듐 tert-아이오도부티레이트(sodium tertiobutylate)(1.1g, 11.71mmol, 1.5당량)를 100mL의 톨루엔의 현탁액에 투입하였다. BINAP(97mg, 0.156mmol, 0.02당량) 및 팔라듐 아세테이트(26mg, 0.117mmol, 0.015당량)를 첨가하기 전에 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 실리카겔에 흡착시키고 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 폼으로서 원하는 화합물 277(수율: 53%, 1.53g)을 얻었다.
단계 2. 화합물(278)의 합성
20mL의 에탄올 중의 N-(벤즈히드릴리덴아미노)-4-(모르폴리노메틸)아닐린 277(1.2g, 3.28mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(616mg, 4.92mmol, 1.5당량)의 용액에 염산 12N(2.71mL, 32.8mmol, 10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수층을 탄산나트륨 포화 용액(pH 8)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 278(수율: 78%, 802mg)을 얻었다.
단계 3. 화합물(279)의 합성
0℃에서, 5-tert-부틸-2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]피라졸-3-아민 278(1.69g, 5.37mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.81mL, 5.91mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 원하는 화합물 279(수율: 81%, 2.13g)를 얻었다.
281의 합성: N-(4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00693
단계 1. 화합물(280)의 합성
DCE(10mL) 중의 4-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피리딘-2-아민 250(250mg, 0.89mmol), 프로필포스폰산 무수물(1.60ml, 2.67mmol) 및 DIEA(3.10mL, 20mmol)를 포함하는 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)로 정제하여 황색 고체로서 예상 생성물 280(345mg)을 얻었다.
단계 1. 화합물(281)의 합성
에탄올/디클로로메탄(1:1; 100mL) 혼합물 중의 N-{4-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]-2-피리딜]아세트아미드 280(345mg, 1.07mmol) 및 Pd/C(50mg)의 현탁액을 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 짙은 자주색 고체로서 예상 생성물 281(수율: 80%, 250mg)을 회수하였다.
283의 합성: 2-(메틸티오)-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린
Figure pct00694
단계 1. 화합물(282)의 합성
밀봉된 튜브에서, DBU(0.72mL, 4.81mmol)를 실온에서 건조 아세토니트릴(0.1M) 중의 4-하이드록시피리딘(330mg, 3.47mmol)의 용액에 첨가하였다. 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(500mg, 2.67mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하였다. 분말을 AcOEt 및 에테르로 세척하여 건조 후 황색 고체로서 예상 생성물 282(수율: 92%, 645mg)를 얻었다.
단계 2. 화합물(283)의 합성
에탄올(50mL) 및 디클로로메탄(50mL) 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘 282(645mg, 2.46mmol) 및 Pd/C(100mg)의 현탁액을 수소(1atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 갈색 검으로서 예상 생성물 283(570mg, 정량적 수율)을 회수하였다.
285의 합성: N-(4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)메탄설폰아미드
Figure pct00695
단계 1. 화합물(284)의 합성
디클로로메탄(40mL) 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-아민 136(400mg, 1.44mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.60mL, 4.30mmol), 및 메실클로라이드(0.13mL, 1.73mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 디클로로메탄/AcOEt 100:0→50:50, 10 CV)로 정제하여 황색 고체로서 예상 생성물 284(90mg)를 얻었다.
단계 1. 화합물(285)의 합성
에탄올/디클로로메탄(2:1, 15mL) 혼합액 중의 N-[4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)-2-피리딜]메탄설폰아미드 284(42mg, 0.12mmol) 및 Pd/C(20mg)의 현탁액을 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 4시간 후, 황색 분말로서 예상 생성물 285(41mg, 정량적)을 회수하였다.
287의 합성: 7-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00696
단계 1. 화합물(286)의 합성
밀봉된 튜브에, 건조 THF(11mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐}카바메이트 108(450mg, 1.24mmol) 및 피리딘(1.0mL, 12.4mmol)의 용액을 THF(4mL) 중의 트리포스젠(368mg, 1.24mmol)의 용액으로 0℃에서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 조 고체를 물 및 디에틸에테르로 연속적으로 세척하였다. 건조 후 회수된 갈색 고체를 건조 THF(15mL)에 용해시켰다. 피리딘(1.0mL, 12.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각하고 진공에서 증발시킨 후, 물(30mL) 및 AcOEt(50mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 286(436mg, 54% LC/MS 순도)을 갈색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(287)의 합성
tert-부틸 N-{2-메틸술파닐-4-[(2-옥소-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시]페닐}카바메이트 286(436mg, 1.12mmol)을 실온에서 2시간 동안 디옥산(10mL) 중 4N HCl로 처리하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 회수된 갈색 분말(수율: 93%, 337mg)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
296: 8-(4-아미노-2-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00697
단계 1. 화합물(289)의 합성
물(12mL) 중의 아질산나트륨(2.24g, 32.4mmol) 용액을 0℃에서 물 중의 2-아미노-4-니트로-페놀 288(5.0g, 32.4mmol) 및 테트라플루오로붕산(48중량%, 12mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 아세톤에서 분쇄하였다. 회수된 백색 고체를 건조시켜 예상 생성물 289(수율: 73%, 4.25g)를 생성시켰다.
단계 2. 화합물(290)의 합성
구리(730mg, 11.5mmol)를 0℃에서 물(100mL) 중의 2-아지도-4-니트로-페놀 289(4.25g, 22.9mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 물(100mL) 중의 소듐 티오메톡사이드(3.22g, 45.9mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 예상 생성물 290에 상응하는 흑색 고체(수율: 77%, 3.25g)를 생성시켰다.
단계 3. 화합물(291)의 합성
소듐 하이드로설파이트(7.6g, 43.7mmol)를 50℃에서 NaOH 1N(52mL, 52mmol) 중의 2-메틸설파닐-4-니트로-페놀 290(3.25g, 17.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 예상 생성물 291에 해당하는 갈색 고체(수율: 26%, 700mg)를 회수하였다.
단계 4. 화합물(292)의 합성
건조 THF(3mL) 중의 인듐 트리클로라이드(10mg, 0.05mmol) 및 Boc2O(986mg, 4.mmol)를 40°C에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-아미노-2-메틸설파닐-페놀 291(700mg, 4.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 292(수율: 87%, 1.0g)를 갈색 고체로 생성시켰다.
단계 5. 화합물(293)의 합성
포타슘 tert-부톡사이드(569mg, 5.1mmol)를 실온에서 DMF(20ml) 중의 tert-부틸 N-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)카바메이트 292(1.0g, 3.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로-3-니트로-피리딘-2-아민(680mg, 3.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각한 후, 수득된 조 물질을 AcOEt에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→80:20, 10 CV)로 정제하여 예상 생성물 293(수율: 85%, 1.3g)을 황색 고체로 생성시켰다.
단계 6. 화합물(294)의 합성
에탄올(50mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[(2-아미노-3-니트로-4-피리딜)옥시]-3-메틸설파닐-페닐}카바메이트 293(1.3g, 3.31mmol) 및 Pd/C(120mg)의 현탁액을 수소(3 bars) 하에 교반하였다. 실온에서 20시간 후, 워크-업 및 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)로 정제한 후, 갈색 오일로서 예상 생성물 294(수율: 58%, 700mg)를 회수하였다.
단계 7. 화합물(295)의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 N-{4-[(2,3-디아미노-4-피리딜)옥시]-3-메틸설파닐-페닐}카바메이트 294(450mg, 1.24mmol))를 메탄올(10mL) 중의 글리옥실산(1.15g, 12.4mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하고, 워크-업, 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)로 정제한 후, 백색 고체로서 예상 생성물 295(수율: 14%, 70mg)를 회수하였다.
단계 8. 화합물(296)의 합성
tert-부틸 N-{3-메틸설파닐-4-[(3-옥소-4H-피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시]페닐} 카바메이트 295(220mg, 0.73mmol)를 다이옥산(4mL) 중의 4N HCl로 실온에서 1시간 30분 동안 처리하였다. 현탁액을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 예상 생성물 296에 상응하는 황색 고체(수율: 73%, 160mg)를 생성시켰다.
298의 합성: 5-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00698
단계 1. 화합물(297)의 합성
칼륨 tert-부톡사이드(389mg, 3.45mmol, 1.3당량)를 10mL의 DMF 중의 5-하이드록시-1H-1,8-나프티리딘-2-온(430mg, 2.65mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-플루오로-2-메틸설파닐-1-니트로-벤젠 134(496mg, 2.65mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 용액을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 원하는 화합물 297(수율: 13%, 113mg)을 수득하였고, 이것을 혼합물로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물(298)의 합성
활성탄 상의 팔라듐(약 60mg)을 에탄올 및 디클로로메탄(15mL/5mL) 중의 중의 5-(3-(메틸티오)-4-니트로페녹시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 297(113mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 1기압의 수소 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 헹구었다. 여액을 증발시켜 원하는 화합물 298(101mg, 정량적)을 갈색 고체로 수득하였다.
303의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00699
단계 1. 화합물(300)의 합성
에탄올 중의 4-히드라지노벤조산 하이드로클로라이드 299(3.0g, 19.7mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(2.7g, 21.7mmol, 1.1당량)에 12N 염산(10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켜 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 오렌지색 폼으로서 원하는 화합물 300(5.6g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 화합물(301)의 합성
EDCI 하이드로클로라이드(1.6g, 8.27mmol, 1.3당량)를 20mL의 THF 중의 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)벤조산 300(1.65g, 6.36mmol, 1.0당량) 및 메탄올 중의 2M 디메틸 아민(4.8mL, 9.5mmol, 1.5당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고 브라인으로 2회 세척하였다. 유기상을 마그네슘설페이트으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 원하는 화합물 301(수율: 80%, 1.45g)을 얻었다.
단계 3. 화합물(302)의 합성
THF(40.5mL, 40.5mmol, 8.0당량) 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트의 1M 용액을 50mL의 건조 THF 중의 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드 301(1.45g, 5.1mmol, 1.0당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 메탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 잔류물을 메탄올에 여러 번 용해시키고 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 302(수율: 38%, 528mg)를 얻었다.
단계 4. 화합물(303)의 합성
아세토니트릴(0.1M) 중의 5-tert-부틸-2-[4-[(디메틸아미노)메틸]페닐]피라졸-3-아민 302(528mg, 1.94mmol, 1.0당량) 및 DIEA(6.0당량)의 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.29mL, 2.13mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물(1.03g, LC/MS에 의한 69%)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
305의 합성: N-(4-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트아미드
Figure pct00700
단계 1. 화합물(304)의 합성
DCE 중의 4-(3-메틸설파닐-4-니트로-페녹시)피리딘-2-아민 136(890mg, 3.21mmol), 2-[tert-부틸(디메틸]실릴]옥시아세트아미드(611mg, 3.1mmol), 프로필포스포닉 안하이드라이드(5.70mL, 9.63mmol), 및 DIEA(1.70mL, 9.63mmol)를 포함하는 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각한 후 포화 NaHCO3 용액(30mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피(80g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→60:40, 10 CV)로 정제하여 예상되는 생성물 304(수율: 24%, 347mg)를 노란색 고체로 생성시켰다.
단계 2. 화합물(305)의 합성
에탄올/디클로로메탄(4:1, 50mL) 혼합액 중의 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-[4-(3-메틸술파닐-4-니트로-페녹시)피리딜]아세트아미드 304(300mg, 0.94mmol) 및 Pd/C(70mg)의 현탁액을 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 실온에서 워크-업 18시간 후, 오렌지색 오일로서 예상 생성물(수율: 61%, 228mg)을 회수하였다.
307의 합성: 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
Figure pct00701
0℃에서, N-[5-tert-부틸-2-(p-톨릴)피라졸-3-일]아민 306(550mg, 2.4mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.36mL, 2.64mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 백색 분말(수율: 98%, 950mg)로 얻어졌고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
310의 합성: 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)페놀
Figure pct00702
단계 1. 화합물(309)의 합성
(4-메톡시페닐)히드라진 하이드로클로라이드 308(1.5g, 8.59mmol, 1.0당량) 및 피발로일 아세토니트릴(1.1g, 8.59mmol, 1.0당량)을 18시간 동안 환류시켜 반응시켰다. 용액을 하이드로젠카보네이트로 염기성화하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 원하는 화합물 309(2.1g, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 2. 화합물(310)의 합성
5-tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)피라졸-3-아민 309(2.1g, 8.56mmol, 1.0당량)를 30mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 알루미늄 클로라이드(5.7g, 42.8mmol, 5.0당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 쏟아붓고 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)페놀 310(수율: 35%, 690mg)을 수득하였다.
특정 화합물의 합성
화합물(a)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00703
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(1.62g, 6.0mmol, 1.05당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 아미노피라졸 1.1(1.0g, 5.77mmol, 1당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 87%, 2.2g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(8.1mL, 50mmol, 10당량)를 THF(20mL) 중의 화합물 1.5(2.2g, 5mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물을 얻었다(수율: 70%, 1.15g).
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(1.15g, 3.52mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 150mg, 3.7mmol, 1.05당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(610mg, 3.52mmol, 1.0당량)을 가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하였다(수율: 68%, 1.12g).
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(20mL) 중의 화합물 1.7(1.12g, 2.42mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 0.12g)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(수율: 95%, 1.0g).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(화합물(a))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(1.0g, 2.3mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.7mL, 3.45mmol, 1.5당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 2회 정제하여 화합물(a)를 얻었다(수율: 0.5%, 5mg ). MS m/z(ES) [M+H]+: 472.10
화합물(b)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00704
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(1.46g, 5.47mmol, 1.1당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 아미노피라졸 1.1(1.0g, 4.97mmol, 1당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 82%, 1.9g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(6.6mL, 40.5mmol, 10당량)를 THF(20mL) 중의 화합물 1.5(1.9g, 4.05mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물(수율: 70%, 1.0g)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(1g, 2.82mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 130mg, 3.1mmol, 1.1당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(510mg, 2.96mmol, 1.05당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)(수율: 44%, 600mg)로 정제하였다.
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(20mL) 중의 화합물 1.7(600mg, 1.22mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 60mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물(560mg, 정량적 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(화합물(b))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(560mg, 1.22mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.5mL, 2.44mmol, 2당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 정제하여 화합물(b)(수율: 2.6%, 16mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 500.20
화합물(c)의 합성: 1-(3-(sec-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00705
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(1.37g, 5.11mmol, 1.1당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 아미노피라졸 1.1(1.0g, 4.64mmol, 1당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 67%, 1.5g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(5.1mL, 31.1mmol, 10당량)를 THF(20mL) 중의 화합물 1.5(1.5g, 3.11mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물(수율: 80%, 920mg)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(920mg, 2.49mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 110mg, 2.74mmol, 1.1당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(450mg, 2.61mmol, 1.05당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4하에 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하였다(수율: 50%, 630mg).
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(20mL) 중의 화합물 1.7(630mg, 1.25mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 60mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다(590mg, 정량적 수율).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(3-(sec-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4)-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(c))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(590mg, 1.25mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중의 50%, 0.5mL, 2.50mmol, 2당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 정제하여 화합물(c)(수율: 10%, 64mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 514.30
화합물(d)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00706
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 디클로로메탄(5mL) 중의 아미노피라졸 14(200mg, 0.7mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 2.2mmol)의 혼합물에 트리포스젠(220mg, 0.7mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 THF에 용해시키고 침전물을 여과에 의해 제거하고 용액을 증발 건조시켰다. 상응하는 이소시아네이트 1.2를 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아 (화합물(d))
반응식 1에 따라 단계 2: DMSO(2mL) 중의 화합물 1.2(170mg, 0.7mmol) 및 화합물 8(100mg, 0.36mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르(100mL)로 세척하고 건조시켰다. 증발 후 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(d)를 얻었다(수율: 4%, 7mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 566.30
화합물(e)의 합성: 1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00707
단계 1. 화합물 1.13의 합성
반응식 5에 따라 단계 1: 화합물 18(1g, 4.4mmol)을 DCM에 용해시키고 (COCl)2(830mg, 6.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용매를 진공에서 농축시켰다(수율: 92%, 1g).
단계 2. 화합물 1.14의 합성
반응식 5 단계 2에 따라: 화합물 1.13(1g, 4mmol), NaN3(400mg, 6mmol)를 Me2CO/H2O(40/10mL)에 혼합하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(200mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 그런 다음 감압하에서 용매를 제거하였다(수율: 97%, 1g).
단계 3. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(e))
반응식 5에 따라 단계 3: DMSO(2mL) 중의 화합물 1.14(180mg, 0.7mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 화합물 8(100mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(50mL)로 추출하였다. 조 생성물을 여과하고 THF를 용리액으로 사용하는 컬럼으로 정제하여 화합물(e)(수율: 40%, 140mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 498.30
화합물(f)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00708
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: THF(5mL) 중의 화합물 22(100mg, 0.4mmol), 피리딘(70mg, 0.8mmol)의 용액에, 페닐 클로로포르메이트(72mg, 0.45mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증발 후 잔류물을 EtOAc 및 물로 용해시켰다. 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 여과하고 증발시켰다. 증발 후 잔류물을 디클로로메탄/EtOAc(0→10%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 1.11(수율: 92%, 0.14g)을 수득하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(화합물(f))
반응식 4에 따라 단계 2: 디옥산(2mL) 중의 화합물 1.11(140mg, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(0.06mL, 0.4mmol)의 혼합물에 화합물 8(100mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(f)(수율: 9%, 17mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 528.30
화합물(g)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00709
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(2.78g, 10.4mmol, 1.1당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 아미노피라졸 1.1(2.0g, 9.47mmol, 1당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 77%, 3.5g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(11.2mL, 72.5mmol, 10당량)를 THF(30mL) 중의 화합물 1.5(3.5g, 7.25mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물 1.6(수율: 72%, 1.9g)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(1.9g, 5.21mmol, 1당량)을 DMSO(15mL) 중의 NaH(60%, 230mg, 5.73mmol, 1.1당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(950mg, 5.21mmol, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하였다(수율: 23%, 600mg).
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(20mL) 중의 화합물 1.7(600mg, 1.19mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 60mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(수율: 95%, 540mg).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(3-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(화합물(g))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(540mg, 1.13mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.46mL, 2.26mmol, 2당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 2회 정제하여 화합물(g)(수율: 0.85%, 5mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 514.30
화합물(h) 및 (o)의 합성: 1-(1-아세틸-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(o)); 1-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8)-일)옥시)페닐)우레아(화합물(h))
Figure pct00710
단계 1. 화합물(o)의 합성: 1-(1-아세틸-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
반응식 1 단계 1 및 2에 따라: 트리포스젠(0.246g, 0.8mmol, 1당량)을 -20℃에서 DCM(50mL) 중의 아미노피라졸 24(0.15g, 0.83mmol, 1당량) 및 Et3N(0.32mL, 2.5mmol, 3당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물에 THF(50mL)를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증발시키고 3mL DMSO에 용해시킨 다음, 화합물 8(160mg, 0.58mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각수를 가한 후 침전물을 걸러내고 컬럼크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하여 화합물(o)(수율: 40%, 150mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 480.40
단계 2. 화합물(h)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도) [2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
MeOH(20mL) 중의 100mg(0.21mmol)의 화합물(o)을 5mL의 25% 암모니아 수용액을 첨가하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하여 화합물(h)(수율: 33%, 30mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 438.40
화합물(i)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00711
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 트리포스젠(115mg, 0.38mmol, 1당량)을 -20℃에서DCM(10mL) 중의 3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 1.1(70mg, 0.38mmol, 1당량) 및 Et3N(0.13mL, 1.15mmol, 3당량)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물에 THF(50mL)를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4)-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(i))
반응식 1에 따라 단계 2: 침전물 1.2를 3mL의 DMSO에 용해시킨 다음, 화합물 8(100mg, 0.36mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각수를 가한 후 침전물을 여과하고 컬럼크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하여 화합물(i)(수율: 10%, 18mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 480.50
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm, J (Hz): 1.20 (s 9H, t-Bu), 1.35 (1, 6H, i-Pr), 4.4 (m, H, i-Pr), 6.05 (s, 1H, H 피라졸 ),6.65 (d, J=5.6, 1H, H 피리딘 ), 7.05 (m, 1H, H arom ), 7.40 (m, 1H, H arom ), 8.39 (d, J=5.6, 1H, H 피리딘 ), 8.72 (s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H, NH), 12.93 (s, 1H, NH).
화합물(j))의 합성: 1-(1-벤질-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4) -디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00712
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(2.01g, 7.52mmol, 1.15당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 1-벤질-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민 1.1(1.5g, 6.54mmol, 1당량)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 86%, 2.8g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(9.18mL, 56.3mmol, 10당량)를 THF(30mL) 중의 화합물 1.5(2.8g, 5.63mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물 1.6(수율: 93%, 2.0g)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(2.0g, 5.23mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 0.25g, 6.27mmol, 1.2당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그런 다음 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1.04g, 6.01mmol, 1.15당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하였다(수율: 22%, 600mg).
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(10mL) 중의 화합물 1.7(500mg, 0.96mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 50mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다(수율: 85%, 400mg).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(1-벤질-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(j))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(400mg, 0.82mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.33mL, 1.64mmol, 2당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 정제하여 화합물(j)(수율: 2.8%, 12mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 528.40
화합물(k)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00713
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 트리포스젠(115mg, 0.38mmol, 1당량)을 DCM(10mL) 중의 화합물 26(70mg, 0.38mmol, 1당량) 및 Et3N(0.13mL, 1.15mmol, 3당량)의 용액에 조금씩 첨가하였다. -20℃에서, 반응 혼합물을 주위 온도 또는 12시간에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물에 THF(50mL)를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소)-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(k))
반응식 1에 따라 단계 2: 이전의 것을 3mL DMSO에 용해시킨 다음, 0.1g(0.36mmol)의 화합물 8을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각수를 가하고 침전물을 걸러내고 컬럼크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하여 화합물(k)를 얻었다(수율: 2%, 4mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 551.30
화합물(l)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00714
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: DCM(30mL) 중의 3-tert-부틸-1-피리딘-3-일-1H-피라졸-5-아민(200mg, 0.93mmol)의 용액에 포화 NaHCO3 수용액(20mL)을 첨가하였다. 불균일 혼합물을 0℃에서 격렬하게 교반하고, 디포스젠(0.50mL, 3.7mmol)을 한번에 처리한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 헥산(2.0mL)으로부터 분쇄하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 밝은 갈색 오일로서 3-(3-tert-부틸-5-이소시아네이토-1H-피라졸-1-일)피리딘 1.2(수율: 40%, 90mg)를 얻었다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(l))
반응식 1에 따라 단계 2: DMF(3mL) 중의 8-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 8(100mg, 0.37mmol)의 혼합물에 5-이소시아네이토-1-페닐-1H-피라졸 1.2(58mg, 0.37mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(l)(수율: 21%, 40mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 515.30
화합물(m)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00715
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 3(2.97g, 11.1mmol, 1.15당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 3-(tert-부틸)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 1.1(2.1g, 9.66mmol, 1당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하였다(수율: 72%, 3.4g).
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(11.4mL, 70.1mmol, 10당량)를 THF(30mL) 중의 화합물 1.5(3.4g, 7mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 생성물 1.6(수율: 85%, 2.2g)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(2.2g, 5.94mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 270mg, 6.83mmol, 1.15당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1.08g, 6.24mmol, 1.05당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하였다(수율: 20%, 600mg).
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(10mL) 중의 화합물 1.7(600mg, 1.2mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 60mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다(수율: 88%, 500mg).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(m))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(500mg, 1.05mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.43mL, 2.1mmol, 2당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 정제하여 화합물(m)(수율: 1.1%, 6mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 516.40
화합물(n)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00716
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(n))
반응식 4에 따라 단계 2: 무수 DMSO(2mL) 중의 화합물 98(200mg, 0.45mmol) 및 화합물 8(132mg, 0.48mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 침전물을 여과하고 수집하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 침전물과 합하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM/THF 4:1에 녹이고 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/THF 4:1)하여 12mg의 화합물(n)(수율: 4.4%)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 565.40
화합물(p)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00717
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(p))
반응식 1에 따라 단계 2: 무수 DMSO(2mL) 중의 이소시아네이트 34(130mg, 0.53mmol) 및 화합물 8(60mg, 0.22mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 침전물을 여과하고 버렸다. 유기층이 수집되고 생성물이 침전되기 시작하였다. 이 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하고 건조하여 화합물(p)(수율: 10.6%, 12mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 515.30
화합물(q)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이소티아졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b)]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00718
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서 THF 10mL 중의 3-(tert-부틸)이소티아졸-5-아민 1.1(313mg, 2mmol) 및 피리딘 0.3mL의 용액에 THF 중의 페닐 클로로포르메이트(626mg, 4mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트으로 건조시키고, 로터 상에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:4) 용리액으로 크로마토그래피하여 상응하는 카바메이트 1.11(수율: 65%, 450mg)을 얻었다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이소티아졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(q))
반응식 4에 따라 단계 2: 1mL의 디옥산 중의 화합물 1.11(176mg, 0.64mmol), 화합물 8(174mg, 0.64mmol) 및 TEA(0.64mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 물에 쏟아붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, HPLC로 추가 정제하여 화합물(q)(수율: 5%, 14.5mg)를 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 455.50
화합물(r)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00719
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(r))
합성 후 원 포트 반응식 1: 1mL의 디옥산 중의 5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 104(70mg, 0.64mmol), 화합물 8(174mg, 0.64mmol) 및 TEA(0.64mmol))의 혼합물에 0℃에서 0.5mL의 THF 중의 트리포스젠(70mg, 0.23mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 쏟아붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, HPLC로 추가 정제하여 화합물(r)(수율: 6%, 17.5mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 456.40
화합물(s)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00720
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 화합물 11(4g, 16mmol, 1.15당량)을 MeCN(20mL)에 용해시키고 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 53(3.0g, 13.9 mmol, 1당량)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(DCM)로 정제하여 화합물 1.5(수율: 43%, 2.8g)를 얻었다.
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: Et3N·3HF(9.8mL, 60mmol, 10당량)를 THF(20mL) 중의 화합물 1.5(2.8g, 6mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물에 물을 가하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물 1.6(수율: 57%, 1.2g)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 화합물 1.6(1.2g, 3.4mmol, 1당량)을 DMSO(10mL) 중의 NaH(60%, 0.16g, 3.91mmol, 1.15당량)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(0.62g, 3.57mmol, 1.05당량)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4하에 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 정제하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM→EtOAc)로 정제하여 화합물 1.7(수율: 36%, 600mg)을 얻었다.
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: MeOH(10mL) 중의 화합물 1.7(600mg, 1.2mmol, 1당량) 및 10% Pd/C(10중량%, 0.06g)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물 1.8을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다(수율: 89%, 500mg).
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2),3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(s))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 화합물 1.8(500mg, 1.09mmol, 1당량) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 0.33mL, 1.63mmol, 1.5당량)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)로 정제하여 화합물(s)(수율: 3.7%, 20mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 496.20
화합물(t)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(6-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)피리딘-3-일)우레아
Figure pct00721
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(6-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)피리딘-3-일)우레아(화합물(t))
반응식 4에 따라 단계 2: 잔류물 54(234mg, 0.7mmol)에 DMSO(10mL) 및 화합물 50(179mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 증발 후 잔류물을 HPLC로 분리하여 화합물(t)(수율: 8%, 27.8mg)를 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 497.5
화합물(u)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00722
Figure pct00723
단계 1. 화합물 1.4의 합성
반응식 5에 따라 단계 3: DMSO(15mL) 중의 조 아실아지드 56(1.2g, 4.46mmol)을 불활성 분위기 하에 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 화합물 52(670mg, 3.2mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, Et2O(100mL)로 세척하고, 건조시켜 1.2g의 화합물 1.4의 혼합물을 수득하였다.
단계 2. 화합물 B의 합성
1.2g의 이전 혼합물을 50mL 앱솔루트 DCM에 용해시키고 디옥산 중의 1mL의 3M HCl을 첨가하고 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다(TLC에 의한 제어). 반응 혼합물을 에테르(50mL)로 희석하고 침전물을 여과하고 에테르(100mL)로 세척하였다. 그런 다음 침전물을 DCM(50mL)의 포화 NaHCO3 수용액(10mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 2x20mL의 DCM과 함께 물로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 520mg이 순수한 화합물 B(수율: 55%)를 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: NaH(60% w/w, 62mg, 1.55mmol)를 앱솔루트 DMF(30mL) 중의 화합물 B(520mg, 1.47mmol)의 용액에 첨가하고 불활성 대기 하에 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(260mg, 1.47mmol) 및 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다(TLC에 의한 제어). 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(150mL)로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 화합물 1.7(수율: 81%, 580mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2 단계 4에 따라: 10% Pd/C(300mg)를 혼합물 EtOH/THF(100mL, 2:1) 중의 화합물 1.7(580mg, 1.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 20 atm H2에서 수소화시켰다. 그런 다음 촉매를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 증발시켜 화합물 1.8(수율: 89%, 480mg)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)피리딘-2-일)우레아(화합물(u))
반응식 2에 따라 단계 5: 화합물 1.8(480mg, 1.05mmol)을 50mL의 건조 에탄올에 용해시키고; 톨루엔 중의 50% 에틸 글리옥살레이트 용액 1.0mL(5mmol)를 첨가하고 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 36시간 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고 형성된 침전물을 여과하였다. 1.9의 위치이성질체를 포함하는 여액을 버렸다. 침전물을 THF를 용리액으로 하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (u)(수율: 10%, 50mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 497.3
화합물(v)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00724
단계 1. 화합물 1.5의 합성
반응식 2에 따라 단계 1: 59를 포함하는 잔류물을 DMSO(25mL)에 용해시키고, 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 53(1.112g, 5.15mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응물을 물(200mL)에 쏟아붓고, 생성물을 CH2Cl2(2x30mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산, 헥산/Et2O 3:1을 용리액으로 하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.5(수율: 27.1%, 743mg)를 얻었다.
단계 2. 화합물 1.6의 합성
반응식 2에 따라 단계 2: 메탄올(20mL) 중의 1.5(743mg, 1.39mmol) 및 HCl(디옥산 중의 3M 용액, 2mL)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2 및 Et2O로 세척하여 1.6(수율: 99%, 580mg)을 얻었다.
단계 3. 화합물 1.7의 합성
반응식 2에 따라 단계 3: 아르곤 하에, NaH(60%, 0.055g, 1.38mmol)를 DMF(10mL) 중의 1.6(580mg, 1.38mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 덩어리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(280mg, 1.62mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(2x20mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4하에 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로부터 2회 결정화하여 정제하여 생성물 1.7(수율: 74%, 460mg)을 얻었다.
단계 4. 화합물 1.8의 합성
반응식 2에 따라 단계 4: EtOH(20mL) 중의 1.7(460mg, 0.828mmol) 및 Pd/C(10%, 50mg)의 혼합물을 H2의 흐름 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Pd/C를 여과하고, 모액으로부터 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2및 CH2Cl2중의 2% MeOH를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(수율: 54%, 235mg)을 얻었다.
단계 5. 화합물 1.9의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(화합물(v))
반응식 2에 따라 단계 5: EtOH(10mL) 중의 1.8(235mg, 0.447mmol) 및 에틸 옥소아세테이트(톨루엔 중 50% 137mg, 0.671mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (v)(수율: 15.9%, 40mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 564.4
화합물(w)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00725
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(w))
반응식 4에 따라 단계 2: 무수 DMSO(2mL) 중의 화합물 80(200mg, 0.70mmol)의 용액에 화합물 54(234mg, 0.70mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 물 및 EtOAc로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, EtOAc로 세척하고 건조시켰다. 그런 다음 THF에 재용해하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 백색 결정질 고체로서 순수한 화합물(w)(수율: 27.6%, 102 mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 528.6
화합물(x)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)우레아
Figure pct00726
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 디클로로메탄 중의 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-아민 1.1(200mg, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.5mL, 3.0mmol)의 혼합물(5mL)에 트리포스젠(290mg, 1.0mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 THF에 용해시키고 침전물을 여과에 의해 제거하고 용액을 증발 건조시켰다. 생성물 1.2를 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)우레아(화합물(x))
반응식 1에 따라 단계 2: DMSO(2mL) 중의 화합물 1.2(125mg, 0.54mmol) 및 화합물 8(100mg, 0.36mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르(100mL)로 세척하고 건조시켰다. 증발 후 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물(x)(수율: 14%, 25mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 498.50
화합물(y)의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)우레아
Figure pct00727
단계 1 및 2. 화합물 1.14의 합성
반응식 5 단계 1 및 2에 따라: SOCl2(20mL) 중의 89(503mg, 2.21mmol)의 용액을 끓는 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 SOCl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 THF(20mL)에 용해시키고, NaN3(287mg, 4.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(2x30mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 제공하였다. (수율: 82%, 459mg).
단계 3. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)우레아(화합물(y))
반응식 5에 따라 단계 3: 톨루엔(10mL) 중의 1.14(459mg, 1.81mmol)의 용액을 끓는 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 DMSO(10mL)에 용해시킨 후 아닐린 8(287mg, 4.42mmol)을 가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2x30mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로부터 결정화에 의해 2회 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 5회 정제하고, CH2Cl2 및 CH2Cl2 중 2% MeOH를 용리제로 사용하여 생성물(y)(수율: 0.4%, 4mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 498.40
화합물(z)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00728
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(z))
반응식 4에 따라 단계 2: 4mL의 DMSO 중의 화합물 111(270mg, 0.90mmol, 1당량) 및 화합물 105(300mg, 0.90mmol, 1당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(502μL, 2.02mmol, 3.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 오렌지색 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올에서 분쇄하고 여과하였다. 분말을 분취용(preparative) HPLC(C8 구형 컬럼, 150x30mm, 물 중 CH3CN(5에서 100%)의 구배 + 0.1% HCOOH)로 정제하였다. 원하는 분획을 증발 건조시켜 백색 고체로서 원하는 화합물(z)(수율: 2%, 9.6mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 484.40
화합물(aa)의 합성: 4-(3-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00729
화합물 1.4의 합성: 4-(3-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(aa))
반응식 1에 따라 단계 2: DMSO(10mL) 중의 화합물 64(197mg, 0.81mmol) 및 화합물 54(272mg, 0.81mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르(100mL)로 세척하고 건조시켰다. 증발 후 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물(aa)(수율: 3.7%, 15mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 485.50
화합물(ab)의 합성: 5-(3-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00730
화합물 1.4의 합성: 5-(3-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(ab))
반응식 1에 따라 단계 2: DMSO(10mL) 중의 화합물 69(197mg, 0.81mmol) 및 화합물 54(272mg, 0.81mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르(100mL)로 세척하고 건조시켰다. 증발 후 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(0→100%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물(ab)(수율: 2.5%, 10mg)를 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 485.50
화합물(ac)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00731
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(143mg, 0.483mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 71(98mg, 0.483mmol) 및 Et3N(0.08mL, 0.58mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)우레아(화합물(ac))
반응식 3 단계 2에 따라: 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 53(108mg, 0.483mmol)을 모액에 첨가하였다. 반응 덩어리를 실온에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 및 헥산/Et2O 3:1을 용리제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 불순한 생성물(73mg)을 H2O/CH3CN 1:1로 결정화하여 순수한 생성물(ac)(수율: 22.3%, 48mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 445.5
화합물(ad)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)우레아
Figure pct00732
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(이리딘-4-일옥시)페닐)우레아(화합물(ad))
반응식 5에 따라 단계 3: 아르곤 하에 톨루엔(10mL) 중의 56(458mg, 1.7mmol)의 용액을 115℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DMSO(10mL)에 용해시키고, 아닐린 72(170mg, 0.833mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)에 쏟아붓고, 생성물을 EtOAc(2x20mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 얻어진 불순한 생성물을 EtOH로부터 결정화하여 정제하여 생성물(ad)(수율: 6.7%, 25mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 446.2
화합물(ae)의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2- 일)아세트아미드
Figure pct00733
화합물 1.4의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일) 아세트아미드(화합물(ae))
반응식 5에 따라 단계 3: DMSO(2mL) 중의 화합물 56(150mg, 0.55mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 화합물 75(110mg, 0.4mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석하였다. 조 생성물을 여과하고 아세토니트릴로부터 결정화하여 정제하여 화합물(ae)(수율: 52%, 110mg)를 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 503.30
화합물(af)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐)우레아
Figure pct00734
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에서, 트리포스젠(134mg, 0.452mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 81(100mg, 0.452mmol) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐)우레아(화합물(af))
반응식 3에 따라 단계 2: 3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 53(97mg, 0.452mmol)을 모액에 첨가하였다. 반응 덩어리를 실온에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 및 헥산/Et2O 3:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 얻어진 불순한 생성물(120mg)을 H2O/CH3CN 1:1로 결정화하여 순수한 생성물(af)(수율: 27.7%, 58mg)를 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 463.40
화합물(ag)의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오) 페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00735
화합물 1.4의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(ag))
반응식 4에 따라 단계 2: 6mL의 DMSO 중의 화합물 98(580mg, 1.31mmol, 1당량) 및 화합물 103(380mg, 1.31mmol, 1당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL, 2.89mmol, 2.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 원하는 화합물(ag)(수율: 16%, 125mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 582.40
화합물(ah)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00736
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ah))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(194mg, 0.65mmol, 1.0당량))을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(261mg, 0.65mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한 다음 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반-분취용(semi-preparative) HPLC로 정제하여 베이지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 23%, 43mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 483.42
화합물(ai)의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00737
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(ai))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 103(120mg, 0.41mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.40mL, 2.48mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(242mg, 0.62mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 추출 후 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 디클로로메탄/AcOEt 100:0 → 0:100, 10 CV)를 수행하여 적색 폼으로서 원하는 화합물(수율 : 18%, 40mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 531.42
화합물(aj)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00738
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4 단계 1에 따라: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일]아민 309(500mg, 2.04mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.24mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 갈색 검(900 mg, 정량적 수율)으로 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2 단계. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(aj))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 하이드로클로라이드 111(210mg, 0.50mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일]카바메이트(210mg, 0.50mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 30 %, 30mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 572.42
화합물(ak)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00739
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ak))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서 8-(4-아미노-3-클로로-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 117(250mg, 0.87mmol, 1.0당량), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(1.5mL, 8.7mmol, 10.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(305mg, 0.87mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 원하는 화합물을 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 다음 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC(용출: 물/CH3CN) 후에 장미 오렌지색 고체로서 수득하였다(수율: 8%, 39mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 530.42
화합물(a1)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-메틸-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00740
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-메틸-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(al))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서 8-(4-아미노-3-메틸-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 123(209mg, 0.78mmol, 1.0당량), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(1.3mL, 7.8mmol, 10.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(305mg, 0.78mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 2회의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 다음 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC(용출: 물/CH3CN) 후에 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 26%, 102mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 510.42
화합물(am)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3, 4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00741
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(am))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서 아세토니트릴 중의 8-(4-아미노-3-에틸설파닐-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온, 하이드로클로라이드 130(180mg, 0.51mmol, 1.0 당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(200mg, 0.51mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출, 플래시 크로마토그래피 및 반-분취용 HPLC(용출: 물/CH3CN) 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 14%, 41mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 556.33
화합물(an)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5, 6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00742
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(an))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(102mg, 0.34mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, 아세토니트릴(0.1M) 중의 DIEA(0.35mL, 2.03mmol)에 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(159mg, 0.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 반-분취용 HPLC(용출: 물/CH3CN)에 의한 여과 및 정제 후 표제 화합물(수율: 25%, 47mg)을 분홍색 분말로서 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 543.25
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(ao)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00743
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.0mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1 당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.2mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 오렌지색 분말(900mg, 정량적 수율)로 얻었고 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ao))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(175mg, 0.58mmol, 1.0당량))을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)피라졸-3-일]카바메이트(247mg, 0.58 mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 8%, 26mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 576.33
화합물(ap)의 합성: 5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00744
화합물 1.4의 합성: 5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(ap))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 140(110mg, 0.38mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DIEA(0.40mL, 2.28mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(178mg, 0.45mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 추출, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 20%, 42 mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 531.50
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.63 (qd, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(aq)의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘 -2-일)아세트아미드
Figure pct00745
화합물 1.4의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2 -일)아세트아미드(화합물(aq))
반응식 4에 따라 단계 2: N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]아세트아미드 142(64mg, 0.22mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DIEA(0.23mL, 1.32mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(86mg, 0.22mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하여 추출, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 3%, 9mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 531.50
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
화합물(ar)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00746
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(2-피리딜)피라졸-3-일]아민(250mg, 1.16mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.18mL, 1.3mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 갈색 검(500mg)으로 얻었다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ar))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.5mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)에 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(2-피리딜)피라졸-3-일]카바메이트(294mg, 0.75mmol, 1.5당량))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카 겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 갈색 분말로서 원하는 화합물(수율: 3%, 7mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 543.33
화합물(as)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00747
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 용액 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.00mmol, 1.0당량)의 용액에 무수 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.2mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 갈색 검(927mg, 정량적 수율)으로 화합물을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(as))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.5mmol, 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로페닐)피라졸-3-일]카바메이트(425mg, 1.0 mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 원하는 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(수율 : 4%, 11mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 576.33
화합물(at)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00748
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(2-클로로페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.00mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.2mmol, 1.1당량)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 갈색 검(933mg, 정량적 수율)으로 화합물을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(at))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.5mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(2-클로로페닐)피라졸-3-일]카바메이트(425mg, 1.0 mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 원하는 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(수율 : 10%, 28mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 576.33
화합물(au)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아
Figure pct00749
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아(화합물(au))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-4-메틸-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 144(222mg, 0.63mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(1.10mL, 6.3mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(370mg, 0.95mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하여 추출, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 원하는 화합물(수율: 25%, 88mg)을 노란색 분말로 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 556.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(av)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00750
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.04mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.24mmol, 1.1당량)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 백색 고체 형태의 화합물(1.2g, 정량적 수율)을 얻었고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(av))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.5mmol , 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시페닐)피라졸-3-일]카바메이트(563mg, 1.34 mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율 : 13%, 34mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 572.33
화합물(aw)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00751
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.04mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.24mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 백색 고체(1.2g, 정량적 수율)로 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(aw))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.5mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)피라졸-3-일]카바메이트(281mg, 0.67mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율 : 25%, 63mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 572.33
화합물(ax)의 합성: 1-(4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00752
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 트리포스젠(1.1당량)을 실온에서 건조 THF 중의 4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-아민(118mg, 0.55mmol, 1.1당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민(2.3당량)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 아세토니트릴의 50/50 혼합물에 용해시켰다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ax))
반응식 1에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(168mg, 0.50mmol, 1.0당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하고, 반-분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다(수율: 7%, 20mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 539.17
화합물(ay)의 합성: 1-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)우레아
Figure pct00753
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: 트리포스젠(1.1당량)을 실온에서 건조 THF 중의 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(97mg, 0.55mmol, 1.1당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민(2.3당량)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 아세토니트릴의 50/50 혼합물에 용해시켰다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)우레아(화합물(ay))
반응식 1에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(168mg, 0.50mmol, 1.0당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하고, 반-분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다(수율: 9%, 29mg). MS m/z(ES) [M+H]+: 504.17
화합물(az)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00754
단계 1. 화합물 1.2의 합성
반응식 1에 따라 단계 1: THF(5mL)에 용해된 tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 306(126mg, 0.55mmol)의 용액을 실온에서 THF(2mL) 중의 트리포스젠(163mg, 0.55mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(0.16mL, 1.15mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 환류에서 2시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(5mL) 및 톨루엔(5mL)에 용해시켰다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(화합물(az))
반응식 1에 따라 단계 2: 이어서 8-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 149(161mg, 0.50mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물에서 분쇄하고, 여과하고, 반-분취용 HPLC로 정제하여 잉크 고체로서 원하는 화합물(수율: 8%, 23mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 578.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.30 (m, 5H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(ba)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8)-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아
Figure pct00755
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아(화합물(ba))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 155(140mg, 0.41mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.7mL, 4.1mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(273mg, 0.82mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 5%, 18mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 487.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
화합물(bb)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3, 4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아
Figure pct00756
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아(화합물(bb))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 155(140mg, 0.41mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.7ml, 4.1mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(퀴놀릴)피라졸-3-일]카바메이트 98(373mg, 0.84mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→80:20, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 21%, 54mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 597.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
화합물(bc)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-메톡시-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00757
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-메톡시-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bc))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 164(200mg, 0.7mmol, 1.0 당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(1.2mL, 7.0mmol, 10.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(547mg, 1.4mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 2회의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 다음 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC 후에 연한 갈색 고체로서 원하는 화합물(수율: 6%, 23mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 526.42
화합물(bd)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00758
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 1-(3-(tert-부틸)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bd))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 CH2Cl2(5mL) 중의 5-tert-부틸-2-[6-메틸-3-피리딜]피라졸-3-아민 166(91mg, 0.4mmol, 0.9당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 염기성 추출 후 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 16%, 40mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 557.33
화합물(be)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00759
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(be))
NaBH4(15mg, 0.41mmol)를 건조 THF(2mL) 중의 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(an)(45mg, 0.08mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 냉각시킨 후 BF3 에테레이트 47%(0.15mL, 0.58mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 NH4Cl 수용액(20mL) 및 AcOEt(30mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 반-분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(수율: 52%, 22mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 529.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.22 (br s, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
화합물(bf)의 합성: 4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00760
화합물 1.4의 합성: 4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(bf))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 167(115mg, 0.40mmol)을 포함하는 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.40mL, 2.35mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(6-퀴놀릴)피라졸-3-일]카바메이트 98(340mg, 0.78mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→80:20, 5 CV) 및 반-분취용 HPLC로 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 20%, 48mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 586.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (qd, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H).
화합물(bg)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00761
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 1-(3-(tert-부틸)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bg))
반응식 3에 따라 단계 2: CH2Cl2(5mL) 중의 5-tert-부틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-3-아민 169(101mg, 0.48mmol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 염기성 추출 후 회백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 19%, 45mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 537.42
화합물(bh)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00762
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 다음의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소)-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bh))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 CH2Cl2(5mL) 중의 5-tert-부틸-2-[3-모르폴리노프로필]피라졸-3-아민 171(128mg, 0.48mmol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 염기성 추출 후 황색 분말로서 원하는 화합물(수율: 30%, 77mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 593.42
화합물(bi)의 합성: tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시) 피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00763
화합물 1.4의 합성: tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘- 2-일)카바메이트(화합물(bi))
반응식 1에 따라 단계 2: 아세토니트릴(5mL) 및 톨루엔(5mL)에 용해시킨 tert-부틸 N-[4-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 173(192mg, 0.50mmol)에 54(184mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 반정제 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(수율: 6%, 19mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 561.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
화합물(bj)의 합성: 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H- 피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00764
1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-의 합성 일)우레아 하이드로클로라이드(화합물(bj))
tert-부틸 N-[4-{4-[(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카르바모일아미노]-3-메틸술파닐-페녹시}-2-피리딜]카바메이트(비)(94mg, 0.16mmol)을 실온에서 4시간 동안 디옥산(5mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 동결건조 후 진공하에 용매를 제거하여 예상 생성물(84mg, 정량적 수율)을 황색 폼으로 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 489.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(bk)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-이소프로필-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00765
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-이소프로필-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bk))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-이소프로필-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 178(333mg, 1.0mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(1.74mL, 10.0mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(781mg, 2.0mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→80:20, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC로 원하는 화합물(수율: 3%, 125mg)을 백색 분말로서 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 538.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물(bl)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)우레아
Figure pct00766
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(화합물(bl))
반응식 4에 따라 단계 2: 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(475mg, 1.21mmol, 1.5당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, 아세토니트릴(0.1M) 중의 4-(4-피리딜옥시)아닐린(150mg, 0.81mmol, 1.0당량), DIEA(1.74mL, 10.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카겔에 직접 흡수시켜 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 동결건조 후 백색 거품으로서 원하는 화합물(수율: 45%, 156mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 428.33
화합물(bm)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00767
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에서, 트리포스젠(0.148g, 0.50mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(169mg, 0.50mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.085mL, 0.616mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bm))의 합성
반응식 3에 따라 단계 2: CH2Cl2(5mL) 중의 3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 27(147mg, 0.55mmol, 1.1당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반정제 HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에서 분쇄하고 여과하여 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 4%, 12mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 593.33
화합물(bn)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00768
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 다음의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4)-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bn))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 CH2Cl2(5mL) 중의 5-tert-부틸-2-사이클로헥실-피라졸-3-아민 180(107mg, 0.48mmol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반정제 HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에서 분쇄하고 여과하여 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 10%, 23mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 548.33
화합물(bo)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00769
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bo))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-2,3-디플루오로-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 186(150mg, 0.46mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.48mL, 2.75mmol, 6.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(179mg, 0.46mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2회의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC 후 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 14%, 34mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 532.33
화합물(bp)의 합성: tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트
Figure pct00770
tert-부틸(2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)의 합성 피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트(화합물(bp))
건조 DMF(5mL) 중의 1-{4-[(2-아미노-4-피리딜)옥시]-2-메틸설파닐-페닐}-3-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)우레아 하이드로클로라이드 (bj)(84mg, 0.1mmol) 및 Boc-Sat-OH(39mg, 0.21mmol)의 용액에 DIEA(0.05mL, 0.27mmol)에 이어서 HATU(79mg, 0.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그런 다음 포화 NaHCO3 수용액(40mL) 및 AcOEt(40mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 섬광 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→0:100, 15 CV)로 정제하여 표제 화합물(수율: 23%, 25mg)을 황색 오일로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 660.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.81 and 2.78 (2s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.37 and 1.27 (2s, 18H).
화합물(bq)의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00771
N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드(화합물(bq))의 합성
tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트(bp)(18mg, 27μmol)를 디옥산(5mL) 중의 4N HCl로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 동결 건조 후 용매를 진공하에 제거하여 갈색 검으로 예상 생성물(수율: 10mg, 58%)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 560.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 2.55 and 2.53 (2s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(br)의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00772
화합물 1.4의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(화합물(br))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 103(120mg, 0.41mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.40mL, 2.48mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(242mg, 0.62mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV)하여 적색 폼으로서 원하는 화합물(수율: 18%, 40mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 531.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.76 (qd, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(bs)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일옥시)페닐)우레아
Figure pct00773
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-(피리도[2,3-b]피라진)-8-일옥시)페닐)우레아(화합물(bs))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서, 2-메틸설파닐-4-피리도[2,3-b]피라진-8-일옥시-아닐린 하이드로클로라이드 188(150mg, 0.47mmol), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.80mL, 4.68mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(365mg, 0.94mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 추출 후 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→90:10, CV)로 베이지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 23 %, 57mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 526.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.534-7.52 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(bt)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00774
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bt))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서, 8-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 195(150mg, 0.46mmol, 1.0당량), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.48mL, 2.75mmol, 6.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일) 카바메이트 158(179mg, 0.46mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2회의 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 다음 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC 후에 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 12%, 28mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 532.50
화합물(bu)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-1,2-디하이드로퀴녹살린-5-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00775
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-1,2- 디하이드로퀴녹살린-5-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bu))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서, 5-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-1H-퀴녹살린-2-온 199(160mg, 0.53mmol), DMSO 중의 DIEA(0.93ml, 5.3mmol) (0.1M)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(418mg, 1.1mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→90:10, 10 CV)하여 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 23%, 66mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 541.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 6H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(bv)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로프테리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00776
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로프테리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bv))
반응식 4에 따라 단계 2: 밀봉된 튜브에서, 4-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-8H-프테리딘-7-온 하이드로클로라이드 203(81mg, 0.24mmol), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.25mL, 1.44mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(94mg, 0.24mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하여 추출 후 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→90:10, 5 CV)로 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 31%, 40mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 543.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
화합물(bw)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00777
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물(reaction mass)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bn))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 톨루엔(3mL) 중의 5-tert-부틸-2-(3-플루오로페닐)피라졸-3-아민 하이드로클로라이드(132mg, 0.48mmol, 1.1당량) 및 트리에틸아민(0.93mL, 0.7mmol, 1.5)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 원하는 화합물(수율: 8%, 21mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 560.25
화합물(bx)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00778
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bx))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 톨루엔(3mL) 중의 3-tert-부틸이속사졸-5-아민 272(69mg, 0.49mmol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹구고 반-분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 9%, 19mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 467.25
화합물(by)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00779
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(by))
반응식 4 단계 2에 따라: 밀봉된 튜브에서 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(95mg, 0.31mmol), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.89mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(p-톨리)피라졸-3-일]카바메이트 307(191mg, 0.47mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 21%, 37mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 557.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(bz)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00780
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서 건조 THF(0.2M) 중의 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로페닐)피라졸-3-일]아민(500mg, 2.0mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.2mmol, 1.1당량)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로페닐)피라졸-3-일]카바메이트를 갈색 검(0.927g, 정량적 수율)으로 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(bz))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(120mg, 0.40mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.40mL, 2.40mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로페닐)피라졸-3-일]카바메이트(245mg, 0.60mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 여과 후 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 67%, 155mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 577.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(ca)의 합성: 1-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00781
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ca))
반응식 3에 따라 단계 2: 이어서 톨루엔(3mL) 중의 4-tert-부틸티아졸-2-아민 156(77mg, 0.49mmol, 1.1당량) 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹구고, 반-분취용 HPLC로 정제하여 베이지색 고체의 원하는 화합물(수율: 28%, 61mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 483.33
화합물(cb)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00782
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cb))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(95mg, 0.31mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.90mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(160mg, 0.47mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 여과 후 베이지색 분말로서 표제 화합물(수율: 76%, 115mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 484.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
화합물(cc)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00783
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cc))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(200mg, 0.59mmol, 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(4-시아노페닐)피라졸-3-일]카바메이트 206(490mg, 1.18mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 증발시키고 반-분취용 HPLC에 의해 정제한 다음 메탄올 중에서 분쇄하여 주황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 10%, 33mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 567.42
화합물(cd)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00784
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cd))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.45mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3,4-디메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트 209(373mg, 0.89mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 증발시키고 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 2회의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 반-분취용 HPLC를 수행하여 베이지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 7%, 18mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 570.50
화합물(ce)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00785
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ce))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(265mg, 0.79mmol, 1.0당량))을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]피라졸-3-일]카바메이트 211(612mg, 1.18mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물을 반정제 HPLC로 정제하여 동결건조 후 황색 폼으로서 원하는 화합물(수율: 3%, 13mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 669.33
화합물(cf)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00786
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cf))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(262mg, 0.78mmol , 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-[4-[2-모르폴리노-에톡시]페닐]피라졸-3-일]카바메이트 213(606mg, 1.16mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 동결건조 후 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 2%, 11mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 671.50
화합물(cg)의 합성: 1-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
Figure pct00787
단계 1. 화합물 1.11의 합성
반응식 4에 따라 단계 1: 0℃에서, 건조 THF(0.2M) 중의 5-(트리클로로메틸)피리딘-3-아민(423mg, 2.00mmol, 1.0당량)의 용액에 건조 피리딘(1.1당량)에 이어서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.2mmol, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2,2,2-트리클로로에틸(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카바메이트를 갈색 검(0.772g, 정량적 수율)으로 얻었고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2 단계. 화합물 1.4의 합성: 1-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아(화합물(cg))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(85mg, 0.28mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.90mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(160mg, 0.47mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→80:20, 5 CV) 및 반-분취용 HPLC 적용 후, 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 5%, 7mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 490.25
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
화합물(ch)의 합성: tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시) 피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트
Figure pct00788
tert-부틸(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트(화합물(ch))의 합성
건조 DMF(2.5mL) 중의 2-디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드(98mg, 0.68mmol) 및 트리에틸아민(0.14mL, 1.02mmol)의 혼합물을 건조 DMF( 2.5mL) 중의 tert-부틸 N-[4-{4-[(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카르바모일아미노]-3-메틸술파닐-페녹시}-2-피리딜]카바메이트(bi)(100mg, 0.17mmol) 및 NaH(41mg, 1.02mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(20mL) 및 AcOEt(40mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→85:15, 5 CV)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 39 %, 44mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 660.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
화합물(ci)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00789
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ci))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 132(214mg, 0.71mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.37 mL, 2.14mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(278mg, 0.71mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 18%, 68mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 542.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
화합물(cj)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00790
단계 1. 화합물 1.10의 합성
반응식 3에 따라 단계 1: 아르곤 하에, 트리포스젠(0.130g, 0.44mmol)을 -20℃에서 CH2Cl2(5mL) 중의 111(150mg, 0.44mmol, 1.0당량) 및 Et3N(0.075mL, 0.542mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물에 THF(5mL)를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하였다.
단계 2. 화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cj))
반응식 3에 따라 단계 2: 톨루엔(3mL) 중의 5-tert-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(69mg, 0.49mmol, 1.1당량) 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 10%, 23mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 468.33
화합물(ck)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노))피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00791
1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 디하이드로클로라이드(화합물(ck))의 합성
tert-부틸 N-[4-{4-[(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카르바모일 아미노]-3-메틸술파닐-페녹시}-2-피리딜]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바메이트(ch)(20mg, 32μmol)를 디옥산(3mL) 중의 4N HCl로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 진공 하에 용매를 제거하고 동결 건조 후 베이지색 폼으로서 예상 생성물(수율: 88%, 1 mg)을 생성시켰다. MS m/z(ES) [M+H]+: 560.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
화합물(cl)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00792
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cl))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.45mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)피라졸-3-일]카바메이트 216(391mg, 0.89mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 증발시키고 반-분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발시키고 메탄올에서 2회 분쇄하여 베이지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 8%, 21mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 590.42
화합물(cm)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00793
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cl))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.45mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸-3-일]카바메이트 219(395mg, 0.89mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 뜨거운 메탄올에서 연화처리하였다. 수득된 고체를 여과하고 반-분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발시키고 메탄올에서 2회 분쇄하여 베이지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 5%, 14mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 594.42
화합물(cn)의 합성: 1-(4-((1H-인다졸-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H- 피라졸-5-일)우레아
Figure pct00794
화합물 1.4의 합성: 1-(4-((1H-인다졸-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸- 5-일)우레아(화합물(cn))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-(1H-인다졸-4-일옥시)-2-메틸설파닐-아닐린 222(80mg, 0.29mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.77mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(172mg, 0.44mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC 후, 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 6%, 8mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 513.40
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(co)의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-페닐피콜린아미드
Figure pct00795
화합물 1.4의 합성: 4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-페닐피콜린아미드(화합물(co))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-N-페닐-피리딘-2-카르복사미드 224(200mg, 0.57mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.60mL, 3.41mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(333mg, 0.85mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→70:30, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC 후, 베이지색 폼으로서 표제 화합물(수율: 5%, 25mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 593.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.40-7.01 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(cp)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아
Figure pct00796
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(화합물(cp))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-[4-아미노-2-(트리플루오로메톡시)페녹시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온; 하이드로클로라이드 231(150mg, 0.46mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.48mL, 2.75mmol, 6.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(179mg, 0.46mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2회의 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 다음 에틸 아세테이트/메탄올) 및 반-분취용 HPLC 후 베이지색 고체로서 원하는 화합물(수율: 33%, 76mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 580.50
화합물(cq)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00797
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cq))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(3-아미노-4-플루오로-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 238(300mg, 0.97mmol, 1.0 당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(759mg, 1.94mmol, 2.0당량))에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 먼저 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 다음 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 수집하고, 증발시키고, 반-분취용 HPLC로 다시 정제하여 염기성 추출 및 동결건조 후, 백색 고체로서 원하는 화합물(수율: 12%, 60mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 514.40
화합물(cr)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00798
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cr))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(489mg, 1.45mmol, 1.0당량))을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐]피라졸-3-일]카바메이트 240(1.07g, 2.17mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 화합물을 먼저 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 중의 암모니아성 7N을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 반-분취용 HPLC로 다시 정제하여 황색 고체로서 원하는 화합물(수율: 4%, 45mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 643.42
화합물(cs)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-이소니코티노일페닐)우레아
Figure pct00799
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-이소니코티노일페닐)우레아(화합물(cs))
반응식 4에 따라 단계 2: 아세토니트릴(2mL) 중의 (4-아미노페닐)-(4-피리딜)메탄온(150mg, 0.76mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(591mg, 1.52mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카겔에 직접 흡수시켜 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 반정제 HPLC로 정제하였다(단지 100mg의 화합물에 대해 진행함). 소듐 하이드로젠카보네이트(sodium hydrogenocarbonate) 포화용액과 에틸아세테이트로 추출한 후 동결건조하여 백색 폼으로서 원하는 화합물(수율: 20%, 67mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 440.50
화합물(ct)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00800
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(ct))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 246(116mg , 0.38mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.40mL, 2.29mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(224mg, 0.57mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 여과 및 반-분취용 HPLC 후, 백색 분말로서 표제 화합물(수율: 30%, 63mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 545.50
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(cu)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘)-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아
Figure pct00801
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4)-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아(화합물(cu))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 247(120mg, 0.20mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.90mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(100mg, 0.30mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0→80:20, 5 CV) 및 반-분취용 HPLC 후, 자주색 고체로서 표제 화합물(수율: 36%, 35mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 488.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H).
화합물(cv)의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00802
화합물 1.4의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2- 일)카바메이트(화합물(cv))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 하이드로클로라이드 256(76mg, 0.24mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.25mL, 1.43mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(140mg, 0.36mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 8%, 11mg)을 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 561.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.07 (qd, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물(cw)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00803
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cw))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(3-아미노-2-플루오로-페녹시)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 263(170mg, 0.55mmol, 1.0 당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6eq.)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(324mg, 0.83mmol, 1.5당량))에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 먼저 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 다음 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 2회의 플래시 크로마토그래피 후에 원하는 화합물을 얻었다. 분획을 수집하고, 증발시키고 반-분취용 HPLC에서 다시 정제하여 동결건조 후, 오렌지색 폼으로서 원하는 화합물(수율: 9%, 37mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 514.42
화합물(cx)의 합성: 벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘- 2-일)카바메이트
Figure pct00804
화합물 1.4의 합성: 벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(cx))
반응식 4에 따라 단계 2: 벤질 N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 하이드로클로라이드 266(74mg, 0.22mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.23mL, 1.35mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(131mg, 0.34mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→40:60, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC 후 베이지색 고체로서 표제 화합물(수율: 4% , 5mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 561.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 7H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(cy)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3, 2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아
Figure pct00805
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아(화합물(cy))
반응식 4에 따라 단계 2: 4-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-메틸술파닐-아닐린 디하이드로클로라이드 271(90mg , 0.33mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.35mL, 1.98mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158( 190mg, 0.50mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여, 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV, 이어서 AcOEt/CH3OH 100:0→80:20, 5CV) 및 반정제 HPLC 후, 베이지색 폼으로서 표제 화합물(수율: 12%, 21mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 531.50
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물(cz)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00806
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(cz))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 132(40mg, 0.13mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.15ml, 0.80mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)카바메이트 273(82mg, 0.20mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후에 베이지색 폼으로서 표제 화합물(수율: 29%, 18mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 468.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
화합물(da)의 합성: 에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘 -2-일)카바메이트
Figure pct00807
화합물 1.4의 합성: 에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(da))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-{4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-2-피리딜}카바메이트 252(78mg, 0.24mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.21mL, 1.21mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(141mg, 0.36mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후에 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 24%, 33mg)을 수득하였다. 565.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 6H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물(db)의 합성: 에틸(4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00808
화합물 1.4의 합성: 에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(db))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-{4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-2-피리딜}카바메이트 252(70mg, 0.22mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.19mL, 1.08mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)카바메이트 273(102mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후에 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 28%, 30mg)을수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 490.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.01 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예: 화합물(dc)의 합성: 에틸(4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일) 카바메이트
Figure pct00809
화합물 1.4의 합성: 에틸(4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(dc))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-{4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-2-피리딜}카바메이트 252(70mg, 0.22mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.19ml, 1.08mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(108mg, 0.32mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후 백색 고체로서 표제 화합물(수율: 16%, 18mg)을 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 506.25
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.68(s, 1H), 10.15(s, 1H), 9.27(brs, 1H), 8.16-8.10(m, 2H), 8.05(d, J = 8.3 , 1H), 7.85(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.69(t, J = 6.9Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(d , J = 6.8Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.64(dd, J = 5.7, 2.3Hz, 1H), 4.01(qd, J = 7.1Hz, 2H), 1.31(s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H).
화합물(dd)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00810
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(dd))
반응식 4에 따르면 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(1.33g, 3.95 mmol, 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]피라졸-3-일] 카바메이트 279(2.13g, 4.35mmol, 1.1당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물 및 여액을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트에서 독립적으로 분쇄하여 침전되도록 하였다. 마지막으로, 상이한 여액을 합하고, 먼저 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용한 다음, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 다시 정제하여 오렌지색 분말로서 원하는 화합물(수율: 11%, 280mg)을 수득하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 641.50
화합물(de)의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00811
화합물 1.4의 합성: 에틸(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(de))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 하이드로클로라이드 256(80mg, 0.25mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.22mL, 1.25mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)카바메이트 273(119mg, 0.38mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후, 표제 화합물(수율: 27%, 33mg)을 백색 고체로서 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 486.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.06 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물(df)의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00812
화합물 1.4의 합성: 에틸(4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(df))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 하이드로클로라이드 256(80mg, 0.25mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.22mL, 1.25mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 157(125mg, 0.38mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→40:60, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC 후 표제 화합물(수율: 12% , 15mg)을 흰색 폼으로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 502.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물(dg)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘)-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아
Figure pct00813
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4)-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아(화합물(dg))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 247(80mg, 0.25mmol), DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.30mL, 1.57mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸티아졸-2-일)카바메이트 273(125mg, 0.38mmol)에 첨가하였다. 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0 → 80:20, 5 CV) 및 반 정제용 HPLC 후, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여, 표제 화합물(수율: 10%, 12mg)을 자주색 분말로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 472.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
화합물(dh)의 합성: 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00814
화합물 1.4의 합성: 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(dh))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(150mg, 0.44mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)카바메이트 275(211mg, 0.67mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 먼저 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 다음, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물을 다시 반-분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(수율: 2%, 4mg)을 연어 분말로 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 467.33
화합물(di)의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00815
화합물 1.4의 합성: 에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트(화합물(di))
반응식 4에 따라 단계 2: 에틸 N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]카바메이트 하이드로클로라이드 256(80mg, 0.25mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.22mL, 1.25mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)카바메이트 275(119mg, 0.38mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→20:80, 10 CV) 및 반-분취용 HPLC 후 표제 화합물(수율: 6% , 8mg)을 백색 고체로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 486.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물(dj)의 합성: N-(4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시) 피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00816
화합물 1.4의 합성: N-(4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘- 2-일)아세트아미드(화합물(dj))
반응식 4에 따라 단계 2: N-{4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]-2-피리딜}아세트아미드 281(115mg, 0.39mmol) 를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.70mL, 3.90mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(306mg, 0.78mmol)에 첨가하였다. 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0 → 0:100, 10 CV 및 AcOEt/CH3OH 100:0 → 80:20, 5 CV) 및 반 정제용 HPLC 후, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 표제 화합물(수율: 12%, 25mg)을 백색 고체로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 535.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 7H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
화합물(dk)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-(피리딘-4-일옥시)페닐) 우레아
Figure pct00817
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(화합물(dk))
반응식 4에 따라 단계 2: 2-메틸설파닐-4-(4-피리딜옥시)아닐린 283(150mg, 0.65mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(504mg, 1.30mmol)에 첨가하였다. 플래시 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0→0:100, 10 CV, 이어서 AcOEt/CH3OH 100:0 → 80:20, 10 CV) 및 반 정제용 HPLC 후, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 표제 화합물(수율: 14%, 44mg)을 백색 고체로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 474.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
화합물(dl)의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00818
화합물 1.4의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)메탄설폰아미드(화합물(dl))
반응식 4에 따라 단계 2: N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]-메탄술폰아미드 285(59mg, 0.18mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.20mL, 0.73mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트 273(410mg, 1.30mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하여 반-분취용 HPLC 후에 표제 화합물(수율: 5%, 4.8mg)을 베이지색 고체로서 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 492.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
화합물(dm)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-2, 3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00819
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)우레아(화합물(dm))
반응식 4에 따라 단계 2: 7-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 하이드로클로라이드 287(150mg, 0.52mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.90mL, 5.2mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(407mg, 1.04mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하여 여과 및 반-분취용 HPLC 후, 표제 화합물(수율: 6%, 17mg)을 갈색 고체로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 530.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물(dn)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00820
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(dn))
반응식 4 단계 2에 따라: 8-(4-아미노-2-메틸술파닐-페녹시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 하이드로클로라이드 296(160mg, 0.53mmol)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.91mL, 5.3mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(313mg, 0.80mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하여 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→0:100, 10 CV) 후, 표제 화합물(수율: 30%, 86mg)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 542.42
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 5H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
화합물(do)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00821
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아(화합물(do))
반응식 4에 따라 단계 2: 5-(4-아미노-3-메틸설파닐-페녹시)-1H-1,8-나프티리딘-2-온 298(244mg, 0.81mmol, 1.0당량)을 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA( 468μL, 3.26mmol, 4.0당량)를 2,2,2,-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카바메이트 158(318mg, 0.81mmol, 1.0당량))에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고 반-분취용 HPLC로 정제하여 동결건조 후 원하는 화합물(수율: 8%, 34mg)을 회색 고체로 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 541.30
화합물(dp)의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아
Figure pct00822
화합물 1.4의 합성: 1-(3-(tert-부틸)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아(화합물(dp))
반응식 4에 따라 단계 2: 8-(4-아미노-3-(메틸티오)페녹시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드 111(266mg, 0.79mmol , 1.0당량)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(6당량)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-[5-tert-부틸-2-[4-[(디메틸아미노)메틸]페닐]피라졸-3-일]카바메이트 303(추정 708mg, 1.58mmol, 2.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 증발시키고 반-분취용 HPLC로 다시 2회 정제하였다. 분획을 수집하고 하이드로젠카보네이트 및 에틸 아세테이트의 포화 용액으로 추출하고 증발시켜 동결 건조 후 원하는 화합물(수율: 2%, 14mg)을 황색 고체로 얻었다. MS m/z(ES) [M+H]+: 599.42
화합물(dq)의 합성: N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘 -2-일)-2-하이드록시아세트아미드
Figure pct00823
Figure pct00824
단계 1. 화합물 1.4의 합성
반응식 4에 따라 단계 2: N-[4-(4-아미노-3-메틸술파닐-페녹시)-2-피리딜]-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-아세트아미드 305(228mg, 0.54mmol)를 포함하는 밀봉된 튜브에서, DMSO(0.1M) 중의 DIEA(0.95ml, 5.43mmol)를 2,2,2-트리클로로에틸 N-(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일) 카바메이트 158(425mg, 1.09mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 플래쉬 크로마토그래피(40g, SiO2, 사이클로헥산/아세트산에틸 100:0→60:40, 10 CV) 후, 표제 화합물과 부산물(230mg)을 오렌지색 폼으로 제공하였다.
단계 2. N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일의 합성 )-2-하이드록시아세트아미드(화합물(dq))의 합성
건조 THF(5mL) 중의 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-[4-{4-[(5-tert-부틸-2-페닐-피라졸-3-일)카르바모일-아미노]-3-메틸설파닐-페녹시}-2-피리딜]아세트아미드(230mg, 0.35mmol) 및 TBAF(THF 중의 1M, 0.21mL, 0.21mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(10mL) 및 AcOEt(20mL)를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(12g, SiO2, 사이클로헥산/AcOEt 100:0 → 0:100, 10 CV 이어서 AcOEt/CH3OH 100:0→90:10, 5 CV) 및 반-분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(수율: 17%, 32mg)을 백색 고체로 제공하였다. MS m/z(ES) [M+H]+: 547.33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). ESIMS m/z [M+H]+ 547.33.
실시예 2: 시험관내 시험
실시예 2.1: 근관 분석 워크플로우
NCRM-1 hiPSC WT 세포주로부터 유전자 편집에 의해 생성된 DMD 인간 유도 만능 줄기 세포(이하 "DMD hiPSC"), 또는 NCRM-1 hiPSC 야생형(wt) 세포주인, WT 인간 유도 만능 줄기 세포(이하 "WT hiPSC")을 문헌[Chal et al. 2015, 2016]에 따라 분화시켜 근육 전구체(이하 "hMP")를 생산하였다. hMP 집단은 위성-유사 세포(즉, Pax7-양성 세포)와 위성 세포의 자손(즉, 미오제닌-양성 세포)을 포함한다.
도 1은 근관 분석 워크플로우의 예를 제공한다. 0일에, hMP를 해동하고 310만개 세포를 5μM Y-27632(Tocris Bioscience)가 보충된 SkGM 증식 배지(PromoCells)에서 hESC 인증 Matrigel™(Corning)으로 코팅한 T75 플라스크에 플레이팅한다. 2일째에 SkGM 증식 배지를 새로 교체한다. 4일째에, hMP를 수확하고, 5%의 녹아웃 혈청 대체물(Gibco), 1% PenStrep( Gibco), 1% MEM NEAA(Gibco) 및 0.1 mM 2-메르캅토에탄올(Gibco) 및 5μM Y-27632를 포함하는 DMEM-기반 배지(이하 "K5 배지")에서 3500개 세포/웰의 밀도로 콜라겐 유형 I로 코팅된 384-웰 플레이트로 옮겼다. 그런 다음 테스트할 화합물을 배지에 첨가하고 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한다. 7일째에 세포를 고정하고 면역염색한다. 예를 들어, 근관(알파-액티닌 염색) 및 위성-유사(Pax7 염색) 세포는 웰당 총 근관 면적 또는 Pax7 양성 세포 정량화에 대해 분석할 수 있다.
실시예 2.2: 화합물(i)의 용량 반응 분석
DMD hMP를 실시예 2.1에 설명된 워크플로우에 따라 근관 분석에 투입하였다. 특히, 화합물(i)를 4일째부터 1.5nM에서 30μM 범위의 농도로 첨가하였다. hMP는 화합물(i)의 존재 하에 3일 더 배양한 다음, 고정시키고 웰당 전체 근관 면적의 정량화에 대해 분석하였다. 각 조건의 중복(Duplicates)을 평균하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 화합물(i)의 10가지 다른 증가 농도에서 근관 분석에서 DMD hMP를 처리하면 근관 표면의 용량 의존적 증가가 나타났다. 이 결과는 화합물(i)이 근형성 활성을 나타낸다는 것을 제시한다.
도 4는 도 2에 나타낸 용량 반응 실험의 대표적인 이미지를 제공한다.
실시예 2.3: 근발생 분화를 촉진하고 위성-유사 세포를 유지 또는 증가시키는 화합물의 확인
이 실시예는 위성-유사 세포 풀을 보존하는 활성과 함께, 근육 전구체 분화를 촉진하는 것으로 확인된 다수의 화합물을 설명한다.
실시예 2.1에 설명된 근관 분석을 이용하여, 표 2에 열거된 모든 화합물이 근관 분석에서 활성인 것으로 나타났다.
표 2는 본 발명의 화합물의 근형성 활성(EC50) 및 효능(MA = 정규화된 근관 면적)을 나타낸다. 정성적 스케일: ++++: EC50<500 nM; +++: 500 nM ≤ EC50 < 1000 nM; ++: 1000nM ≤ EC50 < 5000nM; +: EC50 ≥5000nM; +++: MA ≥ 75%; ++: 50% ≤ MA <75%; +: 25% ≤ MA < 50%.
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
실시예 2.4: 시험관내(in vitro) 위성-세포(PAX7+) 하위집단에 대한 화합물 활성
DMD hMP를 실시예 2.1에 설명된 워크플로우에 따라 근관 분석에 적용하였다. 특히, 화합물(i)을 4일째부터 시작하여, 1.5nM 내지 30μM 범위의 농도로 첨가하였다. hMP를 화합물(i)의 존재하에 3일 더 배양한 다음, 고정시키고 Pax7-양성 세포의 백분율 및 핵 수에 대해 분석하였다. 각 조건의 중복을 평균화했다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물(i)의 10가지 상이한 증가 농도에서 근관 분석에서 DMD hMP의 처리는 Pax7-양성 세포의 용량 의존적 증가 백분율을 초래하였다. 이 결과는 화합물(i)이 적어도 위성-유사 세포의 풀을 유지함을 나타낸다.
도 5는 도 3에 표시된 용량 반응 실험의 대표적인 이미지를 제공한다.
이 실시예는 위성-유사 세포 풀을 보존하는 활성과 함께, 근육 전구체 분화를 촉진하는 것으로 확인된 여러 화합물을 설명한다.
실시예 2.1에 기재된 Pax7-양성 세포를 측정하기 위한 분석을 이용하여, 표 3에 열거된 거의 모든 화합물이 검정에서 Pax7-양성 세포 풀을 유지하거나 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.
결과는 표 3에 제시되어 있다. (-): 세포 풀을 고갈시키는 반면, 근관에는 긍정적인 영향을 미침. (+): 세포 독성인 것으로 알려진 최고 농도 중 적어도 하나를 사용하여 세포 풀을 유지하거나 증가시킴. 및 (++) 임의의 독성 없이 세포 풀을 유지하거나 증가시킴.
Figure pct00828
Figure pct00829
실시예 2.5: 비교예
다른 화합물을 동일한 분석에서 테스트하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00830

Claims (59)

  1. 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 치유 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물은 하기 구조 (I)로 표시되고,
    Figure pct00831

    여기서
    L은 -O-이고,
    1) A는
    Figure pct00832

    Figure pct00833
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
    여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00834
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00835
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00836
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
    A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00837
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B는
    Figure pct00838

    Figure pct00839

    Figure pct00840
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계을 형성할 수 있고; 여기서 B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
    C는
    Figure pct00841

    Figure pct00842
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는
    2) A는
    Figure pct00843

    Figure pct00844
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
    여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00845
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00846
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00847
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
    A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00848
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, R은 C1-C3 알킬이며,
    B는
    Figure pct00849

    Figure pct00850

    Figure pct00851
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계을 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
    C는
    Figure pct00852

    Figure pct00853
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00854
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 C는
    Figure pct00855
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 기 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 선택된 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나;
    또는
    3) A는
    Figure pct00856

    Figure pct00857
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
    여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00858
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00859
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00860
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
    A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00861
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, R은 C1-C3 알킬이며,
    B는
    Figure pct00862

    Figure pct00863
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고, 여기서 B1은 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B는 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 2개의 B1 그룹을 가지며,
    C는
    Figure pct00864

    Figure pct00865
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00866
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 C는
    Figure pct00867
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 기 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''로 선택된 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나;
    또는
    4) A는
    Figure pct00868
    이고,
    여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00869
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00870
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00871
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 C1-C3 알킬로 치환된 페닐 또는 피리디닐; 및 -Cl, -F, -CN, C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C10 알킬옥시(이때 R은 C1-C3 알킬임), 및 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 치환된 C1-C4 알킬(이때 R은 C1-C3 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B는
    Figure pct00872
    Figure pct00873
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1은 -SCH3이고,
    C는
    Figure pct00874

    Figure pct00875
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00876
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나
    또는
    5) A는
    Figure pct00877
    이고,
    A1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬,
    Figure pct00878
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00879
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00880
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며,
    A2는
    Figure pct00881
    이고,
    B는
    Figure pct00882

    Figure pct00883

    Figure pct00884
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고, 여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계을 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
    C는
    Figure pct00885

    Figure pct00886
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1은 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00887
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는
    6) A는
    Figure pct00888

    Figure pct00889
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00890
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00891
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00892
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00893
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B는
    Figure pct00894

    Figure pct00895
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1은 -SCH3이고,
    C는
    Figure pct00896
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1은 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C20 알크사이클로알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, C7-C24 알카릴, C3-C7 헤테로사이클로알킬 및 C4-C17 알크헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 기 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', -COR', -COOR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나;
    또는
    7) A는
    Figure pct00897

    Figure pct00898
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고, 여기서 A1은 C1-C4 알킬, C1-C4 사이클로알킬,
    Figure pct00899
    , C3-C7 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00900
    , 페닐, 벤질 및
    Figure pct00901
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 선택적으로 불소화되며, A2는 -H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 벤질, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00902
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B는
    Figure pct00903

    Figure pct00904

    Figure pct00905
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1은 -H, -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 B1은 결합되어 O 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리계을 형성할 수 있고; B가 페닐인 경우 B1은 H가 아니며;
    C는
    Figure pct00906
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1은 -NH-C(O)-R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 R1은 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 기 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로 이루어진 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬인,
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 뒤센(Duchenne) 근이영양증, 베커(Becker) 근이영양증, 악액질, 및 근감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증 및 근감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 청구항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 뒤센 근이영양증 또는 베커 근이영양증인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L은 -O-이고,
    A는
    Figure pct00907

    Figure pct00908
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    A1은 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2는 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
    Figure pct00911
    , 및
    Figure pct00912
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 A1 및 A2는 선택적으로 불소화되며, A2는, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
    B는
    Figure pct00913

    Figure pct00914
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
    C는
    Figure pct00915

    Figure pct00916
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L은 -O-이고,
    A는
    Figure pct00917

    Figure pct00918
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고
    A1은 tert-부틸이고,
    A2는 페닐 또는
    Figure pct00919
    이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
    B는
    Figure pct00920

    Figure pct00921
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
    C가
    Figure pct00922
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00923

    Figure pct00924
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 페닐 또는
    Figure pct00925
    이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B가
    Figure pct00926

    Figure pct00927
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1은 -H이고,
    C가
    Figure pct00928
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00929
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2가
    Figure pct00930

    이고
    B가
    Figure pct00931
    , 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
    Figure pct00932
    , 이때 B1은 F임, 및
    Figure pct00933
    , 이때 B1은 -H임,
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    C가
    Figure pct00934
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘- 4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  10. 청구항 5 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  11. 의약으로서 사용하기 위한 청구항 5 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  12. 청구항 5 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00935

    Figure pct00936
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2가 -H이고,
    B가
    Figure pct00939

    및
    Figure pct00940
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이며,
    C가
    Figure pct00941

    Figure pct00942
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00943
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    C가
    Figure pct00944
    , 및
    Figure pct00945
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이 선택되고 C1이 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1이 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 4 및 청구항 13 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00946

    Figure pct00947
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 -H이고,
    B가
    Figure pct00948

    및
    Figure pct00949
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이며,
    C가
    Figure pct00950

    Figure pct00951
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00952
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    C가
    Figure pct00953
    , 및
    Figure pct00954
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때, C1이 -H, -NH2,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    Figure pct00959
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 13 내지 청구항 14 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00963
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1이 tert-부틸이고,
    B가
    Figure pct00964
    , 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
    Figure pct00965
    , 이때 B1은 F임, 및
    Figure pct00966
    , 이때 B1은 -H임,
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고
    C가
    Figure pct00967
    및
    Figure pct00968
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 C가
    Figure pct00969
    , 및
    Figure pct00970
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-COOtBu 및 -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 13 내지 청구항 15 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)페닐)우레아;
    에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    1-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)-3-(4-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
    에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 화합물.
  17. 청구항 13 내지 청구항 16 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  18. 의약으로서 사용하기 위한 청구항 13 내지 청구항 6 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  19. 청구항 13 내지 청구항 16 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  20. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00973

    Figure pct00974
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 A2가 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
    Figure pct00977
    , 및
    Figure pct00978
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2가 선택적으로 불소화되며, A2가 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC가 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기가 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
    B가
    Figure pct00979
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B가 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
    C가
    Figure pct00980

    Figure pct00981
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00982
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 C가
    Figure pct00983
    , 및
    Figure pct00984
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1이 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(O)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1이 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''이 독립적으로 C1-C6 알킬인,
    화합물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 20 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct00985

    Figure pct00986
    으로 이루어진 그룹에서 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 페닐 또는
    Figure pct00987
    이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 RABC가 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기가 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
    B가
    Figure pct00988
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 SCH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 B가 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 2개의 B1 그룹을 갖고,
    C가
    Figure pct00989

    Figure pct00990
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct00991
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나
    또는 C가
    Figure pct00992
    , 및
    Figure pct00993
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    -H, -NH2,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    Figure pct00996
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터의 것인, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 20 내지 청구항 21 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01000
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는
    A2가
    Figure pct01001
    이고,
    B가
    Figure pct01002
    , 이때 B1이 -CF3, -SCH2CH3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH2CH3임, 및
    Figure pct01003
    , 이때 B1은 F임,
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    C가
    Figure pct01004
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나
    또는 C가
    Figure pct01005
    , 및
    Figure pct01006
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    , -NH-C(O)OtBu, -NH- C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu 및 -NH-C(O)N(CH3)-COOtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(에틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,5-디플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 화합물.
  24. 청구항 20 내지 청구항 23 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  25. 의약으로 사용하기 위한, 청구항 20 내지 청구항 23 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  26. 청구항 20 내지 청구항 23 중 어느 한 청구항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  27. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    A가
    Figure pct01009
    이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    으로 이루어진 그룹으로터 선택되고, A2가 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B가
    Figure pct01012
    , 및
    Figure pct01013
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01014

    Figure pct01015
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct01016
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 27 중 어느 한 청구항에 있어서,
    A가
    Figure pct01017
    이고,
    A1은 tert-부틸이고,
    A2가 메톡시, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 2 또는 3개의 메틸로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 및 메틸, -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B가
    Figure pct01018
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01019

    Figure pct01020
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct01021
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  29. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 27 내지 청구항 28 중 어느 한 청구항에 있어서,
    A가
    Figure pct01022
    이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 -Cl, -F, -CN, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 메틸로 치환된 피리디닐; 및 2개의 메틸로 치환된 페닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B가
    Figure pct01023
    이고, 이때 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01024
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 27 내지 청구항 29 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아; 및
    1-(3-(tert-부틸)-1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  31. 청구항 27 내지 청구항 30 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  32. 의약으로 사용하기 위한, 청구항 27 내지 청구항 30 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  33. 청구항 27 내지 청구항 30 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  34. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고-
    A가
    Figure pct01025
    이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2가
    Figure pct01028
    이고,
    B가
    Figure pct01029

    Figure pct01030
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이며,
    C가
    Figure pct01031

    Figure pct01032
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -CH3, -OCH3, -CN 또는
    Figure pct01033
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  35. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 34중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고-
    A가
    Figure pct01034
    이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가
    Figure pct01035
    이고,
    B가
    Figure pct01036
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이고,
    C가
    Figure pct01037
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  36. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 34 내지 청구항 35중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레아; 및
    1-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(메틸티오)-4-((3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-8-일)옥시)페닐)우레아;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  37. 청구항 34 내지 청구항 36 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  38. 의약으로 사용하기 위한 청구항 34 내지 청구항 36 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  39. 청구항 34 내지 청구항 36 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  40. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01038

    Figure pct01039
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2가 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
    Figure pct01042
    , 및
    Figure pct01043
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2가 선택적으로 불소화되고, A2가 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC가 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기가 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B가
    Figure pct01044
    Figure pct01045
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01046
    , 및
    Figure pct01047
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1이 -H, -NH2, -NR1, -C(O)-NH-R1, -NH-C(O)-R1, -NH-S(0)2-R1, -NH-C(O)-OR1, -C(O)-R1, -R1, -OR1, -SO2R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1이 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''이 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
  41. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 40 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01048

    Figure pct01049
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 페닐 또는
    Figure pct01050
    이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, R은 C1-C3 알킬이며,
    B가
    Figure pct01051
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01052
    , 및
    Figure pct01053
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이 -H, -NH2,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -NH-S(O)2-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H,
    Figure pct01057
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH- C(O)-0벤질, 및 -NH-C(O)-CH2-0H로 이루어진 그룹으로부터의 것인, 화합물.
  42. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 40 내지 청구항 41 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01058
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2가
    Figure pct01059
    이고,
    B가
    Figure pct01060
    이고, 이때 B1이 -SCH3이고,
    C가
    Figure pct01061
    , 및
    Figure pct01062
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu 및 -NH-C(O)N(CH3)-COOtBu로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  43. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 40 내지 청구항 42 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    5-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)-N-메틸니코틴아미드;
    N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
    tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
    N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
    1-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)옥시)-2-(메틸티오)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트; 및
    에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  44. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  45. 의약으로 사용하기 위한 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  46. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  47. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01065

    Figure pct01066
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리계이고,
    A1이 메틸, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2가 H, 메틸, 이소-프로필, 벤질, 페닐, 클로린,
    Figure pct01069
    , 및
    Figure pct01070
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1 및 A2가 선택적으로 불소화되고, A2가 C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC는 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기는 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 R은 C1-C3 알킬이며,
    B가
    Figure pct01071
    , 및
    Figure pct01072
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -Cl, -SCH3, -SCH2CH3, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이며,
    C가
    Figure pct01073
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 C1이 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-0R1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1이 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, -OR', 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
  48. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 47 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01074

    Figure pct01075
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 페닐 또는
    Figure pct01076
    이고, C1-C4 알킬, -Cl, -F, -CN, -ORABC, 및 -SO2RABC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 RABC가 C1-C10 알킬이고, 상기 치환기가 C3-C7 헤테로사이클로알킬 또는 NRR로 선택적으로 치환되며, 이때 R은 C1-C3 알킬이고,
    B가
    Figure pct01077
    , 및
    Figure pct01078
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    여기서, B가 페닐인 경우, B1이 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B가 나프틸인 경우, B1이 -H이고,
    C가
    Figure pct01079
    , 및
    Figure pct01080
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
    Figure pct01083
    인, 화합물.
  49. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 47 내지 청구항 48 중 어느 한 청구항에 있어서,
    L이 -O-이고,
    A가
    Figure pct01084
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리이고,
    A1이 tert-부틸이고,
    A2가 메틸, -Cl, -F, -CN, 메톡시, -O-(CH2)2-피페리디닐, -O-(CH2)2-모르폴리닐, -O-(CH2)3-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A2가
    Figure pct01085
    이고,
    B가
    Figure pct01086
    , 이때 B1은 -F, -SCH3, -SCH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이고, 바람직하게는 -SCH3임,
    Figure pct01087
    , 이때 B1은 F임, 및
    Figure pct01088
    , 이때 B1은 -H임,
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고리계이고,
    C가
    Figure pct01089
    , 및
    Figure pct01090
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    이때 C1이
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    , -NH-C(O)OtBu, -NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu, -NH-C(O)-CH2-NHCH3, -NH-C(O)-O벤질, -NH-C(O)-CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 , 바람직하게는
    Figure pct01093
    인, 화합물.
  50. 청구항 1 내지 청구항 4, 및 청구항 47 내지 청구항 49 중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드;
    tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    tert-부틸 (2-((4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트
    에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-((4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-((4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (4-(4-(3-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    벤질 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)카바메이트;
    N-(4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)-2-하이드록시아세트아미드; 및
    tert-부틸 (4-(4-(3-(3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-3-(메틸티오)페녹시)피리딘-2-일)(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트; 또는
    이의 약제학적으로 허용가능한 염로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물.
  51. 청구항 47 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 정의된 화합물로서,
    C1이 -NH-C(O)R1 또는 -NH-C(O)-OR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R1이 C1-C10 알킬, C6-C14 아릴, C3-C13 헤테로아릴, 및 C7-C24 알카릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 그룹의 각각에서 각각의 수소는 할로겐, 하이드록시, 및 -NR'R''으로부터 선택된 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 R' 및 R''에서 각각의 수소는 -COR''' 또는 COOR'''으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
  52. 의약으로 사용하기 위한 청구항 48 내지 청구항 51 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물.
  53. 청구항 48 내지 청구항 51 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  54. 의약으로 사용하기 위한 표 1에 정의된 화합물.
  55. 표 1에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  56. 근육 세포 및/또는 위성 세포와 관련된 질환 또는 상태를 치료, 개선, 지연, 경화 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 표 1에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 청구항 56에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 악액질 및 근감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  58. 청구항 56에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 및 근감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  59. 청구항 56에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가 뒤센 근이영양증 또는 베커 근이영양증인, 화합물.
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