JP2006515596A - Pparデルタ活性化化合物として用いられるインドールフェニルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は新規インドールフェニルスルホンアミド誘導体、その製造方法、並びに心臓血管疾患、特に異脂肪血症および冠動脈心臓疾患の予防および/または処置のための、特に強力なPPARデルタ活性化化合物としての医薬におけるその使用に関する。
Description
本出願は新規のインドールフェニルスルホンアミド置換誘導体、その製造のための方法、並びに心臓血管障害、特に異脂肪血症および冠動脈心臓疾患の予防および/または処置のための、特に強力なPPARデルタ活性化化合物としての医薬におけるその使用に関する。
多くの治療の成功にも関わらず、冠動脈疾患(CHD)は依然深刻な公衆衛生問題である。スタチンでの処置はHMG−CoAリダクターゼの阻止により、LDLコレステロールの血漿濃度を非常に見事に低下させ、そしてこれは危険な状態にある患者の死亡率の有意な低下を招くが、現在のところ、HDL/LDLコレステロール比が好ましくない、および/または高トリグリセリド血症を有する患者の治療の処置計画には成功していない。
今日まで、フィブラートはこれらの危険な群の患者のための治療の形態しか構成しない。これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)アルファの弱いアゴニストとして作用する(Nature 1990, 347, 645-50)。今日承認されているフィブラートの不都合は、その受容体との相互作用が非常に弱く、そして高い1日用量および明確な副作用に至るという点である。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)デルタに関しては(Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41)、動物モデルにおける最初の薬理学的知見により、強力なPPARデルタアゴニストは同様にHDL/LDLコレステロール比および高トリグリセリド血症における改善に至り得ることが示されている。
WO00/23407は肥満、アテローム性動脈硬化症および/または糖尿病の処置のためのPPAR調節因子を開示している。WO93/15051および欧州特許第636608−A1号は種々の障害の処置のためのバソプレッシンおよび/またはオキシトシンアンタゴニストとしての1−ベンゼンスルホニル1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体について記載している。抗ウイルス活性を有するインドールフェニルスルホンアミド置換誘導体がWO01/34146に記載されている。
PPARデルタ調節因子として使用することができる新規化合物を提供することが本発明の目的である。
この度、一般式(I)
(式中、
XはO、SまたはCH2であり;
R1は(C6−C10)アリールまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル(ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい)、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−C6)アシルアミノ、モノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノおよびN、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよい;
R2はフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシおよび(C1−C4)アルコキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよいか;
または(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルカノイルであり、その各々はモノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノ(ヒドロキシル、アミノまたはシアノにより置換されていてもよい)、およびN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有し、そしてそれ自体(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により置換されていてもよい;
R3は水素または(C1−C4)アルキルであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはハロゲンであり;
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであり;
そしてR8は水素または対応するカルボン酸に分解され得る加水分解性の基である)
の化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物;
は薬理作用を呈し、そして医薬としてまたは医薬製剤の製造のために用いることができることが見出された。
XはO、SまたはCH2であり;
R1は(C6−C10)アリールまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル(ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい)、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−C6)アシルアミノ、モノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノおよびN、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよい;
R2はフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシおよび(C1−C4)アルコキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよいか;
または(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルカノイルであり、その各々はモノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノ(ヒドロキシル、アミノまたはシアノにより置換されていてもよい)、およびN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有し、そしてそれ自体(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により置換されていてもよい;
R3は水素または(C1−C4)アルキルであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはハロゲンであり;
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであり;
そしてR8は水素または対応するカルボン酸に分解され得る加水分解性の基である)
の化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物;
は薬理作用を呈し、そして医薬としてまたは医薬製剤の製造のために用いることができることが見出された。
本発明の局面では、R8の定義において、加水分解性の基は特に体内で、−C(O)OR8部分の対応するカルボン酸(R8=水素)への変換に至る基を意味する。かかる基は例えば、そして好ましくは:ベンジル、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(C1−C6)アルカノイルオキシにより同一にまたは異なって、一もしくは多置換されていることもあるか、または特にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、もしくは(C1−C4)アルカノイルオキシにより同一にまたは異なって、一もしくは多置換されていることもある(C1−C4)アルキルである。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルキルおよび(C 1 −C 4 )アルキルは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルラジカルが好ましい。好ましい実例には:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルが挙げられる。
本発明の局面では、(C 2 −C 6 )アルケニルは2から6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルケニルラジカルを表す。2から4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルケニルラジカルが好ましい。好ましい実例には:ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブト−2−エン−1−イルが挙げられる。
本発明の局面では、(C 3 −C 8 )シクロアルキルは3から8個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを表す。好ましい実例には:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本発明の局面では、(C 6 −C 10 )アリールは好ましくは6から10個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表す。好ましいアリールラジカルはフェニルおよびナフチルである。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルコキシおよび(C 1 −C 4 )アルコキシは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシラジカルが好ましい。好ましい実例には:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルコキシカルボニルおよび(C 1 −C 4 )アルコキシカルボニルは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルコキシラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましい実例には:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキカルボニル、イソプロポキカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルコキシカルボニルアミノおよび(C 1 −C 4 )アルコキシカルボニルアミノは各々アルコキシラジカルに1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。1個ないし4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノが好ましい。好ましい実例には:メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−プロポキカルボニアミノルおよびtert−ブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルカノイルおよび(C 1 −C 4 )アルカノイルは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有し、そして1位に二重結合した酸素原子を担持し、そして1位を介して結合している直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルが好ましい。好ましい実例には:ホルミル、アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、i−ブチリル、ピバロイルおよびn−ヘキサノイルが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルカノイルオキシおよび(C 1 −C 4 )アルカノイルオキシは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有し、そして1位に二重結合した酸素原子を担持し、そして別の酸素原子を介して1位で結合している直鎖状または分岐したアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシラジカルが好ましい。好ましい実例には:アセトキシ、プロピオンオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、ピバロイルオキシおよびn−ヘキサノイルオキシが挙げられる。
本発明の局面では、モノ(C 1 −C 6 )アルキルアミノおよびモノ(C 1 −C 4 )アルキルアミノは各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましい実例には:メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノが挙げられる。
本発明の局面では、ジ(C 1 −C 6 )アルキルアミノおよびジ(C 1 −C 4 )アルキルアミノは各々の場合で各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖状または分岐したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々の場合で1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましい実例には:N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アシルアミノは1個ないし6個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している直鎖状または分岐したアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。1個ないし2個の炭素原子を有するアシルアミノが好ましい。好ましい実例には:ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n−ブチルアミドおよびピバロイルアミドが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルキルチオは1個ないし6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルチオラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルチオラジカルが好ましい。好ましい実例には:メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオおよびn−ヘキシルチオが挙げられる。
本発明の局面では、(C 1 −C 6 )アルキルスルホニルは1個ないし6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルスルホニルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルスルホニルラジカルが好ましい。好ましい実例には:メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、t−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニルおよびn−ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本発明の局面では、各々S、Nおよび/またはOの群から3個まで、および2個までの同一のまたは異なるヘテロ原子を各々有する5員ないし10員のおよび5員ないし6員のヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ芳香族の環状炭素原子を介して、または適切な場合、ヘテロ芳香族の環状窒素原子を介して結合している単環式、または場合によっては二環式芳香族ヘテロ環を表す。実例には:フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールラジカル、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。
本発明の局面では、N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロシクリルは環状炭素原子を介して、または適切な場合、ヘテロ環の環状窒素原子を介して結合している飽和ヘテロシクリルを表す。好ましい実例には:テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
本発明の局面では、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。塩素またはフッ素が好ましい。
置換パターンに依存して、本発明の化合物は像および鏡像のように挙動する(エナンチオマー)か、または像および鏡像のように挙動しない(ジアステレオマー)のいずれかで立体異性体の形態で存在し得る。本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物の双方に関する。ジアステレオマーのようにラセミ体を公知の様式で立体異性的に均一の成分に分離することができる。
さらに、特定の化合物は互変異性体で存在し得る。これは技術分野の技術者に公知であり、そしてかかる化合物は同様に本発明の範囲に包含される。
本発明による化合物はまた塩として存在することもできる。本発明の局面では、生理的に許容し得る塩が好ましい。
本発明の化合物の塩は無機または有機酸との生理的に許容し得る塩でよい。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
生理的に許容し得る塩はまた本発明の化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩でもよい。好ましい実例はアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩)、それからアンモニアまたは有機アミンから誘導されるアンモニウム塩であり、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェナミン、N−メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは2−フェニルエチルアミンである。
本発明の化合物およびその塩はまたその溶媒和物の形態、特にその水和物の形態で存在することもできる。
式中、
XがOまたはSであり;
R1がフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アセチル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノ、モノおよびジ(C1−C4)アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよい;
R2がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フリルもしくはチエニルであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいか;
または(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルカノイルであり、その各々はジ(C1−C4)アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノの群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで記載したヘテロシクリルは(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい;
R3が水素またはメチルであり;
R4が水素またはメチルであり;
R5が水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フッ素または塩素であり;
R6およびR7が同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素またはメチルであり;
そしてR8が水素である、
一般式(I)の化合物が好ましい。
XがOまたはSであり;
R1がフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アセチル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノ、モノおよびジ(C1−C4)アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよい;
R2がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フリルもしくはチエニルであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいか;
または(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルカノイルであり、その各々はジ(C1−C4)アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノの群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで記載したヘテロシクリルは(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい;
R3が水素またはメチルであり;
R4が水素またはメチルであり;
R5が水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フッ素または塩素であり;
R6およびR7が同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素またはメチルであり;
そしてR8が水素である、
一般式(I)の化合物が好ましい。
特に、式中、
XがOであり;
R1はフッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいフェニルであり;
R2がチアゾリル、(C1−C4)アルキル、アセチルまたは式−CH2NR9R10の基
(ここでR9およびR10は同一であるかまたは異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはN'−メチルピペラジン環を形成する)
であり;
R3が水素であり;
R4が水素またはメチルであり;
R5がメチルであり;
R6およびR7が各々水素であり;
そしてR8が水素である、
一般式(I)の化合物が好ましい。
XがOであり;
R1はフッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいフェニルであり;
R2がチアゾリル、(C1−C4)アルキル、アセチルまたは式−CH2NR9R10の基
(ここでR9およびR10は同一であるかまたは異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはN'−メチルピペラジン環を形成する)
であり;
R3が水素であり;
R4が水素またはメチルであり;
R5がメチルであり;
R6およびR7が各々水素であり;
そしてR8が水素である、
一般式(I)の化合物が好ましい。
式(I−A)
[式中、
R2はチアゾリル、(C1−C4)アルキル、アセチルまたは式−CH2NR9R10の基
(ここでR9およびR10は同一であるかまたは異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはN'−メチルピペラジン環を形成する)
であり;そして
R11はフッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである]
の化合物は特に重要である。
R2はチアゾリル、(C1−C4)アルキル、アセチルまたは式−CH2NR9R10の基
(ここでR9およびR10は同一であるかまたは異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルであるか、またはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはN'−メチルピペラジン環を形成する)
であり;そして
R11はフッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである]
の化合物は特に重要である。
一般的にまたは選好の範囲内に規定した、前記で列挙したラジカルの定義を式(I)または(I−A)の最終生成物並びに対応して、各々の場合の製造に必要な出発材料および中間物質の双方に適用した。
さらに本発明の化合物を製造するために、
一般式(II)
(ここでR2およびR3は各々前記で定義したとおりであり;
そしてYは塩素または臭素である)
の化合物を最初に一般式(III)
(ここでX、R4、R5、R6およびR7は各々前記で定義したとおりであり;
そしてTはベンジルまたは(C1−C6)アルキルである)
の化合物を用いて不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(IV)
(ここでT、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々前記で定義したとおりである)
の化合物に変換し、
次いで後者を不活性溶媒中、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、一般式(V)
(ここでR1は前記で定義したとおりであり;
R12は水素もしくはメチルであるか、または双方のラジカルが一緒になって−CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−架橋を形成する)
の化合物とのカップリング反応で反応させ、一般式(I−B)
(ここでT、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々前記で定義したとおりである)
の化合物が得られ[例えばW. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64参照]、
次いで化合物(I−B)を酸もしくは塩基と反応させるか、またはTがベンジルである場合、水素添加分解によっても一般式(I−C)
(ここでX、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々前記で定義したとおりである)
の対応するカルボン酸が得られ、
そしてカルボン酸(I−C)を場合によってはエステル化のための公知の方法により修飾して、さらに一般式(I)の化合物が得られる;
ことを特徴とする方法が見出された。
一般式(II)
そしてYは塩素または臭素である)
の化合物を最初に一般式(III)
そしてTはベンジルまたは(C1−C6)アルキルである)
の化合物を用いて不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(IV)
の化合物に変換し、
次いで後者を不活性溶媒中、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、一般式(V)
R12は水素もしくはメチルであるか、または双方のラジカルが一緒になって−CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−架橋を形成する)
の化合物とのカップリング反応で反応させ、一般式(I−B)
の化合物が得られ[例えばW. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64参照]、
次いで化合物(I−B)を酸もしくは塩基と反応させるか、またはTがベンジルである場合、水素添加分解によっても一般式(I−C)
の対応するカルボン酸が得られ、
そしてカルボン酸(I−C)を場合によってはエステル化のための公知の方法により修飾して、さらに一般式(I)の化合物が得られる;
ことを特徴とする方法が見出された。
カップリング反応工程[(IV)+(V)→(I−B)参照]およびエステル切断[(I−B)→(I−C)参照]はまた、場合によっては前記した反応順序の逆の順で起こりえる;カップリング反応の経過中に原位置で塩基性エステル切断を行うことが同等に可能である。
方法工程(II)+(III)→(IV)のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、2−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N−メチルピロリジノンもしくはピリジンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは2−ブタノンが好ましい。
方法工程(II)+(III)→(IV)のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンもしくはN−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。場合によっては触媒量(およそ10モル%)の4−N,N−ジメチルアミノピリジンまたは4−ピロリジノピリジンの存在下、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
この反応では、一般式(III)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは1から2.5モルの量で用いる。
一般に0℃から+150℃、好ましくは+25℃から+100℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
方法工程(IV)+(V)→(I−B)のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、あるいは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが好ましい。
方法工程(IV)+(V)→(I−B)のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンもしくはN−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
この反応では、一般式(IV)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは2から3モルの量で用いる。
実施に用いられる、方法工程(IV)+(V)→(I−B)のための適当な触媒はパラジウム(0)またはパラジウム(II)化合物、例えば塩化[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)もしくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または適当なパラジウム供給源から原位置で作製することができるもの、例えばビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および適当なホスフィンリガンドである。
一般に0℃から+150℃、好ましくは+20℃から+100℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
方法工程(I−B)→(I−C)のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはN−メチルピロリジノンピロリドンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。メタノールまたはエタノールのようなアルコールが好ましい。
方法工程(I−B)→(I−C)のための適当な塩基は通例的に無機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが特に好ましい。
この反応では、一般式(I−B)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは1から3モルの量で用いる。
方法工程(I−B)→(I−C)のための適当な酸は通例的に無機酸、例えば塩酸、硫酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸である。
一般に−20℃から+100℃、好ましくは0℃から+30℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
一般式(II)の化合物は公知であるか、または文献の方法に類似して、例えば一般式(VI)
(ここでYは前記で定義したとおりである)
の化合物を
最初に酸の存在下、亜硝酸ナトリウムおよび塩化スズ(II)を用いて一般式(VII)
(ここでYは前記で定義したとおりである)
のヒドラジン誘導体に変換し、
そして続いて酸またはルイス酸の存在下、場合によっては不活性溶媒中、後者を式(VIII)
(ここでR2およびR3は各々前記で定義したとおりである)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
の化合物を
最初に酸の存在下、亜硝酸ナトリウムおよび塩化スズ(II)を用いて一般式(VII)
のヒドラジン誘導体に変換し、
そして続いて酸またはルイス酸の存在下、場合によっては不活性溶媒中、後者を式(VIII)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
方法工程(VI)→(VII)のための不活性溶媒は、例えばジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノンもしくは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。好ましい溶媒は水である。
方法工程(VI)→(VII)のための適当な酸は通例的に無機または有機酸である。好ましくはこれには塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。同時に溶媒として提供される半濃縮から濃縮塩化水素酸水溶液が特に好ましい。
一般に−30℃から+80℃、好ましくは−10℃から+25℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
方法工程(VII)+(VIII)→(II)のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはアセトニトリルもしくは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。溶媒なしで反応を実施することも可能である。溶媒なしで反応を実施することが好ましい。
方法工程(VII)+(VIII)→(II)のための適当な酸は通例的に無機または有機酸である。好ましくはこれには塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。これに代えて、通例的にルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛もまた適当である。この反応では、一般式(VII)の化合物の1モルに基づいて、酸を1から10モルの量で用いる。塩化亜鉛は化合物(VII)の1モルに基づいて、1から2モルの量で用いるのが好ましい。
一般に+20℃から+250℃の温度範囲内で、好ましくは+130℃から+200℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
一般式(III)の化合物は公知であるか、または文献の方法に類似して、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(IX)
(ここでR4、R5およびXは各々前記で定義したとおりである)
の化合物を、最初に一般式(X)
(ここでR6、R7およびTは各々前記で定義したとおりである)
の化合物を用いて一般式(XI)
(ここでR4、R5、R6、R7、XおよびTは各々前記で定義したとおりである)
の化合物に変換し、そして次に後者をクロロスルホン酸と反応させることにより製造することができる[例えばP.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294参照]。
の化合物を、最初に一般式(X)
の化合物を用いて一般式(XI)
の化合物に変換し、そして次に後者をクロロスルホン酸と反応させることにより製造することができる[例えばP.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294参照]。
方法工程(IX)+(X)→(XI)のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはN−メチルピロリジノンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトンが好ましい。
方法工程(IX)+(X)→(XI)のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンもしくはN−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸カリウムが特に好ましい。
この反応では、一般式(IX)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは1から2モルの量で用いる。
−20℃から+150℃、好ましくは0℃から+80℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
一般式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)および(X)は市販により入手可能であり、文献から公知であるか、または文献の方法に類似して製造することができる。
R2は式−CH2NR9R10
(ここでR9およびR10は同一であるか、または異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルまたはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはN'−メチルペペラジン環を形成する)
の基であり、そして
R3は水素である;
本発明の一般式(I)および(I−A)の化合物もまた最初に文献の方法[例えばW. Zhang, M. LoCurcio, C.-C. Lin, L.S. Jimenez, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1647-1652]に類似して、四塩化スズの存在下、ジクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、
一般式(XII)
(ここでYは前記で定義したとおりである)
の化合物を変換させて、一般式(XIII)
(ここでYは前記で定義したとおりである)
の化合物を得て、次いで前記したカップリング反応(IV)+(V)→(I−B)に類似して後者を式(V)の化合物と反応させて一般式(XIV)
(ここでR1は前記で定義したとおりである)
の化合物を得て、次いで式(III)の化合物を用いて、前記した反応(II)+(III)→(IV)に類似して一般式(XV)
(ここでT、X、R1、R4、R5、R6およびR7は各々前記で定義したとおりである)
の化合物に変換し、次いで適当な還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下、一般式(XVI)
(ここでR9およびR10は各々前記で定義したとおりである)
の化合物と反応させて一般式(XVII)
(ここでT、X、R1、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は各々前記で定義したとおりである)
の化合物を得て、そして最終的に酸もしくは塩基を用いて、またはTがベンジルである場合、水素添加分解によっても、変換して一般式(I−D)
(ここでX、R1、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は各々前記で定義したとおりである)
の対応するカルボン酸を得ることにより製造することもできる。
(ここでR9およびR10は同一であるか、または異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルまたはそれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはN'−メチルペペラジン環を形成する)
の基であり、そして
R3は水素である;
本発明の一般式(I)および(I−A)の化合物もまた最初に文献の方法[例えばW. Zhang, M. LoCurcio, C.-C. Lin, L.S. Jimenez, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1647-1652]に類似して、四塩化スズの存在下、ジクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、
一般式(XII)
の化合物を変換させて、一般式(XIII)
の化合物を得て、次いで前記したカップリング反応(IV)+(V)→(I−B)に類似して後者を式(V)の化合物と反応させて一般式(XIV)
の化合物を得て、次いで式(III)の化合物を用いて、前記した反応(II)+(III)→(IV)に類似して一般式(XV)
の化合物に変換し、次いで適当な還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下、一般式(XVI)
の化合物と反応させて一般式(XVII)
の化合物を得て、そして最終的に酸もしくは塩基を用いて、またはTがベンジルである場合、水素添加分解によっても、変換して一般式(I−D)
の対応するカルボン酸を得ることにより製造することもできる。
方法工程(XIII)+(V)→(XIV)のための不活性溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいは水のようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが好ましい。
方法工程(XIII)+(V)→(XIV)のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンもしくはN−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
この反応では、一般式(XIII)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは2から3モルの量で用いる。
実施に用いられる、方法工程(XIII)+(V)→(XIV)のための適当なパラジウム触媒はパラジウム(0)またはパラジウム(II)化合物、例えば塩化[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)もしくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または適当なパラジウム供給源から原位置で作製することができるもの、例えばビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および適当なホスフィンリガンドが好ましい。
一般に0℃から+150℃、好ましくは+20℃から+100℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
方法工程(XIV)+(III)→(XV)のための不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、2−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N−メチルピロリドンもしくはピリジンのようなその他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは2−ブタノンが好ましい。
方法工程(XIV)+(III)→(XV)のための適当な塩基は通例的に無機または有機塩基である。これには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンもしくはN−メチルピペリジンのような有機アミンが挙げられる。場合によっては触媒量(およそ10モル%)の4−N,N−ジメチルアミノピリジンまたは4−ピロリジノピリジンの存在下、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
この反応では、一般式(III)の化合物の1モルに基づいて、塩基を1から5モル、好ましくは1から2.5モルの量で用いる。
一般に0℃から+150℃、好ましくは+25℃から+100℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
反応(XV)+(XVI)→(XVII)は、場合によっては酸、例えば酢酸、および/または脱水剤、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムもしくは分子ふるいの存在下、反応条件下で不活性であり、そして通例的に還元的アミン化のためのものである溶媒中で行われる。通例的な溶媒には例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンのようなハロ炭化水素、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油分画のような炭化水素が挙げられる。記載した溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。酢酸の添加が適切である場合、メタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロメタンが好ましい。
反応(XV)+(XVI)→(XVII)に適当な還元剤は水素化アルミニウムまたはホウ化水素の複合体、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素テトラブチルアンモニウムである。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムが好ましい。
この反応では、一般式(XV)の化合物の1モルに基づいて、還元剤を1から5モル、好ましくは1から2モルの量で用いる。一般式(XVI)のアミンは化合物(XV)の1モルに基づいて、1から2モルの量で用いるのが好ましい。
一般に0℃から+100℃、好ましくは+20℃から+80℃の温度範囲内で反応を行う。標準圧で、加圧または減圧して(例えば0.5から5バール)で反応を行うことができる。一般に標準圧を用いる。
方法工程(XVII)→(I−D)に適当な溶媒および塩基または酸は方法工程(I−B)→(I−C)に関して前記したものに相当する。
一般式(XII)および(XVI)の化合物は市販により入手可能であり、文献から公知であるか、または文献の方法に類似して製造することができる。
本発明による方法を以下の反応スキーム1および2により説明することができる。
スキーム1
a)NaNO2、SnCl2、HCl;b)CH3CH2OH、室温;c)ZnCl2、170℃、30分;d)K2CO3、2−ブタノン、還流;e)Pd(PPh3)2Cl2、DMF、Na2CO3水溶液、100℃、15時間。
スキーム2
a)SnCl4、Cl2CHOCH3;b)Pd(PPh3)2Cl2、DMF、Na2CO3水溶液、100℃、15時間;c)K2CO3、2−ブタノン、還流;d)R'R''NH、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、CH2Cl2、40℃、2時間;e)NaOH水溶液、THF、1時間、室温。
本発明の化合物は驚くべき、そして価値ある作用の薬理学的スペクトルを呈し、そして従って多用途な医薬として用いることができる。特にこれらは冠動脈心臓疾患の処置、心筋梗塞の予防および冠動脈血管形成またはステント留置の後の再狭窄の処置に適当である。好ましくは本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症の処置、病理学的に低いHDLレベルの上昇および高トリグリセリドおよびLDLレベルの低下に適当である。加えて、これらを用いて肥満、糖尿病の処置、代謝症候群(耐糖能障害、高インスリン血症、異常脂質血症およびインスリン抵抗による高血圧)、肝繊維症および癌を処置することができる。
新規活性成分を単独で、または必要な場合、好ましくはCETP阻害剤、抗糖尿病薬、抗酸化剤、細胞増殖抑制剤、カルシウムアンタゴニスト、抗高血圧薬、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺擬似物質、HMG−CoAリダクターゼの阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、灌流促進剤(perfusion promoters)血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、MTP阻害剤、アルドラーゼリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤並びにPPAR−αおよび/またはPPAR−γアゴニストの群からのその他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物の活性を例えばインビトロで実験のセクションで記載する転写促進アッセイにより試験することができる。
本発明の化合物の活性を例えばインビボで実験のセクションで記載する研究により試験することができる。
本発明の化合物の投与に有用な投与形態は全ての通例的な投与形態、すなわち経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、外用(例えば経皮)、または局所(例えばインプラントまたはステントの場合)である。非経口投与の場合、特に静脈内、筋肉内または皮下投与、例えば皮下デポーに言及すべきである。経口または非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
活性成分を単独で、または製剤の形態で投与することができる。経口投与に適当な製剤には錠剤、カプセル、ペレット、コーティング錠剤、丸剤、顆粒、固体および液体エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液および溶液が挙げられる。この場合、活性成分は治療作用が達成されるような量で存在しなければならない。一般に活性成分は0.1から100重量%、特に0.5から90重量%、好ましくは5から80重量%の濃度で存在し得る。特に活性成分の濃度は0.5から90重量%であるべきであり、すなわち活性成分は特定の用量範囲に達するのに十分な量で存在すべきである。
この目的のために、活性成分を本質的に公知の様式で通例の製剤に変換することができる。これは不活性な、無毒性の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ベヒクル、乳化剤、および/または分散剤を用いて行われる。
賦形剤の実例には:水、無毒性有機溶媒、例えばパラフィン、植物油(例えばゴマ油)、アルコール(例えばエタノール、グリセロール)、グリコール(例えばポリエチレングリコール)、天然または合成粉末鉱物(例えばタルクまたはケイ酸塩)のような固体担体、糖(例えばラクトース)、乳化剤、分散剤(例えばポリビニルピロリドン)および滑沢剤(例えば硫酸マグネシウム)が挙げられる。
経口投与の場合、錠剤もまたもちろんクエン酸ナトリウムのような添加剤をデンプン、ゼラチン等のような添加剤と一緒に含み得る。経口投与用の水性製剤を香味改善剤または色素と混合してもよい。
経口投与の場合、0.001から5mg/kg体重、好ましくは0.005から3mg/kg体重の投与量を24時間毎に投与するのが好ましい。
以下の実施例は本発明を例示説明する。本発明は実施例に限定されるものではない。
LC−MS法
方法1:
装置:Micromass Quattro LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Bで0.0分→90%Bで4.0分→90%Bで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法1:
装置:Micromass Quattro LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Bで0.0分→90%Bで4.0分→90%Bで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法2:
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Bで0.0分→90%Bで4.0分→90%Bで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Bで0.0分→90%Bで4.0分→90%Bで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法3:
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Aで0.0分→90%Aで4.0分→90%Aで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶出液B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:10%Aで0.0分→90%Aで4.0分→90%Aで6.0分;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法4:
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.5%ギ酸、溶出液B:水+0.5%ギ酸;グラジエント:90%Aで0.0分→10%Aで4.0分→10%Aで6.0分;オーブン:50℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
装置:Micromass Platform LCZ、HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.5%ギ酸、溶出液B:水+0.5%ギ酸;グラジエント:90%Aで0.0分→10%Aで4.0分→10%Aで6.0分;オーブン:50℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法5:
装置:Micromass ZQ;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶出液B:水+0.05%ギ酸;グラジエント:90%Aで0.0分→10%Aで3.5分→10%Aで5.5分;オーブン:50℃;流速:0.5ml/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass ZQ;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶出液B:水+0.05%ギ酸;グラジエント:90%Aで0.0分→10%Aで3.5分→10%Aで5.5分;オーブン:50℃;流速:0.5ml/分;UV検出:210nm。
方法6:
装置:Micromass ZQ;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.5%ギ酸、溶出液B:水+0.5%ギ酸;グラジエント:95%Aで0.0分→10%Aで4.5分→10%Aで5.5分;オーブン:50℃;流速:1ml/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass ZQ;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出液A:アセトニトリル+0.5%ギ酸、溶出液B:水+0.5%ギ酸;グラジエント:95%Aで0.0分→10%Aで4.5分→10%Aで5.5分;オーブン:50℃;流速:1ml/分;UV検出:210nm。
4−ブロモアニリン50g(290.6ミリモル)を濃塩酸190ml中80℃まで30分間加熱する。5℃まで冷却した後、水95ml中の亜硝酸ナトリウム20g(290.6ミリモル)を30分かけて滴加する。5℃で30分攪拌した後、反応混合物を濃塩酸190ml中塩化スズ384g(2モル)の溶液に45分以内で滴加する。室温でさらに45分の後、50%水酸化ナトリウム溶液で懸濁液をアルカリ性にする。沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンおよび酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。望ましい生成物37.5g(理論値の68%)が得られる。
MS(ESIpos):m/z=186(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.01(d,2H),7.26(d,2H),8.18(s,2H)
MS(ESIpos):m/z=186(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.01(d,2H),7.26(d,2H),8.18(s,2H)
1−(4−ブロモフェニル)ヒドラジン5g(26.73ミリモル)をエタノール14mlに懸濁し、そしてイソ吉草酸アルデヒド2.9g(34.75ミリモル)と混合する。室温で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を除去し、そして中間産物をさらに精製することなく無水塩化亜鉛4g(29.4 ミリモル)と共に170℃で溶融する。30から45分後、溶融物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに取り、そして希塩酸および水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下溶媒を除去する。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)。望ましい生成物2.7g(理論値の43%)が得られる。
LC−MS(方法3):Rt=4.9分
MS(ESIpos):m/z=238(M+H)+
1H−NMR(300MHz,アセトン−d6):δ=1.31(d,6H),3.19(m,1H),7.18(m,2H),7.32d,(1H),7.72(s,1H)
LC−MS(方法3):Rt=4.9分
MS(ESIpos):m/z=238(M+H)+
1H−NMR(300MHz,アセトン−d6):δ=1.31(d,6H),3.19(m,1H),7.18(m,2H),7.32d,(1H),7.72(s,1H)
2−メチルフェノール10.81g(0.10モル)および炭酸カリウム13.82g(0.10モル)を N,N−ジメチルホルムアミド100mlに懸濁し、そして50℃で1時間攪拌する。続いて、ブロモ酢酸エチル18.37g(0.11モル)を滴加し、そして混合物を50℃で一晩攪拌する。室温まで冷却した後、減圧下、混合物を濃縮し、酢酸エチルで取り、そして水で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下、溶媒を除去する。クーゲルロールでの残留物の蒸留により望ましい生成物18.5g(理論値の95%)が得られる。
MS(ESIpos):m/z=194(M)+
1H−NMR(300 MHz,CDCl3):δ=1.29(t,3H),2.29(s,3H),4.26(q,2H),4.62(s,2H),6.70(d,1H),6.89(dt,1H),7.22(t,1H),7.25(d,1H)
MS(ESIpos):m/z=194(M)+
1H−NMR(300 MHz,CDCl3):δ=1.29(t,3H),2.29(s,3H),4.26(q,2H),4.62(s,2H),6.70(d,1H),6.89(dt,1H),7.22(t,1H),7.25(d,1H)
最初に2−メチルフェノキシ酢酸エチル110g(0.5モル)をクロロノルム250mlに加え、そして0℃まで冷却する。クロロスルホン酸330g(2.8モル)を溶液にゆっくりと滴加する。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで3回抽出する。有機相を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回、および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を除去する。望ましい生成物153g(理論値の93%)が得られる。
MS(ESIpos):m/z=293(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.31(t,3H),2.36(s,3H),4.28(q,2H),4.75(s,2H),6.81(m,2H),7.85(m,2H)
MS(ESIpos):m/z=293(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.31(t,3H),2.36(s,3H),4.28(q,2H),4.75(s,2H),6.81(m,2H),7.85(m,2H)
5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インドール0.10g(0.42ミリモル)を2−ブタノン5ml中、[4−(クロロスルホニル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル0.22g(0.75ミリモル)および無水炭酸カリウム0.17g(1.26ミリモル)と懸濁し、そして2日間加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、そして生成物を分取HPLCにより精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物0.14g(理論値の67%)が得られる。
LC−MS(方法4):Rt=5.59分
MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.24(t,3H), 1.30(d,6H),2.24(s,3H),3.02(m,1H),4.23(q,2H),4.62(s,2H),6.65(s,1H),7.27(m,1H),7.38(dd,1H),7.64(m,3H),7.8(d,1H)
LC−MS(方法4):Rt=5.59分
MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.24(t,3H), 1.30(d,6H),2.24(s,3H),3.02(m,1H),4.23(q,2H),4.62(s,2H),6.65(s,1H),7.27(m,1H),7.38(dd,1H),7.64(m,3H),7.8(d,1H)
{4−[(5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2−メチルフェノキシ}酢酸エチル0.09g(0.18ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド6mlに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)6.3mg(0.009ミリモル)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸44.9mg(0.23ミリモル)と混合する。70℃で30分間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合物を100℃まで16時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより粗製生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物60mg(理論値の62%)が得られる。
LC−MS(方法4):Rt=5.59分
MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+
LC−MS(方法4):Rt=5.59分
MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+
3−アセチル−5−ブロモインドール1.2g(5.04ミリモル)を2−ブタノン5ml中、[4−(クロロスルホニル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル2.6g(9.07ミリモル)および無水炭酸カリウム2.1g(15.12ミリモル)と懸濁し、そして一晩加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、分取HPLCにより生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物2.2g(理論値の88%)が得られる。
LC−MS(方法5):Rt=3.82分
MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(t,3H),2.16(s,3H),2.55(s,3H),4.22(q,2H),4.65(s,2H),6.71(d,1H),7.47(m,1H),7.77(m,3H),8.15(s,1H),8.51(d,1H)
LC−MS(方法5):Rt=3.82分
MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(t,3H),2.16(s,3H),2.55(s,3H),4.22(q,2H),4.65(s,2H),6.71(d,1H),7.47(m,1H),7.77(m,3H),8.15(s,1H),8.51(d,1H)
{4−[(3−アセチル−5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2−メチルフェノキシ}酢酸エチル80mg(0.16ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド6mlに溶解し、そしてアルゴン下塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)5.6mg(0.008ミリモル)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸39.9mg(0.21ミリモル)と混合する。70℃で30分間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム溶液1mlを加える。反応混合物を100℃まで16時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより粗製生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物54mg(理論値の63%)が得られる。
LC−MS(方法1): Rt=5.3分
MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+
LC−MS(方法1): Rt=5.3分
MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+
ジエチルエーテル中3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液10.2ml(30.6ミリモル)を最初に無水トルエン40mlに加え、そして無水トルエン25ml中5−ブロモインドール5g(25.5ミリモル)と混合する。室温で10分間攪拌した後、2−ブロモチアゾール2g(12.7ミリモル)を滴加する。反応混合物を6時間加熱還流し、次いで水と混合し、そして酢酸エチルで2回抽出する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残留物をジエチルエーテルから再結晶する。望ましい生成物1.6g(理論値の22%)が得られる。
LC−MS(方法2):Rt=4.3分
MS(ESIpos):m/z=279(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.32(dd,1H),7.46(d,1H),7.56(d,1H),7.83(d,1H),8.15(s,1H),8.40(d,1H),11.9(s,1H)
LC−MS(方法2):Rt=4.3分
MS(ESIpos):m/z=279(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.32(dd,1H),7.46(d,1H),7.56(d,1H),7.83(d,1H),8.15(s,1H),8.40(d,1H),11.9(s,1H)
5−ブロモ−3−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール1g(3.58ミリモル)を2−ブタノン25ml中、[4−(クロロスルホニル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル1.9g(6.45ミリモル)および無水炭酸カリウム1.5g(10.74ミリモル)と懸濁し、そして一晩加熱還流する。濾過した後、溶液を水と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテル混合物から再結晶する。望ましい生成物1.3g(理論値の69%)が得られる。
LC−MS(方法5):Rt=3.76分
MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.14(t,3H),2.19(s,3H),4.11(q,2H),4.93(s,2H),7.03(d,1H),7.61(dd,1H),7.80(d,1H),7.98(m,4H),8.49(d,1H),8.56(s,1H)
LC−MS(方法5):Rt=3.76分
MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.14(t,3H),2.19(s,3H),4.11(q,2H),4.93(s,2H),7.03(d,1H),7.61(dd,1H),7.80(d,1H),7.98(m,4H),8.49(d,1H),8.56(s,1H)
(4−{[5−ブロモ−3−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル80mg(0.15ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド6mlに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)5.2mg(0.007ミリモル)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸36.8mg(0.15ミリモル)と混合する。70℃で30分間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム溶液1mlを加える。反応混合物を100℃まで16時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより粗製生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物71mg(理論値の82%)が得られる。
LC−MS(方法2):Rt=5.5分
MS(ESIpos):m/z=573(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.17(s,3H),4.21(s,2H),6.79(d,1H),7.82(m,4H),7.91(m,4H),7.98(d,1H),8.13(d,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H)
LC−MS(方法2):Rt=5.5分
MS(ESIpos):m/z=573(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.17(s,3H),4.21(s,2H),6.79(d,1H),7.82(m,4H),7.91(m,4H),7.98(d,1H),8.13(d,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H)
段階a):
5−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド
5−ブロモインドール1g(5ミリモル)を最初に無水ジクロロメタン3mlに加え、アルゴンで覆い、そして−60℃まで冷却する。四塩化スズ2.6g(10.2ミリモル)およびジクロロメチルメチルエーテル0.7g(6.1ミリモル)を逐次的に滴加する。反応混合物を室温まで加温し、1N塩酸で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で繰り返し洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより残留物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物0.4g(理論値の32%)が得られる。
LC−MS(方法2):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=224(M+H)+
1H−NMR(300MHz,アセトン−d6):δ=7.45(dd,2H),8.27(s,1H),8.39(s,1H),10.02(s,1H)
5−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド
LC−MS(方法2):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=224(M+H)+
1H−NMR(300MHz,アセトン−d6):δ=7.45(dd,2H),8.27(s,1H),8.39(s,1H),10.02(s,1H)
段階b):
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド1.4g(6.3ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド60mlに溶解し、そしてアルゴン下、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.2g(0.3ミリモル)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸1.5g(8.2ミリモル)と混合する。70℃で30分間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合物を100℃まで16時間加熱する。室温まで冷却した後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより粗製生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物0.37g(理論値の20%)が得られる。
LC−MS(方法2):Rt=4.7分
MS(ESIpos):m/z=290(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.64(s,2H),7.82(d,2H),7.91(d,2H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.99(s,1H),12.25(s,1H)
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−カルバルデヒド
LC−MS(方法2):Rt=4.7分
MS(ESIpos):m/z=290(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=7.64(s,2H),7.82(d,2H),7.91(d,2H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.99(s,1H),12.25(s,1H)
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−カルバルデヒド0.35g(1.3ミリモル)を2−ブタノン10ml中、[4−(クロロスルホニル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル0.65g(2.2ミリモル)および無水炭酸カリウム0.5g(3.7ミリモル)と懸濁し、そして3時間加熱還流する。濾過した後、減圧下溶媒を除去し、そして分取HPLCにより生成物を精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物0.48g(理論値の72%)が得られる。
LC−MS(方法2): Rt=5.5分
MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.18(t,3H),2.22(s,3H),4.12(q,2H),4.93(s,2H),7.1(d,1H),7.88(m,5H),8.00(m,2H),8.10(d,1H),8.40(d,1H),8.91(s,1H),10.12(s,1H)
LC−MS(方法2): Rt=5.5分
MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.18(t,3H),2.22(s,3H),4.12(q,2H),4.93(s,2H),7.1(d,1H),7.88(m,5H),8.00(m,2H),8.10(d,1H),8.40(d,1H),8.91(s,1H),10.12(s,1H)
[4−({3−ホルミル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル50mg(0.09ミリモル)およびチオモルホリン9.5mg(0.09ミリモル)を最初にジクロロメタン3mlに加え、そしてトリアセトキシホウ化水素ナトリウム27.2mg(0.13ミリモル)と混合する。反応混合物を50℃まで一晩加熱する。炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した後、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下溶媒を除去する。さらに別の精製を行うことなく、生成物を反応させる。
LC−MS(方法2):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+
LC−MS(方法2):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+
[2−メチル−4−({3−(4−チオモルホリニルメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}スルホニル)フェノキシ]酢酸エチル55mg(0.09ミリモル)をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、そして50%水酸化ナトリウム溶液1滴と混合する。反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして続いて濃塩酸で加水分解する。酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、そして減圧下溶媒を除去する。生成物を分取HPLCにより精製する(YMCゲルODS−AQ S 5/15μm;溶出液A:水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0分30%B、5分30%B、50分95%B)。望ましい生成物44mg(理論値の83%)が得られる。
LC−MS(方法6):Rt=2.88分
MS(ESIpos):m/z=605(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.22(s,3H),2.97(m,2H),3.21(m,2H),3.44(m,2H),3.60(m,2H),4.52(s,2H),4.81(s,2H),7.01(d,1H),7.92(m,8H),8.33(d,2H)
LC−MS(方法6):Rt=2.88分
MS(ESIpos):m/z=605(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.22(s,3H),2.97(m,2H),3.21(m,2H),3.44(m,2H),3.60(m,2H),4.52(s,2H),4.81(s,2H),7.01(d,1H),7.92(m,8H),8.33(d,2H)
実施例A
細胞転写促進アッセイ:
試験原理:
細胞アッセイを用いてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ(PPARデルタ)の活性化因子を同定する。
細胞転写促進アッセイ:
試験原理:
細胞アッセイを用いてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ(PPARデルタ)の活性化因子を同定する。
哺乳動物細胞は結果の明白な解釈を困難にし得る種々の内因性核受容体を含有するので、ヒトPPARδ受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインに融合している確立されたキメラ系を用いる。このように形成されたGAL4−PPARδキメラは同時トランスフェクトされ、そしてレポーター構築物を有するCHO細胞において安定して発現される。
クローニング:
GAL4−PPARδ発現構築物はPPARδのリガンド結合ドメイン(アミノ酸414−1326)を含有し、これをPCR増幅し、そしてベクターpcDNA3.1にクローン化する。このベクターはすでにベクターpFC2−dbd(Stratagene)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を含有する。レポーター構築物はチミジンキナーゼプロモーターの上流のGAL4結合部位の5個のコピーを含有し、活性化およびGAL4−PPARδの結合の後、ホタルルシフェラーゼ(フォチナス・ピラリス)を発現する。
GAL4−PPARδ発現構築物はPPARδのリガンド結合ドメイン(アミノ酸414−1326)を含有し、これをPCR増幅し、そしてベクターpcDNA3.1にクローン化する。このベクターはすでにベクターpFC2−dbd(Stratagene)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を含有する。レポーター構築物はチミジンキナーゼプロモーターの上流のGAL4結合部位の5個のコピーを含有し、活性化およびGAL4−PPARδの結合の後、ホタルルシフェラーゼ(フォチナス・ピラリス)を発現する。
細胞転写促進アッセイ(ルシフェラーゼレポーター):
CHO(チャイニーズ・ハムスター卵巣)細胞を、2.5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を補充したCHO−A−SFM培地(GIBCO)に、384ウェルプレート(Greiner)の2×103セルの細胞密度で撒く。細胞を37℃で48時間培養し、そして次に刺激する。このために試験する物質を前記した培地に取り、そして細胞に加える。24時間の刺激の後、ビデオカメラを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。測定した相対光単位により、物質濃縮との関数としてS字状刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムGraphPad PRISM(バージョン3.02)を用いてEC50値を計算する。
CHO(チャイニーズ・ハムスター卵巣)細胞を、2.5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を補充したCHO−A−SFM培地(GIBCO)に、384ウェルプレート(Greiner)の2×103セルの細胞密度で撒く。細胞を37℃で48時間培養し、そして次に刺激する。このために試験する物質を前記した培地に取り、そして細胞に加える。24時間の刺激の後、ビデオカメラを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。測定した相対光単位により、物質濃縮との関数としてS字状刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムGraphPad PRISM(バージョン3.02)を用いてEC50値を計算する。
この試験で、実施例1−22は5nMから5μMの範囲のEC50値を呈する。
実施例B
ヒトApoA1遺伝子(hApoA1)でトランスフェクトしたトランスジェニックマウスの血清においてHDLコレステロール(HDL−C)濃度を上昇させ、および/または脂肪ob、obマウスの代謝症候群に影響を及ぼし、そしてその血糖濃度を低下させる薬理学的に活性な物質を見出すための試験の記載:
ヒトApoA1遺伝子(hApoA1)でトランスフェクトしたトランスジェニックマウスの血清においてHDLコレステロール(HDL−C)濃度を上昇させ、および/または脂肪ob、obマウスの代謝症候群に影響を及ぼし、そしてその血糖濃度を低下させる薬理学的に活性な物質を見出すための試験の記載:
HDL−C増加活性に関してインビボで試験する物質を雄トランスジェニックhApoA1マウスに経口投与する。実験を開始する1日前に、動物を無作為に同数の動物、一般にn=7−10の群に分ける。実験の期間中、動物は飲料水および飼料を自由に摂取する。物質を経口的に1日1回7日間投与する。このために、試験物質をSolutol HS15+エタノール+生理食塩水(0.9%)(1+1+8の比率)の溶液、またはSolutol HS15+生理食塩水(0.9%)(2+8の比率)の溶液に溶解する。胃チューブを用いて溶解した物質を10ml/kg体重の容量で投与する。正確に同一の様式で処置したが、被験物質を含まず溶媒のみを投与されている(10ml/kg体重)動物を対照群として提供する。
物質の最初の投与の前に、ApoA1、血清コレステロール、HDL−Cおよび血清トリグリセリド(TG)(ゼロ値)を決定するために、各マウスからの血液サンプルを眼窩後静脈叢の穿刺により採取する。続いて、胃チューブを用いて、被験物質を動物に初回投与する。物質の最後の投与の24時間後(すなわち処置開始後8日)に、同一のパラメーターを決定するために、別の血液サンプルを各動物から眼窩後静脈叢の穿刺により採取する。血液サンプルを遠心し、そして血清が得られた後、EPOS Analyzer 5060(Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg)を用いてコレステロールおよびTGを光度測定により決定する。市販の酵素試験(Boehringer Mannheim, Mannheim
)を用いて決定を行う。
)を用いて決定を行う。
HDL−Cを決定するために、0.2Mグリシンバッファー(pH10)中20%PEG 8000を用いて非HDL−C分画を沈殿させる。市販の試薬(Ecoline 25, Merck, Darmstadt)を用いて96ウェルプレートでUV光度測定により(BIO-TEK Instruments、米国)上澄からコレステロールを決定する。
サンドウィッチELISA法でポリクローナル抗ヒトApoA1抗体およびモノクローナル抗ヒトApoA1抗体(Biodesign International、米国)を用いてヒト−マウスApoA1を決定する。UV光度測定により(BIO-TEK Instruments、米国)ペルオキシダーゼ結合抗マウスIGG抗体(KPL、米国)およびペルオキシダーゼ基質(KPL、米国)を用いて定量を行う。
1回目の血液サンプルに関して測定した値(ゼロ値)を2回目の血液サンプル(処置後)に関して測定した値から引くことにより、被験物質のHDL−C濃度に及ぼす影響を決定する。1群の全HDL−C値の差の平均を決定し、そして対照群の差の平均と比較する。
均一性に関して分散を確認した後、Studentのt検定を用いて統計学的評価を行う。
統計学的に有意な(p<0.05)様式で、対照群の値と比較して、少なくとも15%まで処置動物のHDL−Cを上昇させる物質を薬理学的に有効であると考える。
代謝症候群に及ぼすその影響に関して物質を試験することができるために、インスリン抵抗を有し、そして血糖値が上昇した動物を用いる。このために、トランスジェニックApoA1マウスに関するものと同一のプロトコールを用いてC57B1/6J Lep〈ob〉マウスを処置する。前記したように血清脂質を決定する。これらの動物では、血糖に関するパラメーターとしてさらに血清グルコースを決定する。市販により入手可能な酵素試験(Boehringer Mannheim)を用いてEPOS Analyzer 5060(前記を参照)で酵素的に血清グルコースを決定する。
1回目の動物の血液サンプルに関して測定した値(ゼロ値)を同一動物の2回目の血液サンプル(処置後)に関して測定した値から引くことにより、被験物質の血糖低下効果を決定する。1群の全血清グルコース値の差の平均を決定し、そして対照群の差の平均と比較する。
均一性に関して分散を確認した後、Studentのt検定を用いて統計学的評価を行う。
統計学的に有意な(p<0.05)様式で、対照群の値と比較して、少なくとも10%まで処置動物の血清グルコース濃度を低下させる物質を薬理学的に有効であると考える。
Claims (11)
- 一般式(I)
XはO、SまたはCH2であり;
R1は(C6−C10)アリールまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし10員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル(ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい)、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−C6)アシルアミノ、モノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノおよびN、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよい;
R2はフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から3個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシおよび(C1−C4)アルコキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし三置換されていてもよいか;
または(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルカノイルであり、その各々はモノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノ(ヒドロキシル、アミノまたはシアノにより置換されていてもよい)、およびN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有し、そして(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい5員ないし6員のヘテロシクリルの群から選択される置換基により置換されていてもよい;
R3は水素または(C1−C4)アルキルであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはハロゲンであり;
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素または(C1−C4)アルキルであり;
そしてR8は水素または対応するカルボン酸に分解され得る加水分解性の基である]
の化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 式中、
XがOまたはSであり;
R1がフェニルまたはN、Oおよび/もしくはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし6員のヘテロアリールであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アセチル、(C1−C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノおよびジ(C1−C4)アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよい;
R2がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フリルもしくはチエニルであり、その各々はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいか;
または(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルカノイルであり、その各々はジ(C1−C4)アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノの群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで記載したヘテロシクリルは(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい;
R3が水素またはメチルであり;
R4が水素またはメチルであり;
R5が水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フッ素または塩素であり;
R6およびR7が同一であるかまたは異なり、そして各々独立して水素またはメチルであり;
そしてR8が水素である;
請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 式中、
XがOであり;
R1がフッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって一ないし二置換されていてもよいフェニルであり;
R2がチアゾリル、(C1−C4)アルキル、アセチルまたは式−CH2NR9R10の基
(ここでR9およびR10は同一であるかまたは異なっており、そして各々(C1−C4)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはN'−メチルピペラジン環を形成する)
であり;
R3が水素であり;
R4が水素またはメチルであり;
R5がメチルであり;
R6およびR7が各々水素であり;
そしてR8が水素である;
請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の一般式(I)および(I−A)の化合物を製造する方法であって、
一般式(II)
そしてYは塩素または臭素である)
の化合物を最初に一般式(III)
そしてTはベンジルまたは(C1−C6)アルキルである)
の化合物を用いて不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(IV)
の化合物に変換し、
次いで後者を不活性溶媒中、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、一般式(V)
R12は水素もしくはメチルであるか、または双方のラジカルが一緒になって−CH2CH2−もしくは−C(CH3)2−C(CH3)2−架橋を形成する)
の化合物とのカップリング反応で反応させ、一般式(I−B)
の化合物が得られ、
次いで化合物(I−B)を酸もしくは塩基と反応させるか、またはTがベンジルである場合、水素添加分解によっても一般式(I−C)
の対応するカルボン酸が得られ、
そしてカルボン酸(I−C)を場合によってはエステル化のための公知の方法により修飾して、さらに一般式(I)の化合物が得られる;
ことを特徴とする、方法。 - 疾患を予防および処置するための請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)または(I−A)の化合物。
- 請求項1および請求項4に各々記載の式(I)または(I−A)の少なくとも1つの化合物、並びに不活性の、無毒性の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ベヒクル、乳化剤および/または分散剤を含む医薬。
- 疾患を未然に予防し、そして処置するための請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の式(I)または(I−A)の化合物および医薬の使用。
- 医薬を製造するための請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の式(I)または(I−A)の化合物の使用。
- 冠動脈心臓疾患および異常脂質血症の予防および処置のため、心筋梗塞の予防のため、並びに冠動脈血管形成またはステント留置の後の再狭窄の処置のための医薬を製造するための請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)または(I−A)の化合物の使用。
- 請求項1および請求項4に記載の式(I)または(I−A)の化合物を生体に作用させることを特徴とする疾患を予防および処置するための方法。
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