JP4833059B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御(control)に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and lI, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン/トレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)参照)。
真核細胞分裂のプロセスは、G1、S、G2およびMと呼ばれる一連の連続する段階に大きく分割できる。細胞周期の種々の段階の正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同族タンパク質パートナーの多様なセットの空間的・時間的調節に決定的に依存していることが示されている。cdkは、配列依存的に種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてATPを利用することができるcdc2(cdk1としても知られている)相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のcdkパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約100アミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
比較的最近、細胞周期のG2期とM期に関与し、有糸分裂の重要なレギュレーターである、オーロラキナーゼとして知られるセリン/トレオニンキナーゼの新規なファミリーが発見された。
オーロラA(文献ではオーロラ2とも呼ばれている);
オーロラB(文献ではオーロラ1とも呼ばれている);および
オーロラC(文献ではオーロラ3とも呼ばれている)
である。
また、腎臓癌、子宮頸癌、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌および前立腺癌細胞系統でも、高レベルのオーロラAキナーゼが見出されている[Bischoff et al. (1998), EMBO J., 17:3052-3065 (1998); Kimura et al. J. Biol. Chem., 274:7334-7340 (1999); Zhou et al., Nature Genetics, 20:189-193 (1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)]。
これまでに行われた研究に基づけば、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼAおよびオーロラキナーゼBの阻害が腫瘍発達を停止させる有効な手段を実証すると考えられる。
オーロラ阻害剤に特に従いやすい癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)は、ヒトにおいて偏在発現する2つのアイソフォーム(GSK3αとGSK3β)として生じるセリン−トレオニンキナーゼである。GSK3は胚発達、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなGSK3は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および/または頭部外傷などの病態の進行に関連づけられている。系統発生的にGSK3はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)に最も近い。
Bristol Myers SquibbのWO01/81348は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての5−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ[3,4−b]−ピリジンの使用を記載している。
CyclacelのWO01/72745A1は、2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにサイクリン依存性キナーゼ(cdk)の阻害剤としてのそれらの使用、およびゆえに癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の処置におけるそれらの使用を記載している。
WO03/066629(Vertex)は、GSK−3阻害剤としてのベンズイミダゾリルピラゾールアミンを開示している。
WO97/12615(Warner Lambert)は、15−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾールを開示している。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調整活性およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害または調整活性、および/またはオーロラキナーゼ阻害または調整活性を有し、これらのキナーゼが介在する病態または症状を予防または処置するのに有用であると考えられる化合物を提供する。
よって、例えば、本発明の化合物は癌の罹患率を緩和または軽減するのに有用であると考えられる。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が介在する病態または症状の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)の化合物の使用。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする患者に本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が介在する病態または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式(I)の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式(I)の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式(I)の化合物を、cdkキナーゼ(cdk1またはcdk2など)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3を阻害する方法であって、そのキナーゼと本明細書で定義される式(I)のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式(I)の化合物を用い、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3の活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整する方法。
・オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼまたはオーロラBキナーゼ)のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)の化合物の使用。
・オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼまたはオーロラBキナーゼ)のアップレギュレーションを特徴とするものである癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)の化合物の使用。
・オーロラA遺伝子のIle31変異体を有する部分集団から選択された患者における癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)の化合物の使用。
・オーロラA遺伝子のIle31変異体を有する部分集団の一部をなすと診断された患者における癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)の化合物の使用。
・オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼまたはオーロラBキナーゼ)のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または処置のための方法であって、本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
・オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼまたはオーロラBキナーゼ)のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の罹患率の緩和または軽減するための方法であって、本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
・癌に罹患している、または罹患している疑いのある患者における癌の予防もしくは処置(または緩和もしくは軽減)のための方法であって、(i)患者に対して、その患者がオーロラA遺伝子のIle31変異体を有するかどうかを判定する診断試験を行うこと;および(ii)その患者が該変異体を有している場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
・オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼまたはオーロラBキナーゼ)のアップレギュレーションを特徴とする病態または症状の予防もしくは処置(または緩和もしくは軽減)のための方法であって、(i)患者に対して、オーロラキナーゼのアップレギュレーションの特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および(ii)その診断試験がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを示す場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
Xは、CR5またはNであり;
Aは、結合または−(CH2)m−(B)n−であり;
Bは、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rgは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
R0は、水素であるか、または存在する場合にはNRgと一緒になって−(CH2)p−基(pは2〜4である)を形成し;
R1は、水素、3〜12環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり;
R2は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、そのうち3個までがN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり得る5〜7環員を有する、場合により置換されていてもよい縮合炭素環式または複素環式環を形成し;
R5は、水素、R2基またはR10基であり、ここで、R10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基、Ra−Rb基であり、ここで、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
の化合物、ならびにその塩、N−オキシドまたは溶媒和物である。
次の一般選択肢および定義が、特に断りのない限り、R1〜R10部分の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施形態に当てはまる。本明細書では、R基の数字の後の上付文字は、そのR基がその数字単独で表されるR基のサブグループである。従って、例えば、R1a、R1bおよびR1cは総てR1のサブグループであり、同様に、R9aおよびR9bはR9のサブグループである。従って、特に断りのない限り、例えばR1に関して示された一般選択肢、定義および例はそのサブグループR1a、R1b、R1cなどにも当てはまり、他のR基も同様である。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環;
b)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環;
c)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環;
d)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環;
e)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環;
f)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環;
g)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
h)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
i)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環;
j)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環;
k)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環;
l)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環;
m)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
n)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
o)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
p)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環
別の5員環と縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えば、イミダゾ[1,2−a]イミダゾール)が挙げられる。
Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基はアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニルが挙げられる。
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノならびに3〜12(一般に3〜10、より一般的には5〜10)の環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、3〜7環員、より一般的には3、4、5または6環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
式(I)において、XはCR5またはNであってよい。特定の一実施形態では、XはNである。もう1つの特定の実施形態では、XはCHである。好ましくは、XはNである。
R0は水素であるか、または存在する場合、Rgと一緒になって架橋基−(CH2)p−(ここで、pは2〜4、より一般的には2〜3、例えば2である)を形成していてもよい。好ましくは、Rは水素である。
例えば、R1は3〜10環員を有する単環式基または二環式基であってよい。
単環式基R1がアリール基である場合、それは6環員を有し、非置換または置換フェニル環である。
化合物のもう1つのサブグループでは、ヘテロアリール基は6環員を有する。
単環式ヘテロアリール基R1は一般にN、OおよびSから選択される4個までの環ヘテロ原子、より一般には3個までの環ヘテロ原子、例えば1個、または2個、または3個の環ヘテロ原子を有する。
二環式ヘテロアリール基は一般にN、SおよびOから選択される4個までのヘテロ原子環員を含む。従って、例えば、それらは1個、または2個、または3個、または4個のヘテロ原子環員を含み得る。
好ましいアリール基R1は場合により置換されていてもよいフェニル基である。
好ましいR1基の1つのサブセットとしては、フェニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルおよび2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン基が挙げられる。
R1基の特定の例としては、下記表1に示されているA1〜A183(例えば、A1〜A60)基が含まれる。
本発明の化合物のもう1つの好ましいサブセットとしては、R1がA1〜A24、A26〜A34、A38〜A46、A48〜A57、A59〜A64、A66〜A114、A116〜A165、A167〜A168およびA170〜A183から選択されるサブセットである。
R2は水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはメトキシで場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。好ましくは、R2は水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、R2は水素である。
縮合5員および6員炭素環式基または複素環式基が特に好ましい。縮合複素環式環の例としては、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピロロ、ピリド、チエノ、フラノ、ピリミド、ピラゾロ、ピラジノ、テトラヒドロアゼピノン、およびイミダゾロ縮合環などの5員環および6員環が挙げられる。この縮合複素環式基は6員環基から選択されるのが好ましく、1つの特に好ましい基はピリド基である。
Yは、NまたはCR9であり、ここで、R9は水素またはR10基であり;かつ
R6、R7およびR8は同一であるかまたは異なり、各々、水素または本明細書で定義したようなR10基である]
で示される。
式(II)の化合物のもう1つのサブグループでは、YはCR9である。
YがNである場合、R6はアミノ以外であることが好ましい。
1つの特に好ましいR1基は、2,6−ジフルオロフェニルである。
R6〜R9は各々、水素または上記で定義した置換基であり得るが、R6〜R9の少なくとも1つ、より好ましくは少なくとも2つが水素であることが好ましい。
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素);
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
R8は好ましくは、水素、フッ素およびメチル、最も好ましくは、水素から選択される。
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
好ましい化合物の1つのサブセットとしては、そのベンズイミダゾール部分がB1、B3、B5〜B8、B11〜B20、B24、B25、B27〜B30およびB32〜B47基から選択される化合物群である。
特に好ましいベンズイミダゾール部分は、B8、B15およびB35基、より特定には、B15基である。
R6a、R7a、R8aおよびR9aは同一であるかまたは異なり、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基、Ra−Rb基から選択され、ここで、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により置換されていてもよいか;あるいは、2つの隣接する基R6a、R7a、R8aまたはR9aは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5員ヘテロアリール環または5員もしくは6員非芳香族複素環式環を形成してもよく、該ヘテロアリールおよび複素環式基は、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子環員を含み;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcであるか;あるいはR6a、R7a、R8aおよびR9aから選択される隣接する置換基対は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む非芳香族5員または6員環を形成してもよく;
R1aは、
○1〜3個の置換基R10cで置換された6員単環式アリール基(ただし、アリール基がメチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも1つの置換基が存在する);
○単一のヘテロ原子環員を含んでおりそれが窒素であり、1〜3個の置換基R10cで置換された6員単環式ヘテロアリール基;
○窒素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子環員を含み、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい5員単環式ヘテロアリール基;
○単一の酸素ヘテロ原子環員と場合により窒素ヘテロ原子環員を含み、1〜3個の置換基R10cで置換された5員単環式ヘテロアリール基(ただし、ヘテロアリール基が窒素環員を含み、メチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも1つの置換基が存在する);
○4個までのヘテロ原子環員を有する二環式アリールおよびヘテロアリール基、ここで、一方の環は芳香族であり、他方の環は非芳香族であるか、または両方の環が芳香族であり、これらの二環式基は1〜3個の置換基R10cで場合により置換されている;
○窒素、酸素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子を有し、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい4員、6員および7員単環式C結合飽和複素環式基(ただし、複素環式基が6環員を有し、ただ1つのヘテロ原子を含んでおりそれが酸素である場合、少なくとも1つの置換基R10cが存在する);
○窒素、酸素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子を含み、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい5員単環式C結合飽和複素環式基(ただし、複素環式基が5環員を有し、ただ1つのヘテロ原子を含んでおりそれが窒素である場合、ヒドロキシ以外の少なくとも1つの置換基R10cが存在する);
○1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい4員および6員シクロアルキル基;
○1〜3個の置換基R10cで置換された3員および5員シクロアルキル基;および
○Ph’CR17R18(ここで、Ph’は、1〜3個の置換基R10cで置換されたフェニル基であり;R17およびR18は同一であるかまたは異なり、各々水素およびメチルから選択されるか;あるいはR17およびR18は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しているか;あるいはR17およびR18の一方が水素であり、他方がアミノ、メチルアミノ、C1−4アシルアミノ、およびC1−4アルコキシカルボニルアミノから選択される)
から選択され;
また、R6a、R7a、R8aおよびR9aの1つがモルホリノメチル基であるとき、R1aはさらに
○非置換フェニルおよび1以上のメチル基で置換されたフェニル;
○単一のヘテロ原子環員を含んでおり、それが窒素である、非置換6員単環式ヘテロアリール基;
○非置換フリル;
○単一の酸素ヘテロ原子環員と窒素ヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、または1以上のメチル基で置換された5員単環式ヘテロアリール基;
○ただ1つのヘテロ原子を含んでおり、それが酸素である、非置換6員単環式C結合飽和 複素環式基;および
○非置換3員および5員シクロアルキル基
から選択され;かつ、
R10cは
○ハロゲン(例えば、FおよびCl);
○ヒドロキシル;
○ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;
○ヒドロキシル、ハロゲン、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子環員を含む5員および6員飽和複素環式環から選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;
○S−C1−4ヒドロカルビル;
○C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;
○5または6環員(例えば、オキサゾール、ピリジル、ピリミジニル)を有し、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロアリール基;
○N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい5員および6員非芳香族複素環式基(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、N−メチルピペラジノ、モルホリノ);
○シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ;
○R19−S(O)n−基(ここで、nは0、1または2であり、R19は、アミノ;C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4ヒドロカルビル;C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;ならびにN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、1〜3個のC1−4アルキル基置換基で場合により置換されていてもよい5員および6員非芳香族複素環式基から選択される);および
○R20−Q−基(ここで、R20は、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;Qは、OCH2、CH2O、NH、CH2NH、NCH2、CH2、NHCOおよびCONHから選択されるリンカー基である)
から選択される]
で示すことができる。
Aは、NH(C=O)またはC=Oであり;
R1bは1〜4個の置換基を有する置換フェニル基であり、それにより、
(i)R1bが単一の置換基を有する場合、それはハロゲン、ヒドロキシル;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;5環員を有するヘテロアリール基;ならびに5員および6員非芳香族複素環式基(これらのヘテロアリールおよび複素環式基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む)から選択され;
(ii)R1bが2、3または4個の置換基を有する場合、各々は、ハロゲン、ヒドロキシル;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;5環員を有するヘテロアリール基;アミノ;ならびに5員および6員非芳香族複素環式基から選択されるか;あるいは2つの隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって5員ヘテロアリール環または5員もしくは6員非芳香族複素環式環(該ヘテロアリールおよび複素環式基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む)から選択され;
R6a、R7a、R8aおよびR9aは上記で定義した通りである]
で示すことができる。
もう1つの化合物群では、フェニル基R1bは2,4−二置換されている。
R1bが一置換されており、その置換基がフェニル環の4位に存在する場合、それは好ましくは、ジフルオロメトキシ基または2−クロロエチル基以外のものである(ただし、4−(2−クロロエチル)−フェニル基は式(V)の別の化合物への中間体として役立ち得る)。
もう1つの実施形態では、サブグループR1bは、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基を含み得る。このような化合物はオーロラキナーゼに対して良好な活性を有する。
特に好ましいR1’基としては、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、2,6−ジクロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニルおよび2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンが挙げられる。
現在のところ好ましい1つのR1’基は2,6−ジフルオロフェニルである。
特定の一実施形態では、R6a〜R9aのうち1つが水素以外の置換基であり、他のものは各々水素である。例えば、R6aが水素以外の置換基であって、R7a〜R9aが各々水素であってもよいし、あるいは、R9aが水素以外の置換基であって、R6a、R7aおよびR8aが各々水素であってもよい。
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素);
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
R7aは好ましくは、
水素;
ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);
ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、好ましくは、ジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくは、トリフルオロ)から選択される置換基で場合により置換されていてもよいメチル;
NR11R12;および
C(=O)NR11R12
から選択され、ここで、ここで、R11およびR12は同一であるかまたは異なり、各々、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはR11およびR12は窒素原子と一緒になって、O、NおよびS(好ましくは、OおよびN)から選択される1または2個のヘテロ原子環員を有する5員または6員複素環式環を形成している。
あるいは、R6aとR9a、またはR9aとR7aは、それらが結合している炭素原子と一緒になって
特に好ましい基としては、B1、B3、B5〜B8、B11〜B20、B24、B25、B27〜B30およびB32〜B47基がある。
(i)R13はメトキシであり、R14〜R16は各々水素であるか;または
(ii)R14はオキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル、好ましくは、オキサゾリルであり、R13、R15およびR16は各々水素であるか;または
(iii)R13はフッ素、塩素およびメチルから選択され、R16はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され、R14およびR15は各々水素であるか;または
(iv)R13およびR16は各々フッ素、塩素およびメチルから選択され;R14はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され;R15は水素であるか;または
(v)R13およびR14は各々水素であり;R15はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシ(より好ましくは、メチルおよびメトキシ)から選択され、R16はフッ素、塩素およびメチル(より好ましくは、フッ素)から選択されるか、またはR15およびR16はフェニル環の炭素原子と一緒になって
で示すことができる。
式(Va)の範囲内で、化合物の1つの特定のサブグループは、
(i)R13がメトキシであり、R14〜R16が各々水素であるか;または
(iii)R13がフッ素、塩素およびメチルから選択され、R16がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され、R14およびR15が各々水素であるか;または
(vi)R13およびR16が各々フッ素、塩素およびメチルから選択され、R14がフッ素、塩素、およびメトキシから選択され、R15が水素であるか;または
(vii)R13およびR14が各々水素であり、R15がメトキシであり、R16がフッ素であるか、またはR15およびR16がフェニル環の炭素原子と一緒になって
化合物群である。
(iii)R13がフッ素、塩素およびメチルから選択され、R16がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され、R14およびR15が各々水素であるか;または
(vi)R13、R14よびR16が各々フッ素であり、R15が水素であるか;または
(vii)R13およびR14が各々水素であり、R15およびR16がフェニル環の炭素原子と一緒になって基:
化合物群である。
さらなる実施形態では、本発明は、式(VI):
AがNH(C=O)またはC=Oである場合;
R1cは
(a)一置換フェニル基(その置換基は、o−アミノ、o−メトキシ;o−クロロ;p−クロロ;o−ジフルオロメトキシ;o−トリフルオロメトキシ;o−tert−ブチルオキシ;m−メチルスルホニルおよびp−フルオロから選択される);
(b)2,4−または2,6−二置換フェニル基(1つの置換基がo−メトキシ、o−エトキシ、o−フルオロ、p−モルホリノから選択され、もう1つの置換基がo−フルオロ、o−クロロ、p−クロロおよびp−アミノから選択される);
(c)2,5−二置換フェニル基(1つの置換基がo−フルオロおよびo−メトキシから選択され、もう1つの置換基がm−メトキシ、m−イソプロピル;m−フルオロ、m−トリフルオロメトキシ、m−トリフルオロメチル、m−メチルスルファニル、m−ピロリジノスルホニル、m−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、m−モルホリノスルホニル、m−メチル、m−クロロおよびm−アミノスルホニルから選択される);
(d)2,4,6−三置換フェニル基(これらの置換基は同一であるかまたは異なり、各々、o−メトキシ、o−フルオロ、p−フルオロ、p−メトキシから選択され、ただし、メトキシ置換基は1個だけ存在する);
(e)2,4,5−三置換フェニル基(これらの置換基は同一であるかまたは異なり、各々、o−メトキシ、m−クロロおよびp−アミノから選択される);
(f)非置換ベンジル;2,6−ジフルオロベンジル;α,α−ジメチルベンジル;1−フェニルシクロプロプ−1−イル;およびα−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル;
(g)非置換2−フリル基、または4−(モルホリン−4−イルメチル)、ピペリジニルから選択される単一の置換基と、場合によりメチルから選択されるさらなる置換基を有する2−フリル基;
(h)非置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル基;
(i)1または2個のC1−4アルキル基で置換されたイソキサゾリル;
(j)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンズ[d]イソキサゾール−3−イル;
(k)3−tert−ブチル−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル;
(l)キノキサリニル;
(m)ベンズ[c]イソキサゾール−3−イル;
(n)2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル;
(o)3−フェニルアミノ−2−ピリジル;
(p)1−トルエンスルホニルピロール−3−イル;
(q)2,4−ジメトキシ−3−ピリジル;および6−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル;
(r)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル;
(s)5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル;
(t)3−メトキシ−ナフト−2−イル;
(u)2,3−ジヒドロ−ベンズ[1,4]ジオキシン−5−イル;
(v)その5員環において1または2個のメチル基で場合により置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル基;
(w)2−メチル−ベンゾオキサゾール−7−イル;
(x)4−アミノシクロヘクス−1−イル;
(y)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル;
(z)2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾフラン3−イル;
(aa)2−ピリミジニル−1ピペリジン−4−イル;および1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−ピペリジン−4−イルおよび1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル;
(ab)1−シアノシクロプロピル;
(ac)N−ベンジルモルホリン−2−イル
から選択され;
また、AがNH(C=O)である場合、R1’はさらに
(ad)非置換フェニル
から選択され:
R9bは、水素;塩素;メトキシ;メチルスルホニル;4−メチル−ピペラジン−1−イルカルボニル;モルホリノカルボニル;モルホリノメチル;ピロリジニルカルボニル;N−メチル−ピペリジニルオキシ;ピロリジニルエトキシ;モルホリノプロピルアミノメチル;4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イルメチル;4−エチルスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル;モルホリノスルホニル;4−(4−メチルシクロヘキシル)−ピペラジン−1−イルメチルから選択され;かつ
R7bは、水素;メチル;メトキシおよびエトキシから選択される]
の化合物を提供する。
式(VI)の化合物はオーロラキナーゼに対して優れた活性を有する。
式(VI)の好ましい化合物は、本明細書に記載の方法によって測定した場合、オーロラキナーゼAに対する平均IC50が0.03μM未満、より好ましくは、0.01μM以下のものである。
本発明のさらなる新規な化合物群は式(VII):
で示すことができる。
式(VII)の範囲内の化合物の特に好ましいサブグループは、式(VIIa):
で示される。
で示される。
式(I)の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式(I)の化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は750未満、例えば、700未満、または650未満、または600未満、または550未満である。より好ましくは、分子量は525未満、例えば、500以下である。
特に断りのない限り、特定の化合物に対する言及は以下に述べるように、例えば、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物形態および保護形態も含む。
C1−7アルキル
(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ−C1−7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボキシルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
である。
式(I)の化合物はサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物はCDK1、CDK2、CDK3,CDK5、CDK6およびCDK7キナーゼに対して活性を有する。
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)に対しても活性を有する。
CDKおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調整または阻害するそれらの活性の結果として、それらは異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させる、またはその制御を回復させる手段を提供するのに有用であると期待される。よって、これらの化合物は癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であるものと予測される。また、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状の処置に有用であるとも考えられる。
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌が挙げられる。
ヒト乳癌(例えば、原発性乳癌、リンパ性転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌);
卵巣癌(例えば、原発性卵巣癌);
膵臓癌;
ヒト膀胱癌;
結腸直腸癌(例えば、原発性結腸直腸癌);
胃癌;
腎臓癌;
子宮頸癌;
神経芽腫;
黒色腫;
リンパ腫;
前立腺癌;
白血病;
非類内膜性子宮内膜癌;
神経膠腫;
非ホジキンリンパ腫
が挙げられる。
本発明の化合物のサイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3の阻害剤としての活性は、以下の実施例に示すアッセイを用いて測定することができ、ある化合物が示す活性のレベルはIC50値として定義することができる。本発明の好ましい化合物はIC50値が1マイクロモル未満、より好ましくは、0.1マイクロモル未満の化合物である。
式(I)の化合物は当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
特に断りのない限り、R1、R2、R3およびR4は本明細書で定義した通りである。
R1−A−がアシル基を形成する式(I)の化合物は下記スキーム1に示すように製造することができる。
式(I)の化合物へのさらなる経路を、下記スキーム3に示す。
スキーム3に示した手順は、XがCR5基である化合物の製造の場合に特に有用である。
これらの化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取LC−MSは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗物質のよりよい分離とMSによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配LC法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取LC−MS法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159- 64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322-9に記載されている。
有効化合物は単独で投与することもできるが、上記で定義した少なくとも1種の有効化合物を1以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、ならびに場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる医薬組成物(例えば、処方物)として存在するのが好ましい。
式(I)の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3およびオーロラキナーゼが介在する一連の病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例としては、上記で示したものがある。
これらの化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況(例えば、生命をおびやかす疾病においては)式(I)の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性と関連する量で投与することが望ましいと考えられる。
これらの化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式(I)の化合物と1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば2つ、3つ、4つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
当業者ならば、共通の一般知識によって用いる投与計画および併用療法を了解している。
さらなる態様において、本発明は、上記で定義した式(I)の化合物の抗真菌剤としての使用を提供する。
式(I)の化合物は、動物医薬(例えば、ヒトなどの哺乳類の処置)、または植物の処理(例えば、農業および園芸)、または一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤および殺菌剤として使用できる。
また、式(I)の化合物の、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または処置に使用される薬剤の製造のための使用が提供される。
本発明はさらに、真菌感染を患った動物(ヒトなどの哺乳類を含む)、植物または種子の処置方法であって、前記動物、植物もしくは種子、または前記植物もしくは種子の存在場所を、式(I)の化合物の有効量で処置することを含む方法を提供する。
これらの実施例では、製造した化合物は、以下に示すシステムおよび作動条件を用いた液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けた。塩素が存在する場合には、化合物についての質量は、35Clについてのものとする。下記のようにいくつかのシステムを用いたが、これらは、極めて類似した作動条件で実施されるように装備および設定した。使用作動条件も、以下に示す。
システム: Waters 2790/Platform LC
質量分析検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 996 PDA
分析条件:
溶離剤A: 5%CH3CN/95%H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 10〜95%溶離剤B
流速: 1.2ml/分
カラム: Synergi 4μm Max−RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120℃
システム: Waters FractionLynx(二重分析/分取)
質量分析検出器: Waters−Micromass ZQ
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離剤B
流速: 1.5ml/分
カラム: Synergi 4μm Max−RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120℃
脱溶媒温度: 230℃
HPLCシステム:Waters2795
質量分析検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 3.5分で5〜95%溶離剤B
流速: 1.5ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Max−RP 80A、50×4.6mm
溶離剤A: H2O(NH4OHでpH=9.5に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B: CH3CN
勾配: 3.5分で05〜95%溶離剤B
流速: 1.5ml/分
カラム: Waters XTerra MS C18 5μm 4.6×50mm
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 3分で00〜50%溶離剤B
流速: 1.5ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Hydro 80A、50×4.6mm
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120℃
走査範囲: 165〜700amu
イオン化モード: エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ・ネガティブ
システム: Waters FractionLynx(二重分析/分取)
HPLCポンプ: Waters 2525
インジェクター−オートサンプラー:Waters 2767
質量分析検出器: Waters−Micromass ZQ
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 5分で5〜95%溶離剤B
流速: 2.0ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Max−R 80A、50×4.6mm
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 5分で00〜50%溶離剤B
流速: 2.0ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Max−RP 80A、50×4.6mm
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 25V
ソース温度: 120℃
走査範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
以下の分取クロマトグラフィーシステムを用いて、本発明の化合物を精製することができる。
Waters Frastionlynxシステム:
2767デュアルオートサンプラー/フラクションコレクター
2525分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム・フルイディック・オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてのRMA(Watersリージェントマネージャー)
Waters ZQ質量分析計
Waters 2996 Photo Diode Array検出器
・カラム:
1.低pHクロマトグラフィー:Phenomenex Synergy MAX−RP、10μ、150×15mm(代用として、同じカラム種の100×21.2mm寸法のもの)
2.高pHクロマトグラフィー:Phenomenex Luna C18(2)、10μ、100×21.2mm(代用として、Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18、5μ、100×21.2mm)
1.低pHクロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+0.1%ギ酸、pH1.5
溶媒B: CH3CN+0.1%ギ酸
2.高pHクロマトグラフィー:
溶媒A: H20+10mM NH4HCO3+NH4OH、pH9.5
溶媒B: CH3CN
3.メイクアップ溶媒:MeOH+0.1%ギ酸(両クロマトグラフィータイプとも)
生成化合物を単離および精製するための分取クロマトグラフィーを用いる前に、まず、分析的LC−MSを用いて、分取クロマトグラフィーに最も適当な条件を決定することができる。典型的な常法としては、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー(低pHまたは高pH)を用いて分析的LC−MSを行うことである。分析トレースがひと度良好なクロマトグラフィーを示すと、同じタイプの好適な分取方法を選択することができる。低pHおよび高pHクロマトグラフィー法とも、典型的な実施条件は次の通りである。
勾配:一般に、勾配は総て、初期段階は95%A+5%Bで0.4分である。次に、分析トレースに従い、良好な分離を達成するために3.6分勾配を選択する(例えば、初期保持化合物については5%〜50%B、中期保持化合物については35%〜80%Bなど)。
再平衡: 次の実施に向けてシステムを準備するために、2.1分の再平衡工程を行う。
メイクアップ流速: 1ml/分
化合物は総て通常、100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
・MS実施条件:
キャピラリー電圧:3.2kV
コーン電圧: 25V
ソース温度: 120℃
増倍管: 500V
走査範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブ
HPLCシステム:Waters2795
質量分析検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 3.5分で5〜95%溶離剤B
流速: 0.8ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Max−RP 80A、2.0×50mm
溶離剤A: H2O(NH4OHでpH=9.5に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B: CH3CN
勾配: 3.5分で05〜95%溶離剤B
流速: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil−Keystone BetaBasic−185μm 2.1×50mm;または
カラム: Phenomenex Luna C18(2) 5μm 2.0×50mm
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 3分で00〜50%溶離剤B
流速: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil−Keystone HyPurity Aquastar、5μ、2.1×50mm;または
カラム: Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×50mm
長時間分析条件:
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 15分で05〜95%溶離剤B
流速: 0.4ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μm Max−RP 80A、2.0×150mm
MS条件:
キャピラリー電圧:3.6kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120℃
走査範囲: 165〜700amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
各実施例の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アセトアミドの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
シクロヘキサンカルボン酸[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フェニル−アセトアミドの合成
5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボン酸[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの合成
10A. メチル−2−アミノ−3−ニトロベンゾエート
MeOH(30ml)中、メチル−2−(アセチルアミノ)−3−ニトロベンゾエート(1.0g,4.2mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.50g,27.7mmol)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で16時間攪拌した。この反応物を濃塩酸で注意深く酸性化した後、還流下で一晩加熱し、その後、蒸発およびトルエン(2×30ml)による再蒸発を行った。残渣をCH2Cl2(50ml)で処理し、不溶性物質を濾去し、濾液を真空下で減量した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2,EtOAc−ヘキサン(1:4,1:0)]で精製し、メチル−2−アミノ−3−ニトロベンゾエート(535mg)を明黄色固体として得た。
EtOH(10ml)中、メチル−2−アミノ−3−ニトロベンゾエート(530mg)および10%Pd/C(55mg)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で16時間攪拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を真空下で減量し、2,3−ジアミノ安息香酸メチル(420mg)を黄色/褐色油状物として得、これは放置すると固化した。
2,6−ジフルオロ−N−[3−(4−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドおよび酢酸2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−イルメチルエステルの合成
11A. 2−アミノ−3−ニトロ安息香酸
EtOH(50ml)中、メチル−2−(アセチルアミノ)−3−ニトロベンゾエート(2.6g)の溶液を濃塩酸(10ml)で処理した後、還流下で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空下で減量し、トルエン(2×50ml)と共沸させ、2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(1.83g)を明黄色固体として得た。
無水THF(50ml)中、2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(1.82g,10.0mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(770mg,20.0mmol)を加えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(2.5ml,20mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で2時間攪拌した。ガスの発生が収まるまで注意深くMeOHを加え、この混合物を真空下で減量した。残渣をEtOAcとブラインとで分液し、有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、2−アミノ−3−ニトロベンジルアルコール(1.42g)を黄色固体として得た。
EtOH(40ml)およびDMF(10ml)中、2−アミノ−3−ニトロベンジルアルコール(1.4g)および10%Pd/C(140mg)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を真空下で減量し、トルエン(2×50ml)と共沸させ、2,3−ジアミノベンジルアルコール(1.15g)を暗褐色固体として得た。
2,6−ジフルオロ−N−[3−(4−モルホリン−4−イル−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
12A. 2,6−ジフルオロ−N−[3−(4−ホルミル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[3−(N−メチル−ピペラジニル−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
N−{3−[4−(tert−ブチルアミノ−メチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
N−[3−(4−ジメチルアミノメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
16A. 4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル合成
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸の合成
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸アミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
氷AcOH(4ml)中、このアミド(575mg)の混合物をマイクロ波(80W)内、90℃で20分間加熱した。この混合物を水に注ぎ、生じた固体を濾取した。残渣をMeOH(10ml)に取り、NaOMe(320mg,5.90mmol)の存在下で30分間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、EtOAcに取り、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2,EtOAc]で精製し、2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドを白色固体として得た(78mg,二段階で10%)。(LC/MS:Rt2.45,[M+H]+370.05)。
N−[3−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
22A. 2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ホルミル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
N−{3−[5−(tert−ブチルアミノ−メチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
N−[3−(5−ジメチルアミノメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド合成
N−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸の合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズアミドの合成
32A. 2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステルの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メトキシ−ベンズアミドの合成
キノリン−8−カルボン酸[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
キノリン−8−カルボン酸の代わりに適当なカルボン酸を用いたこと以外は、実施例34に記載の手順に従い、以下の化合物を製造した。
実施例21および22に記載の方法に従い、以下の化合物を製造した。
一般法A
DMF(3ml)中、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.134g,0.50mmol)、適当なベンゼン−1,2−ジアミン(0.60mmol)、EDC(0.116g,0.60mmol)およびHOBt(0.081g,0.60mmol)の混合物を周囲温度で18時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、中間体アミドを得た。この粗アミドに酢酸(6ml)を加え、この混合物をマイクロ波(120W)内、110℃で10分間加熱した後、真空下で減量した。残渣を分取LC/MSで精製し、目的生成物を得た。
以下の化合物は一般法Aを用いて製造した。
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
N−[3−(4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
77A. 3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
一般法B
DMF(1.2ml)中、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(100mg,0.37mmol)、適切なジアミン(1.2当量)、EDC(1.2当量)およびHOAt(1.2当量)の混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この反応物を、水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出することで後処理した。合わせた有機層を再び水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、中間体アミドが固体として残った。AcOH(2ml)中のこのアミドの混合物をマイクロ波(50W)内、110℃で、反応が完了するまで加熱した。この懸濁液を真空下で減量し、残渣を分取HPLCで精製した。
以下の化合物を一般法Bのより製造した。
一般法C
DMF(4ml)中、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(150mg,0.56mmol)、適切なジアミン(1.1当量)、EDC(1.2当量)およびHOBt(1.2当量)の混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、真空下で減量した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3とで分液し、有機部分を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。残渣をAcOH(4ml)に取り、マイクロ波(100W)内、120℃で10分間加熱した。この混合物を真空下で減量し、分取HPLCで精製した。
以下の化合物を一般法Cにより製造した。
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−tert−ブチル−尿素の合成
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−尿素の合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−ヒドロキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ヒドロキシ−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジクロロ−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
94A. (3,4−ジニトロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの合成
MeOH(10ml)中、4−(3,4−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(550mg)および10%Pd/C(75mg)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で4時間振盪した後、セライトプラグで濾過し、真空下で減量し、4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(483mg)を混合物の主成分として得た。
2−クロロ−6−フルオロ−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
95A. 4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
96A. 4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
97A. 4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
2,6−ジクロロ−N−{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2−クロロ−6−フルオロ−N−{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−N−{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミドの合成
N−[3−(4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
N−[3−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
N−[3−(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンズアミドの合成
105A. 3−ブロモメチル−2−フルオロ−安息香酸の合成
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンズアミドの合成
一般法D
DMSO(1ml)中、適切なカルボン酸(1.2当量)、EDC(1.2当量)、HOAt(1.2当量)の混合物に3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(50mg)を加えた。この反応物を室温で16時間攪拌した。生成物を分取HPLCで精製した。
以下の化合物は一般法Dにより製造した。
126A. {2−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−2−イル−アミンの合成
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミドの合成
128A. 4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
2M NaOH/MeOH水溶液(1:1,50ml)中、4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(486mg)の混合物を周囲温度で14時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、水(100ml)を加え、この混合物を2M HCl水溶液を用いてpH5とした。得られた沈殿を濾取し、トルエンとの共沸により乾燥させ、4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を灰色の固体として得た(345mg)。(LC/MS:Rt2.35,[M+H]+246.09)。
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−メタンスルホニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
130A. 4−[2−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
THF(20ml)中、N−Boc−4−ピペリジンエタノール(0.550g,2.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,0.096g,2.4mmol)を何回かに分けて加えた。この混合物に3,4−ジニトロフルオロベンゼン(0.372g,2.0mmol)の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(60ml)で洗浄し、水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し戻した。合わせた有機液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。得られた残渣を、石油エーテル中0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーに付し、4−[2−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物として得た(0.361g,46%)。
4−[2−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.12g,0.3mmol)を窒素雰囲気下、DMF(3ml)に溶解した。Pd/C(10%,0.012g)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下で24時間振盪した。この反応混合物をメタノール(20ml)で希釈し、不溶性物質を濾去した。濾液を真空下で減量し、4−[2−(3,4−ジアミノ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色油状物として得た(0.101g,100%)。(LC/MS:Rt2.21,[M+H]+336.16)。
N−[3−(6−クロロ−4−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
131A. 酢酸2−アセチルアミノ−5−クロロ−ベンジルエステルの合成
無水酢酸(150ml)中、2−アミノ−5−クロロベンジルアルコール(3.0g,19mmol)を周囲温度で16時間攪拌した。水(50ml)を加え、この混合物をさらに16時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、トルエン(×2)との共沸により乾燥させ、さらなる無水酢酸を加えた(100ml)。得られた懸濁液を16時間攪拌した後、固体を濾取し、酢酸2−アセチルアミノ−5−クロロ−ベンジルエステルを白色固体として得た(4.61g)。(LC/MS:Rt2.46,[M−H]−240.10)。
硝酸カリウム(1.01g,10mmol)を0℃で濃H2SO4(10ml)に加えた。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、酢酸2−アセチルアミノ−5−クロロ−ベンジルエステル(1.92g,8mmol)を15分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した後、砕いた氷に注いだ。生じた沈殿を濾取して異性体混合物を得、これを、石油エーテル中0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的の酢酸2−アセチルアミノ−5−クロロ−3−ニトロ−ベンジルエステルを黄色固体として得た(0.454g,20%)。
酢酸2−アセチルアミノ−5−クロロ−3−ニトロ−ベンジルエステル(0.454g,0.45mmol)および水酸化ナトリウム(0.436g,11mmol)をメタノール−水(1:3,40ml)に溶解し、得られた溶液を還流下で5時間加熱した。冷却した後、この混合物を濃HClを加えてpH6とした。生じた沈殿を濾取し、(2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−メタノールを暗橙色の固体として得た(0.237g,73%)。(LC/MS:Rt2.63,[M−H]−200.96)。
(2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール(0.202g,1mmol)を、イソ−プロパノール(5ml)、水(2ml)、メタノール(3ml)および酢酸(0.05ml)の混合物に懸濁させた。ラネーニッケル(0.015g,水中のスラリー)窒素下で注意深く加えた。この反応混合物を水素雰囲気下で4時間振盪した後、メタノール−水(1:1,50ml)で希釈し、触媒残渣を濾去した。揮発性物質を真空除去し、残った水層を酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、(2,3−ジアミノ−5−クロロ−フェニル)−メタノールを橙色の固体として得た(0.144g,84%)。(LC/MS:Rt0.85,[M+H]+173.03)。
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
132A. 1−(4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンの合成
DCM(25ml)中、N−メチルピペラジン(1.33ml,12mmol)の溶液に、0℃で、4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.56g,10mmol)を少量ずつ加えた。この溶液にトリエチルアミン(2.08ml,15mmol)を滴下した。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、真空下で減量した。残渣を酢酸エチルと水とで分液し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。酢酸エチル中、0〜20%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンを灰白色固体として得た(1.84g,58%)。(LC/MS:Rt1.84,[M+H]+319.97)。
1−(4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(0.50g,1.57mmol)およびベンジルアミン(0.502g,4.70mmol)をTHF(10ml)に溶解し、3時間還流下で加熱した。次に、この反応混合物を真空下で減量し、酢酸エチルと水とで分液した。有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、得られた残渣を、酢酸エチル中0〜10%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−ニトロ−フェニル]−アミンを黄色固体として得た(0.53g,86%)。(LC/MS:Rt2.21,[M+H]+391.05)。
ベンジル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−ニトロ−フェニル]−アミン(0.53g,1.35mmol)をDMF(15ml)に溶解し、窒素下でPd/C(10%,0.05g)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下で16時間振盪した後、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で減量し、部分的に還元されたN−1−ベンジル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンを得た。この粗物質をエタノール(15ml)に溶解し、濃HClを加え(1ml)た後、Pd/C(10%,0.05g)を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で16時間振盪し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させた。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンを灰白色固体として得た(0.114g,31%)。(LC/MS:Rt0.37,[M+H]+271.02)
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミドの合成
134A: 1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの合成
エタノール(25ml)中、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸のHCl塩(1.80g,10mmol)の懸濁液に塩化チオニル(0.80ml,11mmol)を滴下した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で減量し、トルエン(×3) との共沸により乾燥させ、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た(1.7g,100%)。(LC/MS:Rt0.41,[M+H]+172.08)。
THF(30ml)中、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.855g,5mmol)の氷冷溶液に、THF(20ml,20mmol)中LiAlH4の1M溶液を滴下した。次に、この反応混合物を、周囲温度まで温めながら18時間攪拌した後、水(0.75ml)、10%NaOH水溶液(0.75ml)、次いで水(3×0.75ml)を注意深く加えることで急冷し、周囲温度で2時間攪拌した。得られた混合物を真空下で減量し、酢酸エチルとともに振盪し、無機残渣を濾去した。濾液を真空下で減量し、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−メタノールを無色の油状物として得た(0.468g,73%)。(LC/MS:Rt0.33,[M+H]+130.20)。
2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
135A. 4,5−ジニトロ−2−エトキシ−安息香酸の合成
濃硫酸(20ml)中、硝酸カリウム(4.80g,47.4mmol)の混合物に、0℃で、2−エトキシ−4−ニトロ安息香酸(4.00g,19.0mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃〜室温で3時間攪拌した後、氷上(120ml)に注ぎ、さらに1時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄し、トルエンとの共沸により乾燥させ、標題化合物(4.28g)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。
室温下、メタノール(10ml)中、4,5−ジニトロ−2−エトキシ−安息香酸(1.00g,3.91mmol)の混合物に、塩化チオニル(315μl,4.30mmol)をゆっくり加えた。この混合物を16時間攪拌した後、真空下で減量し、トルエンと共沸させた。次に、残渣を、P.E.−EtOAc(1:0〜1:1)を用い、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(606mg)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
MeOH(8ml)中、4,5−ジニトロ−2−エトキシ−安息香酸メチルエステル(320mg)および10%Pd/C(40mg)の混合物を水素ガス雰囲気下、室温で4時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、真空下で減量し、標題化合物(234mg)を黒色のガム質として得た。1H NMR (300 MHz,MeOD)δ7.30 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
N−{3−[6−エトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
136A. 2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸の合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
137A. 4−{2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
2−フルオロ−6−メトキシ−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
138A. 4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
2M NaOH/MeOH水溶液(1:1,400ml)中、1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(15.9g,52mmol)の混合物を周囲温度で14時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をEtOAc(200ml)に溶解し、水(100ml)を加え、この混合物を、1M HCl水溶液を用いてpH3とした。層を分離し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この水層にEtOAcを加え、pH3〜4まで酸性化し、合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(13g,86%)を白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.63,[M+H]+292)。
0℃下、無水THF(50ml)中、3,4−ジニトロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(実施例94A)(4.5g,16mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g,32mmol)を加え、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(4ml,32mmol)を滴下し、この混合物を窒素雰囲気下、0℃で2.5時間攪拌した。乾燥MeOHを、ガスの発生が収まるまで注意深く加え、この混合物を真空下で減量した。残渣をEtOAcとブラインとで分液し、有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、黄色〜橙色の固体を得、これをMeOHから結晶化させ、4−(3,4−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(3.5g,82%)を黄色固体として得た。(LC/MS:Rt1.52,[M+H]+268)。
4−(3,4−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(2.5g,9.3mmol)、Fe粉末(5.2g,93mmol)およびFeSO4・7H2O(1.3g,4.6mmol)の混合物に1,4−ジオキサン:水(5:1,60ml)を加えた。この混合物を3時間還流し、セライトで濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で減量し、トルエンと共沸させた。EtOAc(100ml)を加え、不溶性物質を濾去した。濾液を真空下で減量し、4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンを暗褐色固体として得た(1.4g,73%)。(LC/MS:Rt0.40,イオン化せず)。
乾燥DMF(40ml)中、4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(2.5g,12mmol)、1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2.91g,10mmol)、EDC(2.3g,12mmol)およびHOBt(1.62g,12mmol)の混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、残渣をEtOAc(100ml)と水(50ml)とで分液し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。残渣をAcOH(70ml)に溶解し、3時間還流下で加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2,MeOH:DCM(5:95)]で精製し、2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール(2g,37%)を黄色泡沫として得た。(LC/MS:Rt1.91,[M+H]+449)。
2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール(1.6g,3.57mmol)、Fe粉末(2g,35mmol)およびFeSO4・7H2O(0.496g,1.78mmol)の混合物に1,4−ジオキサン:水(5:1,120ml)を加えた。この混合物を3時間還流し、セライトで濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で減量し、トルエンと共沸させた。EtOAc(100ml)を加え、不溶性物質を濾去した。濾液を真空下で減量し、1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを暗褐色固体として得た(1.4g,94%)。(LC/MS:Rt1.72,[M+H]+419)。
トリフルオロ酢酸(1ml)中、N−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(50mg)およびアニソール(25μl)をCEM Discover(商標)マイクロ波合成装置にて140℃(100W)で20分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた後、トルエン(2×10ml)と共沸させた。粗物質にEtOAc(5ml)を加え、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機部分を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2,CH2Cl2−MeOH(100:0〜95:5)]で精製し、N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(12mg)を白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.06,[M+H]+487)。
ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボン酸[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
140A. 5−モルホリン−4−イルメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)1H−ベンズイミダゾールの合成
乾燥DMF(25ml)中、4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(2.30g,11.1mmol)、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.57g,10.0mmol)、EDC(2.13g,11.1mmol)およびHOBt(1.50g,11.1mmol)の混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、粗残渣をAcOH(40ml)に溶解し、3時間還流下で加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、EtOAc中0〜20%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、5−モルホリン−4−イルメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)1H−ベンズイミダゾールを黄色固体として得た(1.0g,61%)。(LC/MS:Rt1.83,[M+H]+329)。
窒素雰囲気下、DMF(30ml)中、5−モルホリン−4−イルメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)1H−ベンズイミダゾール(0.82g,2.5mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10%,0.08g)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で4時間振盪した後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを褐色固体として得た(530mg,71%)。(LC/MS:Rt1.94,[M+H]+299)。
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドの合成
142A. 5,6−ジメトキシ−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
DMF(100ml)中、EDC(4.81g,25mmol)、HOBt(3.40g,25mmol)およびトリエチルアミン(4.67g,46mmol)の溶液に、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3.63g,23.09mmol)および4,5−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン二塩酸塩(5.06g,20.99mmol)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた固体を酢酸エチル(50ml)と重炭酸ナトリウム(50ml)とで分液した。沈殿が生じ、濾別した。これを水、次いでジエチルエーテルで洗浄した後、メタノールおよびトルエンと共沸させ、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−アミノ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド(2.35g,36%)を得た。
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−アミノ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド(2.35g,7.65mmol)を酢酸(150ml)に溶解し、140℃で5時間還流した。この溶液を冷却し、溶媒を真空除去した。得られた固体を酢酸エチル(25ml)とブライン(25ml)とで分液した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空除去し、5,6−ジメトキシ−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール(2.08g,94%)を得た。
エタノール(150ml)およびDMF(50ml)中、5,6−ジメトキシ−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール(2.08g,7.2mmol)および10%パラジウム/炭素(200mg)の混合物を室温、加圧下で一晩水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。得られた固体をメタノールおよびトルエンと共沸させ、溶媒を真空除去した。この粗物質をDCM、メタノール、酢酸、水(120:18:3:2)[DMAW120]、その後、ジクロロメタン90ml、メタノール18ml、酢酸3ml、水2ml(90:18:3:2)(DMAW90)にてカラムに付した。生成物画分を合わせ、溶媒を真空除去し、3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(〜1g,〜53%)を得た。
1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−尿素の合成
4−アミノ−N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−エトキシ−ベンズアミドの合成
以下の実施例に記載の手順に従い、必要に応じて改変し、表3に示される化合物を製造した。「方法」の欄では、その化合物の製造に用いた一般法を、上記の実施例または手順の参照によって示した。「相違点」の欄では、参照例に記載されている一般法と当該化合物を製造するために用いた具体的方法との間の重要な相違点を挙げた。
2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−安息香酸
アセトン(5ml)中、5−クロロスルホニル−2−メトキシ−安息香酸(0.5g,1.99mmol)の溶液に、N−メチルピペラジン(0.219g,2.19mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml,2.3mmol)を加え、この混合物を室温で攪拌した。2時間後、この反応混合物を濾過し、回収された固体をアセトン、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−安息香酸(150mg,24%)を得た。(LC/MS(酸性法):Rt0.34,[M+H]+315)。
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−尿素の合成
実施例270に記載の手順に従い、表4に示される化合物を製造した。
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−トランス−1,4−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの合成
THF(2ml)中、BOC−トランス−1,4−カルボン酸−セシウム塩(95mg,0.25mmol)の懸濁液にDMF(1.9μl,0.025mmol)、次いで塩化オキサリル(30μl,0.3mmol)を加えた。室温で20分間攪拌した後、この混合物を蒸発乾固し、次に、THF(2ml)に再懸濁した。次に、THF(1ml)中、3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(50mg,0.17mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(62μ1,0.5mmol)の溶液を加え、反応物を室温で1時間攪拌した。1時間後、MeOH(1ml)を加え、この混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで分液し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2,EtOAc]で精製し、N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−BOC−トランス−1,4−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た(45mg,55%)。(LC/MS(塩基性法):Rt2.79分,[M+H]+485)。
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−BOC−トランス−1,4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド(45mg,0.093mmol)およびアニソール(40μl,0.28mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物(1:2;3ml)に溶解した。室温で3時間後、この混合物を蒸発乾固し、N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−トランス−1,4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド(AT8241)を白色固体として得た(49mg)。(LC/MS(塩基性法):Rt2.03分,[M+H]+385)。
ピロリジン−2−カルボン酸[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−アミド
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−rac−4−ベンジル−2−モルホリンカルボキサミドの合成
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−D−フェニルグリシンアミドの合成
4−モルホリニル−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−H−ピラゾール−4−イル]−尿素の合成
2,6−ジフルオロ−N−[3−(4−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアザ−アズレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
284A. [7−エトキシ−4,6−ジオキソ−5−(トリフェニル−ラムダ * 5 * −ホスファニリデン)−ヘプチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2−アミノ−N−[3−(5−モルホリン−4−イル−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フェニル−アセトアミドの合成
実施例285に記載の手順に従い、表5に示される化合物を製造した。
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンズアミドの合成
288A: 4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(100g,636mmol)、塩化チオニル(55.5ml,764ml)およびEtOHの代わりにMeOH(750ml)を用い、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(実施例16A)と同様の方法で製造した。4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを灰白色固体として得た(109g,100%)。(LC/MS(酸性法):Rt1.82分,[M+H]+172)。
エタノール(150ml)およびDMF(30ml)中、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(10g,58mmol)および10%パラジウム/炭素(500mg)の混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、真空下で減量し、トルエンおよびメタノールとの共沸により乾燥させ、4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを暗琥珀色のタールとして得た(9.35g)。(LC/MS(酸性):Rt0.39分,[M+H]+142)。
DMF(100ml)中、EDC(11.59g,60.7mmol)、HOBt(8.19g,60.7mmol)および4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(7.84g,55.6mmol)の溶液に5−tert−ブチル−2−メトキシ−安息香酸(10.52g,50.6mmol)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を真空下で減量し、残渣をEtOAc(500ml)とブライン(200ml)とで分液し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(17.07g,93%)。(LC/MS(酸性法):Rt3.12分,[M+H]+332)。
この化合物は、出発物質として4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(17.068g)を用いたこと以外は、実施例16Dと同様の方法で製造した。4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を褐色固体として得た(〜15.6g,95%)。(LC/MS(酸性法):Rt2.79分,[M+H]+318)。
DMF(25ml)中、EDC(720mg,3.8mmol)、HOBt(510mg,3.8mmol)および4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1g,3.16mmol)の溶液にベンゼン−1,2−ジアミン(375mg,3.5mmol)を加え、この混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、残渣をEtOAc(50ml)とブライン(2×50ml)とで分液した。不溶の沈殿を濾去し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−アミノ−フェニル)−アミドを淡黄色粉末として得た(848mg,66%)。(LC/MS(酸性法):Rt3.21分,[M+H]+408)。
4−(2−クロロ−5−(メチルチオ)−N−[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミドの合成
289A: 4−(2−クロロ−5−(メチルチオ)−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルの合成
標題化合物は、5−tert−ブチル−2−メトキシ−安息香酸の代わりに2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸(15.34g,72.7mmol)を用いたこと以外は、実施例288Cと同様の方法で製造した。生成物は主成分として4−(2−クロロ−5−(メチルチオ)−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを含有するベージュ色の固体として得られた(25g)。(LC/MS(酸性法):Rt2.78,[M+H]+325.94)。
この化合物は、出発エステルとして4−(2−クロロ−5−(メチルチオ)−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(11.8g)を用いたこと以外は、実施例16Dと同様の方法で製造した。これにより4−(2−クロロ−5−(メチルチオ)−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸がベージュ色の固体として得られた(5.82g)。(LC/MS(酸性法):Rt2.46,[M+H]+311.99)。
[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−カルバミン酸,4−フルオロ−フェニルエステルの合成
N−[3−(6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
実施例294〜303の化合物は上記実施例の方法により製造した。
4−(2−{2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸ter−ブチルエステル
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸[3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミドの合成
5−ヨード−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(500mg,1.7mmol)、ホルホリン(223μl,2.5mmol)、炭酸セシウム(850mg,2.7mmol)、xantphos(60mg,0.1mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(35mg,0.04mmol)をジオキサン(5ml)に懸濁し、100℃で5時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、濾過し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2,EtOAc]で精製し、2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−安息香酸メチルエステル(170mg)を無色の固体として得た。(LC/MS(塩基性法):Rt2.35,[M+H]+252)。
2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−安息香酸メチルエステル(170mg)をMeOH(5ml)およびH2O(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)で処理した。室温で16時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、EtOHとH2Oととで分液した。水層を酸性化し(pH2.0)、次に、EtOAc(3×)でさらに抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で減量し、2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−安息香酸(90mg)を黄色油状物として得た。(LC/MS(塩基性法):Rt0.91,[M+H]+238)。
この化合物は、後処理の際にCH2Cl2の代わりにEtOAcを用いたこと以外は、実施例142Cと同様の方法で製造した。粗生成物をそのまま分取LC/MSで精製し、N−[3−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(AT8659)(20mg)を無色の固体として得た(LC/MS(酸性法):Rt2.34分,[M+H]+479)。
5−クロロ−2−メトキシ−N−{3−[6−メトキシ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド
305A. N−[4−メトキシ−5−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメトキシ)−2−ニトロ−フェニル]−アセトアミド
実施例306
CDK2キナーゼ阻害活性(IC 50 )の測定
本発明の化合物を、プロトコールAまたはプロトコールBのいずれかを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
活性CDK2/サイクリンA(Upstate Biotechnology、10U/μl)1.7μlを、アッセイバッファー(250μlの10倍濃度アッセイバッファー(200mM MOPS pH7.2、250mM β−グリセロホスフェート、50mM EDTA、150mM MgCl2)、11.27μlの10mM ATP、2.5μlの1M DTT、25μlの100mMオルトバナジウム酸ナトリウム、708.53μlのH2O)に希釈し、10μlを、10μlのヒストン基質混合物(60μlのウシヒストンH1(Upstate Biotechnology、5mg/ml)、940μlのH2O、35μCiγ33P−ATP)と混合し、96ウェルプレートに、試験化合物をDMSO(2.5%まで)に種々の希釈率で希釈したもの5μlとともに添加した。反応を5時間行った後、過剰量のオルトリン酸(2%、30μl)により停止する。
実施例3〜128の化合物は、各々IC50値が20μM未満であるか、または10μMの濃度でCDK2活性を少なくとも50%阻害する。好ましい化合物のIC50値は1μM未満である。
活性化CDK2/サイクリンA(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を2.5倍濃度のアッセイバッファー(50mM MOPS pH7.2、62.5mM β−グリセロホスフェート、12.5mM EDTA、37.5mM MgCl2、112.5mM ATP、2.5mM DTT、2.5mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.25mg/mlウシ血清アルブミン)で125pMに希釈し、10μlを、10μlのヒストン基質混合物(60μlのウシヒストンH1(Upstate Biotechnology、5mg/ml)、940μlのH2O、35μCiγ33P−ATP)と混合し、96ウェルプレートに、試験化合物をDMSO(2.5%まで)に種々の希釈率で希釈したもの5μlとともに添加した。反応を2〜4時間行った後、過剰量のオルトリン酸(2%、5μl)により停止する。
CDK1/サイクリンBアッセイは、CDK1/サイクリンB(Upstate Discovery)を用い、6.25nMに希釈すること以外は上記CDK2/サイクリンAと同じである。
GSK3−B/オーロラキナーゼ阻害活性アッセイ
オーロラA(Upstate Discovery)またはGSK3−β(Upstate Discovery)を、25mM MOPS、pH7.00、25mg/ml BSA、0.0025%Brij−35、1.25%グリセロール、0.5mM EDTA、25mM MgCl2、0.025%β−メルカプトエタノール、37.5mM ATPでそれぞれ10nMおよび7.5nMに希釈し、10μlを基質混合物10μlと混合する。オーロラの基質混合物は、35μCiγ33P−ATPを含む水1ml中、500μMのKemptideペプチド(LRRASLG, Upstate Discovery)である。GSK3−βの基質混合物は、35μCiγ33P−ATPを含む水1ml中、12.5μMのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−2(Upstate Discovery)である。酵素と基質を、DMSO中種々の希釈率(2.5%まで)の試験化合物5μlとともに96ウェルプレートに添加する。反応を30分間(オーロラ)または3時間(GSK3−β)行った後、過剰量のオルトリン酸(2%、5μl)により停止する。濾過手順は上記活性化CDK2/サイクリンAアッセイの場合と同様である。
比較試験
本発明の新規な化合物の、CDK阻害剤としての活性を、WO03/035065(Aventis)に開示されている化合物の活性と比較した。WO03/035065に開示されている多数の化合物の中に、4−ベンゾイルアミノ−3−(2−ベンズイミダゾリル)−ピラゾール環骨格を含む化合物がある。
以下の比較例は、ベンゾイルアミノ基のフェニル環上の置換パターンの違いの、CDK阻害活性に対する作用を示す。
以下の化合物BはWO03/035065の117頁の表の第1欄に組合せA9〜B 101として開示されており、WO03/035065の428頁に実施例(y)として例示されている。化合物BはWO03/035065に記載の方法により、または本明細書の実施例128方法により製造することができる。
CDK選択性アッセイ
本発明の化合物を、実施例129に記載の一般プロトコールを下記に示すように改変して用い、いくつかの異なるキナーゼに対するキナーゼ阻害活性について試験した。
キナーゼを、20mM MOPS pH7.0,1mM EDTA、0.1%γ−メルカプトエタノール、0.01%Brij−35、5%グリセロール、1mg/ml BSAで、10倍使用原液となるように希釈する。1単位は、最終ATP濃度100μMで、30℃で0.1mg/mlヒストンH1、またはCDK7基質ペプチドへの、毎分1nmolのリン酸基の組み込みに相当する。
最終反応量25μlにおいて、酵素(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlヒストンH1、10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)とともにインキュベートする。Mg2+[γ−33P−ATP]を添加することで反応を開始させる。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加することで反応を停止させる。反応液10mlをP30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回、さらにメタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
最終反応量25μlにおいて、酵素(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、500μMペプチド、10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)とともにインキュベートする。Mg2+[γ−33P−ATP]を添加することで反応を開始させる。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加することで反応を停止させる。反応液10mlをP30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回、さらにメタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
実施例6、12、13、14、21および41の化合物の、CDK1、3および5に対するIC50値は1μM未満である。
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、いくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定した。細胞増殖の阻害は、Alamar Blueアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を96ウェルプレートで平板培養し、16時間回復させた後、さらに72時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、10%(v/v)のAlamar Blueを添加し、さらに6時間インキュベートした後、535nM ex/590nM emで蛍光産物を測定する。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を96時間密集状態で維持した後、さらに72時間、阻害化合物を添加する。上記のようにAlamar Blueアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は総てECACC(European Collection of cell Cultures)から入手した。
上記で示すプロトコールに従い、本発明の化合物はいくつかの細胞系統で細胞増殖を阻害することが分かった。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)に対する阻害活性の測定
GSK3β(ヒト)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mMバナジウム酸ナトリウム、0.1%β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAで10倍使用原液まで希釈する。1単位は、ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド2への、毎分1nmolのリン酸基の組み込みに相当する。
実施例6および12の化合物の、GSK3βに対するIC50値は1μM未満である。
実施例313
(i)錠剤
化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mg、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより、式(I)の化合物を含有する錠剤組成物を製造する。
式(I)の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。
抗真菌活性の測定
式(I)の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコールを用いて測定する。
化合物を、カンジダ・パラプシローシス(Candida parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)−ATCC36082およびクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む真菌のパネルに対して試験する。試験生物を、4℃、abourahd Dextrose Agarの斜面で維持する。0.05Mモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)を含むアミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)pH7.0を含有する酵母−窒素基本ブロス(YNB)中、回転ドラム上、27℃で一晩、酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、0.85%NaClで2回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を4秒間超音波処理する(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)。単一体出芽胞子を血球計算器でカウントし、0.85%NaClで所望の濃度に調整する。
in vivo完全植物体真菌感染対照の生物学的評価のプロトコール
式(I)の化合物をアセトンに溶解し、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度とした。病原体に応じて、0.05%Tween−20(商標)水溶液または0.01%Triton X−100(商標)水溶液の9容量を添加することにより最終処理量を得る。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の具体的実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
Claims (32)
- 式(VII)の化合物、またはその塩、N−オキシドもしくは溶媒和物:
Rgが水素であり;
R1dがR1基であり、ここでR1は、水素、3〜12環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり; C1−8ヒドロカルビル基の随意の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノならびに3〜12環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択され;
かつ、炭素環式基および複素環式基は、非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ra−Rb基{ここで、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は場合によってはO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1であってもよい}から選択される1以上の置換基R10により置換されているか;あるいは、2つの隣接する基R10は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって5員ヘテロアリール環または5員若しくは6員非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子環員を含み;
Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcであり;
但し、置換基R10が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、1以上のさらなる置換基R10で置換されていてもよく、(a)このようなさらなる置換基R10は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらはそれ自体さらに置換されておらず、若しくは(b)該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まないが、R10の定義において上記で挙げた基から選択される。]。 - R1が置換されていてもよい3〜12環員を有する単環もしくは二環炭素環式基または複素環式基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が置換されていてもよい3〜10環員を有する単環もしくは二環炭素環式基または複素環式基である、請求項2に記載の化合物。
- R1が非置換型である請求項2または3に記載の化合物。
- R1が1個若しくは2個若しくは3個若しくは4個のR10置換基により置換された、請求項2または3に記載の化合物。
- R1が置換された基であり、R1上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、5または6環員と、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子とを有する複素環式基、Ra−Rb基からなるR10a基から選択され、ここで、Raは結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、またはSO2であり、Rbは水素、5または6環員と、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子とを有する複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、5または6環員と、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子とを有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で場合により置換されていてもよく、X3はOまたはSであり、X4は=Oまたは=Sである、請求項2または5に記載の化合物。
- R1が置換された基であり、R1上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ra−Rb基からなるR10b基から選択され、ここで、Raは結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、またはSO2であり、Rbは水素、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で場合により置換されていてもよく、X3はOまたはSであり、X4は=Oまたは=Sである、請求項2または5に記載の化合物。
- R1上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ra−Rb基から選択され、ここで、Raは、結合またはOであり、Rbは、水素、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基から選択される、請求項2または5に記載の化合物。
- R1が、2,6−二置換、2,3−二置換、2,4−二置換、2,5−二置換、2,3,6−三置換または2,4,6−三置換されたフェニル基である、請求項2または5に記載の化合物。
- R1が、フッ素、塩素およびRa−Rb(ここで、RaはOであり、RbはC1−4アルキルである)から選択される置換基で、2位と6位で二置換されたフェニル基である、請求項2または5に記載の化合物。
- R1が、置換された、または非置換の3〜7環員を有する非芳香族炭素環式基である、請求項2または5に記載の化合物。
- R1が、置換された、または非置換の3〜6環員を有する非芳香族炭素環式基である、請求項11に記載の化合物。
- 置換された、または非置換の非芳香族炭素環式基R1がシクロアルキル基である、請求項12に記載の化合物。
- AがNH(C=O)またはC=Oであり、R1dがR1a基である、請求項1に記載の化合物
{ここでR1aは、
○1〜3個の置換基R10cで置換された6員単環式アリール基(ただし、アリール基がメチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも1つの置換基が存在する);
○単一のヘテロ原子環員を含んでおりそれが窒素であり、1〜3個の置換基R10cで置換された6員単環式ヘテロアリール基;
○窒素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子環員を含み、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい5員単環式ヘテロアリール基;
○単一の酸素ヘテロ原子環員と場合により窒素ヘテロ原子環員を含み、1〜3個の置換基R10cで置換された5員単環式ヘテロアリール基(ただし、ヘテロアリール基が窒素環員を含み、メチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも1つの置換基が存在する);
○4個までのヘテロ原子環員を有する二環式アリールおよびヘテロアリール基(ここで、一方の環は芳香族であり、他方の環は非芳香族であるか、または両方の環が芳香族であり、これらの二環式基は1〜3個の置換基R10cで場合により置換されている);
○窒素、酸素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子を含み、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい4員、6員および7員単環式C結合飽和複素環式基(ただし、複素環式基が6環員を有し、ただ1つのヘテロ原子を含んでおりそれが酸素である場合、少なくとも1つの置換基R10cが存在する);
○窒素、酸素および硫黄から選択される3個までのヘテロ原子を含み、1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい5員単環式C結合飽和複素環式基(ただし、複素環式基が5環員を有し、ただ1つのヘテロ原子を含んでおりそれが窒素である場合、ヒドロキシ以外の少なくとも1つの置換基R10cが存在する);
○1〜3個の置換基R10cで場合により置換されていてもよい4員および6員シクロアルキル基;
○1〜3個の置換基R10cで置換された3員および5員シクロアルキル基;
○Ph’CR17R18(ここで、Ph’は、1〜3個の置換基R10cで置換されたフェニル基であり;R17およびR18は同一であるかまたは異なり、各々水素およびメチルから選択されるか;あるいはR17およびR18は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しているか;あるいはR17およびR18の一方が水素であり、他方がアミノ、メチルアミノ、C1−4アシルアミノ、およびC1−4アルコキシカルボニルアミノから選択される);
○非置換フェニルおよび1以上のメチル基で置換されたフェニル;
○単一のヘテロ原子環員を含んでおり、それが窒素である、非置換6員単環式ヘテロアリール基;
○非置換フリル;
○単一の酸素ヘテロ原子環員と窒素ヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、または1以上のメチル基で置換された5員単環式ヘテロアリール基;
○ただ1つのヘテロ原子を含んでおり、それが酸素である、非置換6員単環式C結合飽和複素環式基;および
○非置換3員および5員シクロアルキル基;
から選択され;かつ、
R10cは
○ハロゲン;
○ヒドロキシル;
○ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;
○ヒドロキシル、ハロゲン、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子環員を含む5員および6員飽和複素環式環から選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;
○S−C1−4ヒドロカルビル;
○C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;
○5または6環員を有し、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロアリール基;
○N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい5員および6員非芳香族複素環式基;
○シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ;
○R19−S(O)n−基(ここで、nは0、1または2であり、R19は、アミノ;C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4ヒドロカルビル;C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;ならびにN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、1〜3個のC1−4アルキル基置換基で場合により置換されていてもよい5員および6員非芳香族複素環式基から選択される);および
○R20−Q−基(ここで、R20は、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;Qは、OCH2、CH2O、NH、CH2NH、NCH2、CH2、NHCOおよびCONHから選択されるリンカー基である)
から選択される}。 - Aは、NH(C=O)またはC=Oであり;
R1dはR1b基であり、R1bは1〜4個の置換基を有する置換フェニル基であり、それにより、
(i)R1bが単一の置換基を有する場合、それはハロゲン;ヒドロキシル;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;5環員を有するヘテロアリール基;ならびに5員および6員非芳香族複素環式基(これらのヘテロアリールおよび複素環式基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む)から選択され;
(ii)R1bが2、3または4個の置換基を有する場合、各々は、ハロゲン;ヒドロキシル;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ;ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されたC1−4ヒドロカルビル;5環員を有するヘテロアリール基;アミノ;ならびに5員および6員非芳香族複素環式基から選択されるか;あるいは2つの隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって5員ヘテロアリール環または5員もしくは6員非芳香族複素環式環(該ヘテロアリールおよび複素環式基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む)を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1dがR1c基であり、R1cが、
(a)一置換フェニル基(その置換基は、o−アミノ、o−メトキシ、o−クロロ、p−クロロ、o−ジフルオロメトキシ、o−トリフルオロメトキシ、o−tert−ブチルオキシ、m−メチルスルホニルおよびp−フルオロから選択される);
(b)2,4−または2,6−二置換フェニル基(1つの置換基がo−メトキシ、o−エトキシ、o−フルオロ、p−モルホリノから選択され、もう1つの置換基がo−フルオロ、o−クロロ、p−クロロおよびp−アミノから選択される);
(c)2,5−二置換フェニル基(1つの置換基がo−フルオロおよびo−メトキシから選択され、もう1つの置換基がm−メトキシ、m−イソプロピル、m−フルオロ、m−トリフルオロメトキシ、m−トリフルオロメチル、m−メチルスルファニル、m−ピロリジノスルホニル、m−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、m−モルホリノスルホニル、m−メチル、m−クロロおよびm−アミノスルホニルから選択される);
(d)2,4,6−三置換フェニル基(これらの置換基は同一であるかまたは異なり、各々、o−メトキシ、o−フルオロ、p−フルオロ、p−メトキシから選択され、ただし、メトキシ置換基は1個だけ存在する);
(e)2,4,5−三置換フェニル基(これらの置換基は同一であるかまたは異なり、各々、o−メトキシ、m−クロロおよびp−アミノから選択される);
(f)非置換ベンジル;2,6−ジフルオロベンジル;α,α−ジメチルベンジル;1−フェニルシクロプロプ−1−イル;およびα−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル;
(g)非置換2−フリル基、または4−(モルホリン−4−イルメチル)、ピペリジニルから選択される単一の置換基と、場合によりメチルから選択されるさらなる置換基を有する2−フリル基;
(h)非置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル基;
(i)1または2個のC1−4アルキル基で置換されたイソキサゾリル;
(j)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンズ[d]イソキサゾール−3−イル;
(k)3−tert−ブチル−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル;
(l)キノキサリニル;
(m)ベンズ[c]イソキサゾール−3−イル;
(n)2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル;
(o)3−フェニルアミノ−2−ピリジル;
(p)1−トルエンスルホニルピロール−3−イル;
(q)2,4−ジメトキシ−3−ピリジル;および6−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル;
(r)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル;
(s)5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル;
(t)3−メトキシ−ナフト−2−イル;
(u)2,3−ジヒドロ−ベンズ[1,4]ジオキシン−5−イル;
(v)その5員環において1または2個のメチル基で場合により置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル基;
(w)2−メチル−ベンゾオキサゾール−7−イル;
(x)4−アミノシクロヘクス−1−イル;
(y)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル;
(z)2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾフラン3−イル;
(aa)2−ピリミジニル−1−ピペリジン−4−イル;および1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−ピペリジン−4−イルおよび1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル;
(ab)1−シアノシクロプロピル;
(ac)N−ベンジルモルホリン−2−イル
から選択され;
また、AがNH(C=O)である場合、R1cはさらに
(ad)非置換フェニル
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - ピラゾール環の4位に連結されているR1d−A−NH基が、アミドR1d−C(=O)NHまたは尿素R1d−NHC(=O)NHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- AがNH(C=O)である、請求項18に記載の化合物。
- AがC=Oである、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、N−オキシドもしくは溶媒和物と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 経口投与に好適な形態である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に好適な形態である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 反応性誘導体が、無水物または酸塩化物である、請求項24に記載の製造方法。
- 癌の予防または治療のための、請求項21〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌;リンパ系の造血系腫瘍;骨髄系の造血系腫瘍;甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍;中枢または末梢神経系の腫瘍;黒色腫;精上皮種;奇形癌;骨肉種;色素性乾皮症;角化棘細胞種;甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血系腫瘍である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血系腫瘍である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞性肺癌から選択される癌である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
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