TW201016688A - Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists - Google Patents

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TW201016688A
TW201016688A TW098135040A TW98135040A TW201016688A TW 201016688 A TW201016688 A TW 201016688A TW 098135040 A TW098135040 A TW 098135040A TW 98135040 A TW98135040 A TW 98135040A TW 201016688 A TW201016688 A TW 201016688A
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phenyl
dihydro
carboxylic acid
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Nikolay Khanzhin
Karsten Juhl
Soeren Moeller Nielsen
Klaus Baek Simonsen
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Lundbeck & Co As H
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Description

201016688 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療，尤其是精神病（㈣咖士） 治療之化合物’關於包含該化合物之組成物，以及關於包 含投予該化合物之治療疾病的方法。 【先前技術】 目前核可之抗精神病藥都有降低大腦中之多巴胺（d〇p 胺）信號傳遞的共同特徵。此係藉由多巴胺叫受體㈣作 用或部分促效作用實現。第一代抗精神㈣（亦稱為「典 型」）通常與錐體外副作用有關，因此緣故，這些藥劑之 用途被削弱。第—代或「非典型」抗精神病藥除對D2受體 親和力外，對血清素（Ser〇t〇nin )受體2A ( 5_ΗΤ2Α )亦具 有親和力。一些非典型抗精神病藥另外對5_HT2C、5_ΗΤ6 或5-ΗΤ7受體具有親和力。非典型抗精神病藥引起較少的錐 體外副作用，但仍因體重增加及QTc作用而受阻。非典型 藥物之實例為氣氮平（clozapine)、奥氮平（〇lanzapine) 及利培酮（risperidone)。 最近’已建議神經激肽（neurokinin )受體作為CNS疾 病之標靶[Albert， Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]。神經激肽（或速激肽（tachykinin))為 一神經肽豕族’其包括P物質（SP )、神經激肽a ( NKA ) 及神經激肽B ( NKB )。這些物質之生物作用主要經由與 NK1、NK2及NK3三種神經激肽受體結合且使其活化而實 201016688 j 現。儘管可能存在一些交叉反應性，但SP對NKl具有最高 親和力，且咸信其為NK1之内源性配位體，且NKA與NK2， 及NKB與NK3之間同樣如此。 NK3主要集中表現於下列區域：皮質區，諸如額葉皮 質、頂葉皮質及扣帶皮質；杏仁核，諸如基底核、中央核 及外側核；海馬體；及中腦結構，諸如腹側被蓋區、黑質 緻密部及中縫背核[Spooren 等人，iVaiwre iieWew·?, 4, 967-975，2005]。NK3受體係在多巴胺神經元上表現，且 © Spooren等人已提出NK3拮抗劑之抗精神病作用係藉由抑 制多巴胺性狀（dop胺tone )(尤其在D2受體處）結合降 低血清素性狀（serotonergic tone )(尤其5-HT2a受體處） 所媒介。 二種結構上不同之NK3拮抗劑，即他奈坦（talnetant) 及奥沙奈坦（osanetant )，已經在臨床上就抗精神病作用， 及尤其是抗精神分裂作用做測試。
在臨床試驗中證實奥沙奈坦優於安慰劑，尤其對精神 病之正性症狀，亦即妄想（delusions )、幻覺（hallucinations ) 5 201016688 及偏執（paranoia) 161，2004，975-984] 〇 類似地，他奈坦在臨床試驗中已顯示可改善精神分裂症患 者之認知行為[Cwrr. OpioM./wvesi.Drwg, 6，717-721，2005]。 然而，二化合物皆因不良藥動學及藥效學性質而受阻，包 括不良溶解性、不良生物可用性、相對較高之清除率及不 良血腦障壁穿透性μ/-e re We W5, 4, 967-975, 2005]。這些 結果支持NK3受體為用於例如精神病治療的有前景標靶之 觀點，然而強調需要鑑別具有適當藥動學及藥效學性質之 化合物。 W095/32948揭示一系列喹啉衍生物，包括作為NK3 括抗劑之他奈坦。 最近，WO 2006/130080揭示具有下核心結構之化合物：
該化合物據稱為NK3拮抗劑；且WO 2006/050991及WO 2006/050992揭示另外的喹啉羧醯胺衍生物，該衍生物據稱 為NK3拮抗劑。 WO 2005/014575揭示下式之化合物： 201016688
其中R表示含N雜環，亦即吼唑基、三唑基及四唑基。
Sec5，18B，304-306，1979 揭示對具有 〇 下核心結構之化合物合成之研究：
化學品供應商Ambinter提供下結構之化合物：
G
其化學名稱為2-甲基-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸1-苯基-乙基）_醯胺。 7 201016688 【發明内容】 本發明人已意外地發現某些異喹啉酮衍生物為有效的 NK3拮抗劑，其可原樣用於例如精神病之治療。因此，在 一具體實例中，本發明係關於式I之化合物： R1R1
1-J 其中A表示N、CH或CR1 ; 各R1獨立地表示氫、C〗·6烷基、c2—6烯基、c2-6炔基、 /(οΧμ 烷基、_c(0)_c2 6 烯基、_c(0)_c2 6 炔基、 -C(0)-〇_Cl6 烷基、6 烯基、_c(〇)〇C2 6 炔基或 苯基，其中該苯基、Cl·6烷基、C2_6烯基或Cw炔基係視需 要經一或多個選自於鹵素、羥基、鹵Cl6烷基、硝基、C16 烷氧基及nr2r3之取代基取代； X表示氫、C〗_6烷基或-CRaRb-X，，其中X，表示具有5_6 個環原子之單環狀飽和部分，該環原子之一者為N且其中 —或多個另外的環原子可為選自於N、〇及s之雜原子，該 單環狀環可經一或多個取代基w取代，其中w係選自於 201016688
Cu6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Ci6i烷基或（=〇);
Ra和Rb各獨立地表示氫、_CH3或函素； Q 表示—CH2-4_NH-; Y表示具有5-6個環原子之雜芳基，其中卜2或3個 環原子係選自於0、Ν或S’或者¥表示苯基，其中該雜芳 基或苯基可經-或多個選自於㈣、k院基U基、 C2-6炔基或C!·6烷氧基之取代基取代； 其中R2和W各者獨立地表示氫、Ci 6燒 ® c2-6炔基、輕基Cl_6^基或函Ci6貌基； R-R和R-R各者獨立地表示氣、燒基、〜婦 炔基、鹵素、崎3、經基、氰基、硝基、Cm统 乳基、鹵C!·6烷基或羥基c丨·6烷基； 以及其醫藥上可接受之鹽。 可接本發明係關於式1化合物及其醫藥上 接又之1於/口療方面之用途。 在一具禮實例中，本發明技 ©藥上可接+ 包含式1化合物及其醫 樂上T接受之鹽與一或多種醫藥 結合的醫藥組成物。 ㊣又之栽劑或賦形劑 在-具體實例中，本發明係關於式“ 可接受之鹽於製造醫藥品方面之用途。 j其面樂上
在-具體實例中，本發明係關於用於 化合物及其醫藥上可接受之鹽。 療^病之式I 在-具體實例中，本發明係關於治 括將治療有效量之式I化合物及其醫藥上可2該方法包 钱受之鹽投予 9 201016688 有需要之患者。 定義 ^在本文中，「烷基」意指直鏈' 支鏈及/或環狀飽和烴。 詳σ之 C1-6烧基」意指具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之這類烴。Cl_6烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、丁基' 戊基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2_曱基_ 丙基、第三丁基及環丙基甲基。 在本文中，「烯基」意指包含至少一個破-碳雙鍵之直 鏈、支鏈及/或環狀烴。詳言之，「C26烯基」意指具有2、 3、4、5或6個碳原子之這類烴。C26烯基之實例包括乙烯 基、1-丙稀基、2-丙稀基、丁稀基、2_丁烯基' 3 丁稀基 及環己烯基。 , 文中，炔基」意指包含至少一個碳·碳參鍵且視 =亦包f或多個碳·碳雙鍵的直鏈、支鏈及/或環狀煙。 = C2·6炔基」意指具有2、3'4、5或ό個碳原子 :這類煙。一块基之實例包括乙炔基、i丙炔基、2丙炔 、^丁炔基、2_丁块基、3_丁炔基及5•丁小烯冬块基。 本文中，「函素」意指元素週期表第7族之員， 例如氟、氣、溴及碘。 -在本文中，「烷氧基」意指式_〇R，之部分，其中尺,表 :二所定義之燒基。詳言之，「Cl·6垸氧基」意指其中 疋土。刀具有1、2、3、4、5或6個碳原子之這類部分。 :本文中，醫藥上可接受之鹽包括醫藥上可接受之酸 、醫藥上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。酸 201016688 加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。 合適無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫峨酸、磷酸、 硫酸、胺續酸、硝酸及諸如此類。 ❹
合適有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟 乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙 醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、 雙亞曱基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬 胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、 麩胺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-函基茶鹼， 例如8 -溴茶驗及諸如此類。醫藥上可接受之無機酸或有機 酸加成鹽之進一步實例包括在J. Pharm. Sci. 1977,66,2中 所列的醫藥上可接受之鹽，其係以引用的方式併入本文中。 金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及諸如此 類。 銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨鹽、甲銨鹽、二甲錢 鹽、三甲銨鹽、乙銨鹽、羥基乙銨鹽、二乙銨鹽、正丁銨 鹽、第二丁銨鹽、第三丁銨鹽、四甲銨鹽及諸如此類。 在本文中，「環原子」意指構成環之原子，且環 係選自C、N、0及S。舉例而言，苯及甲笨皆〃 作為援；δ工 冬白具有ό個碳 為環原子，而吼咬具有5個碳及i個氮作為環原子。 在本文中，化合物之「治療有效量」一詞 予該化合物之治療干預中足以治癒、減二=投 I刀遏止既定 11 201016688 疾病及其併發症之臨床表現之量。適足以實現此目的之量 係定義為「治療有效量」。各目的之有效量將視個體之疾 病或損傷嚴重程度以及體重及一般狀況而定。應瞭解的 疋，可使用例行實驗、藉由建構數值矩陣及測試該矩陣中 之不同點來達成測定適當劑量，此均在受訓醫師之一般技 能内。 本文中，「治療」一詞意謂為了對抗病況，諸如疾 病或疾患之目的對患者之管理及照料。該詞意欲包括患者 罹患之既定病況的全範圍治療，諸如投予活性化合物以減 輕症狀或併發症、以延遲疾病、疾患或病況之進展 輕或緩解症狀及併發症及/或以治癒或消除疾病、疾 況以及預防病況’以預防應理解為為了對抗疾病、病況 =疾患之目的對患者之管理及照料，i包括投予活性化合 預防症狀或併發症之發作。然而，預防性（防止性） :治治癒性）治療為本發明之兩個獨立態樣。待治 療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類
【實施方式】 在-具體實例中，本發明係關於式！之化合物 12 201016688
R12〇
[I] ❹ e 其中A表示N、CH或CR1 ; 各R1獨立地表示表示氫、Cu烷基、c2-6烯基、C2-炔基、-6 烷基、-C(〇)-C2.6 烯基、_c(〇)_C2 6 炔基 炫基、-c(o)-o-c2_6 婦基、_C(0)_0 C26 炔基适 苯基，其中該苯基、C^6烷基、C2_6烯基或c26炔基係視熏 要經一或多個選自於鹵素、羥基、鹵Cw烷基、硝基、Cl· 烷氧基及NR2R3之取代基取代； X表示氫、C!·6烷基或-CRaRb_x，，其中X，表示具有5一 個環原子之單環狀飽和部分，該環原子之一者為N且其中 —或多個另外的環原子可為選自於N、〇及s之雜原子，'該 單環狀環可經一或多個取代基w取代，其中w係選自= Cm烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、Ci6函烷基或（=〇);
Ra和Rb各獨立地表示氫、/仏或函素； Q 表不—CH2 -或-NH-; Y表示具有5-6個環原子之雜芳基，其中卜 ^原子係⑽〇、N“，或者以示苯基，其中該: 基或苯基可經一或多個選自於㈣、d6烧基、稀:方 13 201016688 C2_6炔基或Ct·6烧氧基之取代基取代； 其中R2和R3各者獨立地表示氫、Cw烷基、Cw烯基、 C2·6炔基、羥基c〗·6烷基或鹵Ci6烷基； R -R8和R9-R12各者獨立地表示曼' Cm院基、婦 基、c2_6炔基、函素、nr2r3、羥基、氛基、硝基、烷 氧基、齒C!·6烧基或羥基Ci 6烷基； 以及其醫藥上可接受之鹽，亦即本發明化合物之醫藥上可 接受之鹽。 這類具有5-6個環原子且其中1、2或3個環原子係選 自於〇、N或S之雜芳基的例子包括咬咕基、㈣基”塞吩 基、咬喃基、咪〇坐基、聘唾基、。比„坐基、異聘唾基、4h⑴Μ] 三唑基…比咯基、異噻唑基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基及 0比1:¾基。 這類具有5-6個環原子而環原子中之一者為n且其中 一或多個另外的環原子可為選自SN、◦及s之雜原子的單 環狀飽和部分的例子包括吡咯啶基及哌阱基。 在一具體實例中，A表示CH。 在一具體實例中，R1矣+ Γ1 %Li> «·, 環丙基或環丁基。表不Cl-6坑基，尤其R1表示乙基、 其 在7 一具體實例中，RW各者獨立地表示氫或齒素。尤 R表示函素而R4、R5和R8表示氫。 在一具體實例中，R4_R8表示氫。 其 X具體,Τ’Γ R表不鹵素而R9-RU表示氫。 201016688 所有—以 R5
❹ X表示Ck6烷基； Q表示-ch2冬νη·; γ 目 環月早m 5~6個環原子之雜芳基，其中卜2或3個 環原子係選自於n Ά ^ ^ ^ 、 、\或8，或者γ表示苯基，其中該雜芳 基或苯基可經一布夕加、 ❹ 代， —夕個選自於鹵素及C〗·6烷基之取代基取 R4-R9 和 R9_Rl2 々土加 各者獨立地表示氫或鹵素； 以及其醫藥上可接受之鹽。 關於式Γ之具體實例中，R1表示乙基' 環丙基 或環丁基；Q表示—CH · ν主-曰士 ，γ表不具有5_6個環原子之雜芳 土 Χ、中1 2或3個環原子係選自於Ο'Ν或S，其中該 雜芳基可’經 <多個選自於幽素及烧基之取代基取代。 在一個關於式I’之具體實例中，R7表示鹵素，而R5、 R6和R8表示氫。 15 201016688 在一個關於式Γ之具體實例中，R12為鹵素，而R9_Rll 表示氫。 在一個關於式Γ之具體實例中，γ表示呋咕基、噻唑 基、嘆吩基、β夫喊基、味°坐基、曜β坐基、β比唾基、異聘唾 基或4Η[1，2,4]三唑基。 在一個關於式Γ之具體實例中，Q表示—ΝΗ，而γ表 示苯基’其中該苯基可經一或多個選自於齒素之取代基取 代。 在一具體實例中，本發明之化合物係選自於： la 3 -甲基-1-側氧基-2-苯基胺基- i，2-二氫-異喹琳·4_ 羧酸（（S)-l-苯基·丙基）-醯胺 lb 2-苄基-3 -甲基-1-侧氧基·ΐ，2-二氫-異喹琳-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 lc 3 -甲基-1-側氧基-2-(»比啶-2-基胺基）-1,2-二氫-異 啥琳-4-叛酸（（S )-1-苯基-丙基）-酿胺
Id 2-呋喃-3-基甲基-3-甲基-1-側氧基-l，2-二氫-異喹 琳-4·緩酸（（S)-l -苯基-丙基）-酿胺 2a 8-氟-2-呋喃-3_基甲基-3-甲基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啶-3-基甲基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2c 8-氟-3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-4-基甲基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2d 2-(2,5-二氟-苄基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1，2-二氫 201016688 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基μ醯胺 2e 2-(2,6-二氟-苄基）-8-氟-3-曱基-1-側氧基-1，2-二氫 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）_甲基]-醯胺 2 f 2-(3,4 氣基）-8 -氣-3-曱基-1-側氧1基-1，2-二氮 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2g 8 -氟-3-甲基-1-側氧基-2-嗔吩-3-基曱基-1,2-二氳-異喹琳-4-叛酸[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）-甲基]-醯胺 2h 8 -氟-3-甲基-2-(5 -甲基-異聘唾-3-基曱基）-1-侧氧 G 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]· 醯胺 2i 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-噻吩-2-基曱基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]•醯胺 2j 8-氟-2-(1Η-咪唑-2-基曱基）-3-甲基-1-側氧基-1，2--一氮··異喧琳-4-叛酸[(S)-環丙基- (3 -氣-苯基）-甲基]-酿胺 2k 8-氟-2-(1Η-咪唑-2-基曱基）-3-曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 〇 21 8-氟-2-呋喃-3-基甲基-3-甲基-1-侧氧基-1,2-二氫- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]••醯胺 2m 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-異腭唑-3-基甲基）-1-側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醢胺 2n 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-噻唑-2-基曱基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(3_氟-苯基）·甲基]•醢胺 2〇 8-氟-3-甲基-2-(5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲 17 201016688 基）-1-側氧基·1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(s)-環丁基-(3-氟-苯 基）-甲基]-醯胺 2p 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基比嗤_3_基曱基側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)_環丁基_(3-氟-苯基）-甲基]· 醯胺 2q 8-氟-3-甲基-2-(卜曱基-1H-°比唾_3_基甲基）-卜侧氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(3_氟-苯基）·曱基]_ 醯胺 2r 8-氟-3-甲基-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲基）-1-側氧基 ® -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)_環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯 胺 2s 8-氟-3-曱基-2-聘唑-2-基曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）·甲基]-醯胺 2t 8-氟-3-曱基-2-聘唑基甲基-1-側氧基Jl，2·二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-笨基）-甲基]-醯胺 2u 8-氟-3-曱基-2-(5-甲基-噻唑-2-基甲基）-1-側氧基 -1，2-二氫-異啥琳-4 -叛酸[(S)-環丁基-(3 -氟-苯基）-曱基]-酿 ❹ 胺 2v 8-氟-3-甲基-2-(4-甲基-呋咕-3-基甲基）-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉_4_羧酸[(S)-環丁基-(3·氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2w 2-(4,5-二曱基-1H-咪唑-2-基甲基）-8-氟-3-甲基-i_ 側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）·甲 基]_酿胺 18 201016688 2χ 2-(2,5 -一甲基·β夫喃-3-基甲基）-8 -氟-3 -甲基-1-側 氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲 基]-醯胺 2y 8-氟-3·甲基·1-側氧基-2-(l，3,5-三甲基-1H-吡唑 -4-基甲基）-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯 基）-甲基]-酿胺 2z 2-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-基曱基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基·1，2-二氫-異喹啉_4_羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱 © 基]-醯胺 2aa 8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1Η-咪唑-4-基甲基）-1_側氧 基-1，2-二氫-異喹啉_4•羧酸[(s)-環丁基-(3-氟-苯基）·甲基]_ 醯胺 2ac 8-氟-3-曱基-2-(2-甲基-噻唑-4-基曱基）-1·側氧基 -1,2-二氫-異啥琳_4·叛酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2 ad 8-1-3 -甲基-2-(2 -甲基-0夫鳴_3_基曱基）-1-側氧基 © -1,2-二氫-異啥琳-4-缓酸[(s)_環丁基-(3_氟苯基）_甲基]_醢 胺 2ae 8-氟-3_甲基-2-(卜甲基_1ίί-0比0坐-4-基甲基）-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(s)·環丁基_(3_氟-苯基）_曱基]-醯胺 2af 8-氟-3-甲基-2-(3-甲基-3H-咪嗤_4-基曱基）_1_側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(3_氟·苯基）-甲基]-醯胺 19 201016688 2ag 8-氟-3-甲基-2-(卜甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ah 2-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基）-8•氟-3-曱基-1-側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)·環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ai 8-氟-3-甲基-2-腭唑-2-基曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2aj 8-氟-3-甲基-2-腭唑-2-基曱基-1-側氧基-1，2-二氫- _ 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2ak 8-氟-2-(3H-咪唑-4-基甲基）-3-甲基-1-側氧基-l，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟·苯基）·甲基]-醯胺 2al 8-氟-3-曱基-2-(3-甲基-異聘唑-5-基甲基）-1-側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2am 8-氟-2-異腭唑-5-基曱基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 〇 3a 2-(1-乙基-1H -味0坐-2-基甲基）-8 -氟-3-甲基-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 4a 8 -氟-3-甲基-2-聘嗤-2-基曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異啥淋-4-缓酸[(S)-環丁基-(3，5-二兔-苯基）-曱基]-醯胺 4b 8 -氟-3-甲基-2-聘峻-2-基曱基-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基）-甲基]-醯胺 20 201016688 4c 8_氟_3·甲基_2·聘唑·2-基曱基側氧基_丨，2_二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(4-氟_苯基）_曱基]_醯胺 5a 8_氟_2_腭唑_2-基曱基_l-側氧基-I，2-二氫-異喹啉 -4-羧酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）·甲基]_醯胺 5b 8_氟腭唑·2·基曱基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯 啶-1-基曱基）-1，2-二氫-異喹啉羧酸[(s)_環丁基_(3_氟苯 基）-甲基]-醯胺 Ο
5C 3-(4-第三丁基-哌啡-1-基曱基>8_氟_2·聘唑_2_基 甲基-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉_4•羧酸[(s)_環丁基气弘氟_ 苯基）-曱基]-醯胺 此外，本發明化合物可以非溶劑合形式以及與醫藥上 可接受之溶齊1，諸>纟、乙醇及諸如&類所形成之溶劑合 形式存在。-般而纟，對於本發明之目的，溶劑合形式被 認為等同於非溶劑合形式。 令赞明化合物可 〇 叫夕Ί回个到稱甲心，故所設 的是任何光學異構物（亦即對映異構物或非對映異構 物）呈为離、純的或部分純化之光學異構物及其任何混 合物（包括外消旋混合物，亦即立體異構物之混合物）形 ::者】均包括於本發明之範圍内。詳言之，當A表示ch 時’ A可能為光學中心，產生r形式及s形式兩種 異構物。在-具體實例中，本發明化合物具有S形式。 肖疋具體實例中，本發明化合物在A周圍具有下 列絕對構型，A為CIi : 21 201016688
在本文中應理解，當指明對映異構形式時，則 係呈對映異構過量，例如基本上為純的單對映異構形： 因此，本發明之一具體實例係關於具有至彡60%、至少
7〇%、至少8〇%、至少85%、至少9G%、至少嶋，較佳至 少98%對映異構過量之本發明化合物。 外消％形式可藉由已知方法拆分為光學對映體例如 藉由以光學活性酸使其非對映異構鹽分離，且藉由以鹼處 理釋放光學活性胺化合物n將外消旋體拆分為光學 對映體之方㈣基於光學活性基質的層析。本發明化合物 亦可藉由形成非對映異構衍生物來拆分。可使用熟習此項 技術者已知㈣分鮮異構物之其他Μ。這類方法包括
由J.叫_，A· Collet及S· Wilen在，，對映異構物％ Rac_eS，and Resolutions”，J〇hn 職巧 _ s刪，—
York (1981)中所揭示者。光學活性化合物亦可由光學活性 起始物質製備。 此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環系統 夺可形成4何異構物。所设想的是，任何幾何異構物， 剛分離、純的或部分純化的幾何異構物或其混合物均包括 於本發明之範圍内。同樣地，具有限制性旋轉之鍵的分子 可能形成幾何異構物。這些異構物亦意圖包括在本發明之 22 201016688 範圍内。 此外，本發明之某些化合物可以不同互變異構形式存 在，且設想本發明化合物所能形成之任何互變異構形式均 包括於本發明之範圍内。 除上文所討論之精神病及精神分裂症之外，NK3受體 拮抗劑已牽連於多種疾病中。Langlois等人在《/. PAarm.Exp. ΓΑπ.，299, 712-717, 2001中結論指出NK3拮抗劑一般可應 用於CNS疾病中，且尤其可應用於焦慮及抑鬱症。Yip等 〇 人在价·乂 Pkr.，122, 715-722, 1997中進一步將NK3拮抗劑 牽連於不同大腦功能，諸如皮質處理、學習及記憶、神經 内分泌及行為調節。其他研究已顯示NKB及NK3受體與疼 痛有關，且NK3拮抗劑具有抗傷害感受及鎮痛作用 [Fioramonti，iVewrogasiroe/ziero/.Mo"/.，15，363-369，2003]。 Mazelin 等人在 h/e 5cz·.，63, 293-304，1998 中證實 NK3 拮 抗劑對腸炎有作用且結論指出這類拮抗劑可用於治療大腸 急躁症（IBS )。此外，NK3拮抗劑已經在活體内模型中證 〇 明適用於治療氣道相關疾病，諸如氣喘、氣道過度反應、 咳漱及支氣管收縮（bronchorestriction ) 。[Daoui， 及Care Med.，158, 42-48，1998]。Maubach 等人在 83, 1047-1062, 1998 中證實 NKB 及 NK3 促效劑 senktide增加癲癇樣放電之頻率及持續時間，且因此推斷 NK3拮抗劑具有抗驚厥潛力。最後，Kernel等人在 22, 1929-1936, 2002 中提議使用 NK3 拮抗劑治 療帕金森氏症（Parkinson’s Disease)。 23 201016688 因此，臨床、臨床前、活體内及活體外研究均支持-受體拮抗劑適用於治療或預防多種疾患，包括精神病、精 神分裂症、抑繫症、焦慮、認知損傷、肥胖症、阿兹海默 氏症（Alzheimer’s disease)、帕金森氏症、疼痛、驚厥、 咳漱、氣喘、氣道過度反應、微血管過敏、支氣管收縮、 腸炎及發炎性腸病。 精神分裂症分為幾個亞群。偏執型（paran〇id )特 徵在於妄想及幻覺且無思考障礙（th〇ughtdis〇rder)、錯亂 行為（disorganized behavior)及情感表現平板（affective ❿ flattening)。解組型（disorganizedtype)，在國際疾病分 類（ICD)中亦稱之為「青春型精神分裂症 schizophrenia)」，其中思考障礙及平板情感共同存在。緊 張型（catatonic type )，其中主要心理動作障礙（pr〇minent psychomotor disturbances )很明顯，且症狀可包括緊張性木 僵（catatonic stupor)及蠟樣屈曲（waxyflexibiHty)。未 分化型（undifferentiated type )，其中存在精神病症狀，但 尚未符合偏執型、錯亂型或緊張型之標準。精神分裂症之 @ 症狀通常在三大類自我顯露，亦即正性、負性及認知症狀。 正性症狀為代表「過度」正常經驗者，諸如幻覺及妄想。 負性症狀為其中患者苦於缺乏正常經驗如快感（⑷ 及缺乏社會互動（lack 〇f s〇cial…咖如。心者。認知症狀 係關於精神分裂症中之認知損傷，諸如缺乏持續注意力及 決策缺陷。當前的抗精神病藥在治療正性症狀方面相當成 功，但對於負性及認知症狀而言進展不佳。相對於此，nk3 24 201016688 拮抗劑已經在臨床上證實可改善精神分裂症中之正性與負 性症狀二者161，975-984，204]，且根據上 述論述，亦預期其對認知症狀亦可發揮作用。 認知損傷包括認知功能或認知域衰退，例如工作兮己 憶、注意力及警覺力、語文學習及記憶、視覺學習及記憶、 推理及問題解決，例如執行功能、處理速度及/或社會認知。 詳言之’認知損傷可能表明注意力缺陷、思考瓦解 (disorganized thinking )、思考緩慢、理解困難、注意力 不集中、問題解決能力減弱、記憶力不佳、難以表現想法 及/或難以整合想法、感覺及行為，或難以消除不相關想法。 在一具體實例中，本發明係關於適用於治療之本發明 化合物。 在一具體實例中，本發明係關於治療選自於下列之疾 病的方法··精神病；精神分裂症；類精神分裂症 (schizophrenoform disorder );分裂情感性障礙（ disorder);妄想症（delusional disorder);暫時性精神病 (brief psychotic disorder );共享型精神病（shared psychotic disorder);歸因於一般醫學病況之精神疾患；物 質或藥物引發之精神病（古柯鹼、酒精、安非他命等）； 類分裂性人格疾患（schizoid personality disorder);分裂 性人格疾患（schizoptypal personality disorder );與重度憂 鬱症、雙極性情感疾患、阿茲海默氏症或帕金森氏症有關 之精神病或精神分裂症；重度憂鬱症；一般性焦慮症；雙 極性情感疾患（維持治療、復發預防及穩定化）：躁狂 25 201016688 (mania);輕躁狂（hypomania);認知損傷；注意力缺乏 過動症（ADHD) ·，肥胖症；食慾降低；阿茲海默氏症；帕 金森氏症；疼痛；驚厥；咳嗽；氣喘；氣道過度反應；微 血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺病；尿失禁；腸炎； 發炎性腸病；PTSD (創傷後壓力疾患（post traumatic stress disorder));痴呆；以及老年人的激動和譫妄，該方法包 括將治療有效量之本發明化合物投予有需要之患者。 在一具體實例中’本發明係關於治療精神分裂症之方 法，該方法包括將治療有效量之本發明化合物投予有需要 ❿ 之患者。詳言之，該治療包括精神分裂症之正性、負性及/ 或認知症狀之治療。 在一具體實例中，本發明係關於治療認知損傷之方 法該方法包括將治療有效量之本發明化合物投予有需要 之患者。詳言之，該認知損傷表現為工作記憶、注意力及 警覺力、語文學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題 解決，例如執行功能、處理速度及/或社會認知方面的衰退。 典型及非典型抗精神病藥，尤其是D2拮抗劑之抗精神 ◎ 病作用，係經由抑制突觸後D2受體而發揮。然而，突觸前 D2自身受體亦受這些化合物之投予所影響，造成多巴胺神 經元衝動頻率（firing 增加，此實際上抵消抗精神病 作用增加之衝動頻率一直持續到突觸前自身受體之作用 被阻斷（去極化阻斷）為止’通常在以典型或非典型抗精 神病樂長期治療約3週後。此模型解釋當起始Μ拮抗劑治 療時，通常可見高it 3週之臨床效果延遲。NK3拮抗劑看 26 201016688 似抑制由D2拮抗劑引起之突觸前〇2自身受體所媒介之多 巴胺神經元衝動的增加，因此預期NK3拮抗劑及D2拮抗 劑之組合投藥可使臨床效果更快顯現。此外，已知D2拮抗 劑增加促乳素（prolactin)含量，此可能導致嚴重副作用， 諸如骨質疏鬆症。眾所周知’ NK3促效劑使促乳素增加， 由此可推斷NK3拮抗劑將降低所增加的促乳素含量，亦 即’使促乳素含量正常化。因此，NK3拮抗劑（例如本發 明之化合物）與D2拮抗劑之組合使用可解決一些與D2括 ® 抗劑投藥有關之安全性議題。類似地，NK3拮抗劑（例如 本發明之化合物）可與下列標靶中一或多者的拮抗劑/反向 促效劑/負性調節劑/部分促效劑一起投予：多巴胺D2受 體、多巴胺D3受體、多巴胺D4受體、鱗酸二酯酶PDE10、 血清素5-HT1A受體、血清素5_HT2a受體、血清素5_ΗΤό受 體、腎上腺素〇;2受體、大麻鹼第丨型受體、組織胺]^3受 體、環加氧酶、鈉離子通道或甘胺酸轉運蛋白GlyT1 ;或與 Ο 下列標乾中一或多者的促效劑/正性調節劑/部分促效劑— 起才又予·血清素5-HT2c受體、KCNQ通道、NMDA受體、 AMPA受體、煙鹼受體、蕈毒鹼撾丨受體、蕈毒鹼从^ 欠體、代謝性麵胺酸受體mGluR2、代謝性麩胺酸受髋 mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體。 本發明化合物與其他抗精神病化合物之這種組合投藥 可相繼或相伴進行》D2拮抗劑或部分促效劑之實例包括氣 底咬醇（haloperidol)、氯丙啡（chl〇rpromazine)、舒必 矛J ( sulpirid )、利培_、齊拉西酮（ziprasid〇n )、奥氮平、 27 201016688 啥硫平（quetiapin)、氣氮平及阿立哌唑（aripipraz〇le)。 在一具體實例中’本發明化合物係以每日每公斤體重 約0.001毫克至每公斤體重約100毫克之量投予。詳言之， 每曰劑量可在每日每公斤體重〇·〇1毫克至每公斤體重約5〇 毫克範圍内。確切劑量將取決於投藥頻率及模式、待治療 個體之性別'年齡、體重及一般狀況、待治療病況之本性 及嚴重程度、待治療之任何併發症、所要治療效果及熟習 此項技術者已知的其他因素。
典型成人口服劑量將在每天卜1000毫克本發明化合物 範圍内，諸如每天^00毫克，諸如每天卜丨⑼毫克或每天 1 -50毫克。
在一具體實例中，本發明係關於本發明化合物在製j 用於治療選自下列之疾病之醫藥品的用途：精神病；精; 分裂症；類精神分裂症；分裂情感性障礙；纟想症；暫^ 精神病，共享型精神病；歸因於一般醫學病況之精神彡 患’物質或藥物引發之精神病（古柯鹼、酒精、安非他― 等），類为裂性人格疾患；分裂性人格疾患；與重度憂彳 症：雙極性情感疾患、阿兹海默氏症或帕金森氏症有關」 精：病或精神分裂症；重度憂鬱症；一般性焦慮症丨雙; 性情感疾患（維持治療、復發預防及穩定化）；躁狂；〗 躁狂；認知損傷；ADHD;肥胖症；食慾降低；阿兹海默 症：帕金森氏症，疼痛；驚厥；咳嗷；氣喘；氣道過度 應微血管過敏，1氣管收縮；慢性阻塞性肺病；尿失禁 腸炎，發炎性腸病；PTSD;痴呆；以及老年人的激動和; 28 201016688 妄。 在一具體實例中，本發 赞β係關於本發明化合物在製造 用於治療精神分裂症之醫藥σ f * 醫藥OD的用途。詳言之，該治療包 括治療精神分裂症之正性、 一 证I止性、負性及/或認知症狀。 /、體實例中，本發明係關於本發明化合物在製造 用於治療認知損傷之醫藥品 用途。詳言之，該認知損傷 表現為工作記憶、注責六 覺學習及㈣- 語文學習及記憶、視 ❹ 〇 ，學％及4、推理及問題解決，例如執行功能、處理速 又及/或社會S忍知方面的衰退。 在-具體實例中，本發明係關於用於治療選自下列之 疾病的本發明化合物：精神病；精神分裂症；類精神分裂 症；分裂情感性障礙；妄想症；暫時性精神病；共享型精 神病；歸因於—般醫學病況之精神疾患4質或藥物引發 之精神病（古㈣、酒精、安非他命等）；類分裂性人格 分裂性人格疾患；與重度憂#症有關之精神病或精 神为裂症，雙極性情感疾患、㈣海默氏症或帕金森氏症； 重度憂鬱症；-般性焦慮症；雙極性情感疾患（維持治療、 復發預防及敎化）；躁狂；輕躁狂；認知損傷；ADHD; 肥胖症；錢降低；㈣海默氏症；帕金森氏症H 驚厥’咳f;氣喘；氣道過度反應；微血管過敏；支氣管 收縮卜陵性阻塞性肺病；尿失禁；腸炎；發炎性腸病；PTSD; 痴呆；以及老年人的激動和譫妄。 在-具體實例中，本發明係關於用於治療精神分裂症 之本發明化合物。詳言之，該治療包括治療精神分裂症之 29 201016688 正性、負性及/或認知症狀。 在一具體實例中，本發明係關於用於治療認知損傷之 本發明化合物。詳言之，該認知損傷表現為卫作記憶、注 意力及警覺力、語文學習及記憶、視覺學習及記憶、推理 及問題解決，例如執行功能、處理速度及/或社會認知方面 的衰退。 本發明化合物可單獨以純化合物投予或與醫藥上可接 受之載劑或賦形劑一起以單劑或多劑投予。本發明之醫藥 組成物可根據習知技術，諸如Remingt〇n : The Science咖❹ Practice of Pharmacy，第 19 版，Gennar〇 編
Publishing Co_，Easton，PA，1995令所揭示者，以醫藥上可 接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑調 配0 醫藥組成物可特定調配以供藉由任何合適途徑投予， 諸如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部（包括經頰及舌下）、 經皮、腦池内、腹膜内、經陰道及非經腸（包括皮下、肌 肉内、鞘内、靜脈内及皮内）途徑，較佳為經口途徑。應 瞭解，較佳途徑將視待治療個體的一般狀況及年齡、待治 療病況之本性及所選擇之活性成分而定。 σ 經口投藥用醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠 劑、糖衣藥丸、丸劑'口含劑、散劑及顆粒劑❶若適當， 其可製備成具有包衣。 田’ 經口投藥用液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿 30 201016688 非經腸投藥用醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注 射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及待在使用前在無菌可 注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。 其他合適投藥形式包括栓劑、喷霧劑、軟膏、乳膏、 凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。 便利地，本發明化合物係以含有約〇丨至5〇〇毫克之量 的該化合物，諸如i毫克、5毫克、10毫克、50毫克、100 毫克、150毫克、200毫克或25〇毫克本發明化合物之單位 劑型投予。 對於諸如靜脈内、鞠内、肌肉内及類似投藥之非經腸 途徑而言，典型劑量為經口投藥所採用之劑量約一半的程 度。 對於非經腸投藥而言，可採用本發明化合物在無菌水 溶液：丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油 液若必要，這類水溶液應合適地經緩衝且液體稀 釋劑應先以足夠味理合# ❹ 疋财理食鹽水或㈣糖使之等滲。水溶液尤 广於靜脈内、肌肉内、皮下及腹膜内投藥。所採用之 二=性介質均可藉由熟習此項技術者已知之標準技術易 ::醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水 :液及各種有機溶齊卜㈣載劑之實例為乳糖、白土。⑽ a 、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、jf m 膠、硬胙聽找 月膠瓊月曰、果膠、阿拉伯 之實例：、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑 為糖漿、花生油、撖視油、鱗脂、脂肪酸、脂肪酸 31 201016688 胺、聚氧化乙烯及水。II由將本發明化合物與醫藥上可接 受之載㈣合所形成之醫藥組成物隨後以適合於所揭示投 藥途徑之各種不同劑型容易地投予。 適合經口投藥之本發明調配物可以諸如勝囊或鍵劑之 離散單位呈％’其纟含有鼓量之活性成分且其可包括合 適賦形劑。此外，可經口利用之調配物可呈散劑或顆粒劑。、 在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油或油包 水液體乳液形式。 t
若將固體載劑用於經口投藥，則製劑可為錠劑，例如 以散劑或片劑形式置於硬明膠膠囊中，或呈含片或口含劑 形式。固體載劑之量可變，但通常將為約25毫克至約1克。 若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠 囊或諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液之無菌可注射液 體形式。 錠劑可藉由使活性成分與一般佐劑及/或稀釋劑混合， 接著將混合物在習知製鍵機中壓縮而製備。佐劑或稀釋劑
之實例包含··玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、 明膠、乳糖、膠及諸如此類。可使用通常用於諸如著色、 調味、防腐等目的之任何其他佐劑或添加劑，前提是它們 與活性成分相容。 在-具體實例中，本發明係關於包含本發明化合物以 及第二抗精神病劑之醫藥組成物。在_具體實例中，該第 二抗精神病劑係選自下列標靶之拮抗劑/反向促效劑/負性 調節劑/部分促效劑：多巴胺D2受體、多巴胺D3受體 '多 32 201016688 巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-ΗΤ1Α受體、 血清素5-HT2a受體、血清素5-HT6受體、腎上腺素α2受 體、大麻鹼第1型受體、組織胺Η3受體、環加氧酶、鈉離 子通道或甘胺酸轉運蛋白GlyTl ;或選自於下列標靶之促效 劑/正性調節劑/部分促效劑：血清素5-HT2C受體、KCNQ通 道、NMDA受體、AMPA受體、煙鹼α-7受體、簟毒鹼Ml 受體、簟毒鹼M4受體、代謝性麩胺酸受體mGluR2、代謝 性麵胺酸受體mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體。 ❹ 這類抗精神病藥之特定實例包括氟哌啶醇、氣丙畊、舒必 利、利培酮、齊拉西酮、奥氮平、喹硫平、氣氮平及阿立 派σ坐。 在一具體實例中，本發明係關於一種醫藥套組，其包 含一個包含本發明化合物之容器及另一個包含抗精神病藥 之獨立容器，該抗精神病藥諸如典型抗精神病藥、非典型 抗精神病藥、下列標靶中一或多者之拮抗劑/反向促效劑/ 負性調節劑/部分促效劑：多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、 © 多巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-ΗΤ1Α受體、 血清素5-ΗΤ2α受體、血清素5-ΗΤ6受體、腎上腺素受 體、大麻鹼第1型受體、組織胺H3受體、環加氧酶、鈉離 子通道或甘胺酸轉運蛋白GlyTl ;或下列標靶中一或多者之 促效劑/正性調節劑/部分促效劑：血清素5-HT2C受體、KCNQ 通道、NMDA受體、AMPA受體、煙鹼α-7受體、簟毒鹼 Ml受體、蕈毒鹼Μ4受體、代謝性麩胺酸受體mGluR2、代 謝性麩胺酸受體mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體。 33 201016688 這類抗精神病藥之特定實例包括氟哌啶醇、氣丙啩、 舒必利、利培酮、齊拉西酮、奥氮平、喹硫平、氣氮平及 阿立旅唾。 本文中引用之所有參考文獻，包括公開案、專利申請 案及專利，均以引用全文的方式併人本文，且程度如同: 參考文獻係個別且特定指示以引用的方式併入且全部於本 文闡明（達法律所允許之最大程度）’而不管本文別處所 作特定文件的任何單獨提供之併入。
除非本文另外說明或上下文明顯矛盾，否則描述本發 明之,：文中之術語「一」&「該」及類似指示詞應解釋 ，涵蓋單數及複數兩者。舉例而t ’除非另外說明，否則 「該化合物」一詞應理解為提及本發明之各種「化合物 或特定描述之態樣。 σ ϋ 除非另外說明’否則本文提供之所有仙值為相對 近似值的代表（例如’關於特定因素或測量提供之所有 切例不值可認為是提供相對應的近似測量，若適當，則
由「約」修飾）。 - 除非另外說明或上下文明顯矛庙 月顯彳盾，否則關於要素使； 諸如「包含」、「具有」、「包括 ,^ ηπ, 匕栝」或「含有」之術語i 本發明任何態樣之於本文令 ^ ° ，係意欲為本發明由衾 特疋要素組成、基本上由讀胜中 胜”主 不上由該特疋要素組成或實質上包含教 下“" 扠供支持（例如，除非另外說明或』 理|文㈣為包含特定要素之組成物應 理解為亦說明由該要素組成之組成物）。 34 201016688 合成途徑 本發明之通式I化合物，其中r1_r12、a、x、q和γ 係如上文所定義者，可藉由下列反應流程及實施例所概述 之方法製備。在所述方法中，有可能使用本身為熟習此項 技術之化學豕已知或對一般熟習此項技術者顯而易見的變 體或修正。此外，根據下列反應流程及實施例製備本發 明化合物之其他方法對熟習此項技術者將顯而易見。
在通式II - XXXI之中間化合物中，Rl_Rl2、A、χ、Q 和Y係如式I中所定義。 對於可以二種或以上互變異構物之混合物或平衡形式 存在之化合物而言，在流程中僅描繪一種互變異構物，但 其可能並非最穩定之互變異構物。對於可以對映異構物、 立體異構物或幾何異構物形式存在之化合物而言，則指明 其歲何構型，否則，該結構代表立體異構物之混合物。這 類化合物包括但不限於通式1¥和VII之u，醋或烯胺， 其可以_或稀醇形式之間的平衡存在，且後者亦可以熟習 此項技術之化學家熟知的…形式存在，化合物亦 包括本發明之通式！化合物，由於有類似於亦為熟習此項技 術者熟知的鄰，鄰，.二取代聯芳基化合物中阻轉異構現象之 繞碳-碳單鍵之限制性旋轉，其可以阻轉異構物 (atropiSomer)之混合物存在。 通式II III、VI、XI、XX及χχι之起始物質係自如 於表2中摘述之商業來源購得，或者其可藉由文獻中所述 之標準方法或其修正而容易地製備。 35 201016688 使通式II之2-溴苯甲酸與通式III之酮基酯在強鹼（諸 如氫化鈉）及銅或銅鹽（諸如溴化銅（I))存在下、在合適 溶劑（諸如1,4-二腭烷、乙腈或過量之上述酮基酯）中、在 合適溫度下（諸如回流或在70°C下）偶合，形成通式IV化 合物（流程1 )。這種芳基化反應一般以銅催化之厄爾曼型 偶合反應（Ullmann-type coupling反應）為人所熟知（回 ^ : S.V. Ley, A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42f 5400 )。又，在此特定例子中，當偶合反應涉及在銅或銅 鹽存在下之活化的亞甲基化合物，諸如通式IV化合物時， 則該反應稱為亨特利反應（Hurtley反應）（W.R.H. Hurtley ·/. C/iew_ Soc. 1929，1870)。 然後使所獲得之通式IV化合物與通式VI之胺基化合 物在加熱條件下使用或不使用適當溶劑進行縮合，經由中 間形成通式VII之烯胺（其通常不與反應混合物分離）而形 成通式VIII之異喹啉酮。或者，通式VII之烯胺可在適當 脫水劑（諸如四乙氧基矽烷）存在下、在加熱條件下或在 周圍溫度下、在催化量之酸（諸如乙酸）存在下自通式VI 之基化合物獲得。然後，形成通式VIII之異喧琳酮的環 化反應可在如上文所述之加熱條件下或在周圍溫度下在適 當偶合劑（諸如EDC/HOBT)存在下進行。 此外，通式viii之異喹啉酮可在涉及於7〇〇c下進行之 環化亨特利反應形成通式VII化合物且隨後在較高溫度下 環化的修改一鍋式程序中，直接從起始通式n之2溴苯甲 酸及通式v之去質子化烯胺獲得。在上文就製備通式 201016688 之婦胺所述的條件下（流程丨），通式v之烯胺係容易地從 酮基酯III及胺基化合物VI獲得。 通式VIII化合物在熟習此項技術之化學家所熟知的酯 水解條件下容易地水解成通式IX之酸。最後，後續與通式 XI之胺（A = c)或肼（A = N)的偶合導致形成本發明之 通式I化合物（流程i) ^這類偶合反應通常係經由以適當 偶合劑或活化劑（諸如但不限於亞硫醯氣）使酸活化，形 成相對應酿氯或在EDC/HOBE存在下而進行。通式ϊ(Α = ® Ν)之醯肼（其中R1=H)可藉由與適當醯基化或烷基化試 劑（諸如但不限於醯氣、胺甲醯氣、氣曱酸鹽或烷基鹵化 物）進行醯基化、烷基化或芳基化反應而轉化成同一通式 之二取代醯肼（其中R1不為氫）。 通式I化合物，其中X為氫者，可藉由在諸如溴之溴 化劑存在下的區域選擇性溴化反應轉化為通式χπ化合 物。接著，溴原子可被通式X，-H或X’-之各種親核試劑取 代，形成本發明之通式I化合物，如流程2所示。熟習此項 ® 技術者將容易地瞭解，許多氮、碳及硫親核試劑，諸如但 不限於胺、芳族胺、醯胺、雜環、醇、酚、氰化物或硫醇， 可以這種轉換所需之中性或去質子化陰離子形式購得或容 易地獲得。 若必要，則可在取代基R4-R12及X上使用一般熟習此 項技術者已知的標準有機合成方法進行進一步的衍生化< 轉換。 37 201016688 流程1
流程2 R5
I (X = Me)
38 201016688流程3.升酞酸酐之合成 ❹ R10、 AcCl/甲苯
62%H2S〇4 R9 c〇2h 160°c R10、 R11' 丫、C02Me R12 XVII R10 R11 R5 R6 R4
R11
K2C〇3 DMSO,100°C R
R11 了 C02H R12 XVI 1. XIV 鹼 2. HCI/AcOH130〇C
XX
Rir 丫 C02H XIX R12 CVXo or(丫0丫)ο ο
R7 R8、 R9 m、A/ ♦ R1〇 Λ R4 Rir V 丫0 R12 o XXII <100°C R6 R5 χχι
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Η2
Pd/C
CO, PhCH2OH - Pd[OAc]2 Xantphos XXXI
XXX
XI EDC/HOBT
I (X=CH3) XI, CO Pd[OAc]2 Xantphos
PPh2 PPh2 Xantphos 流程6
XXXII R11 R12 Ο Y R12 Ο Y IX X=H 或 Me R=Me 或 Et
VI R10、 Λ Rir V 丫N、? R12 0 Y XXIX (X=CH3)
NBS R9 Br CO R10 Pd[OAc]2 R11 Xantphos
R12 Ο Y XXX (X=CH3)
Xantphos PPh, PPh, 40 201016688 或者’通式i之化合物可自通式χνπι之經取代升酿酸 酐（homophthalic anhydride )開始製備，如流程4中所示。 升酞酸酐可從市面購得或可如流程3所示分別自通式=工工 和χνπ之相對應氣苯曱腈或氟笨甲酸醋開始而製得$。它們 在鹼（諸如碳酸鉀或碳酸铯）存在下、在加熱條件下、在 適當溶劑（諸如二甲亞颯）中經歷與氰基乙酸乙酯χιν的 芳族親核取代反應。偶合產物在強酸（諸如硫酸或鹽酸） 存在下在水中在加熱條件下水解，形成通式XVI之二酸。 ° 最後，使該二酸在脫水劑（諸如但不限於乙醯氣）存在下 不使用溶劑或在適當溶劑（諸如甲苯）中在加熱條件下（諸 如回流）轉化成通式χνΐΙΙ之升酞酸酐。 通式XVIII之升酞酸酐可在室溫下或在加熱條件下在 適當溶劑（諸如乙腈）中區域選擇性地轉化成通式ΧΙΧ之 酸酿胺。接著將它們分別以通式χχ和χχι之適當酸酐或 醯氣在鹼（諸如三乙胺及DMAP)不存在或存在下在適當溶 _ 劑中（通常在乙腈中）在室溫或在溫和加熱條件（Τ<+1〇〇 c )下處理。此轉換首先提供通式ΧΧΙΙ之中間物烯酮_縮 胺’其經歷進一步的醢化反應，形成通式ΧΧΙΙΙ之烯酮_縮 胺"在較高溫度（諸如+150°c)下進一步加熱引起重排， 形成通式XIV之醯胺。通式χΧΙΙΙ和χχΙν之化合物可在 朽圍ίηα度下以適當驗（諸如氨氧化納）在作為溶劑之含水 甲醇或含水四氫呋喃中使之容易地水解。所獲得之通式 χχν之酮基酸或通式χχιπ之烯酮-縮胺係藉由與通式vi 之胺基化合物在上文就與通式IV之酮基酸縮合所述相同的 201016688 條件下縮合，而轉化成最終之本發明通式i化合物。 或者，通式XIX之酸醯胺可藉由與適當通式XXVII之 亞胺氣縮合而直接轉化成本發明之通式I化合物，該亞胺氣 可自相對應之通式XXVI之醯胺容易地獲得，而通式XXVI 之醯胺可藉由通式VI之胺基化合物分別與通式XX及XXI 之相對應羧酸或其酸酐或醯氣之間的知名偶合反應而容易 地製備。 除了上述方法，羰基化反應，尤其是芳基鹵、一氧化 碳與諸如胺或醇之親核試劑的三成分偶合（Schoenberg, β A. ； Bartoletti, I. ； Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318 ； Schoenberg, A. ； Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3327 )，可用在如流程5中所例示之關鍵步驟中。因此，通 式XVI之二酸在一鍋式醯化-去羧基化反應中在乙酸酐中 (在乙酸酐之情況中，取代基X為Me)且在吼啶存在下被 轉化成通式XXVIII之酮基酸，接著與通式VI之胺基化合 物縮合，形成式XXIX之異喹啉酮。將它們用N-溴琥珀醯 亞胺區域選擇性地溴化，形成通式XXX之溴化物。在通式 ® XI之胺存在下在一氧化碳氛圍下由催化劑，例如乙酸鈀-Xanthphos所促進與通式XXX溴化物的胺基羰基化反應 (Kranenburg, Μ. ； van der Burgt, Y. E. M. ； Kamer, P. C. J. *» van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallies 1995, 14, 3081 )導致本發明通式I中X為Me之化合物的形成。或者， 在相同條件下在諸如苄基醇之醇存在下之羰基化反應則導 致通式XXXI之苄基酯的形成，其容易藉由鈀催化之氫化反 42 201016688 接著如上文所述（見流程I)與通 應轉化成通式IX之酸， 式XI之胺縮合。 一 /者通式XV111之升駄酸酐係經由在諸如原甲酸 乙s曰或原甲酸三甲酿之原醋中回流而轉化成通式
:烯醇：。依取代基χ (x=Me或H)和通式νι之胺基化 合物而定’在加熱條件下在適當溶劑如乙醇或乙腈中與VI 之反應可提供通式IX之酸或通式XXIX之去羧基化合物。 後者可如上所述（流程5)經由漠化與羰基化反應而被轉化 成通式IX之酸。亦如上所述者，通式IX之酸很容易轉化 成本發明之化合物。 實施例 分析型LC-MS，方法A (除非另外註明，否則用於多 數情形）：數據係在Sciex API 15 0EX分析型LC/MS系統 上獲得’該系統裝備有Applied Biosystems入？1150丑父單一 四極質譜儀及大氣壓光電離（APPI )離子源、Shimadzu LC1 OADvp LC 泵（3X)、Shimadzu SPD-M20A 光電二極體 陣列偵測器、SEDERE Sedex 85-低溫蒸發式光散射偵測器 (ELSD)、Shimadzu CBM-20A 系統控制器 ' Gilson 215 自 動取樣器及Gilson 864脫氣器，彼等由分析軟體所控制。 管柱：30 X 4·6 mm Waters Symmetry C18 管柱，粒徑 3.5
μηι;注射體積：15 y L ;管柱溫度：60°C ;溶劑系統：A =水 /三氟乙酸（100:0.05 )及B =水/乙腈/三氟乙酸 (5:95:0.035 );方法：在 2.4 分鐘内以 10% B 至 100% B 43 201016688 接著在0.4分鐘内以10% B作線性梯度洗提’流速為3·3毫 升/分。滯留時間（tR )係根據於254 nm之uv-迹線 (UV-trace)以分鐘表示。 分析型LC-MS，方法B :數據係在Sciex ApI300分析 型LC/MS系統上獲得，該系統裝備有具有大氣壓光電離 (APPI)離子源之 Applied Biosystems API300 三重四極質 譜儀、Shimadzu LClOADvp LC 泵（3X ) 、Shimadzu
SPD-M20A光電二極體陣列偵測器' Polymer Labs PL-ELS 2100-低溫蒸發光散射偵測器（ELSD) 'Shimadzu SCL10A VP系統控制器、Gilson 215自動取樣器及Gilson 864脫氣 器’彼等由分析軟體控制。管柱：Symmetry C18 3·5 μιη， χ 30 mm 30 χ 4.6 mm;注射體積：5 /z L ;管柱溫度： 60°C ;溶劑系統：a =水/三氟乙酸（1〇〇:〇·〇5 )及B =水/ 乙腈/三氟乙酸（5:95:〇.〇35);方法：在1.45分鐘内以10% B至100% B接著在0.55分鐘内以1〇% B作線性梯度洗提’ 流速為5.5毫升/分：
時間，分 ％B 0·00 10.0 1>45 100.0 1·55 10.0 2·0 10.0 滞留時間（tR)係根據於254 nm之UV-迹線以分鐘表 7^ 0 44 201016688 製備型LC-MS純化係在同一 Sciex API 150EX系統上 進行，其裝備有 Gilson 333 及 334 系、Shimadzu LClOADvp 泵、Gilson UV/VIS 155 UV 偵測器、Gilson 233XL 自動取 樣器、Gilson FC204洗提份收集器、Gilson 506C系統介面、 Gilson 864 脫氣器、DIY 分流器（約 1:1〇〇〇)及 LC Packings Accurate分流器（140毫升/分下1:1〇.〇〇〇) 。MS及洗提份 收集器係由Masschrom軟體（Macintosh PC )控制，LC系 統係由Unipoint軟體控制。對於小規模（<20毫克）純化而 言’使用 Symmetry C18 5 μιη，10 X 50 mm 管柱，0-300 pL 注射體積’ 5.7毫升/分流速及8分鐘持續時間，將洗提份收 集在4毫升小瓶中。梯度： 時間，分 %B 0.00 10.0-50.0 (可視樣本變化） 7.00 100.0 7.10 10.0-50.0 8.00 10.0-50.0 ❹ LC-高解析 MS 係在 Bruker Daltonics micrOTOF 儀器上 用電喷霧離子源和飛行時間（time-of-flight )質量偵測器執 行。 4 NMR 譜係在 Bruker Avance DRX-500 儀器上在 Τ=303·3 K 下於 500.13 MHz 記錄。13C NMR 和 19F NMR 係 在同一儀器上記錄。可變溫度1H NMR譜係在Bruker Avance DPX-250儀器上於250 MHz記錄。除非另外註明， 45 201016688 否則係使用氘化二甲亞砜（DMSO-d6，99.8%D )作為溶劑。 使用四甲基矽烷作為内部參照標準品。除非另外註明，化 學位移值係以相對於四甲基石夕烧之ppm值表示。下列縮寫 或其組合係用於NMR信號多樣性：s =單峰，d =二重峰；t =二重峰，q =四重峰，qui =五重峰，h =七重峰，=雙二 重峰，ddd ==雙重雙二重峰，dt =雙重三重峰，dq =雙重四重 峰，tt=三重三重峰，重峰且br=寬峰或寬單峰。 微波實驗係在密封的處理小槪（process vjai )或反應 器中使用購自 Personal Chemistry 之 Emrys Synthesizer 或 Emrys Optimizer EXP 或購自 Milestone 之 Milestone
Microsynth儀器進行。當反應在微波儀器中加熱時，在隨後 處理步驟之前先將其冷卻至25。(：。 中間物之製備 通式XVIII之升酞酸酐之合成：
氣基-(2 -氛基-3-氟-苯基）·乙酸乙g旨。 將氰基乙酸乙酯（26.7毫升，251毫莫耳）、2,6-二氣 苯甲腈（33.2克，239毫莫耳）與碳酸鉀（82 5克，597毫 莫耳）於二甲亞礙（120毫升）中之混合物在+55。C下擾拌 16小時’然後倒入冰水混合物（約400毫升）中。將其用 濃HC1水溶液小心地酸化（C〇2釋出）及以乙酸乙酯（6〇〇 毫升）萃取。將有機相以鹽水（100毫升）洗滌及蒸發，得 201016688 到55_ 1克淺黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟 中。1H NMR (500 MHZ，CDci3): ! 35 (t，J=7 〇 Hz，3扪 * μ (m，2H)，5.13 (s，1H)，7.33 (t，J=8_4 Hz，1H)，7.57 (d J=7 9
Hz，1H), 7·33 (dd，J=7.9 HZ，J=i3.9 Hz，1H)。 ’ .
F 2·叛基甲基-6-氟-苯曱酸。
將62%硫酸（2:1濃HJO4於水中，400毫升）與氰基 -(2-氰基-3-氟-苯基）-乙酸乙酯（52.0克，224毫莫耳）之混 合物在+150°C下攪拌隔夜（16小時）。將反應混合物倒入 冰（約500克）中，並伴隨冷卻添加ι〇·8 N NaOH水溶液 (500毫升）。將混合物用乙酸乙酯萃取（3 X 5〇〇毫升） 並將合併的有機溶液用鹽水洗滌，經MgS04脫水及蒸發， 得到40.28克粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟 中。分析樣品係藉由自甲苯-乙酸乙酯中再結晶而製備。1Η NMR (500 MHz，DMSO-d6): 3.4 (br，C02H + Η20)，3.77 (s， 2H)，7.17 (d，J=7_9 Hz，1H)，7.2 (重疊 t (未解析 dd)，1H), 7.45 (dd，J=7.9 Hz，J=13,9 Hz，1H)，12.95 (br，C02H)。
8-氣-異u克烧-1，3-二酿j。 將於乙酿氣（2毫升）中之2-羧基曱基·6-氟·笨甲酸（130 47 201016688 毫克〇·65毫莫耳）在微波照射下於丨5〇 » c加熱1 〇分鐘， 然後在真空中濃縮’得到標題產物（120毫克，100% )。 該化合物為吸濕性且在濕溶劑中或在潮濕氛圍下慢慢分解 回起始二酸。1H NMR (5〇〇 MHz，DMs〇 d6): 4 29 (s，2Η)， 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.5 Hz, J=ll Hz, 1H), 7.76 (dt，3 hz, j = 8 Hz, 1H)。 通式XI之手性與外消旋性胺的合成
(S)-(- )-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺。 標題手性助劑係根據D.J· Weix與j.A.Ellman Organic 办2005,《52, 157就（R)-(+)-對映體所述之程序製備。
II
、人丨
(S)-2-甲基-2-丙烷亞續酸1-環丙基_次甲基醯胺。 標題化合物係根據 G. Liu，D.A. Cogan，T.D. Owens, T.P. Tang 與 J.A. Ellman ·/. Og. C/ie/w. 1999, 1278 所述 之一般程序製備：將環丙烷甲醛（35.0克，0.5莫耳）、2-甲基-2-丙烷亞磺酸丨_環丙基-次甲基醯胺（3〇克，〇 25莫 耳）與無水 CuS04 ( 120 克，0.75 莫耳）於 CH2C12 ( 1500 毫升）中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過滤 及蒸發’得到標題化合物（39克，產率95% )，其未經進 48 201016688 步純化即用於下一步驟中
()甲基2-丙烷亞磺酸[(S)-環丙基-(3-氟·苯基）_曱基]-醯 胺和⑻-2-甲基_2·丙烷亞磺酸[(R)環丙基氟苯基）甲 基]-醯胺。
❹ ‘題化 5物係根據 D.A. c〇gan，G. Liu，J.A. Ellman， 1999，55，8883就有機金屬試劑與亞磺醯亞胺 之1’2-立體選擇性加成所述之一般程序獲得。 程序Α:在氮氣下在無水氣化鋰（17克，4〇毫莫耳） 中添加THF ( 20毫升），接著慢慢添加/ prMgC1 ( 22毫升， 2 Μ於THF中）’並將所獲得之混合物在室溫下攪拌隔夜。 在〇 C下’將所獲得之/-PrMgCl.LiCl溶液逐滴加到丨_溴_3_ 氟苯（5.6克，33毫莫耳）於THF (25毫升）中之攪拌溶 液中並持續授拌2 *時。在_48SC τ，將所獲得之格林納 (Gdgnard)試劑加到（s)_2_甲基_2_丙烷亞磺酸卜環丙基 -次甲基醯胺（2.5克，14毫莫耳）於⑶⑹2 ( 6〇毫升）中 之溶液中。將混合物在_48qc下攪拌5小時，然後在室溫下 攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加飽和NH4C1水溶液（5〇 毫升）淬滅並以CHKl2萃取（3xl〇〇毫升）。將合併的有 機溶液脫水（NkSO4)及蒸發，得到粗製混合物，其係藉 由在矽凝膠上管柱層析純化（Et〇Ac/石油醚=1/1〇)。將所 49 201016688 獲得之非對映異構物混合物藉SFC拆分，得到標題（s，s)_ ' 異構物為主產物（1.5克，產率37.5%)及標題（S，R)_異構物 (0.16 克，產率：4.0%)。 程序B :或者，在Mg ( 13‘4克，〇·55莫耳）於5〇毫 升50QC無水THF中之懸浮液中逐滴添加丨_溴-3_氟苯（89 〇 克’ 0·50莫耳）之溶液。將混合物在+5〇»c下攪拌2小時， 然後將其加到（S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸1-環丙基_次曱基 酿胺（78.0克，0.46莫耳）於1〇〇毫升50-60SC THF中之 溶液中並攪拌2小時。將其以飽和NH4C1水溶液（1〇〇毫 ⑩ 升）、水（300毫升）淬滅，過濾，然後將固體與濾液二者 用熱乙酸乙酯（ 600毫升）萃取及在真空中蒸發。使殘餘物 自乙酸乙S旨與石油喊之混合物（1:1，200毫升）中於_2〇qc 下結晶，得到80克標題（S，S)·異構物，為白色粉末，66〇/〇 產率’根據手性 HPLC 之 de 100%。NMR (CDC13> 400 MHz, TMS=0 ppm): 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.52 (s，1H)，1.42 (s，9H)，1.15-1.08 (m，1H)，0.84-0.75 (m，1H), ◎ 0.69-0.61 (m, 1H), 0.55-0.46 (m, 1H), 0.28-0.21 (m, 1H) 〇
(S)-(+)-C-[C-環丙基-C-(3-氟-苯基）]_曱胺鹽酸鹽 在0eC下，在HC1於無水二聘烷（400毫升）中之飽 50 201016688 和溶液中添加（S)_2-甲基·2·丙烷亞磺酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺（80克，〇.3莫耳）。在室溫下攪拌1小 時之後，將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物以無水醚 洗滌（2x100毫升）及在真空中乾燥，得到56克標題化合 物，為白色固體，產率93%，根據手性HPLC之ee 1〇〇%。
[α ]议=+ 52.69 (c = 1〇 毫克/毫升，ch3OH) 。NMR (CD3OD, 400 MHz, TMS=〇)： 7.44-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), ® 1.37-1.28 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.39-0.36 (m，1H)。
HCI H2N
(R)-( - )-C-[C-環丙基-C-(3·氟·苯基）]_甲胺鹽酸鹽。 標題化合物係根據上述相同程序自（s)_2_曱基_2_丙烷 亞續酸[W-環丙基-(3-氟-苯基）_甲基]-酿胺（〇 16克，〇6 毫莫耳）製備，得到0.116克標題化合物，為自色固體。[。册 =—49.18 (c = 10 毫克/毫升，CH3〇h)，“ 1〇〇%。ΐΗ (⑶3〇D，400 MHz，TMS = 〇):與⑻對映異構物相同。 用.下列對映異構純的胺鹽酸鹽係類似地以三步程序獲 得：從相對應酸與手性助劑之縮合開始，立體選擇性格林 納加成，#中非對映異構物混合物係藉由再結晶或藉由層 析或管柱）來拆分’以及最後將主要⑶S)·非對映異 51 201016688 構物以HC1轉化成手性胺。 結構 (HC1 鹽） — 化學名稱 [α]19，(1〇 毫克/毫升） MeOH ee (手性 HPLC) 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) nh2 c-((s)-c-環丁基 -C-苯基)-甲胺 +17.57 95.4 7.37-7.31 (m, 5H), 4.12 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.99-1.64 (m, 5H). c-[(s)-c-環丁 盖 -C-(3-氟-苯基)]-曱胺 +19.45 100 7.48-7.44 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.26 (d, 7= 10.4 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 5H). nh2 ------ c-[(s)-c-環丁基 -C-(4-氟-苯基)]-甲胺 +26.98 100 7.45-7.41 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.22 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.05-1.71 (m,5H). nh2 :的 —-- c-[(s)-c-環丙基 -C-(3,4-二氟-苯 基)]-曱胺 +44.26 96 7.50-7.32 (m, 3H), 3.62 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.45 (m, 1H) nh2 ；X^〇 --- . c-[(s)-c-環丁基 -C-(3,4-二氟-苯 基)]-甲胺 +27.22 >99 7.41-7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 5H) yn2 FiX^ (S)-1-(4-氣-苯 基)_丙胺 +14.83 98.7 7.53-7.50 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.13-1.91 (m, 2H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H). NH. Fiy^ ——* c-[(s)-c-環丙基 -C-(4-氣-苯基)]-甲胺 +47.25 98.9 7.50-7.46 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 3.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 1H) nh2 Fx^ F c-[(s)-c-環丁基 -C-(3,5-二氟-苯 基)l·甲胺 +31.07 100 7.00-6.91 (m, 3H), 4.19 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.18-2.1 l(m, 1H), 1.98-1.69 (m, 5H) 52 201016688 通式XIX之酸醯胺的合成：
2-[((S)-l-苯基-丙胺甲醯基）-甲基]-苯甲酸。 將升酞酸酐（810毫克，5毫莫耳）與（s)_( _ )_卜苯基 丙胺（ 676毫克，5毫莫耳）於乙腈（15毫升）中之混合物 在微波照射下在+150°C下加熱15分鐘。將白色沈澱物藉過 濾收集’以庚烷洗滌及在真空中乾燥，得到純標題化合物， 產率72% (1.065克）。或者’在升酞酸酐（16·214克，〇1 莫耳）於乙腈（100毫升）中之攪拌溶液中逐滴添加 (8)-(-)-1-苯基丙胺（13.83克，0.102莫耳）（放熱反應）， 並將所獲得之反應混合物回流5分鐘。使其冷卻並將產物 如上文所述藉過濾分離，得到23.4克無色固體，產率79%。 LC-MS (m/z) 298.5 (MH+) ; tR = 1_11。NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.84 (t，J=7,3 Hz，3H)，1.67 (五重峰，J=7.3 Hz， 2H)，3·85 (AB 系統之 d，J=15.1 Hz，1H)，3·95 (AB 系統之 d， J=15.1 Hz，1H)，4.66 (q，J=7.6 Hz，1H)，7.2 (未解析 m，1H)， 7.25-7.34 (m, 5H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=7.8 Hz, 1H)，8_39 (br. d，J=7.7 Hz, 1H, NH)。 下列化合物係分別自對應之通式XVIII與XI之升酞酸 53 201016688 肝與胺類似地獲得。反應通常係在室溫下、4 r進行，且產物仫 藉由萃取或過濾分離且未經進一步純仆Pn 中。 即用於下一步驟
2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲 苯甲酸。 酸基}-甲基）-6-氟-
LC-MS (m/z) 346.2 (MH+) ； tR = ι ι ., .14 0 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.35 (m, 1H), 0.39 (m 1tJ、 5 1H), 0.5 (m, 2H), 1 · 12 (m，1H), 3.68 & 3.74 (AB 系統之兩伽」 ^ 1固 d, j= 15.2 Hz，
2H, CH2), 4.25 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 T vat, J=2.2, 8.05 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.21 (坩，2H), 7.35 (m，
1H), 7.42 (m, 1H), 8.66 (d, J= 8.2 Hz, \u XT
NH)，13.44 (br.， co2h)。
敏基}-曱基）-6-氟- 2-({[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲 苯甲酸。 54 201016688 LC-MS (m/z) 360.2 (MH+) ; tR = 1 31
2-{[((S)-環丙基-苯基-甲基）-胺甲醯基]甲基卜6氣-笨甲 酸。
LC-MS (m/z) 328.4 (MH+) ; tR = 1 12。 通式XXIII化合物之合成：
4-乙醯基- 3-((S)-l-苯基-丙胺基）-異u克缔。
將2-[((S)-l-苯基-丙胺甲醯基）_甲基苯曱酸（1〇克）、 乙酸酐（50毫升）與N，N -二甲基胺基β比咬（1〇〇毫克）之 混合物在溫和回流（Tmax = +124°C )下加熱7分鐘並在+50 °C下在真空中蒸發，得到為黃褐色固體之標題化合物（11.1 克’藉由 NMR 之純度 98% ) 。LC-MS (m/z) 322.3 (MH+); tR = 1.72。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 0·89 (t，J=7.2 Hz， 3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.95 (q, J= 7.1 Hz, 1H, CH-NH), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H)，7.29 (未解析 m，1H)， 55 201016688 7.36-7.41 (未解析 m·，3H)，7.71 (t，J=7.5 Hz，1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.53 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH)。13C APT NMR (125 MHz, DMSO-d6, δ (DMSO-d6)=39.87 ppm): 10.68 (CH3), 30.0 (CH2), 31.57 (CH3), 57.01 (CH), 92.44 (C), 114.88 (C), 124.2 (CH), (CH), 124.26 (CH), 126.65 (CH), 127.8 (CH), 129.05 (CH), 129.93 (CH), 135.71 (CH), 138.68 (C), 141.86 (C), 158.51 (C), 160.55 (C)，194.82 (C，MeCO.)。
4-乙醯基-3-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺基}-8-氟-異 D克烯-1-酮。 將2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲醯基}-曱 基）-6-氟-苯曱酸（12.92克，37.41毫莫耳）與乙酸酐（1〇〇 毫升，1莫耳）之混合物在+65°C下攪拌20小時並在真空中 ❹ 蒸發（65°C，10毫巴，2小時），得到為褐色黏稠油之標題 化合物，其未經純化即用於下一步驟中（14.30克，產率 103.5%，根據1H NMR 之純度 95%)。LC-MS (m/z) 3 70.1 (MH+) ; tR = 1.65。NMR (500 MHz，DMSO-d6): 0.45-0.59 (m，3H)，〇·64 (m，1H)，1.41 (m，1H)，2.53 (s，3H)，4.36 (t (未解析 dd)，1H)，7.03 (dd，J = 8.3, 10.7 Hz，1H)，7.12 (dt， J = 1.9, 8.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8 56 201016688
Hz, 1H), 7.42 (q, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.7 (m，1H)，11_3 (d，J=7.3 Hz，1H，NH)。
4-乙醢基-3-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-胺基}·8-氟-異 D克烯-1 -酮。 LC-MS (m/z) 384.4 (MH+) ; tR = 1.82。
4-乙醯基-3-[((S)-環丙基·苯基-曱基）-胺基]-8-氟-異d克烯- LC-MS (m/z) 352.6 (MH+) ； tR = 1.62. *H NMR (5〇〇 ❹ MHz, DMSO-d6)： 0.48 (m, 2H), 0.54 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 1.39 (m，1H)，2.53 (s, 3H)，4.39 (t (未解析 dd)，1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 10.8 Hz, 1H), 7.3 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 11.39 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH).
(2-側氧基-吡咯啶-1-基）-乙酸。 57 201016688 將2-吡咯啶酮（2.66毫升，34毫莫耳）與NaH ( 60% 在油中，1.25克，31.3毫莫耳）於THF ( 75毫升）中之混 合物撲拌直至氣體釋出停止為止（30分鐘）。添加2_、;臭乙 酸第三丁酯（4·45毫升’30毫莫耳）並在室溫下搜拌隔夜， 接著在水（200毫升）與乙酸乙酯（200毫升）之間分溶， 得到中間物2-(側氧基-吡咯啶-1-基乙酸第三丁醋（58 克）。將其溶解於乙酸（40毫升）與濃HC1水溶液（6毫 升）中’觀測到氣體釋出。在室溫下攪拌2小時後，將其 蒸發及自曱苯/乙醇再結晶’得到2.58克標題化合物（6〇% 產率）。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 1.95 (五重峰，j= 7 7 Hz，2H)，2.24 (t，J= 8.1 Hz，2H)，3.38 (m，與 H2〇 重疊 (3.35 ppm)，2H), 3.91 (s，2H)，12.77 (br.，1H)。
氟-1-側氧基-3-((S)-l-苯基-丙胺基）_1H-異D克烯 基]-2-側氧基-乙基}-β比咯咬-2-酿I。 在2 -側氧基-<»比哈咬-卜基-乙酸（ι·56克，10.9毫莫耳） 於1，2-二氣乙烷（40毫升）中之溶液中添加草醯氯（〇 95 毫升，10.9毫莫耳）及DMF ( 1滴），觀測到氣體釋出。 在室溫下攪拌1小時後，添加2-氟-6-[((S)-l-苯基-丙胺甲 醯基）-甲基]-苯曱酸（I·56克’ 4.95毫莫耳）、三乙胺（2 j 58 201016688 毫升’ U.9毫莫耳）及DMAP(85毫克，〇」當量）並在室 溫下攪拌隔夜。使其在0.2 M HC1水溶液（100毫并 (100毫升）混合物與乙酸乙酯（250毫升）之間分溶以 水洗滌及蒸發，得到1.89克粗標題化合物，其未經進一步 純化即用於下一步驟中。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6，選擇的共振）：451 & 4.58 (AB 系統之兩個 d，J=16.3 Hz, N-CH2-CO)，4.99 (q 7.5 Hz，1H，CiI-丽），11.31 (d，J= 7.9 Hz，1H, NH)。 ’
l-[2-(3-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）_甲基]_胺基卜卜氟^側氧 基-1H-異0克烯·4-基）-2-側氧基-乙基]_π比略咬_2__。 標題化合物係類似地製備並藉由在Si〇2上急驟層析純 © 化。LC-MS (m/z) 453.3 (MH+) ; tR = 1.48。
1_(2气3-[((8)-環丙基-苯基-甲基）_胺基]_8-氟-1_側氧基-111-異卩克烯-4-基}-2-側氧基-乙基）->?比略π定-2-鲷。 標題化合物係類似地製備。LC-MS (m/z) 435.3 59 201016688 (MH+) ; tR = 1.43。
l-{2·側氧基-2-[1·側氧基•苯基 稀-4-基]-乙基}-»比洛雙-綱。 -丙基胺基）-1Η-異D克 標題化合物係類似地製# (MH+) ; tR = 1 ·47 0 。LC-MS (m/z) 405.6 通式ΧΧΙΠ化合物水解成通式 XXV化合物：
υ
F 2-(丨'{[(3)-環丙基-(3-氟-苯基）·甲基]_胺曱醯基卜之側氧基_ 丙基）-6 -敗-笨甲酸0 將4-乙醯基_3_{[(3)_環丙基_(3_氟苯基）甲基]-胺 基}-8-氟-2-苯并哌喃·ι_酮（14.3〇克，38 72毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（50毫升）與曱醇（50毫升）之混合物中，並 在授掉下置於冰/水浴槽中。添加NaOH ( I Μ於η2〇中， 100毫升）且持續攪拌丨小時。移除冷卻浴槽並讓混合物在 小時期間溫至室溫（2〇Χ：)。將反應混合物倒入冰水混合 201016688 物（2〇〇克+ 200毫升）中，接著緩慢添加2 M HC1水溶液 (200毫升）並以乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃取，以飽和 水溶液洗滌，脫水（NhSCU )，過濾及蒸發，得到為淺褐色 泡沫之標題化合物（14.65克，產率97.7%)。粗產物未經進 一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (m/z) 388.3 (MH+) ; tR =1·2。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6):互變異構物與非對映 異構物之混合物。 下列化合物係類似地製備： 〇
2-(l-{[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-甲基]-胺曱酿基卜2-側氧基_ 丙基）-6-氟-苯甲酸。 LC-MS (m/z) 402.2 (MH+) ; tR = 1.36。 通式XXIV與XXV化合物之合成：通式ΧΧΙν化合物 係如上文就通式ΧΧΠΙ化合物所述者類似地但在較高溫度 下（1501，15分鐘）獲得’且其通常水解成通式XXν化 合物而無分離及特性化’因此下文中僅給出二個化合物 XXIV之實例。 61 201016688
3-曱基-1-側氧基-1H-異D克烯、4_羧酸苯基-丙基）_醯 胺。 標題化合物係藉由在Si〇2上急驟層析純化。LC_MS (m/z) 322.1 (MH+) ; tR = 1.27。NMR (500 MHz, CDC13): 1·03 (t，J = 7.3 Hz，3H)，1.91-2.06 (複雜 m，2H，CH2), 2.19 (s, 3H), 5.11 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.8 Hz, ΙΗ)»^ NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 4.93 (q, J=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.41 (m, 6H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.1 (br. d, J=8.4 Hz, 1H, NH)。
2-[2-側氧基-1-((S)-1-苯基-丙胺曱醯基）-丁基]-苯甲酸。 將2-[((S)-l-苯基-丙胺曱醯基）-曱基]-苯甲酸（ 409毫 克，1.38毫莫耳）、丙酸針（1〇毫升）與4-N，N -二甲基胺基 201016688 吡啶（15毫克）之密封混合物在微波照射下於加熱 20分鐘，並在1MHC1(50毫升）與乙酸乙醋、(1〇〇毫升; 之間分溶。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液（2 X 5〇毫升） 及鹽水洗務及在真空中濃縮。在所獲得之殘餘物中添加甲 醇（25毫升）、四氫吱喝（25毫升）及2Μν&〇η水溶液⑼ 毫升）並在室溫下攪拌丨小時。將有機揮發物在真空中移 除並將pH值以3MHC1水溶液調整至i。粗標題產物（495
毫克）係藉由以乙酸乙酯（150毫升）萃取分離且未經進— 步純化即用於下一步驟中。咕NMR (500 MHz, DMSO-d6): 互變異構物與非對映異構物之混合物。 下列化合物係類似地獲得：
F
2-氟-6-[2-側氧基-1_((8)-1-苯基-丙胺曱醯基）_丙基]_笨曱 酸。 LC-MS (m/z) 358.4 (MH+) ; tR = 1.17 〇
4-[1 -乙氧基-亞乙-(E)-基]-8-氟-異卩克院-1，3_二網。 在5分鐘期間8-氟-異B克烷_1，3-二酮（7.125克，39,55 63 201016688 毫莫耳）與原甲酸三乙酯（50.0毫升，273毫莫耳）之懸浮 液加熱到溫和回流，並持續回流丨〇分鐘。讓其冷卻到室溫， 形成結晶產物。將其在乾冰-Et〇H浴上進一步冷卻，過濾， 以冷乙醇洗蘇（3x15毫升）及在真空中乾燥（5〇。c，30分 鐘），彳于到4.600克標題化合物，為粉紅色固體。將上清液 蒸發並將紫色油殘餘物用乙醇（2〇毫升）淬滅，形成結晶 產物’過濾分離後又再得到693毫克的標題產物，總產率 53.5%。LC-MS (m/z) 251.2 (MH+)，tR=l.〇5. 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 1.41 (t，J=7.0 Hz，3H，Et 之 Me)，2.68 (s，❹ 3H，Me), 4·46 (q，J=7.0 Hz，2H，Et 之 CH2), 7.21 (dd’ J= 8.5
Hz, 10.7 Hz, 1H, C(7)-H), 7.72 (dt, J(d)=5.9 Hz, J(t) = 8.3 Hz,
1H，C(6)-H)，8.08 (d，J=8.3 Hz, 1H, C(5)-H)。19f NMR (470.59 MHz): -110.2 ppm (dd，J= 5.9 Hz，10.7 Hz)。13C APT (125.76 MHz, DMSO-d6 = 39.89 ppm): 14.8 (CH3 of Et), 17.97 (CH3), 66.79 (CH2), 99.71 (C4), 109.04 (d, J=7.9 Hz, C9), 114.04 (d, J=20.6 Hz, CH, C7), 123.43 (d, J=3.3 Hz, CH, C5), 136.28 (d, J=10.5 Hz, CH, C6), 137.43 (s, C3 = 0), ❹ 157.22 (d, J=4.3 Hz, C1=0), 161.77 (C), 162.19 (d, J=262 Hz，C8), 178.45 (=C-0Et)。
8 -氟-3·甲基-2-曜唾-2-基曱基- 2H -異啥琳-1-嗣。 將2 -氟- 6- (2 -側氧基-丙基）-苯甲酸（ 500毫克，2毫莫 64 201016688 耳）與fe唾-2-基-曱胺鹽酸鹽（715毫克）於甲苯（14毫升） 中之混合物在回流下加熱隔夜。讓反應混合物冷卻，以5〇 毫升曱苯稀釋，以2χ5〇毫升水和鹽水洗滌，脫水（MgS04) 及濃縮至大約到1〇毫升《將標題產物藉過濾分離，得到271 毫克無色固體，產率 40%。LC-MS (m/z) 259.3 (MH+)， tR=0.82. !H NMR (CDC13, 500 MHz, TMS = 0 ppm): 2.47 (s, 3H’ Me), 5.43 (s，2H，CH2)，6.36 (s，1H，C4-H)，7.035 (重疊 dd，J=8.2 Hz，J=11.4 Hz，1H，C7-H)，7.055 (重疊 s，1H，腭 ® 7.17 (d, J=8 Hz, 1H, C5-H), 7.52 (dt, J(t) = 8 Hz, J(HF)=4.8 Hz，1H，C6-H)，7.6 (s (未解析 d，J<lHz)，1H，聘 σ坐）〇
肩-δ -氟-3_甲基聘嗤_2_基甲基_2H_異喧琳酮。 ❹ 將8·氟_3_甲基_2_聘唑基甲基-；2Η-異喹啉-1·酮（271 毫克，1.05毫莫耳）與N-漠破拍醯亞胺（192毫克，1.08 毫莫耳）於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（4.8毫升）中之混合物在 5〇 C下擾拌60分鐘。將反應混合物倒入二乙醚（5〇毫升） 與乙酸乙酯（20毫升）中。有白色固體沉澱，將其藉過濾 移除。將遽液以稀鹽水（水：飽和NaCl水溶液=1.1 ; 4 X 20 毫升）洗滌’經MgS〇4脫水及蒸發，得到32 1毫克的固體 (產率90% )，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 (m/z) 337.3&339.4 (MH+), tR=l.l. lU Nmr (CDC13, 500 65 201016688
7.66 (dt, J(t) = 8.1 Hz, J(HF)=4.9 Hz, 1H, C6-H), 7.78 (d J=8.2 Hz, 1H, C5-H)。
羧酸。 將乙酸纪（21毫克’0.095毫莫耳）、4,5_雙·二笨基鱗 基·9,9-二甲基- 9H-U 山 D星（=Xantphos，55 毫克，0.095 毫莫 耳）、碳酸鈉（ 303毫克，2.86毫莫耳）、4_溴_8_氟，3甲 基-2-聘唑-2-基曱基-；2H-異喹啉-1-酮（321毫克，〇952毫莫 耳）與苄基醇（0.297毫升，2.87毫莫耳）於曱苯（3毫升， 30毫莫耳）中之混合物在一氧化碳氛圍（ρ=3巴）於no。 C搜掉隔夜。LC/MS指示形成標題產物及其节醋（8_氣_3_ 甲基-2-聘峻-2-基曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異啥淋_4-叛酸节 酯），呈約1:1比例。將反應混合物溶解於5毫升乙醇中， 經石夕藤土短塞過渡及蒸發。將其分溶於乙酸乙g旨（5〇毫升） 與0.5M NaOH水溶液（2x25毫升）之間。將合併的水溶液 用濃HC1水溶液酸化，以乙酸乙酯萃取（40毫升），將有 機相以鹽水洗滌，脫水（MgS〇4 )及蒸發，得到1 〇5毫克標 題產物，產率 36.5%。LC-MS (m/z) 303.3 (MH+)，tR=0.57。 66 201016688 本發明化合物 實施例1
〇 〇 la 3_甲基_1_側氧基-2-苯基胺基-1,2-二氫-異喹琳_4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基）_酿胺。 將4-乙醯基_3-((S)-l-苯基-丙基胺基）_異11克烯-丨__ (6〇 毫克）與苯肼（28毫克，0.259毫莫耳）於乙腈（〇 5毫升） 中之混合物在微波照射下於16(TC加熱15分鐘並蒸發，將 標題化合物藉由在Si〇2上急驟層析（20克，梯度庚燒-乙 酸乙酯’產物隨50%乙酸乙酯出現）分離，得到5 i毫克白 色固體，產率 66%。LC-MS (m/z) 412.2 (MH+); tR = 1.48. ❹ NMR (250 MHz, 7(TC，DMSO-d6): 0.97 (t，J=7.3 Hz，3H，
Me of Et), 1.75-1.94 (m, 3H, CH2 of Et), 2.25 (s, 3H, Me), 4.98 (q (未解析 dt)，J(d)=7 Hz，J(t)=8.1 Hz, 1H，Cii-NH)， 6.68 (d, J = 7.9Hz, 2H, PhN), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H, PhN), 7.14-7.51 (m，9H)，7.69 (未解析 dt，J(t) = 7.7 Hz, J(d)=l Hz， 1H)，8.75 (s，1H，NHPh)，8.8 (br. d，J=8.3 Hz，NHCO)。 下列化合物係類似地自相對應通式XXIII之烯酮-縮胺 與適當通式VI胺基化合物獲得： 67 201016688
1 b 2-节基-3-甲基-1 -側氧基-1，2-二氮-異哇琳-4-叛酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺。 LC-MS (m/z) 411.5 (MH+) ; tR = 1.49。
lc 3-曱基-1-側氧基-2-(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺。 標題化合物係藉製備型LC-MS分離。LC-MS (m/z) 413·5 (MH+) ; tR = 1.03。
Id 2 -α夫喃-3 -基曱基-3-甲基-1 -側氧基-1，2-二風-異啥琳-4-羧酸（（S)-l-苯基-丙基）-醢胺。 LC-MS (m/z) 401.1 (MH+) ; tR = 1.37。 201016688 Λ 實施例2 下列化合物係藉由在就實施例1所述之相同條件下適 當通式XXV酮基酸與相對應通式VI胺基化合物之間的縮 合反應製備：
化學名稱 結構 tR (min)* m/z (MH^ MW 2a 8-氟-2-呋喃-3-基甲基-3-甲基 -1 -側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氣-苯基)-曱基]-醢胺 XV ςφοο F 0 1.41 449.4 448.47 2b 8-氟-3-甲基-1 -側氧基-2-吡啶 -3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-醯胺 ΗΝγΟ φφ〇) F 0 0.89 460.7 459.49 2c 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-吡啶 -4-基曱基-1，2-二風-異嘻嚇·_4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-醯胺 XV ΗΝν^〇 F 0 0.87 460.7 459.49 2d 2-(2,5-二氟^节基)-8-氟-3-曱基 -1 -側氧基-1，2-二氮·異喧琳-4-缓酸[(S)-環丙基-(3-氣-苯基)-甲基]-醯胺 XV HN 丫。 ρ F 0 F 1.55 495.6 494.49 69 201016688 2e 2-(2,6-二敦-苄基)-8-氟-3-曱基 -1-側氧基-1，2-二鼠-異喧淋-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-醯胺 XV ΗΝγΟ F 0 F 1.5 495.6 494.49 2f 2-(3,4-二氣-苄基)-8-氟-3-甲基 1-側氧基-1，2-二氯-異啥淋-4-緩酸[(S)-環丙基-(3氟-苯基)· 甲基]-醯胺 HNv^O (ρφαι； F 0 1.56 495.6 494.49 2g 8-氟τ3-曱基-1-側氧基-2-α塞吩 -3-基甲基-1，2-二鼠-異喧琳-4· 叛酸[(S)-環丙基-(3-氣-苯基)-甲基]-醯胺 Α···-Δ my>° F 0 1.46 465.4 464.53 2h 8-氟-3-曱基-2-(5-曱基-異腭唑 -3-基甲基)-1 -側氧基-1，2-二氫 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基 -(3-氣-苯基)-甲基]-酿胺 爲△ ΗΝγΟ cxox F Ο 1.35 464.5 463.48 2i 8-親i-3-甲基_1_侧氧基塞吩 2-基曱基-1，2-二風-異啥嚇*-4· 羧酸[⑻-環丙基-(3-氣苯基)-曱基]-醯胺 从、△ ΗΝ^>>〇 F 〇 1.47 465.4 464.53 2j 8-氟-2-(1Η-咪唑-2-基甲基)-3-曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 琳-4-缓酸[(S)-環丙基-(3-氣-苯基)-甲基]-醯胺 XV ΗΝγΟ 9¾ F °Αη W 0.85 449.4 448.47 201016688 2k 8-氟-2-(lH-咪唑-2-基甲基)-3-曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑸-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醢胺 A、'〇 O^NH ρφο} F Ο 0.93 463.4 462.50 21 8-氟-2-呋喃-3-基甲基-3-曱基 -1-側氧基_1，2-二鼠-異嗤琳-4-羧酸[⑸-環丁基-(3-乳-苯基)-甲基]-醯胺 F 0 1.47 463.4 462.49 2m 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-異聘唑 -3-基甲基)-1 -側氧基-1,2-二氫 -異啥琳-4-缓酸[(S)_J哀丁基 -(3-氣-苯基)-甲基]-酿胺 FX\，〇 ΗΝγΟ F 0 1.42 478.3 477.51 2n 8-氟-3-曱基-1 -側氧基-2-噻唑 -2-基甲基-1，2-二氫-異喹啉-4-缓酸[⑻-環丁基-(3-氣-苯基) 曱基]-醯胺 ΗΝγΟ ρςα> F 0 1.38 480.3 479.55 2o 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基 -4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺 FX\.,〇 ΗΝγ〇 F 0 1.12 478.2 477.51 2p 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基甲基)-1 -側氧基-1,2-二 風-異哇琳-4-緩酸[(S)-環丁基 -(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 fXj\,〇 F 0 1.26 . 477.2 476.52 71 201016688 2q 8-氟-3-曱基-2-(1-曱基-1H-吡 α坐基甲基)-1-側氧基-1，2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 -(3-1-笨基)-曱基]-酿胺 FX\,.〇 HN^〇 F 0 1.32 477.4 476.52 2r 8-氟-3-曱基-2-(4-曱基-噻唑 •5-基曱基)-1_側氧基-1，2_二風 -異啥嚇叛酸[(S)-環丁基 -(3-氣-苯基)-甲基]酿胺 ΗΝγΟ Wl F 0 \=Γ 1.3 494.4 493.58 2s 8-氟-3-曱基-2-聘唑-2-基甲基 -1 -側氧基-1,2-二鼠-異啥琳-4-羧酸[(S)-環丁基-(3 -氟-苯基)-甲基]-醯胺 FJ〇y〇 HN^O ρςα> F O 1.31 464.5 463.48 2t 8-氣-3-甲基-2-聘吐-4_基曱基 •1-側氧基_1，2-二氮-異嗜淋-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基:h 曱基]-醢胺 fjC^,〇 ΗΝγΟ 9vCx> F 0 1.31 464.4 463.48 2u 8-氟-3-曱基-2-(5-曱基-噻唑 -2-基甲基)-1 -侧氧基-1,2-二氫 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 -(3-氣-苯基)-曱基]-醯胺 9^c4 F 0 1.46 494.4 493.58 2v 8-氟-3-曱基-2-(4-曱基-呋咕 -3-基甲基)-1-侧乳基-1，2-二風 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 -(3-氟-苯基)-曱基]-醯胺 FX\..-〇 ΗΝγΟ F 0 ' 1.46 479.5 478.50
72 201016688 2w 2-(4,5-二曱基-1H-咪唑-2-基曱 基)各氣·3·甲基·1-侧氧基·1，2· 二風-異哇琳-4-竣酸[(S)-i哀丁 基-(3氣-苯基)-甲基]-酿胺 FX\,-〇 HN^O 9¾ f 〇入《 Μ 1.01 491.7 490.55 2x 2-(2,5-二曱基-呋喃-3-基甲 基)·8-乳-3-曱基-1-側氧基-1，2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸[⑻-環丁 基-(3-氣-苯基)-曱基]-酿胺 HNs^〇 9¾ 1.61 491.8 490.55 2y 8-氟-3-甲基-1-側氧基 -2-(1,3,5-三曱基-1沁吡唑-4-基甲基)-1，2-二氫-異喧淋-4-叛 酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺 Χ>υ〇 ΗΝ、^0 9¾ 1.18 505.4 504.58 2z 2·(1，5·二甲基-1Η-吡唑-3-基甲 基)-8-敦-3-曱基-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-4-叛酸[(S)-環丁 基-(3-鼠-苯基)-甲基]-酿胺 Χ)γ.〇 F 0 1.35 491.6 490.55 2aa 8-氟-3-甲基-2-(1-曱基-1Η-咪 唑-4-基曱基)-1-侧氧基-1,2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[⑻-環丁基 -(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 為...〇 ΗΝγΟ ςςοΛ F 0 0.95 477.3 476.52 2ac 8-氟-3-甲基-2-(2-甲基-嘆唑 -4-基甲基)-1 -侧氧基-1,2-二氫 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 -(3-氣-苯基)-曱基]-酿胺 〇 ρςαλ- F (5 1.4 494.4 493.58 73 201016688 2ad 8-氟甲基-2-(2_曱基-σ夫喃 -3-基曱基)-1-側氧基-1，2-二氮 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 氣-苯基)-甲基]•酿胺 从'〇 HN 丫。 F Ο ' 1.51 477.3 476.52 2ae 8-氟-3-曱基-2-(1-曱基-1H-吡 唑-4-基甲基)-1-側氧基-1，2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[⑻-環丁基 -(3-氣-苯基)·甲基]酿胺 HN 丫。 F 0 1.26 477.4 476.52 2af 8-氟-3-甲基-2-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基曱基)-1-側氧基-1，2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[⑻-環丁基 -(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 FX\,-〇 HN^〇 9¾ 0.94 477.4 476.52 2ag 8-氟-3-曱基-2-(1-曱基-1H-咪 唑-2-基甲基)-1 -侧氧基-1，2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基 -(3-氟-苯基)-曱基]-醢胺 ΗΝγΟ 9¾ F °ό^ 0.95 477.3 476.52 2ah 2-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲 基)_8-氣-3-甲基-1-側氧基-1，2-二氫·異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁 基_(3·氣-苯基)-曱基]-醢胺 FX^,〇 HN^O f各 0.99 491.6 490.55 2ai 8-氣-3-曱基-2-腭唑-2-基曱基 _1-側氧基_1，2-二乳-異喧琳-4-羧酸[(S)-環丙基-(4-苯基)-甲基]-醯胺 FXV F 0 1.16 450.3 449.45 201016688 ❹ 2aj 8-氟-3-甲基-2-腭唑-2-基甲基 -1 -側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 XV" ΟγΝΗ F Ο 1.18 450.3 449.45 2ak 8-氟-2-(3H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 琳-4-緩酸[(S)-;哀丁基-(3-氣-苯基)-甲基]-酿胺 Χ\'.、、〇 ΗΝ^Ο 成 F Ά ^=Ν 0.91 463.4 462.5 2al 8-氟-3-甲基-2-(3-甲基-異嘴唑 -5_基曱基)-1·側氧基-1，2_二氮 -異喹啉斗羧酸[(S)-環丁基 -(3氟苯基)-甲基]-酿胺 Fj〇^〇 ΗΝ 丫。 F 1.36 478.1 477.5 2am 8-氟-2-異腭唑-5-基甲基-3-甲 基小侧氧基-1,2-二氫-異喹啉 -4-羧酸[⑻-環丁基-(3-氣-苯 基)-甲基]-醯胺 ΗΝ^Ο 9νλ 〇 1.32 464.5 463.5 *使用LC-MS方法A，除非另外註明。 實施例3
3a 2-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 75 201016688 將8_氟-2-(111-咪唑-2-基甲基）-3-甲基-1-侧氧基·ι,2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3·氟-苯基）_曱基]_醯胺（2j， 15毫克，0.033毫莫耳）與碘乙烷（0 013毫升，〇16毫莫 耳）於N，N-二曱基甲醯胺（1毫升）中之混合物在+ 1〇〇。〇 下授拌30分鐘並蒸發。將標題產物藉由急驟層析（2克 Si〇2，梯度庚烷-乙酸乙酯，產物隨60%乙酸乙酯出現）分 離’得到4毫克標題化合物，產率20%。LC-MS (m/z) 477.2 (MH+) ; tR = 0.88。NMR (250 MHz, 7(TC，DMSO-d6， ⑩ DMSO-d5=2.5 ppm): 0.42-0.67 (m, 4H, Cp), 1.21-1.35 (m, 1H，Cp)，1.4 (t，J=7.2 Hz, 3H，Me of Et)，2.52 (重疊 s (with DMSO-ds), 3H, Me), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H, CH2 of Et), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H, CHN), 5.31 (s, 2H, NCH2N)S 6.78 (d, J=l.i Hz, 1H，咪唑），7.02-7.19 (重疊 m, 2H), 7.1 (重疊 d，J=l.l Hz, 咪唑），7.24-7.34 (m，2H)，7.41 (dt，J(d) = 6 Hz, J(t) = 8 Hz， 1H，C6-H)，7.62 (dt, J(d)=5.1 Hz，J(t) = 8.1 Hz, 1H), 9.01 (br. d，J=8.3 Hz，NH)。 o 實施例4
4a 8-氟-3-曱基-2-腭唑-2-基甲基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 76 201016688 啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3,5-二氟-苯基甲基]_醯胺· 將8-氟-3-甲基-2-聘唑基曱基_丨_側氧基_U2_:氫-異 喹啉-4-羧酸（30毫克，(M毫莫耳）、c_[(s)_c_環丁基{·(3,5_ 二氟-苯基）]-曱胺鹽酸鹽（35毫克）、Ν_(3_二甲基胺基丙 基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（=EDC，28毫克，ο」；毫莫 耳）、1-羥基苯并三唑（=H〇BT，20.1毫克，0.149毫莫耳）、 N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）與三乙胺（〇 〇21毫升，〇 毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌隔夜並蒸發。將殘餘物分 0 溶於乙酸乙醋（2毫升）與2x1毫升〇.5MNaOH水溶液、 2x1毫升0.5 M HC1水溶液及1毫升鹽水之間。將有機層脫 水（MgS〇4 )並蒸發。將標題化合物藉製備型LC/MS分離， 得到14毫克標題化合物，30%產率。lc_ms (m/z) 482 3 (ΜΗ )，tR = 1_34 〇 下列化合物係類似地獲得：
扑8-氟-3-甲基-2-聘唑-2-基甲基•侧氧基·1>2_二氫-異喹 琳竣酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基）·曱基]_醯胺。 LC-MS (m/z) 482.3 (MH+) ; tR = 1_33 〇 77 201016688
4c 8-氟-3-甲基-2-腭唑-2-基甲基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基）-甲基]-醯胺。 LC-MS (m/z) 464.5 (MH+) ; tR = 1.28。
78 201016688 用於化合物製備之試劑：
名稱 供應商 CAS編號 Cat.編號 (S)-(-)-1 苯基丙胺 Lancaster 3789-59-1 16320 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 Aldrich 25952-53-8 16,146-2 鹽酸鹽（EDC) 1-羥基笨并三唑（HOBT) ABCR 2592-95-2 AY21700 升酞酸酐 ABCR 703-59-3 AV15538 Xantphos (=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二 Aldrich 161265-03-8 52,646-0 甲基D山ϋ星） Ν-溴琥珀醯亞胺 Aldrich 128-08-5 B8,125-5 Ν-第三丁基哌哄 3B-Medical 38216-72-7 3B-2316 2-0比洛咬酿1 Aldrich 616-45-5 P7,437-0 氫化納 Aldrich 7646-69-7 45,291-2 溴 Merck 7726-95-6 101948 原甲酸三乙酯 Acros 78-39-7 13965-5000 2,6-二氟苯甲腈 FLROCHEM 1897-52-5 1958 2,4,6-三氟苯曱腈 Aldrich 96606-37-0 548103 C-((S)-C-環丙基-C-苯基)-曱胺 Acesys A5011S
用於化合物製備之通式VI之胺類： 名稱 供應商 CAS編號 Cat.編號 苯肼 Aldrich 100-63-0 P2,625-2 苄基胺 Aldrich 100-46-9 407712 2-肼基吡啶 Aldrich 4930-98-7 HI,708-2 3-呋喃基甲胺 Maybridge 4543-47-9 CC02113 3-(胺基曱基)°比啶 Aldrich 3731-52-0 A65409 4-(胺基甲基)吡啶 Aldrich 3731-53-1 A6,560-3 2,5-二氟苄胺 Aldrich 85118-06-5 264385 2,6-二氟苄胺 Aldrich 69385-30-4 264393 79 201016688 3,4-二氟苄胺 ABCR 72235-53-1 AVI8448 3-噻吩基甲胺 ABCR 27757-86-4 AB145077 (5-曱基-3-異聘唑基)曱胺 ABCR 154016-48-5 145050 噻吩-2-曱胺 ABCR 27757-85-3 AB109442 C-(1H-咪唑-2-基)-甲胺二鹽酸鹽 氟 chem 22600-77-7 33854 2-胺基甲基噻唑 Matrix 55661-33-1 7233 1-(5-曱基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺 ChemBridge - 4101160 C-(5-曱基-2H-吡唑-3-基)-甲胺 ChemBridge - 4004582 (1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺 Apollo 612511-81-6 OR12222 (4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲胺 Zerenex ZX007904 聘唾-2-基甲胺鹽酸鹽 JW Pharmlab 907544-38-1 56-0002 聘唑-4-基曱胺鹽酸鹽 JW Pharmlab 55242-82-5 56-0016 C-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲胺 Zerenex - ZX007908 C-(4-曱基-呋咕-3-基)-甲胺 Matrix - 021302 C-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-甲胺二 GreenChem - MA-0103 鹽酸鹽 (2,5-二甲基-3-呋喃基)曱胺 Maybridge 306934-85-0 CC01113 (1，3,5-三甲基-1H-'比唑-4-基)甲胺 Maybridge 352018-93-0 CC14713 (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺 Maybridge 423768-52-9 CC12613 C-(l-甲基-1H-"米〇坐-4-基)-甲胺 Maybridge 486414-83-9 CC03613 C-(2,3-二氫-咪唑并[2，1-B]噻唑-6-基)-甲 ChemBridge - 4102588 胺 C-(2-甲基-噻唑-4-基)-甲胺 Apollo 103694-26-4 OR6203 (2-甲基-3-呋喃基)甲胺 Maybridge 35801-15-1 CC55413 C-(l-曱基-1Η-»比》坐-4-基)-甲胺 Matrix 400877-05-6 021007 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺 ABCR 486414-86-2 AB155233 0(1-曱基-1H-味峻-2-基)-曱胺 Matrix 124312-73-8 020650 0(1 -乙基-1H-味嗤-2-基)-甲胺二鹽酸鹽 GreenChem - MA-0074
80 201016688 實施例5 NK3受體結合檢定 膜製備：將穩定表現人類NK3受體之BHK細胞在採集 培養盤中接種於含有GlutaMax ( 862毫克/升）、ImM丙酮 酸鈉、10%胎牛血清、1% Pen/Strep、1毫克/毫升G418之 Dulbeccos MEM中並使其在含有10% C02之潮濕氣氛中於 34°C下生長。為增加受體表現，在以約90%之匯合度採集 細胞前24小時，將10 μΜ曲古抑菌素A ( trichotatin A) 加到培養基中。在採集之前，用不含Mg2+或Ca2 +之PBS洗 G 滌細胞兩次，隨後在每個採集培養盤於10毫升PBS中刮 除。將細胞懸浮液以1500xG離心3分鐘，然後再懸浮於含 有 2 mM MgCl2 ; 0.3 mM EDTA 及 1 mM EGTA 之 15 mM Tris-HCl pH 7.5緩衝液（緩衝液A)中。將細胞懸浮液均質 化，隨後以40000xG離心30分鐘。將膜丸粒再懸浮於含有 250 mM蔗糖之緩衝液A中，等分且儲存於-80°C下。 親和力檢定描述：此檢定係以基於SPA之競爭結合檢 定在含有120 mM NaCl、3 mM MnCl2、40微克/毫升枯草桿 0 菌（bacitracin )、2微克/毫升糜蛋白酶抑素（Chymostatin )、 1微克毫升磷醯胺素（Phosphoramidon )及4微克/毫升亮抑 蛋白酶肽（Leupeptin )之50 mM Tris pH 7.4檢定緩衝液中 進行。將約0.02 nM 125I-NKB與測試化合物混合，然後添 加4微克均質化NK3膜製備物及0.025毫克SPA珠粒，總 體積為60微升。隨後將檢定盤在攪動下於室溫培育90分 鐘。將該盤以500xG離心10分鐘，且在Topcounter中每孔 計數5分鐘。 81 201016688 包含少於5%所添加之放射性配位體之總結合係使用檢 定緩衝液定義’而非特異性結合係在1 μ Μ奥沙奈坦存在下 定義。非特異性結合佔總結合之約5%。 數據點係以125ι-νκβ之特異性結合百分比表示，且IC5q 值（引起125I-NKB特異性結合50%抑制的濃度）係藉由非 線性回歸分析使用Sigmoidal可變斜率曲線擬合測定。解離 常數（Ki)係由 Cheng Prusoff 等式（Ki = IC50/(1 + (L/Kd))) 計算’其中自由放射性配位體L之濃度近似於檢定中所添 加之125I-NKB濃度（約0.02 nM )。125I-NKB之KD由三次 各以重複測定進行之獨立飽和檢定測定為〇.7 nM。Bmax為 約2 pmol/毫克。 本發明化合物一般具有1〇〇〇 nM或更小之&值，諸如 500 nM »實際上，許多化合物具有低於1 〇〇 nM且低達單一 位數值之Ki值。 實施例6 NK3受體效能（efficaCy)及效價（p〇tency)檢 定 將穩定表現人類NK3受體之BHK細胞接種於在黑壁透 明底96孔培養盤（costar)中之1〇〇微升培養基中，旨在 於檢定當天匯合度為95_100%。此檢定係根據flipr
Calcium 4檢定套組（M〇iecuiar Devices )進行。在檢定當 天’移除培養基並將細胞以HBSS緩衝液（含有20 mM Hepes 之Hanks BSS緩衝液，ρΗ 7·4)洗滌1次，然後將100微升 由名弓檢疋试劑溶解於含有2.5 mM丙.績舒（probinicid)之 201016688 HBSS緩衝液中所形成之溶液添加到細胞中。將該盤在μ C 1〇/o C〇2下培育60分鐘，然後用於FLIpR中以供檢驗 螢光性。 一代表性培養盤係在設備中以Nkb用劑量反應曲線檢 驗，其中在孔中一開始係添加有HBSS緩衝液，並丨5分鐘 後添加各種濃度之NKB以測定ΝΚΒ之EG。及EC。值。所 有用於NKB之化合物培養盤係用1% BSa溶液預塗覆且隨 後用Ηβ洗務3次。將NKB稀釋於含有〇.i〇/0 BSA之HBSS © 緩衝液中。 就化合物之效能及效價評估而言，將其在測試前稀釋 於HBSS緩衝液中。為測試促效活性，添加25微升稀釋的 化合物溶液並將該盤在FLIPR中分析5分鐘。為測試拮抗 活性’如上文所述將該盤再培育45分鐘，然後添加25微 升ECU濃度之NKB (約1 nM )。隨後將該盤分析5分鐘， 接著結束檢定。測定在各個配位體添加後之螢光性相對於 者景之最大增加。IC5〇值係使用sigmoidal可變斜率曲線擬 ® 合計算，而cIC50值係使用等式（Cic50 = IC50/(1+(EC85/EC50)))測定，其中 NKB 之 EC85 及 C50 值係 如上文所述測定。 在NK3受體效能及效價檢定中特性化之所有本發明異 嗅琳嗣一直是拮抗劑，而在相關劑量下未觀測到任何顯著 的促效活性。下表顯示該NK3受體之親和力及效價。 83 201016688 實施例 親和力 Ki/nM 效價 (cIC5〇/nM) la 200 640 2a 28 54 2b 350 360 2d 180 320 2g 7.8 44 2m 33 160 2o 120 160 2p 28 160 2t 12 14 2v 6.6 33 2ac 95 110 2ah 43 79 4b 4.0 3.4 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無）

Claims (1)

  1. 201016688 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， ❹
    [I] 其中A表示n、CH或CR1 ; 各Ri獨立地表示氫、C!.6烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、 -qco-Cw 烷基、_c(0)_c2 6 烯基、_c(〇)_C2 6 炔基、 _C(〇)-〇-C〗-6 烷基、-c(o)-〇-c2_6 烯基、-c(o)-o-c2.6 炔基或 苯基其中该苯基、Ci_6烧基、c2-6烯基或C2_6炔基係視需 要經一或多個選自於鹵素、羥基、鹵Ci6烷基、硝基、 烷氧基及NR2R3之取代基取代； X表不氫、Cl·6烷基或-CRaRb-X’，其中X’表示具有5_6 2環原子之單環狀飽和部分，該環原子之一者為N且其中 抑=多個另外的環原子可為選自於N、◦及雜原子，該 =衣狀環可經—或多個取代基W取代，其+ W係選自於 6 '元基、C2_6烯基、C2.6炔基、d.6鹵烷基或（=〇); 和R各獨立地表示氫、_Cjj3或鹵素； Q 表示-ch2-或 _nh-; 85 201016688 γ表示具有5-6個環原子之雜芳基，其中1、2或3個 環原子係選自於〇、Ν或S，或者Υ表示苯基，其中該雜芳 基或苯基可經一或多個選自於鹵素、烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基或C丨.6烷氧基之取代基取代； 其中R2和R3各者獨立地表示氫、Cw烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、羥基C!.6烷基或鹵Cu烷基； R4-R8和R9-R12各者獨立地表示氫、CN6烷基、C2_6烯 基、C2.6炔基、鹵素、NR2R3、羥基、氰基、硝基、Cw烷 氧基、齒Ci_6烧基或經基Ci-6烧基； ❹ 以及其醫藥上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A表示CH。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1表 示C^6烧基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1表示乙 基、環丙基或環丁基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4-R8 各者獨立地表示氫或鹵素。 〇 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R7表示鹵 素而R4、R5和R8表示氫。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9-R12 各者獨立地表示氫或齒素。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R12表示鹵 素而R9-Rn表示氫。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中所有的 86 201016688 R9-R12表示氫。 10.根據&請專利範圍第i項之化合物，其係如式 R6\Y<^kv^R4 R1
    R1 X
    [η 其中r1表示Cl 6烷基； χ表示Cw烷基； Q 表示 ~CH2-或-NH-; Y表示具有5-6個環原子之雜芳基，其中丨、2或3個 環原子係選自於〇1或s，或者¥表示苯基，其中該雜芳 基或笨基可經或多個選自於鹵素及C!_6烧基之取代基取 代； R -R和R9-R12各者獨立地表示氫或_素； 以及其醫藥上可接受之鹽。 11.根據申請專利範圍第丨〇項之化合物，其中Rl表示 乙基、環丙基或環丁基； Q 表示-CH2-; γ表示具有5_6個環原子之雜芳基，其中丨、2或3個 環原子係選自於0、N或S，其中該雜芳基可經一或多個選 自於鹵素及C〗-6烷基之取代基取代。 87 201016688 12. 根據申請專利範圍第10-11項中任一項之化合物， 其中r7表示齒素，而R5、R6和R8表示氫。 13. 根據申請專利範圍第10-11項中任一項之化合物， 其中R12為鹵素，而R9_Ru表示氫。 14. 根據申請專利範圍第10-11項中任一項之化合物， 其中Y表示呋咕基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、 聘嗤基、°比唆基、異腭唑基、吡啶基或4H[1，2,4]三唑基。 15·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中Q表 不-NH ’而γ表示苯基，其中該苯基可經一或多個選自於 ❹ 鹵素之取代基取代。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於： 13 3-曱基-1·側氧基-2-苯基胺基-1,2-二氫-異喹啉-4- 羧酸（（S)-l-笨基_丙基醯胺 lb 2_苄基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 ((8)-1-苯基_丙基）_醯胺 1〇 3·曱基-1-側氧基_2_(吡啶-2-基胺基）_i，2-二氫-異 喹啉―4·羧酸（（S)-l-笨基_丙基）-醯胺 © ld 2·°夫味基甲基-3-甲基-1-側氧基_ι，2-二氫-異喹 啉-4-羧酸（（s)-l-苯基-丙基）_醯胺 2a 8-氟-2-呋喃基曱基_3_甲基侧氧基“，之·二氫_ 異喹啉-4·羧酸[(S)_環丙基_(3_氟苯基）_甲基]醯胺 2b 8-氟-3-甲基-ΐ·側氧基·2_吡啶_3_基甲基_二氫_ 異喹啉_4_羧酸[(S)_環丙基_(3_氟_苯基）_甲基]_醯胺 2〇 8-氟_3_甲基-1-側氧基-2-吡啶-4-基甲基·ι,2-二氫- 88 201016688 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基·（3_氟-苯基）_曱基]_醯胺 2d 2-(2,5-二氟-苄基）_8_氟·3_甲基·卜侧氧基_12二氫 -異喹啉-4-羧酸[(S)_環丙基-(3-氟-苯基）_曱基]_醯胺 2e 2-(2,6-二氟-苄基）-8-氟-3-曱基-1-側氧基4,2-二氮 -異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟·苯基）_甲基]_醯胺 2f 2-(3,4-二氟-苄基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基qj·二氫 -異啥琳-4-叛酸[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）-曱基]_醯胺 2g 8 -氟-3-甲基-1-側氧基-2-嘆吩-3-基甲基_ι，2_二氫_ 〇 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）·甲基]_醯胺 2h 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-異腭唑_3_基曱基）_丨_側氧 基-1,2-二氫-異啥1#-4-叛酸[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）_曱基]_ 醯胺 2i 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-噻吩-2-基甲基-L2-二氫_ 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2j 8-氟-2-(1 Η-咪唑-2-基甲基）-3-甲基-ΐ·侧氧基a，2· 二氫-異喧琳-4-叛酸[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）·曱基]•酿胺 0 2k 8-氟-2-(1 Η-咪唑-2-基甲基）-3-甲基-i_側氧基n 二氫-異喧琳-4-致酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-曱基]_醯胺 21 δ-氟_2·呋喃_3_基曱基-3 -甲基側氧基- I，2·二氫· 異喧淋-4-緩酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-甲基]-醯胺 2m 8 -氟-3-甲基-2-(5 -甲基-異1¾唾-3-基甲基）_1_側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟·苯基）_曱基]_ 醯胺 2n 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-噻唑-2-基甲基-12·二氫· 89 201016688 異啥琳-4-叛酸[(S)-環丁基- (3 -氣-苯基）-甲基]-酿胺 2〇 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲 基）-M則氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-笨 基）-甲基]-醯胺 2p 8-氟-3-甲基-2-(5-曱基-2H-吼唑-3-基甲基）-1-側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]- 醯胺 2q 8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-1-側氧 基-1,2-二氮-異哇琳-4-叛酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-曱基]-醯胺 2r 8-氟-3-曱基-2-(4-曱基·噻唑-5-基甲基）-1-側氧基 -1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2s 8 -氣-3-甲基-2-曙σ坐-2-基甲基-1 -側氧基-1，2-二鼠· 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 21 8 -氣-3-甲基-2-0¾ °坐-4-基曱基-1 -側乳基-1，2-二氮_ 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3_氟-苯基）-甲基]-醢胺 2u 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基甲基）-1-側氧基 -1，2-二氯-異啥琳-4 -缓酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-曱基]-酿 胺 2v 8-氟-3-曱基-2-(4-曱基-呋咕-3-基曱基）-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2w 2-(4,5-二曱基-1H-咪唑-2-基甲基）-8-氟-3-曱基-1- 201016688 側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲 基]-醯胺 2x 2-(2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基）-8-氟-3-甲基-1-側 氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱 基]-酿胺 2y 8-氣-3 -甲基-1-側氧基 -4·基曱基）-l，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯 基）-曱基]-醯胺 〇 2z 2-(1，5-二曱基-1H-吡唑-3-基甲基）-8-氟-3-甲基-1- 側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲 基]-醯胺 2aa 8-氟-3-甲基-2-(卜甲基-1H-咪唑-4-基曱基）-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]- 醯胺 2ac 8-氟-3-曱基-2-(2-甲基-噻唑-4-基曱基）-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯 Q 胺 2ad 8 -氟-3-甲基- 2- (2 -甲基-咬味-3-基曱基）-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯 胺 2ae 8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基曱基）-1-側氧 基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2af 8-氟-3-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基）-1-側氧 91 201016688 基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]- 醯胺 2ag 8-氟-3-曱基-2-(卜甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-1-側氧 基-1，2-二氫-異啥琳-4-羧酸[(S)-環丁基- (3 -氣·苯基）-曱基]-醯胺 2ah 2-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基）-8-氟-3-甲基-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ai 8-氟-3-甲基-2-聘唑-2-基甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2aj 8-氟-3-曱基-2-聘唑-2-基甲基-1·側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ak 8-氟-2-(3H-咪唑-4-基甲基）-3-甲基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2al 8-氟-3-甲基-2-(3-甲基-異腭唑-5-基甲基）-1-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2am 8_氟_2_異聘唑-；5-基甲基·3_甲基-1-側氧基·1，2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 3a 2-(1-乙基-1H-咪唑·2_基甲基）_8_氟_3_甲基-側氧 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(s)·環丙基_(3_氟-苯基）_曱基]_ 醯胺 4a 8-氟·3_甲基-2-聘唑_2_基曱基-i_側氧基_ι，2_二氫_ 異啥啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3，5_二氟-苯基）-甲基]-醯胺 92 201016688 4b 8-氟-3-甲基_2_聘唑_2_基甲基-1-側氧基-ΐ，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(3,4-二氟-苯基）-甲基]_醯胺 4c 8-氟-3-甲基-2-腭唑-2-基甲基-1-側氧基-^-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基）-甲基]-醯胺 5 a 8 -氟_2-聘°坐-2-基曱基-1-側氧基-1，2-二氫·異喧·# -4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-笨基）-甲基]-醯胺 Ο
    5b 8-氟-2-聘唑-2-基曱基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯 啶-1-基甲基）-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基_(3·氟-苯 基）-甲基]-醢胺 5 c 3-(4-第三丁基-哌畊-1_基甲基）_8_氟_2_聘唑_2-基 曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹琳-4-竣酸[⑻-環丁基_(3_氟-苯基）-甲基]-醯胺。 17. —種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合 物，其係用於治療。 18. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第i至 16項中任-項之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或 賦形劑。 —裡很據申請專利範圍第 - « T饮一項之化合 物，其制於治療選自於下狀疾病：精神病；精神分裂 ^類精神分裂症；分裂情感性障礙；妄想 神病，·共享型精神病；冑因於—般醫學錢 ^精 物質或藥物引發之精神病（古柯 精神？； 類分裂性人格疾患；分裂性人格疾串精與二非他命等）； 極性情感疾患、阿兹海默帕：森氏：憂鬱症、雙 金森氏症有關之精神病 93 9. 201016688 或精神分裂症；重度憂鬱症；一般性焦慮症；雙極性情感 疾患（維持治療、復發預防及穩定化）；躁狂；輕躁狂； 認知損傷；ADHD ;肥胖症；食慾降低；阿茲海默氏症；帕 金森氏症；疼痛；驚厥；咳嗽；氣喘；氣道過度反應；微 血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺病；尿失禁；腸炎； 及發炎性腸病。
    20. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化名 物之用途，其係用於製造治療選自於下列疾病之醫藥品： 精神病，精神分裂症；類精神分裂症；分裂情感性障礙； 妄想症；暫時性精神病；共享型精神病；歸因於一般醫辱 病況之精神疾患；物質或藥物引發之精神病（古柯鹼、泪 精、安非他命等）；類分裂性人格疾患；分裂性人格疾患 與重度憂鬱症、雙極性情感疾患、阿茲海默氏症或帕金病 氏症有關之精神病或精神分裂症；重度憂鬱症；一般性焦 慮症，雙極性情感疾患（維持治療、復發預防及穩定化）； =狂；輕躁狂’·認知損傷；Α_，·肥胖症；食慾降低；阿
    帕金森氏症’·疼痛；驚厥；咳漱；氣喘；氣 道過度反應；微血管過齡.* S過敏，支軋管收縮；慢性阻塞性肺病； 尿失不，腸炎；及發炎性腸病。 ^種治療疾狀方法，該疾耗選自精神病；精神 刀裂症’類精神分裂症；分 w Μ ^ 刀裂情感性障礙；妄想症，•暫時 :精神病；共享型精神病；歸因於-般醫學病況之精神： 患，·物質或藥物引發之精神 病兄之精神疾 等）’類分裂性人袼疾患；分裂性人格疾患；與重度憂^ 94 201016688 症、雙極性情感疾患、阿茲海默氏症或帕金森氏症有關之 精神病或精神分裂症；重度憂鬱症；一般性焦慮症；雙極 性情感疾患（維持治療、復發預防及穩定化躁狂；輕 躁狂；認知損傷；ADHD;肥胖症；食慾降低；阿兹海默互 症；帕金森氏症；瘃痼•螫豚. ’八 、痛，驚厥，咳漱，氣喘；氣道過度5 應；微血管過敏w及汉 ，支乳官收細；慢性阻塞性肺病；尿失林. 腸炎；及發炎抖眼― &天7K， ❹ 腸病，該方法包括將治療有效量 請專利範圍第1至丨 之根據申 者。 纟16項中項之化合物投予有需要之患 八、圖式： (無）
    95
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