JP2009539885A - ステアロイルコエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としてのアザシクロペンタン誘導体 - Google Patents
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Abstract
構造式（Ｉ）のアザシクロペンタン誘導体は、他の既知のステアロイルコエンザイムＡデサチュラーゼと比較して、ステアロイルコエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に選択的な阻害剤である。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病、神経系疾患、メタボリック症候群、インシュリン耐性、肝臓脂肪症、及び非アルコール性脂肪性肝炎など異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に対して有用である。
Description
本発明は、ステアロイルコエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロペンタン誘導体、並びにＳＣＤ活性によって媒介される症状及び疾病を抑制、予防、及び／又は治療するためのそのような化合物の使用、に関する。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病、神経系疾患、メタボリック症候群、インシュリン耐性、肝臓脂肪症、及び非アルコール性脂肪性肝炎など異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状及び疾病の抑制、予防及び治療に対して有用である。
脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ脂肪酸の少なくとも３つのクラス（デルタ−５、デルタ−６、及びデルタ−９デサチュラーゼ）は、食物又は哺乳類でのデノボ合成のいずれかに由来するモノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおいて二重結合の形成を引き起こす。このデルタ−９の特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおけるＣ９−Ｃ１０の位置でのシス−二重結合の律速形成に触媒作用を及ぼす。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグルセリド、コレステロールエステル、及びワックスエステルの生合成による主成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが得られる（Ｄｏｂｒｚｙｎ及びＮａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４ （２００５））。
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に初めて単離され同定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。以来、多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子が、多様な種からクローニングされ、研究されている。例えば、ラットからの２つの遺伝子の同定（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６））、Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスからの４つの遺伝子の同定（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；並びに、ヒトからの２つの遺伝子の同定（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））がなされた。１９７０年代以来、脂肪酸代謝に対するＳＣＤの関与が、ラットとマウスにおいて確認されている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｖｓ．１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然突然変異を有するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠損によるＳＣＤ１−欠損マウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ） レプチン−誘発性体重損失中におけるＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、といった生物学的研究により、さらに裏付けられた。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害による潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）により例示されている（Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １１５： １０３０−１０３８ （２００５））。ＳＣＤ活性に対するＡＳＯの阻害は、脂肪酸生合成を抑制し、初代マウス肝細胞において脂肪酸酸化を増加させた。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの治療は、食餌性肥満を防止し、体脂肪症、肝腫、脂肪症、摂食後血漿インシュリン、及びグルコースレベルを減少させ、デノボ脂肪酸生成を低下させ、脂質生合成遺伝子の発現を抑制し、肝臓及び脂肪組織においてエネルギー消費を促進する遺伝子の発現を増加させた。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満及びそれに関連する代謝異常の治療における新規の治療戦略を示すものである。
ヒトにおけるＳＣＤ活性がいくつかの共通の疾病の経過に直接関係していることを支持する証拠は、無視できないものである。例えば、非アルコール性脂肪性肝病変患者におけるトリグリセリド分泌に対する肝臓の高脂質生成が挙げられる（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１３４３−１３５１（２００５））。摂食後のデノボ脂質生成は、肥満の被験者においてかなり高かった（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ， ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。また、高ＳＣＤ活性と、高血漿トリグリセリド、高肥満指数、及び血しょうＨＤＬの低下などの心血管性リスクプロファイルの増加との間には、有意の相関関係がある（Ａｔｔｉｅ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。つまり、ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖と生存を制御する際に重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ及びＩｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外で、ＳＣＤ活性の阻害剤としては、非選択的チア脂肪酸基質類似体（Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３））、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４２： ３７９−３８４ （１９６７）） 、ある特定の長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｖｓ． Ａｃｔａ， １４８６： ２８５−２９２ （２０００））、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、同ＷＯ２００５／０１１６５４、同ＷＯ２００５／０１１６５６、同ＷＯ２００５／０１１６５６、及び同ＷＯ２００５／０１１６５７（これらはすべてＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．社に帰属する）において開示された一連のピリダジン誘導体が挙げられる。
本発明は、これに限定されるものではないが、非アルコール性脂肪性肝病変において例示したような高脂質レベル、心血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、及びインシュリン耐性に関連するものなどＳＣＤ活性によって媒介される様々な症状及び疾病の治療及び／又は予防において有用な、ステアロイル−ＣｏＡ デルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規のアザシクロペンタン誘導体に関する。
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．ＮｔａｍｂｉによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３））において説明されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療有効性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉによって「Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）において説明されている。
本発明は、下記の構造式Ｉのアザシクロペンタン誘導体に関する：
これらのアザシクロペンタン誘導体は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、これらは、例えば、糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化、及びメタボリック症候群などのような、ＳＣＤの阻害に反応する障害の治療、抑制、又は予防において有用である。
また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、処置を必要とする被験者において、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物を投与することによる、ＳＣＤの阻害剤に反応する障害、疾患、又は症状を治療、抑制、又は予防する方法にも関する。
また、本発明は、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物を投与することによる、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化、及びメタボリック症候群の治療、抑制、又は防止のための方法にも関する。
また、本発明は、肥満症の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、そのような症状を治療、抑制、又は予防するための方法にも関する。
また、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、そのような症状を治療、抑制、又は予防するための方法にも関する。
また、本発明は、アテローム性動脈硬化の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、そのような症状を治療、抑制、又は予防するための方法にも関する。
また、本発明は、脂質障害の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、そのような症状を治療、抑制、又は予防するための方法にも関する。
また、本発明は、メタボリック症候群の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、そのような症状を治療、抑制、又は予防するための方法にも関する。
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアザシクロペンタン誘導体に関する。
本発明の化合物は、下記の構造式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
本発明の化合物は、下記の構造式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
［式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジルであって、それぞれがＲ３から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒは、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、及び
ベンゾイソチアゾリル
から成る群から選択されるヘテロ芳香環であって、
ここで、ヘテロ芳香環は、Ｒ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−３アルキル（ただし、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＰＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、並びに式中のＲ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基によって置換されていてもよく、あるいは、２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシ（ただし、アルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；あるいは、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮＣ１−４アルキルから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式系又は二環式系を形成し；
各Ｒ５は、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＰＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ２（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；並びにＲ５の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよく；あるいは２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各ｎは、独立して０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して０、１、又は２であり；並びに
ｐは、０、１、又は２である］。
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジルであって、それぞれがＲ３から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒは、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、及び
ベンゾイソチアゾリル
から成る群から選択されるヘテロ芳香環であって、
ここで、ヘテロ芳香環は、Ｒ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−３アルキル（ただし、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＰＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、並びに式中のＲ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基によって置換されていてもよく、あるいは、２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシ（ただし、アルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；あるいは、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮＣ１−４アルキルから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式系又は二環式系を形成し；
各Ｒ５は、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＰＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ２（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；並びにＲ５の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよく；あるいは２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各ｎは、独立して０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して０、１、又は２であり；並びに
ｐは、０、１、又は２である］。
本発明の化合物の１つの実施形態では、＊の付された不斉アザシクロペンタン炭素原子において、示された絶対立体化学的配置を有する下記の構造式Ｉａの化合物を提供する：
本発明の化合物のこの実施形態のクラスでは、ＹはＯである。このクラスのサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ａｒは、上記で定義されたような１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。このクラスのさらに別のサブクラスでは、Ａｒは、上記で定義されたような１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、並びに、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。
本発明の化合物のこの実施形態の第２のクラスにおいて、ＹはＳ（Ｏ）ｐである。このクラスのサブクラスでは、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ａｒは、上記で定義されたような１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。このクラスのさらに別のサブクラスでは、ｐは０であり、Ａｒは、上記で定義されたような１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、並びに、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。
本発明の化合物のこの実施形態の第３のクラスにおいて、ＹはＣＲ１Ｒ２である。このクラスのサブクラスでは、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ａｒは、１〜３の上記で定義されたようなＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。このクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、上記で定義されたような１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、並びに、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置が上記で定義されたようなＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルである。
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は水素である。
本発明の化合物の第３の実施形態において、各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、及びＣ１−４アルコキシから成る群から独立して選択される。
本発明の化合物の第４の実施形態において、各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ここでアルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される。
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ここでアルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される。
第５の実施形態では、＊＊の付された不斉アザシクロペンタン炭素原子において、示された絶対立体化学的配置を有する下記の構造式（Ｉｂ）の化合物を提供する：
［式中、Ａｒ及びとＨｅｔＡｒは、上記において定義されるとおりのものである］。
この実施形態のクラスでは、Ａｒは、１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、並びに、ＨｅｔＡｒは、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置がＲ５で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルであり；
各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される。
各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。このサブクラスのサブクラスでは、ヘテロアリールは、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい。
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の化合物の、例示的であるが非限定的な例は、以下に示す化合物並びにその薬学的に許容される塩である：
本明細書において使用される場合、以下の定義が適用される。
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖に対して別の定義が与えられていなければ、直鎖状又は分枝鎖状並びにそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ３−１０など、特定の炭素原子の数から可能である場合、アルキルなる用語には、シクロアルキル基、並びにシクロアルキル構造と結合した直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合、Ｃ１−６を意味するものとする。
「シクロアルキル」は、アルキルの下位集合であり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は、一般的には、単環式である。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は飽和している。
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシド（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、あるいはこの範囲内の任意の数の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシド（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を意味する。
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、あるいはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルフィド（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、あるいはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルアミン（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、あるいはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルホン（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を意味する。
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルホキシド（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、あるいはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状又は分岐鎖状アルキルスルホキシド（すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）を意味する。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状又は分岐鎖状エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、あるいはこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状又は分岐鎖状エステル（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニルなど）を意味する。
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好適なアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好適なアリールであり、最も好適なアリールは、フェニルである。
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、さらに硫黄の酸化形態（すなわち、ＳＯ及びＳＯ２）を含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される環員ヘテロ原子を少なくとも１つ含む芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル、及び芳香族でない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールも含まれる。複素アリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフランイル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランイル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランイルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基には、１〜３個の環を形成する、３〜１５個の原子を含む環及び環系が含まれる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。概して、塩素及びフッ素が好ましい。アルキル基又はアルコキシ基がハロゲンで置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
構造式Ｉの化合物は、不斉中心を有する場合があり、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶化によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
あるいは、構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は立体配置が既知の試薬を使用した立体特異的な合成によって得てもよい。
所望の場合、この化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体へと単離してもよい。分離は、この化合物のラセミ混合物を、鏡像異性体として純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する方法など、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換することができる。この化合物のラセミ混合物は、当分野で周知の方法であるところのキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、特段の記載がなければ、Ｅ体及びＺ体の両方の幾何異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載されている化合物の中には、互変異性体として存在し得るものがあり、１つ以上の二重結合の移動に付随して水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
本明細書において使用される場合、構造式Ｉの化合物についての言及は、薬学的に許容される塩が含まれ、並びに、遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩に対する前駆体として使用される場合やあるいはその他の合成操作において使用される場合には薬学的に許容されない塩も含まれることが理解されるであろう。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基並びに無機酸又は有機酸などの薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸、エジシラート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭香メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸、リン酸塩／ジホスホン酸塩、ポリガラクツロン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオダイド、及び吉草酸塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの好適な薬学的に許容される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなど、の塩が挙げられる。
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が含まれる場合、カルボン酸誘導体、例えば、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルなど、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、及びアミノアシルなど、の薬学的に許容されるエステルも使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための、当分野において公知のエステル及びアシル基も含まれる。
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も、本発明に含まれる。
本発明の化合物は、治療を必要とする哺乳動物患者においてステアロイル−コエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）酵素の阻害を行う方法であって、本化合物の治療有効量を投与することを包含してなる方法、において有用である。これにより、本発明の化合物は、ＳＣＤ酵素の高活性又は異常活性によって媒介される症状及び疾病を抑制、予防、及び／又は治療するために有用である。
したがって、本発明の１つの態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高血糖、糖尿病、又はインシュリン耐性を治療するための方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の第２の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）を治療する方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物の抗糖尿病的有効量を投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の第３の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において肥満症を治療する方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物を肥満症の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の第４の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者においてメタボリック症候群及びその後遺症を治療する方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物をメタボリック症候群及びその後遺症の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。メタボリック症候群の後遺症としては、高血圧症、血中グルコースレベルの上昇、高トリグルセリド、及びＨＤＬコレステロールの低レベルなどが挙げられる。
本発明の第４の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬから成る群から選択される脂質障害を治療する方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物を前記脂質障害の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の第６の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化を治療する方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の第７の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において癌を治療する方法であって、前記患者に構造式Ｉの化合物を癌の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。本発明のこの態様の１つの実施形態では、癌腫は肝臓癌である。
本発明の更なる態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂肪血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高いＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい臓炎、（１５）腹筋肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）ネフロパシー、（１９）神経病、（２０）非アルコール性脂肪性肝病変又は非アルコール性肝臓脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリック症候群、（２５）肝線維形成、（２６）肝硬変、（２７）インシュリン耐性が要素である他の症状及び障害、から成る群から選択される症状を治療する方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物を前記症状の治療に有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
本発明の更なる態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂肪血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高いＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい臓炎、（１５）腹筋肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）ネフロパシー、（１９）神経病、（２０）非アルコール性脂肪性肝病変又は非アルコール性肝臓脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリック症候群、（２５）肝線維形成、（２６）肝硬変、（２７）インシュリン耐性が要素である他の症状及び障害、
から成る群から選択される症状の発病を遅延させる方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物を、前記症状の発病を遅延させるために有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
から成る群から選択される症状の発病を遅延させる方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物を、前記症状の発病を遅延させるために有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
本発明のなお更なる態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂肪血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高いＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい臓炎、（１５）腹筋肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）ネフロパシー、（１９）神経病、（２０）非アルコール性脂肪性肝病変又は非アルコール性肝臓脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリック症候群、（２５）肝線維形成、（２６）肝硬変、（２７）インシュリン耐性が要素である他の症状及び障害、から成る群から選択される症状の発病のリスクを低減する方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物を前記症状の発病のリスクを低減するために有効な量において投与することを包含してなる方法に関する。
ヒトなどの霊長類に加え、他の各種哺乳動物も、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、治療できる哺乳動物としては、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、ネズミなどのげっ歯類などの種が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、この方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の動物種においても実施することができる。
さらに、この方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の動物種においても実施することができる。
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は稀釈剤を組み合わせる工程を包含してなる、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬品を製造するための方法に関する。より詳しくは、本発明は、哺乳動物において、高血糖、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、肥満症、及び脂質障害（ただし、この脂質障害は、脂質異常症、高脂肪血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬから成る群から選択される）、
から成る群から選択される症状の治療に使用するための医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関する。
から成る群から選択される症状の治療に使用するための医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関する。
本方法で治療される被験者は、ステアロイル−コエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が所望されるような、一般的に哺乳動物であり、好ましくは男性又は女性のヒトである。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって調べられている生体組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量において含有する産物、並びにこの特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の産物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む産物、並びに、任意の２つ以上のそのような成分の組み合わせ、複合化、又は凝集化から、あるいは１つ以上のそのような成分の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の産物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」とは、担体、稀釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
ステアロイル−コエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、以下のミクロソームアッセイ及び全細胞ベースのアッセイにより実証され得る。
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝臓ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームを使用し、以前に公開された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくつかの変更を加えて用い、放射性標識ステアロイル−ＣｏＡをオレオイル−ＣｏＡに変換して決定する。ウィスターラットに高炭水化物／無脂肪のげっ歯類飼料（ＬａｂＤｉｅｔ ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、そのＳＣＤ−誘発肝臓を、２５０ｍＭのショ糖、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、及び５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）において均質化した（１：１０Ｗ／Ｖ）。２０分間の遠心分離処理（１８，０００ｘｇ／４℃）により、組織及び細胞破片を除去した後、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール、及び２ｍＭのＤＴＴにおいて懸濁させ、それを１００，０００ｘｇの遠心分離で処理して（６０分間）、ミクロソームを調製した。ＤＭＳＯ（２μＬ）中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中において１００μｇ／ｍＬにて）で、室温にて１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度は２μＭ、放射能濃度は１μＣｉ／ｍＬ）を添加して開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、その溶液に、ステアリン酸０．５ｍｇ／ｍＬ及びオレイン酸０．５ｍｇ／ｍＬを補った１５％リン酸エタノール溶液１５０μＬを添加して酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにて、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸の量を測定した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／木炭水懸濁液（１００μＬの１５％（Ｗ／Ｖ）木炭と２０μＬの２ＮのＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離処理して、放射性脂肪酸種を安定したペレットの中に沈殿させた。上澄み５０μＬをシンチレーション計数器にてカウントし、９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒化された不飽和化からのトリチウム水の量を測定した。
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームを使用し、以前に公開された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくつかの変更を加えて用い、放射性標識ステアロイル−ＣｏＡをオレオイル−ＣｏＡに変換して決定する。ウィスターラットに高炭水化物／無脂肪のげっ歯類飼料（ＬａｂＤｉｅｔ ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、そのＳＣＤ−誘発肝臓を、２５０ｍＭのショ糖、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、及び５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）において均質化した（１：１０Ｗ／Ｖ）。２０分間の遠心分離処理（１８，０００ｘｇ／４℃）により、組織及び細胞破片を除去した後、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール、及び２ｍＭのＤＴＴにおいて懸濁させ、それを１００，０００ｘｇの遠心分離で処理して（６０分間）、ミクロソームを調製した。ＤＭＳＯ（２μＬ）中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中において１００μｇ／ｍＬにて）で、室温にて１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度は２μＭ、放射能濃度は１μＣｉ／ｍＬ）を添加して開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、その溶液に、ステアリン酸０．５ｍｇ／ｍＬ及びオレイン酸０．５ｍｇ／ｍＬを補った１５％リン酸エタノール溶液１５０μＬを添加して酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにて、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸の量を測定した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／木炭水懸濁液（１００μＬの１５％（Ｗ／Ｖ）木炭と２０μＬの２ＮのＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離処理して、放射性脂肪酸種を安定したペレットの中に沈殿させた。上澄み５０μＬをシンチレーション計数器にてカウントし、９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒化された不飽和化からのトリチウム水の量を測定した。
ＩＩ．全細胞を基にしたＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５、及びデルタ−６デサチュラーゼのアッセイ：
ヒトのＨｅｐＧ２細胞は、２４ウェルプレート上にて、１０％熱不活性ウシ胎仔血清を補ったＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号：１１０９５−０７２）中で、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下の加湿インキュベーター内で培養した。培地に溶解させた試験化合物を、サブコンフルエントな細胞により、３７℃で１５分間インキュベートした。ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］オレイン酸形成を検出するために、最終濃度が０．０５μＣｉ／ｍＬとなるように［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウェルに加えた。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］リノレン酸に１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を加えたものを使用して、それぞれ、デルタ−５デサチュラーゼ活性及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を標識化した。３７℃で４時間インキュベートした後、培地を除去して、標識した細胞を室温にてＰＢＳで洗浄した（１ｍＬで３回）。標識した細胞脂質を、２Ｎ水酸化ナトリウム４００μＬ及びＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）５０μＬを使用して、窒素下にて６０℃で１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルで放射性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで量を数値化した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル、及び［１４Ｃ］−リノレン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８、１１、１４、１７）のレベルは、それぞれ、ＳＣＤデサチュラーゼ、デルタ−５デサチュラーゼ、及びデルタ−６デサチュラーゼの活性指数に一致するものとして使用した。
ヒトのＨｅｐＧ２細胞は、２４ウェルプレート上にて、１０％熱不活性ウシ胎仔血清を補ったＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号：１１０９５−０７２）中で、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下の加湿インキュベーター内で培養した。培地に溶解させた試験化合物を、サブコンフルエントな細胞により、３７℃で１５分間インキュベートした。ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］オレイン酸形成を検出するために、最終濃度が０．０５μＣｉ／ｍＬとなるように［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウェルに加えた。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］リノレン酸に１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を加えたものを使用して、それぞれ、デルタ−５デサチュラーゼ活性及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を標識化した。３７℃で４時間インキュベートした後、培地を除去して、標識した細胞を室温にてＰＢＳで洗浄した（１ｍＬで３回）。標識した細胞脂質を、２Ｎ水酸化ナトリウム４００μＬ及びＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）５０μＬを使用して、窒素下にて６０℃で１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルで放射性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで量を数値化した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル、及び［１４Ｃ］−リノレン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８、１１、１４、１７）のレベルは、それぞれ、ＳＣＤデサチュラーゼ、デルタ−５デサチュラーゼ、及びデルタ−６デサチュラーゼの活性指数に一致するものとして使用した。
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜２１の阻害剤は、１μＭ未満、より一般的には０．１μＭ未満、の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般的に、式Ｉの化合物のＳＣＤに対するデルタ−５デサチュラーゼ又はデルタ−６デサチュラーゼのＩＣ５０比は、特に実施例１〜２１において、少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
本発明の化合物のインビボ効果：
式Ｉの化合物のインビボ効果は、以下に例示するような動物における［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換によって評価した。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後に放射性トレーサーである［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇＩＶ投与した。化合物の投与後３時間に肝臓を摘出し、次いで１０Ｎ水酸化ナトリウム中において８０℃で２４時間加水分解して総肝臓脂肪酸プールを得た。抽出物をリン酸で酸性化した後、［１−１４Ｃ］ステアリン酸の量及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量をＣ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで測定した。
式Ｉの化合物のインビボ効果は、以下に例示するような動物における［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換によって評価した。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後に放射性トレーサーである［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇＩＶ投与した。化合物の投与後３時間に肝臓を摘出し、次いで１０Ｎ水酸化ナトリウム中において８０℃で２４時間加水分解して総肝臓脂肪酸プールを得た。抽出物をリン酸で酸性化した後、［１−１４Ｃ］ステアリン酸の量及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量をＣ−１８逆相カラムとＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで測定した。
本発明の化合物は、他の薬剤との併用による、前述の疾病、障害、及び症状の予防又は治療のための方法においてさらに有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が効果を有する疾病又は症状の治療、予防、抑制、又は改善において、いずれかの薬物単独よりも薬物の併用が、より安全でより効果的である場合には、１つ以上の他の薬物と併用してもよい。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される投与経路及び投与量にて、式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他薬剤と同時使用する場合、単位投与量においてそのような他の薬物及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物が好ましい。ただし、併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物が様々な重複服用計画に基づいて投与される療法をも包含する。また、１つ以上の他の活性成分と併用する場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それらが各単独で服用される場合よりも少ない投与量で使用できることも想到される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に１つ以上の他の有効成分を含むものも包含される。
式Ｉの化合物との併用において投与してもよく、また別々にあるいは同一の薬物組成物において投与してもよい他の活性成分の例として、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インシュリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＰＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン等）など、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、同ＷＯ０２／０８１８８、同ＷＯ２００４／０１９８６９、同ＷＯ２００４／０２０４０９、同ＷＯ２００４／０２０４０８、および同ＷＯ２００４／０６６９６３で開示されたもの）など、（ｉｉ）ビグアニド誘導体、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、及びメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、ナテグリニド及びレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）など）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースやミグリトールなど）；
（ｆ）グルカゴン受容器アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９８／０４５２８、同ＷＯ９９／０１４２３、同ＷＯ００／３９０８８、および同ＷＯ００／６９８１０で開示されたものなど；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物又はＧＬＰ−１模倣物、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセンジン−４（エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ））、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び国際特許公開公報ＷＯ００／４２０２６、および同ＷＯ００／５９８８７で開示されたものなど；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ００／５８３６０で開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニストなど；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／２３４２０で開示されたものなど；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロスバスタチン、並びに他のスタチン）、（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチヌール酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）など、（ｖ）ＰＰＡＲα／γの二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザル及びムラグリタザルなど、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブなど、並びに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコールなど；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなど；
（ｌ）肥満抑制化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストなど）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなど；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態において使用することが意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイドの抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬）、糖性グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害剤など；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーなど；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０３／０１５７７４；同ＷＯ０４／０７６４２０；および同ＷＯ０４／０８１００１で開示されているものなど；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０；国際特許公開公報ＷＯ０３／１０４２０７；および同ＷＯ０４／０５８７４１で開示されているものなど；
（ｒ）コレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブなど；
（ｓ）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；および同第６，４８９，４７号で開示されているものなど；
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インシュリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＰＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン等）など、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、同ＷＯ０２／０８１８８、同ＷＯ２００４／０１９８６９、同ＷＯ２００４／０２０４０９、同ＷＯ２００４／０２０４０８、および同ＷＯ２００４／０６６９６３で開示されたもの）など、（ｉｉ）ビグアニド誘導体、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、及びメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、ナテグリニド及びレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）など）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースやミグリトールなど）；
（ｆ）グルカゴン受容器アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９８／０４５２８、同ＷＯ９９／０１４２３、同ＷＯ００／３９０８８、および同ＷＯ００／６９８１０で開示されたものなど；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物又はＧＬＰ−１模倣物、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセンジン−４（エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ））、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び国際特許公開公報ＷＯ００／４２０２６、および同ＷＯ００／５９８８７で開示されたものなど；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ００／５８３６０で開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニストなど；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／２３４２０で開示されたものなど；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロスバスタチン、並びに他のスタチン）、（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチヌール酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）など、（ｖ）ＰＰＡＲα／γの二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザル及びムラグリタザルなど、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブなど、並びに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコールなど；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなど；
（ｌ）肥満抑制化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストなど）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなど；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態において使用することが意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイドの抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬）、糖性グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害剤など；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーなど；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０３／０１５７７４；同ＷＯ０４／０７６４２０；および同ＷＯ０４／０８１００１で開示されているものなど；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０；国際特許公開公報ＷＯ０３／１０４２０７；および同ＷＯ０４／０５８７４１で開示されているものなど；
（ｒ）コレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブなど；
（ｓ）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；および同第６，４８９，４７号で開示されているものなど；
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶとしては、米国特許第６，６９９，８７１号；国際特許公開公報ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；同ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；同ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；欧州特許第１，２５８，４７６号（２００２年１１月２０日）；国際特許公開公報ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月４日）；同 ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；同ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；同ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；同ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；同ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；同ＷＯ ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；同ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；同ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；同ＷＯ０３／０００１８１ （２００３年１月３日）；同ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；同ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；同ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；および同ＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）で開示されたものなどが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ ２３７、Ｐ９３／０１、及びサキサグリプチン（ＢＭＳ ４７７１１８）が挙げられる。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる肥満抑制化合物としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる肥満抑制化合物の総論としては、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、８：２１７−２３７（２００３）；並びにＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照のこと。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストとしては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及び国際特許公開公報ＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）で開示されているもの；並びにＧＷ５９８８４Ａ、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７、及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている特定の化合物が挙げられる。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしては、ＰＣＴ出願ＷＯ０３／００７８８７；米国特許５，６２４，９４１号、例えばリモナバントなど；ＰＣＴ出願ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４１５１９号；同ＷＯ００／１０９６８号；同ＷＯ９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号及び同第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０４／０４８３１７；同ＷＯ０３／００７８８７；同ＷＯ０３／０６３７８１；同ＷＯ０３／０７５６６０；同ＷＯ０３／０７７８４７；同ＷＯ０３／０８２１９０；同ＷＯ０３／０８２１９１；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０４／０１２６７１；同ＷＯ０４／０２９２０４；同ＷＯ０４／０４００４０；同ＷＯ０１／６４６３２；同ＷＯ０１／６４６３３；および同ＷＯ０１／６４６３４で開示されているものが挙げられる。
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストとしては、米国特許第６，２９４，５３４号、同第６，３５０，７６０号、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、同第６，４７２，３９８号、同第５８３７５２１号、同第６６９９８７３号で開示されたもの（これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）、並びに国際特許公開公報ＷＯ９９／６４００２、同ＷＯ００／７４６７９、同ＷＯ０２／１５９０９、同ＷＯ０１／７０７０８、同ＷＯ０１／７０３３７、同ＷＯ０１／９１７５２、同ＷＯ０２／０６８３８７、同ＷＯ０２／０６８３８８、同ＷＯ０２／０６７８６９、同ＷＯ０３／００７９４９、同ＷＯ２００４／０２４７２０、同ＷＯ２００４／０８９３０７、同ＷＯ２００４／０７８７１６、同ＷＯ２００４／０７８７１７、同ＷＯ２００４／０３７７９７、同 ＷＯ０１／５８８９１、同ＷＯ０２／０７０５１１、同ＷＯ０２／０７９１４６、同ＷＯ ０３／００９８４７、同ＷＯ０３／０５７６７１、同ＷＯ０３／０６８７３８、同ＷＯ０３／０９２６９０、同ＷＯ０２／０５９０９５、同ＷＯ０２／０５９１０７、同ＷＯ０２／０５９１０８、同ＷＯ０２／０５９１１７、同ＷＯ０２／０８５９２５、同ＷＯ０３／００４４８０、同ＷＯ０３／００９８５０、同ＷＯ０３／０１３５７１、同ＷＯ０３／０３１４１０、同ＷＯ０３／０５３９２７、同ＷＯ０３／０６１６６０、同ＷＯ０３／０６６５９７、同ＷＯ０３／０９４９１８、同ＷＯ０３／０９９８１８、同ＷＯ０４／０３７７９７、同ＷＯ０４／０４８３４５、同ＷＯ０２／０１８３２７、同ＷＯ０２／０８０８９６、同ＷＯ０２／０８１４４３、同ＷＯ０３／０６６５８７、同ＷＯ０３／０６６５９７、同ＷＯ０３／０９９８１８、同ＷＯ０２／０６２７６６、同ＷＯ０３／０００６６３、同ＷＯ０３／０００６６６、同ＷＯ０３／００３９７７、同ＷＯ０３／０４０１０７、同ＷＯ０３／０４０１１７、同ＷＯ０３／０４０１１８、同ＷＯ０３／０１３５０９、同ＷＯ０３／０５７６７１、同ＷＯ０２／０７９７５３、同ＷＯ０２／０９２５６６、同ＷＯ ０３／−０９３２３４、同ＷＯ０３／０９５４７４、および同ＷＯ０３／１０４７６１で開示されたものが挙げられる。
併用療法におけるある特定の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症から成る群から選択される症状を治療する方法であって、この患者に構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを包含してなる方法に関する。
より詳しくは、併用治療におけるこの態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症から成る群から選択される症状を治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンから成る群から選択されるスタチンである方法に関する。
本発明の別の態様では、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症から成る群から選択される症状の発症並びにそのような症状の後遺症のリスクを軽減する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを包含してなる方法を開示する。
本発明の別の態様では、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化の発病を遅延させる又は発症のリスクを軽減するための方法であって、前記患者に、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを包含してなる方法を開示する。
より詳細には、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化の発病を遅延させる又は発病のリスクを軽減するための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンから成る群から選択されるスタチンである方法を開示する。
本発明の別の態様では、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化発病を遅延させる又は発病のリスクを軽減するための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを包含してなる方法を開示する。
より詳細には、本発明の別の態様において、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化の発病を遅延させる又は発病のリスクを軽減するための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、このコレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法を開示する。
本発明の別の態様において、
（１）構造式Ｉの化合物と、
（２）以下から成る群から選択される化合物と、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インシュリン増感剤、例えば、（ｉ） ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、同ＷＯ０２／０８１８８、同ＷＯ２００４／０１９８６９、同ＷＯ２００４／０２０４０９、同ＷＯ２００４／０２０４０８、および同ＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているもの）など；（ｉｉ）ビグアニド誘導体、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、及びメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）など
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）グルカゴン受容器アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９８／０４５２８、同ＷＯ９９／０１４２３、同ＷＯ００／３９０８８、および同ＷＯ００／６９８１０で開示されているものなど；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物又はＧＬＰ−１模倣物、及びＧＬＰ−１受容体、例えば、エキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び国際特許公開公報ＷＯ００／４２０２６、および同ＷＯ００／５９８８７で開示されているものなど；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ類似物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ００／５８３６０で開示されているものなど、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／２３４２０で開示されているものなど）；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン類）（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチヌール酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）など、（ｖ）ＰＰＡＲα／γの二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザル及びムラグリタザルなど、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブなど、並びに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコールなど；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなど；
（ｌ）肥満抑制化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストなど）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなど；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態において使用することが意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイドの抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬）、糖性グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害剤など；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーなど；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤ＧＫＡｓ）、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０３／０１５７７４；同ＷＯ０４／０７６４２０；および同ＷＯ０４／０８１００１に開示されているものなど；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０；国際特許公開公報ＷＯ０３／１０４２０７；および同ＷＯ０４／０５８７４１に開示されているものなど；
（ｒ）コレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブなど、並びに
（ｓ）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；および同第６，４８９，４７号で開示されているものなど；並びに
（３）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を開示する。
（１）構造式Ｉの化合物と、
（２）以下から成る群から選択される化合物と、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インシュリン増感剤、例えば、（ｉ） ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、同ＷＯ０２／０８１８８、同ＷＯ２００４／０１９８６９、同ＷＯ２００４／０２０４０９、同ＷＯ２００４／０２０４０８、および同ＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているもの）など；（ｉｉ）ビグアニド誘導体、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、及びメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）など
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）グルカゴン受容器アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９８／０４５２８、同ＷＯ９９／０１４２３、同ＷＯ００／３９０８８、および同ＷＯ００／６９８１０で開示されているものなど；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物又はＧＬＰ−１模倣物、及びＧＬＰ−１受容体、例えば、エキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び国際特許公開公報ＷＯ００／４２０２６、および同ＷＯ００／５９８８７で開示されているものなど；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ類似物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ００／５８３６０で開示されているものなど、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト（例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／２３４２０で開示されているものなど）；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン類）（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチヌール酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）など、（ｖ）ＰＰＡＲα／γの二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザル及びムラグリタザルなど、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブなど、並びに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコールなど；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなど；
（ｌ）肥満抑制化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストなど）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなど；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態において使用することが意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイドの抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬）、糖性グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害剤など；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーなど；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤ＧＫＡｓ）、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０３／０１５７７４；同ＷＯ０４／０７６４２０；および同ＷＯ０４／０８１００１に開示されているものなど；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０；国際特許公開公報ＷＯ０３／１０４２０７；および同ＷＯ０４／０５８７４１に開示されているものなど；
（ｒ）コレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブなど、並びに
（ｓ）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；および同第６，４８９，４７号で開示されているものなど；並びに
（３）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を開示する。
本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明の化合物とそのような他の薬物とを共に含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有する医薬組成物が包含される。
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動してもよく、各成分の有効投与量に応じて変わる。一般的に、各成分の有効投与量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般的に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも、一般的に、上記の範囲内となるであろうが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性物質は、別々に又は同時に投与してもよい。さらに、１つの成分の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、又はその後に続いて行ってもよい。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大嚢内注射又は注入、皮下注射、あるいはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路によって投与してもよく、また、投与の各経路に適切な非毒性の薬学的に許容される従来の担体、補助剤、及び賦形剤を含有する好適な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に調合してもよい。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトへの使用においても有効である。
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、簡便に投与単位形態内に含有せしめることができ、そして、薬学分野において周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法には、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と混合する工程が包含される。一般的に、この医薬組成物は、液体担体又は微粉化された固体担体あるいはその両方に、この活性成分を均一かつ緊密に混合し、次いで、必要であれば、所望の製剤へと生成物を成形することによって調製される。この医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の経過又は症状に対して所望の効果を得るために十分な量において含有される。本明細書中で用いる場合、「組成物」なる語は、特定の成分を特定の量において含有する産物、及び特定の量において特定の成分との組合せから直接的又は間接的に得られる任意の産物を包含することが意図される。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセル又は軟カプセル、あるいはシロップ又はエリキシル剤であってもよい。経口投与の向けの組成物は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物には、上品かつ口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される薬剤が一種以上含まれてもよい。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物として含まれる。これらの賦形剤は、不活性な稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど、造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸など、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなど、であってもよい。タブレットはコーティングされていなくてもよく、あるいは、分解及び胃腸管における吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続作用が得られるように、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような、時間遅延物質を用いてもよい。また、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングしてもよい。
経口用の製剤は、活性成分を不活性な固体稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル、あるいは活性成分を水又は油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルであってもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物において活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスホチド、例えばレシチンなど、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなど、あるいは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、あるいは、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、あるいは酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、であってもよい。また、水性懸濁液は、１種以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンなど、を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油など、あるいは鉱油、例えば液体パラフィンなど、に懸濁させて調合してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋など、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含んでいてもよい。口当たりのよい経口調製物を与えるために、上記のおうな甘味剤及び香味剤などを添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁液、及び１種以上の保存料との混合物において、活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記にて既に言及したものによって例示されている。添加賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤など、が含まれてもよい。
また、本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。この油相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナッツ油であってもよく、あるいは鉱油、例えば液体パラフィンであってもよく、あるいはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆及びレシチンなど、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど、であってもよい。また、乳剤は、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合してもよい。また、このような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに香味剤及び着色剤も含有してもよい。
この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記において言及した、好適な分散剤又は湿潤剤並びに懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調合してもよい。また、無菌の注射可能な製剤は、無毒で非経口的に許容される稀釈剤又は溶媒中（例えば１，３−ブタンジオール溶液など）における、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性食塩水である。さらに、無菌の不揮発性油は、従来において、溶剤又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
また、本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体となって直腸内で溶けて薬物を放出するような好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが用いられる（本願において、局所的用途には、洗口剤及びうがい薬が包含されるものとする）。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記で言及されている病理学的状態の治療において一般的に適用される、本明細書に記載されているような他の治療活性化合物をさらに含んでもよい。
ステアロイル−ＣｏＡ デルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、一般的に、単一回又は複数回で投与することが可能な約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）／日であろう。好ましくは、投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。好適な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内において、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与の場合、組成物は、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調節するために、好ましくは、活性成分を１．０〜１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で提供される。この化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回又は２回／日の投与計画にて投与してもよい。
糖尿病及び／又は高血糖もしくは高トリグリセリド血症、あるいは本発明の化合物が適応される他の疾病を治療又は予防する場合、本発明の化合物を、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の一日投与量にて、好ましくは一日一回の投与又は一日に２〜６回に分割した投与にて、あるいは徐放形態にて投与する場合に、一般的に満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物では、一日の総投与量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、一日の総投与量は、一般的に、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。最適な治療応答が得られるように、この投与計画を調整してもよい。
しかし、個々の患者に対する特定の投与量レベルと投与頻度は変動してもよく、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式と時間、排泄率、薬物の組合せ、個々の状態の重症度、ならびに対象者が受けている治療を含めた様々な因子に依存することが理解される。
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物については、適切な材料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示する。しかしながら、実施例中に例示した化合物が、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製についてさらに詳細に説明するものである。当業者であれば、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及び工程に公知の変更を加えることができることは容易に理解されるところであろう。特段の断りがない限り、温度は全て摂氏（℃）である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析（ＥＳＭＳ）によって測定した。
構造式Ｉの化合物については、適切な材料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示する。しかしながら、実施例中に例示した化合物が、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製についてさらに詳細に説明するものである。当業者であれば、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及び工程に公知の変更を加えることができることは容易に理解されるところであろう。特段の断りがない限り、温度は全て摂氏（℃）である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析（ＥＳＭＳ）によって測定した。
略語のリスト：
Ａｌｋ ＝アルキル
ＡＰＣＩ ＝大気圧化学イオン化
Ａｒ ＝アリール
Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ＝ブロード
Ｂｕｇｅｓｓ試薬 ＝３，３，３−トリエチル−１−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−３−イウム−１−イド−２，２−ジオキシド
Ｃｂｚ ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２ ＝ジクロロメタン
ＣＨ２Ｎ２ ＝ジアゾメタン
ｄ ＝二重線
ＤＢＵ ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ ＝アゾジカルボン酸ジエチル
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）
＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＰＥＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ ＝酢酸
ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート
ＫＯＨ ＝水酸化カリウム
ＬｉＯＨ ＝水酸化リチウム
ｍ ＝多重線
ｍ−ＣＰＢＡ ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４ ＝硫酸マグネシウム
ＭＳ ＝質量分光法
ＮａＨＭＤＳ ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＡｃ ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＰ ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴分光分析
ＰＧ ＝保護基
ｒｔ ＝室温
ｓ ＝一重線
ｔ ＝三重線
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ ＝ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ｐ−ＴｓＯＨ ＝ｐ−トルエンスルホン酸
Ａｌｋ ＝アルキル
ＡＰＣＩ ＝大気圧化学イオン化
Ａｒ ＝アリール
Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ＝ブロード
Ｂｕｇｅｓｓ試薬 ＝３，３，３−トリエチル−１−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−３−イウム−１−イド−２，２−ジオキシド
Ｃｂｚ ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２ ＝ジクロロメタン
ＣＨ２Ｎ２ ＝ジアゾメタン
ｄ ＝二重線
ＤＢＵ ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ ＝アゾジカルボン酸ジエチル
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）
＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＰＥＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ ＝酢酸
ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート
ＫＯＨ ＝水酸化カリウム
ＬｉＯＨ ＝水酸化リチウム
ｍ ＝多重線
ｍ−ＣＰＢＡ ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４ ＝硫酸マグネシウム
ＭＳ ＝質量分光法
ＮａＨＭＤＳ ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＡｃ ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＰ ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴分光分析
ＰＧ ＝保護基
ｒｔ ＝室温
ｓ ＝一重線
ｔ ＝三重線
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ ＝ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ｐ−ＴｓＯＨ ＝ｐ−トルエンスルホン酸
方法Ａ：
適切に置換されたヘテロアリールハロゲン化物１を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、及びＤＭＦなどの溶媒中にて、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望する生成物３を得る。
適切に置換されたヘテロアリールハロゲン化物１を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、及びＤＭＦなどの溶媒中にて、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望する生成物３を得る。
方法Ｂ：
適切に置換されたヘテロアリールジブロミド４を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するヘテロアリールブロミド５を得る。ヘテロアリールブロミド５を、ＤＭＦ、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中にて、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、銅（Ｉ）シアニドと反応させ、抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するヘテロアリールシアニド６を得る。
適切に置換されたヘテロアリールジブロミド４を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するヘテロアリールブロミド５を得る。ヘテロアリールブロミド５を、ＤＭＦ、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中にて、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、銅（Ｉ）シアニドと反応させ、抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するヘテロアリールシアニド６を得る。
方法Ｃ：
ヘテロアリールシアニド６を、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中にて、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切なアミンと反応させて、アミダート７へ変換する。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するアミダート７を得る。アミダート７を、ｐ−トルエンスルホン酸又はＢＦ３−エーテラートなどの酸の存在下において適切なオルトエステルと反応させるか、あるいは、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下において適切なエステルと反応させて、ビヘテロアリール８を得る。
ヘテロアリールシアニド６を、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中にて、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切なアミンと反応させて、アミダート７へ変換する。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望するアミダート７を得る。アミダート７を、ｐ−トルエンスルホン酸又はＢＦ３−エーテラートなどの酸の存在下において適切なオルトエステルと反応させるか、あるいは、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下において適切なエステルと反応させて、ビヘテロアリール８を得る。
方法Ｄ：
適切に置換されたヘテロアリールブロミド９を、ＤＭＦなどの溶媒中にて、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望する生成物１０を得る。
適切に置換されたヘテロアリールブロミド９を、ＤＭＦなどの溶媒中にて、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、約室温から約還流温度までの範囲の温度で、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望する生成物１０を得る。
方法Ｅ：
このエステル１０を、約室温から約還流温度の範囲の温度で、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒を含む水性ＴＨＦなどの溶媒中において、ＮａＯＨなどのアルカリ性塩基により加水分解して、カルボン酸１１を得る。カルボン酸１１を対応する酸塩化物に変換し、次いで、適切に置換されたＲ４Ｒ４ＮＨアミンと反応させて所望するアミド生成物１２を得る。あるいは、カルボン酸１１を、ＨＡＴＵ又はＤＣＣなどの標準的ペプチドカップリング試薬の存在下で、適切に置換されたＲ４Ｒ４ＮＨアミンと反応させて所望するアミド生成物１２を得る。
このエステル１０を、約室温から約還流温度の範囲の温度で、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒を含む水性ＴＨＦなどの溶媒中において、ＮａＯＨなどのアルカリ性塩基により加水分解して、カルボン酸１１を得る。カルボン酸１１を対応する酸塩化物に変換し、次いで、適切に置換されたＲ４Ｒ４ＮＨアミンと反応させて所望するアミド生成物１２を得る。あるいは、カルボン酸１１を、ＨＡＴＵ又はＤＣＣなどの標準的ペプチドカップリング試薬の存在下で、適切に置換されたＲ４Ｒ４ＮＨアミンと反応させて所望するアミド生成物１２を得る。
方法Ｆ：
カルボン酸１０を対応する酸塩化物に変換し、次いで、適切に置換されたＷ−ＮＨ２アミンと反応させて所望するアミド生成物１３を得る。あるいは、カルボン酸１３を、ＨＡＴＵ又はＤＣＣなどの標準的ペプチドカップリング試薬の存在下で、適切に置換されたＷ−ＮＨ２アミンと反応させて所望するアミド生成物１３を得る。アミド１３を、ｐＴＳＡ又はＢＦ３−エーテラートなどの酸の存在下で、適切なオルトエステルと反応させて、ビヘテロアリール１４を生成させることができる。あるいは、このアミドを、ローソン試薬又はＰ４Ｓ１０などの適切な試薬と反応させることによって、そのチオアミドに変換することもできる。次にこのチオアミドは、その対応する複素環に変換することができる。
カルボン酸１０を対応する酸塩化物に変換し、次いで、適切に置換されたＷ−ＮＨ２アミンと反応させて所望するアミド生成物１３を得る。あるいは、カルボン酸１３を、ＨＡＴＵ又はＤＣＣなどの標準的ペプチドカップリング試薬の存在下で、適切に置換されたＷ−ＮＨ２アミンと反応させて所望するアミド生成物１３を得る。アミド１３を、ｐＴＳＡ又はＢＦ３−エーテラートなどの酸の存在下で、適切なオルトエステルと反応させて、ビヘテロアリール１４を生成させることができる。あるいは、このアミドを、ローソン試薬又はＰ４Ｓ１０などの適切な試薬と反応させることによって、そのチオアミドに変換することもできる。次にこのチオアミドは、その対応する複素環に変換することができる。
ｐ及びＷは、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ（Ｒ＝Ｈ又はアルキル）、ＣＨ＝、ＣＲ＝から選択される。
方法Ｇ：
方法Ａ〜Ｂで使用したヘテロアリールハロゲン化物１は、対応するヘテロアリールアミン１５から合成することも可能である。１５をｔ−亜硝酸ブチル及び無水銅（ＩＩ）ハライドと一緒にＣＨ３ＣＮなどの溶媒注で処理し、所望するヘテロアリールハロゲン化物１を得る。
方法Ａ〜Ｂで使用したヘテロアリールハロゲン化物１は、対応するヘテロアリールアミン１５から合成することも可能である。１５をｔ−亜硝酸ブチル及び無水銅（ＩＩ）ハライドと一緒にＣＨ３ＣＮなどの溶媒注で処理し、所望するヘテロアリールハロゲン化物１を得る。
方法Ｈ：
Ｂｏｃ又はＣｂｚで保護された４−ヒドロキシピロリジン１６を、標準条件にて、メシラート、トシラート、又はハロ（Ｂｒ又はＩ）誘導体として活性化する。次いで、活性化した中間体を、ＡｒＯＨ又はＡｒＳＨ求核試薬と反応させる。あるいは、中間体１６を、光延反応条件下において求核試薬と直接反応させることもできる。方法Ａに示すようなヘテロアリールハロゲン化物による縮合反応のために、標準的な方法により脱保護を行い、所望するアミン２を得る。
Ｂｏｃ又はＣｂｚで保護された４−ヒドロキシピロリジン１６を、標準条件にて、メシラート、トシラート、又はハロ（Ｂｒ又はＩ）誘導体として活性化する。次いで、活性化した中間体を、ＡｒＯＨ又はＡｒＳＨ求核試薬と反応させる。あるいは、中間体１６を、光延反応条件下において求核試薬と直接反応させることもできる。方法Ａに示すようなヘテロアリールハロゲン化物による縮合反応のために、標準的な方法により脱保護を行い、所望するアミン２を得る。
方法Ｉ：
方法Ｈからの硫化物中間体１７を、化学量論的な量において、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＮａＩＯ４、及びＭＭＰＰなどの酸化剤で酸化し、対応するスルホキシド（ｐ＝１）又はスルホン（ｐ＝２）を得る。方法Ａに示すようなヘテロアリールハロゲン化物による縮合反応のために、脱保護によって所望するアミン１８を得る。
方法Ｈからの硫化物中間体１７を、化学量論的な量において、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＮａＩＯ４、及びＭＭＰＰなどの酸化剤で酸化し、対応するスルホキシド（ｐ＝１）又はスルホン（ｐ＝２）を得る。方法Ａに示すようなヘテロアリールハロゲン化物による縮合反応のために、脱保護によって所望するアミン１８を得る。
中間体の調製：
中間体１
中間体１
（３Ｓ）−３［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．８ｈ、２９．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（５．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて加えた。この混合物を室温で２日間攪拌した。そして、溶媒をエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液及び塩水で洗浄した。このＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１、その後３：１）の溶出を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色のオイルとして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。この化合物は放置すると凝固した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．８ｈ、２９．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（５．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて加えた。この混合物を室温で２日間攪拌した。そして、溶媒をエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液及び塩水で洗浄した。このＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１、その後３：１）の溶出を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色のオイルとして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。この化合物は放置すると凝固した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（８．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、それを１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。それを乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、明茶色のオイルとして表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
中間体２
（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモフェノールからの（３５）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモフェノールからの（３５）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
中間体３
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールからの（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールからの（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
中間体４
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモ−４−フルオロフェノールからの（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート及び２−ブロモ−４−フルオロフェノールからの（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライドの調製で記載したのと同じ方法で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１
２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシｌピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
工程１：メチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）中におけるメチル−２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール（１．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜８５℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。収集したＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥して（Ｎ２ＳＯ４）、濃縮し、明茶色の固体として表題の粗化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）。
ジオキサン（５０ｍＬ）中におけるメチル−２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール（１．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜８５℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。収集したＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥して（Ｎ２ＳＯ４）、濃縮し、明茶色の固体として表題の粗化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）。
工程２：メチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
ＴＨＦ中におけるメチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（９００μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を５〜１０分かけて加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。そして、溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液、及び塩水で洗浄した。このＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／留分）により、半固体を得た。これをヘキサン−ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体を得て、それを濾別した。母液を静置すると、結晶が生成した。これらの結晶を収集して、約５〜１０％の不純物を含む表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＴＨＦ中におけるメチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（９００μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を５〜１０分かけて加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。そして、溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液、及び塩水で洗浄した。このＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／留分）により、半固体を得た。これをヘキサン−ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体を得て、それを濾別した。母液を静置すると、結晶が生成した。これらの結晶を収集して、約５〜１０％の不純物を含む表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−Ｓ−カルボン酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２４ｍＬ）中におけるメチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃の浴で２時間加熱した。揮発性溶媒を減圧下において除去した。この残留物をＨ２Ｏで稀釈し、１ＭのＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２４ｍＬ）中におけるメチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃の浴で２時間加熱した。揮発性溶媒を減圧下において除去した。この残留物をＨ２Ｏで稀釈し、１ＭのＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３８５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を水で稀釈した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を収集し、０．５ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、稀釈した塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残留物をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、薄黄色の固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
ＤＭＦ中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３８５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を水で稀釈した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を収集し、０．５ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、稀釈した塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残留物をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、薄黄色の固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
実施例２
５−メチル−３−（２−｛３−｛２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程１：２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアセトンの氷浴で冷却した。トリフリック無水物（４１２μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を５分間攪拌し、その後冷浴を取り外した。さらに室温で１５分間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。収集したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を稀釈した塩水で２回洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／留分）により、ゴム状物質を得た。これをヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレートして、白色粉体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアセトンの氷浴で冷却した。トリフリック無水物（４１２μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を５分間攪拌し、その後冷浴を取り外した。さらに室温で１５分間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。収集したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を稀釈した塩水で２回洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／留分）により、ゴム状物質を得た。これをヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレートして、白色粉体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
工程２：Ｎ’−ヒドロキシ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１．３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（３０３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。この残留物をＨ２Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレートして、白色粉末として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中における２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（３０３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。この残留物をＨ２Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレートして、白色粉末として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程３：５−メチル−３−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾ−ル−５−イル）１，２，４−オキサジアゾール
ピリジン（１．５ｍＬ）中におけるＮ’−ヒドロキシ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、室温で無水酢酸（４８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間加熱した。冷却の後に、反応混合物を水で稀釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。稀釈した塩水でＥｔＯＡｃを洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃにて２０分間、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／留分）により、白色固体を得た。これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色粉体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
ピリジン（１．５ｍＬ）中におけるＮ’−ヒドロキシ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、室温で無水酢酸（４８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間加熱した。冷却の後に、反応混合物を水で稀釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。稀釈した塩水でＥｔＯＡｃを洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃにて２０分間、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／留分）により、白色固体を得た。これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色粉体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
実施例３
２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
工程１：メチル−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１．３−チアゾール−５−カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）中におけるメチル−２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．１０１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（２．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。収集したＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、７０ｍＬ／分、２５ｍＬ／留分）により、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
ジオキサン（３０ｍＬ）中におけるメチル−２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．１０１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（２．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。収集したＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃにて２０分間、７０ｍＬ／分、２５ｍＬ／留分）により、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
メチル−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートから、実施例１、工程３及び４に記載されているのと同じ方法により、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
メチル−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートから、実施例１、工程３及び４に記載されているのと同じ方法により、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
実施例４
５−メチル−３−（２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾ−ル−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程１：Ｎ’−ヒドロキシ−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド
２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから、実施例２、工程１及び２に記載されているのと同じ方法により、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから、実施例２、工程１及び２に記載されているのと同じ方法により、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程２：５−メチル−３−（２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾ−ル−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中におけるＮ’−ヒドロキシ−２−｛（３５）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＮａＯＥｔ（１．７ｍＬ、４．４ｍｍオール、２５ｗｔ％）を加えた。この混合物を、８０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１５ｍＬ／留分）により精製し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中におけるＮ’−ヒドロキシ−２−｛（３５）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＮａＯＥｔ（１．７ｍＬ、４．４ｍｍオール、２５ｗｔ％）を加えた。この混合物を、８０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃにて２０分間、３５ｍＬ／分、１５ｍＬ／留分）により精製し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
実施例５
［３−（２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾ−ル−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
エタノール（１０ｍＬ）中におけるＮ’−ヒドロキシ−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシミドアミド（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、エチルグリコラート（３８０μＬ、４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％のエチルアルコール溶液、１．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間還流した。室温まで冷却した後、混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、淡黄色の粉末として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）。
実施例６
３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
工程１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中における５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、及びシアン化第一銅（１０．５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（１２ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。ＴＬＣにより反応の終了が確認されるまで、この懸濁液を室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７７．３，１０９．０，１４１．７。
アセトニトリル（２００ｍＬ）中における５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、及びシアン化第一銅（１０．５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（１２ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。ＴＬＣにより反応の終了が確認されるまで、この懸濁液を室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７７．３，１０９．０，１４１．７。
工程２：５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における４−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル（０．３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４時間攪拌した。水で稀釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ペトローリアム：ＥｔＯＡｃ（２：１）による分取ＴＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における４−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル（０．３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４時間攪拌した。水で稀釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ペトローリアム：ＥｔＯＡｃ（２：１）による分取ＴＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例２の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例２の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
実施例７
５−メチル−３−（５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。
実施例８
３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２６，４２８（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２６，４２８（ＭＨ＋）。
実施例９
３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ］ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２６，４２８（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ］ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２及び３において記載したのと同じ方法で、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２６，４２８（ＭＨ＋）。
実施例１０
（３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
実施例１１
［３−（５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）。
実施例１２
（３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３．４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４２，４４４（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４２，４４４（ＭＨ＋）。
実施例１３
（３−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４２，４４４（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２、実施例２の工程２、及び実施例５において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４２，４４４（ＭＨ＋）。
実施例１４
５−（５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール
工程１：５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例６の工程２において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
工程２：５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中における５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル（０．４ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（０．２６１ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、封管中にてＮａＮ３（０．１５４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却して、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣで精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．７０−４．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中における５−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリル（０．４ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（０．２６１ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、封管中にてＮａＮ３（０．１５４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却して、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣで精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．７０−４．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
実施例１５
５−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド、及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４，３９６（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド、及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４，３９６（ＭＨ＋）。
実施例１６
５−｛５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２，４１４（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２，４１４（ＭＨ＋）。
実施例１７
５−｛５−（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２，４１４（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジンヒドロクロライド及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボニトリルから、実施例１４において記載した手順に従って、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２，４１４（ＭＨ＋）。
実施例１８
５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
工程１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
酢酸（３７５ｍＬ）中における１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で臭素（２０．２ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を滴下した。オレンジ色の混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液によりオレンジ色が消えるまで稀釈した。この混合物を、水（３００ｍＬ）で稀釈し、０．５時間攪拌して、濾過し、水で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｓ，２Ｈ）。
酢酸（３７５ｍＬ）中における１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で臭素（２０．２ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を滴下した。オレンジ色の混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液によりオレンジ色が消えるまで稀釈した。この混合物を、水（３００ｍＬ）で稀釈し、０．５時間攪拌して、濾過し、水で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｓ，２Ｈ）。
工程２：５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中における５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間脱ガス処理した。この混合物を、９０℃で３時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却して、濾過した。溶媒をエバポレートして、水（５０ｍＬ）で稀釈した。この固体沈殿物を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏの順で洗浄し、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５９，３６１（ＭＨ＋）。
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中における５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間脱ガス処理した。この混合物を、９０℃で３時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却して、濾過した。溶媒をエバポレートして、水（５０ｍＬ）で稀釈した。この固体沈殿物を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏの順で洗浄し、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５９，３６１（ＭＨ＋）。
実施例１９
５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキサミド
工程１：エチル−５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（１８７ｍＬ）中におけるエチル−５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（８．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（１８．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、暗緑色に変わり、さらに室温で１５分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＮＯ９０％（１５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、次いで５０℃で０．５時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。収集した有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
ＣＨ３ＣＮ（１８７ｍＬ）中におけるエチル−５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（８．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（１８．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、暗緑色に変わり、さらに室温で１５分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＮＯ９０％（１５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、次いで５０℃で０．５時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。収集した有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
工程２：エチル−５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中におけるエチル−５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで濾過して、濾液を濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４００，４０２（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中におけるエチル−５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで濾過して、濾液を濃縮した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４００，４０２（ＭＨ＋）。
工程３：５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中におけるエチル−５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニアガスで２分間飽和させた。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、固体として表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３７１，３７３（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中におけるエチル−５−［（３Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニアガスで２分間飽和させた。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、固体として表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３７１，３７３（ＭＨ＋）。
実施例２０
５−｛５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール
工程１：５−｛５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−カルボニトリル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中における５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキサミド（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、この混合物を室温まで昇温させ、０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を水（２ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。収集した有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。この化合物を粗生成物のまま次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４２−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５３，３５５（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中における５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキサミド（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、この混合物を室温まで昇温させ、０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を水（２ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。収集した有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。この化合物を粗生成物のまま次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．４２−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５３，３５５（ＭＨ＋）。
工程２：５−｛５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における５−｛５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１、３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。収集した有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６，３９８（ＭＨ＋）。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における５−｛５−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［１、３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。収集した有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６，３９８（ＭＨ＋）。
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、実施例の化合物５０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量を５８０〜５９０ｍｇとして、それをＯ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、実施例の化合物５０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量を５８０〜５９０ｍｇとして、それをＯ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
以上、本発明の特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明及び例示したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正及び置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、特定の症状について治療を受けるヒトの応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量が適用可能であってもよい。同様に、認められる薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤及び投与形態の種類に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動又は差は、本発明の目的及び実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきである。
Claims (20)
- 構造式Ｉ：
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジルであって、それぞれがＲ３から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒは、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、及び
ベンゾイソチアゾリル
から成る群から選択されるヘテロ芳香環であって、
ここで、ヘテロ芳香環は、Ｒ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル（ただし、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；並びに式中のＲ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基によって置換されていてもよく；あるいは、２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシ（ただし、アルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；あるいは、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮＣ１−４アルキルから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式系又は二環式系を形成し；
各Ｒ５は、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＰＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；並びにＲ５の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよく；あるいは、２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）であり；
各ｎは、独立して０、１、又は２であり；
各ｍは、独立して０、１、又は２であり；並びに
ｐは、０、１、又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ＊の付された不斉炭素原子において、示された絶対立体化学的配置を有する構造式Ｉａ：
- ＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
- ＨｅｒＡｒが、チアゾール環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置がＲ５で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項３に記載の化合物。
- Ａｒが、１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、請求項３に記載の化合物。
- Ａｒが、１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、かつＨｅｒＡｒが、チアゾール環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５の位置がＲ５で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が水素である、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、及びＣ１−４アルコキシから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｒ５が、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ここでアルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。 - ＊＊の付された不斉炭素原子において、示された絶対立体化学的配置を有する構造式（Ｉｂ）：
- Ａｒが、１〜３のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、並びに、ＨｅｔＡｒが、チアゾ−ル環又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ−５位置がＲ５で一置換された２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール２−イルであり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５が、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここで、ＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルから成る群から選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルキル（ただし、アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。 - Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
-
- 薬学的に許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- ステアロイル−コエンザイムＡ デルタ−９デサチュラーゼの阻害に反応する障害、症状、及び疾病の哺乳動物を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 前記障害、症状、又は疾病が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、及び非アルコール性脂肪性肝炎から成る群から選択される、請求項１６に記載の使用。
- 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬから成る群から選択される、請求項１７に記載の使用。
- 哺乳動物において、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用される医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
- 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬから成る群から選択される、請求項１９に記載の使用。
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