JP2010501567A - 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)阻害剤としての2−(ピラジン−2−イル)−チアゾールおよび2−(1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール誘導体ならびに関連化合物 - Google Patents
代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)阻害剤としての2−(ピラジン−2−イル)−チアゾールおよび2−(1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール誘導体ならびに関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アシル不飽和化酵素は、食事由来のまたは肝臓中で新たに合成された脂肪酸中の二重結合形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも3種の脂肪酸不飽和化酵素が存在し、それぞれは特性が異なっている:デルタ−9、デルタ−6およびデルタ−5。それぞれは、9−10位、6−7位および5−6位で二重結合を導入する。
本発明は、ステアロイル−CoA不飽和化酵素の活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイル−CoA不飽和化酵素の活性を調節する該誘導体の使用方法および該誘導体を含む医薬組成物もまた含まれる。
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NH、O、SまたはN−CH3であり;
Qは、
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)2−、−S(O)2N(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CR5C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、−(CR5)nCR5=CR5、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは1または2であり;
pは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロ、−N(R6)2、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され;
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−C(O)N(R5)−、−S(O)t−、−S(O)2N(R5)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−、−CR5 2C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは1または2であり;
qは0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
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R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物;または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグを提供する。
PCT公開第WO 00/25768号;
PCT公開第WO 99/47507号;
PCT公開第WO 01/60458号;
PCT公開第WO 01/60369号;
PCT公開第WO 94/26720号;
欧州特許第0 438 230号;
欧州特許第1 184 442号;
カナダ特許第2,114,178号;および米国特許5,334,328号;
米国特許第5,310,499号;および
米国公開公報第2003/0127627号。
定義
本明細書で命名された特定の化学基は、定義された化学基で見出されるべき炭素原子の総数を示す省略表記を先行記載している。例えば、C7−C12アルキルは、総数7から12個の炭素原子を有する下で定義したアルキル基を記載しており、C4−C12シクロアルキルアルキルは、総数4から12個の炭素原子を有する下で定義したシクロアルキルアルキルを記載している。省略表記における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在する炭素原子を含まない。
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなる、不飽和を全く含まない、1から12個の炭素原子を有する、好ましくは1から8個の炭素原子または1から6個の炭素原子を有する、分子の残部に単結合によって結合した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などである。本明細書で特記しない限り、アルキル基は、所望により、1個以上の下記の基によって置換されていてもよい:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14)2、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)tR16)、−S(O)tOR16、−SR16、−S(O)tR16、および−S(O)tN(R14)2。ここで、それぞれのR14は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;それぞれのR16は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“ハロアルキル”は、1個以上の上で定義したハロ基によって置換されている、上で定義したアルキル基を言い、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなどである。該ハロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的効果および性質を保持しており、生物学的またはそれ他の意味で望ましくないことがなく、かつ、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など(これらに限定されない)、および有機酸、例えば、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など(これらに限定されない)と形成される塩を言う。
本発明の一つの具体的態様は、式(I):
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NH、O、SまたはN−CH3であり;
Qは、
ここで、
Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)2−、−S(O)2N(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CR5C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、−(CR5)nCR5=CR5−、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロ、−N(R6)2、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され;
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−C(O)N(R5)−、−S(O)t−、−S(O)2N(R5)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−、−CR5 2C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは、1または2であり;
qは、0、1、または2であり;
rは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物、または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグである。
Qが、
Vが、アリール、−N(R5)−、−O−、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
pが、0、1または2であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、アリール、−N(R5)−、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
pが、0、1または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、アルキレンまたは直接結合であり;
Wが、−N(R6)C(O)−であり;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
pが、0、1または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル,およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、アルキルであり;
R6が、水素である、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
qが、0、1、または2であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
qが、0、1、または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−または直接結合であり;
Wが、−N(R6)C(O)−であり;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
qが、0、1、または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、アルキルであり;
R6が、水素である、
式(I)の化合物である。
Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
Yが、Sであり;
rが、0、1または2であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
式(I)の化合物である。
本発明の化合物は、処置が必要な患者に、有効量のSCD調節剤、特に阻害剤を投与することによって、ステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)、特にヒトSCD(hSCD)が介在する疾患、好ましくは脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害、特に脂質血漿濃度の上昇に関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科学的障害などを処置するおよび/または予防するための、化合物、医薬組成物、および該化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
本発明はまた、本明細書で開示した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの具体的態様において、本発明は、動物に、好ましくは哺乳動物に、最も好ましくはヒトの患者に投与したとき、トリグリセリド濃度を調節するのに、または脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む組成物に関する。該組成物の一つの具体的態様において、患者は、本発明の化合物の投与前に、脂質濃度上昇、例えばトリグリセリドまたはコレステロールの濃度上昇を有し、本発明の化合物は、該脂質濃度を低下させるのに有効な量で存在する。
以下の記載において、記載された式の置換基および/または変数の組み合わせは、その結果安定な化合物となる場合にのみ許容されると理解される。
2−ブロモチアゾール化合物(101)は、標準的なアミド形成条件下で、アミン(102)と反応し、化合物(103)を生ずる。化合物(103)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラジン化合物(104)と反応し、化合物(105)を形成する。次いで、化合物(105)は、アミン求核剤(107)と反応し、VがNであり、R5が水素またはアルキルであり、R2がアルキルである式(I)の化合物(108)を形成し得る。あるいは、化合物(105)は、アルコール求核剤(109)と反応し、VがOであり、R5が水素またはアルキルであり、R2がアルキルである式(I)の化合物(110)を形成し得る。化合物(105)はまた、金属介在クロスカップリング反応によって、例えば化合物(111)と反応し、化合物(112)を形成し得る。化合物(110)を標準的な水素化条件に置き、Vが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールである本発明の式(I)の化合物(113)を提供し得る。
2−ブロモチアゾール化合物(201)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラジン化合物(104)と反応し、化合物(202)を形成する。次いで、化合物(202)は、求核剤、例えばアミン(107)と反応し、化合物(203)を形成し得る。これは、標準的なアミン結合形成条件下で、Vが−N(R5)−であり、R5が水素またはアルキルであり、R2がアルキルである式(I)の化合物(108)を提供し得る。あるいは、化合物(202)は、第2の金属介在クロスカップリング反応によって、例えば化合物(109)と反応させ、化合物(204)を形成し得る。化合物(204)を、標準的な水素化条件下に置き、化合物(205)を提供し得る。これは、標準的なアミド結合形成条件下で、Vが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールである本発明の式(I)の化合物(111)を提供し得る。
2−ブロモチアゾール化合物(101)は、アミン(102)と、標準的なアミド形成条件下で反応し、化合物(103)を形成する。化合物(103)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラゾール化合物(301)と反応させ、化合物(302)を形成する。化合物(302)は、アルキル化反応剤、例えば臭化物(303)と反応し、化合物(304)、すなわちVが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールである本発明の式(I)の化合物を形成する。あるいは、化合物(302)は、アルキル化反応剤、例えばエポキシド(305)と反応し、Vがアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである本発明の式(I)の化合物(306)を得ることができる。
2−ブロモチアゾール化合物(201)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラゾール化合物(301)と反応し、化合物(401)を形成する。化合物(401)は、アルキル化反応剤と、例えば臭化物(303)と反応し、化合物(402)を形成し、これに標準的な加水分解を行い、化合物(403)を得る。化合物(403)は、アミン(102)と、標準的なアミド形成条件下で反応し、化合物(404)、すなわちVが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(I)の化合物を得る。
2−ブロモチアゾール化合物(201)は、金属介在クロスカップリング反応によって、該ピラゾール化合物(501)と反応し、化合物(502)を形成する。化合物(502)を加水分解し、例えば化合物(403)を提供し、これに標準的なアミド結合形成を行い、化合物(404)、すなわちVが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(I)の化合物を得る。
チアゾール−ピラゾール化合物(302)を、臭化物(601)によってアルキル化し、化合物(602)を提供し得る。化合物(602)を、標準的な条件下で脱保護し、アミン化合物(603)を得ることができる。化合物(603)を、標準的なアミド結合形成条件下に置き、化合物(604)、すなわちVがアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。あるいは、化合物(603)は、標準的な方法によって、Vが直接結合またはアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである式(I)の化合物であるスルホンアミド化合物(605)に変換され得る。類似の方法で、化合物(302)をまた、例えば臭化物(606)によってアルキル化し、化合物(607)を提供し得る。化合物(607)を、メシレートによってまたは類似の化学で活性化し、求電子剤を得ることができる。これは、アミン求核剤またはアルコール求核剤と反応し、Vがアルキレンであり、R2がアルキルまたはアリールであり、R4が水素、アルキルまたはハロアルキルである式(I)の化合物である、化合物(608)または(609)を得ることができる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (bs, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 312.1;
Rt = 1.32分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 345.1;
Rt = 1.46分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 2H);
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.29分。
MS (M+H)+ = 436;
Rt = 1.51分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 401.14。
4−メチル−2−[6−((E)−スチリル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 8H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 413.14。
4−メチル−2−(6−フェネチル−ピラジン−2−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.14-7.37 (m, 10H), 6.21 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 415.16。
MS (M+H)+ = 427.1;
Rt = 1.70分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H);
HRMS (M+H)+ = 429.17。
2−{6−[(E)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.23 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74(s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 431.13。
2−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.07-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 433.15。
4−メチル−2−{6−[(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 481.13。
4−メチル−2−{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 7H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (見かけ上 s, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 483.14。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 6.22 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 389.01。
MS (M+H)+ = 431.1;
Rt =1.66分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.05-3.16 (m, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 433.15。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.14-7.35 (m, 10 H), 6.20 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H);
HRMS (M+H)+ = 429.17。
2−(6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 6.21 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 354.13。
MS (M+H)+ = 330.1;
Rt = 1.36分。
MS (M+H)+ = 455.1;
Rt = 1.53分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.98-7.05 (m, 4H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 466.15。
4−メチル−2−[6−(3−フェネチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.64-1.86 (m, 3H);
MS (ES+) m/z 502.3 (M+1);
Rt = 1.78分。
4−メチル−2−{6−[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H);
MS (ES+) m/z 476.2 (M+1);
Rt = 1.69分。
2−{6−[(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.00-7.11 (m, 4H), 6.51 (bt, J = 76, 64 Hz, 1H, CH-F シグナル), 6.16 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 514.2 (M+1);
Rt = 1.63分。
2−(6−{[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.72-6.82 (m, 4H), 6.25 (bs, 1H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 508.2 (M+1);
Rt = 1.57分。
4−メチル−2−{6−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.40-8.52 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.11-7.35 (m, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.12 (bs, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 463.1 (M+1);
Rt = 1.39分。
4−メチル−2−[6−(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58-8.65 (m, 2H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.32分。
4−メチル−2−[6−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.68 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.30分。
2−{6−[(4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.58分。
2−{6−[(3−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 6.70-6.88 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.58分。
MS (M+H)+ = 449.1;
Rt = 1.64分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 451.15。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.60分。
2−(6−{[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.51 (s, 1H), 8.47-8.62 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.31 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 479.2 (M+1);
Rt = 1.36分。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55-8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.33分。
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 シクロプロピルメチル−アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 5.95 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.50-0.57 (m, 2H), 0.22-0.28 (m, 2H);
MS (ES+) m/z 412.3 (M+1);
Rt = 1.52分。
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.22-7.31 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 448.2 (M+1);
Rt = 1.59分。
2−(6−ベンジルオキシ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 435.2 (M+1);
Rt = 1.65分。
2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.55 (m, 5H), 6.25 (bs, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 312.1;
Rt = 1.31分。
4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 299.1;
Rt = 1.06分;
HRMS (M+H)+ = 299.10。
4−メチル−2−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 404.2;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 404.15。
4−メチル−2−(1−フェネチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.39 (m, 8H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 403.2;
Rt = 1.52分;
HRMS (M+H)+ = 403.16。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.03 (m, 4H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 421.1;
Rt = 1.49分;
HRMS (M+H)+ = 421.15。
2−{1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.39 (m, 6H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 421.1;
Rt = 1.52分;
HRMS (M+H)+ = 421.15。
4−メチル−2−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.42 (m, 8H), 7.18-7.24 (m, 3H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.58分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 433.2;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 433.17。
2−{1−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 3H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.1;
Rt = 1.30分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
4−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 7H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 1.48分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
4−メチル−2−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H);
MS (M+H)+ = 369.2;
Rt = 1.58分;
HRMS (M+H)+ = 369.17。
4−メチル−2−[1−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.39 (m, 8H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.60分;
HRMS (M+H)+ = 417.18。
2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 7H), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.96-0.99 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 409.2;
Rt = 1.73分;
HRMS (M+H)+ = 409.21。
2−[1−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 8H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 4.19分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
2−{1−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (bt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 437.1;
Rt = 1.36分;
HRMS (M+H)+ = 437.14。
2−[1−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 8H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 4.19分;
HRMS (M+H)+ = 419.16。
トルエン(60ml)、水(20ml)およびエタノール(20ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2.0g, 7.99mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(1.79g, 15.99mmol)、Pd(PPh3)4(0.92g, 0.80mmol)および炭酸カリウム(3.30g, 23.98mmol)を加えた。得られた混合物を3回脱気し、100℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た(1.5g, 収率83%)。
MS (M+H)+ = 238;
Rt = 1.2分。
ジメチルスルホキシド(50ml)中の、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2.5g, 10.54mmol)の溶液を、1−(2−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン(2.10g, 10.54mmol)および炭酸カリウム(4.30g, 31.64mmol)で処理し、該反応混合物を90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル,1:1)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(1.57g, 収率45%)。
MS (M+H)+ = 360;
Rt = 1.65分。
テトラヒドロフラン(10ml)および水(5ml)中の、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.5g, 1.39mmol)およびNaOH(0.22g, 5.57mmol)の混合物を、16時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、5% HClで、pH 6まで中和した。沈殿物を濾過し、乾燥し、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸を黄色の固体として得た(0.40g, 87%)。
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.04分。
塩化メチレン(5ml)中の2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(0.1g, 0.30mmol)の溶液に、4−フルオロベンジルアミン(0.04g, 0.33mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP反応剤, 0.146g, 0.33mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml, 0.60mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(50ml)で、そして塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドを白色の固体として得た(83mg, 収率62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 6H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 439.1;
Rt = 1.55分;
HRMS (M+H)+ = 439.14。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 422.1;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 422.14。
塩化メチレン(200ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(10.0g, 45.0mmol)の溶液に、3−(アミノメチル)ピリジン(5.05ml, 49.5mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP反応剤, 21.9g, 49.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.7ml, 90.1mmol)を加えた。該混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌し、次いで塩化メチレン(300ml)で希釈し、水(300ml)で、そして塩水(2×200ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 95:5)、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドを、黄色の固体として得た(13.5g, 収率96%)。
MS (M+H)+ = 313;
Rt = 1.01分。
トルエン(30ml)、水(10ml)およびエタノール(10ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(5.0g, 16.0mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(2.15g, 19.2mmol)、Pd(PPh3)4(1.85g, 1.60mmol)および炭酸カリウム(6.64g, 48.1mmol)を加えた。得られた混合物を3回脱気し、100℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドを白色の固体として得た(4.20g, 収率85%)。
ジメチルスルホキシド(5ml)中の、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(0.2g, 0.67mmol)の溶液に、臭化 4−クロロベンジル(0.14g, 0.67mmol)および炭酸カリウム(0.30g, 2.0mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 95:5)、2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドを白色の固体として得た(0.071g, 収率51%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.18-6.21 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 423.9;
Rt = 1.29分;
HRMS (M+H)+ = 424.10。
2−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 442.1;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 442.09。
2−[1−(4−エチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.48 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 2H), 1.13-1.26 (m, 3H);
MS (M+H)+ = 418.2;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
2−[1−(4−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 6.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.11-6.16 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 415.2;
Rt = 1.15分;
HRMS (M+H)+ = 415.14。
2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.08-6.14 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 424.1;
Rt = 1.36分;
HRMS (M+H)+ = 424.10。
4−メチル−2−[1−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 455.2;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 455.17。
4−メチル−2−[1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 457.2;
Rt = 1.08分;
HRMS (M+H)+ = 457.16。
4−メチル−2−[1−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 456.2;
Rt = 1.19分;
HRMS (M+H)+ = 456.16。
2−[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 415.2;
Rt = 1.16分;
HRMS (M+H)+ = 415.13。
2−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.3;
Rt = 1.22分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
4−メチル−2−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 458.1;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 458.13。
4−メチル−2−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.06-6.12 (bm, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 457.9;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 458.12。
4−メチル−2−[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 474.1;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 474.12。
4−{3−[4−メチル−5−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−2,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステルの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.38 (t, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 462.2;
Rt = 1.30分;
HRMS (M+H)+ = 462.16。
2−[1−(4−tert−ブチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
MS (M+H)+ = 445.9;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 446.20。
2−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.12-6.18 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 425.9;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 426.12。
2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.05-6.13 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.2;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
2−[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.03-6.12 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 468.1;
Rt = 0.99分;
HRMS (M+H)+ = 468.12。
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.63 (bm, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 433.9;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 434.16。
4−メチル−2−[1−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 6H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.18 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.40 (s, 6H);
MS (M+H)+ = 432.2;
Rt = 1.39分;
HRMS (M+H)+ = 432.19。
4−メチル−2−[1−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.16-6.24 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.2;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
4−メチル−2−[1−((R)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.3;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
4−メチル−2−[1−((S)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.38 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.4;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
2−{1−[(2−フェノキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 420.2;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 420.15。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.10-6.17 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 438.0;
Rt = 1.27分;
HRMS (M+H)+ = 438.14。
4−メチル−2−{1−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 488.2;
Rt = 1.45分;
HRMS (M+H)+ = 488.14。
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.24-6.28 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.89-2.95 (bm, 1H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 344.1;
Rt = 0.85分;
HRMS (M+H)+ = 344.12。
メタンスルホン酸 2−(3−{4−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−2−イル}−ピラゾール−1−イル)エチルエステルの合成
MS (M+H)+ = 422。
4−メチル−2−[1−(2−フェニルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 HZ, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.18-6.23 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 1.23分;
HRMS (M+H)+ = 419.17。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)アミノ−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.09 (bs, 1H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 436.9;
Rt = 1.20分;
HRMS (M+H)+ = 437.12。
4−メチル−2−{1−[2−(メチル−フェニルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.06-6.13 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 432.9;
Rt = 1.28分;
HRMS (M+H)+ = 433.17。
2−[1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.13 (bm, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (s, 9 H);
MS (M+H)+ = 443.2;
Rt = 1.17分;
HRMS (M+H)+ = 443.19。
塩化メチレン(5ml)中の、2−{1−[2−(2−boc−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(0.48g, 1.08mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、水(200ml)で、そして塩水(200ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。この物質、すなわち2−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド)を、黄色の固体として、さらに精製することなく用いた(0.35g, 95%)。
塩化メチレン(5ml)中の、2−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(0.1g, 0.29mmol)の溶液に、塩化 4−フルオロ−ベンゾイル(0.07ml, 0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.08ml, 0.58mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(100ml)で、そして塩水(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、2−{1−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドを白色の固体として得た(0.56g, 43%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.10-6.15 (bm, 1H), 4.65 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.42 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 464.8;
Rt = 1.04分;
HRMS (M+H)+ = 465.15。
2−{1−[2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (40 0MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (bm, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 500.8;
Rt = 1.08分;
HRMS (M+H)+ = 501.12。
塩化メチレン(200ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(10.0g, 45.0mmol)の溶液に、4−フルオロ−ベンジルアミン(6.19g, 49.5mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(21.9g, 49.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.7ml, 90.1mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(300ml)で希釈し、水(300ml)で、そして塩水(2×200ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 95:5)、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た(13.5g, 収率90%)。
MS (M+H)+ = 330;
Rt = 1.36分。
トルエン(30ml)、水(10ml)およびエタノール(10ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド(5.0g, 15.0mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(1.70g, 15.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.75g, 1.52mmol)および炭酸カリウム(6.3g, 45.6mmol)を加えた。得られた混合物を3回脱気し、100℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:ヘキサン, 50:50)、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドを黄色の固体として得た(3.25g, 68%)。
MS (M+H)+ = 317;
Rt = 1.13分;
HRMS (M+H)+ = 317。
ジメチルスルホキシド(5ml)中の、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド(0.1g, 0.33mmol)の溶液を、(2−ブロモ−エトキシ)ベンゼン(0.11g, 0.50mmol)および炭酸カリウム(0.14g, 1.0mmol)で処理し、該反応混合物を90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 95:5)、4−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドを黄褐色の固体として得た(0.061g, 収率43%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 5H), 6.78-6.93 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 2H), 5.82-5.88 (bm, 1H), 4.38-4.44 (m, 4H), 4.20 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 437.1;
Rt = 1.51分;
HRMS (M+H)+ = 437.14。
4−メチル−2−[1−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.35 (m, 7H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.40 (s, 6H);
MS (M+H)+ = 449.2;
Rt = 1.64分;
HRMS (M+H)+ = 449.18。
2−[1−(2−シクロプロピル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.01 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 385.2;
Rt = 1.48分;
HRMS (M+H)+ = 385.15。
2−{1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 460.2;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 460.16。
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 2H) 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.03-6.09 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 451.2;
Rt = 1.49分;
HRMS (M+H)+ = 451.16。
トルエン(60ml)、水(20ml)およびエタノール(20ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2.0g, 7.99mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(1.79g, 15.99mmol)、Pd(PPh3)4(0.92g, 0.80mmol)および炭酸カリウム(3.30g, 23.98mmol)を加えた。得られた混合物を3回脱気し、100℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチル,1:1)、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、黄色の固体として得た(1.5g, 収率83%)。
MS (M+H)+ = 238;
Rt = 1.2分。
ジメチルスルホキシド(50ml)中の、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2.5g, 10.54mmol)の溶液を、1−(2−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン(2.10g, 10.54mmol)および炭酸カリウム(4.30g, 31.64mmol)で処理し、該反応混合物を90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、白色の固体として得た(1.57g, 収率45%)。
MS (M+H)+ = 360;
Rt = 1.65分。
テトラヒドロフラン(10ml)および水(5ml)中の、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.5g, 1.39mmol)およびNaOH(0.22g, 5.57mmol)の混合物を、16時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、5% HClで、pH=6まで中和した。沈殿物を濾過し、乾燥し、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸を、黄色の固体として得た(0.40g, 87%)。
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.04分。
塩化メチレン(5ml)中の、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(0.1g, 0.30mmol)の溶液に、2−ピリジン−3−イル−エチルアミン(0.04g, 0.33mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.146g, 0.33mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml, 0.60mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(50ml)および塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、50%酢酸エチル、50%ヘキサンで溶出する、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを白色の固体として得た(0.095g, 73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 436.2;
Rt = 1.28分;
HRMS (M+H)+ = 436.16。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ピリジン−3−イルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.1;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
塩化メチレン(20ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(3.00g, 13.51mmol)の溶液を、ベンジルアミン(1.60ml, 14.86mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(6.57g, 14.86mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.71ml, 27.02mmol)に加え、該混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレン(100ml)で希釈し、水(100ml)で、そして塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:ヘキサン−酢酸エチル, 1:1)、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドを、黄色の固体として得た(3.50g, 収率83%)。
MS (M+H)+ = 312;
Rt = 1.31分。
トルエン(30ml)、水(10ml)およびエタノール(10ml)中の、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド(2.0g, 6.43mmol)の溶液を、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(1.44g, 12.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.74g, 0.643mmol)および炭酸カリウム(2.67g, 19.29mmol)に加えた。得られた混合物を3回脱気し、100℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を1:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶出する、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得る(1.25g, 収率66%)。
MS (M+H)+ = 299;
Rt = 1.06分;
HRMS (M + H)+ = 299。
ジメチルスルホキシド(5ml)中の、4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド(0.2g, 0.67mmol)の溶液を、臭化 4−フルオロフェノキシエチル(0.14g, 0.67mmol)および炭酸カリウム(0.30g, 2.0mmol)で処理し、該反応混合物を90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 95:5)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得る(0.071g, 収率51%)。
4−メチル−2−[1−((R)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.41 (m, 5H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.75-6.82 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.30 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
4−メチル−2−[1−((S)−2−フェニル−プロピル)1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.39 (m, 8H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.98-6.04 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
水(500ml)中の、3−メチル−1H−ピラゾール(10.0g, 121.8mmol)の溶液を、臭化 ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(1.10g, 3.04mmol)、NaOH(9.74g, 243.6mmol)およびヨウ素(153g, 609mmol)で処理した。該反応混合物を100℃で16時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。残渣を酢酸エチル(500ml)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(200ml)で、水(300ml)で、そして塩水(300ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をn−ペンタンで磨砕し、3,4−ジヨード−5−メチル−1H−ピラゾールを褐色の固体として得た(38.5g, 96%)。
MS (M+H)+ = 334;
Rt = 1.21。
3,4−ジヨード−5−メチル−1H−ピラゾール(6.0g, 18.01mmol)の溶液を、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩(10ml, 54.05mmol)に加えた。該反応混合物を110℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(300ml)で希釈し、NaHCO3(2×200ml)で、そして塩水(200ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。この物質、すなわち3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾールを、黄色の固体としてさらに精製することなく用いた(3.50g, 収率95%)。
ジメチルスルホキシド(10ml)中の、3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール(1.45g, 6.97mmol)の溶液を、1−(2−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン(1.41g, 6.97mmol)および炭酸カリウム(2.89g, 20.91mmol)で処理し、該反応混合物を95℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾールを黄色の油状物として得た。
MS (M+H)+ = 331。
テトラヒドロフラン(5ml)中の、亜鉛粉末(1.30g, 1.99mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、1,2−ジブロモエタン(0.05ml, 0.54mmol)、塩化トリメチルシリル(0.03ml, 0.24mmol)、およびテトラヒドロフラン(5ml)中の2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.50g, 1.99mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を67℃で2時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(2ml)中の1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール(1.0g, 2.99mmol)の溶液、およびPd(PPh3)4(0.05g, 0.04mmol)を加えた。該反応混合物を16時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(2×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、黄色の固体として得た(0.32g, 収率74%)。
MS (M + H)+ = 251。
テトラヒドロフラン(5ml)および水(5ml)中の、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.32g, 0.86mmol)、NaOH(0.17g, 4.29mmol)の混合物を、16時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を、5% HClで、pH 5〜6に中和した。得られた固体を濾過し、乾燥し、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸を、白色の固体として得た(0.21g, 収率70%)。この物質をさらに精製することなく用いた。
塩化メチレン(10ml)中の、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(0.15g, 0.43mmol)の溶液に、2−ピリジン−3−イル−エチルアミン(0.05g, 0.48mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.21g, 0.48mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml, 0.87mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(50ml)および塩水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン:メタノール, 98:2)、2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル−アミドを、白色の固体として得た(0.052g, 収率29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.05-6.11 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 435.9;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 436.16。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 489.9;
Rt = 1.57分;
HRMS (M+H)+ = 490.13。
4−メチル−2−[5−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H) 6.08-6.14 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 472.1;
Rt = 1.41分;
HRMS (M+H)+ = 472.14。
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.27 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.92-6.00 (bm, 1H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.84 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 452.9;
Rt = 1.56分;
HRMS (M+H)+ = 453.16。
溶媒B:5mM蟻酸アンモニウム中1% アセトニトリル
溶媒D:アセトニトリル
流速(ml/分):4.0
停止時間(分):2.2
最小圧力(bar):0.0
最大圧力(bar):400
オーブン温度(左)(℃):50.0
オーブン温度(右)(℃):50.0
マウス肝臓ミクロソームを用いた試験化合物のステアロイル−CoA不飽和化酵素阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514 (言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されたSCDミクロソーム・アッセイの手順を用いて、容易に達成された。
高炭水化物・低脂肪食餌を取らせたオスのICR非近交系マウスを、低ハロタン(鉱物油中15%)麻酔下で、高酵素活性期間中、失血によって屠殺する。すぐに肝臓を冷0.9% NaCl溶液で濯ぎ、重量を量り、ハサミで刻む。特記しない限り、全ての手順を4℃で行う。0.25M ショ糖、62mM リン酸カリウム緩衝液(pH 7.0)、0.15M KCl、15mM N−アセチルシステイン、5mM MgCl2および0.1mM EDTAを含む溶液(1/3, w/v)中で、4ストロークのPotter-Elvehjem組織ホモジナイザーを用いて、肝臓をホモジナイズする。ホモジネートを10,400×gで20分間遠心分離し、ミトコンドリアと細胞細片を除く。上清を3層のチーズクロスで濾過し、105,000×gで60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さいガラス/テフロンホモジナイザーで、同じホモジネーション溶液中に再懸濁し、−70℃で保存する。ミトコンドリアの混入がないことを、酵素により査定する。標準としてウシ血清アルブミンを用いて、タンパク質濃度を測定する。
不飽和化酵素活性を、[9,10−3H]ステアロイル−CoAからの3H2Oの放出として測定する。アッセイポイント条件についての各反応物は、以下の通りである:2μLの1.5mM ステアロイル−CoA、0.25μlの1mCi/ml 3H−ステアロイル−CoA、10μlの20mM NADH、36.75μlの0.1M PK緩衝液(K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2)。試験化合物またはコントロール溶液を、1μlの体積で加える。50μlのミクロソーム(1.25 mg/ml)を添加することによって反応を開始させる。該プレートを混合し、加熱ブロック(25℃)上で15分間インキュベートした後、10μlの60% PCAを添加することによって反応を停止させる。次いで、100μlのアリコートを、炭で前処理したフィルター・プレートに移し、該プレートを4000rpmで1分間遠心分離する。SCD1不飽和化反応によって放出された3H2Oを含むフロースルーを、シンチレーション流体に加え、放射活性を、Packard TopCount中で測定する。データを分析して、試験化合物および対照化合物のIC50を決定する。
従って、本発明は、添付の請求項によって以外に限定されない。
Claims (22)
- 式(I):
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NH、O、SまたはN−CH3であり;
Qは、
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)2−、−S(O)2N(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CR5C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、−(CR5)nCR5=CR5、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは1または2であり;
pは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロ、−N(R6)2、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され;
そして、
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−C(O)N(R5)−、−S(O)t−、−S(O)2N(R5)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−、−CR5 2C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは1または2であり;
qは0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物;または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグ。 - Qが、
Vが、アリール、−N(R5)−、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
XがNまたはCHであり;
YがSであり;
pが、0、1または2であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
請求項1に記載した化合物。 - Qが、
Vが、アリール、−N(R5)−、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
YがSであり;
pが、0、1または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
請求項1に記載した化合物。 - Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
YがSであり;
qが、0、1または2であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
請求項1に記載した化合物。 - Qが、
Vが、−(CR5 2)nO−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Wが、−N(R6)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
Xが、NまたはCHであり;
YがSであり;
qが、0、1、または2であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R3が、水素またはアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素またはアルキルである、
請求項1に記載した化合物。 - 該化合物が以下に示すものからなる群から選択される、請求項1に記載した化合物:
4−メチル−2−[6−((E)−スチリル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−(6−フェネチル−ピラジン−2−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{6−[(E)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−{6−[(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−(6−ベンジル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[6−(3−フェニル−プロピル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[5−(3−フェニル−プロピル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−(6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[6−(3−フェネチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−{6−[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{6−[(4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{6−[(3−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−(6−{[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−(6−{[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−[6−(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[6−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−{6−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−{6−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド;
2−(6−ベンジルオキシ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{6−[(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−(6−{[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−(1−フェネチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−[1−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−[1−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−((R)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−((S)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−[1−(2−シクロプロピル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ピリジン−3−イル−エチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ピリジン−3−イルアミド;
4−メチル−2−[1−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−((R)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−((S)−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−{1−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(2−フェニルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)アミノ−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−{1−[2−(メチル−フェニルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−tert−ブチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−エチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−メチル−2−[1−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−[1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
2−{1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;
メタンスルホン酸 2−(3−{4−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−2−イル}−ピラゾール−1−イル)エチルエステル;
4−{3−[4−メチル−5−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−2,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]−ピラゾール−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステル;
4−メチル−2−[1−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
2−{1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド;
4−メチル−2−[5−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−チアゾール−5−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)アミド;および
2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 ベンジルアミド。 - 請求項1に記載した式(I)の化合物、および
薬学的に許容される賦形剤または担体
を含む医薬組成物。 - ヒトのステアロイル−CoA不飽和化酵素(hSCD)活性を阻害する方法であって、hSCD源を、式(I):
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NH、O、SまたはN−CH3であり;
Qは、
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)2−、−S(O)2N(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CR5C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、−(CR5)nCR5=CR5−、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され;
tは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロ、−N(R6)2、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され;
そして、
ここで、Qが、
Wは、−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)t−、−N(R6)S(O)t−、−S(O)tN(R6)−、−OS(O)tN(R6)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R6)C(=N(R6a))N(R6)−、−N(R6)((R6a)N=)C−、−C(=N(R6a))N(R6)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Vは、−C(O)N(R5)−、−S(O)t−、−S(O)2N(R5)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−、−CR5 2C(O)N(R5)−、−(CR5 2)nC(O)−、−(CR5 2)nO−、−(CR5 2)nN(R6)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)−、−(CR5 2)nN(R5)C(O)O−、−(CR5 2)nN(R5)S(O)t−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、または直接結合から選択され;
tは、1または2であり;
qは、0、1、または2であり;
rは、0、1または2であり;
nは、1から6であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R1は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、R2は2から4個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−N(R6)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−N(R2)2、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
R5aおよびR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物;または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグと接触させることを含む方法。 - 哺乳動物において、ステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)が介在する疾患または障害を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載した式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- 該疾患または障害が、代謝症候群、症候群X、糖尿病、インシュリン抵抗性、ブドウ糖耐性減少、非インシュリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数(body mass index)またはレプチン関連疾患である、請求項11に記載した方法。
- 代謝症候群が、脂質代謝異常、肥満、インシュリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症(microalbuminemia)、高尿酸血症、および凝固性亢進である、請求項12に記載した方法。
- 体重障害が、肥満、体重過多、悪液質、および食欲不振である、請求項12に記載した方法。
- 該疾患または状態が皮膚障害である、請求項11に記載した方法。
- 該皮膚障害が湿疹、挫瘡、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項15に記載した方法。
- 治療有効量の請求項1に記載した化合物を、治療有効量のインシュリン、インシュリン誘導体またはミメティック;インシュリン分泌促進物質;インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド;PPARリガンド;インシュリン感作物質;ビグアナイド;α−グルコース分解酵素阻害剤;GLP−1、GLP−1アナログまたはミメティック;DPPIV阻害剤;HMG−CoA還元酵素阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤;FXRまたはLXRリガンド;コレスチラミン;フィブレート類;ニコチン酸;またはアスピリンと組み合わせて含む医薬組成物。
- 対象において、ステアロイル−CoA不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬組成物の製造のための、請求項1に記載した式(I)の化合物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載した式(I)の化合物。
- 対象において、ステアロイル−CoA不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬組成物を製造するための、請求項1に記載した式(I)の化合物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項9または17に記載した医薬組成物。
- 対象において、ステアロイル−CoA不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬の製造のための、請求項9または17に記載された医薬組成物の使用。
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