JP2006524668A - 新規なインドール誘導体、ならびに医薬物質および医薬組成物、特にkdr阻害剤としてのそれらの製造法 - Google Patents
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Abstract
(式中:R1はピラゾリルまたはインダゾリルを表し;R2およびR3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2を表し;R4は例えばアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルを表し;R5は、例えばH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し;Y1およびY2は、例えばH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールカルボキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これらは任意に置換されていてもよく、あるいはY1およびY2は、Nと一緒になってアミン環を形成し;nは0〜2を表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい)を有する物質に関する。本発明は、全てのアイソマーの形態にある上記の物質およびその塩の医薬、特にKDR阻害剤としての使用に関する。
Description
かくして、本発明の一つの課題は、プロテインキナーゼに対して阻害効果を有する新規なインドール誘導体である。
したがって、本発明の物質は、特に、プロテインキナーゼの活性を阻害することによって修飾され得る疾患を予防または治療するために用いられ得る。
したがって、プロテインキナーゼ阻害剤としての本特許出願の物質は、次のグループ:癌、アテローム性動脈硬化、筋肉衰退病、肥満病、パーキンソン病、鬱病、分裂言語症、頭蓋外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、神経性疼痛病、筋萎縮性側索硬化症、悪液質、骨粗鬆症および種々の線維性障害から選択される疾患を治療または予防するために用いられ得る。
癌は、既存の治療法では未だ不十分である疾患である。特定のプロテインキナーゼは、多くの癌において重要な役割を果たす。そのようなプロテインキナーゼの阻害剤は、癌化学療法において、特に腫瘍の成長または生存を停止させるために潜在的に重要である。
プロテインキナーゼの阻害および調整は、特に、多数の固形腫瘍を治療する作用の強力な新しいメカニズムである。
したがって、本出願の物質により治療され得るそのような疾患は、最も具体的には固形腫瘍である。
そのようなプロテインキナーゼは、特に次のグループ:EGFR、Fak、FLK−1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt−1、IGF−1R、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、RafおよびAurora 1または2に属する。
プロテインキナーゼは、チロシン、セリンまたはスレオニン残基のような、プロテインの特定の残基のヒドロキシ基のリン酸化に触媒作用を及ぼす酵素群である。そのようなリン酸化は、プロテインの機能を大いに修飾し得る;したがって、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化または細胞生存を含む多様な細胞プロセスを調整するのに重要な役割を果たす。
より詳しくは、プロテインキナーゼKDRが挙げられる。
プロテインキナーゼFakも挙げられる。
プロテインキナーゼTie2も挙げられる。
プロテインキナーゼAuroraも挙げられる。
プロテインキナーゼAKTも挙げられる。
プロテインキナーゼIGF−1Rも挙げられる。
脈管形成は、既存の血管から新たな血管が形成される過程である。必要になれば、脈管系は、組織および器官が正確に機能するのを維持するために、新しい脈管のネットワークを再生させる可能性を有する。
脈管形成は、内皮細胞の活性化、移動、増殖および生存を含む複雑な複数の工程からなる過程である。
したがって、脈管形成阻害剤は、悪性腫瘍の発生または再生に対する第一線の治療として用いられ得る。
したがって、VEGFR−2 (KDR)の阻害または調整は、多数の固形腫瘍を治療する作用の強力な新しいメカニズムを提供する。
活性の調節が望まれるキナーゼのうち、FAK(Focal Adhesion Kinase)も好ましいキナーゼである。
FAKは、インテグリンによって伝えられた信号を変換するのに重要な役割を果たす細胞チロシンキナーゼであり、ヘテロ二量細胞接着受容体群である。FAKおよびインテグリンは、接着プラークとして知られている周辺細胞膜構造中に、同じ場所に配置される。多くの細胞のタイプにおいて、FAKの活性化、およびチロシン残基に対するそのリン酸化、そして特にチロシン397のその自己リン酸化は、インテグリンのそれらの細胞外リガンドとの結合に依存しており、したがって細胞接着の間に誘発されると示されている[Kornberg L, ら、J. Biol. Chem. 267(33): 23439−442 (1992)]。
Tie−2 (TEK) は、チロシンキナーゼ受容体群の一員であり、内皮細胞に特有である。Tie2は、チロシンキナーゼ活性を有する第1受容体であり、受容体の自己リン酸化および細胞シグラリングを刺激するアゴニスト(アンジオポイエチン1またはAng1)[S. Davisら、(1996) Cell 87, 1161−1169]、ならびにアンタゴニスト(アンジオポイエチン2またはAng2)[P.C. Maisonpierreら(1997) Science 277, 55−60]の両方が知られている。
染色体分離およびスピンドル集合に関与する多くのプロテインは、イースト菌およびショウジョウバエにおいて確認されている。これらのプロテインの分裂は、染色体の未分離、および単極または分裂したスピンドルをもたらす。これらのプロテインのうち、S.cerevisiaeおよびショウジョウバエからそれぞれ由来するAuroraおよびIp11を含む特定のキナーゼは、染色体の分離および中心体の分離に必要である。
aurora 2、STK15またはBTAKとして知られているこのキナーゼは、セリン/スレオニンキナーゼ群に属する。Bischoffらは、Aurora 2は発癌性であり、ヒト結腸直腸癌において拡大されることを示している(EMBO J, 1998, 17, 3052−3065)。
このことは、乳癌のような上皮性腫瘍を含む癌においても例証されている。
プロテインキナーゼAKT(PKBとしても知られている)およびホスホイノシチド 3−キナーゼ(PI3K)は、メンブラン受容体活性化成長因子からの信号を伝達する細胞シグナリング経路に関与する。
AKTの拡大および/または過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば胃癌(AKT1の拡大)、卵巣癌、乳癌または膵癌(AKT2の拡大および過剰発現)およびエストロゲン受容体が不足している乳癌、ならびにアンドロゲン依存前立腺癌(AKT3の過剰発現)においても報告されている。
インシュリン様の成長因子(IGF−I−R)に対する、タイプ−1受容体は、最初にIGFIに結合するが、IGFIIおよびより低い親和性を有するインシュリンにも結合する、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通型の受容体である。IGF1のその受容体との結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、ならびに細胞基質(主要基質IRS1およびShc)の分子間自己リン酸化およびリン酸化をもたらす。
いくつかの臨床報告は、ヒトの癌の発達におけるIGF−I経路の重要な役割を強調している:
循環IGF1の高い濃度は、前立腺、肺および乳癌のリスクに強く相互に関連する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なFAK受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なTie−2受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なAurora受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なAKT受容体阻害剤にも関する。
したがって、本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なIGF−1R受容体阻害剤にも関する。
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい、炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCO アルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す)
の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩である
i) 式(I)(ここで、R2およびR3は両方ともニトロ基を表し、式(I)の該物質のその他の置換基は上記の意味を有する)の物質、
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X(YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される)を表さないか、
あるいはW2は水素を表し、W1はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクルもしくはヘテロサイクルを表さない)
に属する式(I)の物質、
R2およびR3のうちの一方は、水素を表さないものと理解され、
a1およびa2は、水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8およびSO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよい)。
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるへテロ原子を任意に含んでいてもよい炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子、およびアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す)
の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩である。
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ基、NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル、−OR4、−CO−R4、−O−COR4、−OS(O)NR4、−O(CH2)n−CO−R4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシ基、遊離であるか塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化さているか、あるいは基NY1Y2(ここで、Y1およびY2は同一または異なって、H、ならびに任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェノキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールカルボキシおよびヘテロアリールカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5−もしくは6員環式基を形成する)でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、チエニル、フェノキシ、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシ、−NH2、−NH(alk)、−N(alk)2、−NH−SO2−アルキル、−NH(フェニル)および−NH(フェニルアルキル)基、遊離であるか塩になっているかまたは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、−NH−COalk、−C(=O)alk、−N(H)C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)およびS(O)n−N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基および一つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表す物質であり、
の物質を与えるインダゾリル基を表すとき、
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X(YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される)を表さないか、
式(I)の該物質は、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R1によって表される環および環を構成する原子の数によって、R1が1〜4の置換基を含み得ることは明らかである。
−「アルキル基」という用語は、直鎖状、および要すれば分枝鎖状の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル、ならびにヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基、ならびにそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置アイソマーも意味する。
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基を意味する。
−「アルキニル」という用語は、10より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の基を意味し:特に2〜10の炭素原子および一つまたは二つの三重結合を含む上記のアルキル基が挙げられ得る。
−「アルケニルオキシ基」という用語は、上で定義されたとおりのアルケニルを有する、直鎖状および分枝鎖状の−O−アルケニル基を意味する。
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、沃素またはフッ素原子、好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を意味する。
−「同一または異なって、O、N、NHおよびSから選択され、−C(O)メンバーを含み得る、一つ以上のヘテロ原子を含む、12員より多くない、飽和または不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環性または二環性基」という用語は、次の定義を含む。
−「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する。
−「アルキルフェニル」という用語は、好ましくは4より多くない炭素原子を含む、上で定義されたとおりの一つ以上の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。
−塩になった化合物のうち、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムのような無機塩基、または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびN−メチルグルカミンのような有機塩基の塩、
ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアンスレニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、キノリル、キノロン、アダマンチル、イソキサゾリルおよびジヒドロキノリル基を表し;
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表し;
ヘテロシクロアルキル基は、ヘキサヒドロピラン、ピペリジルおよびモルホリノ基を表し;
アリールアルキル基は、フェニルアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびナフチルアルキル基を表し;
ヘテロアリールアルキル基は、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、フリルアルキル、ピラゾリルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキルおよびベンズイミダゾールアルキル基を表し;
アリールアルコキシ基は、フェニルアルコキシおよびナフチルアルコキシ基を表し;
アリールオキシアルキル基は、フェノキシアルキル基を表し;
これらの全ての基は、上記のように任意に置換されていてもよい。
R2およびR3はそれらが結合しているインドール基と一緒になって、任意に置換されていてもよい4,5−エチレンジオキシベンズイミダゾール基または4,5−メチレンジオキシベンズイミダゾール基を形成していてもよいと理解され、
R4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンズイミダゾリル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、CF3、OCF3、NH2、Nhalk、N(alk)2、NH(フェニル)、NH(フェニルアルキル)、遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、NH−COalk、−C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)、S(O)n−N(alk)2、チエニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、モルホリノ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これら全ての基におけるフェニル基はそれ自体がハロゲン原子、ならびにシアノ、CF3、OCF3、アルキル、フェニル−S(O)n−alk−フェニル、アルコキシ、NH2、Nhalk、N(alk)2、SO2NH2、SO2NalkおよびSO2N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
nが0〜2の整数を表し、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよい、上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R5が水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含む、上で定義されたとおりである式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
式(I)に相当する、上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、上で定義された基から選択される、
上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、上で定義された基から選択されるもの、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
または、W1およびW2の一方が水素、OR4もしくはSR4を表し、W1およびW2の他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表すか、
W1およびW2の両方がともに水素を表すことはないと理解され、
R4、R5、Y1およびY2は、上で定義されたとおりである)
に相当するピラゾリル基を表す、
R4がアルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
またはフェニル基は、それ自体がハロゲン原子、ならびにアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりである式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R4が、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
NY1Y2が、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するものであり、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
R2およびR3は、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R4がNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、モルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはフェニル基、あるいはそれ自体がハロゲン原子、ならびにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2およびR3は、上で定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーの形態、ならびにその無機および有機酸、または無機および有機塩基との付加塩である。
R2およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が次の基:水素原子、ハロゲン原子、基NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ、シアノ、および遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかあるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシから選択され、
Alkはアルキルを意味し、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
上で定義されたとおりの式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R2およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が次の基:水素原子、ハロゲン原子、基NY1NY2で任意に置換されていてもよいアルキル基、モルホリノ基で任意に置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、および遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかあるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシ基から選択されるものであり、
上で定義されたとおりである式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリジン−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール
に相当する、上で定義されたとおりの式(I)の物質である。
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− N−{3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル}アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
に相当する、上で定義されたとおりの式(I)の物質である。
本発明の課題は、上で定義されたとおりの式(I)の物質の製造方法でもある。
特に、以下のスキーム(1)は、R1がこのようにピラゾリルまたはインダゾリル基を表す、上で定義されたとおりである式(I)の物質の一般的な合成方法を与える。
このスキーム(1)において:
R2'およびR3'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式(I)の物質について上で定義されたとおりのR2およびR3の意味を表す。
W1'、W2'、W3'およびW4'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、上で定義されたとおりのW1、W2、W3およびW4の意味を表し、このようにW1、W2、W3およびW4は、式(I)の物質について、上で定義されたとおりのR1の可能な置換基、つまり、R1がピラゾリル基を表すときはW1およびW2、R1がインダゾリル基を表すときはW1、W2、W3およびW4を表す。
R2'およびR3'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式(I)の物質について上で定義されたとおりのR2およびR3の意味を表す。
R4'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式(I)の物質について上で定義されたとおりのR4の意味を表す。
上記のスキームによって得られる物質は、式(I)の物質もしくは式(I)の物質を取得するための中間体、または、所望かつ必要であれば、いずれかの順番で、一つ以上の以下の変換反応:
a)酸官能基のエステル化またはアミド化反応、
b)エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
c)アルキルチオ基の対応するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
d)ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
e)遊離であるかまたはエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
g)アルコール官能基のアルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化反応、
h)ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
i)保護された反応性官能基が有する保護基の除去反応、
j)対応する塩を得るための無機もしくは有機酸、または塩基との塩化反応、
k)ラセミ体の分離された物質への分離反応
に付され得る、式(I)のその他の物質に変換される物質、このようにして得られる式(I)の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーである。
上記の方法は、当業者に公知の通常の条件、特に本特許出願の実施例の製造法について以下に記載された反応条件下に行われ得る。
窒素保護工程:Boc基のような当業者に公知の保護基を用いて、例えば無機塩基(例えばNaHCO3)または有機塩基(例えばDMAP)の存在下に、不活性有機溶媒中、約20℃の温度で操作する。
ボロネートの脱保護および形成工程:テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、約0℃の温度で、LDA(lithium diisopropylamide)のような塩基、および[lacuna]を用いる。
ある出発材料は、特に、例えばそれらを上記の条件下に行われる、上記のa)〜k)の一つ以上の反応に付すことによって、市販の製品からも製造され得る。
本発明の内容に関連して、ベンズイミダゾール、ピラゾールまたはインダゾールを製造するために用いられ得る次の文献も引用される。
−G. R. Newkome, W.W. Paudler, Contemporary Heterocyclic Chemistry, Syntheses, Reactions and Applications, J. Wiley, 1982
−Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazplines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967。
−ヒドロキシ基は、例えばtert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルのようなアルキル基で保護され得る。
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、BOC、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学反応において知られているその他の基で保護され得る。
−上記の物質における酸官能基は、所望により、例えば塩化メチレン中、例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下に、室温で1級もしくは2級アミンでアミド化され得る。
−酸官能基は、例えば、ベンジルもしくはtert−ブチルエステルのような開裂しやすいエステル、またはペプチド化学反応において知られているエステルで形成されるエステルの形態で保護され得る。
a) 上記の物質は、所望により、可能なカルボキシ官能基上で、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得るエステル化またはアミド化反応に付される。アミド化反応は、特にカルボジイミド誘導体のようなカップリング剤の存在下に行われ得る。例えば、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(EDCI), N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられ得る。
鹸化反応は、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に行うような、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得る。
スルホキシド官能基の製造は、アルキルチオ基を含む物質と、特に過酸のような試薬との等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の製造は、アルキルチオ基を含む物質と、特に過酸のような試薬の過剰量との混合物によって促進され得る。
上記の物質における、可能な遊離カルボキシ官能基は、所望により、特に水素化ホウ素でアルコール官能基に還元され得る。
J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S.ら
カルバメートの尿素への変換反応、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような還流溶媒中、適当なアミンの存在下に行われ得る。
上記の反応は、記載のとおりに行われ得るか、または適当である場合は、当業者に公知のその他の通常の方法に従って行われ得ると理解される。
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去され得る。
用いられる種々の保護基のリストは、例えば特許BF 2 499 995に見られる。
しくは有機酸、または無機もしくは有機塩基との塩化反応に付され得る:そのような塩化反応は、例えばエタノールもしくはメタノールのようなアルコール中、例えば塩酸、または例えば酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下に行われ得る。
合物を分離することによって製造され得る。
上で定義されたそのような反応を、下記の実施例の製造例において説明する。
あるプロテインキナーゼは、細胞周期のイベントの開始、発展および完了において中心的役割を有するので、そのようなキナーゼを阻害する分子は、癌において見られるもののような望まれない細胞増殖を制限することができ、アルツハイマー病またはニューロンアポトーシスのような神経変性疾患の予防、抑制または治療に介入し得る。
本発明の物質は、特に腫瘍の治療に有用である。
したがって、本発明の物質は、一般に使用される抗腫瘍剤の治療効果を高めこともできる。
したがって、本発明の物質は、特に抗脈管形成性を有する。
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール。
本発明の課題は、特に、医薬としての、以下の式に相当する、上で定義されたとおりの式(I)の物質である:
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− N−{3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル}アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール。
したがって、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの上で定義されたとおりの医薬を含む医薬組成物に及ぶ。
これらの医薬組成物は、経口、非経口、または皮膚および粘膜への局所適用によるか、あるいは静脈内もしくは筋肉内注射によって局所投与され得る。
本発明の課題は、プロテインキナーゼの活性を阻害することを目的とした医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式(I)の物質、またはこれらの物質の医薬的に許容される塩の使用でもある。
そのような医薬は、特に哺乳動物における疾患の治療または予防を目的とし得る。
本発明の課題は、プロテインキナーゼがチロシンキナーゼプロテインである、上で定義されたとおりの使用でもある。
本発明の課題は、より詳しくは、プロテインキナーゼがKDR、Fak、tie2、Aurora、AKTおよびIGF−1Rから選択される、上で定義されたとおりの使用である。
本発明の課題は、プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、上で定義されたとおりの使用でもある。
本発明の課題は、プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、上で定義されたとおりの使用でもある。
本発明の課題は、より詳しくは、次のグループ:血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式(I)の物質の使用である。
これらの癌のうち、固形腫瘍の治療、および細胞毒性物質に耐性である癌の治療が興味深い。
これらの癌のうち、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む尿生殖路癌、骨癌および膵臓癌の治療、特に乳癌、結腸癌または肺癌の治療が興味深い。
癌化学療法を目的としたそのような医薬は、単独でまたは組合せて用いられ得る。
本特許出願の物質は、特に単独で、または化学療法もしくは放射線治療と組み合わせるか、あるいはその他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
そのような治療剤は、一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る。
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロムシンとしても知られている2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−ベンジルアミノ−9−メチルプリンが挙げられ得る。
本発明の課題は、特に、KDR阻害剤としての、上で定義されたとおりの式(I)の物質である。
本発明の課題は、tie2阻害剤としての、上で定義されたとおりの式(I)の物質でもある。
以下の方法A〜Dを用いて、下記の実施例に記載の式(I)の物質を得た。
LC/MS分析を、HP 1100機に接続されたLCT Micromass機で行った。物質の発生量をHP G1315Aダイオードアレー検出器(波長200〜600 nmの範囲)、およびSedex 65発光検出器を用いて測定した。質量スペクトルを180〜800の範囲で得た。データをMicromass MassLynxソフトウェアを用いて分析した。トリフルオロ酢酸(TFA)を0.05%(v/v)含む水中にTFAを0.05%(v/v)含むアセトニトリル(直線グラジエント5%〜90%)で溶出するHypersil BDS C18 3 μm (50 × 4.6 mm)カラムで、流速1 ml/分で3.5分間分離を行った。カラム再平衡時間を含む総分析時間は7分である。
Waters 600グラジエントポンプ、Waters 515再生ポンプ、Waters Reagent Manager希釈ポンプ、Waters 2700自動射出器、二つのRheodyne LabProバルブ、Water 996ダイオードアレー検出器、Waters ZMD質量分析計およびGilson 204フラクション回収器からなるWaters FractionsLynxシステムを用いて、物質をLC/MSにより精製した。システムをWaters FractionLynxソフトウェアによって管理した。
質量スペクトルを、Finnigan SSQ 7000分光計での電子衝撃(70eV)によって得た。
NMRスペクトルを、Bruker Avance 300およびBruker Avance DRX 400分光計で得た。
本発明による式(I)の22の物質を、下記のようにして得た。それらの式を表Iに示す。
これらの22の物質は、本発明を制限することなく、詳しく説明する。
特に、インダゾール基がピラゾール基によって置換された、下記の実施例1〜18の物質は、本発明の実施例19〜22に記載のとおりに製造することができ、本発明の一部を構成する。
BOC2O 1.2 eq 8.51 mmol = 1.86 g
MW = 218.25
トリエチルアミン(TEA) 2 ml
MW = 101.19
d = 0.73
4−ジメチルアミノピリジン(DMAP) 10% 0.709 mmol − 87 mg
MW = 122.17
CH2Cl2 20 ml
Rf (シリカ) = 0.61; 7/3シクロヘキサン/EtOAc
LC/MS m/z = 242
トリイソプロピルボレート 3 eq 0.012 mol = 2.26 g
C9H21BO3 = 188.07 2.79 ml
d = 0.81
リチウムジイソプロピルアミド 2.5 eq 0.010 mol − 6.9 ml
1.5 Mテトラヒドロフラン/
シクロヘキサン錯体
(アルドリッチ)
THF 10 ml
2N HCl
この生成物をさらに精製することなく、工程3におけるカップリングに用いる。
ダゾール
N−Boc−5−シアノイン 1.5 eq 2.19 mmol − 627 mg
ドール−2−ボロン酸
C14H15BN2O3 = 286.10
パラジウムテトラキスト 0.025 eq 0.037 mmol − 42 mg
リフェニルホスフィン
C72H60P4Pd = 1155.58
NaHCO3飽和水溶液 1 ml
DMF 10 ml
CH2Cl2 10 ml
このようにして、3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール(224.9 mg)を黄色系粉末の形態で得る。
Rf (シリカ) = 0.44; 95/5 CH2Cl2/MeOH
LC/MS m/z = 258
インダゾール
10% NaOH 10 ml
Rf (シリカ) = 0.44; 90/10 CH2Cl2/MeOH
LC/MS 保持時間 = 3.90分; m/z = 278
ドール−2−イル)インダ
ゾール
5−(アミノメチル)−2− 1.2 eq 0.57 mmol − 81 mg
クロロピリジン
C6H7ClN2 = 142.59
N−(3−ジメチルアミノ 1.5 eq 0.71 mmol − 135 mg
プロピル)−N'−エチル
カルボジイミド HCl (EDCl)
MW = 191.71
1−ヒドロキシベンゾト 1.5 eq 0.71 mmol − 95 mg
リアゾール水和物 (HOBT)
C6H5N3.xH2O = 135.12 10 ml
CH2Cl2
3−(5−シアノインドール−2−イル) 83 mg−0.32 mmol
インダゾール
パラジウム炭 20% 72 mg−0.064 mmol
(9.5%)
1N HCl 2 eq 0.64 ml
EtOH 5 ml
H2
3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、パラジウム炭、エタノールおよび塩酸(1N)を、磁性撹拌機を備えた30 mlの丸底フラスコに入れ、この混合物をH2雰囲気(ゴム風船)下に、20℃で24時間撹拌する。さらにパラジウム炭(70 mg)およびHCl(1N)(0.3 ml)を加え、次いで混合物をH2雰囲気下に3時間撹拌する:反応を完了する。反応混合物をクラーセル(clarcel)でろ過し、溶媒を減圧下に濃縮して、黄色粉末を得る。粗生成物を、CH2Cl2/B(溶出グラジエント95/5〜80/20)でシリカ(Biotage)クロマトグラフィーにより精製する。溶媒Bは、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(38/17/2)の三種混液である。
このようにして、3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール(44.3 mg)を黄色系粉末の形態で単離する。収率53%。
Rf = 0.37 (CH2Cl2/B 50/50)
EI−MS: 262(+) = M(+)
−インドール、
− 5−エトキシカルボニルインドール、
− 5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール、
− 5−メチルインドール、
− 5−クロロインドール、
− 6−メチルインドール、
− 5−(モルホリノエチルオキシ)インドール、
− 6−メトキシカルボニルインドール。
次いで、工程1で得られた生成物から出発して、実施例1の工程2および3と同じ操作をそれぞれ行って、実施例2〜7、10および13の所期の生成物を得る。
実施例8の物質の代わりに実施例11の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例14の物質を製造する。
実施例8の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例12の物質を製造する。
実施例8の物質の代わりに実施例15の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例16、17および18の物質を製造する。
N−Boc−インドリル−2−ボロン酸(761.9 mg)、重炭酸ナトリウム水溶液(122.6 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(421.6 mg)を、無水ジメチルホルムアミド(10 ml)中の3−ブロモ−4−ニトロピラゾール(280.1 mg)の溶液に順次加える。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下に、約135℃の温度で約20時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて、得られた灰色系の固体をメタノール中に採取し、セライトでろ過する。ろ液を、SPE(SCX相、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中のアンモニア性溶液(2N)で抽出)のカートリッジを通すことによって精製する。溶媒を蒸発させて、得られた褐色油状物(98.6 mg)を、シリカクロマトグラフィーにより精製する(ジクロロメタン/メタノール溶出グラジエント:t=0 0%メタノール〜t=30(分)10%メタノール)。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮する。このようにして生成物(25.3 mg)を得、この生成物を、プレパラティブ LC/MSにより精製する(方法B)。SPE (SCX相)を通過させて、4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール(3.9 mg)を固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである:
LC/MS保持時間 = 2.16分; m/z = 199.2
3−ブロモ−4−ニトロピラゾールは、特許US 3 869 274号における、3−クロロピラゾールについて記載された条件に従ってニトロ化することによって、3−ブロモピラゾールから製造され得る。
3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールは、次の方法に従って製造することができる:
メタノール性水酸化カリウム(メタノール中のKOH 2N溶液)中の3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの溶液を、出発材料が消失するまで還流で維持する。約20℃の温度まで冷却した後、濃塩酸をゆっくり加えることによって反応媒体を中性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結漏斗でろ過し、減圧下に濃縮し、プレパラティブLC/MSにより精製する(方法B)。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮乾固する。SPE (SCX相)により処理して、3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールを得る。
炭酸セシウム(1.2当量)を、ジメチルホルムアミド中の5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール(1当量)の溶液に、約20℃の温度で加え、次いでジメチルホルムアミド中の1−ブロモメチル−(3−ベンゾイルオキシ)フェニル(1当量)の溶液をゆっくり滴下する。反応媒体をセライトでろ過し、減圧下に濃縮し、プレパラティブLC/MSにより精製する(方法B)。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮乾固する。SPE (SCX相)により処理して、3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールを得る。
ヒドラジン水和物(5.43 ml)を、エタノール(200 ml)中のメチル 3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロピオネート(20 g)の懸濁液に、約20℃の温度で加える。約20℃の温度で4時間後、ヒドラジン水和物(1.63 ml)を加え、この溶液を1時間還流し、次いで約20℃の温度で16時間放置する。得られた黒色溶液を、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、次いで固体の残渣をCH2Cl2/メタノール/NH3−H2O 混液 (容積12/3/0.5)で2回洗浄する。固体の残渣をろ去し、ろ液を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。このようにして固体の赤色沈積物(19 g)を得、CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O 混液 (容積12/3/0.5)(50 ml)中に採取し、焼結漏斗でろ過し、CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O 混液(容積12/3/0.5)で漱ぐ。この赤色ろ液を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(直径10 cm; 70−200 μmnシリカ(1000 g);フラクション(1000 ml);溶離液: CH2Cl2/メタノール/NH3-H2O (容積12/3/0.5))。このようにして5−(1−フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール(1.47 g)をベージュ色の粉末の形態で得る(Rf = 0.25; SiO2;溶離液: CH2Cl2/メタノール/NH3-H2O (容積12/3/0.5))。
メルドラム(Meldrum's)酸(22.8 g)およびN,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン(38.7 g)を、クロロホルム(500 ml)に約20℃の温度で順次加える。このようにして得られた無色の溶液に、クロロホルム(150 ml)中に溶解した1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸クロライド(50.6 g)を、30分間で加え、約0℃で維持する。得られた褐色溶液を約0℃の温度で1時間撹拌し、次いで温度を約20℃に上げる。この溶液を塩酸水溶液(2 N)(約80 ml)を加えることによってpH約2とし、次いで水(250 ml)で希釈する。静置によって相を分離し、有機相を水(250 ml)で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(250 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。得られた粘性の褐色油状物をメタノール(830 ml)中に採取し、このようにして得られた溶液を2時間還流する。約20℃の温度に冷却して、反応混合物を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(直径:10 cm;シリカの高さ:33 cm; フラクション:100 ml;溶離液:ジクロロメタン)。このようにして3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロピオネート(21 g)を、クリーム色の固体の形態で得る(Rf = 0.39; SiO2; CH2Cl2 = 100)。
チオニルクロライド(310 ml)を、1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸(47.7 g)に約20℃の温度でゆっくり加える。得られた褐色懸濁液を、還流温度にゆっくり上げる。この加熱を3時間維持する。約20℃の温度に冷却後、反応混合物を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。得られた褐色の残渣を無水シクロヘキサン(300 ml)で3回採り出し、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。減圧下に乾燥して、1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸(50 g)を褐色固体の形態で得る。これをさらに精製することなく用いる。
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6 M)(160 ml)を、テトラヒドロフラン(300 ml)中のジイソプロピルアミン(36 ml)の溶液に、アルゴン不活性雰囲気下に滴下し、アセトン/カルディス(cardice)浴で約−70℃の温度で維持する。このアセトン/カルディス浴を外し、水/氷浴に置き換える。次いで、テトラヒドロフラン(400 ml)中の 1−(フェニルスルホニル)インドール(57.7 g)の溶液を、約0℃の温度で滴下する。約0℃の温度で30分後、溶液を約−0℃の温度に冷却する。カルディス(約100 g)を、明橙色の溶液が得られるまでゆっくり加え、次いで溶液の温度を約12℃の温度まで戻す。反応媒体を約40℃の温度で、減圧下に3/4に濃縮する。得られた暗橙色のシロップを、水(50 ml)中に採取し、エチルエーテル(250 ml)で2回抽出する。水相に塩酸(2 N)を加えてpH約2の酸性にし 、次いでエチルエーテルで4回抽出する。有機相を合わせ、水(200 ml)で2回洗浄し、ブラック3Sを含む硫酸マグネシウムで乾燥し、濾紙でろ過し、次いで約40℃の温度で減圧下に濃縮乾固する。このようにして1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸(45.6 g)を、淡ベージュ色の固体の形態で得る(Rf = 0.39; SiO2; CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O = 容積12/3/0.5)。
N−{3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル}アセトアミドは、3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシエチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、N−{3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル}アセトアミドから製造することができる。
2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドールは、3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、1−フェニルスルホニル−2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドールから製造することができる。
以下の処方に相当する錠剤を製造した:
実施例9の物質・・・・・・・・・・・・・0.2 g
最終錠剤中に含まれる賦形剤・・・・・・・・1 g
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
以下の処方に相当する錠剤を製造した:
実施例16の物質・・・・・・・・・・・・・0.2 g
最終錠剤中に含まれる賦形剤・・・・・・・・1 g
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
Claims (36)
- 式(I):
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される、一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
R2およびR3は次のとおりである:
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される、一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい、炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は次のとおりである:
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
すべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離または塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−Coalk、−NH−Coalk、S(O)n−alk、−NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択され、任意に置換されていてもよい一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Y3およびY4は、同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCO アルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す、
(但し、以下のi)、ii)およびiii)に定義されている物質は除く:
i) 式(I)(ここで、R2およびR3は両方ともニトロ基を表し、式(I)の該物質のその他の置換基は上記の意味を有する)の物質、
ii) 式(F):
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X(YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される)を表さないか、
あるいはW2は水素を表し、W1はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクルもしくはヘテロサイクルを表さない)
に属する式(I)の物質、
iii) 式(FF):
R2およびR3のうちの一方は、水素を表さないものと理解され、
a1およびa2は、水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8およびSO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよい)
に属する式(I)の物質)
で表される物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩。 - R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される、一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
R2およびR3は次のとおりである:
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるへテロ原子を任意に含んでいてもよい炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は次のようなものである:
Y1およびY2が同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離であるか、塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−COalk、−NH−COalk、S(O)n−alk、NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択され、任意に置換されていてもよい一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Y3およびY4は同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子、およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す、
請求項1に記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩。 - R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらの基は請求項1に記載のものから選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ基、NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル、−OR4、−CO−R4、−O−COR4、−OS(O)NR4、−O(CH2)n−CO−R4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシ基、遊離であるか、塩になっているか、もしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化さているか、あるいは基NY1Y2(ここで、Y1およびY2は同一または異なって、H、ならびに任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェノキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールカルボキシおよびヘテロアリールカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5−もしくは6員環式基を形成する)でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
連続するR2およびR3は、それらが結合しているインドール基と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を含む、炭素ベースの5〜6員環を形成していてもよいと理解され、
R4は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、チエニル、フェノキシ、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシ、−NH2、−NH(alk)、−N(alk)2、−NH−SO2−アルキル、−NH(フェニル)および−NH(フェニルアルキル)基、遊離であるか、塩になっているか、または任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、−NH−COalk、−C(=O)alk、−N(H)C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)およびS(O)n−N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基および一つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表す、
請求項1または2に記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1はハロゲン原子、ならびにOH、R4、OR4、SR4、−COR4、−O−COR4、−OS(O)NR4、NO2、CN、CF3、OCF3、NY1Y2、遊離であるか、塩になっているか、もしくはエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−NH−CO−R4、S(O)n−alk、S(O)n−NY1Y2、−NR5−C(=O)R4、−NR5−S(O)nR4、−NR5−C(=O)OH、−NR5−C(=O)OR4、−OC(=O)NY1Y2およびチエニル基(これら全ての基は任意に置換されていてもよい)から選択される、一つまたは二つの基で任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
R2およびR3は同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル;アルケニル;アルコキシ;ニトロ;シアノ;フリル;チエニル;ベンゾチエニル;ナフチル;チアンスレニル;フェニル;フェノキシ、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、または基NY1Y2でアミド化されたカルボキシから選択され、
R2およびR3はそれらが結合しているインドール基と一緒になって、任意に置換されていてもよい4,5−エチレンジオキシベンズイミダゾール基または4,5−メチレンジオキシベンズイミダゾール基を形成していてもよいと理解され、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、アルキル;アルコキシアルキル;フェノキシアルキル;フェニル;フェニルアルキル;フェニルカルボキシ;ナフチル;ナフチルアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロアルキル;フリルアルキル;ナフチルアルキル;チエニルアルキル;ピペリジルアルキル;ピリジルアルキル;ベンゾチエニルアルキル;ピラゾリルアルキル;ピリジルカルボキシ;ジヒドロベンゾフランアルキル;ヘキサヒドロピランアルキル;エチレンジオキシフェニルアルキル;ベンズイミダゾリルアルキル基から選択され、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルまたはピペラジニル基を形成するようなものであり、
R4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンズイミダゾリル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、CF3、OCF3、NH2、Nhalk、N(alk)2、NH(フェニル)、NH(フェニルアルキル)、遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、NH−COalk、−C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)、S(O)n−N(alk)2、チエニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、モルホリノ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これら全ての基におけるフェニル基はそれ自体がハロゲン原子、ならびにシアノ、CF3、OCF3、アルキル、フェニル−S(O)n−alk−フェニル、アルコキシ、NH2、Nhalk、N(alk)2、SO2NH2、SO2NalkおよびSO2N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基も、ジオキソール基で任意に置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1はハロゲン原子、ならびにR4、OR4、SR4、チエニル、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、または基NY1Y2(ここで、Y1およびY2は同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成する)でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
R4は、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
上記の全てのアルキル、アルコキシ、フェニルおよびフェノキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、NH2、NHAlk、N(Alk)2、NHSO2Alk、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、フェニル、モルホリノ、フリルおよびピリジル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含む、
請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1、R2およびR3は、請求項1〜5のいずれか一つに記載の意味を有し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
または、Y1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体がNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものである、
請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は、請求項1〜6のいずれか一つに記載の基から選択される、一つまたは二つの置換基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜6のいずれか一つで定義された基から選択される、
請求項1〜6のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は、式(P):
W1およびW2は同一または異なって、水素、OR4、SR4、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2および−C(=O)NY1Y2から選択されるか、
または、W1およびW2の一方が水素、OR4もしくはSR4を表し、W1およびW2の他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表すか、
またはW1が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表し、W2が水素、OR4もしくはSR4を表し、
W1およびW2の両方がともに水素を表すことはないと理解され、
R4、R5、Y1およびY2は、上で定義されたとおりである)
に相当するピラゾリル基を表す、
請求項1〜7のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は、二つの置換基W1およびW2(ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方は水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2の両方がともに水素を表すことはない)で置換されたピラゾリル基を表し、
R4はアルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていていてもよい、
またはフェニル基は、それ自体がハロゲン原子、ならびにアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項1〜8のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項1〜8のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は、二つの置換基W1およびW2(ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2の両方がともに水素を表すことはない)で置換されたピラゾリル基を表し、
R4は、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は、水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項1〜9のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項1〜9のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は、二つの置換基W1およびW2(ここで、W1およびW2は上で定義されたように一方が水素原子を表し、他方が基OR4を表す)で置換されたピラゾリル基を表し、
R4はNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、モルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはフェニル基、あるいはそれ自体がハロゲン原子、ならびにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
R2およびR3は、上で定義された意味から選択される、
請求項9に記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1は請求項1〜11のいずれか一つに記載の意味から選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいインダゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜11のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項1〜11のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーの形態、ならびにその式(I)の該物質の無機および有機酸、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1はインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、一方が水素原子を表し、他方が次の基:水素原子、ハロゲン原子、基NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ、シアノ、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、あるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシから選択され、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルもしくはモルホリノ基またはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
Alkはアルキルを意味し、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
請求項1〜12のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - R1はインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、一方が水素原子を表し、他方が次の基:水素原子、ハロゲン原子、基NY1NY2で任意に置換されていてもよいアルキル基、モルホリノ基で任意に置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、あるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシ基から選択されるようなものであり、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子ならびにアルキル、フリルアルキル、ピリジルカルボキシおよびピリジルアルキル基(ここで、ピリジル基はそれ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてよい)から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が NHSO2CH3、NH2、NHAlkもしくはN(Alk)2 基で任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成し、
上記の全てのアルキルまたはAlkおよびアルコキシ基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含む、
請求項1〜13のいずれか一つに記載の式(I)の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。 - 医薬物質としての、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質、ならびに式(I)の該物質の医薬的に許容される無機酸および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩。
- 医薬物質としての、以下の名称:
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリジン−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− N−{3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル}アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
である、請求項1〜15のいずれか一つに記載の式(I)の物質、ならびに式(I)の該物質の医薬的に許容される無機酸および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩。 - 活性成分としての、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の少なくとも一つの物質、またはこの物質の医薬的に許容される塩、もしくはこの物質のプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼの活性を阻害する医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- プロテインキナーゼ作用の不調により特徴づけられる疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- プロテインキナーゼがチロシンキナーゼプロテインである、請求項18または19に記載の使用。
- プロテインキナーゼが次のグループ:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2およびVEGFRから選択される、請求項18または19に記載の使用。
- プロテインキナーゼがKDRである、請求項18または19に記載の使用。
- プロテインキナーゼがtie2である、請求項18または19に記載の使用。
- プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、請求項18または19に記載の使用。
- プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、請求項18または19に記載の使用。
- 次のグループ:血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝異常、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- 次のグループ:血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- コントロールされていない脈管形成に伴う疾患の予防または治療用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- 腫瘍疾患の治療用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- 癌の治療用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の物質の使用。
- 固形腫瘍を治療するための、請求項30に記載の使用。
- 細胞毒性物質に耐性である癌を治療するための、請求項30または31に記載の使用。
- 乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む尿生殖路癌、骨癌および膵臓癌を治療するための、請求項30または31に記載の使用。
- 乳癌、結腸癌または肺癌を治療するための、請求項30または31に記載の使用。
- 癌化学療法用医薬を製造するための、請求項1〜14に記載の式(I)の物質の使用。
- 癌化学療法に単独または組合わせて用いられる医薬を製造するための、請求項1〜14に記載の式(I)の物質の使用。
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---|---|---|---|---|
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JP2017039761A (ja) * | 2009-11-25 | 2017-02-23 | 日本たばこ産業株式会社 | インドール化合物の製造方法 |
JP2021506923A (ja) * | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Tlr阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1761539A1 (en) * | 2004-06-02 | 2007-03-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole derivative and use for treatment of cancer |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
MX2007000762A (es) | 2004-07-22 | 2007-04-02 | Ptc Therapeutics Inc | Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c. |
JP5474354B2 (ja) * | 2005-12-30 | 2014-04-16 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
WO2008001115A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea |
TWI464160B (zh) | 2009-08-07 | 2014-12-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Amino pyrazole derivative |
EP3581179A1 (en) | 2013-12-27 | 2019-12-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fgfr gatekeeper mutant gene and drug targeting same |
US10479780B2 (en) | 2015-06-17 | 2019-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminopyrazole derivatives |
WO2021154902A1 (en) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Anima Biotech Inc. | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001122855A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Japan Tobacco Inc | インドール化合物及びその医薬用途 |
WO2001053268A2 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2001079198A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
JP2002530397A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | p38キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール |
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
WO2003024969A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2831537B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2008-02-29 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
-
2003
- 2003-04-25 FR FR0305088A patent/FR2854159B1/fr not_active Expired - Fee Related
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2004
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002530397A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | p38キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール |
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
JP2001122855A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Japan Tobacco Inc | インドール化合物及びその医薬用途 |
WO2001053268A2 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2001079198A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
WO2003024969A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007516194A (ja) * | 2003-07-03 | 2007-06-21 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
JP4833059B2 (ja) * | 2003-07-03 | 2011-12-07 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
JP2017039761A (ja) * | 2009-11-25 | 2017-02-23 | 日本たばこ産業株式会社 | インドール化合物の製造方法 |
JP2021506923A (ja) * | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Tlr阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物 |
JP7313354B2 (ja) | 2017-12-19 | 2023-07-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tlr阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物 |
Also Published As
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