JP2010506859A - ステアロイル−コエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としてのアザシクロアルカン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
ラット肝臓ミクロソームSCDタンパク質は、1974年に初めて単離されて特徴付けられた(Strittmatterら、PNAS,71:4565〜4569(1974))。多数の哺乳動物SCD遺伝子がクローニングされており、かつ種々の種から研究されている。例えば、ラットから2つの遺伝子(SCD1及びSCD2,Thiedeら、J.Biol.Chem.,261,13230〜13235(1986))、Mihara,K.,J.Biochem.(Tokyo),108:1022〜1029(1990));マウスからは4つの遺伝子(SCD1、SCD2、SCD3及びSCD4)(Miyazakiら、J.Biol.Chem.,278:33904〜33911(2003));そしてヒトからは2つの遺伝子(SCD1及びACOD4(SCD2)),(Zhang,ら、Biochem.J.,340:255〜264(1991);Beiraghi,ら、Gene,309:11〜21(2003);Zhangら、Biochem.J.,388:135〜142(2005))が特定されている。脂肪酸代謝におけるSCDの関与は、1970年代からラット及びマウスで公知である(Oshino,N.,Arch.Biochem.Biophys.,149:378〜387(1972))。これは、a)SCD1遺伝子において天然の変異体を担持するAsebiaマウス(Zhengら、Nature Genetics,23:268−270(1999))、b)標的の遺伝子欠失からのSCD1−ヌルマウス(Ntambi,ら、PNAS,99:11482−11486(2002)、及びc)レプチン誘発性の体重減少の間のSCD1発現の抑制(Cohenら、Science,297:240〜243(2002))、という生物学的研究によってさらに支持されている。SCD活性の薬理学的阻害の潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤(ASO)を用いて実証されている(Jiang,ら、J.Clin.Invest.,115:1030〜1038(2005))。SCD活性のASO阻害は、原発性マウス肝細胞において脂肪酸合成を減少し、かつ脂肪酸酸化を増大した。SCD−ASOでのマウスの処理は、食餌誘発性の肥満の予防をもたらし、身体の肥満症、肝腫大、脂肪変性、摂食後血漿インスリンレベル及びグルコースレベルを減少し、新規な脂肪酸合成を減少し、脂質合成遺伝子の発現を減少し、肝臓及び脂肪細胞組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現を増大した。このように、SCD阻害は、肥満及び関連の代謝障害の治療における新規な治療ストラテジーである。
本発明は、構造式Iのアザシクロアルカン誘導体に関する:
本発明は、SCDの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式I:
各々のmは独立して0〜4の整数であり;
各々のnは独立して0〜2の整数であり;
各々のsは独立して1〜3の整数であり;
各々のtは独立して1〜3の整数であり;
qは0又は1であり;
rは0又は1であり;
ZはO、S又はNR4であり;
X−YはN−C(O)、N−CRaRb、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRaRbであり;
Wは:
Arはフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであって、1〜5個のR3置換基で置換されてもよく;
Ra及びRbは、各々独立して水素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R1は:
ここでヘテロアリールは、−(CH2)mCO2H又は−(CH2)mCO2C1−3アルキルで一置換され、そしてシアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
各々のR2は独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルキル、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルコキシ、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルキルチオ、
C1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1−4アルキルオキシカルボニル、及び
C1−4アルキルカルボニルからなる群より選択され;
各々のR3は独立して:
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
(CH2)nOR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)0−2R4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nC(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−フェニル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ナフチル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロアリール、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロシクリル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C3−7シクロアルキル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−OR4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4SO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C≡N、
(CH2)s−Z−(CH2)t−CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−SO2N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−S(O)0−2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)N(R4)2,
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群より独立して選択され;
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;ここでR3中の任意のメチレン(CH2)炭素原子はフッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換されてもよく;或いは2つの置換基は、同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し;
各々のR4は独立して、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されてもよく、又は2つのR4基はそれらが結合する原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜8員の単環系又は二環系を形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は各々独立して水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R13は水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;そして
各々のR14は水素又はC1−3アルキルである]によって記載される化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
ここで、R1及びR2は上記のとおりである。この実施態様のあるクラスでは、各々のR2は水素である。
−CO2H、
−CH2CO2H、
−CO2C1−3アルキル、及び
−CH2CO2C1−3アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され;
そしてシアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい。
この実施態様のクラスでは、R1は:
そしてR1がピリジン−3−イル又はピリミジン−2−イルであり、ここでR1は:
−CO2H、
−CH2CO2H、
−CO2C1−3アルキル、及び
−CH2CO2C1−3アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され;
そしてシアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい。
SCD酵素に対する式Iの化合物の活性は、SCD−1誘発性ラット肝臓ミクロソームを用いる放射性標識ステアロイルCoAをオレオイルCoAに変換すること及びいくつかの実施態様での以前に公開された手順であって改変を含む手順によって決定する(Joshi,ら、J.Lipid Res.,18:32〜36(1977))。3日間の高炭水化物/脂肪なしのげっ歯類の食餌(LabDiet # 5803,Purina)をウイスター・ラットに給餌した後、SCD誘発肝臓を、250mMのスクロース、1mMのEDTA、5mMのDTT及び50mMのTris−HCl(pH7.5)中でホモジネートした(1:10 w/v)。組織及び細胞破片を除くための20分の遠心分離後(18,000×g/4℃)、そのミクロソームを、100,000×gの遠心分離(60分)によって分離して、得られたペレットを100mMのリン酸ナトリウム、20%グリセロール及び2mMのDTT中に懸濁した。2μLのDMSO中の試験化合物を、15分間、室温で180μLのミクロソーム(典型的には、約100μg/mL、Tris−HCl緩衝液(100mM,pH7.5)、ATP(5mM)、Coenzyme A(0.1mM)、Triton X−100(0.5mM)及びNADH(2mM))とともにインキュベートした。反応は、20μLの[3H]−ステアロイル−CoA(1μCi/mLの放射性活性濃度で、2μMの最終濃度)の添加によって開始され、150μLの1Nの水酸化ナトリウムの添加によって終わらせた。オレオイルCoA及びステアロイルCoAを加水分解するため、室温で60分後、その溶液を、0.5mg/mLのステアリン酸及び0.5mg/mLのオレイン酸を補充したエタノール中での150μLの15%リン酸(v/v)の添加によって酸性にした。次いで、[3H]−オレイン酸及び[3H]−ステアリン酸を、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを装備したHPLCで定量した。あるいは、反応混合物(80μL)を、塩化カルシウム/活性炭水性懸濁液(100μLの15%(w/v)活性炭に加えて20μLの2NのCaCl2)と混合した。この得られた混合物を遠心分離して、安定なペレット中に放射性の脂肪酸種を沈澱させた。9,10−[3H]ステアロイル−CoAのSCD触媒不飽和化由来のトリチウム化水を、シンチレーションカウンターで50μLの上清をカウントすることによって定量した。
ヒトHepG2細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したMEM培地(Gibcoカタログ番号11095−072)中で24ウェルプレート上で、37℃で、5%CO2下の加湿インキュベーター中で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、37℃で15分間サブコンフルエントな細胞とともにインキュベートした。[1−14C]−ステアリン酸を、各々のウェルに対して0.05μCi/mLの最終濃度となるよう添加して、SCD−触媒[14C]−オレイン酸形成を検出した。0.05μCi/mLの[1−14C]−エイコサトリエン酸又は[1−14C]−リノレン酸に加えて10μMの2−アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド(デルタ−5デサチュラーゼ阻害剤)を、用いて、それぞれ、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼ活性を参照した。37℃で4時間のインキュベーション後、培養培地を除去して、標識された細胞を室温でPBSを用いて洗浄した(3×1mL)。標識された細胞の脂質を、400μLの2N水酸化ナトリウムに加えて50μLのL−α−ホスファチジルコリン(イソプロパノール、Sigma#P−3556中で2mg/mL)を用いて1時間65℃で、窒素下で加水分解した。リン酸(60μL)での酸性化後、放射性種を300μLのアセトニトリルで抽出して、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを装備したHPLCで定量した。[14C]−ステアリン酸を超える[14C]−オレイン酸、[14C]−エイコサトリエン酸を超える[14C]−アラキドン酸及び[14C]−リノレン酸を超える[14C]−エイコサテトラエン酸(8,11,14,17)のレベルを、それぞれ、SCD、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼの対応する活性の指標として用いた。
式Iの化合物のインビボの有効性は、下に例示されるような動物での[1−14C]−ステアリン酸の[1−14C]オレイン酸への変換後に決定した。マウスに、式Iの化合物を投薬して、1時間後に、放射性トレーサー[1−14C]−ステアリン酸を、20μCi/kg IVで投与した。この化合物の投薬3時間後に肝臓を回収し、次いで80℃で24時間、10Nの水酸化ナトリウム中で加水分解し、総肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸酸性化後、[1−14C]−ステアリン酸及び[1−14C]−オレイン酸の量を、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを装備したHPLCで定量した。
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(b)インスリン感作物質であって、(i)PPARγアゴニスト、例えばグリタゾン(例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)、及び他のPPARリガンド、PPARα/γ二重アゴニスト、例えばKRP−297、ムラグリタザール(muraglitazar)、ナベグリタザール(naveglitazar)、Galida、TAK−559、PPARαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、及び選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)、例えばWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及びWO 2004/066963に開示されたもの;(ii)ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、を包含するインスリン感作物質;
(c)インスリン又はインスリン模倣薬;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び例えばナテグリニド及びレパグニリドのようなメグリチニド;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボーズ及びミグリトール);
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばWO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088及びWO 00/69810に開示されたもの;
(g)GLP−1、GLP−1アナログ又は模倣物、並びにGLP−1受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−4(エキセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、並びにWO 00/42026及びWO 00/59887に開示されたもの;
(h)GIP及びGIP模倣薬、例えばWO 00/58360に開示されたもの、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬及びPACAP受容体アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されたもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロシル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(v)PPARα/γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収阻害剤、例えばβシトステロール及びエゼチミブ、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、並びに(viii)抗酸化剤、例えばプロブコール;
(k)PPARデルタアゴニスト、例えばWO 97/28149に開示されたもの;
(l)抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症状態における使用を意図する剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)降圧剤、例えばACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー;
(p)グルコキナーゼ活性化因子(GKAs)、例えばWO 03/015774;WO 04/076420及びWO 04/081001に開示されたもの;
(q)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、例えば米国特許第6,730,690号;WO 03/104207及びWO 04/058741号に開示されたもの;
(r)コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤、例えばトルセトラピブ;
(s)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号及び同第6,489,476号に開示されたもの;
(t)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2阻害剤;並びに
(u)AMPK活性化因子。
(1)構造式Iの化合物;
(2)以下から選択される化合物:
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)インスリン感作物質であって、(i)PPARγアゴニスト、例えばグリタゾン(例えばトログリタゾン、ピゴグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)、及び他のPPARリガンド、例えばPPARα/γ二重アゴニスト、例えばKRP−297、ムラグリタザール(muraglitazar)、ナベグリタザール(naveglitazar)、Galida、TAK−559、PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、及び選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)、例えばWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及びWO 2004/066963に開示されたもの;(ii)ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン、並びに、(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、を含むもの;
(c)インスリン又はインスリン模倣薬;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び例えばナテグリニド及びレパグニリドのようなメグリチニド;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボーズ及びミグリトール);
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばWO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088及びWO 00/69810に開示されたもの;
(g)GLP−1、GLP−1アナログ又は模倣薬、並びにGLP−1受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−4(エキセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、並びにWO 00/42026及びWO 00/59887に開示されたもの;
(h)GIP及びGIP模倣薬、例えばWO 00/58360に開示されたもの、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬及びPACAP受容体アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されたもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロシル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(v)PPARα/γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収の阻害剤、例えばβシトステロール及びエゼチミブ、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、並びに(viii)抗酸化剤、例えばプロブコール;
(k)PPARデルタアゴニスト、例えばWO 97/28149に開示されたもの;
(l)抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト、及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症状態における使用を意図する剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)降圧剤、例えばACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー;
(p)グルコキナーゼ活性化因子(GKAs)、例えばWO 03/015774;WO 04/076420及びWO 04/081001に開示されたもの;
(q)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、例えば米国特許第6,730,690号;WO 03/104207及びWO 04/058741号に開示されたもの;
(r)コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤、例えばトルセトラピブ;
(s)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号及び同第6,489,476号に開示されたもの;
(t)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2阻害剤、及び
(u)AMPK活性化因子;並びに
(3)薬学的に許容される担体。
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベル及び投与の頻度は変化され得、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の形態及び時間、排泄速度、薬物の併用、特定の症状の重篤度、並びにホストの受けている治療を含む種々の要因に依存するであろう。
構造式Iの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製され得、さらに以下の特定の実施例によって例示される。しかし、この実施例で例証される化合物は、本発明で考慮される唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。この実施例はさらに、本発明の化合物の調製のための詳細を例示する。以下の調製手順の条件及び過程の公知のバリエーションを用いてこれらの化合物を調製してもよいことを当業者は容易に理解する。全ての温度は他に注記しない限り摂氏温度である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレイイオン化質量分析(ESMS)によって測定した。
2,5−ジブロモピリジン1及び4−ヒドロキシピペリジン2の混合物を加熱して、中間の化合物3を得る。
中間の化合物3及び2−フルオロベンゾトリフルオリド4の混合物を、DMF中、上昇した温度でカリウムtert−ブトキシドで処理して、臭化物5を得る。
ブロミド5を、DMF中、ビス(ピナコラート)ジボロン、PdCl2dppf及びKOAcを用いて加熱しながら処理して、ボロン酸塩6を得る。
ボロン酸塩6を、2つ以上の窒素を含有する6員のヘテロアリールハライド、例えば、エチル5−ブロモニコチネート7、及びパラジウム触媒、例えばPd(OAc)2及び(Ph3P)4Pdと、塩基の存在下で反応させる。次いで、エステルをNaOHで加水分解して、8を得る。この方法を、式9で提示される種々のハロピリジンカルボン酸エステル、ハロピリジン酢酸エステル及びハロピリジンプロピオン酸エステルに拡大して、10を得てもよい。
方法A及びBを、11のような他の環状アミンに適用して、アルコール12を得、これを13に変換してもよい。
アルコール12は、適宜置換されるフェノール14との光延反応を介して、フェニルエーテル15に変換され得る。
アルコール12をシリル基で保護して、16を得て、次にこれを方法Cを用いてボロン酸塩17に変換してもよい。17と適切に置換されたハロピリジン又はハロピリミジンとのパラジウム媒介性のクロスカップリング反応は、方法Dを用いて達成され得る。シリル基の除去、続いて方法B及びFのいずれかでのアリールカップリングによって、本発明の化合物が得られる。
ボロン酸塩6を2−クロロピリミジン−5−カルボン酸19(J.Med.Chem.2001,44,3369〜3377)と、触媒量のパラジウムとともに反応させて、20を得る。
3,6−ジクロロピリダジン21の混合物を、水及びエタノールのような極性の溶媒中で触媒量の酸の存在下で環状アミノアルコールとともに加熱して、化合物22を得る。
ボロン酸又はボロン酸エステル23及び3−クロロピリダジン22の混合物を、パラジウム触媒(例えば、Pd2dba3、PdCl2、Pd(OAc)2及び[(アリル)PdCl]2)、ホスフィン配位子(例えば、PPh3、PCy3、P(t−Bu)3及びビフェニルP(Cy)2)及び塩基(例えば、K3PO4、Cs2CO3、CsF及びKOt−Bu)及び極性の溶媒の存在下で加熱して、クロスカップリング生成物24を得る。
THF及びジオキサンのような溶媒中、ピリダジンアルコール24及びフェノール25の混合物を、アゾジカルボキシレート(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン)及びホスフィン試薬(例えば、PPh3及びPi−Bu3)と、25℃〜80℃におよぶ温度で反応させる。濃縮及び精製、続いてエステルの塩基性加水分解によって、所望の化合物26を得る。
適切に置換されたアミノヘテロアリールブロミド27を、塩基、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)又はアルカリ金属(K,Na,Cs)炭酸塩の存在下で、溶媒、例えば、DMF、THF及びEtOH中において、ほぼ室温〜ほぼ還流の温度範囲で、適切に置換された環状アミン28と反応させる。水の添加又は抽出処理による生成物の沈殿、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のアミノヘテロアリール29を得る。アミノヘテロアリール29と、臭化銅(II)及びt−ブチルニトリルとの、アセトニトリルなどの溶媒中のほぼ室温〜ほぼ還流という温度範囲での反応に続き、抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の臭化ヘテロアリール30を得る。臭化ヘテロアリール30と、適切なカルボキシ−ヘテロアリール・ボロネート・エステル31との、DMF及びNMPのような溶媒中でのパラジウム(II)及び水性のNa2CO3又はK3PO4の存在下における、還流温度での鈴木カップリング、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のヘテロアリールエステル32を得る。ほぼ室温〜ほぼ還流という温度範囲で、THF及びMeOHのような溶媒中、水性のNaOH又はLiOHを用いたヘテロアリール32の加水分解、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶による精製によって、ヘテロアリールカルボン酸33を得る。
エチル5−ブロモニコチネート34を、パラジウム触媒の存在下でヘキサメチルジチンを用いてアリールスズ誘導体35に変換する。次いで、このスズ誘導体35を、クロロピリダジン22及びパラジウム触媒、例えば、パラジウム(I)トリ−tertブチルホスフィンブロミド二量体と反応させて、アルコール36を得る。アルコール36を、方法B又はFを利用して、本発明の化合物に変換し得る。
実施例1
工程1:1−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−4−ピペリジノール
2,5−ジブロモピリジン及び4−ヒドロキシピペリジン(2.2当量)の混合物を、150℃で0.5時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、次に中性のpHになるまで酢酸エチル及び10%NaOH水溶液を添加した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥して、エバポレーション後に、表題の化合物を白色固体として得た。
1−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−4−ピペリジノールのDMF(0.95M)中の溶液に、1Mのカリウムtert−ブトキシド(1.15当量)及び2−フルオロベンゾトリフルオリド(1.5当量)を添加した。70℃で18時間後に、その反応混合物を、酢酸エチルとNH4Cl水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上で精製した。
5−ブロモ−2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]}−1−ピペリジニル)ピリジン、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.5当量)、PdCl2dppf(0.07当量)及びKOAc(3.9当量)のDMF(0.13M)中の混合物を80℃で加熱した。18時間後、反応混合物をエーテルと水との間で分配させた。その有機層を分離して、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。表題の化合物をヘキサン中50%酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン、エチル5−ブロモニコチネート(2.5当量)、Pd(Ph3P)4(0.1当量)、2MのNa2CO3(3.0当量)のDMF(0.08M)中の混合物を100℃で加熱した。4時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、ヘキサン中40%酢酸エチル〜50%酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
エチル6’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−3,3’−ビピリジン−5−カルボキシレート(0.03M)のMeOH:THF:NaOH 1M(1:1:1)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。表題の化合物を、C18CombiPrep ODS−AMカラム(勾配:60%のH2O、CH3CN〜5%のH2O、CH3CN、8分にわたる)を用いて逆相HPLCによって精製した。MS:m/z443.9(ESI+)。
実施例2
工程1:[6’−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジニル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]酢酸
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテート(1.5当量)を、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン(実施例1の工程3由来)、Pd(OAc)2(0.017当量)、Ph3P(0.05当量)及び2MのNa2CO3(4.5当量)の混合物と反応させて、その混合物を80℃で加熱した。4時間後、その反応混合物を2MのLiOH(5当量)水溶液を用いて22℃で3時間加水分解した。その溶液をギ酸(30当量)の添加で中和して、濃縮した。その残渣をDMSO(0.04M)に懸濁して、遠心分離した。その上清をC18CombiPrep ODS−AMカラム(勾配:CH3CN中の60%のH2O〜CH3CN中の5%のH2O、8分にわたる)を用いて逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を得た。MS:m/z458.5(ESI+)。
実施例3
工程1:メチル2−クロロ−6−メチルイソニコチネート
2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸を、エーテル中のジアゾメタンを用いてエタノール(0.04M)中で処理して、メチルエステル誘導体を得た。その溶液を濃縮して、表題の化合物を得た。
工程1で得られたエタノール溶液中、エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートをメチル 2−クロロ−6−メチル−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z458.5(ESI+)。
実施例4
工程1:6−メチル−6’−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジニル)−2,3’−ビピリジン−3−カルボン酸
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のような2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸から調製したメチル2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸で置き換えて、表題の化合物を実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z458.5(ESI+)。
実施例5
工程1:6’−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジニル)−2,3’−ビピリジン−3−カルボン酸
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のような3−ブロモ−イソニコチン酸から調製したメチル 3−ブロモ−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z444.4(ESI+)。
実施例6
工程1:6’−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジニル)−3,3’−ビピリジン−2−カルボン酸
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のような3−ブロモ−ピコリン酸から調製したメチル3−ブロモ−ピコリン酸塩で置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z444.4(ESI+)。
実施例7
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のような2−クロロ−ピリミジン−5−カルボン酸から調製したメチル2−クロロ−ピリミジン−5−カルボキシレートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z445.4(ESI+)。あるいは、表題の化合物を、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン(1.4当量)、NaHCO3(1.5当量)、(Ph3P)4Pd(0.1当量)から、DMF/H2O(1/1)(0.1M)中で調製した。
実施例8
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のように2−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸から調製したメチル2−クロロ−ピリミジン−4−カルボキシレートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z445.4(ESI+)。
実施例9
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のように6−ブロモ−ピコリン酸から調製したメチル6−ブロモ−ピコリン酸塩で置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z444.4(ESI+)。
実施例10
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、実施例3、工程1に記載のように2−ブロモ−イソニコチン酸から調製したメチル2−ブロモ−イソニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z444.4(ESI+)。
実施例11
エチル(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセテートを、メチル2−クロロ−ニコチネートで置き換えて、表題の化合物を、実施例2、工程1に記載のとおり調製した。MS:m/z444.4(ESI+)。
実施例12
表題の化合物を、実施例1、工程4に記載のとおり調製した。MS:m/z472.2(ESI+)。
実施例13
工程1:1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H);9.26(s,1H);8.95(s,1H)、7.76−7.65(m,2H)、7.62−7.54(m,1H)、7.09(d,J=9.5Hz,1H)、7.00(d,J=8.5Hz,1H)、6.90(t,J=7.5Hz,1H)、4.80−4.70(m,1H)、4.47(q,J=7.14Hz,2H)、4.02−3.96(m,4H)、2.10−2.05(m,4H)、1.46(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,Q+):m/z483,485(79Br及び81BrについてM+1)。
実施例14
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[4−(2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1当量)、メタノール(0.04M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(7.5当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃まで2時間加熱し、次いで室温に冷却した。その反応混合物を濃縮して、pH5の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.42(s,1H)、9.09(s,1H)、8.85(s,1H)、8.15(d,J=9.5Hz,1H)、7.59(d,J=1.5Hz,1H)、7.47(d,J=9.5Hz,1H)、7.39−7.33(m,1H)、7.30−7.24(m,1H)、6.92(t,J=7.5Hz,1H)、4.85(bs,1H)、4.02−3.94(m,2H)、3.81−3.73(m,2H)、2.06−1.98(m,2H)、1.80−1.74(m,2H)。MS(ESI,Q+)m/z454,456(79Br及び81BrについてM+1)。
実施例15
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、THF(1M)中、エチル5−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート(1当量),2−ブロモ−5−フルオロフェノール(1.3当量)、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.3当量)及びトリフェニルホスフィン(1.3当量)を添加した。濃厚な懸濁液を、20分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H)、9.26(s,1H)、8.94(s,1H)、7.77−7.72(m,1H)、7.55−7.49(m,1H)、7.09(d,J=9.5Hz,1H)、6.72(dd,J=10.5,3.0Hz,1H)、6.64(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H)、4.74−4.68(m,1H)、4.46(q,J=7.0Hz,2H);4.03−3.91(m,4H)、2.12−2.04(m,4H)、1.45(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI,Q+)m/z501,503(79Br及び81BrについてM+1)。
実施例16
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1当量)、メタノール(0.04M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(5当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃まで2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、pH5の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(s,1H)、9.04(s,1H)、8.74(s,1H)、7.65(d,J=9.5Hz,1H)、7.38−7.34(m,1H)、7.05(d,J=9.5Hz,1H)、6.64−6.60(m,1H)、6.50−6.48(m,1H)、4.58(bs,1H)、3.83−3.77(m,4H)、1.94−1.88(m,4H)。MS(ESI,Q+)m/z473,475(79Br及び81BrについてM+1)。
実施例17
工程1:エチル5−{6−[4−(2−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、THF(1mL)中、エチル5−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート(230mg,0.700mmol)、2−ヨードフェノール(200mg,0.911mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(144μL、0.911mmol)及びトリフェニルホスフィン(225mg,0.911mmol)を添加した。この濃厚懸濁液を20分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
工程2:5−{6−[4−(2−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチン酸
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[4−(2−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1当量)、メタノール(0.03M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(10当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃まで2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、pH5の緩衝液を含む分液漏斗に注いで、酢酸エチルで3回抽出した。その合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。MS(ESI,Q+)m/z503(M+1)。
実施例18
工程1:エチル5−{6−[4−(3−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、THF(1M)中、エチル5−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート(1当量)、3−ブロモフェノール(1.3当量)、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.3当量)及びトリフェニルホスフィン(1.3当量)を添加した。この濃厚懸濁液を20分間超音波処理したところ濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
磁気スターバー及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[4−(3−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1当量)、メタノール(0.1M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(4.8当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃まで2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮してpH5の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H)、9.15(s,1H)、8.92(s,1H)、8.03−7.97(m,1H)、7.46−7.40(m,1H)、7.24−7.15(m,2H)、7.13−7.07(m,1H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、4.73(bs,1H)、4.11−4.05(m,2H)、3.74−3.68(m,2H)、2.12(m,2H)、1.86(m,2H)。MS(ESI,Q−)m/z453,455(79Br及び81BrについてM−1)。
実施例19
工程1:1−(6−クロロピリダジン−3−イル)アゼチジン−3−オール
磁気スターバーを装備した15−mLのシュレンクフラスコに、3−(エトキシカルボニル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(858mg,3.10mmol)、1−(6−クロロピリダジン−3−イル)アゼチジン−3−オール(500mg,2.69mmol)、Pd2dba3(25mg,0.03mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(19mg,0.07mmol)を添加した。そのフラスコを、減圧下で排気し、N2を充てんした(3回繰り返し)。次いで、その固体をジオキサン(6mL)で処理して、三塩基性リン酸カリウムの水溶液(0.972mL,4.58mmol)を添加した。そのフラスコを密封し、100℃で5時間加熱した。その反応混合物を冷却して、シリカゲルのプラグを備える焼結ガラス漏斗を通してろ過して、固体パッドを大量の9:1の酢酸エチル:メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H)、9.23(s,1H)、8.87(s,1H)、7.68(d,J=9.5Hz,1H)、6.67(d,J=9.5Hz,1H)、4.94(bs,1H)、4.53−4.40(m,5H)、4.12(dd,J=9.5,4.5Hz,2H)、3.49(bs,1H)、1.44(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI,Q−)m/z301(M+1)。
実施例20
工程1:エチル5−{6−[3−(2−ブロモフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート
磁気スターバー、還流冷却器を装備した丸底フラスコに、N2下で、エチル5−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート(1当量)、2−ブロモフェノール(1.2当量)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.2当量)及びTHF(0.2M)を添加した。その懸濁液を80℃まで加熱し、次いでトリ−n−ブチルホスフィン(1.2当量)を滴下して加え、その溶液を16時間加熱した。その冷却した反応混合物を、25mLの1Mの塩酸水溶液でクエンチして、室温で30分間攪拌した。その反応物をpH=9まで塩基性にし、次いで水を含む分液漏斗に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)による精製により、表題の化合物を白色固体として得た。
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[3−(2−ブロモフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1.0当量)、メタノール(0.1M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃に2時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮してpH=5の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H)、9.16(s,1H)、8.93(s,1H)、8.04(d,J=9.5Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.06(d,J=9.5Hz,1H)、6.98−6.87(m,2H)、5.36−5.30(m,1H);4.70(dd,J=9.5,6.5Hz,2H)、4.28(dd,J=9.5,4.0Hz,2H)。
MS(ESI,Q−)m/z425,427(79Br及び81BrについてM−1)。
実施例21
工程1:エチル5−{6−[4−(キノリン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、THF(1M)中、エチル5−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート(1当量)、4−ヒドロキシキノリン(1.3当量)、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.3当量)及びトリフェニルホスフィン(1.3当量)を添加した。この濃厚懸濁液を20分間超音波処理したところ、濃いオレンジ色の溶液になった。その反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%の酢酸エチルで溶出)によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
磁気スターバーを装備した丸底フラスコに、エチル5−{6−[4−(キノリン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート(1当量)、メタノール(0.1M)及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液(4.5当量)を添加した。得られた懸濁液を100℃に2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を濃縮して、pH5の緩衝液を含む分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H)、9.12(s,1H)、8.83(s,1H)、8.70(d,J=5.5Hz,1H)、8.31(d,J=8.5Hz,1H)、7.99−7.94(m,2H)、7.76(t,J=7.5Hz,1H)、7.58(t,J=7.5Hz,1H)、7.47(d,J=9.5Hz,1H)、7.14(d,J=5.5Hz,1H)、5.16−5.10(m,1H)、4.18−4.10(m,2H)、3.88−3.80(m,2H)、2.33−2.25(m,2H)、2.13−2.03(m,2H)。MS(ESI,Q+)m/z456(M+1)。
実施例22
工程1:5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(1当量)のDMF(0.04M)中の溶液に、5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1当量)及びK2CO3(3当量)を添加した。その反応物を80℃で一晩、攪拌しながら加熱した。冷却後、その塩をろ過によって除き、その濾液を真空中でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルで洗浄して、表題の化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.57−7.60(m,2H)、7.29−7.35(m,1H)、7.03−7.05(m,1H)、6.46(s,2H)、4.84(s,1H)、3.22−3.30(m,4H)、1.91−2.01(m,2H)、1.68−1.78(m,2H)。MS:m/z345(MH+)。
5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1当量)のアセトニトリル(0.03M)中の懸濁液に、CuBr2(2当量)を添加した。5分後、t−ブチル亜硝酸(2当量)を添加して、その反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いでその反応混合物をTLCが出発原料の完全な消費を示すまで50〜60℃に加熱した。その溶媒をエバポレートし、EtOAc及び水を添加した。その固体を濾過によって除去し、その濾液をEtOAcで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(SiO2,勾配溶出20〜50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ7.65−7.57(m,2H)、7.34(d,1H)、7.09(t,1H)、5.01−4.96(m,1H)、3.72(ddd,2H)、3.66−3.58(m,2H)、2.20−2.11(m,2H)、2.03−1.95(m,2H)。MS:m/z408,410(MH+)。
1−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(1当量)、エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(0.15当量)及び2MのNa2CO3水溶液(2.3当量)の混合物を、DMF(0.2M)中、N2ガスを用いて5分間脱気した。次いで、その混合物を80℃で加熱した。5時間後、その混合物を室温まで冷却して、EtOAcで希釈し、セライトを通じてろ過した。その濾液を水で希釈して、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(SiO2、勾配溶出50〜80%のMeOH/EtOAc)によって精製して、表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.16(s,1H)、9.13(s,1H)、8.62(t,1H)、7.66−7.58(m,2H)、7.36(d,1H)、7.10(t,1H)、5.05−5.01(m,1H)、4.43(q,2H)、3.88−3.81(m,2H)、3.79−3.72(m,2H)、2.24−2.17(m,2H)、2.05−2.01(m,2H)、1.40(t,3H)。MS:m/z479(MH+)。
エチル−5−[5−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾ―ル−2−イル]ピリジン−3−カルボキシレート(1当量)のTHF(0.2M)中の溶液に、2MのNaOH水溶液(10当量)を添加した。この混合物を60℃で2時間加熱した。THFを除去し、次いで水性の残渣をEtOAcで2回洗浄した。その水層を、2NのHClを用いてpHを約5まで酸性にした。固体沈殿物をEt2Oでスラリーにして、濾過して、水、次いでEt2Oで洗浄して、表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.15(2xd,2H)、8.65(s,1H)、7.62(d,2H)、7.37(d,1H)、7.10(s,1H)、4.97(brs,1H)、3.83(dd,2H)、3.78−3.71(m,2H)、2.25−2.16(m,2H)、2.02−1.97(m,2H)。MS:m/z451(MH+)。
実施例23
工程1:1−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オール
表題の化合物を、実施例22(工程1)に記載されるのと同じ方法でピペリジン−4−オール及び5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから調製した。MS:m/z201(MH+)。
表題の化合物をm実施例22(工程2)に記載されるのと同じ方法で1−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オール,CuBr2及びt−ブチル亜硝酸から調製した。MS:m/z264,266(MH+)。
表題の化合物を、実施例22(工程3)に記載されるのと同じ方法で1−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オール,5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン,エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−カルボキシレート及びPd(dppf)Cl2から調製した。MS:m/z335(MH+)。
表題の化合物を、実施例15に記載されるのと同じ方法でエチル5−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ニコチネート−ブロモ−5−フルオロフェノール,ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンから調製した。MS:m/z507,509(MH+)。
表題の化合物を、実施例22(工程4)に記載されるのと同じ方法でエチル−5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル−ニコチン酸及び2MのNaOH水溶液から調製した。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.19(s,1H)、9.16(s,1H)、8.66(s,1H)、7.60(dd,1H)、7.12(dd,1H)、6.75(td,1H)、4.97(d,1H)、3.94−3.88(m,2H)、3.80−3.74(m,2H)、2.24−2.17(m,2H)、2.04−2.00(m,2H)。MS:m/z479,481(MH+)。
実施例24
工程1:メチル(5−ブロモピリジン−3−イル)アセテート
(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸のメタノール(0.1M)中の溶液に、わずかに過剰のジアゾメタンのエーテル中の溶液を室温で添加した。5分間の攪拌後、溶媒及び残りのジアゾメタンを減圧下で除去して、表題の化合物を得た。
メチル(5−ブロモピリジン−3−イル)アセテート(1当量)及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン(実施例1,工程3に記載のとおり調製)(1.4当量)のDMF(0.045M)中の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3.3当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を添加した。次いで、その反応混合物を100℃で一晩攪拌した。冷却後、その混合物を水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。次いで、その水層を、飽和NH4Cl水溶液で酸性にして、その生成物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濾過して、濃縮し、表題の化合物を得た。MS:m/z458.1(ESI+)。
実施例25
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン
1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ7.63(dd,1H)、7.14(dd,1H)、6.78(td,1H)、5.04−4.99(m,1H)、4.00−3.95(m,2H)、3.89−3.84(m,2H)、2.27−2.21(m,2H)、2.11−2.05(m,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ9.29(s,2H)、7.64(dd,1H)、7.15(dd,1H)、6.78(td,1H)、5.04−4.98(m,1H)、4.02(s,3H)、4.02−3.94(m,2H)、3.89−3.83(m,2H)、2.28−2.21(m,2H)、2.11−2.03(m,2H)。MS:m/z496,494(MH+)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ9.31(s,2H)、7.64(dd,1H)、7.16(dd,1H)、6.78(m,1H)、5.01(m,1H)、4.00−3.95(m,2H)、3.88−3.84(m,2H)、2.27−2.21(m,2H)、2.10−2.04(m,2H)。
実施例26
工程1:エチル6’−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−5−カルボキシレート
1−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−4−ピペリジノール[実施例1,工程1由来]、3−(エトキシカルボニル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.15当量)、Cs2CO3(2.0当量)及びパラジウム(I)トリ−tertブチルホスフィン臭化物二量体(0.02当量)の混合物をDMF(0.5M)中、120℃で1時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートした。表題の化合物を、酢酸エチル中〜酢酸エチル中5%メタノールを用いて溶出するシリカゲルで精製した。
表題の化合物を実施例21の工程1に記載のとおり、エチル6’−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−5−カルボキシレート及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールから調製した。
加水分解後に反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムとの間で分配したことを除いて、実施例1の工程5に記載のとおり、エチル6’−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−3,3’−ビピリジン−5−カルボキシレートから、表題の化合物を調製した。有機溶媒を分離し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、エバポレートした。エーテル及び酢酸エチルを添加して固体を得て、次いで濾過によって収集した。MS:m/z472.0(ESI+)。
実施例27
表題の化合物を、実施例26に記載のとおり調製した。MS:m/z444.0(ESI+)。
実施例28
工程1:5−ブロモ−2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−イル)ピリジン
1−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−4−ピペリジノール[実施例1工程1由来]及びイミダゾール(1.5当量)のDMF(0.5M)中の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.3当量)、続いて触媒量のDMAPを添加した。2時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。表題の化合物をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物を、実施例1の工程3に記載のとおり5−ブロモ−2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−イル)ピリジンから調製した。
メチル6−ブロモニコチネート,2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04当量)、2Mの炭酸ナトリウム(2.5当量)の混合物を、DMF(0.1M)中、窒素を用いて2回パージし、18時間加熱還流した。冷却後、その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機溶媒を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。次いで、その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
メチル6’−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−2,3’−ビピリジン−5−カルボキシレートのTHF(0.09M)中の溶液に、TBAF(1.1当量)を添加した。2時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和酢酸アンモニウムとの間で分配させた。その有機溶媒を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。表題の化合物を、酢酸エチル中2%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物を、実施例21の工程1に記載のようにメチル6’−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3’−ビピリジン−5−カルボキシレート及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールから調製した。
メチル6’−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−2,3’−ビピリジン−5−カルボキシレートの混合物に、MeOH−THF(1:1)(0.06M)中、水酸化リチウム(4.4当量)の1M水溶液を添加した。2時間の還流期間後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、水及び酢酸エチルを添加した。次いで、その水を収集し、続いて酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。MS:m/z472.3(ESI+)。
実施例29
工程1:1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール
5−ブロモ−2−クロロピリミジン及び4−ヒドロキシピペリジン(2.4当量)の混合物に、2−プロパノール(0.5M)中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7当量)を添加した。160℃でマイクロ波中で5分後、その反応混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。その残渣に、ヘキサン中の5%エーテルを添加し、ベージュ色の固体を生成し、これを濾過によって収集した。
3−(エトキシカルボニル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(0.7当量)、Pd2(dba)3(0.01当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.02当量)及びリン酸三カリウム(1.13当量)の混合物を、ジオキサン−水(5:1)(0.6M)中、窒素でパージして、100℃で加熱した。2時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。表題の生成物をピュアーな酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。
表題の化合物を、実施例21の工程1に記載のとおりエチル3−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]安息香酸塩及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールから調製した。
エチル3−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}安息香酸塩の混合物に、THF−MeOH(2:1)(0.07M)中、1Mの水酸化ナトリウム(5当量)を添加した。1時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機溶媒を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。その残渣にエーテルを添加して、得られた固体を収集した。MS:m/z472.9(ESI+)。
実施例30
工程1:メチル[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]アセテート
メチル(5−ブロモピリジン−3−イル)アセテート[実施例24,工程1由来]、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.25当量)、酢酸カリウム(3当量)、パラジウム(II)二塩化物(dppf)(0.1当量)の混合物を、DMF(0.4M)中、窒素下で、100℃で18時間加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトを通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その粗残渣をヘプタン中に採取した。その固体を濾過して、表題の化合物を含む濾液をさらなる精製なしに濃縮した。
3,6−ジブロモピリダジン及び4−ヒドロキシピペリジン(1.5当量)のイソプロパノール(2M)中の懸濁液を150℃でマイクロ波中で加熱した。20分の期間後、粗残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。表題の化合物を、ジクロロメタン中50%アセトンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物を、反応物を18時間加熱したことを除いて、メチル[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]アセテート及び1−(6−ブロモピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−オールから、実施例29の工程2に記載のとおり調製した。
表題の化合物を、実施例21の工程1に記載のとおりメチル{5−[6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリダジン−3−イル]ピリジン−3−イル}アセテート及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールから調製した。
メチル(5−{6−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)アセテートのメタノール−THF(1:2)(0.08M)中の溶液を、1MのLiOH(3.0当量)で処理した。1時間の還流後、溶媒を減圧下で除去して、エーテル−ヘキサン(1:1)の混合物を添加した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、続いて酢酸エチルを添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。ヘキサン−酢酸エチルの混合物を固体に添加し、次いでこれを濾過によって収集した。MS:m/z487.0(ESI+)。
実施例31
工程1:2,5−ジクロロピラジン
2−ヒドロキシ−5−クロロピラジンの混合物を、POCl3(21当量)中、120℃で2時間加熱した。その反応混合物を冷却して、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その有機溶媒を収集して、Na2SO4で乾燥し、濾過した。その溶媒をシリカゲルでろ過し、続いて酢酸エチルを流した。その溶媒をエバポレートして、表題の化合物を得た。
2,5−ジクロロピラジンの混合物に、2−プロパノール(0.2M)中、4−ヒドロキシピペリジン(2.2当量)を添加した。その反応物を、160℃で10分間マイクロ波中で加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、表題の化合物を酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物を、実施例29の工程2に記載のとおり1−(5−クロロピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−オールから調製した。
表題の化合物を、実施例21の工程1に記載のとおりエチル5−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]ニコチネート及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールから調製した。
酢酸エチルを固体(濾過によって収集した)に添加した以外は、表題の化合物を、実施例29、工程4に記載のとおりエチル5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}ニコチネートから調製した。MS:m/z473.0(ESI+)。
実施例32
表題の化合物を、2−トリフルオロメチルフェノールを光延反応に用いて実施例30に記載のとおり調製した。MS:473.2(ESI+)。
実施例33
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−1,2,4−トリアジン
メタノール−水(2:1)(1.6M)の混合物中、3−アミノ−1,2,4−トリアジンに、シュウ素(1.0当量)をゆっくり添加した。室温で1時間後、その溶媒を減圧下で除いた。その粗混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。その有機層を分離して、Na2SO4で乾燥して、濾過して、エバポレートした。エーテルをその残渣に加えて、得られた固体を濾過した。
表題の化合物を、3−アミノ−6−ブロモ−1,2,4−トリアジンを用いて実施例29の工程2に記載のとおり調製した。
エチル5−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)ニコチネートに、ブロモホルム(0.1M)中、80℃で亜硝酸イソアミル(3.2当量)を添加した。次いで、得られた混合物を85℃で0.5時間加熱した。その反応混合物を減圧下でエバポレートして、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
エチル5−(3−ブロモ−1,2,4−トリアジン−6−イル)ニコチネート及び4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(2.2当量)[実施例25の工程1由来]の混合物に、ジオキサン(0.1M)中、炭酸カリウム(3.3当量)を添加した。得られた混合物を密閉試験管中で130℃で0.5時間加熱した。次いで、表題の化合物をヘキサン中50%酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過した。
後処理手法でK2HPO4を塩化アンモニウムの代わりに用いたこと以外は、実施例29の工程4に記載のとおり表題の化合物を調製した。MS:m/z471.7(ESI−)。
実施例34
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニトリル
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジンのTHF(0.3M)中の溶液に、臭化シアン(1当量)、続いてトリエチルアミン(1当量)を0℃で加えた。この混合物を室温まで暖め、さらに1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、その残渣を1NのHClで希釈した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、表題の生成物を固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.62(dd,1H)、7.08(dd,1H)、6.76(td,1H)、4.88−4.84(m,1H)、3.55−3.48(m,2H)、3.32−3.25(m,2H)、2.16−2.09(m,2H)、1.99−1.91(m,2H)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニトリル,ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.0当量)及びNa2CO3(17当量)の混合物を、4:1のEtOH/水(0.2M)中、80℃で1時間加熱した。その溶媒をエバポレートして、その残渣を6NのHClで酸性にして、Et2Oで洗浄した。その水層を固体のNa2CO3で塩基性にして、EtOAcで抽出した。合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥して、その溶媒を減圧下でエバポレートし、生成物を泡状物として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。MS:m/z332,334(MH+)。
5−(メトキシカルボニル)ニコチン酸の塩化チオニル(30当量)中の混合物を80℃で2時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレートした。その残渣をTHFで希釈し、次いでエバポレートして高真空下で乾燥した。その混合物をTHF(0.5M)に溶解し、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−N’−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシミドアミド(1当量)を、続いてトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。0.5時間後、その混合物を80℃で1時間加熱した。その溶媒をエバポレートして、飽和Na2CO3を添加した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥し、その溶媒をエバポレートした。コンビフラッシュ(SiO2−12g,25分にわたる30〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出)による精製で表題の生成物を泡状物として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.41−9.38(m,1H)、9.32−9.29(m,1H)、8.81(s,1H)、7.60(dd,1H)、7.10(dd,1H)、6.74(td,1H)、4.93−4.89(m,1H)、4.02(s,3H)、3.84−3.77(m,2H)、3.66−3.59(m,2H)、2.19−2.12(m,2H)、2.00−1.92(m,2H)。MS:m/z477,479(MH+)。
表題の化合物を、メチル5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ニコチネート及び1MのNaOH水溶液から実施例22の工程4に記載と同じ方式で調製した。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.44(d,1H)、9.37(d,1H)、8.89(s,1H)、7.63(dd,1H)、7.13(dd,1H)、6.76(td,1H)、4.94(t,1H)、3.87−3.80(m,2H)、3.68−3.62(m,2H)、2.19−2.12(m,2H)、2.00−1.93(m,2H)。MS:m/z462,465(MH+)。
実施例35
工程1:エチル5−{6−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネート
表題の化合物を、光延反応にエチル5−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]ニコチネート[実施例13の工程2由来]及び2−sec−ブチルフェノールを用いて、実施例21の工程1に記載のとおり調製した。
酢酸エチル抽出後に酢酸エチル中1MのNaOHで表題の化合物を抽出し、続いて2MのHClの添加及び酢酸エチルで抽出したこと以外は、実施例30工程4に記載のとおり、表題の化合物をエチル5−{6−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ニコチネートから調製した。MS:m/z433.0(ESI+)。
実施例36
工程1:5−ブロモ−2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン
表題の化合物を、光延反応において実施例29の工程1由来の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール及び2−sec−ブチルフェノールから、実施例21の工程1に記載のとおり調製した。
表題の化合物を、メチル[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]アセテート[実施例30の工程1由来]及び5−ブロモ−2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジンを用いて、実施例29の工程2に記載のとおり調製した。
表題の化合物を、実施例33、工程5に記載のとおり、メチル(5−{2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}ピリジン−3−イル)アセテートを用いて調製した。MS:m/z447.3(ESI+)。
実施例37
工程1:2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題の化合物を、実施例1の工程3に記載のとおり5−ブロモ−2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン(実施例36、工程1)から調製した。
表題の化合物を、実施例1の工程4に記載のとおり2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及びメチル6−ブロモニコチネートを用いて調製した。
表題の化合物を、メチル6−{2−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}ニコチネートから、実施例33の工程5に記載のとおり調製した。MS:m/z431.4(ESI−)。
実施例38
工程1:tert−ブチル 4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートのTHF(0.1M)中の溶液に0℃で2−sec−ブチルフェノール(1.1当量)、トリフェニルホスフィン(1.0当量)及びDEAD(1.1当量)を添加した。36時間後、その反応混合物を、酢酸エチルと2Mの水酸化ナトリウムとの間で分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
tert−ブチル4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(0.2M)中の溶液に0℃でTFA(5当量)を添加した。次いで得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。TFAを減圧下で除去して、粗生成物を、酢酸エチルと2Mの水酸化ナトリウムとの間で分配させた。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過してエバポレートした。表題の化合物を、NH4OH/MeOH/CHCl3(1:9:90〜1:14:85)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
エチル5−(3−ブロモ−1,2,4−トリアジン−6−イル)ニコチネート[実施例33の工程3]及び4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン(1.2当量)の混合物に、ジオキサン中、炭酸カリウム(2.0当量)を添加した。その混合物を、130℃で30分間マイクロ波中で加熱した。次いで、その粗反応混合物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。表題の化合物を、ジクロロメタン中15%アセトンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物を、実施例30の工程4に記載のとおりエチル5−{3−[4−(2−sec−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−トリアジン−6−イル}ニコチネートから調製した。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ9.44(s,1H)、9.20(s,1H)、9.00(s,1H)、8.95(s,1H)、7.25−6.95(m,3H)、4.85(m,1H)、4.35(m,2H)、4.00(m,4H)、2.20(m,2H)、1.95(m,3H)、1.65(m,2H)、1.20(d,3H)、0.85(t,3H)。
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の50mgの化合物を、十分に微細に分割したラクトースとともに製剤化して、Oサイズの硬ゼラチンカプセルを満たす総量580〜590mgを得る。
Claims (19)
- 構造式I:
各々のmは独立して0〜4の整数であり;
各々のnは独立して0〜2の整数であり;
各々のsは独立して1〜3の整数であり;
各々のtは独立して1〜3の整数であり;
qは0又は1であり;
rは0又は1であり;
ZはO、S又はNR4であり;
X−YはN−C(O)、N−CRaRb、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRaRbであり;
Wは:
Arはフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであって、1〜5個のR3置換基で置換されてもよく;
Ra及びRbは、各々独立して水素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R1は:
ここでヘテロアリールは、−(CH2)mCO2H又は−(CH2)mCO2C1−3アルキルで一置換され、そしてシアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
各々のR2は独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルキル、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルコキシ、
1〜5個のフッ素で置換されてもよいC1−4アルキルチオ、
C1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1−4アルキルオキシカルボニル、及び
C1−4アルキルカルボニルからなる群より選択され;
各々のR3は独立して:
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
(CH2)nOR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)0−2R4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nC(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−フェニル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ナフチル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロアリール、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロシクリル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C3−7シクロアルキル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−OR4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4SO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C≡N、
(CH2)s−Z−(CH2)t−CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−SO2N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−S(O)0−2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)N(R4)2,
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群より独立して選択され;
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;ここでR3中の任意のメチレン(CH2)炭素原子はフッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1又は2個の基で置換されてもよく;或いは2つの置換基は、同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し;
各々のR4は独立して、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されてもよく、又は2つのR4基はそれらが結合する原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜8員の単環系又は二環系を形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、各々独立して水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R13は水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;そして
各々のR14は水素又はC1−3アルキルである]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - mが0又は1である、請求項1に記載の化合物。
- q及びrが両方とも1である、請求項1に記載の化合物。
- X−YがCH−Oである、請求項1に記載の化合物。
- Arが1〜3個のR3置換基で置換されるフェニルである、請求項4に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が各々水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各々のR2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1がピリジン−3−イル又はピリミジン−2−イルであり、ここでR1は:
−CO2H、
−CH2CO2H、
−CO2C1−3アルキル、及び
−CH2CO2C1−3アルキルからなる群より選択される置換基で一置換され;
そしてシアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で選択されてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が各々水素である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック・シンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 哺乳動物において2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック・シンドローム及び脂肪肝疾患の治療に用いる医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記脂質障害が脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項18に記載の使用。
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