MX2011004034A - Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3. - Google Patents

Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.

Info

Publication number
MX2011004034A
MX2011004034A MX2011004034A MX2011004034A MX2011004034A MX 2011004034 A MX2011004034 A MX 2011004034A MX 2011004034 A MX2011004034 A MX 2011004034A MX 2011004034 A MX2011004034 A MX 2011004034A MX 2011004034 A MX2011004034 A MX 2011004034A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
fluoro
phenyl
amide
isoquinoline
Prior art date
Application number
MX2011004034A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolay Khanzhin
Karsten Juhl
Moeller Nielsen Soeren
Baek Simonsen Klaus
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of MX2011004034A publication Critical patent/MX2011004034A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Los derivados de isoquinolona de la fórmula general (ver fórmula (I)) son antagonistas de NK3.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINONA COMO ANTAGONISTAS DE NK3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con compuestos útiles para la terapia, en particular para el tratamiento de la psicosis, con composiciones que comprenden dichos compuestos, y con los métodos para tratar enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCÓN Los fármacos antipsicóticos aprobados en la actualidad comparten la misma característica de reducir la señalización de dopamina en el cerebro. Ello se logra por medio del efecto antagonista o agonista parcial del receptor D2 de dopamina. La primera generación de antipsicóticos (también denominados "típicos") se asocian frecuentemente con los efectos secundarios extra piramidales razón por la cual el uso de estos agentes ha disminuido. La segunda generación de antipsicóticos o antipsicóticos "atípicos", además de la afinidad por el receptor D2, tiene afinidad por el receptor 2A de serotonina (5-HT2A). Algunos antipsicóticos atípicos tienen afinidad por los receptores 5-HT2c. 5-HTe, or 5-HT7. Los antipsicóticos atípicos originan menos efectos secundarios extra piramidales, pero aún presentan el problema del aumento de peso y los efectos QTc. Los ejemplos de antipsicóticos atípicos son clozapina, olanzapina y risperidona.
Más recientemente, se ha indicado que los receptores de neuroquinina son blancos para las enfemedades del SNC [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. Las neuroquininas (o taquiquininas) son una familia de neuropéptidos, que incluyen la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA), y neuroquinina B (NKB). Los efectos biológicos de estas sustancias se efectúan principalmente a través de la unión y la activación de tres receptores de neuroquinina NK1 , NK2, y NK3. Si bien existe cierta reactividad cruzada, SP tiene la afinidad más alta y se cree que es el ligando endógeno para NK1 , y lo mismo ocurre para NKA y NK2, y para NKB y NK3.
NK3 se expresa principalmente en regiones centrales que incluyen regiones corticales tales como la corteza frontal, parietal y cingulada; los núcleos de las amígdalas, tales como los núcleos basal, central y lateral; el hipocampo; y las estructuras del mesencéfalo, tales como el área ventral tegmental, la sustancia negra pars compacta, y los núcleos del rafe dorsal [Spooren et al, Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. El receptor NK3 se expresa en las neuronas dopaminérgicas neurons, y Spooren et al han indicado que los efectos antipsicóticos de los antagonistas de NK3 son mediados por una inhibición del tono de la dopamina, particularmente en el receptor D2 combinada con una reducción del tono serotonérgico, particularmente en el receptor 5-??2?· Dos antagonistas de NK3 estructuralmente distintos, principalmente talnetant y osanetant, se han evaluado clínicamente para determinar los efectos antipsicóticos y en particular antiesquizofrénicos.
Talnetant Osanetant Osanetant demostró ser superior al placebo en ensayos clínicos, en particular en síntomas positivos de psicosis, es decir delirios, alucinaciones y paranoia [Am.J.Psychiatry, 161 , 2004, 975-984]. De modo similar, se ha mostrado en ensayos clínicos que talnetant mejora la conducta cognitiva de los esquizofrénicos [Curr.Opion.Invest.Drug, 6, 717-721 , 2005]. Sin embargo, ambos compuestos presentan el problema de escasas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas incluyendo escasa solubilidad, escasa biodisponibilidad, clearance relativamente alto, y escasa penetración en la barrera hematoencefálica [Nature reviews, 4, 967-975, 2005]. Estos resultados prestan apoyo a la noción de que el receptor NK3 es un blanco promisorio para el tratamiento de por ej., la psicosis, aunque enfatizan la necesidad de identificar compuestos con adecuadas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
WO95/32948 divulga una variedad de derivados de quinolina incluyendo talnetant como antagonistas de NK3.
Más recientemente, WO 2006/130080 divulga compuestos que tienen la estructura central cuyos compuestos son considerados antagonistas de NK3; y WO 2006/050991 y WO 2006/050992 divulga otros derivados de quinolinacarboxamidas, derivados que son considerados antagonistas de NK3.
WO 2005/014575 divulga compuestos de la fórmula en donde R representa heterociclos que contienen N, es decir pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ind.J.Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979 divulga un studio sobre la síntesis de los compuestos con la siguiente estructura central El proveedor químico Ambinter proporciona un compuesto de la estructura y con el nombre químico 1-fenil-etil)-amida del ácido 2-metil-1 dihidro-isoquinolina-4-carboxílico.
Síntesis de la invención Sorprendentemente, los inventores de la presente han descubierto que ciertos derivados de isoquinolinona son potentes antagonistas de NK3, que como tales pueden utilizarse en el tratamiento de, por ej., la psicosis. En consecuencia, en una forma de realización la invención está relacionada con compuestos de fórmula I [I] en donde A representa N, CH o CR1 ; cada R1 independientemente representa hidrógeno, alquilo C^, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, -C(0)-alquilo Ci_6, -C(0)-alquenilo C2-6, -C(0)-alquinilo C2-6, -C(0)-0-alquilo C1-6, -C(0)-0-alquenilo C2_6, -C(0)-0-alquinilo C2_e o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo Ci_6, nitro, alcoxi Ci_6, y NR2R3; X representa hidrógeno, alquilo o - CRaR -X', en donde X' representa una porción monocíclica saturada que tiene 5-6 átomos en el anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos del anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, dicho anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6 o (=0); cada Ra y Rb representa individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno; Q representa -CH2- o -NH-; Y representa heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, o Y representa fenilo, en donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, o alcoxi Ci_6¡ en donde cada uno de R2 y R3 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, o haloalquilo Ci_6¡ cada uno de R4-R8 y R9-R12 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi Ci_6, haloalquilo Ci_6 o hidroxialquilo Ci_s ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización, la invención está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en terapia.
En una forma de realización, la invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, la invención está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos.
En una forma de realización, la invención está relacionada con compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables para utilizarse en el tratamiento de enfermedades.
En una forma de realización, la invención está relacionada con un método de tratamiento, dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que los necesita.
Definiciones En el presente contexto, "alquilo" pretende indicar un hidrocarburo saturado recto, ramificado y/o cíclico. En particular "alquilo C^" pretende indicar que dicho hidrocarburo tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo Ci_6 incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-propilo, ter-butilo, y ciclopropilmetilo.
En el presente contexto, "alquenilo" pretende indicar un hidrocarburo no aromático, recto, ramificado y/o cíclico que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. En particular "alquenilo CW pretende indicar que dicho hidrocarburo tiene 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y ciclohexenilp.
En el presente contexto, "alquinilo" pretende indicar un hidrocarburo no aromático, recto, ramificado y/o cíclico que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y opcionalmente también uno o más enlaces dobles carbono-carbono. En particular "alquinilo C2_6" pretende indicar que dicho hidrocarburo tiene 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo C2-6 incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 5-but-1-en-3-inilo.
En el presente contexto "halógeno" pretende indicar a los miembros del 7mo. grupo del sistema periódico, por ej. fluoro, cloro, bromo, y iodo.
En el presente contexto, "alcoxi" pretende indicar una porción de la fórmula -OR', en donde R' indícate alquilo tal como se ha indicado anteriormente. En particular "alcoxi Ci pretende indicar la porción en la cual la parte alquilo tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
En el presente contexto, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido, sales de metal farmacéuticamente aceptables, y sales de monio y amonio alquilo. Las sales de adición de ácido incluyen las sales de ácidos inorgánicos como así también de ácidos orgánicos.
Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.
Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícríco, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfóníco, p-toluenosulfónico, ácidos teofílina acéticos, como así también las 8-haloteofilínas, por ejemplo 8-bromoteofilína y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmaceúticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables mencionadas en J. Pharm. Sci. 1977,66,2, que se ha incorporado a la presente a modo de referencia.
Los ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilo incluyen las sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, ter-butil-, tetrametilamonio y similares.
En el presente contexto, un "átomo del anillo" pretende indicar a los átomos que conforman un anillo, y los átomos en el anillo se seleccionan de C, N, O y S. Por ejemplo, benceno y tolueno tienen ambos 6 carbonos como átomos en el anillo mientras que piridina tiene 5 carbonos y 1 nitrógeno como átomos en el anillo.
En el presente contexto, la frasa "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto hace referencia a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende lae administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuadas para lograrlo se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión como así también del peso y estado general del sujeto. Debe comprenderse que la determinación de la dosis adecuada puede lograrse utilizando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y evaluando distintos puntos en la matriz, experimentación que el médico podrá realizar.
En el presente contexto, los términos "tratamiento" y "tratar" hacen referencia al manejo y al cuidado de un paciente con el propósito de combatir una condición, tales como una enfemedad o trastorno. Los terminus pretenden incluir el espectro complete de tratamientos para una condición determinada que el paciente padece, tales como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, demorar el progreso de la enfermedad, trastorno o condición, aliviar o disminuir los síntomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o condición como así también prevenir la condición, en donde la prevención se entiende como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o las complicaciones. Sin embargo, los tratamientos profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos distintos de la invención. El paciente a ser tratado es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
Descripción detallada de la invención En una forma de realización, la invención está relacionada con compuestos de fórmula I [i] en donde A representa N, CH o CR1 ; cada R1 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(0)-alquilo C^, -C(0)-alquen¡lo C2-6, -C(0)-alquinilo C2-6, -C(0)-0-alquilo C1-6, -C(0)-0-alquenilo C2-e, -C(O)-0-alquinilo C2^¡ o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo Ci_6, nitro, alcoxi Ci_6, y NR2R3¡ X representa hidrógeno, alquilo Ci- o - CRaRb-X', en donde X' representa una porción saturada monocíclica que tiene 5-6 átomos en el anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos adicionales del anillo pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, el anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo o (=0); Ra y Rb cada uno individualmente representa hidrógeno, -CH3 o halógeno; Q representa -CH2- o -NH-; Y representa heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, o Y representa fenilo, en donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o alcoxi Cl_6¡ en donde cada uno de R2 y R3 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo Ci_6, o haloalquilo Ci_6¡ cada uno de R4-R8 y R9-R12 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi Ci_6, haloalquilo o hidroxialquilo Ci_6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es decir los compuestos de la invención.
Los ejemplos de dicho heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S incluyen furazanilo, tiazolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 4H[1 ,2,4]triazolilo, pirrolilo, isotiazol, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinil y piridilo.
Los ejemplos de dicha porción monocíclica saturada que tiene 5-6 átomos en el anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos adicionales en el anillo puede ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S incluyen pirrolidinilo y piperazinilo.
En una forma de realización, A representa CH.
En una forma de realización, R1 representa alquilo Ci_s, en particular R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
En una forma de realización, cada uno de R -R8 independientemente representa hidrógeno o halógeno. En particular, R7 representa halógeno y R4, R5 y R8 representan hidrógeno.
En una forma de realización R4-R8 representan hidrógeno.
En una forma de realización, cada uno de R9-R12 independientemente representa hidrógeno o halógeno. En particular, R12 representa halógeno y R9-R11 representan hidrógeno.
En una forma de realización, todos R9-R12 representan hidrógeno.
En una forma de realización, los compuestos de la invención se definen con la fórmula G [? en donde R1 representa alquilo Ci_6; X representa alquilo Ci_6¡ Q representa -CH2- o -NH-; Y representa un heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, or alternativamente Y representa fenilo, en donde dicho heteroarilo o fenil puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C^; cada uno de R -R9 y R9-R12 independientemente representa hidrógeno o halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización relacionada con la fórmula G, R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Q representa -CH2-; Y representa un heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, en donde dicho heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_6.
En una forma de realización relacionada con la fórmula G, R7 representa halógeno, y R5, R6 y R8 representan hidrógeno.
En una forma de realización relacionada con la fórmula G, R12 es halógeno, y R9-R11 representan hidrógeno.
En una forma de realización relacionada con la fórmula G, Y representa furazanilo, tiazolilo, thienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o 4H[1 ,2,4]triazolilo.
En una forma de realización relacionada con la fórmula G, Q representa -NH, y Y represent fenilo, en donde dicho fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
En una forma de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de 1 a ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Metil-1-oxo-2-fenilamino-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 1 b ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 2-Bencil-3-metil-1-oxo-1 ,2-d¡hidro-isoquinolina-4-carboxílico 1 c ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Metil-1-oxo-2-(piridin-2-ilamino)-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 1 d ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 2-Furan-3-ilmetil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-furan-3-ilmetil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 2b [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1- oxo— 2— piridin— 3— ilmetil— 1 ,2— dihidro— isoquinolina— 4— carboxílico 2c [(S)-c¡clopropil-(3-fluoro-fenil)-met¡l]-am¡da del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxc>-2-piridin^-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2d [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,5-Difluoro-bencil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2e [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,6-Difluoro-bencil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2f [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(3,4-Difluoro-bencil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2g [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiofen-3-ilmetil-1 ,2-d¡hidro-isoquinolina- -carboxílico 2h [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1^xo-1,2?j¡hidr^ 2i [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiofen-2-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2j [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-1^xo-1 ,2^ihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2k [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(1H-imidazol-2-ilmet¡l)-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 21 [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-furan-3-i I meti I— 3— meti I— 1 -oxo-1 ,2-dih¡dro-isoquinolina-4-carboxílico 2m [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1^xo-1,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2n [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiazol-2-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2o [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2- (S-meti H-Il^^ltriazol-S-ilmeti -l-oxo-l^-dihidro-isoquinolina^-carboxílico 2p [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-1-oxc— 1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2q [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-1-oxc ,2^ihidrc^^ 2r [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-1-oxo-1 ,2^ihidro-isoquinolina- -carboxílico 2s [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2t [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-4-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2u [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-t¡azol-2-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2v [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1^xo-1 ,2^ihidro-isoquinolina^-^arboxílico 2w [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(4,5-Dimetil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2x [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilmetil)-8-fluorc)-3-metil-1^xc>-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2y [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-(1 ,3,5— trimetil— 1 H— pirazol— 4— ilmetíl)— 1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2z [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(1 ,5-Dimetil-l H-pirazol-3-ilmetil)-8-fluorc 3-metil-1?Dxc)-1 ,2Hjihidro-isoquinolina^ carboxílico 2aa [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-met¡l-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2ac [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2ad [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(2-metil-furan-3-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2ae [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1-metil-1 H-pirazo -ilmetil)-1-oxo-1 ,2?dihidrc Ísoquinolina^-carboxíH 2af [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(3HTietil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1-oxo-1 ,2^ 2ag [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1— metil— 1 H-imidazol-2-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2ah [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2— (1— Etil— 1 H— imidazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2ai [(S)-ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2aj [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2ak [(S)-ciclobutil-(3-f|uoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(3H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-oxo-1 ,2^ihidro-isoquinolina--4^arboxíli^ 2al [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2- (3-met¡l-isoxazol-5-ilmetil)-1-oxo-1,2^ 2am [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-isoxazol- 5-ilmetil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-¡soqu¡nolina-4-carboxílico 3a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-am¡da del ácido 2— (1— Etil— 1 H— ¡midazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 4a [(S)-ciclobutil-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil- 2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 4b [(S)-ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil- 2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidrc— isoquinolina— -carboxílico 4c [(S)-ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 5a [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-oxazol- 2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 5b [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-oxazol-2— ilmetil— 1— oxo— 3— (2— oxo— pirrolidin— 1— ilmetil)— 1 ,2— dihidro— isoquinolina-— 4— carboxílico 5c [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 3-(4-ter-Butil-piperazin-1-ilmet¡l)-8-fluorc—2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico Además, los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatas como así también en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalente a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y cualquier isómero óptico (es decir enantiómeros o diastereómeros), en la forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas, es decir una mezcla de estereoisómeroes, están incluidos dentro del alcance de la invención. En particular, cuando A representa CH o CR1, A puede ser un centro asimétirico que origina dos isómeros ópticos, una forma R y una forma S. En una forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen la forma S.
En una forma de realización particular, los compuestos de la presente invención tienen la siguiente configuración absoluta alrededor de A, en donde A es CH ej.
En este contexto, debe comprenderse que cuando se especifica la forma enantiomérica, el compuesto se encuentra en exceso enantiomérico, por ej. esencialmente en una forma pura, monoenantiomérica. Por consiguiente, una forma de realización de la invención está relacionada con un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferentemente al menos 98%.
Las formas racémicas pueden resolverse en antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo por separación de sales diastereoméricas de los mismos con un ácido óptimamente activo, y liberación el compuesto amina óptimamente activo mediante tratamiento con una basa. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía de una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Se pueden utilizar otros métodos para la resolució de isómeros ópticos, conocidos por el experto. Dichos métodos incluyen los que plantean J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981). Los compuestos ópticamente activos también pueden prepares a aprtir de materiales de partida ópticamente activos.
Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillos completamente o parcialmente saturado está presente en la molécula se pueden formar isómeros geométricos. Cualquier isómero geométrico, ya sea un isómero geométrico separado, puro o parcialmente purificado o mezclas de los mismos se consideran incluidos dentro del alcance de la invención. De modo similar, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. Ellas también se consideran incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas y cualquier forma tautomérica que los compuestos puedan formar se considera incluida dentro del alcance de la presente invención.
Los antagonistas del receptor NK3 han estado implicados en distintas enfermedades además de la psicosis y la esquizofrenia mencionadas más arriba. Langlois et al in J.Pharm.Exp. Ther., 299, 712-717, 2001 , concluyen que los antagonistas del receptor NK3 se aplican a las enfermedades del SNC en general, y en particular en la ansiedad y en la depresión. Yip et al in Br.J.Phar., 122, 715-722, 1997 además sugieren que los antagonistas de NK3 están implicados en divrsas funciones cerebrales, tales como el procesamiento cortical, el aprendizaje y la memoria, y la regulación neuroendócrina y del comportamiento. Otros estudios han demostrado que los receptores NKB y NK3 están involucrados en el dolor, y que los antagonistas de NK3 tienen un efecto antinociceptivo y analgésico. [Fioramonti, Neurogastroenterol. Motil. ,15, 363-369, 2003]. Mazelin et al in Life Sci., 63, 293-304, 1998 muestran que los antagonistas de NK3 tienen efecto sobre la inflamación intestinal y concluyen que dichos antagonistas pueden utilizarse en el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés). Además se ha demostrado que los antagonistas de NK3 en modelos in vivo son útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, tales como asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos y broncorestricción [Daoui, Am.J.Respir.Crit.Care Meó., 158, 42-48, 1998]. Maubach et al en Neurosci., 83, 1047-1062, 1998 muestran que NKB y e| agonista de NK3 senktida aumentan la frecuencia y duración de las descargas epileptiformes, y en consecuencia por inferencia que los antagonistas de NK3 tienen un potencial anticonvulsivo. Finalmente Kemel et al en J.Neurosci., 22, 1929-1936, 2002, sugieren el uso de los antagonistas de NK3 en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Por consiguiente, algunos estudios clínicos, pre-clínicos in vivo y in vitro apoyan la noción de que los antagonistas del receptor NK3 son importantes para el tratamiento o la prevención de distintos trastornos incluyendo psicosis, esquizofrenia, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo, obesidad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal y síndrome del intestino irritable.
La esquizofrenia se clasifica en subgrupos. El tipo paranoíde se caracteriza por delirios y alucinaciones y ausencia de trastornos del pensamiento, comportamiento incoherente y aplanamiento afectivo. El tipo incoherente, también denomina "esquizofrenia hebefrénica" en la CIE, se presentan juntos el trastorno del pensamiento y el aplanamiento afectivo. El tipo catatónico, en el cual se evidencian disturbios psicomotores importantes, los síntomas pueden incluir estupor catatónico stupor y flexibilidad cérea. Ek tipo no diferenciado, en el cual se presentan síntomas psicóticos pero no se cumplen los criterios de los tipos paranoide, incoherente, o catatónico. Los síntomas de la esquizofrenia normalmente se manifiestan en tres grandes caterogrías, es decir síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos son aquellos que representan un "exceso" de experiencias normales, tales como alucinaciones y delirios. Los síntomas negativos son aquellos en los cules el paciente experimenta una falta de experiencias normales, tales como anedonia y falta de interacción social interaction. Los síntomas cognitivos se relacionan con el deterioro cognitivo en esquizofrénicos, tales como falta de atención sostenida y déficit en la toma de decisiones. Los antipsicóticos actuales son bastante buenos para tratar los síntomas positivos pero no son tan buenos para los síntomas negativos y cognitivos. Por el contrario, se ha demostrado clínicamente que los antagonistas de NK3 mejoran tanto los síntomas positivos como los negativos de los esquizofrénicos [Am.J.Psychiatry, 161 , 975-984, 204], y según lo expuesto anteriormente también se cree que producen efecto sobre los síntomas cogniti os.
El deterioro cognitivo incluye un deterioro de las funciones cognitivas o dominios cognitivos, por ej. memoria operativa, atención y vigilancia, aprendizaje verbal y memoria, aprendizaje visual y memoria, razonamiento y solución de problemas por ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social. En particular, el deterioro cognitivo puede indicar déficits de atención, pensamiento incoherente, pensamiento lento, dificultad para comprender, concentración pobre, dificultad para resolver problemas, memoria pobre, dificultad para expresar los pensamientos y/o dificultad para integrar pensamientos, sentimientos y comportamiento, o dificultades para extinguir pensamientos irrelevantes.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con los compuestos de la presente invención para utilizarse en terapia.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un método para tratar una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípicol de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); maníia; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; astma; hiperreactivad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTSD (trastorno de estrés postraumático); demencia; y agitación y delirio en las personas mayores, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesita.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un método para el tratamiento de la esquizofrenia, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesita. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un método para tratar el deterioro cognitivo, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesita. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como un deterioro de la memoria operativa, de la atención y vigilancia, del aprendizaje verbal y la memoria, del aprendizaje visual y la memoria, del razonamiento y la solución de problemas por ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social.
El efecto antipsicótico de los antipsicóticos típicos y atípicos, en particular el de los antagonistas de D2, se ejerce mediante la inhibicón de los receptores postinápticos D2. Los autoreceptores presinápticos D2, sin embargo, también son afectados por la administración de estos compuestos lo cual provoca un aumento en la tasa de disparo de la neurona dopamina, que, de hecho, contrarresta los efectos antipsicóticos. El aumento de la tasa de disparo continúa hasta que el efecto de los autoreceptores presinápticos se bloquea (el bloqueo por depolarización), típicamente después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento crónico con antipsicóticos típicos o atípicos. Este modelo explica el retraso de hasta 3 semanas del efecto clínico observado normalmente cuando se inicia el tratamiento con antagonistas de D2. Los antagonistas de NK3 parecen inihibir el aumento del disparo de la neurona dopamina mediado por los autoreceptores presinápticos D2 originado por los antagonistas de D2, por lo cual se cree que la administración combinada de los antagonistas de NK3 (por ej. los compuestos de la presente invención) y los antagonistas de D2 origine un comienzo más rápido del efecto clínico. Además, se sabe que los antagonistas de D2 aumentan los niveles de prolactina, lo cual puede originar serios efectos secundarios, tales como la osteoporosis. Se sabe que los agonistas de NK3 provocan un aumento de la prolactina a partir de lo cual puede deducirse que un antagonista de NK3 disminuirá un nivel aumentado de prolactina, es decir que prococará una normalización del nivel de prolactina. El uso combinado de los antagonistas de NK3 (por ej. los compuestos de la presente invención) y los antagonistas de D2 puede resolver entonces algunas cuestiones de seguridad asociadas con la administración de los antagonistas de D2. De modo similar, los antagonistas de NK3 (por ej. los compuestos de la presente invención) pueden administrarse junto con antagonistas/ agonistas inversos/ moduladores negativos / agonistas parciales de uno o más de los siguientes blancos: receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, receptor de dopamina D4, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HTIA, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6, receptor adrenérgico alfa 2, receptor canabinoide de tipo 1 , receptor de histamina H3, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1 ; o con agonistas/ moduladores positivos/ agonistas parciales de uno o más de los siguientes blancos: receptor de serotonina 5-HT2C. canales KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA, receptor nicotínico alfa-7, receptor muscarínico M1 , receptor muscarínico M4 , receptor metabotrópico de glutamato mGluR2, receptor metabotrópico de glutamato mGluRS, receptor de dopamina D1 o receptor de dopamina D5.
Dicha administración combinada de los compuestos de la presente invención y otros compuestos antipsicóticos puede ser secuencial o concomitante. Ejemplos de antagonistas de D2 o agonistas parciales incluyen haloperidol, clorpromazina, sulpirida, risperidona, ziprasidon, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
En una forma de realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosis diarias pueden estar en el rango de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis exactas dependerán de la frecuencia y del modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del sujeto que se tratará, la naturaleza y la severidad de la condición que irá a tratarse, de cualquier enfermedad concomitante que deberá tratarse, del efecto deseado del tratamiento y de otros factores que el especialista en la técnica conoce.
Una dosis oral típica para adultos estará en el rango de 1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, como por ejemplo 1-500 mg/día, como por ejemplo 1-100 mg/día o 1-50 mg/día.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hiperreactivad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTSD (trastorno de estrés postraumático); demencia; y agitación y delirio en las personas mayores.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un mediamento para el tratamiento del deterioro cognitivo. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como un deterioro de la memoria operativa, de la atención y vigilancia, del aprendizaje verbal y la memoria, del aprendizaje visual y la memoria, del razonamiento y la solución de problemas por ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un compuesto de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hiperreactivad efe las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTSD (trastorno de estrés postraumático); demencia; y agitación y delirio en las personas mayores.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un compuesto de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una forma de realización, la presente invención está relacionada con un compuesto de la presente invención para utilizarse en el tratamiento del deterioro cognitivo. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como un deterioro de la memoria operativa, de la atención y vigilancia, del aprendizaje verbal y la memoria, del aprendizaje visual y la memoria, del razonamiento y la solución de problemas por ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos como un compuesto puro o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en una sola dosis o en dosis múltiples. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables como así también con cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con las técnicas convencionales tales como las que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración mediante cualquier vía adecuada, como por ejemplo las vías oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), de las cuales se prefiere la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá de la condición general y de la edad del sujeto que será tratado, de la naturaleza de la afección que será tratada y del ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de presentación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando fuere apropiado, pueden preparase con recubrimientos.
Las formas de presentación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones como así también polvos estériles para reconstituirse en soluciones inyectables o dispersiones estériles antes del uso.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de presentación unitaria que contenga dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Para las vías parenteral, como por ejemplo inntravenosa, intratecal, intramuscular y otra administración similar, las dosis están normalmente en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o maní. Dichas soluciones acuosas deben estar adecuadamente amortiguadas si es necesario y el diluyente líquido debe primero hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se obtienen fácilmente mediante las técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o agentes de relleno inertes, solución acuosa estéril y distintos solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son la lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de portadores líquidos son el jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación del compuesto de la invención y los portadores farmacéuticamente aceptables se administran luego fácilmente con una variedad de formas de presentación adecuadas para las vías de administración divulgadas.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, en donde cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que puede incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para la administración oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o en una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser un comprimido, por ej colocado en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pellet o en forma de tableta o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y luego mediante la compresión de la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivo utilizado normalmente para dicho propósito como colorantes, saborizantes, conservantes, etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
En una forma de realización, la invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención togeter con un segundo agente antipsicótico. En una forma de realización, dicho segundo agente antipsicótico se selecciona de antagonistas/ agonistas inversos/ moduladores negativos/ agonistas parciales de uno o más de los siguientes blancos: receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, receptor de dopamina D4, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HTIA, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6, receptor adrenérgico alfa 2, receptor canabinoide de tipo 1 , receptor de histamina H3, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1 ; o de agonistas/ moduladores positivos/ agonistas parciales de los siguientes blancos: receptor de serotonina 5-HT2c, canales KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA, receptor nicotínico alfa-7, receptor muscarínico M1 , receptor muscarínico M4 , receptor metabotrópico de glutamato mGluR2, receptor metabotrópico de glutamato mGluR5, receptor de dopamina D1 o receptor de dopamina D5. Los ejemplos particulares de dichos antipsicóticos incluyen haloperidol, clorpromazina, sulpirida, risperidona, ziprasidon, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
En una forma de realización, la invención está relacionada con un kit farmacéutico que comprende un envase que comprende un compuesto de la presente invención y un recipiente separado que comprende un fármaco antipsicótico, tales como los antipsicóticos típicos, antipsicóticos atípicos, antagonistas/ agonistas inversos/ moduladores negativos/ agonistas parciales de uno o más de los siguientes blancos: receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, receptor de dopamina D4, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT1A, receptor de serotonina 5-??2?, receptor de serotonina 5-HT6, receptor adrenérgico alfa 2, receptor canabinoide de tipo 1 , receptor de histamina H3, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1 ; o con agonistas/ moduladores positivos/ agonistas parciales de los siguientes blancos: receptor de serotonina 5-HT2c, canales KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA, receptor nicotínico alfa-7, receptor muscarínico M1 , receptor muscarínico M4 , receptor metabotrópico de glutamato mGluR2, receptor metabotrópico de glutamato mGluR5, receptor de dopamina D1 o receptor de dopamina D5.
Los ejemplos particulares de dichos antipsicóticos incluyen incluyen haloperidol, clorpromazina, sulpirida, risperidona, ziprasidon, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
Todas las referencias, incluyendo las publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes, mencionadas en la presente han sido incorporadas a la presente a modo de referencia en su totalidad y en la misma medida como si se hubiera indicado individual y específicamente que cada referencia ha sido incorporada a modo de referencia y en su totalidad (hasta el alcance máximo permitido por la ley), independientemente de cualquier otra incorporación efectuada en la presente por separado de algún documento en particular.
El uso de los términos "un", "una", "el", y "la", y referentes similares en el contexto de descripción de la invención deben interpretarse como referencias que incluyen tanto al singular como al plural, a menos que en la presente se indique lo contrario o el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, la frase "el compuesto" debe interpretarse como referencia a varios "compuestos" de la invención o aspecto particular descrito, a menos que se indique otra cosa.
A menos que se indique de otra forma, todos los valores exactos proporcionados en la presente representan los valores aproximados correspondientes (por ej., todos los valores ejemplificativos exactos proporcionados con respecto a un factor o a una medida particular pueden considerarse valores que también proporcionan una medida aproximada correspondiente, modificados por "aproximadamente," donde sea apropiado).
La descripción de cualquier aspecto o de un aspecto de la invención que utilice términos tales como "que comprende", "que tiene," "que incluye," o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos pretende respaldar a un aspecto similar o aspecto de la invención que "consta de", "consta esencialmente de", o "comprenda sustancialmente" aquel elemento o elementos particulares, a menos que se indique de otra forma o el contexto lo contradiga claramente (por ej., cuando se describe en la presente una composición que comprende un elemento particular debe interpretarse también como la descripción de una composición que consta de aquel elemento, a menos que se indique de otra forma o el contexto lo contradiga claramente.
MÉTODOS SINTÉTICOS Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I, en donde R1-R12, A, X, Q, y Y son como se ha indicado anteriormente pueden prepararse mediante losl métodos delineados en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. En los métodos descritos es posible utilizar variantes o modificaciones, que los químicos especialistas conocen o que son evidentes para el experto en la técnica. Además, el experto en la técnica conocerá otros métodos para preparar los compuestos de la invención a partir de la consideración de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
En los compuestos intermedios de las fórmulas generales II - XXXI, R1-R12, A, X, Q, y Y son como se ha definido para la fórmula I.
Para los compuestos, que pueden existir como una mezcla o equilibrio entre dos o más tautómeros, solo se representa en los esquemas un tautómero, aunque puede que no sea el tautómero más estable. Para los compuestos, que pueden existir en formas enantioméricas, estereoisoméricas o geométricas isoméricas, se especifica su configuración geométrica, de lo contrario la estructura representa una mezcla de estereoisómeros. Dichos compuestos incluyen, sin limitación 1 ,3-cetoésteres o enaminas de la fórmula general IV y VII, que pueden existir en equilibrio entre las formas ceto o enol y estas últimas también pueden existir en las formas isoméricas Z- y E- conocidos por los químicos expertos en la técnica. Dichos compuestos también incluyen los compuestos de la presente invención de la fórmula general I, que pueden existir como una mezcla de atropisómeros debido a la rotación restringida alrededor de los enlaces simples carbono-carbono similar al atropisomerismo en los compuestos biarilo orto, orto '-disustituidos también conocidos por el experto en la técnica.
Los materiales de partida de las fórmulas generales II, III, VI, XI, XX, y XXI se obtienen de fuentes comerciales como se sintetiza en la Tabla 2 o pueden prepararse fácilmente mediante métodos estándar o sus modificaciones descritas en la literatura.
Los ácidos 2-Bromobenzoico de la fórmula general II se acoplan con ceto-ésteres de la fórmula general III en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio y cobre o sales de cobre tales como bromuro de cobre (I) en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o un exceso de los ceto-ésteres antes mencionados a una temperatura adecuada tal como reflujo o a 70°C con la formación de los compuestos de la fórmula general IV (Esquema 1 ). Dicha reacción de arilación es conocida en general como la reacción de acoplamiento de tipo Ullmann catalizada por cobre (revisar: S.V. Ley, A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400). Además en este caso en particular cuando la reacción de acoplamiento involucra compuestos de metileno activado tales como los compuestos de la fórmula general IV en presencia de cobre o sales de cobre la reacción se conoce como reacción de tipo Hurtley (W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870).
Los compuestos obtenidos de la fórmula general IV luego se condensan con compuestos amino de la fórmula general VI con o sin un solvente adecuado en condiciones de calentamiento con la formación de isoquinolinonas de la fórmula general VIII a través de la formación intermedia de enaminas de la fórmula general VII que normalmente no se separan de la mezcla de reacción. Alternativamente, las enaminas de la fórmula general VII pueden obtenerse a partir de los compuestos amino de la fórmula general VI en presencia del agente deshidratante adecuado tal como tetraetoxisilano en condiciones de calentamiento o a temperatura ambiente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido acético. Luego, se puede llevar a cabo la reacción de ciclización con la formación de las isoquinolinonas de la fórmula general VIII en las condiciones de calentamiento como se mencionó anteriormente o a temperatura ambiente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como EDC/HOBT (Esquema 1).
Además, las isoquinolinonas de la fórmula general VIII pueden obtenerse directamente a partir de los ácidos 2-bromobenzoico de partida de la fórmula general II y de las enaminas desprotonadas de la fórmula general V en un procedimiento modificado de un solo recipiente que involucra la reacción de Hurtley realizada a 70°C con la formación de los compuestos de la fórmula general VII y subsiguiente ciclización realizada a una temperatura mayor. Las enaminas de la fórmula general V pueden obtenerse fácilmente a partir de los cetoésteres III y compuestos amino VI en las condiciones descritas anteriormente para la preparación de las enaminas de la fórmula general VII (Esquema 1).
Los compuestos de la fórmula general VIII se hdrolizan rápidamente a los ácidos de la fórmula general IX en las condiciones de hidrólisis de ésteres conocidas por los químicos expertos en la técnica. Finalmente, el acoplamiento posterior con aminas (A = C) o hidrazinas (A = N) de la fórmula general XI conduce a la formación de los compuestos de la invención de la fórmula general I (Esquema 1). Dichas reacciones de acoplamiento se realizan normalmente mediante la activación del ácido con un reactivo adecuado de acoplamiento o activación tal como, sin limitación, cloruro de tionilo con la formación del correspondiente cloruro de ácido o en presenica de EDC/HOBT. Las hidrazidas de la fórmula general I (A = N) en donde R1 = H pueden convertirse en hidraziadas disustituidas de la misma fórmula general donde R1 no es hidrógeno por reacciones de acilación, alquilación o arilación con reactivos adecuados de acilación o alquilación tales como sin limitación cloruros de ácido, cloruros de carbamoílo, cloroformiatos o halogenuros de alquilo.
Los compuestos de la fórmula general I donde X es metilo pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general XII mediante una reacción de brominación regioselectiva en presencia de reactivos de brominación tales como bromo. Luego el átomo de bromo puede sustituirse con distintos nucleófilos de la fórmula general X'-H o X'~ con la formación de los compuestos de la invención de la fórmula general I como se muestra en el Esquema 2. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que muchos nucleófilos de nitrógeno, carbono y azufre tales como sin limitación aminas, aminas aromáticas, amidas, heterociclos, alcoholes, fenoles, cianuros o tioles pueden obtenerse en el comercio o prepararse fácilmente en forma neutra o en forma aniónica desprotonada necesaria para dicha transformación.
Si es necesario, se puede realizar otra derivatización o transformación en los sustituyentes R -R12 y X usando los métodos estándar de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica. 20 25 Esquema 6 Xantphos Alternativamente, los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse comenzando por los anhídridos homoftálicos sustituidos de la fórmula general XVIII como se muestra en el Esquema 4. Los anhídridos homoftálicos pueden obtenerse en los comercios o pueden prepararse como se muestran en el Esquema 3 comenzando por los corrpespondientes fluorobenzonitrilos o fluorobenzoatos de la fórmula general XIII y XVII, respectivamente. Ellos se someten a una reacción de sustitución nucleofílica aromática con cianoacetato de etilo XIV en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en condiciones de calentamiento en un solvente adecuado tal como dimetiisulfóxido. Los productos del acoplamiento se hidrolizan en presencia de ácidos fuertes tales como ácidos sulfúrico o clorhídrico en agua en condiciones de calentamiento con la formación de los diácidos de la fórmula general XVI. Finalmente, los diácidos se convierten en los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII en presencia de un agente deshidratante tal como sin limitación cloruro de acetilo sin un solvente o en el solvente apropiado tal como tolueno en condiciones de calentamiento tales como reflujo.
Los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII pueden convertirse regioselectivamente en las ácido- amidas de la fórmula general XIX a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento en el solvente adecuado tal como acetonitrilo. Luego se tratan con los anhídridos de ácido o cloruros de ácido adecuados de la fórmula general XX y XXI, respectivamente, en ausencia o presencia de una base tal como trietil amina y DMAP en el solvente adecuado, normalmente en acetonitrilo, a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento suave (T < +100°C). Esta transformación proporciona primero los cetena-aminales de la fórmula general XXII, que se someten a una reacción de acilación con la formación de los cetena-aminales de la fórmula general XXIII. El calentamiento adicional a una temperatura más elevada tal como a +150X conduce a un reacomodamiento con la formación de las amidas de la fórmula general XIV. Los compuestos de la fórmula general XXIII y XXIV pueden hidrolizarse rápidamente a temperatura ambiente con una base adecuada tal como hidróxido de sodio en metanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso como solvente. Los ceto-ácidos obtenidos de la fórmula general XXV o los cetena-aminales de la fórmula general XXIII se convierten en los compuestos finales de la invención de la fórmula general I por condensación con los compuestos amino de la fórmula general VI en las mismas condiciones que se describieron anteriormente para la condensación con los ceto-ácidos de la fórmula general IV.
Alternativamente, las ácido-amidas de la fórmula general XIX pueden convertirse directamente en los compuestos de la invención de la fórmula general I por condensación con cloruros de imidoílo adecuados de la fórmula general XXVII que pueden obtenerse fácilmente a partir de la amida correspondiente de la fórmula general XXVI, que se preparan fácilmente mediante acoplamiento entre los compuestos amino de la fórmula general VI y los ácidos carboxílicos adecuados o sus anhídridos o cloruros de ácido de la fórmula general XX y XXI, respectivamente.
Además de los métodos antes mencionados, puede utilizarse la reacción de carbonilación, en particular, el acoplamiento de tres componentes de un haluro de arilo, monóxido de carbono, y un nucleófilo, tal como amina o alcohol (Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318; Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3327) en un paso clave como se ilustra en el esquema 5. De este modo, los diácidos de la fórmula general XVI se convierten en los ceto-ácidos de la fórmula general XXVIII en una reacción de un solo recipiente de acilación- descarboxilación en anhídrido acético (en el caso de anhídrido acético, el sustituyente X es Me) y en presencia de piridina seguida de condensación con los compuestos amino de la fórmula general VI con formación de las isoquinolinonas de la fórmula XXIX. Se brominan regioselectivamente con N-bromosuccinimida con formación de los bromuros de la fórmula general XXX. La reacción de aminocarbonilación con los bromuros de la fórmula general XXX en presencia de las aminas de la fórmula general XI en una atmósfera de monóxido de carbono promovido por un catalizador, , por ejemplo acetato de paladio - Xanthphos (Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995, 14, 3081) conduce a la formación de los compuestos de la invención de la fórmula general I donde X es Me. Alternativamente, la reacción de carbonilación en presencia de alcoholes tales alcohol bencílico en las mismas condiciones conduce a la formación de los ésteres bencílicos de la fórmula general XXXI, que pueden convertirse rápidamente en los ácidos de la fórmula general IX por medio de una reacción de hidrogenacion catalizada por paladio seguida de la condensación con las aminas de la fórmula general XI como se describió anteriormente (véase el esquema I).
Alternativamente, los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII se convierten en los enoléteres de la fórmula general XXXII por reflujo en orto-esteres tales como ortoacetato de trietilo u ortoformiato de trimetilo. Dependiendo del sustituyente X (X=Me o H) y del compuesto amino de la fórmula general VI, la reacción con VI en condiciones de calentamiento en el solvente adecuado tale como etanol o acetonitrilo puede proporcionar los ácidos de la fórmula general IX o los compuestos descarboxilados de la fórmula general XXIX. Los últimos pueden convertirse en ácidos de la fórmula general IX como se describió anteriormente (esquema 5) mediante reacciones de brominación y carbonilación. También como se describió anteriormente, los ácidos de la fórmula general IX se convierten rápidamente en los compuestos de la invención.
Ejemplos LC-MS analítica, método A (utilizado en la mayoría de los casos salvo donde se indique lo contrario): los datos se obtuvieron en un sistema analítico LC/MS Sciex API 150EX equipado con espectometro de masa de cuadrupolo simple Applied Biosystems API150EX y una fuente iónica de fotoionización a presión atmosférica (APPI), bombas Shimadzu LCIOADvp LC (3X), detector de disposición de fotodiodos Shimadzu SPD-M20A, SEDERE Sedex 85 - detector de dispersión de luz evaporativo de baja temperatura (ELSD), controlador de sistema Shimadzu CBM-20A, automuestreador Gilson 215 y desgasificador Gilson 864 controlado por Analyst Software. Columna: columna 30 X 4,6 mm Waters Symmetry C18 con 3,5 pm de tamaño de partícula; Volumen de inyección: 15 µ?_; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de solventes: A = agua/ ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/ acetonitrilo/ ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: elución con gradiente lineal con 10% B a 100% B en 2,4 minutos luego con 10% B en 0,4 minutos y con un caudal de flujo de 3,3 mUminuto. Los tiempos de retención (ÍR) están expresados en minutos en base a trazas de UV a 254 nm.
LC-MS analítica, método B: los datos se obtuvieron en un sistema de LC/MS analítico Sciex API300 equipado con espectómetro de masa de cuadrupolo tri pie Applied Biosystems API300 con una fuente iónica de fotoionización a presión atmosférica (APPI), bombas Shimadzu LCIOADvp LC (3X), detector de disposición de fotodiodos Shimadzu SPD-M20A, Polymer Labs PL-ELS 2100 - detector de dispersión de luz evaporativo de baja temperatura (ELSD), controlador de sistema Shimadzu SCL10A VP, automuestreador Gilson 215 y desgasificador Gilson 864 controlado por Analyst Software. Columna: Symmetry C18 3;5 pm, 4,6 x 30 mm 30 X 4,6 mm; Volumen de inyección: 5 pL; Temperatura de columna : 60°C; Sistema de solventes: A = agua/ ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/ acetonitrilo/ ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: elución con gradiente lineal con 10% B a 100% B en 1 ,45 minutos luego con 10% B en 0,55 minutos y con un caudal de flujo de 5,5 mL/minuto: Tiempo, min. %B 0,00 10,0 1 ,45 100,0 1 ,55 10,0 2,0 10,0 Los tiempos de retención (ÍR) están expresados en minutos en base a la traza de UV a 254 nm.
La purificación con LC preparativa-MS se realizó en el mismo sistema Sciex API 150EX equipado con bombas Gilson 333 y 334, bomba Shimadzu LCIOADvp, detector de UV Gilson UV/VIS 155, automuestreador Gilson 233XL, fracción Gilson FC204, interface de sistema Gilson 506C, desgasificador Gilson 864, divisor de caudal DIY (approx. 1 :1000), y divisor de caudal LC Packings Accurate (1 :10,000 @ 140 ml/min). -El recolector de MS y fracción se controló mediante el software Masschrom (Macintosh PC), el sistema de LC se controló con el software Unipoint. Para una escala pequeña (<20 mg) las fracciones de la purificación se recogieron en viales de 4 mi usando una columna Symmetry C18 5 pm, 10 x 50 mm, volumen de inyección de 0-300 pL, caudal de flujo de 5,7 ml/min y duración de 8 min. Gradiente Tiempo, min. %B 0,00 10,0-50,0 (variable, dependiendo de la muestra) 7,00 100,0 7,10 10,0-50,0 8,00 10,0-50,0 La LC-MS de alta resolución se realizó en un instrumento Bruker Daltonics micrOTOF con fuente de ionización por electrospray y detector de masa de tiempo de vuelo.
Los espectros de 1H RMN se registraron a 500,13 MHz en uh instrumento Bruker Avance DRX-500 a T=303.3 K. 13C RMN y 19F RMN se registraron en el mismo instrumento. Los espectros de 1H RMN de temperature variable se registraron a 250 MHz en un instrumento Bruker Avance DPX-250. Se utilizó dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6, 99,8%D) como solvente salvo donde se indica lo contrario. Se utilizó tetrametilsilano como estándar de referencia interno salvo donde se indica lo contrario. Los valores de desviación química se expresaron en valores ppm en relación a tetrametilsilano salvo donde se indica lo contrario. Se utilizaron las siguientes abreviaturas o sus combinaciones para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, qui = quintuplete, h = hepteto, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y br = ancho o singlete ancho.
Los experimentos de microondas se realizaron en viales o reactors sellados utilizando un sintetizador Emrys o Emrys Optimizer EXP de Personal Chemistry o un instrumento Milestone Microsynth de Milestone. Cuando una reacción se calentaba en un instrumento con microondas, se enfriaba a 25°C antes del siguiente paso del proceso.
Preparación de los compuestos intermedios Síntesis de anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII: Éster etílico del ácido cianc—(2-ciano-3-fluoro-fenil)- acético.
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido cianoacético (26,7 ml_, 251 mmol), 2,6-difluorobenzonitrilo (33,2 g, 239 mmol) y carbonato de potasio (82,5 g, 597 mmol) en dimetil sulfóxido (120 ml_) a +55°C durante 16 horas y se vertió en una mezcla de hielo y agua (ca. 400 ml_). Se acidificó con. HCI ac. conc. con cuidado (emanación de CO2) y se extrajo con acetato de etilo (600 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL) y se evaporó para dar 55,1 g de un sólido amarillo pálido que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 1 ,35 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,13 (s, 1 H), 7,33 (t, J=8,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=7,9 Hz, J=13,9 Hz, 1 H). Ácido 2-Carboximetil-6-fluoro-benzo¡co.
Se agitó una mezcla de ácido sulfúrico al 62% (2:1 H2SO4 conc. en agua, 400 mi) y éster etílico del ácido cianc— (2-cianc 3-fluoro-fenil)-acético (52,0 g, 224 mmol) a +150°C hasta el día siguiente (16 horas). La mezcla de reacción se vertió en hielo (ca. 500 g) y se agregó10,8 N NaOH ac. (500 mL) con enfriamiento. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500mL) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 40,28 g del producto bruto que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. La muestra analítica se preparó mediante recristalización de tolueno - acetato de etilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3,4 (br, C02H + H20), 3,77 (s, 2H), 7,17 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,2 (t solapado (dd, no resuelto), 1 H), 7,45 (dd, J=7,9 Hz, J=13,9 Hz, 1 H), 12,95 (br, C02H). 8-Fluoro-isocroman-1 , 3-diona.
Se calentó ácido 2-Carboximetil-6-fluoro-benzoico (130 mg, 0,65 mmol) en cloruro de acetilo (2 mi) con irradiación de microondas a 150°C for 10 min luego se concentró al vacío para dar el producto del título (120 mg, rendimiento 100%). El compuesto es hidroscópico y se descompone lentamente en el diácido de partía en solventes húmedos o en una atmósfera húmeda. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 4,29 (s, 2H), 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,5 Hz, J=1 1 Hz, 1 H), 7,76 (dt, J=5,3 Hz, J=8 Hz, 1 H).
Síntesis de aminas racémicas y quirales de la fórmula general XI: (S)-(-)-2-MetH-2-propanosulf¡namida.
El auxiliar quiral del título se preparó de acuerdo a un procedimiento descrito para el enantiomero (R)-(+) por D.J. Weix y J.A. Ellman Organic Syntheses 2005, 82, 157. 1-ciclopropil-metilideno amida de ácido (S)-2-Metil-2-propanosulfínico El compuesto del título se preparó de acuerdo a un procedimiento general descrito por G. Liu, D.A. Cogan, T.D. Owens, T.P. Tang, y J.A. Ellman J. Org. Chem. 999, 64, 1278: Se agitó una mezcla de ciclopropanocarboxaldehído (35,0 g, 0,5 mol), 1-ciclopropil-metilideno amida de ácido 2-metil-2-propanosulfínico (30 g, 0,25 mol) y CuSO4 anhidro (120 g, 0,75 mol) in CH2CI2 (1500 ml_) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (39 g, rendimiento 95%), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido (S)-2-Metil-2-propanosulfínico y [(R)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-am¡da de ácido (S)-2-Metil-2-propanosulfínico Los compuestos del título se obtuvieron de acuerdo con un procedimiento general descrito por D.A. Cogan, G. Liu, J.A. Ellman, Tetrahedron 1999, 55, 8883 para la adición 1 ,2-estereoselectiva de reactivos organometálicos a sulfinil ¡minas Procedimiento A: A cloruro de litio anhidro (1 ,7 g, 40 mmol) se agregó THF (20 mi) bajo nitrógeno seguido de la adición lenta de /-PrMgCI (22 mL, 2 M en THF) y la mezcla obtenida se agitó a t.a. hasta el día siguiente. La solución de -PrMgCI LiCI obtenida se agregó gota a gota a una solución agitada de 1-bromo-3-fluorobenceno (5,6 g, 33 mmol) en THF (25 mi) a 0°C y se continuó la agitación durante 2 horas. El reactivo de Grignard obtenido se agregó a la solució de 1-ciclopropil-metilideno amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (2,5 g, 14 mmol) en CH2CI2 (60 mL) a -48°C. La mezcla se agitó a -48°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se apagó con la adición de NH4CI ac. sat. (50 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3x100 mL). La solución orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evaporó para dar una mezcla en bruto, que luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre silica gel (EtOAc/éter de petróleo = 1/10). La mezcla obtenida de diastereoisómeros se resolvió por SFC para dar el isómero (S,S) del título como el producto principal (1 ,5 g, rendimiento 37,5%) y el isómero (S,R) del título (0,16 g, rendimiento: 4,0%).
Procedimiento B: Alternativamente, a una suspensión de Mg (13,4 g, 0,55 mol) en 50 mL de THF anhidro a 50°C se agregó gota a gota una solución de 1-bromo-3-fluorobenceno (89,0 g, 0,50 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas a +50°C y luego se agregó gota a gota a una solución de 1-ciclopropil-metilideno amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (78,0 g, 0,46 mol) en 100 mL de THF a 50-60°C y se agitó durante 2 horas. Se apagó con NH4CI ac. sat. (100 mi), agua (300 mL), se filtró, y tanto el sólido como el filtrado se extrajeron con acetato de etilo caliente (600 mL) y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1 :1 , 200 mL) a -20°C para dar 80 g del isómero (S,S) del título como un polvo blanco, rendimiento 66%, de 100% según la HPLC quiral. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, T S=0 ppm): 7,34-7,28 (m, 1 H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1 H), 3,68 (dd, J = 8,8 Hz, 3,2 Hz, 1 H), 3,52 (s, 1 H), 1 ,42 (s, 9H), 1 ,15-1 ,08 (m, 1H), 0,84-0,75 (m, 1 H), 0,69-0,61 (m, 1 H), 0,55-0,46 (m, 1 H), 0,28-0,21 (m, 1 H).
Clorhidrato de (S)-(+)-C-[C-ciclopropil-C-(3-fluoro-fenil)]-metilamina A una solución saturada de HCI en dioxano anhidro (400 mi) se agregó [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (80 g, 0,3 mol) a 0°C. Luego de una agitación a t.a. durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se lavó con éter anhidro (2x100 mi) y se secó al vacío para dar 56 g del compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 93%, ee 100% según HPLC quiral. [a] = + 52,69 (c = 10 mg/mL, CH3OH), H RMN (CD3OD, 400 MHz, TMS=0): 7,44-7,39 (m, 1 H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1 ,37-1 ,28 (m, 1 H), 0,78-0,75 (m, 1 H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,39-0,36 (m, 1 H).
Clorhidrato de(R)-(-)-C-[C-Ciclopropil-C-(3-fluoro-fenil)]-metilamina.
El compuesto del título se preparó según el procedimiento idéntico anterior a partir de [(R)-ciclopropil-(3-fluorc— fenil)-metil]-amida del ácido (S)-2-metil-2- propanosulfínico (0,16g, 0,6 mmol) para dar 0,116 g del compuesto del título como un sólido blanco. [a]¾9 = - 49,18 (c = 10 mg/mL, CH3OH), ee 100%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, TMS=0): idéntico com enantiómero (S).
Los siguientes clorhidratos de amina enantioméricamente puros se obtuvieron de manera análoga en un procedimiento de tres pasos comenzando por la condensación del aldehido correspondiente con la adición de Grignard estereoselectivo auxiliar quiral en , donde la mezcla de diastereoisómeros se resolvió por recristalización o por cromatografía (SFC o columna) y el diastereoisómero (S,S) principal se convirtió finalmente en una amina quiral con HCI.
Síntesis de las ácido-amidas de la fórmula general XIX: Ácido 2-[((S)-1-Fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzo¡co.
Se calentó una mezcla de anhídrido homoftálico (810 mg, 5 mmol) y (S)-(-)-1- fenilpropilamina (676 mg, 5 mmol) en acetonitrílo (15 mi) bajo irradiación de microondas a +150°C durante 15 min. Se recogió un precipitado blanco por filtración, se lavó con heptano y se secó al vacío para dar el compuesto puro del título con 72% de rendimiento (1 ,065g). Alternativamente, a una solución agitada de anhídrido homoftálico (16,214 g, 0,1 mol) en acetonitrilo (100 mi) se agregó gota a gota (S)-(-)-1-fenilpropilamina (13,83 g, 0,102 mol) (reacción exotérmica) y la mezcla de reacción obtenida se sometió a reflujo durante 5 min. Se dejó enfriar y el producto se aisló mediante filtración como se indicó anteriormente para dar 23,4 g de un sólido incoloro, 79% de rendimiento. LC-MS (m/z) 298,5 (MH+); tR = 1 ,1 1 , 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1 ,67 (quint, J=7,3 Hz, 2H), 3,85 (d de sistema AB, J=15,1 Hz, 1H), 3,95 (d de sistema AB, J=15,1 Hz, 1 H), 4,66 (q, J=7,6 Hz, 1 H), 7,2 (no resuelto, m, 1H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,45 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,8 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,39 (br, d, J=7,7 Hz, 1H, NH).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga a partir de los correspondientes anhídridos homoftálicos y aminas de la fórmula general XVIII y XI, respectivamente. Las reacciones se realizan normalmente a temperatura ambiente y los productos se aislaron mediante extracción o filtración y se utilizaron en los pasos siguientes sin purificación adicional. Ácido 2-({[(S)-C¡clopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-ca?amoil}^ benzoico.
LC-MS (m/z) 346,2 (MH+); tR = 1 ,14, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,35 (m, 1H), 0,39 (m, 1 H), 0,5 (m, 2H), 1 ,12 (m, 1 H), 3,68 & 3,74 (two d of AB system, J= 15,2 Hz, 2H, CH2), 4,25 (t, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,05 (dt, J=2,2, 8,05 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1 H), 8,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H, NH), 13,44 (br„ C02H). Ácido 2-({[(S)-Ciciobutil-(3-fluoro-feriii)-metil]-carbamoil^ benzoico.
LC-MS (m/z) 360,2 (MH+); tR = 1 ,31. Ácido 2-{[((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-ca amoil]-metil}^ LC-MS (m/z) 328,4 (MH+); tR = 1 ,12.
Síntesis de los compuestos de la fórmula general XXIII: 4-Acetil-3-((S)-1-fenil-propilamino)-isocromen-1-ona.
Se calentó a reflujo suave una mezcla de ácido 2-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metilj-benzoico (10 g), anhídrido acético (50 mi), y N,N-dimetilaminopiridina (100 mg) (Tmax = +124°C) durante 7 min y se evaporó al vacío a +50°C para dar el compuesto del título como un sólido amarillo-amarronado (11.1 g, pureza 98% por RMN). LC-MS (m/z) 322,3 (MH+); tR = 1 ,72, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1 ,86-1 ,97 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,95 (q, J= 7,1 Hz, 1 H, CH-NH), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (m no resuelto, 1 H), 7,36-7,41 ((m no resuelto, 3H), 7,71 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 11 ,53 (d, J=7,6 Hz, 1 H, NH), 3C APT RMN (125 MHz, DMSO-d6, 5(DMSO-d6)=39,87 ppm): 10,68 (CH3), 30,0 (CH2), 31 ,57 (CH3), 57,01 (CH), 92,44 (C), 114,88 (C), 124,2 (CH), (CH), 124,26 (CH), 126,65 (CH), 127,8 (CH), 129,05 (CH), 129,93 (CH), 135,71 (CH), 138,68 (C), 141 ,86 (C), 158,51 (C), 160,55 (C), 194,82 (C, MeCO). 4-Acetil-3-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino 1-ona.
Una mezcla de ácido 2-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-fluoro-benzoico (12,92 g, 37,41 mmol) y anhídrido acético (100 ml_, 1 mol) se agitó a +65°C durante 20 horas y se evaporó al vacío (65°C, 10 mbar, 2 horas) para dar el compuesto del título como un aceite marrón espeso, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación (14.30 g, rendimiento 103,5%, pureza 95% según 1H RMN). LC-MS (m/z) 370,1 (MH+)¡ tR = 1 ,65, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,45-0,59 (m, 3H), 0,64 (m, 1 H), 1 ,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,36 (t (dd no resuelto), 1 H), 7,03 (dd, J = 8,3, 10,7 Hz, 1 H), 7,12 (dt, J = 1 ,9, 8,5Hz, 1 H), 7,27 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 7,3 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,42 (q, J=7,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 11,3 (d, J=7,3 Hz, 1H, NH). 4-Acetil-3-{[(S)^iclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amm^ ona.
LC-MS (m/z) 384,4 (MH+); tR = 1,82. 4-Acetil-3-[((S)-ciclopropil-fenil-metil)-amino]-8-fluoro-isocrom LC-MS (m/z) 352,6 (MH+); tR = 1,62, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,48 (m, 2H), 0,54 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,39 (t (dd no resuelto), 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 10,8 Hz, 1H), 7,3 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,53 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 11,39 (d, J=7,5 Hz, 1H, NH). Ácido (2-Oxo-piirolidin- 1-il)-acétíco.
Se agitó una mezcla de 2-pirrolidona (2,66 mi, 34 mmol) y NaH (60% en aceite, 1,25 g, 31,3 mmol) en THF (75 mi) hasta que cesó la emanación de gas (30 min).
Se agregó ter— Butil 2-bromoacetato (4,45 mi, 30 mmol) y se agitó a t.a. hasta el día siguiente luego se separó en agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi) para dar el compuesto intermedio éster ter-butílico de ácido 2— (oxo— pirrolidin— 1— il)— acético (5,8 g). Se disolvió en ácido acético (40 mi ) y HCI ac. conc. (6 mi) mientras se observaba la emanación de gas. Luego de una agitación a t.a. durante 2 horas se evaporó y recristalizó a partir de tolueno/etanol para dar 2,58 g del compuesto del título (60% derendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1 ,95 (quint, J= 7,7 Hz, 2H), 2,24 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, solapado con H20 (3,35 ppm), 2H), 3,91 (s, 2H), 12,77 (br„ 1H). 1-{2-[8-Fluoro-1-oxo-3-( ( S)- 1-fenil-propilamino)- 1 H-isocromen-4-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-2-ona.
A una solución de ácido 2-oxo-pirrolidin-1-il-acético (1 ,56 g, 10,9 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (40 mi) se agregaron cloruro de oxalilo (0,95 mi, 10,9 mmol) y DMF (1 gota) mientras se observaba la emanación de gas. Luego de una agitación a t.a. durante 1 hora, se agregaron ácido 2-fluoro-6-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (1 ,56 g, 4.95 mmol), trietilamina (2.1 mi, 14,9 mmol) y DMAP (85 mg, 0,1 eq.) y se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Se dividió en una mezcla de 0,2 M HCI ac. (100 mi) - salmuera (100 mi) y acetato de etilo (250 mi), se lavó con agua y se evaporó para dar 1 ,89 g del compuesto del título en bruto que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6> resonancias seleccionadas): 4.51 & 4.58 (dos d del sistema AB, J=16,3 Hz, N-CH2-CO), 4,99 (q, J= 7,5 Hz, 1H, CH-NH), 11 ,31 (d, J= 7,9 Hz, 1H, NH). 1-[2-(3-{[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino 1-oxo- 1 H-isocromen-4-il)-2-oxo-etilJ-pirrolidin-2-ona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga y se purificó con cromatografía flash en Si02. LC-MS (m/z) 453,3 (MH+); tR = 1 ,48. 1-(2-{3-[((S)-Ciclopropil-fenil-metil)?mino]-8-fluorc -1^ il}-2-oxo-etil)-pirrol¡din-2-ona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga. LC-MS (m/z) 435,3 (MH+); tR = 1 ,43. 1-{2-Oxo-2-[1-oxo-3-((S)-1-fenil-propilamino)-1H-isocmm pirrolidin-2-ona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga. LC-MS (m/z) 405,6 (MH+); tR = 1 ,47.
Hidrólisis de los compuestos de la fórmula general XXIII a los compuestos de la fórmula general XXV: Ácido 2-(1-{[(S)-Ciclopropil-(3-fluorc -fenil)-metil]-ca?amoil}-2-oxo-propil)-6-fluoro-benzoico.
Se disolvió 4-Acetil-3-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-fluoro-2-benzopiran-1-ona (14,30 g, 38,72 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 mL) y metanol (50 mL) y se colocó en un baño de hielo/agua con agitación. Se agregó NaOH (1 M en H2O, 100 mi) y se continuo la agitación durante 1 hora. Se retiró el baño frío y se dejó entibiar la mezcla a t.a. (20°C) durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hiele— agua (200 g + 200 mi), a lo cual siguió la adición lenta de 2 M HCI ac. (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL), se lavó con NaCI ac. sat., se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (14,65 g, rendimiento 97,7%) como una espuma marrón pálida. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 388,3 (MH+); tR = 1.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): una mezcla de tautómeros y diastereoisómeros.
El siguiente compuesto se preparó de manera análoga: Ácido 2-(1^[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]^arbamoH^ fluorc—benzoico.
LC-MS (m/z) 402,2 (MhT); tR = 1 ,36.
Síntesis de los compuestos de la fórmula general XXIV y XXV: Los compuestos de la fórmula general XXIV se obtuvieron de manera análoga a la descrita anteriormente para los compuestos de la fórmula general XXIII pero a una temperatura más elevada (150°C, 15 min) y se hidrolizan normalmente a los compuestos de la fórmula general XXV sin aislamiento ni caracterización, de modo que se proporcionan a continuación solo dos ejemplos de los compuestos XXIV.
((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-Metil-1-oxo-1 H-isocromene-4-carboxílico.
El compuesto del título se purificó por cromatografía flash en S1O2. LC-MS (m/z) 322,1 (MH+); tR = 1 ,27, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 1 ,03 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1 ,91-2,06 (complejo m, 2H, CH2), 2,19 (s, 3H), 5,11 (q, J=7,8 Hz, 1 H), 7,06 (br, d, J=8,3 Hz, 1 H, NH), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,54 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1 ,76 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 4,93 (q, J=8,3 Hz, 1 H), 7,21-7,41 (m, 6H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,82 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 9,1 (br, d, J=8,4 Hz, 1 H, NH). Ácido 2-[2-Oxo- 1-((S)~ 1-fenil-propilcarbamoil)-butil}-benzoico.
Se calentó una mezcla sellada de ácido 2-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (409 mg, 1.38 mmol), anhídrido propiónico (10 mi) y 4-?,?-dimetilaminopiridina (15 mg) con irradiación de microondas a 150°C durante 20 min y se dividió en 1 M HCI (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaHCC ac. sat. (2x50 mi) y salmuera y se concentró al vacío. Al residuo obtenido metanol (25 mi) se agregó tetrahidrofurano (25 mi) y 2M NaOH ac. (50 mi) y se agitó a t.a. durante 1 hora. Los volátiles orgánicos se eliminaron al vacio y el pH se ajustó a 1 con 3M HCI ac. Se separó el producto bruto del título (495 mg) por extracción con acetato de etilo (150 mi) y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): una mezcla de tautómeros y diastereoisómeros.
El siguiente compuesto se obtuvo de manera análoga: Ácido 2-Fluoro-6-[2^xo-1-((S)-1-fenil-propilca^amoil)-propil]-benzoico^ LC-MS (m/z) 358,4 (MH+)¡ fe = 1 ,17. 4-[ 1-Etoxi-et-(E)-ilideno]-8-fluoro-isocroman-1, 3-diona.
Se calentó a reflujo suave una suspensión de 8-fluoro-isocroman- 1 ,3-diona (7,125 g, 39,55 mmol) y ortoacetato de trietilo (50,0 mL, 273 mmol) durante 5 min y el reflujo continuó durante 10 min. Se dejó enfriar a t.a. con formación de un producto cristalino. Se dejó enfriar más en un baño de hielo seco-EtOH, se filtró, se lavó con etanol frío (3x15 mi) y se secó al vacío (50°C, 30 min) para dar 4,600 g del compuesto del título como un sólido rosa. Se evaporó el sobrenadante y el aceite residuo de color púrpura se apagó con etanol (20 mi) con formación de un producto cristalino, se separó por filtración para dar 693 mg más del producto del título, rendimiento total 53,5%. LC-MS {miz) 251 ,2 (MH+), tR=1 ,05, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1.41 (t, J=7,0 Hz, 3H, Me of Et), 2,68 (s, 3H, Me), 4,46 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2 of Et), 7,21 (dd, J= 8,5 Hz, 10,7 Hz, 1 H, C(7)-H), 7,72 (dt, J(d)=5,9 Hz, J(t)=8,3 Hz, 1 H, C(6)-H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H, C(5)-H), 19F RMN (470,59 MHz): -110,2 ppm (dd, J= 5,9 Hz, 10,7 Hz), 13C APT (125,76 MHz, DMSO-d6=39,89 ppm): 14,8 (CH3 of Et), 17,97 (CH3), 66,79 (CH2), 99,71 (C4), 109,04 (d, J=7,9 Hz, C9), 1 14,04 (d, J=20,6 Hz, CH, C7), 123,43 (d, J=3,3 Hz, CH, C5), 136,28 (d, J=10,5 Hz, CH, C6), 137,43 (s, C3=0), 157,22 (d, J=4,3 Hz, C1=0), 161 ,77 (C), 162,19 (d, J=262 Hz, C8), 178,45 (=C-OEt). 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-2H-isoquinolin-1-ona.
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido 2-fluoro-6-(2-oxo-propil)-benzoico (500 mg, 2 mmol) y clorhidrato de oxazol-2-il-metilamina (715 mg) en tolueno (14 mL) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dejo enfriar diluida con 50 mL de tolueno, se lavó con 2x50 mi agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró hasta aproximadamente 0 mL. El producto del título se separó por filtración para dar 271 mg de un sólido incoloro, rendimiento 40%. LC-MS (m/z) 259,3 (MH+), tR=0,82, 1H RMN (CDCI3, 500 MHz, TMS=0 ppm): 2,47 (s, 3H, Me), 5,43 (s, 2H, CH2), 6,36 (s, 1H, C4-H), 7,035 (dd solapado, J=8,2 Hz, J=11 ,4 Hz, 1 H, C7-H), 7,055 (s solapado, 1H, oxazol), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H, C5-H), 7,52 (dt, J(t)=8 Hz, J(HF)=4,8 Hz, 1 H, C6-H),,7,6 (s (d no resuelto, J<1 Hz), 1H, oxazol). 4-Bromo-8-fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-2H-isoquinolin-1-ona.
Se agitó una mezcla de 8-fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-2H-isoquinolin-1-ona (271 mg, 1 ,05 mmol) y N-bromosuccinimida (192 mg, 1 ,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (4.8 mL) a 50°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (50 mL) y acetato de etilo (20 mL). Se precipitó un sólido blanco, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con salmuera diluida (agua: NaCI sat. (ac.) = 1 :1; 4 x 20mL), se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 321 mg de un sólido (rendimiento 90%), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 337,3&339,4 (MH+), tR=1,1 , 1H RMN (CDCI3, 500 MHz, TMS=0 ppm): 2,75 (s, 3H, Me), 5,52 (s, 2H, CH2), 7,07 (s (d no resuelto, J<1 Hz), 1H, oxazol), 7,16 (dd, J=8,1 Hz, J=11 ,1 Hz, 1H, C7-H), 7,62 (s (d no resuelto, J<1 Hz), 1 H, oxazole), 7,66 (dt, J(t)=8,1 Hz, J(HF)=4,9 Hz, 1 H, C6-H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 1 H, C5-H). Ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolina-4- carboxílico.
Se agitó una mezcla de acetato de paladio (21 mg, 0,095 mmol), 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (=Xantphos, 55 mg, 0,095 mmol), l u carbonato de sodio (303 mg, 2,86 mmol), 4-bromo-8-fluoro-3-metil-2-oxazol- 2-ilmetil-2H-isoquinolin-1-ona (321 mg, 0,952 mmol), y alcohol bencílico (0,297 ml_, 2,87 mmol) en tolueno (3 mL, 30 mmol) en una atmósfera de monóxido de carbono (P=3 bar) a 110°C hasta el día siguiente. La LC/MS indicó la formación del producto del título y su éster bencílico (éster bencílico del ácido 8-fluoro-3- 15 metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico) en una proporción ca. 1 :1. La mezcla de reacción se disolvió en 5 mi de etanol, se filtró en una columna de celite y se evaporó. Se dividió en acetato de etilo (50 mi) y 0,5M NaOH ac. (2x25 mi). La solución acuosa combinada se acidificó con HC ac. conc, se extrajo con acetato de etilo (40 mi), la fase orgánica se lavó con 0 salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó para dar 105 mg del producto del título, rendimiento 36,5%. LC-MS (m/z) 303,3 (MH+), tR=0,57. 5 Compuestos de la invención Ejemplo 1 1a ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Metil-1-oxo-2-fenilamino-1 ,2-d¡hidro-isoquino¡ina-4-carboxíl¡co.
Se calentó una mezcla de 4-acetil-3-((S)-1-fenil-propilamino)-isocromen-1-ona (60 mg) y fenilhidrazina (28 mg, 0,259 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) con irradiación de microondas a 160°C durante 15 min y se evaporó. El compuesto del título se separó por cromatografía flash en S1O2 (20 g, gradiente heptano -acetato de etilo, el producto resultó con 50% de acetato de etilo) para dar 51 mg de un sólido blanco, rendimiento 66%. LC-MS (m/z) 412,2 (MH+); tR = 1,48, 1H RMN (250 MHz, 70°C, DMSO-d6): 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H, Me of Et), 1 ,75-1,94 (m, 3H, CH2 of Et), 2,25 (s, 3H, Me), 4,98 (q (dt no resuelto), J(d)=7 Hz, J(t)=8,1 Hz, 1H, CH-NH), 6,68 (d, J=7,9Hz, 2H, PhN), 6,83 (t, J=7,3 Hz, 1 H, PhN), 7,14-7,51 (m, 9H), 7,69 (dt no resuelto, J(t)=7,7 Hz, J(d)=1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H, NHPh), 8,8 (br, d, J=8,3 Hz, NHCO).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga a partir de los correspondientes cetena-aminales de la fórmula general XXIII y el compuesto amino adecuado de la fórmula general VI: 1b ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 2-Bencil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolina-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 41 1 ,5 (MH+); tR = 1 ,49. 1c ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Meti¡-1-oxo-2-(piridin-2-ilamino)- 1,2^ihidro-isoquinolina-4-carboxílico.
El compuesto del título se aisló mediante LC-MS preparativa. LC-MS (m/z) 413,5 (MH+); tR = 1 ,03. 1d ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 2-Furan-3-ilmetil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 401 ,1 (MhT); tR = 1 ,37.
Ejemplo 2 Los siguientes compuestos se prepararon por condensación entre los ceto-ácidos adecuados de la fórmula general XXV y los compuestos amino correspondientes de la fórmula general VI en las mismas condiciones descritas para el ejemplo 1 : e utilizó el método A de LC-MS a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 3 3a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(1-EtH-1H-¡midazol-2-¡lmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2^ihidro-¡soqu ^ carboxílico.
Se agitó una mezcla de [(S)-c¡clopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-fluoro-2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-1^xo-1 ,2^ihidro-isoquinolina-4-carboxílico (2j, 15 mg, 0,033 mmol) y yodoetano (0,013 ml_, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mi) a +100°C durante 30 min y se evaporó. El producto del título se aisló por cromatografía flash (2 g S1O2, gradiente heptano - acetato de etilo, el producto apareció con 60% de acetato de etilo) para dar 4 mg del compuesto del título, rendimiento 20%. LC-MS (m/z) 477,2 (MH+); tR = 0,88, 1H RMN (250 MHz, 70°C, DMSO-d6, DMSO-d5=2,5 ppm): 0,42-0,67 (m, 4H, Cp), 1 ,21-1 ,35 (m, 1 H, Cp), 1 ,4 (t, J=7,2 Hz, 3H, Me of Et), 2,52 (s solapado (con DMSO-ds), 3H, Me), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 of Et), 4,51 (t, J=8,8 Hz, 1 H, CHN), 5,31 (s, 2H, NCH2N), 6,78 (d, J=1 ,1 Hz, H, imidazol), 7,02-7,19 (solapado m, 2H), 7,1 (d solapado, J=1 , 1 Hz, imidazol), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,41 (dt, J(d)=6 Hz, J(t)=8 Hz, 1 H, C6-H), 7,62 (dt, J(d)=5,1 Hz, J(t)=8, 1 Hz, 1 H), 9,01 (br, d, J=8,3 Hz, NH). 4a [(S)-ciclobutil-(3,5^difluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil- 1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolina-4—carboxilico.
Se agitó una mezcla de ácido 8-fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol), clorhidrato de C-[(S)-C-ciclobutil-C-(3,5-d¡fluoro-fenil)]-metilamina (35 mg), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (=EDC, 28 mg, 0,15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (=HOBT, 20,1 mg, 0,149 mmol), N.N-dimetilformamida (1 mL) y trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) a t.a. hasta el día siguiente y se evaporó. El residuo se dividió en acetato de etilo (2 mi) y 2x1 mL of 0,5M NaOH ac. , 2x1 mL de 0,5 M HCI ac. y 1mL de salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. El compuesto del título se aisló con LC/MS preparativa para dar 14 mg del compuesto del título, 30% de rendimiento. LC-MS (m/z) 482.3 (MH+); tR = 1 ,34.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga: 4b [(S)-ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil- 2-oxazol-2-ilmetiM^xc -1,2-dihidro-isoquinolina-4-ca oxM^ LC-MS (m/z) 482,3 (MH+); tR = 1 ,33. 4c [(S)-ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil}-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetiM-oxo-1,2^ihidro-isoquinolina-4-ca?oxílico.
LC-MS (m/z) 464,5 (MH+); tR = 1 ,28.
Reactivos utilizados para la preparación de los com Duestos.
Aminas de la fórmula general VI utilizadas para la preparación de compuestos.
Nombre Proveedor CAS no. Cat.no. ¡m¡dazol-2-il)-met¡lamina Ejemplo 5 Ensayo de unión al receptor NK3 Preparación de membrana: Se sembraron células BHK que expresaban de manera estable al receptor NK3 humano en placas de cultivo en Dulbeccos MEM que contenía GlutaMax (862 mg/l), piruvato de sodio 1mM, 10% de suero fetal bovino, 1% Pen/Strep, 1 mg/ml G418 y se cultivaron a 34 °C en una atmósfera humedecida que contenía CO2 al 10% . Para aumentar la expression del receptor, se agregó 10 µ? tricostatina A al medio 24 horas antes de la cosecha de las células en una confluencia de app 90%. Antes de la cosecha, las células se lavaron dos veces con PBS sin Mg + og Ca2+ y posteriormente se retiraron por raspado en 10 mi PBS por cada placa de cultivo. La suspensión de células se centrifugó a 1500xG en tres minutes antes de la resuspensión en 15 mM de buffer Tris-HCI pH 7,5 que contenía 2 mM MgC ; 0,3 mM EDTA y 1 mM EGTA (buffer A). La suspensión de células se homogeneizó y posteriormente se centrifugó a 40000xG en 30 minutos. La membrana-pellet se resuspendió en el buffer A que contenía sacarosa 250 mM, se distribuyó en alícuotas y se almacenó a - 80 °C.
Descripción del ensayo de afinidad: El ensayo se realizó como un ensayo de competición-unión basado en SPA en bufer de ensayo Tris 50 mM pH 7,4 que contenía NaCI 120 mM, MnCI2 3 mM, 40 pg/ml bacitracina, 2 pg/ml Quimostatina, 1 pg/ml Fosforamidon y 4 pg/ml Leupeptina. Se mezcló app 0,02 nM 125I-NKB con el compuesto de prueba antes de la adición de 4 ig de la preparación homogeneizada de membrana NK3 y 0,025 mg de microesferas de SPA (Análisis de Centelleo por proximidad) (en un volumen total de 60 µ?. La placa de ensayo se incubó con agitación durante 90 min a TA. La placa se centrifugó 10 minutos a 500xG y se contó en un topcounter 5 minutos por receptáculo.
La unión total, que comprendía menos de 5 % de radioligando agregara, se definió utilizando un bufer de ensayo mientras que la unión no específica se definió en presencia de 1 µ? osanetant. La unión no especifica constituía app 5 % de la unión total.
Los puntos de datos se expresaron en porcentajes de la unión específica de 125l-NKB y los valores IC50 (concentración que provoca 50 porciento de inhibición de la unión específica de 125I-NKB) se determinaron mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva sigmoidal de pendiente variable. La constante de disociación (K¡) se calculó a partir de la ecuación Cheng Prusoff (K¡ = IC5o/(1+(LJKD))), donde la concentración del radioligando libre L se aproxima a la concentración de 125I-NKB agregado en el ensayo (app 0,02 nM). El KD de 125I-NKB se determinó en 0,7 nM a partir de tres ensayos independientes de saturación assays cada uno realizado con determinaciones duplicadas. Bmax fue app 2 pmol/mg.
Los compuestos de la presente invención tienen generalmente valores K¡ de 1000 nM o menos, tales como 500 nM. Muchos compuestos, de hecho, tienen valores K¡ por debajo de 100 nM y valores de un dígito.
Ejemplo 6 Ensayo de potencia y eficacia del receptor NK3 Se sembraron células BHK que expresaban de manera estable al receptor humano NK3 en 100 µ? de medio en placas de paredes color negro y fondo transparente de 96 receptáculos (Costar) apuntadas a una confluencia de 95- 100% el día del ensayo. El ensayo se raealizó según el kit de ensayo FLIPR Calcium 4 Assay (Molecular Devices). El día del ensayo, se retiró el medio y las células se lavaron una vez con buffer HBSS (Hanks BSS, pH 7,4 que contenía Hepes 20 mM) antes de agregar a dichas células 100 pl de una solución del reactivo de calcio del ensayo disuelto en el buffer que contenía probinicida 2,5 mM. Las placas se incubaron durante 60 min a 34°C, CO2 10% antes del uso en el FLIPR para examinar la fluorescencia.
Se examinó una placa representative con una curva de dosis-respuesta con NKB en un sistema en el cual a los receptáculos se les añadió inicialmente buffer HBSS y 15 min más tarde se agregaron las distintas concentraciones de NKB a fin de determinar el EC50 y EC85 de NKB. Todas las placas de compuestos utilizadas para NKB se recubrieron previamente con solución de BSA al 1% y posteriormente se lavaron tres veces con H20. Se diluyó NKB en buffer HBSS que contenía BSA al 0,1%.
Para la evaluación de la eficacia y la potencia de los compuestos, éstos se diluyeron en buffer HBSS antes de la prueba. Para la prueba de la actividad agonista, se agregaron 25 µ? de la solución del compuesto diluida y la placa se analizó durante 5 minutos en el FLIPR. Para la prueba de la actividad antagonista, la placa se incubó durante otros 45 minutos antes de la adición de 25 pl de la concentración ECes de NKB (app. 1 nM) como se describió anteriormente. Las placas se analizaron posteriormente durante 5 minutos antes de finalizar el ensayo. Se determinó el aumento máximo de la fluorescencia en el fondo después de la adición de cada ligando. El valor IC50 se calculó utilizando un ajuste de curva sigmoidal de pendiente variable, y el valor clC50 se determinó utilizando la ecuación (clC5o = IC5o (1+(EC85 EC5o))), donde ECss y EC5o para NKB se determinaron como se describió más arriba.
Todas las isoquinolinonas de la presente invención caracterizadas en el ensayo de eficacia y potencia del receptor NK3 han sido antagonistas sin una actividad agonista significativa observada en las dosis relevantes. La tabla que aparece a continuación muestra la afinidad y la potencia para el receptor NK3.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1.- un compuesto según la fórmula i [l] en donde A representa N, CH o CR1 ; cada R1 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)-alquilo Ci_6, -C(O)-alquenilo C2_6, -C(O)-alquinilo C2-6, -C(O)-O-alquilo d-e, -C(O)-O-alquenilo C2_6, -C(O)-O-alquinilo C2-e o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_5, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo Ci_s, nitro, alcoxi C1-6, y NR2R3; X representa hidrógeno, alquilo C1-6 o - CRaRb-X', en donde X' representa una porción monocíclica saturada que tiene 5-6 átomos en el anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos del anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, dicho anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_e o (=0); cada Ra y R representa individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno; Q representa -CH2- o -NH-; Y representa heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, o Y representa fenilo, en donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o alcoxi Ci_e; en donde cada uno de R2 y R3 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C^, o haloalquilo Ci_e; cada uno de R -R8 y R9-R12 independientemente representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C†-Q, haloalquilo Ci_6 o hidroxialquilo Ci_s ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. -El compuesto según la reivindicación 1 , en donde A representa CH.
3. - El compuesto según la reivindicación 1o 2, en donde R1 representa alquilo C1-6.
4. - El compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
5. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde cada uno de R4-R8 independientemente representa hidrógeno o halógeno.
6..- El compuesto según la reivindicación 5, en donde R7 representa halógeno y R4, R5 y R8 representan hidrógeno.
7.- El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde cada uno de R9-R12 independientemente representa hidrógeno halógeno.
8.- El compuesto según la reivindicación 7, en donde R12 representa halógeno y R9-R11 representan hidrógeno.
9.- El compuesto según la reivindicación 8, en donde todos de R9 representan hidrógeno.
10,- El compuesto de la reivindicación 1 según la fórmula G en donde R representa alquilo Ci_6; X representa alquilo C1-6; Q representa -CH2- o -NH-; Y representa un heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, o alternativamente Y representa fenilo, en donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_6; cada uno de R4-R9 y R9-R12 independientemente representa hidrógeno o halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. - El compuesto según la reivindicación 10 en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Q representa -CH2-; Y representa un heteroarilo con 5-6 átomos en el anillo, en donde 1 , 2 o 3 átomos en el anillo se seleccionan de O, N o S, en donde dicho heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_6.
12. -El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde R7 representa halógeno, y R5, R6 y R8 representan hidrógeno.
13. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde R12 es halógeno, y R9-R11 representan hidrógeno.
14. -El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 0-13, en donde Y representa furazanilo, tiazolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazoliio, isoxazolilo, piridilo o 4H[ ,2,4]triazolilo.
15. -El compuesto según la reivindicación 10, en donde Q 5 representa -NH, y Y representa fenilo, en donde dicho fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
16. - El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de 1a ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Metil-1-oxo-2-fenilamino-1,2-o dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 1b ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 2-Bencil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolina-4-carboxílico 1c ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-Metil-1-oxo-2-(piridin-2-ilamino)- 1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 5 1d ((S)-1-fenil-propil)-amida del a'cido 2-Furan-3-ilmetil-3-metil-1-oxo- 1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-furan- 3-ilmetil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2b [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1- oxo-2-piridin-3-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2c [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1- oxo-2-piridin^4-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2d [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,5-Difluoro- bencil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2e [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,6-Difluoro- bencil)-8-fluoro-3-metil-1-^xo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2f [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(3,4-Difluoro-benci -e-fluoro-S-metil-l^xcí-l ^^ihidrcí-isoquinolina^-^rboxílico 2g [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiofen-3-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 2h [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1-oxo-1,2^ihidro-isoquinolina- -carboxilico 2i [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiofen-2-ilmetil-1,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 2j [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(1 H-imidazol-2-¡lmetil)-3-met¡l-1^xo-1 ,2-^¡N^ 2k [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-1^xo-1 ,2^ihidro-isoquinolina^-carboxílico 21 [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-furan-3-ilmetil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2m [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 2n [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-met¡l]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiazol-2-ilmetil-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2o [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-met¡ H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2p [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-am¡da del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-met¡l-2H-pirazol-3-¡lmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2q [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2- (1-met¡l-1 H^irazol-3-ilmeti!)-1^xo-1 ,2^¡hidro-¡soqu¡nolina-4-carboxíl¡co 2r [(S)-c¡clobut¡l-(3-fluoro-fen¡l)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-met¡l-2-(4-metil-t¡azol-5-ilmet¡l)-1-oxo-1 ,2^ihidro-isoquinolina^-<¾rboxílico 2s [(S)-c¡clobutil-(3-fluoro-fenil)-met¡l]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2t [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-4-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2u [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(5-metil-t¡azol-2-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina- -carboxílico 2v [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2w [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(4,5-Dimetil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2x [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2y [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-1-oxo-2-(1 ,3,5— trimetil— 1 H— p i razo l— 4— i I meti I)— 1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2z [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2aa [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-car^ 2ac [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2- (2-metil-tiazo -ilmetil)-1- )xo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxíl¡co 2ad [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-am¡da del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(2-metil-furan-3-ilmetil)-1^xo-1 ,2^ihidro-isoqu¡nolina-4-carboxílico 2ae [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1— metil— 1 H— pirazol— 4— ilmetil)— 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2af [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -oxo-1 ,2-dihtá^ 2ag [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxilico 2ah [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2— (1— Etil— 1 H— imidazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2ai [(S)-ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2aj [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 2ak [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-(3H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-oxc l ,2-dihidrc)-isoquinolina^-carboxíli^ 2al [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-1-oxc>-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4--carbox¡lico 2am [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-isoxazol- 5-ilmetil-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 3a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 2— (1— Etil— H— imidazol-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 4a [(S)-ciclobutil-(3,5-difluoro-fenil)-metil]-am¡da del ácido 8-Fluoro-3-metil- 2-oxazol-2-ilmetil-1-oxc>-1 ,2^ihidro-isoquinolina- --carboxíl¡co 4b [(S)-ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil- 2^xazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 4c [(S)-ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-3-metil-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 5a [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-oxazol- 2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico 5b [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 8-Fluoro-2-oxazol- 2-ilmetil-1-oxo-3-(2-oxc>-pirrolidin-1-¡lm carboxílico 5c [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 3-(4-ter-Butil-piperazin-1-ilmetil)-8-fluoro-2-oxazol-2-ilmetil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-4-carboxílico.
17. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para utilizarse en terapia.
18. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hiperreactivad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino.
20.- El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante; trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hiperreactivad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino.
21. Un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofrenoforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante; trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general; trastorno psicótico inducido por sustancias o fármacos (cocaína, alcohol, amfetaminas etc); trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, psicosis o esquizofrenia asociada con depresión grave, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión grave, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno bipolar (tratamiento de mantención, prevención de la recurrencia y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hiperreactivad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 a un paciente que lo necesita.
MX2011004034A 2008-10-20 2009-10-16 Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3. MX2011004034A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10680508P 2008-10-20 2008-10-20
DKPA200801458 2008-10-20
PCT/DK2009/050276 WO2010045948A1 (en) 2008-10-20 2009-10-16 Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004034A true MX2011004034A (es) 2011-05-10

Family

ID=41479209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004034A MX2011004034A (es) 2008-10-20 2009-10-16 Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8415373B2 (es)
EP (1) EP2350015A1 (es)
JP (1) JP2012505842A (es)
KR (1) KR20110070985A (es)
CN (1) CN102256948A (es)
AR (1) AR073891A1 (es)
AU (1) AU2009306819A1 (es)
BR (1) BRPI0919694A2 (es)
CA (1) CA2739946A1 (es)
CL (1) CL2011000865A1 (es)
CO (1) CO6361995A2 (es)
EA (1) EA201170585A1 (es)
IL (1) IL212107A0 (es)
MX (1) MX2011004034A (es)
TW (1) TW201016688A (es)
WO (1) WO2010045948A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2148863A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Novartis Ag Phthalazine and isoquinoline derivatives with slp receptor modulating activities
EA201170074A1 (ru) 2008-06-23 2011-10-31 Х. Лундбекк А/С Изохинолиноновые производные в качестве антагонистов nk3
US8242134B2 (en) * 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) * 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
KR20130010283A (ko) 2011-07-18 2013-01-28 삼성전자주식회사 백색 발광 장치 및 이를 이용한 디스플레이 및 조명장치
US10653681B2 (en) * 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT940391E (pt) * 1994-05-27 2004-12-31 Glaxosmithkline Spa Derivados de quinolina como antagonistas do receptor de taquicinina nk3
GB0318727D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
NZ544935A (en) 2003-08-15 2009-08-28 Lundbeck & Co As H Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
GB0425076D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
AU2006253054A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as NK3 anatgonists
CA2613001A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as nk3 receptor modulators
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
EA201170074A1 (ru) 2008-06-23 2011-10-31 Х. Лундбекк А/С Изохинолиноновые производные в качестве антагонистов nk3
MY164998A (en) 2008-09-15 2018-02-28 Sojournix Inc Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP2350015A1 (en) 2011-08-03
BRPI0919694A2 (pt) 2015-12-08
US20110288120A1 (en) 2011-11-24
TW201016688A (en) 2010-05-01
CN102256948A (zh) 2011-11-23
IL212107A0 (en) 2011-06-30
JP2012505842A (ja) 2012-03-08
AU2009306819A1 (en) 2010-04-29
CA2739946A1 (en) 2010-04-29
CO6361995A2 (es) 2012-01-20
CL2011000865A1 (es) 2011-09-23
US8415373B2 (en) 2013-04-09
WO2010045948A1 (en) 2010-04-29
AR073891A1 (es) 2010-12-09
KR20110070985A (ko) 2011-06-27
EA201170585A1 (ru) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011004034A (es) Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
AU2009291309B2 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
EP2313391B1 (en) Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8207347B2 (en) Pyridone derivatives as NK3 antagonists
JP2006524668A (ja) 新規なインドール誘導体、ならびに医薬物質および医薬組成物、特にｋｄｒ阻害剤としてのそれらの製造法
US8242134B2 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
JP2010524980A (ja) Ｎｋ３アンタゴニストとしてのイソキノリノン誘導体
EP2545053A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
KR20100015933A (ko) Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal