JP2020514293A - 神経障害を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、神経障害の治療に有用な化合物及び方法を提供する。本発明の化合物は、単独で、又は他の医薬活性剤と組み合わせて、神経障害の治療又は防止に使用できる。【選択図】図１

Description

本発明は、神経障害を治療する方法に関する。
パーキンソン病(PD)及びアルツハイマー病(AD)のような一般的で進行性の神経障害に対して効果がある疾患修飾治療を作り出すことができない一因は、疾患を引き起こす分子変動の理解が不十分なことに加えて、安定したモデル系の蓄積が限られることであった。多くの方面で、これらの障害の進行を止められる作用剤を見出すことが推進されている。しかし、この治療は、すべてではないがこれらの疾患の大半を、ほとんど軽減しなかった。したがって、神経疾患(例えば、神経変性疾患)の経過を改めることができる治療法を開発する必要性が存在する。より一般的には、そのような疾患により苦しむ人々のクオリティオブライフを改善するために、神経障害を治療するより優れた方法及び組成物の必要性が存在する。
ステアロイル-CoA不飽和化酵素(SCD)は、パルミトイル-CoA及びステアロイル-CoAのような飽和脂肪酸のC9〜C10位置に二重結合を導入し、これらが、パルミトレオイル-CoA及びオレオイル-CoAにそれぞれ変換される。SCD遺伝子の1種であるSCD1は、ヒトでは、2つのアイソフォーム、SCD1及びSCD5が存在することで特徴づけられている。SCD5もまた2つの形態、SCD5a及びSCD5bが存在し、これらは、C-末端で異なる。本発明者らは、SCDを阻害すると、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している細胞における毒性を抑制することが可能になることを発見した。
したがって、SCDの阻害により、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集によって引き起こされる毒性に関連している疾患及び障害を治療する新たな方法を提供できる。
本開示は、SCD(例えば、SCD1及び/又はSCD5)の活性を調節する化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している毒性のような、タンパク質によって引き起こされる毒性に関連している疾患及び障害を治療する、SCDの活性を調節するそのような化合物及び組成物を利用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経障害である。
一態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供する。この方法は、有効量のSCD阻害剤を投与するステップを含む。
別の態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供する。方法は、タンパク質に関連している細胞における(例えば、哺乳類の神経細胞における)、毒性(例えば、α-シヌクレイン又はApoE4のようなタンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している毒性)を抑制するのに十分な量で、SCD阻害剤を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、毒性は、α-シヌクレインに関連している毒性である。いくつかの実施形態では、毒性は、ApoE4に関連している毒性である。
別の態様では、本開示は、タンパク質に関連している細胞(例えば、神経細胞)における毒性(例えば、α-シヌクレイン又はApoE4のようなタンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している毒性)を抑制する方法を提供する。この方法は、細胞とSCD阻害剤を接触させるステップを含む。
別の態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供する。この方法は、(a)対象における神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、ミスフォールディングした形態のタンパク質)(例えば、α-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態)のレベル(例えば、神経細胞における)を決定するステップ、並びに、(b)神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、ミスフォールディングした形態のタンパク質)のレベルが、所定のレベル(例えば、神経障害を有さない対象からの試料におけるレベル)を超える場合は、対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップを含む。
別の態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供し、対象は、神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、α-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態)の上昇したレベルを有するか又は該上昇したレベルを有すると予測される(例えば、遺伝子マーカーに基づく)。この方法は、対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、対象は、所定の基準値(例えば、健常な対象からの試料における値)と比較して、神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、ミスフォールディングした形態のタンパク質)の上昇したレベルを有する。
別の態様では、本開示は、対象における神経障害を治療する方法を提供し、対象は、神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、ミスフォールディングした形態のタンパク質)(例えば、α-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態)の上昇したレベルを有し(例えば、対象は、健常な対象からの試料におけるレベルのような基準と比較して、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%又はそれより大きいレベルを有し)、方法は、有効量のSCD阻害剤を投与するステップを含む。
別の態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供する。この方法は、(a)対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップ、並びに、(b)対象における、神経障害に関連しているタンパク質、又は特定の形態のタンパク質(例えば、α-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態)のレベル(例えば、神経細胞における)を決定するステップを含む。
別の態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法を提供する。この方法は、(a)対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップ、並びに、(b)対象における神経突起変性のレベルを決定するステップ(例えば、神経突起変性のマーカーのレベルを決定することによる)を含む。
別の態様では、本開示は、対象における神経突起変性を抑制する方法を提供する。この方法は、対象に神経突起変性を抑制するのに十分な量で、SCD阻害剤を投与するステップを含む。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤はSCD1阻害剤である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤はSCD5阻害剤である。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD5よりもSCD1に対して選択的である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD1に対して、SCD5に対する阻害剤の活性よりも少なくとも2.5倍高い(例えば、少なくとも5倍高い、少なくとも10倍高い、少なくとも20倍高い)活性を有する。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD1よりもSCD5に対して選択的である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD5に対して、SCD1に対する阻害剤の活性よりも少なくとも2.5倍高い(例えば、少なくとも5倍高い、少なくとも10倍高い、少なくとも20倍高い)活性を有する。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、非選択的SCD阻害剤である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与するステップは、細胞と有効量のSCD阻害剤を接触させるステップを含む。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は本明細書に記載されているいずれかの化合物(例えば、式I〜LXIのいずれか1つの構造を有する任意の化合物)である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Iの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Vの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Xの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Lの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIIIの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LXの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LXIの化合物である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Iの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Vの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Xの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Lの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIIIの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LXの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LXIの化合物ではない。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式I〜XXXのいずれか1つの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXI〜XLIIのいずれか1つの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIII〜XLIVのいずれか1つの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVI〜XLVIIのいずれか1つの化合物である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式L〜LXのいずれか1つの化合物である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式I〜XXXのいずれか1つの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXI〜XLIIのいずれか1つの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIII〜XLIVのいずれか1つの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVI〜XLVIIのいずれか1つの化合物ではない。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式L〜LXのいずれか1つの化合物ではない。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、細胞は、α-シヌクレイン及び/又はヒトアポリポタンパク質E(ApoE)タンパク質(例えば、ApoE2、ApoE3又はApoE4)を発現する。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ApoE4対立遺伝子)の1又は2つのコピーを保有する。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、細胞は神経細胞(例えば、ニューロン又はグリア細胞)である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、神経突起変性又は細胞死の阻害を含む。
神経障害は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マチャド-ジョセフ病、多発性硬化症、PD、ペリツェウス-メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、脊髄癆、前側頭認知症、血管性認知症、ダウン症候群及びギラン-バレー症候群を含むが、それらに限定されない。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、神経障害は、プロテオパチー(例えば、シヌクレイノパチー、AD、アレキサンダー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、プリオン病(例えば、クロイツフェルト-ヤコブ病)、ハンチントン病、マチャド-ジョセフ病、ピック病又は前頭側頭型認知症)である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、神経障害は、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全症、多系統萎縮症、偶発的レビー小体病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ゴーシェ病又はグアム島パーキンソニズム認知症複合のようなシヌクレイノパチーである。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、神経障害は、進行性神経変性障害(例えばアルパース病、毛細血管拡張性運動失調症(ataxia telangectsia)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、ケネディ病、クラッベ病、ペリツェウス-メルツバッハ病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、脊髄癆、血管性認知症又はギラン-バレー症候群)である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、神経障害は、ApoE関連神経変性障害(例えば、AD、血管性認知障害、脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷又は多発性硬化症)である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象に追加の治療剤(例えば、小分子、抗体もしくはその断片、又は核酸)を投与するステップをさらに含む。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象に認知増強剤、抗鬱剤、精神安定剤、抗精神病薬、鎮静剤、ドーパミン促進剤又は抗振戦剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤及びSCD阻害剤は、一緒に対象を治療するのに有効な量で、互いに28日以内(例えば、21、14、10、7、5、4、3、2又は1日以内)、又は24時間以内(例えば、12、6、3、2もしくは1時間、又は併用して)に投与される。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式Ia〜Id
(式中、
x及びyは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり、
各R1は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル及びC7〜C19アラルキルからなる群から独立して選択され、
各R4は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロもしくはN(R9)2から独立して選択され、
又は、2個の隣接したR4基は、それらに結合している炭素と一緒に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環系を形成し得、
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又はR5及びR5aは一緒に、R6及びR6aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒にオキソ基であるが、但し、Vが-C(O)-である場合、R6及びR6aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒に、オキソ基を形成しない一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又はR5、R5a、R6及びR6aの1つは、R7、R7a、R8及びR8aの1つと一緒に直接結合又はアルキレン架橋を形成する一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各R9は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択される)の化合物である。
式Iaの化合物の、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、立体異性体の混合物として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとしてのいくつかの実施形態では、
Gは、-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R10)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であるが、但し、Gが-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-である場合、L及びMは、いずれも-C(R4)=であってはならず、
Qは、-N(R4)-、-O-、-S(O)t(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-C(S)-、アルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、
Vは、直接結合、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であり、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-又は-C(R1)2-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
式Ibの化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグのいくつかの実施形態では、
Gは、-N(R4)-、-O-又は-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R11)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-O-であり、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-であり、
R2は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R10は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
R11は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
式Icの化合物の、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとしてのいくつかの実施形態では、
Gは、-N(R4)-、-O-、-S(O)t(式中、tは、0、1又は2である)、-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-であり、
Jは、N又はC(R10)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であるが、但し、Gが-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-である場合、L及びMは、いずれも-C(R4)=であってはならず、
Vは、直接結合、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(式中、pは、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であり、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-又は-C(R1)2-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
式Idの化合物の、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、立体異性体の混合物として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとしてのいくつかの実施形態では、
Gは、-N(R4)-、-O-、-S(O)t(式中、tは、0、1又は2である)、-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R10)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であるが、但し、Gが-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-である場合、L及びMは、いずれも-C(R4)=であってはならず、
Vは、直接結合、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(式中、pは、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Iba
(式中、
x及びyは、それぞれ独立して、1、2又は3であり、
Mは、-C(R4)=又は-N=であり、
R12は、水素、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル又はC7〜C19アラルキルであり、
各R13は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルから独立して選択される)を有する、式Ibの化合物を、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、立体異性体の混合物として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとして、提供する。
式(I)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034341号、国際公開第2006/034315号、国際公開第2006/034338号及び国際公開第2006/034440号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034341号、国際公開第2006/034315号、国際公開第2006/034338号及び国際公開第2006/034440号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式II
(式中、
yは、0、1、2又は3であり、
Gは、-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-であり、
Kは、N又はC(R10)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であるが、但し、Gが-C(R4)=又は-C(R4)=C(R4)-である場合、L及びMは、いずれも-C(R4)=であってはならず、
Vは、-N(R1)-、-O-、-C(R10)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であるが、但し、KがNである場合、Vが-S-であってはならず、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-又は-N(R1)C(O)O-であり、
各R1は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル及びC7〜C19アラルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R4は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は-N(R9)2から独立して選択され、
又は、2個の隣接したR4基は、それらに結合している炭素と一緒に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環系を形成し得、
R4aは、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロもしくはN(R9)2であり、
又は、R4aは、隣接した炭素への直接結合であり
R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R6及びR6aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒にオキソ基であるが、但しVが-C(O)-である場合、R6及びR6aは一緒に、又はR8及びR8aは一緒に、オキソ基を形成しない一方、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルから選択され、
又は、R6及びR6aの1つは、R7、R7a、R8及びR8aの1つと一緒に直接結合もしくはアルキレン架橋を形成するが、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各R9は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12アルコキシから独立して選択される)の化合物である、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、立体異性体の混合物として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとして存在する。
式(II)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034279号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034279号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式III
(式中、
pは、0から8であり、
各R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R1aは、水素、C1〜C6アルキル、シクロアルキルアルキル、-OR1及びシアノからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)の化合物、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、又はそのラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
式IIIaの化合物のいくつかの実施形態では、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は直接結合であり、
L及びMは、-N=又は-C(R4)=から独立して選択され、
Gは、-C(R4)=C(R4)-、-C(R4)=N-、-N=C(R4)-、-N=N-、-N(R4)-、-O-又は-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)から選択され、
Jは、N又はC(R6)から選択され、
各R4はアルキルであり、
又は、R4の1つは、異なる炭素原子上の別のR4の1つと一緒に、アルキレン架橋を形成する一方、残りのR4は、それぞれアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、フルオロ、クロロ又は-C(O)OR7から独立して選択され、
R6は、水素、アルキル、フルオロ又はクロロから選択され、
R7は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである。
式IIIbの化合物のいくつかの実施形態では、
Wは、-N(R1)C(O)-R9-、-S(O)t-R9-(式中、tは、1、2である)、-C(O)-R9-、-OC(O)-R9-、-N(R1)C(NR1a)-R9-、-C(NR1a)-R9-、-N(R1)C(S)-R9-、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は直接結合であり、
Kは、N又はC(R7)から選択され、
KがNである場合、Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-C(R8)H-又は-C(NR1a)-であり、
KがC(R7)である場合、Vは、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-N(R1)S(O)q-(式中、qは、1又は2である)、-C(R8)H-又は-C(NR1a)-であり、
Jは、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)又は-C(R6)2-から選択され、
R4及びR4aは、水素もしくはアルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R4及びR4aは、一緒にオキソ基を形成し、
R5及び5aは、水素もしくはアルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R5及びR5aは、一緒にオキソ基を形成し、
各R6はアルキルであり、
又は、R6の1つは、異なる炭素原子上の別のR6と一緒に、アルキレン架橋を形成し、他のR6は、それぞれアルキルであり、
R7は、水素、アルキル、フルオロ又はクロロから選択され、
R8は、水素、アルキル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2から選択され、
各R9は、独立して、直接結合、直鎖もしくは分岐アルキレン鎖又は直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖である。
式IIIcの化合物のいくつかの実施形態では、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は直接結合であり、
Kは、N又はC(R9)から選択され
KがNである場合、Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-C(R8)H-又は-C(NR1a)-であり、
KがC(R9)である場合、Vは、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-N(R1)S(O)q-(式中、qは、1又は2である)、-C(R8)H-又は-C(NR1a)-であり、
R4及びR4aは、水素、アルキル、アリール、フルオロもしくはクロロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
又は、R4及びR4aは、一緒にオキソ基を形成し、
R5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ又は-N(R1)2から選択され、
各R6はアルキルであり、
又は、R6の1つは、異なる炭素原子上の別のR6と一緒に、アルキレン架橋を形成し、他のR6は、それぞれアルキルであり、
R7及びR7aは、水素及びアルキルから独立して選択され、
R8は、水素、アルキル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2から選択され、
R9は、水素、アルキル、フルオロ又はクロロから選択される。
式(III)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/125181号、国際公開第2007/046868号及び国際公開第2006/125194号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/125181号、国際公開第2007/046868号、及び国際公開第2006/125194号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IVa〜IVb
(式中、
各R1は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル及びC7〜C19アラルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R7及びR7aは一緒に、又はR8及びR8aは一緒に、又はR9もしくはR9aは一緒に、又はR10及びR10aは一緒にオキソ基であるが、但し、Vが-C(O)-である場合、R7及びR7aは一緒に、又はR8及びR8aは一緒にオキソ基を形成しない一方、残りのR7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R10、R10a、R7及びR7aの1つは、R8、R8a、R9及びR9aの1つと一緒に、アルキレン架橋を形成する一方、残りのR10、R10a、R7、R7a、R8、R8a、R9及びR9aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R11は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
各R13は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルから選択される)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグである。
式IVaの化合物のいくつかの実施形態では、
Wは、-O-、-N(R1)-、-C(R1)2-、-C(O)-、-OC(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)t-(式中、tは、1又は2である)、-S(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-OC(S)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(S)N(R1)-であり、
Vは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)、-S(O)tN(R1)-(式中、tは、1又は2である)又は-C(R11)Hであり、
R4、R5及びR6は、水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R13)2からそれぞれ独立して選択される。
式IVbの化合物のいくつかの実施形態では、
Wは、-O-、-N(R1)-、-C(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OC(S)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-であり、
Vは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-又は-C(R11)H-であり、
R4、R5及びR6は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R13)2からそれぞれ独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式(IVca)
(式中、
R2は、C7〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C13〜C19アラルキル、C1〜C12ヘテロアリール、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C3〜C12ヘテロシクリル及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、但し、R2は、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノニルもしくはイミダゾリルではなく、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C3〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C3〜C12ヒドロキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
又は、R9もしくはR9aは一緒に、又はR10及びR10aは一緒に、オキソ基を形成する一方、残りのR7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択される)を有する式(IVa)の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVcb
(式中、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により任意選択で置換されているフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、
又はR9もしくはR9aは一緒に、又はR10及びR10aは一緒に、オキソ基を形成する一方、残りのR7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各R12は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式IVaの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVd
(式中、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)又は-S(O)tN(R1)-(式中、tは、1又は2である)であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVaの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVe
(式中、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)又は-S(O)tN(R1)-(式中、tは、1又は2である)であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVaの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVf
(式中、
Waは、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)であり、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)又は-S(O)tN(R1)-(式中、tは、1又は2である)であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVaの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVaa
(式中、
Wは、-N(R1)S(O)t-(式中、tは、1又は2である)であり、
Vは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)、-S(O)tN(R1)-(式中、tは、1又は2である)又は-C(R11)Hである)を有する式IVaの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVha
(式中、
R2は、C7〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C13〜C19アラルキル、C1〜C12ヘテロアリール、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、但し、R2は、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノンもしくはイミダゾリルではなく、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C3〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C3〜C12ヒドロキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
あるいは、R9もしくはR9aは一緒に、又はR10及びR10aは一緒に、オキソ基を形成する一方、残りのR7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択される)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVhb
(式中、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、ハロ及びC1〜C6トリハロアルキルから選択される1個以上の置換基で、任意選択で置換されているフェニルであり、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により、任意選択で置換されているフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、
あるいは、R9もしくはR9aは一緒に、又はR10及びR10aは一緒に、オキソ基を形成する一方、残りのR7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10及びR10aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各R12は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVi
(式中、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-又は-S(O)2N(R1)-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVj
(式中、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-又は-S(O)2N(R1)-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVk
(式中、
Waは、-O-、-N(R1)-又は-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)であり、
Vaは、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-又は-S(O)2N(R1)-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVla
(式中、
R2は、C7〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C13〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C3〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C3〜C12ヒドロキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C5〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得る)を有する式IVbの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式IVlb
(式中、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により、それぞれ任意選択で置換されているナフチル又はフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、また、R3がナフチルである場合、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル又はアミノにより置換されているフェニルであってはならず、
各R12は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式IVbの化合物を提供する。
式(IV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2005/011656号、及び国際公開第2005/011654号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2005/011656号、及び国際公開第2005/011654号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式V
(式中、
各R1は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル及びC7〜C19アラルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素又はC1〜C3アルキルから独立して選択され、
又は、R5及びR5aは一緒に、又はR6及びR6aは一緒に、又はR7及びR7aは一緒に、又はR8及びR8aは一緒に、オキソ基であるが、但し、Vが-C(O)-である場合、R6及びR6aは一緒に、又はR8及びR8aは一緒に、オキソ基を形成しない一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各R9は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択される)の化合物である。
式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、薬学的に許容できるその塩のいくつかの実施形態では、
x及びyは、それぞれ独立して、1、2又は3であり、
G、J、L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=から選択されるが、但し、G、J、L及びMの多くとも2つは、-N=であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(=NR1a)-又は-O-であり、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(=NR1a)NR1-、-NR1C(=S)NR1-又は-C(=NR1a)NR1-であり、
各R1aは、水素、C1〜C12アルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C7〜C19アラルキル、OR1及びシアノからなる群から独立して選択され、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R9)2から独立して選択され、
あるいは、R5、R5a、R6及びR6aの1つは、R7、R7a、R8及びR8aの1つと一緒に、アルキレン架橋を形成する一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルから選択され、
R10は、水素又はC1〜C3アルキルであるが、
但し、G、J及びLが、それぞれ-C(R4)であり、各R4が水素であり、Mが-N=であり、xが1又は2であり、yが1である場合、Wは、-N(R1)C(O)-であってはならない。
式Vbの化合物の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体としての、立体異性体の混合物としての、薬学的に許容できるその塩としての、又はそのプロドラッグとしてのいくつかの実施形態では、
x及びyは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり、
Gは、-N=又は-C(R4)=であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R10)であり、
L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=であるが、但し、Gが-C(R4)=である場合、L及びMは、いずれも-C(R4)=であってはならず、また、Gが-N=である場合、L及びMは、いずれも-N=であってはならず、
Vは、直接結合、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(式中、pは、0、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であり、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-であり、
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R4は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は-N(R9)2から独立して選択され、
あるいは、R5、R5a、R6及びR6aの1つは、R7、R7a、R8及びR8aの1つと一緒に、直接架橋又はアルキレン架橋を形成する一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素又はC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Vc
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-又は-N(R1)C(O)O-であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(R10)H-であり、
G、J、L及びMは、-N=又は-C(R4)=からそれぞれ独立して選択されるが、但し、G、J、L及びMの少なくとも2つは、-N=であり、また、G及びJがいずれも-C(R4)=である場合、L及びMは、いずれも-N=であってはならず、L及びMがいずれも-C(R4)=である場合、G及びJは、いずれも-N=であってはならない)を有する式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Vd
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-又は-N(R1)C(O)O-であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(R10)H-であり、
J及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=から選択される)を有する式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Ve
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-又は-OC(O)N(R1)-であり、
G及びMは、それぞれ-C(R4)=であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルの群から選択される1個以上の置換基により任意選択で置換されているフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、
各R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルから独立して選択され、
又は、R5及びR5aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、オキソ基を形成する一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルから選択され、
各R12は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Vf
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-又は-OC(O)N(R1)-であり、
G及びLは、それぞれ-C(R4)=であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルの群から選択される1個以上の置換基により任意選択で置換されているフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、
各R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルから独立して選択され、
又は、R5及びR5aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、オキソ基を形成するが、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルから選択され、
各R12は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式Vca
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)O-又は-N(R1)C(O)O-であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-であり、
G、J、L及びMは、それぞれ独立して、-N=又は-C(R4)=から選択されるが、但し、G、J、L及びMの少なくとも2つは、-N=であり、また、G及びJがいずれも-C(R4)=である場合、L及びMは、いずれも-N=であってはならず、L及びMがいずれも-C(R4)=である場合、G及びJは、いずれも-N=であってはならない)を有する式Vaの化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグを提供する。
式(V)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/086445号、国際公開第2006/034446号及び国際公開第2005/011657号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/086445号、国際公開第2006/034446号及び国際公開第2005/011657号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VI
(式中、
x及びyは、それぞれ独立して、1、2又は3であり、
Wは、-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(O)-であり、
Vは、-C(O)-、-C(S)-、-C(R10)H-であり、
各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル;並びにメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択で置換されているC2〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、
R1aは、水素、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C12アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4及びR5は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R12)2からそれぞれ独立して選択され、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及びR9aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R6及びR6aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒に、もしくはR9及びR9aは一緒に、オキソ基である一方、但し、Vが-C(O)-である場合、R7及びR7aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒に、オキソ基を形成しないが、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及びR9aは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C3アルキルから選択され、
又は、R6、R6a、R7及びR7aの1つは、R8、R8a、R9及びR9aの1つと一緒に、アルキレン架橋を形成する一方、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及びR9aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R10は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
各R12は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択される)の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIa
(式中、
Wは、-C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(O)-であり、
R2は、C7〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C13〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、C3〜C12アルキル、C3〜C12アルケニル、C3〜C12ヒドロキシアルキル、C3〜C12ヒドロキシアルケニル、C3〜C12アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C12アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C5〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4及びR5は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される)を有する式VIの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIb
(式中、
Aは、酸素又は硫黄であり、
Wは、-C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(O)-であり、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C12アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリハロアルキル、C1〜C6トリハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により任意選択で置換されているフェニルであるが、但し、R3は、任意選択で置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく、
R4及びR5は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択され、
各R11は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立して選択される)を有する式VIの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIc
(式中、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4及びR5は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される)を有する式VIの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIda
(式中、
Wは、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(O)-であり、
R2は、C7〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C12アルコキシ、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C13〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
各R12は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択されるが、但しR2は、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノニル又はイミダゾリルであってはならない)を有する式VIの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIdb
(式中、
Wは、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-又は-N(R1)C(O)-であり、
R3は、C7〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C1〜C12アルコキシ又はC2〜C12アルコキシアルキルからなる群から選択される)を有する式VIの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIe
(式中、
Wは、直接結合、-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-O(C)O-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(=NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(=S)N(R1)-、-N(R1)C(=NR1a)-又は-C(=NR1a)N(R1)-であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(R10)H-又は-C(=NR1a)-であり、
R1aは、水素、-OR1、シアノ、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択される)を有する式VIの化合物を提供する。
式(VI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2005/011655号、国際公開第2006/086447号及び国際公開第2009/106991号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2005/011655号、国際公開第2006/086447号及び国際公開第2009/106991号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VII
(式中、
各R1は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル及びC7〜C19アラルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C3アルキルから選択され、
又は、R5及びR5aは一緒に、R6及びR6aは一緒に、もしくはR7及びR7aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒に、オキソ基であるが、但し、Vが-C(O)-である場合、R6及びR6aは一緒に、もしくはR8及びR8aは一緒に、オキソ基を形成しない一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、水素もしくはC1〜C3アルキルからそれぞれ独立して選択され、
又は、R5、R5a、R6及びR6aの1つは、R7、R7a、R8及びR8aの1つと一緒に、直接結合もしくはアルキレン架橋を形成する一方、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8及びR8aは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C3アルキルから選択され、
各R9は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択される)の化合物であり、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、立体異性体の混合物として、薬学的に許容できるその塩として、又はそのプロドラッグとして存在する。
式VIIaの化合物のいくつかの実施形態では、
x及びyは、それぞれ独立して、1、2又は3であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R11)であり、
Lは、N又はC(R4)であり、
Mは、-N=又は-C(R4)-であり、
Wは、直接結合、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-又は-C(R1)2-であり、
Vは、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(式中、pは、0、1又は2である)、又は、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、又は、-C(R10)Hであり、
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R4は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は-N(R9)2から独立して選択され、
R10は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
R11は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシから独立して選択される。、
式VIIbの化合物のいくつかの実施形態では、
x及びyは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり、
J及びKは、それぞれ独立して、N又はC(R10)であり、
Vは、直接結合、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(式中、pは、0、1又は2である)又は-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)であり、
Wは、R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-、R2-OC(O)N(R1)-、R2-N(R1)C(O)N(R1)-、R2-O-、R2-N(R1)-、R2-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、R2-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、R2-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、R2-C(O)-、R2-OS(O)2N(R1)-、R2-OC(O)-、R2-C(O)O-、R2-N(R1)C(O)O-又はR2-C(R1)2-であり、
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール及びC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、但し、R3は、任意選択で置換されているシクロペンチルではないこと、もしくは任意選択で置換されている5-員環ヘテロ環式環ではなく、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は-N(R9)2であり、
各R10は、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIIc
を有する式VIIaの化合物を提供し、
A、D、E、G、Z、L及びMは、それぞれ独立して、N、NH又はC(R4)であり、
T及びQは、それぞれ独立して、C又はNである。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式VIId
を有する式VIIbの化合物を提供し、
Wは、-CN、R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-、R2-OC(O)N(R1)-、R2-N(R1)C(O)N(R1)-、R2-O-、R2-N(R1)-、R2-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、R2-N(R1)S(O)p-(式中、pは、1又は2である)、R2-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、R2-C(O)-、R2-OS(O)2N(R1)-、R2-OC(O)-、R2-C(O)O-、R2-N(R1)C(O)O-又はR2-C(R1)2-である。
式(VII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034312号、及び国際公開第2006/034441号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/034312号及び国際公開第2006/034441号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式VIII
(式中、
Kは、N又はC(R6)から選択され、
Lは、-N=又は-C(R4)=であり、
各R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R5はアルキルであり、
又は、R5の1つは、異なる炭素原子上のR5の1つと一緒に、アルキレン架橋を形成する一方、残りのR5は、それぞれアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、フルオロ又はクロロであり、
R7は、水素、アルキル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2である)
の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、又はそのラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
式VIIIaの化合物のいくつかの実施形態では、
pは0から7であり、
Qは、任意選択で置換されているアルキレン架橋又は-(CH2)xA(CH2)y-であり、x及びyは、独立して、0、1、2又は3から選択され、Aは、-O-、-C(O)-、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)から選択され、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は直接結合であり、
KがC(R6)である場合、Vは、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-N(R1)S(O)q-(式中、qは、1又は2である)、-C(R7)H-又は-C(NR1a)-であり、
各R1aは、水素、C1〜C6アルキル、シクロアルキルアルキル、-OR1及びシアノからなる群から選択され、
R2は、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルであり、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2である。
式VIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、
pは0から2であり、
qは0から8であり、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(=NR1a)NR1-、-NR1C(=S)NR1-、-NR1(R1aN)C-又は-C=(NR1a)NR1-、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又は直接結合であり、
Vは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、-C(R7)H-又は-C(=NR1a)-であり、
Qは、任意選択で置換されているC8〜C20アルキレン架橋又は-(CH2)xA(CH2)y-から選択され、x及びyは、独立して、0から10から選択されるが、但し、x及びyの合計は8から20であり、Aは、-O-、-C(O)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)pN(R1)-(式中、pは、1又は2である)、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
R1aは、水素、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルアルキル、-OR1、ニトロ、-S(O)2R1b及びシアノからなる群から選択され、
R1bは、C1〜C6アルキルであり、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
各R4は、独立して、アルキル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2から選択される。
式(VIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/125179号、及び国際公開第2007/136746号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/125179号及び国際公開第2007/136746号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式IX
(式中、
Wは、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t(式中、tは、0、1又は2である)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は直接結合であり、
Vは、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)、-S(O)qN(R1)-(式中、qは、1又は2である)、-N(R1)S(O)q-(式中、qは、1又は2である)、-C(R5)H-又は-C(NR1a)-であり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
J、K、L及びMは、-N=又は-C(R4)=から独立して選択され、
各R1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R1aは、水素、C1〜C6アルキル、シクロアルキルアルキル、-OR1及びシアノからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R3は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R4は、水素、アルキル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は-N(R1)2から選択される)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、又はそのラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
式(IX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/044085号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/044085号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式X
(式中、
mは、1、2又は3であり、
nは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
Vは、-C(O)-、-S(O)-又は-S(O)2であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル又はシクロアルキルであり、
R2は、水素、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(式中、tは、0、1又は2である)、アルキル、アルケニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルケニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、
R3は、水素、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、アルキル、アルケニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルケニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、
各R4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シアノ、ニトロ、-R9-OR8、-R9-N(R8)2又は-S(O)tR10(式中、tは、0、1又は2である)であり、
各R5及びR6は、独立して、水素、オキソ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキルもしくはアリールであり、
又は1つのR5及び1つのR6は一緒に、直鎖もしくは分岐アルキレン架橋を形成し得、
各R7は、独立して、直鎖又は分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、
各R8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
各R9は、独立して、直接結合又は直鎖もしくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、
R10は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである)の化合物であり、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のそのラセミ混合物として、又は互変異性体として存在する。
式(X)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/014168号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/014168号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XI
(式中、
Xは、CH又はNであり、
Yは、NH、N-CH3、O又はSであり、
Wは、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)t、-N(R5)S(O)t、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)tN(R5)-、C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-又は直接結合から選択され、
Vは、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)t、-N(R5)S(O)t、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)tN(R5)-、C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、=C(R5)-又は直接結合から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0から9の整数であり、
tは、1又は2であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ及び-N(R5)2からなる群から選択され、
各R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、-N(R5)2、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
又は、2つのR4は、同一の炭素に結合して、オキソを形成する一方、残りのR4のそれぞれは、上に記載されている通りであり、
各R5は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
R5aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びシアノからなる群から選択される)の化合物、又は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグである。
式(XI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/036715号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/036715号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XII
(式中、
Wは、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2、-S(O)t-(式中、tは、0、1又は2である)又は-S(O)2N(R5)-から選択され、
Vは、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-、-S(O)t-(式中、tは、1又は2である)又は直接結合から選択され、
R1は、アルキル、アルケニル、-R6-OR7、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、アルキル、アルケニル、-R6-OR7、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、-OR4、-OC(O)R2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R4)(R5)又は-N(R5)S(O)2R2から選択され、
各R4及びR5は、R6-N(R7)2、-R6-OR7、-R6-C(O)OR7、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R6は、直鎖又は分岐アルキレン鎖であり、
各R7は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、又はそのラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容できるその塩又はプロドラッグである。
式(XII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/130075号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/130075号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIII
(式中、
Vは、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、-N(R5)C(=S)NR5-、-N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は直接結合から選択され、
Wは、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)・、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S・、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、・S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)・、-C(O)O-、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレン又は直接結合から選択され、
Xは、C(H)又はNから選択され、
Yは、S、O、N(H)又はN(CH3)から選択され、
pは、0、1、2又は3であり、
tは、1又は2であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリハロアルコキシル、シアノ及び-N(R5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、-OCF3、-OC(H)F2及びシアノからなる群から選択され、
又は、2個の隣接したR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し得、残りのR4基は、存在する場合、上に記載されている通りであり、
R5は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
R5aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びシアノからなる群から選択される)の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグである。
式(XIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143597号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143597号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIV
(式中、
Qは、
であり、
Wは、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン又は直接結合であり、
Vは、C1〜C6アルキレンから選択され、
nは、1、2又は3であり、
pは、1、2、3、5又は6であり、
R1は、水素、任意選択で置換されているC1〜C7アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C7アルコキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C7アルコキシC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、ハロC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリールC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC2〜C10ヘテロシクリル、任意選択で置換されているC2〜C10ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC1〜C10ヘテロアリール、又は任意選択で置換されているC1〜C10ヘテロアリールC1〜C4アルキルであり、
R2は、C3〜C7アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C7アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、任意選択で置換されているC2〜C10ヘテロシクリル、又は任意選択で置換されているC1〜C10ヘテロアリールであるが、但し、V-R2は、R1がアルキルである場合、キノリン-4-イルメチルではなく、
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C2〜C10ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC1〜C4アルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ又は-N(R8)2であり、
R5及びR5aは、水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル及びC6〜C10アリールC1〜C4アルキルから独立して選択され、
又は、R5及びR5aは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し、もしくはC3〜C7シクロアルキルを形成し、
R6は、それぞれの出現に対して、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10ヘテロアリール、C2〜C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールC1〜C4アルキル-N(R8)C(O)R12、-C(O)N(R8)R12、-OC(O)N(R8)R12、-N(R8)C(O)OR12、-N(R8)C(O)N(R8)R12、-OR12、-SR12、-N(R8)R12、-S(O)tR12、-N(R8)S(O)2R12、-S(O)2N(R8)R12、-OS(O)2N(R8)R12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-N(R8)C(=N(R8a))N(R8)R12、-N(R8)C(=S)N(R8)R12、-N(R8)((R8a)N=)CR12及び-C(=N(R8a))N(R8)R12から独立して選択され、
又は、R5及びR8は、隣接した炭素上において一緒に、C3〜C7シクロアルキル又はC6〜C10アリールを形成し、
R7は、水素、C1〜C7アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C8〜C10アリール、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10ヘテロアリール、C2〜C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル又はアラルキルであり、
R8は、それぞれの出現に対して、水素、C1〜C7アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C10ヘテロアリール、C2〜C10ヘテロシクリル及びアラルキルから独立して選択され、
R8aは、それぞれの出現に対して、水素、C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル及びシアノから独立して選択され、
R12は、それぞれの出現に対して、独立して、水素、C3〜C7アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C7アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、ハロC1〜C4アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C2〜C10ヘテロシクリル、C2〜C10ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロアリール及びC1〜C10ヘテロアリールC1〜C4アルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式(XIV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2011/039358号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2011/039358号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XV
の化合物であり、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグとして存在し、
Xは、N又はCHであり、
Yは、NH、O、S又はN-CH3であり、
Qは、
である(式中、Qが
であり、
Wは、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N=)C-、-C(=N(R6a))N(R6)-、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレン又は直接結合から選択され、
Vは、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR5 2)nC(O)-、-(CR5 2)nO-、-(CR5 2)nN(R6)-、-(CR5 2)nN(R5)C(O)-、-(CR5 2)nN(R5)C(O)O-、-(CR5 2)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5=CR5、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル及びアルキレン又は直接結合から選択され、
tは、1又は2であり、
pは、0、1又は2であり、
nは、1から6の整数であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ及び-N(R6)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、ハロ、-N(R6)2、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-N(R2)2、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
R5a及びR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びシアノからなる群から独立して選択される。
式XVaの化合物のいくつかの実施形態では、
Qが
である場合、
Vは、-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(C)O、-CR5 2C(O)N(R5)-、-(CR5 2)nC(O)-、-(CR5 2)nO-,-(CR5 2)nN(R6)-、-(CR5 2)nN(R5)C(O)-、-(CR5 2)nN(R5)C(O)O-,-(CR5 2)nN(R5)S(O)t-、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレン又は直接結合から選択され、
rは、0、1又は2であり、
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-N(R2)2、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
R5a及びR6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びシアノからなる群から独立して選択される。
式(XV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/024390号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/024390号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVI
(式中、Qが、
である場合、
Wは、-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(=S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N=)C-、-C(=N(R7a))N(R7)-、アルケニレン基、アルキニレン基又は直接結合であり、
Vは、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-O-、-S-、-S(O)t、-N(R7)S(O)t、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-C(R7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(=N(R7a))N(R7)-、アルケニレン基、アルキニレン基又は直接結合であり、
Xは、N又はCHであり、
Yは、NH、O、S又はN-CH3であり、
tは、1又は2であり、
nは、1から6の整数であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ニトロ及び-N(R7)2からなる群から選択され、
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
各R7は、同一であり、又は異なり、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択され、
R7aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びシアノからなる群から選択され、
R8は、水素又はアルキルである)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグであり、
あるいは、
式中、Qが
である場合、
Wは、-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(=S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N=)C-、-C(=N(R7a))N(R7)-、アルケニレン基、アルキニレン基又は直接結合であり、
Vは、-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-C(R7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(=N(R7a))N(R7)-、アルケニレン基、アルキニレン基又は直接結合である。
式(XVI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074835号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074835号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVII
(式中Qは、
である場合、
Wは、-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-又は直接結合であり、
Zは、-C(R4)u-、-C(O)-、-O-、-N(R7)-、-S(O)t-、-O-又は-S-であり、
kは、0又は1であり、
mは、0から8であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1、2、3又は4であり、
qは、1、2又は3であり、
tは、1又は2であり、
uは、1又は2であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素又はアルキルであり、
R3は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ又は-N(R7)2であり、
R4は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ又は-N(R7)2であり、
R5は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シクロアルキルもしくはN(R7)2であり、
又は、同一の炭素原子上の2つのR5'は、オキソ(=O)を形成し、
R6は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ又は-N(R7)2であり、
R7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルである)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩又はそのプロドラッグである。
式(XVII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/112520号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/112520号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XVIII
(式中、
Xは、N又はCHであり、
Yは、NH、O、S又はN-CH3であり、
Qは、
であり、
Wは、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N=)C-、-C(=N(R6a))N(R6)-又は直接結合から選択され、
Vは、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-R8-C(O)-、-R8-O(C)O-、-C(=N(R6a))N(R6)-又は直接結合から選択され、
nは、1、2又は3であり、
pは、0、1、2から2nであり、
tは、1又は2であり、
R1は、ハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノ又は-N(R6)2からなる群から選択され、
R4及びR4aのそれぞれは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルもしくはアラルキルからなる群から独立して選択され、
又は、R4及びR4aは一緒になって、オキソ(=O)基もしくはシクロアルキルを形成し、
R5は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アラルキル、-N(R6)C(O)R2-、-C(O)N(R6)R2-、-OC(O)N(R6)R2-、-N(R6)C(O)OR2-、-N(R6)C(O)N(R6)R2-、-OR2-、-SR2-、-N(R6)R2-、-S(O)tR2-、-N(R6)S(O)2R2-、-S(O)2N(R6)R2-,-OS(O)2N(R6)R2-、-C(O)R2-、-O(C)OR2-、-C(O)OR2-、-N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2-、-N(R6)C(=S)N(R6)R2-、-N(R6)((R6a))N=)CR2-又は-C(=N(R6a))N(R6)R2-からなる群から選択され、
各R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はシアノからなる群から独立して選択され、
各R7は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルからなる群から独立して選択され、
各R8は、独立して、直接結合、任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖又は任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖である)の化合物であり、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグとして存在する。
式(XVIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/127349号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/127349号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XIX
(式中、
Qは、
である場合、
Wは、-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N=)C-、-C(=N(R6a))N(R6)-又は直接結合であり、
Vは、-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、R8-OC(O)N(R6)-、R8-C(O)N(R6)-、-R8-C(O)-、-C(=N(R6a))N(R6)-又は直接結合から選択され、
tは、1又は2であり、
R1は、ハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、
又は、R1は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり
又は、R2は、2から4個の環を有する多環構造であり、環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、環の一部もしくはすべては、互いに縮合し得、
R3は、水素又はアルキルであり、
R4及びR4aは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルもしくはアラルキルであり、
又は、R4及びR4aは、一緒になって、オキソ(=O)基、シクロアクリル又はヘテロシクリルを形成し、
R5及びR5aは、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルであり、
R4及びR5は、一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、残りのR4a及びR5aは、上に記載されている通りであり、
R6は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアラルキルであり、
R6aは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はシアノであり、
R7は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、
R8は、独立して、直接結合、任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルキレン鎖、任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルケニレン鎖、又は任意選択で置換されている直鎖もしくは分岐アルキニレン鎖である)の化合物であり、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体として、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグとして存在する。
式(XIX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/103739号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/103739号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XX
(式中、Pは、
であり、
Qは、
であり、
Wは、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-又は直接結合から選択され、
nは、1、2又は3であり、
pは、0、1、2から2nであり、
qは、0、1、2又は3であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシ又は-N(R6)2であり、
R5及びR5aは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルもしくはアラルキルであり、
又は、R5及びR5aは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し、もしくはシクロアクリルを形成し、
R6は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルもしくはアラルキルであり、
又は、R5及びR6は、隣接した炭素上において一緒になって、シクロアルキルを形成し、もしくはアリールを形成し、
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアラルキルである)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学的に許容できるその塩、その医薬組成物又はそのプロドラッグである。
式(XX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/156484号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/156484号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXI
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、式中、
Aは
からなる群から選択され、
gは、単結合又は二重結合であり、
J及びKは、S、O、NH、CH及びCH2からなる群からそれぞれ独立して選択され、各NHは非置換であり、又は、Rgで置換されており、各CH及びCH2は非置換であり、又は、R2で置換されているが、但し、gが単結合である場合、J及びKの少なくとも1つは、非置換である、又はR2で置換されているCH2であること、さらに、gが二重結合である場合、J及びKの両方がCHであり、
L及びMは、S、O、NH及びCH2からなる群からそれぞれ独立して選択され、各NHは非置換であり、又は、Rgで置換されており、各CH2は非置換であり、又は、R2で置換されており、
T、U、V及びWは、N及びCHからそれぞれ独立して選択され、各CHは非置換であり、又は、R3で置換されているが、但し、T、U、V及びWの少なくとも2つは、CHであり、
XはCH2であり、CH2は非置換であり、又は、R2で置換されており、
Yは、O、NH及びCH2からなる群から独立して選択され、各NHは非置換であり、又はRgで置換されており、各CH2は非置換であり、又は、R2で置換されており、
Zは、S、S(O)、S(O)2、O、NH及びCH2からなる群から独立して選択され、各NHは非置換であり、又は、Rgで置換されており、各CH2は非置換であり、又は、R2で置換されており、
各R1は、水素、ハロゲン及びC1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは非置換であり、又は、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
各R2は、水素、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe及び(CH2)nS(O)qReからなる群から独立して選択され、
アルキルは、非置換であり、又はヒドロキシ、もしくは1から3個のハロゲンで置換されており、R2における任意のCH2は、非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
各Raは、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキル
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルコキシ
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
-CO2H、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各Rbは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
アルキルは非置換であり、又は、1から5個のフッ素で置換されており、
各Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-S-(CH2)pCO2H及び-(CH2)m-S-(CH2)pCO2C1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcにおける任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
各Rdは、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-S-(CH2)pCO2H及び-(CH2)n-S-(CH2)pCO2C1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、
Rdにおける任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1から2個の基で置換されており、
各Reは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
アルキルは非置換であり、又は、ハロゲン、シアノ、-C1〜4アルコキシ、-C1〜4アルキルチオ、-C1〜4アルキルスルホニル、-CO2H及び-CO2C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
各Rgは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
mは、1から3の整数であり、
nは、0から3の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
qは、1から2の整数であり、
tは、0から8の整数であり、
dは、0から2の整数であり、
eは、0から2の整数であるが、
但し、d+eは、2である。
式XXIaの化合物のいくつかの実施形態では、
Bは、NH、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員環ヘテロアリール環であり、任意のCHは非置換であり、又は、Raから選択される1個の置換基で置換されており、任意のNHは非置換であり、又は、Rbから選択される1個の置換基で置換されており、
各R3は、水素、ハロゲン、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルケニル、-OC1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe及び(CH2)nS(O)qReからなる群から独立して選択され、アルキルは非置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜5シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で置換されており、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから選択される1から3個の置換基で置換されており、R3における任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
R4は、
からなる群から選択される。
式XXIbの化合物のいくつかの実施形態では、
Bは、
からなる群から選択され、
各R3は、水素、ハロゲン、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe及び(CH2)nS(O)qReからなる群から独立して選択され、
アルキルは、非置換であり、又はヒドロキシ、もしくは1から3個のハロゲンで置換されており、R3における任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
R4は、
からなる群から選択される。
式(XXI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/094120号、及び国際公開第2011/047481号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/094120号及び国際公開第2011/047481号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
X及びYは、それぞれ独立して、CH又はNであり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1は、
からなる群から選択され、
Rdは、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)nZ-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Reは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
mは、1から3の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
nは、0から3の整数であり、
Zは、O又はSであり、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
R3は、水素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
Arは、フェニル又はピリジルであり、そのそれぞれは、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ及び
C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
Raは、水素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
又は、Rb及びReは、一緒になって、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含有する3-から6-員環飽和炭素環式環を形成する)からなる群から選択されるヘテロアリールである。
式(XXII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/025553号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/025553号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
X及びYは、それぞれ独立して、CH又はNであり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Wは、R4から独立して選択される1から2個の置換基で、さらに任意選択で置換されており、
R1は、-(CH2)pCO2H、-(CH2)pCO2C1〜4アルキル、-Z(CH2)mCO2H、-Z(CH2)mCO2C1〜4アルキル、-(CH2)nOR6、-(CH2)n-CONR6R7、-(CH2)n-OCONR6R7、-(CH2)n-SO2NR6R7、-(CH2)n-SO2R8、-(CH2)n-NR9SO2R8、-(CH2)n-NR9CONR6R7、-(CH2)n-NR9COR9及び-(CH2)n-NR9CO2R8からなる群から選択され、
R2は、-(CH2)mCO2H又は-(CH2)mCO2C1〜3アルキルであり、
各mは、独立して、1から3の整数であり、
各nは、独立して、0から3の整数であり、
各pは、独立して、0から3の整数であり、
Tは、O、S又はNR5であり、
Zは、O、S又はNR5であり、
各R4は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
R6及びR7は、それぞれ、水素、
(CH2)n-フェニル、
(CH2)n-C3〜6シクロアルキル及び
C1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、
フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキル及びアルコキシは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
又は、R6及びR7は、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキル及びアルコキシは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
各R8は、独立して、C1〜6アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
R9は、水素又はR8であり、
Arは、フェニル又はピリジルであり、そのそれぞれは、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキル
C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ及び
C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
Raは、水素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜4アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
又は、Rb及びRcは、一緒になって、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含有する3-から6-員環飽和炭素環式環を形成する。
式(XXIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/037225号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/037225号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIV
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
XはNHであり、YはCであり、ZはNもしくはCR5であり、
又は、X及びZは、それぞれCR5であり、YはNであり、
Wは、
からなる群から選択される残基であり、
各Raは、
水素、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル及び
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R3、R4及び各R5は、
水素、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル及び
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R2は、
SO2シクロプロピル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているSC1〜3アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているS(O)C1〜3アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているSO2C1〜3アルキル及び
SO2NRbRb(式中、各Rbは、独立して、水素又はC1〜3アルキルである)からなる群から選択され、
R1は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、並びにピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、
アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及び、アルキルが、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されている。
式(XXIV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/129625号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/129625号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXV
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
Zは、S、S(O)、S(O)2、O、NH及びCH2からなる群から独立して選択され、各NHは非置換であり、又は、Rgで置換されており、CH2は非置換であり、又は、R2で置換されており、
Bは、NH、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員環ヘテロアリール環であり、任意のCHは非置換であり、又は、Raから選択される1個の置換基で置換されており、任意のNHは非置換であり、又は、Rbから選択される1個の置換基で置換されており、
各R1は、水素、ハロゲン及びC1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは非置換であり、又は、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
各R2は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビフェニル、C1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe及び(CH2)nS(O)qReからなる群から独立して選択され、
CH2、アルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であり、又はRfから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
各R3は、水素、ハロゲン、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe及び(CH2)nS(O)qReからなる群から独立して選択され、
アルキルは、非置換であり、又はヒドロキシ、もしくは1から3個のハロゲンで置換されており、R3における任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
R4は、
からなる群から選択され、
各Raは、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキル、
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルコキシ、
非置換である、又は1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
-CO2H、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各Rbは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
アルキルは非置換であり、又は、1から5個のフッ素で置換されており、
各Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-S-(CH2)pCO2H及び-(CH2)m-S-(CH2)pCO2C1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcにおける任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で置換されており、
各Rdは、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2C1〜3アルキル、-(CH2)n-S-(CH2)pCO2H及び-(CH2)n-S-(CH2)pCO2C1〜3アルキルからなる群から独立して選択され、
Rdにおける任意のCH2は非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1から2個の基で置換されており、
各Reは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
アルキルは非置換であり、又は、ハロゲン、シアノ、-C1〜4アルコキシ、-C1〜4アルキルチオ、-C1〜4アルキルスルホニル、-CO2H及び-CO2C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
各Rfは、水素、ハロゲン、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe、(CH2)nS(O)qRe及びアリールからなる群から独立して選択され、
CH2、アルキル及びアリールは、非置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、非置換である、もしくは1から5個のフッ素で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、
各Rgは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
mは、1から3の整数であり、
nは、0から3の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
qは、1から2の整数であり、
rは、0から2の整数であり、
sは、0から4の整数であり、
tは、0から8の整数であり、
dは、0から2の整数であり、
eは、0から2の整数であるが、
但し、d+eは2である。
式(XXV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2011/011872号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2011/011872号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVI
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
各pは、独立して、0、1又は2であり、
mは、1、2又は3であり、
W及びZは、それぞれ独立して、CH又はNであるが、但し、W及びZの少なくとも1つは、Nであり、
X-Yは、N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR5又はCH-CR1R2であり、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されており、
Raは、フェニル、ナフチル又は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル,テトラゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル及びイミダゾ[1,2-α]ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、
フェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は、R6から独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R6は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CHz)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R6における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上にある場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R3は、C1〜6アルキル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル,(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル,(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4,(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシもしくは1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されている、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5は、水素、又は1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルである。
式(XXVI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/009236号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/009236号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-又は-CR10R11であり、
Wは、
からなる群から選択され、
HetArは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rbは、-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1〜3アルキル、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
RCは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
前記R1ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で、任意選択で置換されており、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アンモ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル又はナフチルであり、各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Zは、O、S又はNR4であり、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各R6及びR7は、独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
各R8は、水素、ハロゲン及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
uは、0から2の整数であり、
rは、0から3の整数であり、
mは、1から3の整数であり、
各pは、独立して、1から3の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数である。
式(XXVII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/073973号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/073973号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXVIII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
(CH2)uにおける任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシメチル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個のR5置換基、又は、同一の(CH2)炭素原子上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキル基を形成する2個のR5置換基で、任意選択で置換されており、又は、任意の2個のメチレン(CH2)の炭素原子は、一緒になって、飽和もしくはモノ不飽和5-もしくは6-員環シクロアルキル基を形成し、
X及びYは、それぞれ独立して、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6-、
であり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rbは、-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1〜3アルキル、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
前記R1ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル又はナフチルであり、各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル,(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン,ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及び1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各R6及びR7は、独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、
uは、1から4の整数であり、
rは、1から3の整数であり、
mは、0から3の整数であり、
各pは、独立して、1から3の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数である。
式(XXVIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/128335号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/128335号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXIX
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
Hetは、
からなる群から選択されるヘテロ二環式環系であり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rbは、-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1〜3アルキル、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Zは、O、S(O)q又はNR4であり、
各R2aは、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各R2bは、
水素、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルスルホニル、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり、
各R3は、
ハロゲン、
シアノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、
-OCH2C3〜6シクロアルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルスルホニル並びに
ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されているフェニルからなる群から独立して選択され、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、
R5a及びR5bは、
水素、
フッ素、
ヒドロキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜3アルキル及び
C1〜4アルキルカルボニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
mは、0から3の整数であり、
nは、0から2の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
qは、0から2の整数であり、
rは、1から3の整数である。
式(XXIX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/108268号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/108268号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXX
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であり、
X-Yは、CH-O、CH-S又はCH-CR1R2・であり
U及びTのそれぞれは、CH又はNであるが、但し、U及びTの少なくとも1つはNであり、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、そのそれぞれは、R3から独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R5は、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)qR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4及びO(CH2)nC(O)N(R4)2からなる群から独立して選択され、
R5における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各R3は、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、
(CH2)nOR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCOR4及び
(CH2)nS(O)qR4からなる群から独立して選択され、
アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキルは、ハロゲン、シアノ、-C1〜4アルコキシ、-C1〜4アルキルチオ、-C1〜4アルキルスルホニル、-カルボキシ及び-CO2C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、
ハロゲン、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルスルホニル、
C1〜4アルキルカルボニル、
C1〜4アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
モノ-(C1〜4アルキル)アミノ、
ジ-(C1〜4アルキル)アミノ、
-O(CH2)pCO2H、
-O(CH2)pCO2C1〜4アルキル、
-S(O)q(CH2)pCO2H、
-S(O)q(CH2)pCO2C1〜4アルキル、
-NH(CH2)pCO2H、
-NH(CH2)pCO2C1〜4アルキル、
-(CH2)pCO2H、
-(CH2)pCO2C1〜4アルキル、
-N(R10)C(O)(R10)、
ハロゲン、カルボキシ及びC1〜4アルキルから選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されているフェニル、並びに、ハロゲン、カルボキシ及びC1〜4アルキルから選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、
又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各mは、独立して、0から2の整数であり、
各pは、独立して、1から3の整数であり、
各qは、独立して、0から2の整数であり、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素、及び、ヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R10は、独立して、水素、又は1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルである。
式(XXX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/043052号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/043052号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXI
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
qは、1又は2であり、
rは、1又は2であり、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
各mは、独立して、0、1又は2であり、
各pは、独立して、0、1又は2であり、
X-Yは、N-C(O)、N-S(O)2、N-CRaRb、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR5又はCH-CRaRbであり、
Arは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1から5個のR6置換基で、任意選択で置換されており、
Zは、フェニル、ナフチル、又は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル及びイミダゾ[1,2-α]ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、
フェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は、R3から独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各R3は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nOCH2P(=O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、アルキル及びアルコキシは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各R1は、独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R5は、水素又はC1〜6アルキルであり、
各R6は、C1〜6アルキル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R6における任意のメチレン(CH2)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
式(XXXI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/134457号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/134457号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
X-Yは、N-C(O)、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR10又はCH-CR1R2であり、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、そのそれぞれは、R3から独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
HetArは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環を表し、
ヘテロ芳香族環は、R5から独立して選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R5は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nO=N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜6シクロアルキル、カルボキシ-C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシカルボニル-C1〜3アルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R5における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R3は、C1〜6アルキル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
各pは、独立して、0、1又は2であり、
各mは、独立して、0、1又は2であり、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R10は、水素、又は、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルである。
式(XXXII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143823号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143823号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
Yは、O、S(O)p又はCR1R2であり、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、そのそれぞれは、R3から独立して選択される1から5個の置換基で、任意選択で置換されており、
HetArは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、
ヘテロ芳香族環は、R5から独立して選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R3は、C1〜6アルキル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、アルキル及びアルコキシは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、又は2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
各R5は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(=O)(OR4)2、(CH2)nOP(=O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R5における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
各mは、独立して、0、1又は2であり、
pは、0、1又は2である。
式(XXXIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143824号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/143824号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIV
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
Zは、O、S又はNR4であり、
X-Yは、N-C(O)、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0〜2又はCR13-CRaRbであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、(CH2)m又は(CH2)pにおける任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、1個のヒドロキシ、1個のアミノ又は1から2個のフッ素で、任意選択で置換されており、
前記R1ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及び1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
各R14は、水素又はC1〜3アルキルであり、
各mは、独立して、0から4の整数であり、
各pは、独立して、1から3の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数である。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、R2は、水素である。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、Wは、
である。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rcは、-CH2CO2H又は-CH2CO2C1〜3アルキルである。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、
である。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、q及びrがいずれも1である場合、
X-Yは、CH-Oであり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rcは、-CH2CO2H又は-CH2CO2C1〜3アルキルである。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、Wは、
であり、R1は、
であり、Rcは、-CH2CO2H又は-CH2CO2C1〜3アルキルである。
式XXXIVの化合物のいくつかの実施形態では、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ、水素である。
いくつかの実施形態では、式XXXIVの化合物は、
又は、薬学的に許容できるその塩から選択される。
先述の方法のいずれかの他の実施形態では、SCD阻害剤は、
である。
いくつかの実施形態では、式XXXIVの化合物は、
[5-(5-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル]酢酸
[5-(5-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-H-テトラゾール-1-イル]酢酸
(5-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-2H-テトラゾール-2-イル)酢酸
(5-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸
(2'-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}-2,5'-ビ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸
(5-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]イソオキサゾール-5-イル}-2H-テトラゾール-2-イル)酢酸
(3-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-イル)酢酸
(3-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-イル)酢酸
(5-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
(4-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
ナトリウム(5-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2H-テトラゾール-2-イル)アセテート
3-(3-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン酸
(5-{3-[4-(5-ブロモ-2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]イソオキサゾール-5-イル}-2H-テトラゾール-2-イル)酢酸
3-(3-{3-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-lH-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
(2R)-3-(3-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシプロピオン酸
(2S)-3-(3-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシプロピオン酸
3-(3-{5-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-L-アラニン
{5-[3-(4-{[4-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル]-2H-テトラゾール-2-イル}酢酸
(5-{2-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-イル}-2H-テトラゾール-2-イル)酢酸
(5-{2-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-イル}-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸から選択される。
式(XXXIV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、米国特許第8,063,224号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、米国特許第8,063,224号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXV
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
各mは、独立して、0から4の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
Zは、O、S又はNR4であり、
X-Yは、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0〜2又はCR13-CRaRbであり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Arは1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されている、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、各(CH2)メチレン基は、C1〜4アルキル、フッ素、オキソ及びヒドロキシからなる群から選択される1又は2個の置換基で、任意選択で置換されており、前記R1ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
各R14は、水素又はC1〜3アルキルである。
式(XXXV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/089580号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/089580号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVI
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
aは、0、1及び2から選択される整数であり、
bは、0、1及び2から選択される整数であるが、
但し、a及びbが、いずれも2であってはならず、
X-Tは、N-CR5R6C=CR5又はCR13-CR5R6であり、
Yは、結合又はC(=O)であり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Rbは、-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1〜3アルキル、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Rcは、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1〜3アルキル、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H又は-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1〜3アルキルであり、
Zは、O、S又はNR4であり、
各R2aは、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各R2bは、
水素、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルスルホニル、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はピリジルであり、
各R3は、
ハロゲン、
シアノ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、
C3〜5シクロアルキル、
C1〜3アルキルで、任意選択で置換されているC3〜5シクロアルキルメチル、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルチオ、及び
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルスルホニルからなる群から独立して選択され、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
又は、R5、R6、R7及びR8の1つは、R9、R10、R11及びR12の1つと一緒に直接結合もしくはC1〜2アルキレン架橋を形成し、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
mは、0から3の整数であり、
nは、0から2の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
rは、1から3の整数である。
式(XXXVI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2010/094126号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2010/094126号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
各mは、独立して、0から4の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
Zは、O、S又はNR4であり、
X-Yは、N-C(O)、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0〜2又はCR13-CRaRbであり、
Wは、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1は、
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、-(CH2)mCO2H又は-(CH2)mCO2C1〜3アルキルで単置換されており、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されている
各R2は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アンモ、
ニトロ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、
1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、
C1〜4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1〜4アルキルオキシカルボニル及び
C1〜4アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nO=N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、各R14は、水素又はC1〜3アルキルである。
式(XXXVII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/046226号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/046226号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXVIII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
HetArは、
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香族環であり、
Wは、N又はCR16であり、
Zは、O、S又はNR15であり、
T1、T2及びT3は、それぞれ独立して、N又はCR16であるが、但し、T1、T2、及びT3の少なくとも1つがNであり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
X-Yは、N-C(O)、CR14-O、CR14-S(O)0〜2又はCR13-CR1R2であり、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R3は、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)1-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Zは、O、S又はNR4であり、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
各R14は、水素又はC1〜3アルキルであり、
R15は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、アリール-C1〜2アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール-C1〜2アルキルスルホニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルからなる群から選択され、
R16は、水素、アミノ、ハロゲン又は1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜3アルキルであり、
R17は、-(CH2)vC(O)Ra、-O(CH2)wC(O)Ra、-S(CH2)wC(O)Ra、-NH(CH2)wC(O)Ra、-NCH3(CH2)wC(O)Ra、
からなる群から選択され、
Raは、-OH、-OC1〜4アルキル、-NH2、-NHSO2C1〜4アルキル、-NHSO2C3〜6シクロアルキル又は-NHSO2CH2C3〜6シクロアルキルであり、
各mは、独立して、0から2の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数であり、
vは、1から3の整数であり、
各wは、1から2の整数である)からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香族環である。
式(XXXVIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/012573号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/012573号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XXXIX
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
HetArは、
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香族環であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
Wは、O、S又はNR15であり、
X-Yは、N-C(O)、CR14-O、CR14-S(O)0〜2又はCR13-CR1R2であり、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0〜2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-フェニル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ナフチル、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロアリール、(CH2)s-Z-(CH2)t-ヘテロシクリル、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3〜7シクロアルキル、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0〜2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Zは、O、S又はNR4であり、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、各R14は、独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、
R15は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、アリール-C1〜2アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール-C1〜2アルキルスルホニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルからなる群から選択され、
R16は、水素、又は1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜3アルキルであり、
R17は、-(CH2)vC(O)Ra、-(CH2)y-T-(CH2)zC(O)Ra、-(CH2)y-T-(CH2)zSO3H、-(CH2)y-T-(CH2)w-フェニル、-(CH2)y-T-(CH2)w-ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜4アルキル、-(CH2)xC(O)Ra及び-CH=CHC(O)Raから独立して選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されており、
R17における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、アミノ、カルボキシ、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し
Tは、O、S又はNR14であり、
Raは、-OH、-OC1〜4アルキル、-NH2、-NHSO2C1〜4アルキル、-NHSO2C3〜6シクロアルキル又は-NHSO2CH2C3〜6シクロアルキルであり、
R18は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はカルボキシで、任意選択で置換されているC1〜4アルコキシ、ヒドロキシ又はカルボキシで、任意選択で置換されているC1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ-(C1〜4アルキル)アミノ、アリールアミノ、アリール-C1〜2アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1〜4アルキルアミノカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
各mは、独立して、0から2の整数であり、
各nは、独立して、0から2の整数であり、
各sは、独立して、1から3の整数であり、
各tは、独立して、1から3の整数であり、
vは、0から4の整数であり、
wは、0から2の整数であり、
zは、1又は2であり、
各xは、0から2の整数であり、
各yは、0又は1である。
式(XXXIX)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/141455号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/141455号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XL
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、各nは、独立して、0、1又は2であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
pは、0、1又は2であり、
X-Yは、N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR13又はCR17-CR1R2であり、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、
HetArは、
からなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、
Zは、O、S又はN-R18であり、
Wは、N又はC-R15であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、又は、R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環系を形成し得、
各R3は、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、OR4(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R13は、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R14は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ-(C1〜4アルキル)アミノ、アリールアミノ、アリール-C1〜2アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1〜4アルキルアミノカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択され、
R15及びR16は、それぞれ独立して、水素又はアミノ、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール又は1から5個のハロゲンで、任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
R17は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
R18は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、アリール-C1〜2アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール-C1〜2アルキルスルホニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール-C1〜2アルキルオキシカルボニル、β-D-リボフラノシル、α-D-リボフラノシル、β-D-グルコピラノシル及びα-D-グルコピラノシルからなる群から選択される)からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香族環である。
式(XL)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/017161号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/017161号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLI
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
pは、0、1又は2であり、
X-Yは、N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR13、CR17-CR1R2又はCH-C(O)であり、
Arは、1から5個のR3置換基で、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、
HetArは、
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香族環であり、
Zは、O、S又はN-R18であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、又は、R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と一緒に、スピロシクロプロピル環系を形成し得、各R3は、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、OR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、R3における任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されている、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ナフチル及び(CH2)nC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R13は、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R14は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ-(C1〜4アルキル)アミノ、アリールアミノ、アリール-C1〜2アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1〜4アルキルアミノカルボニルアミノ、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1〜2アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択され、
R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、又は、アミノ、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール又は1から5個のハロゲンで、任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
R17は、水素、C1〜3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、
R18は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、アリール-C1〜2アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール-C1〜2アルキルスルホニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール-C1〜2アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。
式(XLI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2007/056846号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2007/056846号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLII
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であり、
各nは、独立して、0、1又は2であり、
各mは、独立して、0、1又は2であり、
各pは、独立して、0、1又は2であり、
X-Yは、N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR13、CH-CR1R2又はCH-C(O)であり、
Arは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1から5個のR3a置換基で、任意選択で置換されており、
HetArは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選択される、任意選択で縮合している5-員環ヘテロ芳香族環であり、
ヘテロ芳香族環は、R3bから独立して選択される1から2個の置換基で、任意選択で置換されており、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
各R3a及び各R3bは、C1〜6アルキル、(CH2)nOR4、(CH2)n-フェニル、(CH2)n-ナフチル、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3及びOCH2CF3からなる群から独立して選択され、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、アルキルは、ヒドロキシ又は1から3個のフッ素で、任意選択で置換されており、R3a又はR3bにおける任意のメチレン(CH2)の炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されているC1〜4アルキルから独立して選択される1から2個の基で、任意選択で置換されており、又は、2個の置換基は、同一のメチレン(CH2)基上の場合、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
各R4は、水素、C1〜6アルキル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)m-ナフチル及び(CH2)mC3〜7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜4アルキル及びC1〜4アルコキシから独立して選択される1から3個の基で、任意選択で置換されており、アルキル及びアルコキシは、1から5個のフッ素で、任意選択で置換されており、又は、2個のR4基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S及びNC1〜4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を、任意選択で含有する4-から8-員環の単環式又は二環式環系を形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1〜3アルキルであり、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1から3個の置換基で、任意選択で置換されており、
R13は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(XLII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2006/130986号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2006/130986号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIII
(式中、
Aは、-CH-又は窒素であり、
R1は、-O-CH2-R3、-CH2-O-R3又は-CH2-R4であり、
R2は、水素又はハロゲンであり、
R3は、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-S(=O)CF3もしくはSO2CH3で、任意選択で独立して単置換又は二置換されている-フェニル、又は、低級アルキルもしくはハロゲンで、任意選択で置換されている-ピリジニルであり、
R4は、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルである)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Aは、-CH-であり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-O-CH2-R3であり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-CH2-O-R3であり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-CH2-R4であり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R2は、水素又は塩素であり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R3は、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-S(=O)CF3又は-SO2CH3で独立して単置換又は二置換されているフェニルであり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R3は、低級アルキル又はハロゲンで置換されているピリジニルであり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリルであり、
式XLIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルであり、
いくつかの実施形態では、式XLIIIの化合物は、
3-[4-(2-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-トリフルオロメタンスルフィニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3,4-ジメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-ヨード-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-o-トリルオキシメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-m-トリルオキシメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2,6-ジメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-イソプロピル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-エチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-tert-ブチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-シアノ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-メチル-ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェノキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-インドール-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-(4-インダゾール-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボッン酸アミド、
3-(4-インダゾール-2-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、
3-[4-(4-メチル-インドール-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミド、又は
3-[3-クロロ-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミドから選択される。
式(XLIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、米国特許第9,296,711B2号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、米国特許第9,296,711B2号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLIV
(式中、
Aは、-CH-又は窒素であり、
R1は、-O(CH2)nR4、-CH2NHR4、-CH2CH2R4、-OCH2C(O)R4又は-CH2OR4であり、
R2は、水素又はハロゲンであり、
R3は、水素又は低級アルキルであり、
R4は、フェニル、ピリジニル、1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェニル又は1,1-ジオキソ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、-C(O)OCH3、-S(O)2CH3、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-SCH3、-SO2-フェニル、-SCF3又は-SO2CH2CH3で、任意選択で独立して単置換又は二置換されており、
nは、1、2又は3である)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、Aは-CH-であり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-O(CH2)nR4又は-CH2NHR4であり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-O(CH2)nR4であり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、-OCH2R4であり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R2は水素であり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R3は、水素又はメチルであり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、非置換のフェニル、ピリジニル、1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェニル又は1,1-ジオキソ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェニルであり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、非置換のフェニルであり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、Cl、F、I、メチル、イソプロピル、-OCH3、-C(O)OCH3、S(O)2CH3、-NO2、-CN、CF3、-OCF3、-SCH3、-SO2-フェニル、-SCF3又は-SO2CH2CH3で単置換されているフェニルであり、
式XLIVの化合物のいくつかの実施形態では、R4は、メチル又はハロゲンで独立して二置換されているフェニルであり、
いくつかの実施形態では、式XLIIIの化合物は、
3-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
4-[4-(4-アミノ-イソオキサゾール-3-イル)-フェノキシメチル]-安息香酸メチルエステル塩酸塩、
3-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-{4-[(4-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-{4-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-フェニル}-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-(5-フェネチルオキシ-ピリジン-2-イル)-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
2-[4-(4-アミノ-イソオキサゾール-3-イル)-フェノキシ]-1-フェニル-エタノン塩酸塩、
3-[4-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
4-[4-(4-アミノ-イソオキサゾール-3-イル)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩、
3-[4-(4-アミノ-イソオキサゾール-3-イル)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩、
3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(3,4-ジメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン塩酸塩、
3-[4-(4-エタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(1,1-ジオキソ-1H-1ラムダ*6*-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-メトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン、
3-[4-(4-メチルスルファニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミン及び
3-[4-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルオキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-4-イルアミンから選択される。
式(XLIV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、米国特許第9,290,465B2号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、米国特許第9,290,465B2号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLV
(式中
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は
R3及びR4は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R5は、水素又はアルキルであり、
m及びnは、独立して、1又は2であり、
Xは、-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-であり、R6は、水素又はアルキルであり、
存在する場合は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環基は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロアリールオキシカルボニル、及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)化合物、又は、薬学的に許容できるその塩、その溶媒和物、その水和物、薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、又はその鏡像異性体もしくは互変異性体であるが、
但し、前記化合物が、
4-[[(2R)-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル]メトキシ]-N-[2-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリジニル]エチル]-ベンズアミド、
N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-M-メチル-ベンズアミド、
4-アミノ-N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-ベンズアミド、又は薬学的に許容できるその塩ではない。
式XLVの化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体のいくつかの実施形態では、R1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は、
R3及びR4は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R5は、水素又はアルキルであり、
m及びnは、独立して、1又は2であり、
Xは、-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-であり、R6は、水素又はアルキルであり、
存在する場合は、アリール又はヘテロアリール基は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニル及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得るが
但し、前記化合物が、
4-[[(2R)-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル]メトキシ]-N-[2-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリジニル]エチル]-ベンズアミド、
N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-M-メチル-ベンズアミド、
4-アミノ-N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-ベンズアミド、
又は薬学的に許容できるその塩ではない。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、1個以上のアリール基により置換されているアリールである。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、1個以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されているヘテロアリールである。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、R1は、ピラゾール、トリアゾール又はイソオキサゾールである。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、R2はアリールである。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-モルホリン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-モルホリン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド及び
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
ビフェニル-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-[(2-クロロ-フェニル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-[(2-ブロモ-フェニル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸(2-{4-[(2-ブロモ-フェニル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸(2-{-4-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
N-{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-フェニルアミノ-ベンズアミド、
N-{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-フェニルアミノ-ベンズアミド
N-{2-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-フェニルアミノ-ベンズアミド
N-(2-{4-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-フェニルアミノ-ベンズアミド、
N-{2-[4-(2-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-フェニルアミノ-ベンズアミド
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロフェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,3-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド及び
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,4-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-tert-ブチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-オキソ-2-(4-o-トリルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド、
5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-ピリジン-2-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-ピリジン-2-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミドの合成、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
N-{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-フェニルアミノ-ニコチンアミド、
N-{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-フェニルアミノ-ニコチンアミド、
5-フェニルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-アセチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフィニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド及び
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ヒドロキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
4-メチル-3-(1-{2-[(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(3-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(3-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(3-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
3-(1-{2-[(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イルオキシ)-安息香酸、
5-(3-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-オキソ-2-(4-m-トリルオキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
3-(5-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-1H-ピラゾール-3-イル)-安息香酸、
5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド及び
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(2-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(4-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
2-[(ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
N-{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンズアミド、
4-フェニル-ピラゾール-1-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-(3-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-(3-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド
1-m-トリル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-m-トリル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-(2-シアノ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-(2-シアノ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-o-トリル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
N-{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ベンズアミド及び
3'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
N-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド、
9H-カルバゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
2-(1-{2-[(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イルオキシ)-安息香酸、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3,4,5-トリフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-{4-[2-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-{4-[2-(メトキシイミノ-メチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-メチルカルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-カルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(3-シアノ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(アダマンタン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-(2-メトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピロリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド塩酸塩、
1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-N-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-ベンズアミド、
1-シクロプロピル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド及び
1-モルホリン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2-クロロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[3-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[3-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
2-フェニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
6-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(2-クロロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[3-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-(2-クロロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド及び
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-[3-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体は、構造
(式中
R1は、ヘテロアリールであり、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は
R3及びR4は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R5は、水素又はアルキルであり、
m及びnは、独立して、1又は2であり、
Xは、-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-であり、R6は、水素又はアルキルであり、
アリール又はヘテロアリール基は、存在する場合は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニル及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)を有する。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物及び薬学的に許容できるその塩は、構造
(式中
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は、
R3及びR4は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R5は、水素又はアルキルであり、
Xは、-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-であり、R6は、水素又はアルキルであり、
アリール又はヘテロアリール基は、存在する場合は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニル及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)を有するが、
但し、前記化合物が、
4-[[(2R)-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル]メトキシ]-N-[2-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリジニル]エチル]-ベンズアミド、
N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-M-メチル-ベンズアミド、
4-アミノ-N-[2-[4-[[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-チアゾリル]アミノ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-ベンズアミド、
又は薬学的に許容できるその塩ではない。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、構造
(式中
R7は、アリール又はヘテロアリールであり、
R8は、アリール又はヘテロアリールであり、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は
R9及びR10は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R11は、水素又はアルキルであり、
Xは、-O-、-NR12-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-であり、R12は、水素又はアルキルであり、
アリール又はヘテロアリール基は、存在する場合は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニル及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)を有する。
いくつかの実施形態では、式XLVの化合物は、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-3-(4-o-トリルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
3-[4-(2-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-N-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2,3-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2,4-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2,5-ジメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2-tert-ブチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(5-フェニル-ピリジン-2-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオンアミド、
3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-プロピオンアミド、
3-オキソ-N-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-3-(4-o-トリルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-N-(4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル)-3-オキソ-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(5-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド、
3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-N-(5-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド、
1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-シクロプロパンカルボン酸ビフェニル-4-イルアミド、
N-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-3-[4-(3,4,5-トリフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-プロピオンアミド及び
N-ビフェニル-4-イル-3-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド、
並びに薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-アミド、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
5-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-アミド、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸{2-[4-(5-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、又は薬学的に許容できるその塩である。
式XLVの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸{2-[4-(2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、又は薬学的に許容できるその塩である。
式(XLV)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、米国特許第8,129,376B2号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、米国特許第8,129,376B2号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVI
(式中
nは、1又は2であり、
R1は、アリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロアリール又はヘテロ環であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、又は
R3及びR4は、それらに結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基を形成し、
R5は、水素又はアルキルであり、
nが1である場合、Xは、-C(O)-、-S(O)2-又は-S(O)-であり、nが2である場合、Xは、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-又は-CR6R7-であり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環基は、存在する場合は、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、-O-C(O)-NH-、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニル及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)の化合物、及び薬学的に許容できるその塩、薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、水和物又は溶媒和物である。
式(XLVI)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/117659号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/117659号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVII
(式中
R1は、ハロゲン化アルキル(例えばCF3)であり、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環アルキルであり、
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環アルキルであり、
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)-又は-C(O)NR10-であり、R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環アルキルであり、
Yは、-C(O)-、-S(O)2-又は-S(O)-であり、
任意のアリール、ヘテロアリール又はヘテロ環基は、存在する場合は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールアルキル-C(O)-、-C(O)O-アルキル、ベンゾジオキソール、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、シクロアルキル-NH-C(O)-及びそれらの組み合わせにより、任意選択で置換され得る)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその溶媒和物(例えば、水和物)もしくはN-オキシド、又は薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、又はそのN-オキシドの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグであるが、
但し、前記化合物が、4-クロロ-N-[2-オキソ-2-[4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-1-ピペラジニル]エチル]ベンズアミド、又は薬学的に許容できるその塩ではない。
式(XLVII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/157844号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/157844号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式XLVIII
の化合物、及びその生理学的に適合可能な塩であり、
Rは、水素、(C1〜C16)-アルキル、(C1〜C5)-アルキルオキシ、(C1〜C5)-アルキルチオ、(C1〜C5)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノ、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-シクロアルキル、二環式-(C8〜C14)環系であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又は二環式-(C8〜C14)環系は、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、水素、(C1〜C10)-アルキル、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、-(C3〜C12)-シクロアルキルであり、アルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルにより置換され得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキル-メルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
R2は、水素、(C1〜C16)-アルキル又は(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、
R3は、水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキル-メルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、シアノ、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルであり、
Aは、O、S、N(R2)、C(R3)又はC(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)又はNであり、
Dは、C(R3)又はNであり、要素A、B又はDの少なくとも1つは、窒素でなければならず、
nは、各ケースにおいて、独立して1又は2であり、
Lは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R2)-、-C(=O)-O-、-S(O)0〜2-、-S(O)0〜2-N(R2)-、単環式又は二環式環系であり、1以上の環員は、N(R3)、O、S又は-C(=O)-であり得、
Mは、-O-又は-O-CH2-である。
いくつかの実施形態では、式XLVIIIの化合物及びその生理学的に適合可能な塩は、構造
(式中、
Rは、水素、(C1〜C16)-アルキル、(C1〜C5)-アルキルオキシ、(C1〜C5)-アルキルチオ、(C1〜C5)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノ、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-シクロアルキル、二環式-(C8〜C14)環系であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式-(C8〜C14)環系は、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、水素、(C1〜C10)-アルキル、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルであり、
アルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルにより置換されていてよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
R2は、水素、(C1〜C16)-アルキル又は(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、
R3は、水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、シアノ、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルであり、
Aは、O、S、N(R2)、C(R3)又はC(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)又はNであり、
Dは、C(R3)又はNであり、
要素A、B又はDの少なくとも1つは、窒素でなければならず、
nは、各ケースにおいて、独立して1又は2であり、
Lは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R2)-、-S(O)0〜2-、-S(O)0〜2-N(R2)-、単環式又は二環式環系であり、1以上の環員は、N(R3)、O、S又は-C(=O)-であり得、
Mは、-O-又は-O-CH2-である)を有する。
いくつかの実施形態では、式XLVIIIの化合物、及びその生理学的に適合可能な塩は、構造
(式中
Rは、水素、(C1〜C16)-アルキル、(C1〜C5)-アルキルオキシ、(C1〜C5)-アルキルチオ、(C1〜C5)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノ、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-シクロアルキル、二環式-(C8〜C14)環系であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式-(C8〜C14)環系は、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、(C1〜C10)-アルキル、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、-(C3〜C12)-シクロアルキルであり、アルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルにより置換され得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
R2は、水素、(C1〜C16)-アルキル又は(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、
R3は、水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、シアノ、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルであり、
Aは、O、S、N(R2)、C(R3)又はC(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)又はNであり、
Dは、C(R3)又はNであり、
要素A、B又はDの少なくとも1つは、窒素でなければならず、
Lは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R2)-、-C(=O)-O-、-S(O)0〜2-、-S(O)0〜2-N(R2)-、単環式又は二環式環系であり、1以上の環員は、N(R3)、O、S又は-C(=O)-であり得、
Mは、-O-又は-O-CH2-である)を有する。
式XLVIIIの化合物、及びそれらの生理学的に適合可能な塩のいくつかの実施形態では、Rは、水素、(C1〜C16)-アルキル、(C1〜C5)-アルキルオキシ、(C1〜C5)-アルキルチオ、(C1〜C5)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノ、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、(C0〜C4)-アルキレン-(C3〜C12)-シクロアルキル、二環式-(C8〜C14)環系であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は二環式-(C8〜C14)環系は、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、(C1〜C10)-アルキル、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、-(C3〜C12)-シクロアルキルであり、アルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルにより置換され得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
R2は、水素、(C1〜C16)-アルキル又は(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、
R3は、水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、シアノ、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルであり、
Aは、S又はC(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)又はNであり、
DはNであり、
Lは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R2)-、-C(=O)-O-、-S(O)0〜2-、-S(O)0〜2-N(R2)-、単環式又は二環式環系であり、1以上の環員は、N(R3)、O、S又は-C(=O)-であり得、
Mは、-O-又は-O-CH2-である。
式XLVIIIの化合物、及びその生理学的に適合可能な塩のいくつかの実施形態では、Rは、(C1〜C16)-アルキル、(C1〜C5)-アルキルオキシ、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、二環式-(C8〜C14)環系であり、アリール又は二環式-(C8〜C14)環系は、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、(C1〜C10)-アルキル、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル、-(C3〜C12)-シクロアルキルであり、アルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、-(C6〜C10)-アリール、-(C5〜C12)-ヘテロアリール、-(C3〜C12)-ヘテロシクリル又は-(C3〜C12)-シクロアルキルにより置換され得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換されていてよく、
R2は、水素、(C1〜C6)-アルキル又は(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、
R3は、水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、シアノ、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルであり、
Aは、S又はC(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)又はNであり、
DはNであり、
Lは、結合又は-C(=O)-であり、
Mは、-O-である。
式XLVIIIの化合物、及びその生理学的に適合可能な塩のいくつかの実施形態では、Rは、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリールであり、アリールは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2〜C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1〜C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2〜C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1〜C6)-アルキルスルホニル又はアミノスルホニルにより単置換又は多置換され得、
R1は、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10)-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
R3は水素であり、
Aは、C(R3)=C(R3)であり、
Bは、C(R3)、Nであり、
DはNであり、
Lは、-C(=O)-であり、
Mは、-O-である。
いくつかの実施形態では、式XLVIIIの化合物、又はその生理学的に適合可能な塩は、構造
(式中、
R1は、(C0〜C4)-アルキレン-(C6〜C10O-アリール、(C0〜C4)-アルキレン-(C5〜C12)-ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより、任意選択で単置換又は多置換され得、
Bは、CH又はNである)を有する。
式XLVIIIの化合物、又はその生理学的に適合可能な塩のいくつかの実施形態では、R1は、(C1〜C4)-アルキレンフェニル、(C1〜C4)-アルキレン-(C5〜C6)-ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、N、O又はSから選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する単環式芳香族環であり、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C3)-アルキルオキシ、ヒドロキシル、(C1〜C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1〜C6)-アルキルアミノ又はジ-(C2〜C12)-アルキルアミノにより単置換又は多置換され得、
Bは、CH又はNである。
式(XLVIII)の化合物は、当業界で公知の方法、例えば、米国特許第8,673,917B2号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、米国特許第8,673,917B2号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、脂肪酸と胆汁酸の複合体、例えば、3位アミド結合を介して脂肪酸と接合したコール酸のような胆汁酸、又は薬学的に許容できるその塩である。例えば、いくつかの実施形態では、SCD阻害剤、又は薬学的に許容できるその塩は、式XLIX
(式中、nは、1から20の整数である)の構造を有する。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、アラムコールとしても公知の3β-アラキジルアミド-7α,12α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸、又は薬学的に許容できるその塩である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、10,12リノール酸異性体、又は薬学的に許容できるその塩である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、オキサジアゾール、ピリダジン、又は薬学的に許容できるその塩である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、1-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-2-アリールアミノエタノン化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、シクロプロペノイド脂肪酸、又は薬学的に許容できるその塩である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、チア-脂肪酸、又は薬学的に許容できるその塩である。先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤はピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、レプチン又は薬学的に許容できるそれらの塩である。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式L
(式中、Xは、-CONH-、-NHCO-又は-CH2NH-を表し、
R1は、
(a)-C1〜6アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、
(b)ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニル
から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニルのような)を表し、
R2は、水素又は-C1〜6アルキル(-CH3のような)を表し、
R3は、
(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜6アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-C(=O)NHR6、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、
(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)
から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニルのような)を表し、
R4は、-C6〜10アリール(フェニルのような)を表し、
R5は、-H又は-C1〜6アルキル(-CH3のような)を表し、
R6は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)又は-C1〜3アルキルOHを表し、
R7は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R8は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R9は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
mは1〜3を表し、
nは0〜3を表し、
pは0〜3を表し、
qは1〜3を表す)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
いくつかの実施形態では、Xは、-CONH-を表す。いくつかの実施形態では、Xは、-NHCO-を表す。いくつかの実施形態では、Xは、-CH2NH-を表す。いくつかの実施形態では、Xは、-CONH-又は-CH2NH-を表す。
いくつかの実施形態では、R1は、
(a)-C1〜5アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、
(b)ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニルを表す。
いくつかの実施形態では、R1は、
(a)-C1〜6アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、
(b)ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。
いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜5アルキル(-CH3又はCH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜6シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1又は2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜3アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜3ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜3ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜6シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜3アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)、-OCH3、-C1〜3ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜3ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜6シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1又は2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜6アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜6アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜3アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-C1〜3アルキル(-CH3又は-CH(CH3)2のような)もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1又は2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-CH3、-CH(CH3)2もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、-CH3、-CH(CH3)2もしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、又は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルから独立して選択される1又は2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される2個の基により置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される基により置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)により任意選択で置換されているフェニルにより置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、フェニルにより置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、2個のクロロ基により置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、例えばクロロにより、3位であるメタ位、及び4位であるパラ位で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、例えばクロロにより、3位及び5位であるメタ位で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1はフェニルである。
いくつかの実施形態では、R2は水素を表す。いくつかの実施形態では、R2は-C1〜6アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R2は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R2は-CH3(メチル)を表す。いくつかの実施形態では、R2は、水素又は-C1〜3アルキルを表す。
いくつかの実施形態では、R3は、(a)-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜6アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-C(=O)NHR6、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又はOC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜6アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-C(=O)NHR6、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1又は2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)
NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜5アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5又は-C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜5アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜6シクロアルキル、-OC3〜6シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜3アルケニル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜3アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜3ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜3ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OC3〜5シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜3アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜3アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜5アルキルOH、-C1〜3ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜3ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜6シクロアルキル、-OC3〜6シクロアルキルもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜3アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜3アルキルOH(-CH2OH、-CH(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜6アルキルOHもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1、2もしくは3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜3アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜3アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜6アルキルOHもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5ヘテロアリール(オキサゾールのような)から独立して選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-(CH2)nCO2R5もしくはC(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜3アルケニル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC2H4CH(CH3)2のような)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(=O)R4、-(CH2)nOC(=O)R5、-C0〜3アルキルOH(-CH2OH、-C(CH3)2OH又は-CH(CH3)OHのような)、-(CH2)pNHC(=O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1〜6アルキルOHもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)オキサゾールから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHC2H5もしくはC(=O)NHC2H4OHから独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-CH3、-C(=CH2)CH3、-OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R4、-CH2OC(=O)R4、-CH2OC(=O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH3、-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OHもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)オキサゾールから独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、(i)-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHC2H5もしくはC(=O)NHC2H4OHから独立して選択される1個の基、及び/又は、(ii)(a)-CH3、-C(=CH2)CH3、-OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R4、-CH2OC(=O)R4、-CH2OC(=O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(=O)CH3、NHC(=O)CH3-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OHもしくはハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)オキサゾールから独立して選択される1もしくは2個の基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、1又は2個の-CH2OH基により任意選択で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、1又は2個の-CH2OH基により置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、-CH2OHにより3及び5位であるメタ位で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、-CH2OHにより、3位であるメタ位、及び4位であるパラ位で置換されているフェニルを表す。いくつかの実施形態では、R3は、-CH2OHにより置換されているフェニルを表す。
いくつかの実施形態では、R4はフェニルを表す。
いくつかの実施形態では、R5は水素を表す。いくつかの実施形態では、R5は-C1〜6アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R5は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R5はエチルを表す。いくつかの実施形態では、R5はメチルを表す。
いくつかの実施形態では、R6は水素を表す。いくつかの実施形態では、R6は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R6はエチルを表す。いくつかの実施形態では、R6はメチルを表す。いくつかの実施形態では、R6は-C1〜3アルキルOHを表す。いくつかの実施形態では、R6は-C2H4OHを表す。
いくつかの実施形態では、R7は水素を表す。いくつかの実施形態では、R7は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R7はメチルを表す。
いくつかの実施形態では、R8は水素を表す。いくつかの実施形態では、R8は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R8はメチルを表す。
いくつかの実施形態では、R9は水素を表す。いくつかの実施形態では、R9は-C1〜3アルキルを表す。いくつかの実施形態では、R9はメチルを表す。
いくつかの実施形態では、mは、1又は2を表す。いくつかの実施形態では、mは2を表す。いくつかの実施形態では、mは1を表す。
いくつかの実施形態では、nは、0、1又は2を表す。いくつかの実施形態では、nは3を表す。いくつかの実施形態では、nは2を表す。いくつかの実施形態では、nは1を表す。いくつかの実施形態では、nは0を表す。
いくつかの実施形態では、pは、0、1又は2を表す。いくつかの実施形態では、pは2を表す。いくつかの実施形態では、pは1を表す。いくつかの実施形態では、pは0を表す。
いくつかの実施形態では、qは、1又は2を表す。いくつかの実施形態では、qは2を表す。いくつかの実施形態では、qは1を表す。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、N-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、5-メチル-1-(フェニルメチル)-N-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(2'-クロロ-4-ビフェニリル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、5-メチル-N-{4-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}-1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1-[(4-メチルフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-(2-ビフェニリルメチル)-N-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-N-[4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、メチル-4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-(メチルオキシ)ベンゾエート、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-N-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、エチル-3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、N-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、メチル-3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-4-(メチルオキシ)ベンゾエート、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、エチル-{4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}アセテート、メチル-4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-2-(メチルオキシ)ベンゾエート、メチル-5-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシベンゾエート、メチル{3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}アセテート、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-(3-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、メチル-5-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-2-フルオロベンゾエート、N-[5-(アミノカルボニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、メチル4-クロロ-3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、メチル[3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-4-(メチルオキシ)フェニル]アセテート、メチル3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-4-フルオロベンゾエート、N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、メチル3-[({1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-4-(メチルオキシ)ベンゾエート、1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-{3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、ジメチル4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-1,2-ベンゼンジカルボキシレート、メチル5-[({1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-2-フルオロベンゾエート、エチル4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[5-(ヒドロキシメチル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[5-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-N-[5-(ヒドロキシメチル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3-クロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-4-(メチルオキシ)安息香酸、5-({[5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンゼンジカルボン酸、4-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-(3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-N-[5-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、{3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチルアセテート、{3-[({1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチルアセテート、{3-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチルベンゾエート、{3-[({1-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチルベンゾエート、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-N-[4-(1-メチルエテニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-{3-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド又は{5-[({1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチル)アミノ]ベンゼン-1,3-ジイル}ジメタノール、又は薬学的に許容できるそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、N-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3-クロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、N-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3-クロロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3-クロロフェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-{3-(ヒドロキシメチル)-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド又はN-{1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド、又は薬学的に許容できるそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、N-{1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド又は薬学的に許容できるその塩である。
式Lの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/060053号に記載されているものにより合成され得る。
先述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LI
(式中、Xは、-CONH-、-NHCO-又は-CH2NH-を表し、
R1は-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-OC3〜5シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニルのような)を表し、
R2は、水素、-C1〜6アルキル(-CH3のような)又は-C1〜3アルキルOC1〜3アルキル(-CH2OCH3のような)を表し、
R3は、-C1〜3アルキル(-CH3のような)、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-CO2R4、-C(=O)NR5R6、-C(=O)NHC1〜3アルキルNR7R8、-C(=O)NHC1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-C(=O)NHC1〜3アルキルOH、-C(=O)R9、-C1〜6アルキルOH(-CH2OH又は-C2H4OHのような)、-C=O、-CHO、-C1〜3アルキルCO2C1〜3アルキル、-C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-OC3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜9ヘテロアリールを表し、
R4は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3又は-C2H5のような)を表し、
R5は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R6は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R7は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R8は、-H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R9は、-C1〜6アルキル(-CH3のような)から独立して選択される1個の基により任意選択で置換されている-C6ヘテロ環(モルホリン又はピペラジンのような)を表す)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/060054号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/060054号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LII
(式中、Xは、-CONH-又は-NHCO-を表し、
R1は、(i)H、-C1〜5アルキル、-C3〜5シクロアルキル又は-C3〜5シクロアルケニルから選択される置換基、(ii)(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルコキシ(-OCH3又は-OC4H9のような)、-C1〜5ハロアルキル(CF3のような)、-C3〜6シクロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル(-OCF3のような)、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている、-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)を表し、
Yは、-CH2-又は-OCH2-を表し、
Wは、1、2又は3個の-C1〜6アルキル(-CH3のような)基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリールを表す)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LIIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/056556号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/056556号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIII
(式中、Xは、-CONH-又は-NHCO-を表し、
R1は、(i)-H又は-C1〜6アルキルから選択される置換基、(ii)(a)-C1〜2アルキル(メチルのような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜3アルキル、-C1〜5アルコキシ又は-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている、-C6〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)、(iii)ベンゾチオフェン又はチオフェンであって、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されているベンゾチオフェン又はチオフェンを表し、
Yは、-CH2-又は-OCH2-を表し、
R2は、Hを表し、
R3は、-H又は-C1〜2アルキル(メチルのような)を表す)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LIIIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/016216号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/016216号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIV
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LIVの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/010560号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/010560号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LV
(式中、Xは、-CONH-、-NHCO-又は-N(CH3)CO-を表し、
R1は、(i)H、-C1〜6アルキル又は-C3〜6シクロアルキルから選択される置換基、(ii)(a)-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)、(iii)-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルを表し、
Yは、-(CH2)m-、-O(CH2)m-又は-NR7(CH2)m-を表し、
R2は、H、-C1〜5アルキル、-C(=O)C1〜6アルキル、-C(=O)C3〜5シクロアルキル、-C(=O)C6〜10アリール、-C(=O)C1〜5アルキルOH、-COC1〜3アルキルNR4R5又は-C5ヘテロアリールR6を表し、
R3は、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又は-C3〜6シクロアルキルを表し、
R4は、H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R5は、H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
R6は、-C1〜3アルキルOHを表し、
R7は、H又は-C1〜3アルキル(-CH3のような)を表し、
mは、整数1から4を表す)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LVの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/104524号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/104524号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVI
(式中、Xは、-CONH-又は-NHCO-を表し、
R1は、-C1〜5アルコキシ又は-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)により置換されている-C5〜10アリール(フェニルのような)を表し、これは、
(a)-C1〜5アルキル、-C1〜5アルコキシ、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜5ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜6シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル、-OR5、-C1〜6ハロアルキル(CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1又は2個の基により任意選択でさらに置換されており、
R2は、H又は-C2〜6アルキルを表し、
R3は、-C2〜5アルキル又は-C3〜5シクロアルキルを表す)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LVIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074834号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074834号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVII
(式中、Xは、-CONH-又は-NHCO-を表し、
R1は、-OCH3又は-OCF3により置換されているフェニルを表し、これは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-OC1〜6ハロアルキル(-OCF3のような)、-C3〜6シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立してさらに選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されており、
R2は、H又は-C2〜6アルキルを表す)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LVIIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074833号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074833号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LVIII
(式中、Xは、-CONH-、-NHCO-又は-NHCONH-を表し、
R1は、(i)H、-C1〜5アルキル又は-C3〜5シクロアルキルから選択される置換基、(ii)(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-OR5、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-OR5、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)、(iii)-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR5、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-OR5、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-CN又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から選択される置換基から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルを表し、
Yは、-(CH2)m-又は-O(CH2)m-を表し、
R2又はR3の1つは、水素を表し、他のものは、H、-C1〜6アルキル(-CH3のような)又は-C3〜5シクロアルキルを表し、
R4は、H、-C1〜6アルキル、-C(=O)C1〜6アルキル、-C(=O)C3〜6シクロアルキル又は-CO2C1〜6アルキルを表し、
R5は、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又は-C3〜6シクロアルキルを表し、
mは、整数1から3を表す)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LVIIIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074824号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074824号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LIX
(式中、Xは、-CONH-又は-NHCO-を表し、
R1は、(i)-C1〜6アルキル又は-C3〜6シクロアルキルから選択される置換基、(ii)(a)-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜6シクロアルキル又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル、-OR5、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール(フェニルのような)、(iii)-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、(a)-C1〜5アルキル、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ、-OC1〜6ハロアルキル、-O(CH2)nC3〜6シクロアルキル、-OR5又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C5〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜6アルキル、-OR5、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルを表し、
R2は、H又は-C2〜6アルキルを表し、
R3及びR4は、独立して、水素、-C1〜6アルキル(メチルのような)又は-C3〜6シクロアルキルを表すが、但し、R3及びR4がいずれも水素を表さず、
R5は、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又は-C3〜6シクロアルキルを表し、
nは、整数0から6を表す)
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LIXの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074832号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2008/074832号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LX
(式中、Zは
を表し、
*は、結合点を表し、
Zが、(A)又は(B)を表す場合、R1は、(i)H又は-C1〜6アルキル、(ii)(a)-C1〜6アルキル(-CH3のような)、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3又は-OCH2CH(CH3)2のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)、(iii)-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルを表し、
Yは、-(CH2)m-又は-CONHCH2-を表し、
R2は、H、-C1〜5アルキル(-CH3、-C2H4又は-C3H7のような)又は-C3〜5シクロアルキルを表し、
R3は、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又は-C3〜6シクロアルキルを表し、
mは、1又は2を表し、
Zが(C)又は(D)を表す場合、
R1は、(i)(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C6〜10アリール(フェニル又はナフチルのような)、(ii)-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、(a)-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜6アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)、(b)-C6〜10アリール(フェニルのような)、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルであって、-C1〜5アルキル(-CH3のような)、-C1〜5ハロアルキル(-CF3のような)、-C3〜5シクロアルキル、-C1〜5アルコキシ(-OCH3のような)、-OR3、-CN、-NO2又はハロゲン(クロロ、ブロモ又はフルオロのような)から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10アリール、-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリル環から独立して選択される1、2又は3個の基により任意選択で置換されている-C5〜10ヘテロアリール又は-C5〜10ヘテロシクリルを表し、
Yは、-(CH2)m-を表し、
R2は、H、-C1〜5アルキル(-CH3のような又は-C2H4)又は-C3〜5シクロアルキルを表し、
R3は、-C1〜6ハロアルキル(-CF3のような)又は-C3〜6シクロアルキルを表し、
mは、0、1又は2を表す)の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
式LXの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/150196号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/150196号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、式LXI
の化合物である。
式LXIの化合物は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2009/019566号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2009/019566号で開示されている化合物であり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2015/137385号、国際公開第2015/132610号、国際公開第2014/116386号、国際公開第2013/160811号、国際公開第2012/046681号、国際公開第2011/131593号、国際公開第2011/030312号、国際公開第2011/015629号、国際公開第2010/045374号、国際公開第2010/045371号、国際公開第2010/035052号、国際公開第2010/006962号、国際公開第2010/007482号、国際公開第2009/124259号、国際公開第2013/134546号、国際公開第2013/085954号、国際公開第2013/085957号、国際公開第2011/011508号、国際公開第2011/011506号、国際公開第2010/056230号、国際公開第2009/070533号、国際公開第2009/037542号、国際公開第2008/139845号、国際公開第2008/120744号、国際公開第2008/120759号、国際公開第2008/123469号、国際公開第2008/116898号、国際公開第2008/096746号、国際公開第2008/062276号、国際公開第2008/056687号、国際公開第2008/044767号、国際公開第2008/043087号、国際公開第2008/029266号、国際公開第2008/003753号、国際公開第2006/057902号、国際公開第2006/015621号、国際公開第2005/011657号及び国際公開第1999/063979号、米国の特許公報である米国特許出願公開第2012/252850号、第2010/160323号、第2009/253738号、第2009/170822号、第2009/253693号、第2009/149466号、第2008/249100号、第2008/255130号、第2008/255161号、第2007/087363号及び第2005/119242号、日本の特許公報である特開2010-043052号公報、特開2009-019013号公報及び特開2005-213233号公報及び韓国の特許公報である韓国特許出願公開第2015/014719号及び第2015/015305号で開示されている化合物のいずれか1つで開示されている化合物であり、そのそれぞれの化合物は、本明細書に参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD遺伝子に対してRNA干渉を媒介することが可能である核酸分子である。例えば、いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、SCD遺伝子に対してRNA干渉を媒介することが可能である、短干渉核酸(siNA)、短干渉RNA(siRNA)、二重らせん構造RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)又は短ヘアピンRNA(shRNA)のような小さい核酸分子である。SCD遺伝子に対してRNA干渉を媒介することが可能である核酸分子は、当業界で公知の方法、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2003/070885号及び国際公開第2005/014607号、及び米国の特許公報である米国特許出願公開第2005/0256068号に記載されているものにより合成され得る。いくつかの実施形態では、SCD阻害剤は、特許の国際公開公報である国際公開第2003/070885号もしくは国際公開第2005/014607号、又は米国の特許公報である米国特許出願公開第2005/0256068号で開示されている核酸分子であり、そのそれぞれの核酸分子は、本明細書に参照により組み込まれる。
化学用語
本明細書において用いられる専門用語は、詳細な実施形態を説明する目的のためであり、限定することを意図していないことは理解されるべきである。
本明細書で使用されている「アシル」という用語は、本明細書で定義されているカルボニル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されている水素又はアルキル基を表し、ホルミル(すなわちカルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル及びブタノイルが範例となる。例示的な非置換アシル基は、1から6、1から11、又は1から21個の炭素を含む。
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子(例えば、1から16個の炭素原子、1から10個の炭素原子又は1から6個の炭素原子)の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキレンは、二価アルキル基である。
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、単体で、又は、他の基と組み合わせて、炭素-炭素二重結合を有し、2から20個の炭素原子(例えば、2から16個の炭素原子、2から10個の炭素原子、2から6、又は2個の炭素原子)を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、単独で、又は、他の基と組み合わせて、炭素-炭素三重結合を有し、2から20個の炭素原子(例えば、2から16個の炭素原子、2から10個の炭素原子、2から6、又は2個の炭素原子)を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用されている「アミノ」という用語は、-N(RN1)2(式中、各RN1は、独立して、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載されている他のもの)であり、これらの列挙されたRN1基のそれぞれは、任意選択で、置換してもよく、又は、2個のRN1を組み合わせて、アルキレン又はヘテロアルキレンを形成してもよく、各RN2は、独立して、H、アルキル又はアリールである)を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ(すなわち-NH2)であってもよく、又は置換されているアミノ(すなわち-N(RN1)2)であってもよい。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香族環を有する6から12個の炭素原子の芳香族モノ-又はポリ炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例は、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、インダニル及び1H-インデニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルのような、7から30個の炭素(例えば、C1〜6アルキルC6〜10アリール、C1〜10アルキルC6〜10アリール又はC1〜20アルキルC6〜10アリールのような7から16、又は7から20個の炭素)である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは、それぞれの基に対して本明細書で定義されている1、2、3又は4個の置換基でそれぞれさらに置換され得る。
本明細書で使用されている「アジド」という用語は、-N3基を表す。
本明細書で使用されている「シアノ」という用語は、-CN基を表す。
本明細書で使用されている「炭素環」という用語は、環が、炭素原子により形成される非芳香族C3〜12単環式、二環式又は三環式構造を指す。炭素環構造は、シクロアルキル基及び不飽和炭素環ラジカルを含む。
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、3から10、好ましくは3から6個の炭素原子の飽和非芳香族一価モノ-又はポリ炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル及びアダマンチルのようなラジカルがさらなる範例となる。
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)又はヨウ素(ヨード)ラジカルを意味する。
本明細書で使用されている「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子の1個以上が、窒素、酸素又は硫黄により置き換えられている本明細書で定義されているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基に対して、本明細書に記載されている1、2、3又は4個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、本明細書で使用されている「アルコキシ」であり、これは、アルキル-O-(例えば、メトキシ及びエトキシ)を指す。ヘテロアルキレンは、二価ヘテロアルキル基である。
本明細書で使用されている「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子の1個以上が、窒素、酸素又は硫黄により置き換えられている、本明細書で定義されているアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基に対して、本明細書に記載されている1、2、3又は4個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、本明細書で使用されている「アルケンオキシ」であり、これは、アルケニル-O-を指す。ヘテロアルケニレンは、二価ヘテロアルケニル基である。
本明細書で使用されている「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子の1個以上が、窒素、酸素又は硫黄により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基に対して、本明細書に記載されている1、2、3又は4個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、本明細書で使用されている「アルキンオキシ」であり、これは、アルキニル-O-を指す。ヘテロアルキニレンは、二価ヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はCである、少なくとも1個の芳香族環を有する、5から12個の原子の芳香族単環式又は多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の1又は2個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル及びチアゾリルである。
本明細書で使用されている「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、7から30個の炭素(例えば、C1〜6アルキルC2〜9ヘテロアリール、C1〜10アルキルC2〜9ヘテロアリール又はC1〜20アルキルC2〜9ヘテロアリールのような7から16、又は7から20個の炭素)である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは、それぞれの基に対して、本明細書で定義されている1、2、3又は4個の置換基でさらにそれぞれ置換され得る。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、N、O又はSから選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも1個の環を有し、環が芳香族ではない、3から12個の原子を有する単環式又は多環式ラジカルを表す。ヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及び1,3-ジオキサニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、7から30個の炭素(例えば、C1〜6アルキルC2〜9ヘテロシクリル、C1〜10アルキルC2〜9ヘテロシクリル又はC1〜20アルキルC2〜9ヘテロシクリルのような7から16、又は7から20個の炭素)である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは、それぞれの基に対して、本明細書で定義されている1、2、3又は4個の置換基でさらにそれぞれ置換され得る。
本明細書で使用されている「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を表す。
本明細書で使用されている「N-保護基」という用語は、合成手順中、望ましくない反応からアミノ基を保護するよう意図されている基を表す。一般的に使用されるN-保護基は、Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版(John Wiley & Sons、New York、1999年)で開示されている。N-保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルのようなアシル、アリーロイル又はカルバミル基、並びに、アラニン、ロイシン及びフェニルアラニンのような保護又は脱保護D、L又はD,L-アミノ酸のようなキラル助剤;ベンゼンスルホニル及びp-トルエンスルホニルのようなスルホニル含有基;ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル及びフェニルチオカルボニルのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル及びベンジルオキシメチルのようなアリールアルキル基、並びに、トリメチルシリルのようなシリル基を含む。好ましいN-保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
本明細書で使用されている「ニトロ」という用語は、-NO2基を表す。
本明細書で使用されている「チオール」という用語は、-SH基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、炭素環(例えば、シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、置換であってもよく、又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般的には、特記しない限り1から4個の置換基が存在する。置換基は、例えば、アリール(例えば、置換及び非置換フェニル)、炭素環(例えば、置換及び非置換シクロアルキル)、ハロゲン(例えばフルオロ)、ヒドロキシル、ヘテロアルキル(例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ又はチオアルコキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ(例えば、NH2又はモノ又はジアルキルアミノ)、アジド、シアノ、ニトロ又はチオールを含む。アリール、炭素環(例えば、シクロアルキル)、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、アルキル(アリールアルキル(例えば、置換及び非置換ベンジル)のような非置換の、及び置換されている)でも置換され得る。
本発明の化合物は、1個以上不斉炭素原子を有し得、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在し得る。光学活性体は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー)により得られる。すなわち、開示されている化合物の一部は、様々な立体異性体として存在し得る。立体異性体は、空間的な配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称に置換されている炭素原子を含有するため、鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない1対の分子を意味する。ジアステレオ異性体は、最も一般的には、2個以上の不斉に置換されている炭素原子を含有し、1個以上のキラル炭素原子周囲の置換基の配置を表すため、鏡像と関連していない立体異性体である。化合物の鏡像異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法のような、周知の技術及び方法を1つ以上使用してラセミ化合物から鏡像異性体を分離することにより調製され得る。ラセミ混合物から本明細書に記載されている化合物の鏡像異性体を分離する適切な技術及び/又は方法は、当業者が容易に決定できる。「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、2つの鏡像異性体を含有する化合物を意味し、そのような混合物は、光学的活性を呈さない、すなわち、これらは、偏光面を回転させない。「幾何異性体」は、炭素-炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に対して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素-炭素二重結合の各側上の原子(H以外)は、E(置換基は炭素-炭素二重結合の反対側にある)又はZ(置換基は同一の側に配向している)配置であり得る。「R」「S」「S*」「R*」「E」「Z」「cis」及び「trans」は、核分子に対する配置を指し示す。開示されている化合物の一部は、アトロプ異性体形態として存在し得る。アトロプ異性体は、配座異性体の単離が可能になるほど回転に対する立体的なひずみ障壁が高い場合、単結合周囲の回転が妨げられることから生じた立体異性体である。本発明の化合物は、異性体に特定の合成により個々の異性体として調製してもよく、又は、異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術は、光学的に活性な酸を使用して(続いて、分別結晶及び遊離塩基の再生を行い)、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること、光学的に活性なアミンを使用して(続いて分別結晶及び遊離酸の再生を行い)、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して(続いてクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去を行い)、異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドを形成すること、又は、様々な周知のクロマトグラフィー方法を使用して、出発原料もしくは最終生成物の異性体混合物を分割することを含む。開示されている化合物の立体化学が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、名付けられている、又は描写されている立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%)である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、描写されている、又は名付けられている鏡像異性体は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%が光学的に純粋である。単一のジアステレオ異性体が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、描写されている、又は名付けられているジアステレオ異性体は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%が純粋である。光学的純度のパーセントは、鏡像異性体の重量とその光学的異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比である。重量に対するジアステレオ異性体の純度は、すべてのジアステレオ異性体の重量に対する1つのジアステレオ異性体の重量の比である。開示されている化合物の立体化学が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、名付けられている、又は描写されている立体異性体は、他の立体異性体に対して、モル分率で少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%が純粋である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、描写されている、又は名付けられている鏡像異性体は、モル分率で少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%が純粋である。単一のジアステレオ異性体が、構造により名付けられている、又は描写されている場合、描写されている、又は名付けられているジアステレオ異性体は、モル分率で少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%が純粋である。モル分率に対するパーセント純度は、鏡像異性体のモルとその光学的異性体のモルに対する鏡像異性体のモル比である。同様に、モル分率に対するパーセント純度は、ジアステレオ異性体のモルとその異性体のモルに対するジアステレオ異性体のモル比である。開示されている化合物が、立体化学を指し示さずに、構造により名付けられており、又は描写されており、化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、名称、又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の鏡像異性体、化合物のラセミ混合物、又は、対応する光学異性体と比較して1つの鏡像異性体が豊富な混合物を包含することは理解されるべきである。開示されている化合物が、立体化学を指し示さずに構造により名付けられている、又は描写されており、2つ以上のキラル中心を有する場合、名称又は構造は、他のジアステレオ異性体を含まないジアステレオ異性体、他のジアステレオ異性体対を含まないいくつかのジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体対の混合物、他のジアステレオ異性体(複数可)と比較して1つのジアステレオ異性体が豊富なジアステレオ異性体の混合物、又は、他のジアステレオ異性体(複数可)と比較して1つ以上のジアステレオ異性体が豊富なジアステレオ異性体の混合物を包含することは理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
定義
「アルファ-シヌクレイン」という用語は、アミノ酸配列が、自然に存在する野生型アルファ-シヌクレインタンパク質のアミノ酸配列を含む、又はそれからなるタンパク質、並びに、アミノ酸配列が、自然に存在する変異アルファ-シヌクレインタンパク質のアミノ酸配列を含む、又はそれからなるタンパク質を指す。アルファ-シヌクレインは、シヌクレインアルファ(SNCA)とも呼ばれる。ヒトアルファ-シヌクレインは、NCBI遺伝子ID NO 6622を有する。アルファ-シヌクレインは、天然変性タンパク質と考えられる。自然に存在する変異アルファ-シヌクレインタンパク質は、A53T、A30P、E46K、H50Q及びG51Dを含む。
本明細書で使用されている「アルファ-シヌクレイン誘導毒性」及び「アルファ-シヌクレイン媒介毒性」は、アルファ-シヌクレインタンパク質の発現の結果として生じる、又はそれに関連する、1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常、増殖もしくは生存能力における低下、又はそれらの組み合わせを指すために互換的に使用される。酵母細胞に関しては、アルファ-シヌクレイン媒介毒性は、増殖もしくは生存能力における低下、例えば、生存能力の低下もしくは生存能力なし、又は1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常、例えば、エンドサイトーシス又は小胞輸送における低下、障害又は他の異常として見られる。ニューロン又はグリア細胞、例えば、哺乳類のニューロン又はグリア細胞に関しては、アルファ-シヌクレイン媒介毒性は、増殖もしくは生存能力における低下、例えば、生存能力の低下もしくは生存能力なし、又は1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常として見られる。細胞機能は、細胞において、又は細胞により、それ自体で、又は1つ以上の他の細胞と一緒に、in vitro又はin vivo(例えば、組織又は器官に関してはin vivo)で行われる生物学的プロセス及び経路のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、細胞機能は、エンドサイトーシス、小胞輸送、軸索運搬、ミトコンドリア機能(例えば、ATP産生)、神経突起伸長、神経伝達、ニューロン新生又は恒常性維持である。アルファ-シヌクレイン媒介毒性は、in vivoで、細胞機能不全から死亡に及ぶ多彩な規模で、また、多彩な方式で現れ得る。いくつかの実施形態では、アルファ-シヌクレイン媒介毒性は、対象において、シヌクレイノパチー発症、又はシヌクレイノパチーを発症する傾向の増加により証拠立てられる。いくつかの実施形態では、アルファ-シヌクレイン媒介毒性は、通常の対照と比較して、認知、挙動又は記憶の低下又は欠陥として見られる。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞と本明細書に記載されている作用剤を接触させること、又は、哺乳類対象をその作用剤で治療することにより、アルファ-シヌクレイン媒介毒性の1つ以上の顕在化が緩和される。
「アポリポタンパク質E(ApoE)」という用語は、アミノ酸配列が、自然に存在する野生型ApoEタンパク質のアミノ酸配列を含む、又はそれからなるタンパク質、並びに、アミノ酸配列が、自然に存在する対立遺伝子変異体ApoEタンパク質のアミノ酸配列を含む、又はそれからなるタンパク質を指す。ヒトAPOEは、NCBI遺伝子ID NO 348を有する。APOEは、ヒトにおいて3つの共通した対立遺伝子、APOEε2(約8%の頻度)、APOEε3(約80%の頻度)及びAPOEε4(約14%の頻度)を有する。3つの共通したAPOE対立遺伝子によりコードされるタンパク質は、成熟タンパク質における112及び158位に位置する2つのアミノ酸で異なる。ApoE2は、残基112及び158にシステインを有し、ApoE3は、残基112にシステイン、また、残基158にアルギニンを有し、ApoE4は、残基112及び158にアルギニンを有する。ヒトApoEタンパク質は、18個のアミノ酸のシグナル配列を含む317個のアミノ酸の前駆体ポリペプチドとして自然に合成され、これは、切断されて、成熟した299個のアミノ酸ポリペプチドを生成する。ヒトApoE3前駆体ポリペプチドの配列は、NCBI RefSeq Acc. No.NP_000032.1で見出される。自然に存在するApoE変異は、ApoE4(L28P)を含み、これは、キャリアにおいて、ApoE4自体の効果を調整した後でさえも重篤なままである遅発性ADのリスクを上昇させる(Kambohら、Neurosci Lett. 263(2-3):129〜32頁、1999年)。他の変異は、E13K、R136C、G196S、Q248E、R251G及びG278Wを含む(Tindaleら、Neurobiology of Aging 35、727e1〜727e3、2014年)。
本明細書で使用されている「ApoE誘導毒性」及び「ApoE媒介毒性」は、ApoEタンパク質の発現の結果として発生する、又はそれに関連する1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常、増殖もしくは生存能力における低下、又はそれらの組み合わせを指すように互換的に使用される。酵母細胞に関しては、ApoE媒介毒性は、増殖もしくは生存能力における低下、例えば、生存能力の低下もしくは生存能力なし、又は1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常、例えば、エンドサイトーシスもしくは小胞輸送における低下、障害又は他の異常として見られる。ニューロン又はグリア細胞、例えば、哺乳類のニューロン又はグリア細胞に関しては、ApoE媒介毒性は、増殖もしくは生存能力における低下、例えば、生存能力の低下もしくは生存能力なし、又は1つ以上の細胞の機能もしくは構造における低下、障害もしくは他の異常として見られる。細胞機能は、細胞において、又は細胞により、それ自体で、又は1つ以上の他の細胞と一緒に、in vitro又はin vivo(例えば、組織又は器官に関してはin vivo)で行われる生物学的プロセス及び経路のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、細胞機能は、エンドサイトーシス、小胞輸送、軸索運搬、ミトコンドリア機能(例えば、ATP産生)、神経突起伸長、神経伝達、ニューロン新生又は恒常性維持である。ApoE媒介毒性は、in vivoで、細胞機能不全から死亡に及ぶ多彩な規模で、また、多彩な方式で現れ得る。いくつかの実施形態では、ApoE媒介毒性は、対象において、ApoE媒介性疾患(又は1つ以上のApoE媒介性疾患の症状もしくは兆候)発症、あるいは特定のApoEアイソフォームを発現する対象におけるApoE媒介性疾患を発症する傾向の増加により証拠立てられる。いくつかの実施形態では、ApoE媒介毒性は、アミロイドベータ凝集物の形成、沈着、蓄積又は残存の増加として、又は、通常の対照と比較して、アミロイドベータ媒介毒性における増加として少なくとも部分的に現れ得る。いくつかの実施形態では、ApoE媒介毒性は、通常の対照と比較して、認知、挙動又は記憶の低下又は欠陥として見られる。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞と本明細書に記載されている作用剤を接触させること、又は、哺乳類対象をその作用剤で治療することにより、ApoE媒介毒性の1つ以上の発現が緩和される。
「タンパク質のレベルの決定」は、当業界で公知の方法により、直接的又は間接的にタンパク質又はmRNAを検出することを意味する。「直接的に決定すること」は、プロセスを行って(例えば、試料でアッセイ又はテストを行って、又は、用語が本明細書で定義されているように「試料を分析して」)、物理的実体又は値を得ることを意味する。「間接的に決定すること」は、別の当事者又は情報元(例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第三者の研究室)から、物理的実体又は値を受けることを指す。タンパク質レベルを測定する方法は、一般的に、ウエスタンブロッティング、免疫ブロッティング、酵素結合免疫吸着測定アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫沈殿、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間(MALDI-TOF)質量分析、液体クロマトグラフィー(LC)-質量分析、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞選別(FACS)及びフローサイトメトリー、並びに、酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互反応を含むが、それらに限定されないタンパク質の特性に基づくアッセイを含むが、それらに限定されない。mRNAレベルを測定する方法は、当業界で公知である。
本発明の方法の実践では、本発明の化合物のいずれか1つ、又は本発明の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩のいずれかの組合せの「有効量」は、当業界で公知の通常の、また、許容できる方法のいずれか単独で、又は組合せで投与される。
「レベル」は、基準と比較した、タンパク質又はmRNAのレベルを意味する。基準は、本明細書で定義されている任意の有用な基準であってよい。タンパク質の「低下したレベル」又は「上昇したレベル」は、基準と比較した、タンパク質レベルの低下又は上昇を意味する(例えば、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%まで、もしくはそれを超える低下もしくは上昇、基準と比較して約10%、約15%、約20%、約50%、約75%、約100%もしくは約200%を超える低下もしくは上昇、約0.01倍、約0.02倍、約0.1倍、約0.3倍、約0.5倍、約0.8倍未満まで、もしくはそれを下回る低下もしくは上昇、又は、約1.2倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.8倍、約2.0倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.5倍、約5.0倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約1000倍超まで、もしくはそれを超える上昇)。タンパク質のレベルは、質量/体積(例えば、g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)、又は、試料における総タンパクもしくはmRNAに対する百分率として表現され得る。
本明細書で使用されている「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容できる賦形剤と製剤され、哺乳動物における疾患を治療する治療レジメンの一部として政府の規制機関に認証されて製造又は販売されている、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形で、経口投与用(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤又はシロップ剤)、局所投与用(例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤又は軟膏剤として)、静脈内投与用(例えば、粒状の塞栓を含まず、静脈内使用に適している溶媒系における無菌液剤として)に、又は、任意の他の薬学的に許容できる製剤として、製剤され得る。
「神経変性障害」は、ニューロンの数、構造及び/又は機能の進行性喪失(例えば細胞死により)を特徴とする障害を指す。いくつかの例において、神経変性疾患は、タンパク質ミスフォールディング、タンパク質分解の欠陥、遺伝的欠陥、プログラムされた細胞死、膜のダメージ又は他のプロセスに関連し得る。例示的な、非限定的な神経変性障害は、AD、PD、ApoE関連神経変性障害、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、ケネディ病、クラッベ病、ペリツェウス-メルツバッハ病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、脊髄癆、血管性認知症及びギラン-バレー症候群を含む。
「ApoE関連神経変性障害」は、少なくとも部分的にApoEタンパク質(例えば、ApoE4)に関連し、かつ/又はそれにより媒介される神経変性障害を指す。例示的なApoE関連神経変性障害は、例えば、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(DLB、「レビー小体認知症」とも呼ばれる)、軽度認知障害(MCI)、前頭側頭型認知症(FTD)、脳アミロイド血管症(CAA)、CAA関連脳内出血、血管性認知障害、パーキンソン病(PD)、多発性硬化症(MS)、外傷性脳損傷(TBI)又は脆弱X随伴振戦/失調症候群を含む。
本明細書で使用されている「神経障害」は、神経系、例えば、中枢神経系(CNS)の障害を指す。神経障害の例は、プロテオパチー(例えば、シヌクレイノパチー、タウオパチー、プリオン病及びアミロイドーシス(例えば、Aβ-アミロイドーシス)並びに/又は神経変性障害(例えば、ApoE関連神経変性障害)を含むが、それらに限定されない。
上の列挙は包括的ではないこと、及び、障害又は疾患は、様々な分野で当てはまり得ることは、理解されるべきである。例えば、アルツハイマー病は、神経変性疾患、プロテオパチーとして考えられ、いくつかの例では、シヌクレイノパチーとも考えられる。同じく、パーキンソン病は、神経変性疾患及びプロテオパチーと考えられる。
本明細書で使用されている「薬学的に許容できる賦形剤」は、本明細書に記載されており、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性の特性を有する化合物以外の、任意の原料(例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能であるビヒクル)を指す。賦形剤は、例えば接着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、フィラー(希釈剤)、フィルム形成剤又はフィルムコーティング、香味料、香料、流動促進剤(流動向上剤)、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、収着剤、サスペンス又は分散剤、甘味料及び水和水を含み得る。例示的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、滑石、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC及びキシリトールを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「薬学的に許容できる塩」という用語は、式(I)の化合物の任意の薬学的に許容できる塩を意味する。例えば、本明細書に記載されている化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩は、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしで、また、妥当な利益/リスク比に見合っている、医学的良識の範囲内のものを含む。薬学的に許容できる塩は、当業界で周知である。例えば、薬学的に許容できる塩は、Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences 66:1〜19頁、1977年及びPharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use(P.H. Stahl及びC. G. Wermuth編)、Wiley-VCH、2008年に記載されている。塩は、本明細書に記載されている化合物の最終単離及び精製中に、in situで、又は、遊離塩基基と適切な有機酸を反応させることにより別々に調製され得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として調製することが可能になるようにイオン性基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を伴う酸付加塩であってもよく、又は、塩は、本発明の化合物の酸性形態のケースでは、無機塩基もしくは有機塩基から調製されてもよい。化合物は、薬学的に許容できる酸又は塩基の付加生成物として調製される、薬学的に許容できる塩として調製されること、又は、それとして使用されることが多い。薬学的に許容できる適切な酸及び塩基、並びに適切な塩を調製する方法は、当業界で周知である。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容できる非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
「プロテオパチー」は、対象の細胞、組織及び/又は器官の機能を妨害するタンパク質の構造的異常(例えば、タンパク質ミスフォールディング、及び/又はタンパク質凝集)を特徴とする障害である。いくつかのケースでは、ミスフォールディングは、タンパク質の通常機能の喪失を引き起こし得る。他のケースでは、ミスフォールディングしたタンパク質は、毒性作用を得ることがある。いくつかのケースでは、タンパク質は、疾患を引き起こす立体配座(例えば、アミロイドベータ、タウ、アルファ-シヌクレイン、スーパーオキシドディスムターゼ-1(SOD-1)、ポリグルタミン、プリオン及びTAR DNA-結合タンパク質-43(TDP-43))にフォールディングしているタンパク質と同一の(又は類似した)タンパク質に曝露することにより、構造的異常を有するように誘導され得る。例示的な非限定的なプロテオパチーは、AD、パーキンソン病、アレキサンダー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、プリオン病(例えば、クロイツフェルト-ヤコブ病)、ハンチントン病、マチャド-ジョセフ病、ピック病又は前頭側頭型認知症を含む。
「基準」は、神経障害に関連しているタンパク質又はmRNAレベルを比較するのに使用される任意の有用な基準を意味する。基準は、比較の目的に使用される任意の試料、標準、標準曲線又はレベルであってよい。基準は、通常の基準試料又は参照試料もしくはレベルであってよい。「基準試料」は、例えば、対照、例として、「通常の対照」のような所定の陰性対照値、又は、同一の対象から得た以前の試料、正常細胞又は正常組織のような通常の健常対象からの試料、神経障害を有さない対象からの試料(例えば、細胞又は組織)、心臓動脈瘤又は狭窄と診断されている対象からの試料、神経障害を治療している対象からの試料、又は、公知の通常濃度で精製したタンパク質の試料(例えば、本明細書に記載されているいずれか)であってよい。「参照試料又はレベル」は、基準試料に由来する値又は数を意味する。「通常の対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健常な対照対象で予想される値である。典型的には、通常の対照値は、範囲(「XからYの間」)、高閾値(「X以下」)又は低閾値(「X以上」)として表現される。特定のバイオマーカーに対する通常の対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーに対して「正常限界内」と呼ばれる。通常の参照試料又はレベルは、神経障害を有さない通常の対象に由来する値又は数になり得る。好ましい実施形態では、基準試料、参照試料又はレベルは、基準:年齢、体重、性別、疾患段階及び健康全般の少なくとも1つ以下で、試料対象に適合する。通常の基準範囲内の精製したタンパク質、例えば、本明細書に記載されているいずれかの標準曲線レベルは、基準としても使用され得る。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防的及び/又は治療目的で本発明による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象は、任意の動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、及びヒトのような哺乳動物)を含む。対象は、治療を求め得る、もしくは要求し得る、治療を必要とし得る、治療を受け得る、将来治療を受け得る、又は、特定の疾患又は病態に対して訓練を受けた専門家によりケアを受けているヒトもしくは動物であり得る。
「シヌクレイノパチー」は、中枢神経系における(例えば、ニューロン又はグリア細胞における)、アルファ-シヌクレインのミスフォールディング、及び/又は、その凝集物の異常な蓄積を特徴とする障害である。例示的な、非限定的なシヌクレイノパチーは、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全症、多系統萎縮症、偶発的レビー小体病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ゴーシェ病又はグアム島パーキンソニズム認知症複合を含む。
本明細書で使用されている、「治療する」「治療されている」又は「治療すること」は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を防止する、もしくは、遅くする(弱める)、又は有益もしくは望ましい臨床的結果を得ることが目的である、治療治療、及び予防的又は防止的手段の両方を意味する。有益な、又は望ましい臨床的結果は、症状の緩和;病態、障害又は疾患の程度の抑制;病態、障害又は疾患の安定化した(すなわち悪化していない)状態;発症を遅延させること、又は病態、障害又は疾患の進行を遅くすること;検出可能か不可能かを問わず、病態、障害もしくは疾患状態の改良、又は軽減(部分又は全体を問わず);患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも1つの測定可能な身体的パラメータの改良;あるいは病態、障害又は疾患の良化又は改善を含むが、それらに限定されない。治療は、臨床的に重大な反応を、過剰なレベルの副作用なしで導くことを含む。治療は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含む。
本出願のファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含有する。カラー図面を伴う本特許又は特許出願のコピーは、要求及び必要な手数料の支払いによって当局から得られる。
アポリポタンパク質E4(ApoE4)アルツハイマー病の酵母モデルにおける毒性のレスキューと同一の機構を介して発生する、1,2,4-オキサジアゾールによる増殖阻害を示すグラフである。(図1A)化合物1である代表的な1,2,4-オキサジアゾールを、12ポイント用量(x-軸)での非誘導条件において、ApoE4(上)及び対照(下)でプロファイルした。Y-軸は、未加工のOD600を示す。化合物1は、ApoE4モデルにおいてベル形状の用量反応曲線(DRC)を呈した。レスキューは、最大の効き目(Emax)のすぐ上の濃度まで低下した。対照条件(下パネル)では、増殖は、この同一の濃度で抑制された。(図1B)Emax(ApoE4におけるレスキュー)と増殖阻害(対照条件における)間の関係は、テストした1,2,4-オキサジアゾール34種で相互に関連付けられた。最大レスキュー用量(EC100)は、ApoE4についてはy-軸で示されており、対照条件における最小限阻害用量(IC100)は、x-軸で示されている。この相関は、増殖阻害が、ApoE4毒性をレスキューする同一のオンターゲット活性によって引き起こされることを指し示す。 外因性オレイン酸が、1,2,4-オキサジアゾールを標的とするOle1/SCDにより、増殖阻害及びモデルレスキューを無効にすることを示すグラフである。増殖は、マイクロプレートリーダーでOD600を読み取り、溶媒対照DMSO試料に標準化することにより測定した。(図2A)1,2,4-オキサジアゾールを標的とするOle1/SCDによる系統GM yap1 flr1の増殖阻害(24時間)は、外因性0.5mMオレイン/パルミトレイン酸により無効になり、これは、他の化合物による増殖阻害に影響を与えなかった(黒丸は、テストした他のスキャフォールドを指し示す)。33nMから33μMの用量範囲の最大増殖阻害がプロットされている。(図2B)1,2,4-オキサジアゾールによる酵母アルファ-シヌクレイン(「aSyn」)モデルのレスキュー(40時間)は、外因性0.5mMオレイン/パルミトレイン酸により無効になり、これは、他のスキャフォールドによるレスキューに影響を与えなかった。最大モデルレスキューは、33nMから33μMの用量範囲でプロットされている。 酵母OLE1における点変異が、1,2,4-オキサジアゾールによる増殖阻害及びアルファ-シヌクレインモデルレスキューに耐性を付与することを示すグラフである。増殖は、マイクロプレートリーダーでOD600を読み取ることにより測定した。(図3A)OLE1の染色体コピーを欠失し、pRS316-系のプラスミドからOLE1(野生型)、ole1P123T又はole1E188Q変異を発現する酵母細胞は、指示された用量の1,2,4-オキサジアゾール化合物2で、完全合成培地(CSM)-グルコース培地中において24時間成長させた。増殖は、溶媒対照のジメチルスルホキシド(DMSO)で処理した試料に標準化し、「1」とした。(図3B)OLE1の染色体コピーを欠失し、pRS316-系のプラスミドからOLE1(野生型)、ole1P123T又はole1E188Q変異を発現する酵母細胞は、指示された用量の1,2,4-オキサジアゾール化合物2で、CSM-ガラクトース培地(アルファ-シヌクレインの発現を誘導する)中において40時間成長させた。増殖は、溶媒対照のDMSOで処理した試料に標準化し、レスキューを「1」とする。 ole1Δ欠失変異体は、1,2,4-オキサジアゾールの増殖阻害効果に耐性であるが、他の化合物のものにはそうではないことを示すグラフである。酵母抽出物-ペプトン-デキストロース(YPD)培地中におけるole1Δ欠失系統の24時間増殖(未加工のOD600として提示される)が示され、薬物が指示された濃度で添加される。 ApoE4酵母モデルの増殖をレスキューするMGA2を欠失させることにより、OLE1発現の抑制を示すグラフである。ApoE4を発現する酵母細胞は、MGA2遺伝子を欠失しており、増殖を、経時的に評定した(その同系のMGA2野生型対応細胞と比較して)。増殖を、OD600により評定した。指示されている場合、0.08又は0.32mMのオレイン酸及びパルミトレイン酸(それぞれ)を、0.01%tween(最終)中の培養基に添加した。 商用のSCD阻害剤が、酵母におけるヒトSCD1/SCD5を標的とすることを示す一連のグラフである。酵母OLE1又はヒトSCD1もしくはSCD5でのみ生存する酵母を、指示された濃度の商用SCD阻害剤4種で処理した。データは、DMSO処理条件のパーセントとして表現されている。全4種の化合物は、SCD1発現酵母及びSCD5発現酵母の両方で増殖を強く抑制したが、Ole1発現系統ではそうではなかった。この増殖阻害は、図2A及び2Bで示されている結果と同様に、オレイン/パルミトレイン酸の競合により無効になった。 1,2,4-オキサジアゾールが、ヒトSCD1及びSCD5を標的とすることを示す一連のグラフである。酵母OLE1又はヒトSCD1もしくはSCD5を発現する3つの「SCD」系統は、x-軸、log10で指示された濃度の代表的な1,2,4-オキサジアゾール5種及びシクロヘキシミド毒性対照で処理した。y-軸は、DMSO処理条件のパーセントを指し示す。1,2,4-オキサジアゾール化合物のすべては、Ole1発現酵母を強く阻害し、SCD1又はSCD5酵母系統の様々な増殖阻害を示した。これらのデータから、1,2,4-オキサジアゾールが、ヒトタンパク質を標的とし、Scdの阻害を、神経変性疾患モデルのレスキューにつなげることが確認される。テストした1,2,4-オキサジアゾールすべて(250)のおよそ半分は、オレイン/パルミトレイン酸の処理により無効になる手段でSCD1又はSCD5を阻害した。シクロヘキサミド、翻訳阻害剤(上の左パネル)は、全3種の系統の増殖を同一の効力で阻害し、増殖阻害における差は、ヒトタンパク質を標的とするためであったことが指し示された。 1,2,4-オキサジアゾール化合物2を用いた酵母細胞の処理が、脂質不飽和化を阻害することを示すグラフである。指数関数的に成長する野生型酵母細胞は、総合的なLC-MS/MSのプロファイリングによる細胞溶解、脂質抽出及び分析の前に、指示された用量の1,2,4-オキサジアゾール化合物2で、指示された時間処理した。最も多量な飽和脂質であるホスファチジルコリン26:0の、1.5時間及び8時間後における相対的存在率(全細胞脂質シグナルの分率)が、図8A及び8Bでそれぞれ描写されている。2又はそれ超の不飽和度を示す最も多量な脂質であるホスファチジルコリン16:1、18:1を、1.5時間及び8時間薬物処理した後における相対的存在率が、図8C及び8Dでそれぞれ描写されている。データは、化合物2を用いて8時間処理した後における飽和脂質ホスファチジルコリン26:0の存在率における>300倍の上昇、及び、不飽和脂質ホスファチジルコリン16:1、18:1の存在率における>12倍の低下を指し示し、化合物2は、細胞の脂肪酸不飽和化酵素活性をブロックしたことを指し示した(Ole1は、酵母における唯一の脂肪酸不飽和化酵素である)。 図８−１の続きである。 耐性変異体のゲノム配列により同定される、1,2,4-オキサジアゾールに対する増殖阻害耐性を付与するOLE1変異体を示す図である。細胞は、10μMの1,2,4-オキサジアゾール化合物3を含有する培地に播種し、生じた耐性コロニーを単離し、ゲノムDNAを、変異体及び親の薬物感受性対照系統から調製した。ゲノムDNA配列は、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)基準に対して整列させ、1,2,4-オキサジアゾール-耐性変異体における固有な変異を同定した。変異の位置、それらがコード化するアミノ酸の変化及び化合物3の耐性倍率(最小発育阻止濃度の上昇)が示されている。 U2OS細胞におけるRab1の共発現が、細胞ATPレベルのアルファ-シヌクレインに依存した低下をレスキューすることを示すグラフである。U2OS細胞に、プラスミドなし(Mock)、2μg空プラスミド対照(pcDNA)又は2μgアルファ-シヌクレイン(ASYN)をトランスフェクトする。U2OS細胞には、0.5又は0.25μgの哺乳類Rab1a(mRab1a)と組み合わせた2μgアルファ-シヌクレインも同時にトランスフェクトした。ATPレベルは、すべての試料で標準化し、Mock対照を100%とした。バーは、3連での決定の平均値を描写し、エラーバーは、標準偏差を指し示す。一元配置分散分析(ANOVA)を、複数の比較を調整するボンフェローニの事後検定(***p0.001、****p0.0001)と共に利用して、pcDNA単体、アルファ-シヌクレイン単体、又はmRab1aと組み合わせたアルファ-シヌクレインの間の差を評価した。 U2OS細胞及び人工多能性幹細胞(iPSC)に由来するヒトニューロンが、SCD1及びSCD5を発現したことを示すグラフである。(図11A)全体のRNAは、アルファ-シヌクレイン遺伝子の三つ組(S3)を有する患者から得られる、iPSC細胞に由来する分化したヒトニューロン、U2OS細胞及びラットPC-12細胞から抽出した。定量的逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を行って、ヒトSCD1(hSCD1)及びヒトSCD5(hSCD5)のmRNAレベルを定量化した。すべての試料を、U2OS細胞ではhSCD1レベルに標準化し、これを1.0にした。バーは、3連での決定の平均値を描写し、エラーバーは、標準偏差を指し示す。(図11B)S3ニューロン及びU2OS細胞におけるSCD1タンパク質レベルの分析。S3及びU2OS細胞からのタンパク質抽出物を、ヒトSCD1に特異的な抗体を用いて免疫ブロッティングにより分析した。2連の免疫ブロッティングは、負荷対照としてのβ-チューブリンに対する抗体でプローブした。 siRNAを用いたSCD5発現のノックダウンは、U2OS細胞におけるアルファ-シヌクレイン毒性をレスキューすることを示す図である。U2OS細胞に、空ベクター対照(「pcDNA」)又は、スクランブル(SCR)siRNA対照(50nM)もしくはヒトSCD5 siRNAと組み合わせたアルファ-シヌクレイン(「α-シヌクレイン/pcDNA」)(10、25又は50nM)をトランスフェクトした。(図12A)細胞の健康状態は、トランスフェクションの48時間後、ATPレベルを評価することにより評定した。アルファ-シヌクレインとSCR siRNAにおける細胞毒性をアッセイの下限とし、次いですべての試料を、SCD5 siRNAを伴うpcDNAに標準化して(100%として)、標準化パーセントレスキューを計算した。バーは、3連での決定の平均値を描写し、エラーバーは、標準偏差を指し示す。両側t検定を使用して、SCR又はSCD5 siRNAを用いた対照条件(*p0.05)を比較した。アルファ-シヌクレインをトランスフェクトした細胞を、ANOVAと一緒にダネットの事後検定により、分析して、複数の比較を修正した(**p0.01、****p0.0001)。有意差は、アルファ-シヌクレインとSCD5 siRNAの、アルファ-シヌクレインとSCR対照に対する各濃度の比較で示される。(図12B)定量的RT-PCRを利用して、SCD5 mRNAのレベルを確認した。示されている値は、24時間でのSCR対照に対するSCD5 mRNAレベルにおける変化倍率である。 CAY10566を用いたSCD阻害が、細胞ATPレベルのアルファ-シヌクレインに依存した低下をレスキューしたことを示すグラフである。U2OS細胞に、アルファ-シヌクレインをトランスフェクトし、次いで、対照(ASYN)としてのDMSOで、又は市販のSCD阻害剤CAY10566の滴定で処理した。細胞のATPレベルを、トランスフェクション/処理の72時間後に評定した。ATPレベルをDMSO対照に標準化し、これを100%とした。バーは、3連での決定の平均値を描写し、エラーバーは、標準偏差を指し示す。一元ANOVAを、複数の比較を調整するボンフェローニの事後検定(*p0.05、**p0.01)と共に利用して、DMSO対照と比較したCAY10566治療効果を評価した。 CAY10566を用いたSCD阻害が、トランスフェクトしたラット皮質ニューロンにおいて、アルファ-シヌクレイン(A53T)に依存した神経突起変性を抑制したことを示すグラフである。ラット皮質ニューロンの初代培養物に、RFP(神経突起トレーサー)をコード化する蛍光レポータープラスミド、及び、対照プラスミド(空)又はアルファ-シヌクレインとA53T変異体を含有するプラスミドを同時にトランスフェクトし、ビヒクル(DMSO)、又は指示されているように10nMから10pMに及ぶCAY10566の滴定で処理した。神経突起の長さは、RFPシグナルにより6時間ごとに7日間追跡した。変性相を追求するために、神経突起の長さを、各条件に対して、神経突起の最大の長さに標準化し、その後(最長)120時間にわたってプロットした。 CAY10566を用いたSCD阻害が、アルファ-シヌクレインA53T変異を抱えるヒトiPSCに由来するニューロンにおける累積的な死亡リスクを低下させたことを示すグラフである。アルファ-シヌクレインA53T変異を抱えるヒトiPSC細胞、又は変異を野生型に修正した同系対照株をニューロンに分化転換した。単一細胞は、192時間の試験中に、生存期間について(全体的な形態に基づいて)評価した。細胞生存データを、ノンパラメトリックKaplan-Meier手順により分析して、生存確率を見積もり、これは、累積細胞死リスクとして示されている。(HR、ハザード比。P、p値(*<0.05、ns=有意ではない(>0.05))。CI、信頼区間。N、追跡したニューロンの数)。 非選択的SCD基準阻害剤CAY10566が、A53T α-シヌクレインをトランスフェクトした、ヒトiPSCに由来するニューロンにおいて、死亡リスクを低下させたことを例証するグラフである。ヒトiPSCに由来するニューロンに、RFP(形態トレーサー)をコード化する蛍光レポータープラスミド、及び、対照プラスミド(空)又はα-シヌクレイン-A53T変異(syn-A53T)を含有するプラスミドを同時にトランスフェクトした。指示されているニューロン群を、DMSO又は指示されている用量のCAY10566で処理した。単一のニューロンの寿命を、RFP蛍光シグナルの喪失、又は、神経突起もしくは細胞のブレブ喪失のようなニューロン死亡の形態学的指示に基づいて経時的に追跡した。Kaplan-Meier生存分析を使用して、累積死亡リスクのプロットを生成した。ニューロンの累積死亡リスクを、指し示されているように、時間(hrs)に対して各群にプロットした。α-シヌクレイン-A53TニューロンのCAY10566による処理は、テストした用量のそれぞれで保護的であった。Cox比例ハザード分析を使用して、相対死亡リスク又はハザード比(HR)を見積もり、P値を、ログランクテストにより決定した。CI、信頼区間。N、ニューロンの数。 SCD5選択的阻害剤が、A53T α-シヌクレインをトランスフェクトしたヒトiPSCに由来するニューロンにおける死亡リスクを低下させることを例証するグラフである。ヒトiPSCに由来するニューロンに、RFP(形態トレーサー)をコード化する蛍光レポータープラスミド、及び、対照プラスミド(空)又はα-シヌクレイン-A53T変異(syn-A53T)を含有するプラスミドを同時にトランスフェクトした。指示されているニューロン群を、DMSO又は指示されている用量のSCD5選択的阻害剤1(「SCD5-SI-1」)で処理した。単一のニューロンの寿命を、RFP蛍光シグナルの喪失、又は、神経突起もしくは細胞のブレブ喪失のようなニューロン死亡の形態学的指示に基づいて経時的に追跡した。Kaplan-Meier生存分析を使用して、累積死亡リスクのプロットを生成した。ニューロンの累積死亡リスクを、指し示されているように、時間(hrs)に対して各群にプロットした。α-シヌクレイン-A53T ニューロンのSCD5選択的阻害剤1による処理は、テストした用量のそれぞれで保護的であった。Cox比例ハザード分析を使用して、相対死亡リスク又はハザード比(HR)を見積もり、P値を、ログランクテストにより決定した。CI、信頼区間。N、ニューロンの数。 SCD阻害剤の経口投与後におけるモルモット脳における脂肪酸飽和の評価を示す一連のグラフである。モルモットには、SCD阻害剤を1日2回(12時間ごと)5日間経口的に投与した。モルモットには、ビヒクル、SCD5選択的阻害剤1(「SCD5-SI-1」)、SCD5選択的阻害剤2(「SCD5-SI-2」)、CAY10566(「CAY」)又はSCD1/SCD5阻害剤1(「SCD1/5-1」)、すべての化合物を、25mg/kgで体積に適合したビヒクル対照と投与した。5日目の最後の投与から4時間後、モルモットを屠殺し、生理食塩水での全身灌流後に脳を除去した。脳を均一化し、エステル化した脂質から脂肪酸を加水分解し、次いで、これをメチル化して、脂肪酸メチルエステル(FAME)を生成した。試料を、炎イオン化検出器(GC-FID)を備えたガスクロマトグラフで評価して、脂肪酸種の包括的な一群を定量化した。脳試料は、16(図18A)及び18(図18B)個の炭素を含有する脂肪酸(それぞれC16、C18)のレベルについて評価し、不飽和指数(DI)は、各種に対して、不飽和脂肪酸対飽和脂肪酸の比をとることにより計算した。SCD5選択的化合物、SCD5-SI-1及びSCD5-SI-2、並びにSCD非選択的阻害剤CAY10566及びSCD1/5-1は、いずれもC16 DIを低下させ、これらが脳におけるSCD活性の調節において活性であり、薬力学的反応を促進したことが指し示された。有意な変化は、C18 DIでは観察されなかった。脳試料を、C16:1n7パルミトレイン酸(図18C)又はC16:1n9モノ不飽和脂肪酸(図18D)を含むC16の位置異性体の相対的レベルについて評価した。C16:1n9脂肪酸は、β-酸化のため炭素2単位を失ったモノ不飽和C18:1n9脂肪酸に由来する。ビヒクル対照と比較して、化合物はいずれも、モノ不飽和C16:1脂肪酸のレベルを低下させた。図18E及び18Fは、リノール酸(18:2n6)(図18E)及びガンマ-リノール酸(18:3n6)(図18F)の相対的レベルについての脳試料の評価を示す。いずれの種も必須オメガ-6脂肪酸であり、いずれも、SCD5-選択的又は非選択的化合物の投与で有意に増加した。各群に対してn=8。平均をプロットした個別の点は、黒いバーにより指し示されている。エラーバーは、標準偏差を表す。データを一元ANOVAと、テューキーの事後検定により分析して、複数の比較を説明した。**p<0.01、***p<0.005、****p<0.0001。グラフ中の上の黒いバー及び対応する黒い有意差の記号は、ビヒクル対照に対する比較を指し示す。グラフ中の下のバー及び対応する有意差の記号は、化合物で処理した群の間の比較を指し示す。有意ではない変化/比較が指し示されている(n.s.)。 図１８−１の続きである。
発明の詳細な説明
本開示は、例えば、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している、細胞における毒性を抑制することにより、神経障害を治療する方法を提供する。
SCD阻害剤
SCD阻害剤は、式I〜LXIのいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容できるその塩のような、本明細書に記載されているいずれかの化合物を含む。
いくつかのアプローチは、化合物がSCDの発現又は活性を調節するかどうかを決定して、例えば、化合物がSCD阻害剤(例えば、SCD1阻害剤及び/又はSCD5阻害剤)であるかどうかを決定することで、当業界で公知であり、本発明では任意の適切なアプローチを使用できる。SCD活性アッセイは、細胞に基づくアッセイ、細胞抽出物に基づくアッセイ(例えば、ミクロソームアッセイ)、細胞なしのアッセイ(例えば、転写アッセイ)であってよく、又は実質的に精製したタンパク質を使用する。例えば、SCD阻害剤としての化合物の同定は、例えば、Shanklinら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2510〜2514頁、1991年、又は、Miyazakiら、J. Biol.Chem.275:30132〜30138頁、2000年により説明されているSCD肝臓ミクロソームアッセイを使用して行うことができる。いくつかの例において、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)に基づくアプローチを使用して、例えば、Dillonら、Anal. Chim. Acta. 627(1):99〜104頁、2008年により説明されているようにSCD活性を測定できる。ハイスループットアッセイは、例えば、Soulardら、Anal. Chim. Acta. 627(1):105〜111頁、2008年により説明されているように使用できる。SCD活性を測定するなおさらなるアプローチは、米国特許第7,790,408号に記載されている。
任意の適切な方法、例えば、質量分析、表面プラズモン共鳴(SPR)又はイムノアッセイ(例えば、免疫沈殿又は酵素結合免疫吸着測定アッセイ)を使用して、化合物がSCD(例えば、SCD1及び/又はSCD5)に結合するかどうかを決定できる。
任意の適切な方法、例えば、ノーザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、RT-PCR、質量分析又はRNA配列決定を使用して、化合物がSCD(例えば、SCD1及び/又はSCD5)の発現を調節するかどうかを決定できる。
医薬的使用
本明細書に記載されている化合物は、本発明の方法に有用であり、理論に束縛されないが、細胞において、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集、例えば、α-シヌクレインミスフォールディング及び/又は凝集によって引き起こされる毒性を阻害する能力により、望ましい効果を発揮すると考えられる。
本発明の別の態様は、神経変性疾患のような神経障害の治療及び/又は防止を必要とする対象において、それらを治療及び/又は防止する方法に関する。神経変性疾患の病変は、罹患した患者の脳組織に封入体が存在することを特徴とし得る。
ある実施形態では、本発明の方法により治療及び/又は防止され得る神経障害は、アレキサンダー病、アルパース病、AD、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マチャド-ジョセフ病、多発性硬化症、PD、ペリツェウス-メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール-リチャードソン-オルツェウスキー病、脊髄癆及びギラン-バレー症候群を含むが、それらに限定されない。
組合せ製剤及びその使用
本発明の化合物は、1つ以上の治療剤と組み合わせることができる。詳細には、治療剤は、本明細書に記載されている任意の神経障害を治療する、又は予防的に治療するものであり得る。
組合せ治療法
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は、神経障害もしくはそれに関連した症状を治療する他の作用剤と組み合わせてもよく、又は、他のタイプの治療と組み合わせて、任意の神経障害のリスクを治療、防止、及び/もしくは低下させてもよい。組合せ治療では、1つ以上の治療化合物の投与量は、単独で投与される場合、標準投与量から減少させてよい。例えば、用量は、アイソボログラム分析により、薬物の組合せ及び並べ替えから経験的に決定又は推論できる(例えば、Blackら、Neurology 65:S3〜S6、2005年)。このケースでは、化合物の投与量は、組み合わせた場合、治療効果を示すはずである。
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、in vivo投与に適している生物学的に適合可能な形態で、ヒト対象における投与用に医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様では、本発明は、適切な希釈剤、担体又は賦形剤と混和した、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法によれば、記載されている化合物又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグは、当業者により理解されるように、選択された投与経路に応じて、多彩な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ又は経皮的投与により投与され得、医薬組成物は、それに応じて製剤される。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所様式の投与を含む。非経口投与は、選択された時間にわたる連続注入によってもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体と共に経口的に投与され得、又は、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得、又は、錠剤に圧縮され得、又は食事療法の食物に直接的に組み込まれ得る。経口治療投与では、本発明の化合物は、賦形剤に組み込まれ得、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤及びウエハ剤の形態で使用され得る。
本発明の化合物は、非経口投与してもよい。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合される水中で調製され得る。分散体は、アルコールの有無を問わず、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO及びそれらの混合物中で、また、油中で、調製できる。普通の保存及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するように防腐剤を含有し得る。適切な製剤を選択及び調製する従来の手順及び原料は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(2003年、第20版)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24 NF19)、1999年刊で説明されている。
注入可能な使用に適している医薬形態は、無菌水溶液又は分散体、及び注入可能な無菌溶液又は分散体の即時調製用の無菌粉末を含む。すべてのケースにおいて、形態は、無菌でなければならず、注射器により容易に投与され得る程度に流体でなければならない。
経鼻投与用の組成物は、エーロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として簡便に製剤され得る。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容できる水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、密閉容器中の無菌形態として、単回又は複数回用量で提示され、これは、噴霧デバイスで使用するカートリッジ又はリフィルの形態をとり得る。あるいは、密閉容器は、使用後に廃棄することが意図されている計量バルブを取り付けた、一回用量の経鼻吸入器又はエーロゾル分注器のような単位分注デバイスであり得る。剤形がエーロゾル分注器を含む場合、圧縮空気のような圧縮ガス噴射剤を含有し得、これは、又はフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤であり得る。エーロゾル剤形は、ポンプ式噴霧器の形態もとり得る。バッカル又は舌下投与に適している組成物は、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤を含み、活性成分は、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン及びグリセリンのような担体と製剤される。直腸投与用組成物は、簡便には、ココアバターのような従来の坐剤ベースを含有する坐剤の形態である。
本発明の化合物は、動物、例えばヒトに、単独で、又は、本明細書で記載されているように薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な医薬上のプラクティスにより決定される。
投与量
本発明の化合物、及び/又は、本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性、投与様式、受容個体の年齢、健康状態及び重量、症状の特性及び程度、もしあれば治療の頻度及び同時治療のタイプ、並びに治療される動物における化合物のクリアランス速度のような多くの要因に応じて変化させてよい。当業者は、上の要因に基づいて適切な投与量を決定できる。本発明の化合物は、臨床的反応次第で、必要に応じて調整できる適切な投与量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、0.05mgから3000mg(固体形態として測定した)の一日投与量でヒトに投与された場合、満足すべき結果が得られる。用量範囲は、例えば、10〜1000mg(例えば、50〜800mg)を含む。いくつかの実施形態では、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000mgの化合物が投与される。好ましい用量範囲は、例えば、0.05〜15mg/kg又は0.5〜15mg/kgを含む。
あるいは、投与量は、患者の体重を使用して計算できる。例えば、患者に投与される化合物、又はその医薬組成物の用量は、0.1〜50mg/kg(例えば、0.25〜25mg/kg)の範囲になり得る。例示的な、非限定的な実施形態では、用量は、0.5〜5.0mg/kg(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5又は5.0mg/kg)又は5.0〜20mg/kg(例えば、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20mg/kg)の範囲になり得る。
[実施例1]
ステアロイル-CoA不飽和化酵素(SCD)は、1,2,4-オキサジアゾールの標的であり、SCD阻害は、酵母疾患モデルにおけるアルファ-シヌクレイン及びApoE4に依存する毒性をレスキューする
A.材料及び方法
系統の構築、及び、SCD1又はSCD5でのOLE1の置き換え
系統GMYFは、Suzukiら、Nat. Methods 8(2):159〜164頁、2011年に記載されているABC16/Green monster系統から構築した。この系統では、標準的方法を使用し、HIS3-MX6カセットを使用してYAP1を欠失させ、NAT-MX6カセットを使用してFLR1を欠失させた。ノックアウトカセットは、プラスミドの鋳型からPCR-増幅させ(例えば、Bahlerら、Yeast 14(10):943〜951頁、1998年、Longtineら、Yeast 14(10):953〜961頁、1998年を参照されたい)、酢酸リチウムに基づく形質転換を使用して、酵母に形質転換した(Gietzら、Methods Mol. Biol. 1205:1〜12頁、2014年)。yap1::his3欠失系統を、ヒスチジンを欠く培地上で選択し、flr1::NATを、100μg/mL ヌルセオテリシンを含有するプレート上で選択した。すべての系統を診断PCRにより確認した。系統W303 pdr1Δ pdr3Δは、MATa及びMATα W303aの分離系統において、kan-MX6 カセットでPDR1及びPDR3を個別に欠失させることにより、W303-1A(American Type Culture Collection (ATCC)208352)から構築し、二重に欠失した半数体を、接合し、胞子形成し、四分子解析及び非親二型四分子(non-parental ditype tetrad)の同定により同定した。系統W-erg3は、SNQ2をNAT-MX6で、YAP1をHIS3-MX6で、また、ERG3をBleMXで欠失させることにより、W303 pdr1Δ pdr3Δから誘導された。
系統ApoE-mga2Δは、G418(GENETICIN(登録商標))耐性カセット(kanMX)を使用してMGA2を欠失させた系統において、MGA2 ORFの上流及び下流で1000塩基対(bp)増幅させることにより生成し(Piotrowskiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112(12):E1490〜1497頁、2015年)、BY4741(ATCC 201388)の遺伝的背景において、生じた欠失カセットをApoE4系統に形質転換した。記載されているApoE系統は、例えば、特許の国際公開公報である国際公開第2016/040794号に記載されており、これは、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
アルファ-シヌクレイン発現系統は、アルファ-シヌクレイン構築物が緑色蛍光タンパク質(GFP)タグを欠くことを除いて、Suら、Dis. Model Mech. 3(3-4):194〜208頁、2010年に記載されているものと同一の手段で作った。
系統ole1Δ(酵母ole1欠失変異体)は、BY4741におけるOLE1をNAT-MX6で欠失させることにより構築し、1000bpまで上流及び下流のORFに隣接するプライマーを用いて生じた系統のゲノムDNAからの欠失カセットを増幅させ、生じた欠失カセットをW303 pdr1Δ pdr3Δに形質転換し、G418(200μg/mL)及びノーセオスリシン(100μg/mL)と0.01% TWEEN(登録商標)-20、並びに0.5mMオレイン酸及びパルミトレイン酸を含有するYPD培地に、形質転換細胞を播種した。
SCD1又はSCD5を、単体の不飽和化酵素として発現する酵母系統を生成するために、ヒトSCD1及びSCD5遺伝子を、cDNA(SCD1ではHarvard PlasmIDデータベースClone ID HsCD00340237及びSCD5ではHsCD00342695)から、酵母TDH3プロモーターとCYC1ターミネーターの間で、酵母プラスミドpRS316(ATCC 77145)中にクローン化した。酵母OLE1のコード配列も、このプラスミド中にクローン化した)。次いで、これらのクローンを、ole1Δ系統に形質転換し、2%グルコース(w/v)を有するCSM-Ura培地(ウラシルがないCSM)に播種し、独立したコロニーを単離し、増幅した。
化合物のプロファイリング方法
すべての化合物のプロファイリング実験は、同一の基本的プロトコールを使用して行った。異なる遺伝的背景(例えば、遺伝子欠失)又は条件(例えば、オレイン酸及びパルミトレイン酸の添加)を、以下で指し示されているように置き換えた。
標準的技術を使用して、酵母を完全合成培地(CSM)及び2%(w/v)炭素供給源(グルコース、ラフィノース又はガラクトース)を補充した酵母窒素ベース中で培養し、毒性の疾患タンパク質の発現を調節した。最初の種培養は、3mL CSM-グルコース培地中に接種し、30℃の振とうインキュベーター(225rpm)中で、終夜インキュベートした。次いで、朝の飽和培養物を、新鮮なCSM-ラフィノース培地中において1:20で希釈し、約0.4〜0.8のOD600(光学密度)まで、30℃にて6時間振とうさせながら成長させた。
化合物ストック(100% DMSO中の10mM)を、円形の384ウェルv底ポリプロピレンプレート中に配置し、指示されている希釈因子に従って希釈した。化合物の投与は2つの個別のステップで行った。まず、15μLのCSM-ガラクトース(毒性タンパク質の発現を誘導する)を、MULTIDROP(商標)Combi試薬分注器を使用して、透明な384ウェルアッセイプレートに分注した。次いで、希釈した化合物ストックのプレートは、100nLの化合物を送達するスロット付きピンを含有する384ピンツールを搭載した自動ワークステーション(Perkin Elmer JANUS(商標))を使用してアッセイプレートに適用した。次いで、上記の培養物を、CSM-ガラクトース中で、2×濃度(アルファ-シヌクレイン及びApoEで、0.03及び0.08、最終OD600 0.015及び0.04)に希釈した。野生型及びOle1/SCD1/SCD5プラスミド含有系統では、2×細胞密度は、0.02であった。次いで、すべての実験において、15μL培養物をピンニングアッセイプレート(pinned assay plate)中に分注して、30μLの1×OD600の培養物及び最高薬物濃度33.3μMを達成した。96ウェルアッセイ(図1A及び1B)では、DMSO中の化合物希釈物を、96ウェルプレート中で生成し、1μLを、96ウェル透明底アッセイプレートに手作業でピペットした。
オレイン酸及びパルミトレイン酸の補充を伴う実験(図2A、2B、4及び5)では、まず、TWEEN(登録商標)-20を0.01%の濃度で培養基に添加した。次いで、オレイン酸及びパルミトレイン酸の両方を、指示された濃度(0.08から0.5mM)で添加し、化合物のピンニング又は酵母の添加前に、徹底的に混合した。
Ole1、SCD1又はSCD5のプラスミドからのコピーを使用した実験(図3B、6及び7)では、ウラシルを欠く培地(SX-Ura、Xは、グルコース、ラフィノース又はガラクトース)を、化合物のプロファイリングプロトコールの全ステップに使用して、アッセイを通じての維持を確実にした。
酵母の送達後、アッセイプレートを、30℃にて24から4040hの加湿条件下でインキュベートした。ApoE4のレスキュー実験を24時間、aSyn実験を4040h、Ole1を24時間及びSCD1/SCD5を4040hで止めた。酵母の増殖は、マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer EnVision(商標))を使用して、各ウェルのOD600を読み取ることによりモニターした。データを以下のように分析した。モデルのレスキュー実験では、DMSO対照に対するバックグラウンドの差し引き及び変化倍率の計算[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)、0.035は、30μLの培地のみを含有する空のウェルにより生じるOD600である]により、未加工データを加工した。野生型細胞の増殖阻害では、バックグラウンドの差分、及び、系統に対する未処理条件の値をパーセントに変換すること[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100%]により、未加工データを加工した。
化合物の供給源
化合物は、以下のように供給された。シクロヘキシミド(Sigma Aldrich)、A939572(Abcam)、CAY10566(Abcam)、MF-438(Calbiochem)、MK-8245(Selleckchem)、オレイン酸(Sigma Aldrich)、パルミトレイン酸(Acros organics)、ミコフェノール酸(Sigma Aldrich)及びツニカマイシン(Cayman Chemical)。
化合物1は、構造
を有する。
化合物1は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、以下のスキーム
で示されている通りである。
ステップ1:1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製。
テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(5.0g、16.4mmol)の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、16.4mL)を添加した。混合物を20℃にて2時間撹拌し、次いで、pH1まで濃塩酸を添加することにより酸性化した。混合物をジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.25g、11.2mmol、68%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 3.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H).
ステップ2:N-(2-(4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミドの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.0g、6.89mmol)の撹拌した溶液に、N-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンズイミドアミド(1.62g、8.27mmol)、N-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(2.67g、20.67mmol、3.61mL)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(2.62g、6.89mmol)を添加した。混合物を、20℃にて2時間撹拌し、次いで120℃にて2時間温めた。反応混合物は、水(40mL)を添加することによりクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1:2)により精製して、黄色固体を得た。黄色固体を酢酸エチル(30mL)で洗浄し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、N-(2-(4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド(1.29g、2.86mmol、42%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 7H), 3.37 - 3.06 (m, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.3.
化合物2は、構造
を有する。
化合物2は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物2は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
ステップ1:1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリルの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール(400mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛(209mg、1.78mmol、112μL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(205mg、178μmol、0.10当量)を添加した。混合物を、100℃にて16時間加熱し、次いで20℃に冷却し、水(10mL)を添加し、生じた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル(40mL)を粗生成物に添加し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(250mg、1.46mmol、82%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
ステップ2:(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミドの調製。
エタノール(2mL)中の1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(100mg、584μmol)の撹拌した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(81mg、1.17mmol)、トリエチルアミン(118mg、1.17mmol、161μL)及び水(200μL)を添加した。混合物を、75℃にて2時間加熱した。20℃に冷却した後で、水(5mL)を溶液に添加した。混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミド(140mg)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 205.1.
ステップ3:N-(2-(4-(3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミドの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(120mg、413μmol)の撹拌した溶液に、(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミド(101mg、496μmol)、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(156mg、413μmol)及びN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(160mg、1.24mmol、216μL)を添加した。混合物を、20℃にて2時間撹拌した、次いで120℃にて2時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×2.5mm、5μm、移動相:[水(10mM炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]、B%:30%-65%、12分)により直接精製して、N-(2-(4-(3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド(46mg、101μmol、25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.66 (dd, J=0.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 4.46 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J=3.6, 10.5, 14.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 459.3.
化合物3は、構造
を有する。
化合物3は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物3は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
ステップ1:1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製。
テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(5.0g、16.4mmol)の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、16.4mL)を添加した。混合物を、20℃にて2時間撹拌し、次いで、pH1まで濃塩酸を添加することにより酸化した。混合物をジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.25g、11.2mmol、68%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 3.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H).
ステップ2:N-(2-(4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミドの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.0g、6.89mmol)の撹拌した溶液に、N-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンズイミドアミド(1.62g、8.27mmol)、N-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(2.67g、20.67mmol、3.61mL)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(2.62g、6.89mmol)を添加した。混合物を、20℃にて2時間撹拌し、次いで120℃にて2時間温めた。反応混合物は、水(40mL)を添加することによりクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1:2)により精製して、黄色固体を得た。黄色固体を酢酸エチル(30mL)で洗浄し、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、N-(2-(4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド(1.29g、2.86mmol、42%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 7H), 3.37 - 3.06 (m, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.3.
化合物4は、構造
を有する。
化合物4は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物4は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
ステップ1:1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリルの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール(400mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛(209mg、1.78mmol、112μL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(205mg、178μmol、0.10当量)を添加した。混合物を、100℃にて16時間加熱し、次いで20℃に冷却し、水(10mL)を添加し、生じた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル(40mL)を粗生成物に添加し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(250mg、1.46mmol、82%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
ステップ2:(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミドの調製。
エタノール(2mL)中の1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(100mg、584μmol)の撹拌した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(81mg、1.17mmol)、トリエチルアミン(118mg、1.17mmol、161μL)及び水(200μL)を添加した。混合物を、75℃にて2時間加熱した。20℃に冷却した後で、水(5mL)を溶液に添加した。混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミド(140mg)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 205.1.
ステップ3:N-(2-(4-(3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミドの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-(2-ベンズアミドアセチル)ピペリジン-4-カルボン酸(120mg、413μmol)の撹拌した溶液に、(Z)-N'-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-カルボキシミドアミド(101mg、496μmol)、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(156mg、413μmol)及びN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(160mg、1.24mmol、216μL)を添加した。混合物を20℃にて2時間撹拌し、次いで、120℃にて2時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150×2.5mm、5μm、移動相:[水(10mM炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]、B%:30%-65%、12分)により直接精製して、N-(2-(4-(3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド(46mg、101μmol、25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.66 (dd, J=0.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 4.46 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J=3.6, 10.5, 14.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 459.3.
化合物5は、構造
を有する。
化合物5は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物5は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
ステップ1:N-[(R)-2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミド及びN-[(S)-2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミドの調製。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-ピペリジル)-1,2,4-オキサジアゾール(150mg、518μmol)及び2-ベンズアミドプロパン酸(105mg、544μmol)の撹拌した溶液に、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(196mg、518μmol)及びN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(201mg、1.56mmol、271μL)を添加した。混合物を20℃にて5時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC(カラム:Luna C18 150×25、5μm、移動相:[水(10mM炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]、B%:35%-65%、12分)により精製して、rac-N-(1-(4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ベンズアミドを得、次いで生成物を、SFC分離(カラム:AD(250×30mm、5μm)、移動相:[Neu-IPA]、B%:42%-42%、分)により精製して、N-[2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミド、鏡像異性体1(63mg、134.93μmol、26%)を白色固体として得、N-[2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミド、鏡像異性体2(56mg、120μmol、23%を白色固体として得た。
N-[2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミド、鏡像異性体1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (br dd, J=7.3, 16.1 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 5H), 7.11 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.42 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.09 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 1.30 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 465.3. ee = 100%.
N-[2-[4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]ベンズアミド、鏡像異性体2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (br dd, J=7.6, 16.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 5H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.00 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.45 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 1H), 2.12 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 465.3. ee = 99.6
化合物6は、構造
を有する。
化合物6は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物6は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br s, 1H), 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.56 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 460.2.
化合物7は、構造
を有する。
化合物7は、当業界で公知の方法により合成され得る。例えば、化合物7は、以下のスキーム
で示されているように合成され得る。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 4.60 - 4.41 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.25 (br t, J=14.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H); LCMS(ESI) m/z: [M+H]+:472.3.
薬物耐性変異選択
系統GMYF及びW-erg3を、CSM-グルコース中で、飽和するまで成長させ、遠心分離し、リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)中で再懸濁し、2%ガラクトース(w/v)、2%(w/v)寒天及び10μM化合物3を有するCSMを含有する頑丈な15cmペトリ皿に、107細胞/プレートの密度で播種し、30℃にてインキュベートした。耐性コロニーを5〜7日後に単離した、同一の培地で再画線し、耐性を再確認した。次いで、ゲノムDNAを単離するため、YeaStar(商標)酵母ゲノムDNAキット(Zymo Research)を使用して、実証した系統の培養物を接種した。
配列決定のために、ライブラリーは、Illumina NEXTERA(商標)ライブラリープレップキットを使用して調製し、Illumina HiSeq(商標)2500 1×50bpにより配列した(シングルエンド読み取り)。配列は、Burrows-Wheeler Aligner(BWA、例えば、Liら、Bioinformatics 25:1754〜1760頁、2009年、Liら、Bioinformatics 2010、Epub(PMID 20080505)を参照されたい)を使用して、出芽酵母基準ゲノム(S288CCR64-1-1、Saccharomyces Genome Database(SGD))に整列させた。BWAが出力したSAIファイルは、BWAを使用してSAMファイルに変換した。SAMファイルは、SAMtools 1.3.1を使用してソートした(Liら、Bioinformatics 25:2079〜2079頁、2009年)。Freebayesを使用して、変異体(単一ヌクレオチドの多形現象(SNP)、挿入欠失)を同定した(例えば、arXiv:1207.3907を参照されたい)。変異体の位置は、snpEFFを使用して要約した(Cingolaniら、Fly(Austin)6(2):80〜92頁、2012年)。
定量的脂質プロファイリング
酵母系統W303 pdr1Δ pdr3Δの終夜培養物は、2%(w/v)ラフィノースを有し、OD600 0.25のCSM培地に希釈し、再懸濁する前に、2%(w/v)ガラクトースを有するCSM培地中において0.2のOD600で4時間成長させ、化合物2又はDMSOを指示された濃度で添加した。細胞は、指示された時点に成長させてから、遠心分離し、PBS中で1回洗浄し、沈殿物を凍結した。脂質は、沈殿物から抽出し、600μLメタノール、300μL水及び400μLクロロホルム中で沈殿物を、再懸濁することにより、続いて、ガラスビーズと1分間ボルテックスすることにより細胞溶解した。次いで、試料を10,000×gで10分間遠心分離し、形成された下層(有機物/脂質)を、新たな試験管内に移動させ、蒸発させた。次いで、試料は、Dionex UltiMate(登録商標)3000超高速液体クロマトグラフィー系に連結したThermo Scientific Q Exactive(商標)Orbitrap(商標)を使用して、Tafesseら、PLoS Pathog.11(10):e1005188、2015年に記載されている方法に従って、LC/MS/MSにより分析した。
B.結果
1,2,4-オキサジアゾールの細胞増殖に対する効果は、ApoE4毒性について、対照条件及び酵母モデルで評定した(特許の国際公開公報である国際公開第2016/040794号を参照されたい)。対照条件は、ラフィノースを炭素供給源として使用した非誘導条件下でのApoE4系統の増殖であった。1,2,4-オキサジアゾールは、ApoE4モデル(図1A、上パネル)におけるベル形状レスキュー曲線を呈した。これらの化合物は、より高い濃度で、対照条件における増殖を阻害した(図1B、下パネル)。モデルの効力レスキューは、テストした一連の1,2,4-オキサジアゾール全体で、増殖阻害の効力と相互に十分に関連付けられた(図1B)。これらの関係は、増殖阻害は、「オンターゲット」活性、すなわち、増殖を遅くする標的の過剰活性化又は阻害から生じることを指し示す。
薬物耐性変異体を使用して、例えば、薬物の結合を防止又は減少させ、ひいては阻害用量の1,2,4-オキサジアゾール濃度の下で増殖させることにより、化合物の標的を同定できる。20種の薬物耐性変異体を単離し、薬物耐性に関連する遺伝子病変を同定するために、変異体に全ゲノム配列決定を施した。驚くべきことに、薬物耐性変異体で同定されたすべての変異は、酵母における唯一のステアロイル-CoA不飽和化酵素(SCD、Δ9-不飽和化酵素とも呼ばれる)OLE1(YGL055W)に限局していた(図9)。薬物耐性変異体は、具体的には、1,2,4-オキサジアゾールに対する耐性を付与されているが、他の毒性化合物に交差耐性ではない。同定されたole1変異体は、挿入欠失、A305V、L118Δ、S190T、A305T、I301N、A91T、S190T、P123T及びE118Qを含む置換変異体を含んでいた。野生型OLE1の配列に対するこれらの変異体は、以下で示されている。
MPTSGTTIELIDDQFPKDDSASSGIVDEVDLTEANILATGLNKKAPRIVNGFGSLMGSKE
MVSVEFDKKGNEKKSNLDRLLEKDNQEKEEAKTKIHISEQPWTLNNWHQHLNWLNMVLVC
GMPMIGWYFALSGKVPLHLNVFLFSVFYYAVGGVSITAGYHRLWSHRSYSAHWPLRLFYA
IFGCASVEGSAKWWGHSHRIHHRYTDTLRDPYDARRGLWYSHMGWMLLKPNPKYKARADI
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IYLTSLVGLAYDLKKFSQNAIEEALIQQEQKKINKKKAKINWGPVLTDLPMWDKQTFLAK
SKENKGLVIISGIVHDVSGYISEHPGGETLIKTALGKDATKAFSGGVYRHSNAAQNVLAD
MRVAVIKESKNSAIRMASKRGEIYETGKFF
(配列番号1)
これらのデータは、Ole1が、1,2,4-オキサジアゾールの標的であることを強く示唆する。さらに、外因性オレイン酸を添加すると、野生型細胞の増殖阻害、及びアルファ-シヌクレイン毒性の酵母疾患モデルにおける毒性のレスキューの両方が無効になった(図2A及び2B、それぞれ)。同じく、これらの効果は、1,2,4-オキサジアゾールに特異的であるが、他の毒性化合物にはそうではなかった。
薬物耐性Ole1変異体は、野生型細胞において、1,2,4-オキサジアゾールで誘導される増殖阻害を抑制した(図3A)。同変異体は、アルファ-シヌクレインモデルに関して、EC50(最大反応の半分を示す濃度)も上昇させ、これは、標的への結合の減少と一致する。用量反応におけるこれらのシフトは、1,2,4-オキサジアゾールに特異的である。これらのデータは、Ole1/SCDが、増殖阻害、及び、疾患モデルにおける毒性レスキューの両方の標的であることをさらに裏付ける。
OLE1遺伝子は、出芽酵母に必須である。しかし、OLE1(ole1Δ)を欠失した系統は、培養基にオレイン/パルミトレイン酸を補充された場合、生存可能になる。外因性脂肪酸を補充したole1Δ系統は、1,2,4-オキサジアゾールに完全に耐性であった(図4)。言い換えれば、標的のOle1がなければ、1,2,4-オキサジアゾールは、増殖阻害活性を有さない。それとは別に、化学遺伝学アプローチにより、Ole1を調節する転写因子MGA2が同定された。MGA2(mga2Δ)の遺伝子欠失により、1,2,4-オキサジアゾールの効果が表型模写された(図5)。mga2Δ細胞は、Ole1レベルを低下させ、自らが酵母疾患モデル(例えば、ApoE4モデル)における毒性をレスキューする。オレイン酸を有する培養基を添加すると、この効果は、上記の結果と同様に無効になった。これらのデータと一致して、酵母細胞の1,2,4-オキサジアゾール化合物2を用いた処理は、脂質の不飽和化を阻害した(図8A〜8D)。全体として、これらのデータは、Ole1/SCDが1,2,4-オキサジアゾールの標的であることのなおさらなる証拠を示す。
ヒトSCDタンパク質SCD1又はSCD5を発現するヒト化酵母系統は、OLE1の遺伝的欠失及びヒトSCD1又はSCD5のプラスミドにおける発現により生成した。OLE1を発現する酵母は、酵母酵素を標的としないことが示唆されるA939572、CAY10566、MF-438及びMK-8245のような公知のSCD1/SCD5阻害剤に耐性である(図6)。非常に対照的に、ヒト化系統のSCD1及びSCD5では、公知のSCD1/SCD5阻害剤がきわめて強力であり、低ナノモルで最大半減阻害濃度(IC50)値を示した(図6)。
1,2,4-オキサジアゾールの効果は、ヒト化SCD1及びSCD5モデルの両方でも評価した。1,2,4-オキサジアゾールは、SCD1及び/又はSCD1酵母系統の増殖を阻害し、3つのSCDタンパク質の間における構造-活性関係(SAR)における差を観察した(図7)。一部の化合物は、SCD1及びSCD5系統の両方の増殖を阻害した。他の化合物は、酵母酵素のみを標的とすると考えられた。テストした全250種の1,2,4-オキサジアゾールのうち、117種の化合物が、ヒト酵素、すなわち、SCD1及び/又はSCD5に対して、有意な活性(例えば、50%超の増殖阻害)を呈した。異なるSARは、1,2,4-オキサジアゾールの標的であるSCDについて確かなさらなる証拠を示す。
最終的に、1,2,4-オキサジアゾール化合物2を用いた酵母細胞の処理は、脂質の不飽和化を阻害し(図8A〜8D)、SCDが1,2,4-オキサジアゾールの標的である追加の確証を示す。
まとめると、これらのデータは、Ole1/SCDは、1,2,4-オキサジアゾールの標的であること、及びこれらの化合物は、Ole1/SCDを阻害することを実証する。さらに、これらのデータは、Ole1/SCDの阻害は、ApoE4及びアルファ-シヌクレインモデルを含む酵母モデルにおける神経疾患タンパク質の発現に関連する細胞毒性をレスキューすることを示し、これにより、SCD阻害は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経障害の治療手段であることが示唆された。
[実施例2]
SCD阻害は、アルファ-シヌクレインに依存する細胞毒性、神経突起変性及び神経細胞死をレスキューする
A.材料及び方法
分子生物学的供給源及び化合物供給源
発現により、アルファ-シヌクレイン野生型及びA53T(SNCA)が構築され、空ベクター対照(pcDNA、pCAGG)及びmRab1aは、Whitehead Institute(Massachusetts Institute of Technology、Cambridge、MA)から得た。pSF-CAGプラスミドは、Oxford Genetics(Oxford、UK)から得た。赤色蛍光タンパク質(RFP)レポータープラスミド、pSF-MAP2-mAppleは、CAGプロモーターをヒトMAP2プロモーター配列で置き換え、mAppleコード配列を複数のクローニング部位に挿入することにより、構築した。RFPレポータープラスミド、pSF-CAG-mKate2は、PCRアセンブリで、mKate2コード配列をpSF-CAG プラスミドに挿入することにより生成した。CAY10566は、Abcamから購入した。SCD1及びSCD5に対する「SMARTpool」siRNAは、GE Dharmaconから購入した。
細胞培養
継代12から22の間のU2OS細胞(Sigma-Aldrich)を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Thermo Fisher)を補充したMcCoyの5A培地(ATCC)中で培養した。SCNA遺伝子(S3)中に三倍体を含有する人工多能性幹細胞(iPSC)に由来するニューロンは、以前に説明されているように(Chungら、Science 342(6161):983〜987頁、2013年)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、環状アデノシン一リン酸(cAMP)及びグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)を補充した増殖培地中で維持した。4週間後、細胞をニューロンに分化し、細胞を採取し、RNAを抽出した。PC12細胞(ATCC)は、15%ウマ血清及び2.5%ウシ胎仔血清(Thermo Fisher)を補充したF12K培地中で培養した。ラットPC12細胞(継代22)から抽出したRNAは、SCD1及びSCD5を発現させる陰性対照として使用した。
RNA精製及び逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)
細胞(iPSCに由来するニューロン、PC12及びU2OS)は、氷冷したPBS(pH 7.4)ですすいだ。RNEasy(登録商標)Mini Kitを使用して、製造者(Qiagen)の指示に従って、全体のRNAを精製した。MASTERCYCLER(登録商標)Proサーマルサイクラー(Eppendorf)中で、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher)を使用して、150ng RNAを用いて逆転写を行った。StepOnePlus(商標)Real-Time PCR System(Thermo Fisher)中でTaqMan(登録商標)Fast Advanced Master Mixを使用して、20μLの合計反応体積中、2μL cDNA生成物のリアルタイムPCR分析を二重に実行した。SCD1及びSCD5のリアルタイム増幅のためのプライマー対及びプローブ(それぞれApplied Biosystems #Hs01682761_m1及び#Hs00227692_m1)は、予め設計されたTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイであった。ヒトベータアクチンを、内因性ハウスキーピング対照(Applied Biosystems #4310881E)として使用した。遺伝子転写産物存在率の相対量は、ΔΔCt方法を使用して計算した。
ウエスタン免疫ブロッティング
細胞を、氷冷PBSですすぎ、氷上で15分間、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma-Aldrich)を含有する氷冷ラジオイムノアッセイ沈殿緩衝液(RIPA、Thermo Fisher)中に溶解した。溶解物を、4℃にて、10,000×gで10分間遠心分離した。上澄みを収集し、タンパク質濃度は、ビシンコニン酸(BCA)キット(Pierce)を使用して測定した。総タンパクの10マイクログラムは、電気泳動により、4〜12% NuPAGE(登録商標)Bis-Trisゲル(Thermo Fisher)中で分解し、次いで、iBlot(登録商標)系(Thermo Fisher)を使用してニトロセルロース膜に移した。膜を、ODYSSEY(登録商標)ブロッキング緩衝液(LI-COR Biosciences)及びPBSが1:1の希釈物で、室温にて1時間ブロックし、続いて、4℃にて、0.1%のTWEEN(登録商標)-20を含有するブロッキング緩衝液中で、一次抗SCD1(1/1000希釈、Abcam)及び抗β-チューブリン(1/4000希釈、Sigma-Aldrich)抗体と、穏やかに揺動させながら終夜インキュベートした。PBSと0.1% TWEEN(登録商標)-20(PBST)で3回洗浄した後で、ブロットは、IRDye(登録商標)680又は800(1:8,000、Rockland Immunochemicals)に接合した二次抗体と、ブロッキング緩衝液中で、室温にて2時間インキュベートした。PBSTで3回、及び水で2回洗浄した後で、ブロットを、ODYSSEY(登録商標)定量蛍光撮像系(LI-COR Biosciences)でスキャンした。
U2OS細胞のトランスフェクション
U2OS細胞は、0.25%トリプシン-EDTA(Thermo Fisher)を使用して、37℃にて5分間トリプシン処理し、続いて、800rpmで、室温にて5分間遠心分離した。細胞沈殿物は、SE溶液(Lonza Biologics, Inc.)中に、1×104細胞/μLの密度で再懸濁した。アルファ-シヌクレイン野生型又は空の対照(pcDNA)プラスミドは、1,000,000細胞当たり10mgの比でトランスフェクトした。遺伝的修飾因子の研究では、SNCAプラスミドの存在下で、mRab1aを様々な濃度にて滴定した。ヌクレオフェクションは、4D-NUCLEOFECTOR(商標)System(Lonza Biosciences, Inc.)を使用して、20μL Nucleocuvette(商標)ストリップ、又は、100μlシングルNucleocuvette(商標)中で、プログラムコードCM130で行った。細胞は、さらに取り扱う前にヌクレオフェクションの10〜15分後、室温にて回収した。予め温めた培地を添加し、細胞を均質な懸濁液に、徹底的に、しかし穏やかに混合してから播種した。細胞は、カスタマイズした半自動ピペッティングプログラム(VIAFLO 384/96、Integra Biosciences)を使用して、2×104細胞/100μl/ウェルで96ウェルのPLDコーティング白色プレート(Corning、Inc.)にシードした。
U2OS ATPアッセイ
基準SCD阻害剤(CAY10566、A939572及びMF-438)の粉末を再懸濁し、DMSO中で段階希釈した。次いで、化合物処理溶液を、完全U2OS増殖培地中で調製し、その結果、化合物は、意図されている最終処理濃度より6倍高い濃度で保持した。ヌクレオフェクションの4時間後、次いで、20μLの6×化合物溶液は、SNCAトランスフェクト細胞及び100μL培養基を含有するウェルに添加した。最終DMSO濃度は、0.3%であった。プレートを穏やかに揺動して、薬液をウェル培地中で混合し、プレートを化合物と72時間インキュベートした。プレートを、MicroClime(登録商標)の蓋(Labcyte Inc.)でシールして、蒸発及びばらつきを抑制した。次いで、ATP含有量は、CellTiter-Glo(登録商標)キット(Promega)を使用して測定し、EnVisionマルチモードプレートリーダー(Perkin Elmer)で、蛍光シグナルを測定した。
一次ニューロンのトランスフェクション
96ウェルプレート(Greiner Bio-One)で培養したラットの一次皮質ニューロンに、5〜6div(in vitroでの日数)でのリポフェクションにより、蛍光性レポータープラスミド(mKate2をコード化する)、及び空又はアルファ-シヌクレイン-A53過剰発現プラスミドを同時にトランスフェクトした。LIPOFECTAMINE(登録商標)2000トランスフェクション試薬(Thermo Fisher)(0.5μl/ウェル)を、NEUROBASAL(登録商標)培地(Thermo Fisher)中で希釈し、5〜10分インキュベートした。次いで、LIPOFECTAMINE(登録商標)/NEUROBASAL(登録商標)混合物を、NEUROBASAL(登録商標)培地中で希釈したプラスミドカクテルに滴下添加し、およそ40分インキュベートした。この時間中、ニューロン上の馴化培地を、NEUROBASAL(登録商標)培地(NBKY)中の1×キヌレン酸(Sigma-Aldrich)を含有する培地で置き換えた。LIPOFECTAMINE(登録商標)/DNA複合溶液を、続いて、96ウェルプレートにおけるNBKY培地中のニューロンに滴下添加した。リポフェクションは、標準的な細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2)中で30〜40分実行した。次いで、ニューロンは、NEUROBASAL(登録商標)培地、及びB-27サプリメントを含有する50%馴化/50%新鮮NEUROBASAL(登録商標)培地で洗浄し、GlutaMax(商標)(Thermo Fisher)(NBM)を培養に適用した。
ヒト対照及び患者に由来する分化転換したニューロンに、以下の点:リポフェクションをおよそ時間実行し、最終的な培地の置き換えは、BDNF、GNDF、cAMP、アスコルビン酸及びラミニンを補充したBrainPhys(商標)培地によることを除いて、上に記載したラット一次ニューロンのプロトコールに従って、ヒトMAP2プロモーター(MAP2-mApple)によって活動するRFPレポーターをトランスフェクトした。
神経突起変性アッセイ
トランスフェクトしたラット皮質ニューロン培養物は、トランスフェクションの4〜6時間後、DMSO又はCAY10566化合物で処理した。ビヒクル又は化合物を、指示された濃度のNBM中で希釈した。培養プレートは、IncuCyte(登録商標)ZOOM(Essen Bioscience)インキュベーター/撮像系において、6時間間隔でおよそ1週間撮像した。トランスフェクトしたニューロンの神経突起の長さは、RFPレポーター、mKate2により追跡し、NeuroTrack(商標)Software Module(Essen Bioscience)により測定した。神経突起の長さを、各トランスフェクション群(6つの複製ウェル)で神経突起の最大の長さに標準化し、プロットして、神経突起変性相を評定した。
ニューロン生存アッセイ
トランスフェクトしたニューロンの培養物を、ロボット顕微鏡法により、指示された日数にわたり12〜24時間間隔で撮像した。蛍光画像は、電動ステージ、20×長作動距離(ELWD)対物レンズ及びAndor Zyla cMOSカメラを備えたNikon Eclipse Ti顕微鏡で取得した。画像の取得中、温度、CO2及び湿度を管理するオン状態の環境チャンバ(Okolab)中に、マイクロプレートを閉じた。画像を加工し、R and ImageJソフトウェアで、カスタムメイドしたスクリプトにより分析した。個々のニューロンの寿命は、ImageJで蛍光標識ニューロンを追跡することにより決定した。ニューロンの死亡は、RFPシグナルの欠如又は細胞体の破裂が生じた場合に、発生したと決定した。Cox比例ハザード分析を使用して、累積ハザードプロットを生成し、ニューロンの死亡リスクを決定した。ログランクテストを使用して、ニューロンコホート間における生存曲線の乖離の統計的有意性を決定した。
B.結果
アルファ-シヌクレイン病変に関連している細胞事象を調査するために、細胞の健康状態及び生存能力に関しての一般的代用品であるトランスフェクトしたU2OS細胞において、アルファ-シヌクレイン発現の細胞ATP含有量に対する効果を測定するアッセイを開発した。アルファ-シヌクレインをトランスフェクトしたU2OS細胞は、「空」pCDNAベクター対照をトランスフェクトした細胞に対して、細胞ATPレベルの有意な低下を呈した(図10)。アルファ-シヌクレインに依存した、このATPレベルの低下の関連性を評価するために、U2OSに、アルファ-シヌクレイン、及び、ニューロンにおけるアルファ-シヌクレイン毒性の公知の遺伝的修飾因子であり、細胞内小胞の輸送に関与する哺乳類Rab1a(mRab1a、Rab GTPaseファミリーメンバー)を同時にトランスフェクトした(Cooperら、Science 313(5785):324〜328頁、2006年)。mRab1aをアルファ-シヌクレインと同時にU2OS細胞にトランスフェクトすると、細胞ATPレベルは、アルファ-シヌクレイン単体と比較して、同時トランスフェクト細胞において有意に高くなったことが実証された。このアルファ-シヌクレイン毒性のレスキューは、ニューロンにおける毒性の発生を連想させ、これにより、U2OS細胞における、アルファ-シヌクレインに依存したATP含有量の減少は、細胞の類似した病理学的事象を再現している可能性があることが指し示される。これは、U2OSモデルは、アルファ-シヌクレインの生物学的性質及び毒性の評価に有用であると指し示す。
ヒトは、ステアロイル-CoA不飽和化酵素SCD1及びSCD5の2つの異なるアイソフォームを発現することが公知である(Wangら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 332(3):735〜42頁、2005年)。SCD1及びSCD5転写産物のレベルは、まず、RT-PCRにより評価して、ヒトU2OS細胞株が、SCD阻害剤の効果を特徴づけるのに使用できるかどうかを決定した。U2OS細胞から単離されたmRNAの分析により、この細胞株は、測定可能なレベルのSCD1及びSCD5の両方を発現し、SCD1の相対的なレベルはおよそ4倍高かったことが実証された(図11A)。ヒト脳試料は、SCD1及びSCD5の両方を発現すると以前に示されている(Wangら、上記)ので、アルファ-シヌクレイン遺伝子の三倍体を含有するヒトiPSCに由来するニューロン(S3ニューロン)から抽出したRNAも、SCD1及びSCD5 RT-PCRプローブセットに対する陽性対照として分析した。発表されている結果と同様に、ヒトS3ニューロンの培養物は、SCD1及びSCD5の両方を発現し、SCD1の発現はおよそ25%高いことが見出された。ラットPC12細胞から調製したRNA抽出物では、ヒトプローブセットの特異性が実証されたが、その理由は、これらの試料で有意な増幅が検出されなかったためである。
RT-PCRの結果を確認し、拡大適用するために、S3ニューロン及びU2OS細胞からの細胞抽出物を、ウエスタン免疫ブロッティングにより、SCD1タンパク質の発現について分析した。この分析により、両方の細胞集団が、ベータ-チューブリンを持つ対照に対して類似したレベルでSCD1を発現したことが確認された(図11B)。これらの細胞調製物においてSCD5タンパク質を測定しようとする試みは、市販の抗体がこの目的に適していないと思われるため、失敗に終わった。
U2OS細胞におけるアルファ-シヌクレイン誘導毒性の媒介におけるSCDの潜在的な役割を、SCD1及びSCD5発現のsiRNAノックダウンにより評価した。U2OS細胞に、空ベクター対照又はアルファ-シヌクレインを含有する同一のプラスミドをトランスフェクトした。細胞は、ヒトSCD1又はSCD5に対する対照スクランブルsiRNA(複数可)でも同時処理した。SCD1 siRNAで処理した細胞は、アルファ-シヌクレインの存在下又は非存在下で、ATPレベルにおける全般的上昇を呈した。したがって、アルファ-シヌクレイン毒性の媒介におけるSCD1の特異的な役割は、これらの実験条件下で評価できなかった。しかし、SCD5をノックダウンすると、SCD5 mRNAのレベルと逆相関した濃度に依存したレスキューが生じ(図12A及び12B)、これにより、SCD5転写産物、続いてタンパク質及び活性を抑制し、有益な効果を示したことが示唆されている。
アルファ-シヌクレインの細胞毒性の媒介におけるSCDの潜在的な役割をさらに調査するために、アルファ-シヌクレインをトランスフェクトしたU2OS細胞も、市販のSCD阻害剤(CAY10566)の滴定で処理した。ATPレベルは、処理の72時間後に評定した。CAY10566は、アルファ-シヌクレインに依存したATPレベルの低下を、濃度に依存したやり方で、有意に無効にした(図13)。これらのデータから、U2OS細胞におけるSCD活性の阻害は、細胞の全般的健康におけるアルファ-シヌクレインの病理学的効果を向上させたことが指し示される。
次に、アルファ-シヌクレインに依存した病理学的プロセスの媒介におけるSCDの役割を、より関連性があるニューロン系で調査した。ラット皮質ニューロンの初代培養物に、A53T変異体を含有するα-シヌクレインをトランスフェクトし、また、CAY10566の滴定で処理した。神経突起の長さを生細胞で、トランスフェクション後に、合計7日間にわたり6時間ごとに測定した。トランスフェクトした細胞を蛍光レポーター(mCherry)で追跡した。DMSO対照に対して、α-シヌクレインをトランスフェクトし、CAY10566で処理した細胞は、神経突起変性の濃度に依存した抑制を呈した(図14)。最高濃度のCAY10566(10nM及び3nM)で処理した細胞は、アルファ-シヌクレインA53Tをトランスフェクトしていない対照培養物と重複する神経突起変性が遅くすることを呈し、アルファ-シヌクレイン有害作用の完全なレスキューが示唆される。これらのデータから、CAY10566を用いたSCD活性の阻害は、神経突起変性におけるアルファ-シヌクレイン過剰発現の病理学的な効果を抑制するのに十分であったことが指し示される。
ヒトニューロンにおけるSCD阻害の効果を評価するために、アルファ-シヌクレインA53T変異体、又は、A53T変異体が野生型に修正されている同系対照株を抱えるヒトiPSC細胞を、ニューロンに分化転換し、細胞生存を8から10dモニターした。単一細胞の累積生存データの分析により、A53Tニューロンにおいて、100nM及び30nMのCAY10566で処理することでニューロンの死亡リスクは、DMSO対照と比較して有意に低下したことが指し示された(図15)。興味深いことに、これらの濃度のCAY10566では、細胞死リスクは、同系対照ニューロンで観察されたレベルにまた低下し、これにより、細胞生存能力に対するアルファ-シヌクレインA53Tの毒性増強は排除されたことが示唆された。
まとめると、これらのデータから、SCD1及び/又はSCD5の阻害は、関連疾患モデルにおいて、神経疾患に関連するいくつかの表現型をレスキューすることが実証され、これにより、SCD阻害は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経疾患の治療アプローチであるというさらなる証拠が得られた。
[実施例3]
SCD5の選択的阻害、並びにSCD1及びSCD5の阻害は、α-シヌクレイン毒性によるニューロンの死亡リスクを低下させ、脳における薬力学的反応を生じる
ヒトiPSCに由来するニューロンへの一過性トランスフェクションを利用するα-シヌクレイン毒性のモデルを開発した。α-シヌクレインのトランスフェクションに応じて、ヒトニューロンは、生細胞で数日間追跡できる有意な死亡リスク上昇を呈する。このモデルを利用して、α-シヌクレインに依存したニューロン毒性におけるSCDの役割を評価した。ヒトiPSCに由来するニューロンに、A53Tα-シヌクレインをコード化する構築物又は空ベクター対照をトランスフェクトした。続いて、A53Tα-シヌクレイン-トランスフェクト細胞を、基準の非選択的SCD阻害剤CAY10566又はビヒクル対照としてのDMSOの滴定で処理した。単一細胞の累積生存データの分析により、ニューロン死亡リスクは、A53Tα-シヌクレインニューロンにおいて、CAY10566での処理により、テストしたすべての濃度で、DMSO対照と比較して有意に低下したことが指し示された(図16及び表1)。比較的狭い、テストした10倍濃度範囲内(3μMから0.3μM)で、濃度依存性効果は指し示されなかった。これは、テストした濃度での最大保護効果が飽和していること、又は、用量が高いほど、全体的に細胞に対する忍容性がさほど高くなくなり、ひいては、何らかの向上させた保護は、一般的毒性に対しては不明瞭になり得ることを指し示している可能性がある。
A53Tα-シヌクレイン毒性からの保護の促進における異なるSCDアイソフォームの相対的な寄与をよりよく理解するために、SCD5-選択的阻害剤プロファイルを呈するツール化合物を開発した。この選択プロファイルを有する化合物は、既に文献に記載されている。SCD5選択的阻害剤1(SCD5-SI-1)は、酵母増殖阻害アッセイにおいてサブマイクロモルレベルの効力を呈するSCD5-選択的化合物であり、哺乳類細胞におけるさらなる試験に向けて選択した。ヒトiPSCに由来するニューロンに、A53Tα-シヌクレインをコード化する構築物又は空ベクター対照をトランスフェクトした。続いて、A53Tα-シヌクレインをトランスフェクトした細胞を、SCD5-選択的阻害剤であるSCD5選択的阻害剤1、又はビヒクル対照としてのDMSOの滴定で処理した。単一細胞の累積生存データの分析は、ニューロンの死亡リスクは、A53Tα-シヌクレインニューロンにおいて、SCD5選択的阻害剤1での処理により、テストしたすべての濃度で、DMSO対照と比較して有意に低下したことを指し示した(図17)。比較的狭い、テストした10倍濃度範囲内(5μMから0.6μM)で、濃度依存性効果は指し示されなかった。これは、テストした濃度での最大保護効果が飽和していること、又は、用量が高いほど、全体的に細胞に対する忍容性がさほど高くなくなり、ひいては、何らかの向上させた保護は、一般的毒性に対しては不明瞭になり得ることを指し示している可能性がある。
SCDの阻害に反応する中枢神経系(CNS)の潜在的な薬力学的マーカーを同定するため、モルモットをモデル生物として選択した。ラット及びマウスとは異なり、モルモットは、ヒトSCD5と同様にSCDアイソフォームを発現し、このアイソフォームの発現は、脳で強化される。これらの理由から、SCD5-選択的阻害剤及び非選択的阻害剤の両方を評価するために、この種を選択した。定常状態の脳脂肪酸の飽和状態、並びにすべての脂肪酸レベルに対するSCD阻害剤の潜在的な効果は、ビヒクル、SCD5-選択的化合物(SCD5選択的阻害剤1又はSCD5選択的阻害剤2)又は非選択的SCD阻害剤(CAY10566又はSCD1/SCD5阻害剤1(「SCD1/5-1」))をモルモットに1日2回5日間経口的に投薬することにより評価した。SCD5選択的阻害剤1は、酵母増殖阻害アッセイにおいて、サブマイクロモルレベルの効力を呈するSCD1より選択性が>3000倍のSCD5-選択的化合物である。SCD5選択的阻害剤2は、酵母増殖阻害アッセイにおいて、サブマイクロモルレベルの効力を呈するSCD1より選択性が>500倍のSCD5-選択的化合物である。SCD1/SCD5阻害剤1は、酵母増殖阻害アッセイにおいて、サブマイクロモルレベルの効力を呈するSCD1及びSCD5とおよそ同等の効力である。すべての化合物を25mg/kgで評価した。試験の最終日に、これらのモルモットからの脳を採取し、脂肪酸レベル及び飽和状態における変化について評価した。16及び18個の炭素鎖脂肪酸(それぞれC16及びC18)で、各種の不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比をとって、不飽和指数(DI)を計算した。ビヒクルと比較して、すべての化合物は、C16 DIを有意に低下させた(図18A)。C18 DIでは、有意な効果は観察されなかった(図18B)。個々のモノ不飽和C16脂肪酸の相対的レベル(全体の%組成として表現される)も評価した。モノ不飽和C16脂肪酸、C16:1n7及びC16:1n9の両位置異性体では、SCD1/SCD5阻害剤両方の選択性プロファイルにより、モノ不飽和脂肪酸レベルが有意に低下した(図18C及び18D)。図18A〜18Dにおけるデータは、不飽和脂肪酸レベルの低下が生じるSCD阻害活性を有する化合物と一致する。C16:1n9脂肪酸は、ベータ酸化を介して、C18:1n9に由来する。したがって、この脂肪酸の減少は、C18 DI全体で効果が観察されなかったが、モノ不飽和C18種の減少は生じたことを指し示した。興味深いことに、リノール酸(18:2n6)(図18E)及びガンマ-リノール酸(18:3n6)(図18F)の相対的レベルについて脳試料を精査すると、これらの必須オメガ-6脂肪酸のレベルはいずれも、SCD5-選択的又は非選択的化合物の投与に応じて有意に上昇したことが明らかになった。モノ-及びポリ-不飽和脂肪酸レベルの変化におけるこの反比例関係は、文献における報告と一致する。これらの全データから、SCD5の選択的阻害、並びに両SCDアイソフォームの阻害のいずれも、目的の組織においてCNSの指示に対する測定可能な薬力学的反応を生じたことが指し示される。
他の実施形態
本発明は、ここで好ましい例と考えられるものについて記載しているが、本発明が開示した例に限定されないことは理解されるべきである。それとは反対に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる様々な改変及び同等の構成をカバーするよう意図している。
すべての公報、特許及び特許出願は、個別の公報、特許又は特許出願のそれぞれが、参照によりその全体が組み込まれるように具体的かつ個別に指し示されているのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる公報において異なって定義されていると見出された場合でも、本明細書において示されている定義は、用語に対する定義としての役割を果たすことになる。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

Claims (30)

  1. 神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法であって、タンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連した細胞における毒性を抑制するのに十分な量で、SCD阻害剤を投与するステップを含む、方法。
  2. 対象におけるタンパク質のミスフォールディング及び/又は凝集に関連した細胞における毒性を抑制する方法であって、細胞とSCD阻害剤を接触させるステップを含む、方法。
  3. 細胞における毒性が、タンパク質のミスフォールディングに関連したタンパク質凝集に関連している、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 細胞における毒性が、α-シヌクレイン又はApoE4のミスフォールディング及び/又は凝集に関連している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 細胞が神経細胞である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 神経細胞が、ニューロン又はグリア細胞である、請求項５に記載の方法。
  7. 神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法であって、
    (a)対象におけるα-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態の発現レベルを決定するステップ、
    (b)α-シヌクレイン、ApoE4、及び/又はそれらの望ましくない形態のレベルが、所定のレベルを超える場合、対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップ
    を含む、方法。
  8. 神経疾患の治療を必要とする対象において神経疾患を治療する方法であって、対象が、α-シヌクレイン、ApoE4又はそれらの望ましくない形態の上昇したレベルを有するか又は該上昇したレベルを有すると予測され、対象に有効量のSCD阻害剤を投与するステップを含む、方法。
  9. 対象が、遺伝子マーカーに基づいて、α-シヌクレイン、ApoE4、及び/又はそれらの望ましくない形態の上昇したレベルを有すると予測される、請求項８に記載の方法。
  10. SCD阻害剤がSCD1阻害剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. SCD1阻害剤が、SCD5よりもSCD1に対して選択的である、請求項１０に記載の方法。
  12. SCD阻害剤がSCD5阻害剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  13. SCD5阻害剤が、SCD1よりもSCD5に対して選択的である、請求項１２に記載の方法。
  14. 対象が、ApoE4対立遺伝子の1又は2つのコピーを保有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. SCD阻害剤が、式I〜LXIのいずれか1つの化合物、又は本明細書に記載されているいずれかの化合物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、脳アミロイド血管症(CAA)、ダウン症候群関連認知症、又は、Aβ42を含むアミロイドプラークの形成もしくは蓄積を特徴とする他の神経変性疾患である、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 神経障害が、AD、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症又はルーゲーリッグ病、アルパース病、リー病、ペリツェウス-メルツバッハ病、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ運動失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、ラムゼイハント症候群II型、ダウン症候群、多発性硬化症及び軽度認知障害(MCI)である、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 神経障害がプロテオパチーである、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  19. プロテオパチーがシヌクレイノパチーである、請求項１８に記載の方法。
  20. シヌクレイノパチーが、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全症、多系統萎縮症、偶発的レビー小体病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ゴーシェ病又はグアム島パーキンソニズム認知症複合である、請求項１９に記載の方法。
  21. プロテオパチーが、AD、アレキサンダー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、プリオン病、ハンチントン病、マチャド-ジョセフ病、ピック病又は前頭側頭型認知症である、請求項１８に記載の方法。
  22. プリオン病がクロイツフェルト-ヤコブ病である、請求項２１に記載の方法。
  23. 神経障害が神経変性障害である、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  24. 神経変性障害が、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、ケネディ病、クラッベ病、ペリツェウス-メルツバッハ病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、脊髄癆、血管性認知症又はギラン-バレー症候群である、請求項２３に記載の方法。
  25. 神経障害が、ApoE関連神経変性障害である、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  26. ApoE関連神経変性障害が、AD、血管性認知障害、脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷又は多発性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
  27. ApoE関連障害がADである、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. 方法が、追加の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 追加の治療剤が、小分子、抗体もしくはその断片、又は核酸である、請求項２８に記載の方法。
  30. 追加の治療剤が、認知増強剤、抗鬱剤、精神安定剤、抗精神病薬、鎮静剤、ドーパミン促進剤又は抗振戦剤である、請求項２８又は２９に記載の方法。
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