BR112012011465A2 - pirazinas como moduladores do receptor delta opioide. - Google Patents

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Shu-Chen Lin
Mark J. Macielag
Yue-Mei Zhang
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Janssen Pharmaceutica N .V.
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Abstract

PIRAZINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR DELTA OPIOIDE. A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, síndromes, condições e distúrbios, incluindo dor. Tais compostos são representados pela Fórmula I a seguir, em que R1, R2, R3, L, X, e Y são aqui definidos.

Description

" Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR DELTA OPIOIDE". REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO COR-
RELATOS Este pedido reivindica o benefício sobre o pedido provisório US 61/256.392, depositado em 30 de outubro de 2009, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos moduladores do receptor —opioide de Fórmula (1). A invenção refere-se adicionalmente a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas os contendo e seu uso - no tratamento de distúrbios modulados por opioides. k ANTECEDENTES DA INVENÇÃO ' O termo "opiato" tem sido usado para designar alcaloides farma- — cologicamente ativos derivados do ópio, por exemplo, morfina, codeina, e muitos congêneres semi-sintéticos da morfina. Após o isolamento de com- postos peptídicos com ações semelhantes às da morfina, o termo opioide foi introduzido para se referir genericamente a todos os fármacos com ações semelhantes às da morfina. Incluídos entre os opioides estão vários pepti- deos que apresentam atividade semelhante a da morfina, como, por exem- plo, endorfinas, encefalinas e dinorfinas. Entretanto, algumas fontes usam o termo "opiato" em um sentido genérico, e nestes contextos, opiato e opioide são intercambiáveis. Adicionalmente, o termo opioide tem sido usado para se referir a antagonistas de fármacos semelhantes à morfina assim como para caracterizar receptores ou sítios de ligação que se combinam com tais agentes. Os opioides são geralmente empregados como analgésicos, mas eles também podem ter muitos outros efeitos farmacológicos. A morfina Ee os opioides relacionados produzem certos de seus principais efeitos sobre osistema nervoso central e o sistema digestivo. Os efeitos são diversos e incluem analgesia, sonolência, alterações de humor, depressão respiratória, tontura, confusão mental, disforia, prurido, pressão aumentada no trato biliar,
' motilidade gastrointestinal reduzida, náusea, vômito, e alterações dos siste- mas endócrino e nervoso autônomo. Quando doses terapêuticas de morfina são dadas a pacientes com dor, eles relatam que a dor é menos intensa, menos desconfortante ou inteiramente ausente. Além de sentir alívio do desconforto, alguns pacientes sentem euforia. Entretanto, quando a morfina em uma dose para alívio de dor selecionada é dada a um indivíduo sem dor, a experiência nem sempre é agradável; náusea é comum e pode também ocorrer vômito. Sonolência, in- capacidade de concentração, dificuldade em mentalização, apatia, atividade físicareduzida, acuidade visual reduzida, e letargia podem surgir. Duas classes distintas de moléculas opioides podem se ligar aos ' receptores opioides: os peptídeos opioides (por exemplo, as encefalinas, di- ; norfinas, e endorfinas) e os opiatos alcaloides (por exemplo, morfina, etorfi- º na, diprenorfina e naloxona). Após a demonstração inicial dos sítios de liga- ção(Pert, C. B. e Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014), os efeitos diferenciais farmacológicos e fisiológicos de ambos os análogos de peptídeo opioide e opiatos alcaloides serviram para delinear vários receptores opioi- des. Consequentemente, três tipos de receptores opioides molecular e far- macologicamente distintos foram descritos: delta, kappa e mu. Além disso, acredita-se que cada tipo tenha subtipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499).
Todos estes três tipos de receptor opioide parecem compartilhar os mesmos mecanismos funcionais a um nível celular. Por exemplo, os re- ceptores opioides causam inibição da adenilato ciclase, e inibição da libera- çãode neurotransmissor através da ativação do canal de potássio e inibição dos canais de Ca?** (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); Nor- th, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K,., et al., Proc —Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Embora os mecanismos funcionais sejam iguais, as manifestações comportamentais de fármacos seletivos para o receptor diferem muito (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp
' Ther (1976) 198:66-82). Tais diferenças podem ser atribuídas, em parte, ao local anatômico dos diferentes receptores. i Os receptores delta possuem uma distribuição mais descontínua dentro do SNC de mamíferos do que os receptores mu ou kappa, com altas concentrações no complexo amigdaloide, estriado, substância negra, bulbo olfatório, tubérculos olfativos, formação hipocampal e o córtex cerebral (Mansour, A,, et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). O cerebelo de ratos é bastante desprovido de receptores opioides, incluindo receptores del- ta opioides.
Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do re- ceptor delta opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por - agonistas seletivos do receptor delta opioide como analgésicos que possu- ê em efeitos colaterais reduzidos. Há também uma necessidade por antago- ? nistas do receptor delta opioide como imunossupressores, agentes anti- inflamatórios, agentes para o tratamento de condições neurológicas e psi- quiátricas, agentes para o tratamento de condições urológicas e reproduti- vas, medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gas- trite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes para o tratamento de do- enças respiratórias, que possuem efeitos colaterais reduzidos.
Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do re- ceptor opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por agonis- tas do receptor opioide delta e mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos. Há uma necessidade adicional por agonistas do recep- tor opioide mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos paraotratamento de dor, função imune, refluxo esofágico, e tosse. Há tam- bém uma necessidade por agonistas do receptor delta opioide como agentes analgésicos, agentes para o tratamento de doenças respiratórias, agentes cardiovasculares, agentes para tratar disfunção urológica, e agentes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas. Há uma necessidade adicional por agonistas duplos do receptor opioide delta / receptor opioide mu.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
' A presente invenção é encaminhada a um composto da Fórmula | ] Y—R, N Ni / N RE EN X—R>
H Fórmula | em que R, é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cialquila, Cia ' alcóxi, Ciaalquiltio, hidróxi, cloro, e flúor; ii) piridinila opcionalmente substituida com um substituinte sele- —cionado do grupo que consiste em C1 .,alquila, Ci ,alcóxi, Ci 4alquiltio, hidró- xi, flúor, cloro, e ciano; e ii) pirimidin-S-ila; ou, R, é opcionalmente metóxi-metila quando Y é etinila; Y é etinila ou uma ligação; R> é fenila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ben- zo[1,3]dioxol-S-ila, indolila ou piridinila opcionalmente substituída com metila; sendo que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em C;4 alquila, Cr. a4alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hi- dróxi ou R, é fenila substituída com um substituinte C1.4 alquilcarboni- lamino ou 1H-imidazol-1-ila; Xé O ou CH; L está ausente e R; é 4-amino-ciclo-hexila; ou, L é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila;
' ii) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L é fi- xado para formar piperazinila opcionalmente substituída com 4-C; ,alquila; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
A presente invenção também se refere a uma composição far- macêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (1) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Também são fornecidos processos para fazer uma composição . farmacêutica compreendendo misturar um composto de Fórmula (1) e um ve- Ículo farmaceuticamente aceitável. ' A presente invenção se refere ainda a métodos para tratar ou a- liviarum distúrbio modulado pelo receptor opioide. Em particular, os métodos da presente invenção são direcionados ao tratamento ou alívio de um distúr- bio modulado pelo receptor opioide incluindo, mas não se limitando a, dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor relacionada à estrutura, dor relacionada ao câncer, dor relacio- nada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda causadas por ferimento agudo, dor aguda causada por trauma, dor aguda causada por cirurgia, dor crônica causada por dor de cabeça, dor crônica causada por condições neuropáticas e dor crônica cau- sada por condições pós-derrame e dor crônica causada por enxaqueca.
A presente invenção fornece, adicionalmente, métodos para produzir os presentes compostos e composições farmacêuticas e medica- mentos dos mesmos.
Para uso na presente invenção, os termos a seguir possuem os seguintes significados: "Ca" (onde a e b são números inteiros) refere-se a um radical contendo de a a b átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, C1.3 denota um radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
' Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substi- i tuintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1.8) devem se referir, in- dependentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Conforme usado no presente documento, exceto onde especifi- cado em contrário, o termo "alquita" sendo usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias carbônicas lineares ou ramificadas que têm de 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. - O termo "alcóxi" refere-se a um grupo substituinte O-alquila, sendo que a al- quila é definida acima. De maneira similar, os termos "alquenila" e "alquinila" 7 se referem a cadeias carbônicas lineares e ramificadas tendo 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa, sendo que uma cadeia alquenila contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia al- quinila contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Uma cadeia alquila e alcóxi podem ser substituída em um átomo de carbono. Em grupos substi- tuintes com múltiplos grupos alquila, como (C1.salquil)amino, os grupos al- quilaCi.edo dialguilamino podem ser iguais ou diferentes.
"Alquila halogenada" refere-se a um radical alquila de cadeia sa- turada ramificada ou linear derivado pela remoção de 1 átomo de hidrogênio do alcano de origem; a cadeia de alquila de origem contém de 1 a 8 átomos de carbono com 1 ou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos de — halogênio até e incluindo a troca de todos os átomos de hidrogênio por halo- gênio. Os grupos alquila halogenada preferenciais incluem alquitas substituí- das com trifluorometila, alquilas substituídas com difluorometila, e alquilas perfluoradas; as alquilas fluoradas mais preferenciais incluem trifluorometila e difluorometila. "Alcóxi halogenado" refere-se a um radical derivado de uma —alquila halogenada, radical ligado a um átomo de oxigênio com o átomo de oxigênio tendo uma valência aberta para ligação a uma estrutura parental.
O termo "cicloalquita" refere-se a hidrocarboneto saturado ou
7 parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico de 3 a 20 membros de átomos de carbono (de preferência de 3 a 14 membros de átomo de carbo- Ú no). Exemplos destes grupos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila ou adamantila. O termo ciclo- alquila inclui um anel cicloalquila fundido a um anel de benzeno (cicloalquila benzo fundida), ou um anel de heteroarila de 5 ou 8 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional) para formar uma cicloal- quila heteroaril fundida.
O termo "heterociclila" refere-se a um anel monocíclico não aro- máticode5a10 membros no qual 1 a 4 membros são nitrogênio ou um anel mMonocíclico não aromático de 5 a 10 membros no qual zero, um ou dois - membros são nitrogênio e até dois membros são oxigênio ou enxofre; sendo que, opcionalmente, o anel contém zero, uma ou duas ligações insaturadas. 7 O termo heterociclila inclui um anel heterocíclico fundido a um anel benzeno (heterociclila benzofundida), um anel de heteroarila com 5 ou 6 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), anel de ci- cloalquila ou cicloalquenila com 5 a 7 membros, um anel de heterociclila com 5 a 7 membros (com a mesma definição acima, mas sem a opção de um a- nel fundido adicional) ou fundido com o carbono de ligação de um anel ciclo- alquila, cicloalguenila ou heterociclita para formar uma porção espiro. Para os compostos da presente invenção, os membros de anel de átomo de car- bono que formam o anel heterociíclila são completamente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel de heterociclila parcialmente sa- turado. Adicionalmente, heterocíclila inclui um anel heterocíclico ligado por ponte para formar anéis bicíclicos. Os anéis heterocíclila parcialmente satu- rados preferenciais podem ter de uma a duas ligações duplas. Esses com- postos não são considerados como sendo completamente aromáticos e não são denominados como compostos de heteroarila. Exemplos de grupos he- terocíclila incluem e não se limitam a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2- pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, 2- imidazolinila, imidazolidinila, 2- pira- zolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinita e piperazinila. O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático insa-
' turado com 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático insatu- rado com 10 a 14 membros de carbono. Exemplos destes anéis incluem, mas não se limitam a, fenila, naftalenila ou antracenila. Os grupos arila pre- ferenciais para a prática desta invenção são fenila e naftalenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático com 5 ou 6 membros, sendo que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo me- nos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, pode conter até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis com 6 membros, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogê- - nio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. O termo heteroarila ' inclui um anel de heteroarila fundido a um anel de benzeno (heteroarila ben- —zofundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel de cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 7 membros (conforme definido a- cima, mas sem a opção de um anel fundido adicional). Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadia- zolila, benzotriazolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila ou quinazolinila.
O termo "arilalquila" significa um grupo alquila substituído por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila). De maneira similar, o termo "ari- lalcóxi" indica um grupo alcóxi substituído por um grupo arila (por exemplo, benzilóxi).
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Os —substituintes que são substituídos por múltiplos halogênios são substituídos de uma maneira que forneça compostos que são estáveis.
O termo "oxo" seja usado sozinho ou como parte de um grupo
' substituinte refere-se a uma ligação O= a um átomo de carbono ou de enxo- fre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com Ú substituintes oxo. Toda vez que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas ra- izesde prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, ari- lalquila, alquilamino) isso deve ser interpretado como incluindo aquelas limi- tações dadas acima para "alquila" e "arila." Os números designados de áto- mos de carbono (por exemplo, C1-Cs) devem se referir, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior em que alquita aparece como sua raiz de prefixo. Para substituíntes alquila e alcóxi, o número designado de átomos de carbo- - no inclui todos os membros independentes incluído na faixa individualmente especificada e toda a combinação de faixas dentro da faixa especificada. Por ' exemplo, C1.6 alquila incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila in- — dividualmente, assim como sub-combinações dos mesmos (por exemplo. C,1. 2: C1-3, C1-4, C1-5, Ca.6, Cas, Cas, Cs6, Cas, Etc.) O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere-se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na pre- sente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente far- macêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesqui- sador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui o alíviodos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada.
Para uso na presente invenção, o termo "composição" se desti- na a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, di- reta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Para uso na presente invenção, o termo "acila" refere-se a subs- tituintes alquil carbonila.
' Ao longo desta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é primeiramente descrita, seguida pela funcionalidade adjacente i em direção ao ponto de fixação. Desta forma, por exemplo, um substituinte "fenil(C1.6)alquilaminocarbonil(C1.5)alquila" refere-se a um grupo com a Fór- mula o $ | A As alquita A EC, salquila NH Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a defi- nição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta mo- - lécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos de Fórmula (|) possam ser selecionados por um indivíduo ] versado na técnica de modo a proporcionar os compostos que sejam quimi- camente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos. Para os propósitos da presente invenção, o termo "modulado pe- lo receptor opioide" é utilizado para se referir à condição de ser afetado pela modulação de um receptor opioide, incluindo, mas não se limitando ao esta- do de ser mediado pelo receptor opioide.
DESCRIÇÃO DETALHADA As modalidades da presente invenção incluem os compostos da Fórmula(l) YR,
N VA RAN X—Ro
H Fórmula (1) em que a) R, é selecionado do grupo que consiste em
' i) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.,4alcóxi, flúor, cloro, e ciano; e e iii) pirimidin-S5-ila; ou, R, é opcionalmente metóxi-metila quando Y é etinila;
b) R' é selecionado do grupo que consiste em
1) fenila;
ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1,alcóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila;
c) R; é selecionado do grupo que consiste em
, i) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- ' cionado do grupo consistindo em metóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila;
d) Y é uma ligação;
e) Rz é fenila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ben- zo[1,3]dioxot-S-ila, indolila ou piridinila opcionalmente substituída com metila; sendo que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em Cia alguila, C1. a4alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hi- dróxi;
ou, R, é fenila substituída com um substituinte C1,4 alquilcarboni- lamino;
f) Ro é fenila opcionalmente substituída com um a dois substitu- intes selecionados independentemente do grupo consistindo em C;, alquila, Ci4alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi;
ou, Ra é fenila substituída com um substituinte C1.4 alquilcarboni-
lamino;
g) Ro é fenila opcionalmente substituída com um substituinte se- lecionado do grupo consistindo em C;,4alquila, Cy 4alcóxi, flúor, cloro, ciano,
] cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi; hXxéo; DL é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e il) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L é fi- xado para formar piperazinila; e qualquer combinação das modalidades a) a i) acima, desde que seja compreedido que combinações nas quais diferentes modalidades - do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma modalidade adicional da presente invenção inclui compos- tosda Fórmula (1) Y—R,
NX VA RN e
H Fórmula (1) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em 1) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em Ci 4alcóxi, flúor, cloro, e ciano; e e iii) pirimidin-S-ila; ou, R, é opcionalmente metóxi-metila quando Y é etinila; Y é uma ligação ou etinila; R: é fenila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ben- zo[1,3Jdioxol-S-ila, indolita ou piridinila opcionalmente substituída com metila; sendo que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes
' selecionados independentemente do grupo consistindo em Ci, alquila, Cx. aalcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometita, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hi- : dróxi; ou, R, é fenila substituída com um substituinte C 1, alquilcarboni- lamino; Xé O ou CH;; L está ausente e R3 é 4-amino-ciclo-hexila; ou L é metileno e R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e 1ii) 1-amino-ciclopent-1-ila; - ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está ligado para formar piperazinila " e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos. Uma modalidade adicional da presente invenção inclui compos- tos da Fórmula (1) Y—R, NX / N RL N X—R,
H Fórmula (1) em que R, é selecionado do grupo que consiste em i) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.,alcóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila; Y é uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituin-
' tes selecionados independentemente do grupo consistindo em Cialquila, C1-4 alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e | hidróxi; ou, R> é fenila substituída com um substituinte C1,4 alquilcarboni- lamino;, Xéo; L é metileno e R; é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-t-ila; ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está - ligado para formar piperazinila e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica- ' mente aceitáveis dos mesmos. Uma modalidade adicional da presente invenção inclui compos- tos da Fórmula (1) YR, N / RE HIN e
H Fórmula (1) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em i) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em metóxi e ciano; e ii) pirimidin-S-ila; Y é uma ligação; R;7 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituin- tes selecionados do grupo consistindo em Cialquila, Ci4alcóxi, flúor, cloro,
" ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi; Xéo; L é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ita; ii) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está ligado para formar piperazinila e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos. Uma modalidade adicional da presente invenção inclui compos- - tos da Fórmula (1) YR, N / N RN x
H Fórmula (1) selecionado do grupo que consiste em um composto em que R;, é 6-metóxi-piridin-3-ila, Y é uma liga- ção, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, Xé O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é etinila, R2 é 4- metoxifenila Xé O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é metóxi metila, Y é etinila, R; é 4- metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R, é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 4-etilfenita, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S)
' um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R; é benzo[1,3]dioxol-S-ila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 2-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-clorofenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R; é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-clorofenila,Xé O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é . 2-clorofenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é " 3-metilcarbonilamino-fenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 4-(1H-imidazo|-1-il)fenila, Xé O, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-hidroxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, X é CHz, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-metoxifenila, X é CH, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R? é 4-cianofenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R; é 1-aminoet-1-ila; (1S) um composto em que R; é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 1-aminoet-1-ila; (1S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, Ré d-metoxifenila, Xé O, L é metileno, e R3 é 1-amino-ciclopent-1-ila; um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é 1-amino-ciclopent-1-ila;
: um composto em que R; é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é CH,, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R> é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-fluoro4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R> é 2-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R; é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R7>éd4-cianometil-fenila, Xé O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (285) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, . R, é 6-metil-piridin-3-ila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, 7 R2 é 4-difluorometóxi-fenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é 5-ciano-pirídin-3-ila, Y é uma ligação, R7 é 4-metoxifenila, X é O, e R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual |. é fixado para formar piperazin-1-ila; um composto em que R, é cianopiridin-3-ila, Y é uma ligação, R, é 4-metoxifenila, X é O, e R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao quall é fixado para formar piperazin-1-ila; um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, Ro é benzofuran-5-ila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R; é 2,3-di-hidro-benzofuran-S-ila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L está ausente, e R; é trans-4-amino-ciclo-hexila; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L está ausente, e R; é cis4-amino-ciclo-hexila; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, Ré d4trifliorometóxi-fenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2ila; (2S) um composto em que R, é S-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4-etilfenila, Xé O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S)
" um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-hidroxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) i um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é benzofuran-5-ila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é indol -5-ila, Xé O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R; é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 2-clorofenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) and um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, Ré 3-clorofenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
R Para uso na medicina, os sais de compostos de Fórmula (1) se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, ou- ' tros sais podem ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitá- veis adequados de compostos de Fórmula (1) incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do com- posto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como á- cido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni- co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbô- nico ou ácido fosfórico.
Além disso, quando os compostos de Fórmula (1) transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados po- dem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potás- sio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, cálcio ou sais de magné- sio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Desta forma, sais farmaceuticamente aceitáveis re- presentativos incluem os seguintes: acetatos, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsi- lato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanila- to, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato,
' iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromido, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitratos, ' N-metilglucamino sal de amônio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfatos/difosfato, poligalacturonato, silicilato, estearato, sulfato, — subacetato, succinatos, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodido e vale- rato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usadas na prepa- ração dos sais farmaceuticamente aceitáveis inciuem os seguintes: ácidos incluíndo o ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, á- cido adipico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benze- nossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)- ' canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ' ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidróxi-etano sulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, áci- do galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, áci- do D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido -oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (+)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido(-)-L-málico, ácido ma- lônico, ácido (+)-Dl-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nafaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-ácido hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pal- miítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamino, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
' As modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos dos compostos de Fórmula (1). Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em compostos necessários. Desta forma, nos métodos de tratamento das moda- S lidades da presente invenção, o termo "administrar" abrange o tratamento dos vários distúrbios com o composto especificamente apresentado ou com um composto que pode não ser especificamente apresentado, mas que se converte no composto especificado in vivo após administração a um pacien- te. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro- drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
. Quando os compostos de acordo com as modalidades desta in- venção têm pelo menos um centro quiral, eles também podem existir, con- ' sequentemente, como enantiômeros. Quando os compostos têm um ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versa- dos na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção, significa incluir os compostos solvatados da Fórmula |. Quando os processos para a preparação dos compostos de a- cordocom determinadas modalidades da invenção dão origem a uma mistu- ra de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais, como cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica, ou por resolução. Os — compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros com- ponentes por meio de técnicas-padrão, como a formação de pares diastere- oméricos através da formação de sal! com um ácido opticamente ativo, como
' o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico segui- do de cristalização fracionada e regeneração da base livre.
Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres diastereo- méricos ou amidas, seguido de separação cromatográfica e remoção do au- xiliarquiral.
Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos com o uso de uma coluna de HPLC quiral.
Uma modalidade da presente invenção se refere a uma compo- sição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de Fórmula (1), sendo que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto.
No presente contexto, substancialmente isento significa me- nos que 25%, de preferência, menos que 10%, com mais preferência, menos R que 5%, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferên- cia ainda, menos que 1% do (-)-isômero calculado da seguinte forma 7 Y%(+) - enantiômero — o (massa menantômera) x 100 (massa (+) - enantiômero) + (massa (—) - enantiômero) Outra modalidade da presente invenção é uma composição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de Fórmula (1), sendo que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto.
No presente contexto, substancialmente isento significa menos que 25%, de preferência, menos que 10%, com mais preferência, menos que 5%, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferência ainda, me- nos que 1% do (+)-isômero calculado da seguinte forma (+) - enantiômero — TESE O E ASA LAST eranónea 100 Durante qualquer um dos processos de preparação dos compos- tos das modalidades da presente invenção, pode ser necessário e/ou dese- Jável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das molécu- las relacionadas.
Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores con- vencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Che- mistry, ed.
J.FW.
McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W.
Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conve- niente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
' Mesmo que os compostos de modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, eles serão geralmen- te administrados em mistura com um veículo, excipiente, ou diluente farma- cêutico selecionado considerando a via de administração pretendida e a prá- tica farmacêutica. Desta forma, as modalidades específicas da presente in- venção se referem a composições farmacêuticas que compreendem com- postos de Fórmula (1) e um ou mais de um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veteriná- rias das modalidades da presente invenção, os compostos da Fórmula (1) . podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrifican- te(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) so- ' lubilizante(s).
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis- trados, um, dois ou mais de uma vez, conforme apropriado. Também é pos- sível administrar os compostos em formulações com liberação sustentada.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) podem ser admi- nistrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados a um creme que consiste em uma emulsão a- quosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles também podem ser in- corporados, a uma concentração entre 1% e 10%, em peso, a uma pomada que consiste em cera branca ou base de parafina branca macia junto com estabilizantes e conservantes, conforme necessário. Um meio alternativo de administração transdérmica é pelo uso de um adesivo dérmico.
Para algumas aplicações, as composições são, de preferência, administradas oralmente na forma de comprimidos que contêm excipientes — como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sejam sozinhos ou mistu- rados com excipientes, ou na forma de elixires, soluções, ou suspensões contendo agentes fiavorizantes ou corantes.
' As composições (assim como os compostos sozinhos) também podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamen- te ou intratecalmente., Nesse caso, as composições compreenderão um veí- culooudiluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são melhor usa- das sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue.
Para a administração bucal ou sublingual, as composições po- dem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem . ser formuladas de maneira convencional.
Adicionalmente, a título de exemplo, as composições farmacêu- ' ticas e veterinárias contendo um ou mais dos compostos de Fórmula (1) co- mooingrediente ativo podem ser preparadas através de uma mistura íntima do(s) composto(s) com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de combinação convencionais. O veículo pode assumir uma ampla varieda- de de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Assim, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem á- gua, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, estabiliza- dores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e comprimidos e veículos adequados inciuem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares ou ser entericamente revestidas, com a finalidade de modular o principal local de absorção. Para administra- ção parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros in- gredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conser- vação Suspensões ou soluções injetáveis podem, também, ser preparadas utilizando veículos aquosos junto com aditivos adequados.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da
' Fórmula (1) ou uma composição farmacêutica dos mesmos compreende uma faixa de dosagem de cerca 0,1 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, em um regime de cerca de 1 a 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora, seja evidente ao versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz dos compos- tos ativos da invenção irá variar assim como irão variar as condições sendo tratadas. Para administração oral, uma composição farmacêutica é forne- cida, de preferência, sob a forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin- . tomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Vantajosamente, os compostos da Fórmula (1) podem ser admi- ' nistrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser ad- ministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos da Fórmula (1) podem ser administrados sob a forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou atra- vés de adesivos transdérmicos bem conhecidos daqueles versados na técni- ca.
Também é evidente ao versado na técnica que a dose terapeuti- camente eficaz para os compostos ativos da Fórmula (1) ou uma composição farmacêutica dos mesmos irá variar de acordo com o efeito desejado. Por- tanto, as dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas e variarão com o composto particular usado, o modo de admi- nistração, a intensidade da preparação, e o avanço do estado da doença. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, in- cluindo a idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resulta- rão na necessidade em ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível te- rapêutico adequado. As dosagens acima mencionadas são, portanto, exem- —plificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encon- tram-se no escopo da presente invenção.
' Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados em qual- quer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou através das composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o uso dos compostos de Fórmula (1) como analgésicos for necessário para um indivíduo em necessidade do mesmo.
Exemplos de dor destinados a estar dentro do escopo da pre- sente invenção incluem, mas não se limitam a, dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural ou relacionada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda como, por exemplo, causada por lesão aguda, trauma ou cirurgia e dor crônica como, por exemplo, dor de cabeça e aquela . causada por condições neuropáticas, condições pós-derrame, câncer, e en- xaqueca. ' Os compostos da presente invenção também são úteis como imunossupressores, agentes anti-inflamatórios, agentes para o tratamento e prevenção de condições neurológicas e psiquiátricas, por exemplo, depres- são e doença de Parkinson, agentes para o tratamento de condições uroló- gicas e reprodutoras, por exemplo, incontinência urinária e ejaculação pre- coce, medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gas- trite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes cardioprotetores e agen- tes para o tratamento de doenças respiratórias.
Os compostos da presente invenção também são úteis no trata- mento de dor causada por osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, en- xaqueca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura solar, mor- dida de cobra (em particular, mordida de cobra venenosa), picada de ara- nha, picada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, irritação, ec- zema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite do ciático, neu- ralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, dis- trofia simpático reflexa, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética,
' síndrome de boca ardente, dor de cabeça cluster, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neuralgia pós- i herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite óptica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cer- vicobraquial, neuralgia craniana, neuraigia geniculada, neuralgia glossofa- ringea, neuralgia relacionada à dor de cabeça, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esple- nopalatina, neuragia supraorbital, neuralgia de vidian, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de ca- beça tensional, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
R Com relação ao uso dos presentes compostos no tratamento de doenças e condições como as citadas acima, uma dose terapeuticamente " eficaz pode ser determinada por versados na técnica pelo uso de modelos animais estabelecidos.
A dose terapeuticamente eficaz dos compostos da Fórmula (1) exemplificados em tal tratamento é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 ma/kg/dia.
Particularmente, a faixa é de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal por dia; e mais particularmente, de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mg/kg de peso corporal por dia.
Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Métodos sintéticos gerais Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos a seguir e ilustrados nos esquemas que se seguem.
Visto que os esquemas consistem emuma ilustração, a invenção não deve ser construída em caráter limitativo pelas reações químicas específicas e condições específicas descritas nos esquemas.
Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de méto- dos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica.
As variáveis são conforme definidas aqui.
As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particu- larmente os esquemas e exemplos, são as seguintes:
' AcCl cloreto de acetila AcOH ácido acético glacial l aq. aquoso BnouBzl benzila concentrado DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ESI ionização por aspersão de elétrons - EtOAc acetato de etila EtoH etanol ' h ou hr hora(s) HATU O-(1H-7-azabenzotriazol-1-11)-1,1,3,3-tetrametil-urônio- hexafluorofosfato HPLC cromatografia líquida de alta eficiência Me metila MeOH metanol MHz megahertz min minutos MPLC cromatografia líquida de pressão média MS espectrometria de massa RMN ressonância magnética nuclear NT não testado pH fenila Pd/C paládio em carvão ativado Ph;P trifenilfosfina PPA ácido polifosfórico [14 Temperatura ambiente TBDMS terc-butil dimetil silila TEA/EtN trietilamina
' TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina TMS tetrametilsilano ou trimetilsilila O esquema A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula (1)-A em que Xé O e Y é uma ligação; L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila. Esquema À Ry-B(OH); ou Br R; o O. A DD SS is É A NS PO AÁ2 PÁ A4 = ação acoplamento — FX Po Rodutera CC catalisado por Pd & . No, No AS
P P Ri R R: 1 Fam 2 FS FÃ Aril brominação = r NA Desproteção A NO B TO REN OR ” HN OR de amino As CC As NE ? , Fórmula 1-A O composto A1 encontra-se disponível para comercialização ou pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica. O grupo amino do composto A1 pode ser alquilado através de uma amina- ção redutora com um aldeido de Fórmula A2, em que P é um grupo protetor de amino convencional, na presença de uma fonte de hidreto, para formar um composto da Fórmula A3. O grupo R, da Fórmula (1) pode ser introduzi- do através de um acoplamento cruzado catalisado por paládio com um ácido ou éster borônico adequadamente substituído (A4), na presença de uma ba- se adequada como, por exemplo, carbonato de potássio. As reações podem também ser executadas na presença ou ausência de ligantes adicionados para paládio que, quando usados, incluem um ou mais de um dentre trifenil- fosfina, tri-o-tolilfosfina, trifterc-butil)fosfina, 1,1'-bis(difeniltfosfino)ferroceno, éter de bis[2-(difenilfosfino)fenila], 2-dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metil imidazólio, e similares. Os solventes úteis incluem etanol, THF, DMF, tolueno, DME, dioxano, ou benzeno. Um com-
' posto da Fórmula A5 pode ser brominado na presença de um agente de brominação adequado como, por exemplo, NBS para produzir um composto da Fórmula A6. Reação com um álcool adequadamente substituído de Fór- mula A7 opcionalmente na presença de uma base, produz um composto da Fórmula A8.A remoção do grupo protetor amino (P) com o uso de métodos convencionais conhecidos dos versados na técnica produz um composto da Fórmula (1)-A. O esquema B ilustra uma rota alternativa para a preparação dos compostos da Fórmula (I)-A em que Xé O e Y é uma ligação; L é metileno, e Ra é pirrolidin-2-ila. Esquema B o= Br A HOR, A O NS
NON AT NON AL PX A —— A ——s HNo O-R, - HN B Base HN O-R « BI Bz Nºp B3 R/-B(OH); ou o. R à RB AS é $ nº à==( Desprofeção x Acoplamento — HN OR go amino A OR cruzado d, B4 &. Fórmula (1)-A O composto A1 encontra-se disponível para comercialização ou pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto B1 pode ser reagido com um composto da Fórmula AZ7 opcio- nalmente na presença de uma base, para formar um composto da Fórmula B2. Uma aminação redutora com um composto da Fórmula A2 na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio produz um composto da Fórmula B3. Um composto da Fórmula B3 pode ser acoplado com um ácido ou éster borônico de Fórmula A4, conforme descrito no esquema A, para produzir um composto da Fórmula B4. A desproteção amino de um composto da Fórmula B4 produz um composto da Fórmula (!)- A. O esquema C ilustra uma rota para a preparação dos compostos da Fórmula (1)-C em que Xé O e Y é uma ligação; e R3 é tomado com o L e
' o átomo de nitrogênio ao qual L está ligado para formar um anel de piperazi- nila.
Esquema C PN Na NS NS Se AX oe A HH Pam calor ou condições C N ok coa COR de Buchwald / [3 oc É ca R,B(OH), ou Br Ri R; A Rr +€ NAS Desproteção a Brominação — IA a Oo FX —— TAN Ok acoplamento O OR; —deamino O b-R O onndo 4) D pç cs JS cs nn E P Fórmula (1)-C O composto C1 encontra-se disponível para comercialização ou ' 5 pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica. . O composto C1 pode ser submetido a uma substituição nucleofílica aromáti- ca com um composto da Fórmula A7 opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto da Fórmula C2. Pelo aquecimento de um composto da Fórmula C2 com uma amina de Fórmula C3, pode-se preparar um composto da Fórmula C4. Um composto da Fórmula C4 pode, também, ser preparado por tratar um composto da Fórmula C2 com uma amina de Fórmula C3 na presença de um catalisador de paládio e ligantes adequados.
A brominação aromática com um agente de brominação como, por exemplo, NBS produz um composto da Fórmula C5. O brometo de Fórmula C5 pode participar em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, conforme descrito na presente invenção, para formar um composto da Fór- mula C6, A desproteção amino produz um composto da Fórmula (1)-C.
O esquema D ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-D em que X é CH; e Y é uma ligação; e L é metileno, e R; é pirrolfidin-2ila.
' Esquema D Br Br os - =" Ro MgZ A do A NON pI PA, a FA 4 — &A&x AN Ro Tr EN R; UN Z=Brou Cl Da CC »3 B1 N.
P Ry-B(OI) ou o. R, R) SE A Desproteção Vas A ee no Acoplamento — FX nr de amino o 2 cruzado CS DA Fórmula (1)D No NH O composto B1 pode ser alquilado com um haleto de metil mag- nésio adequadamente R>-substítuído de Fórmula D1 em um solvente apróti- ' co como, por exemplo, THF, e na presença de cloreto de zinco e um catali- —sador de paládio para produzir um composto da Fórmula D2. A alqguilação redutora com um composto de Fórmula A2 produz um composto da Fórmula D3. R; pode ser instalado através de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um composto da Fórmula A4, conforme descrito na presente invenção para produzir um composto da Fórmula DA. A despro- teção amino produz um composto da Fórmula (1)-D.
O esquema E ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-E em que Xé O e Y é etinila, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2- ila.
Esquema E Br FR Fo nº e Aoptamento — N N de amino x ? catalisado — por Pd 2 i = at do, B3 E? Fórmula (I)-E No NH O composto de Fórmula B3 pode ser acoplado com um etino R1- substituído de Fórmula E1 disponível para comercialização, na presença de um catalisador de paládio e iodeto de cobre, e uma base orgânica como, por exemplo, TEA para produzir um composto da Fórmula E2. Desproteção ami-
' no convencional produz um composto da Fórmula (1)-E.
O esquema F ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-E em que Xé O e Y é etinila, L é CH2, e Ra é pirrolidin-2-ila Esquema F Br DN» H O, =C A desproteção A RyBrouRyl os Cúafaeado NS Ás ces & por Pd ms ma por Pd Y B3 HN Ra EN R, = F2 F3 Qd. dd. : Ra & A Pen v 4 N = le amino — Wa Rae Z F4 & Fórmula (I)-E “xo NH O composto de Fórmula B3 pode ser acoplado com um alcino protegido por TMS de Fórmula F1, na presença de um catalisador de paládio e iodeto de cobre, e uma base orgânica como, por exemplo, TEA para pro- duzir um composto da Fórmula F2. A remoção do grupo TMS usando uma fonte de fluoreto como, por exemplo, TBAF produz um composto da Fórmula F3. Um composto da Fórmula F3 pode ser acoplado com um R; brometo ou iodeto na presença de um catalisador de paládio e iodeto de cobre, e uma base orgânica como, por exemplo, TEA para produzir um composto da Fór- mula F4. Desproteção amino convencional produz um composto da Fórmula (I)-E.
O esquema G ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-G em que Xé O e Y é uma ligação; L está ausente, e Ra é 4- amino-ciclo-hexila.
' Esquema G —— ju N N PN Dos Nx N - > q Gr O Ás Brominação TT TT —— P-N FA, cf ORa H 2 Cc G2 A Ry-B(OI C = 1-B(OHD3 ou ” N, N N N
OP E OH P + H Boa O PN z Ro G3 FE Ga Acoplamento cruzado Ri Desproteção KA VE N, N de amino PÁ, Fórmula (1)-G ' Um composto da Fórmula C2 pode ser tratado com uma amina de Fórmula G1, em que P é um grupo protetor amino, para formar um intermediá- rio G2. A brominação aromática subsequente com um agente de brominação como, por exemplo, NBS produz um composto da Fórmula G3. O brometo de Fórmula G3 pode participar em uma reação de acoplamento cruzado catalisa- da por paládio, conforme descrito na presente invenção, para formar umcom- posto da Fórmula G4. A remoção convencional do grupo protetor amino (P) produz os compostos da Fórmula (1)-G da presente invenção.
O esquema H ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-H em que Xé O e Y é uma ligação; L é metileno, e R; é 1- aminoet-1-ila or 1-amino-ciclopent-1-ila.
Esquema H Ry-B(OH), ou PA co o. R Br A Y Br RB 1 ( ( > FÃ Nº tim NON 24º NO% Desproteção A A Acoplamento cruzado mA de ami HEN Ok BN OR BN OR, oo B2 He PN PN ns q Rh E ka R: nó X HN OR, e Fórmula (1H
" Ruy é metila ou ciclopentila espirofundida Um composto da Fórmula B2 pode ser condensado com um al- deído de Fórmula H1 na presença de uma fonte de hidreto, sendo que Ruy é metila ou ciclopentila espirofundida, para formar um intermediário H2. Os al- deídos de Fórmula H1 encontram-se disponíveis para comercialização ou podem ser preparados a partir da redução de seu ácido carboxílico corres- pondente.
O brometo de Fórmula H2 pode participar em uma reação de a- coplamento cruzado catalisada por paládio, conforme descrito na presente invenção, com um ácido ou éster borônico de Fórmula A4 para formar um composto da Fórmula H3. A remoção convencional do grupo protetor amino (P) produz os compostos da Fórmula (1)-H da presente invenção. . O esquema | ilustra uma rota para a preparação de compostos da Fórmula (1)-| em que X é CH; e Y é etinila, L é metileno, e R; é pirrolidin- ' 2ila.
Esquema | Br FR Rm A Ez A Desproteção dl Na scoiamento 2 de amino SR HEN R7 uN R; CC D3 ÁS n ÁS Fórmula (1)-l N, N-p NH Um composto de Fórmula D3 pode ser acoplado com um etino Ri1-substituído de Fórmula E1 disponível para comercialização, na presença de um catalisador de paládio e iodeto de cobre, e uma base orgânica como, por exemplo, TEA para produzir um composto da Fórmula 1. Desproteção amino convencional produz um composto da Fórmula (1)-I.
Exemplos Específicos Os reagentes foram adquiridos a partir de fontes comerciais.
Os espectros da ressonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidro- gênio foram medidos no solvente indicado com tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno em um espectrômetro Bruker Avance ou Varian (300 ou 400 MHz). Os valores são expressos em partes por milhão em baixo campo
' de TMS.
Os espectros de massa (MS) foram determinados em um espec- trômetro Micromass Platform LC ou Agilent 1100 LCMS como (ESI) m/z (M+H*) com o uso de uma técnica de spray de elétrons.
As reações acelera- das por microondas foram feitas usando um instrumento de microondas CEM Discover ou Biotage e foram contidas em um recipiente de pressão la- crado exceto onde especificado em contrário.
Os compostos estereoisoméri- cos podem ser caracterizados como misturas racêmicas ou como diastere- ômeros e enantiômeros separados dos mesmos com o uso de cristalografia de raios X e outros métodos conhecidos do versado na técnica.
Exceto onde especificado em contrário, os materiais usados nos exemplos foram obtidos a partir de fornecedores comerciais prontamente disponíveis ou sintetizados - através de métodos-padrão conhecidos do versado na técnica de síntese química.
Os grupos substituintes, que variam entre os exemplos, consistem ' em hidrogênio, exceto onde especificado em contrário.
Exemplo 1 n =" no AS a &. oe Te =" So OUNALDME SA , NaBH(0AO)s, HOAc N A , HN Br H,N dA po CICH,CH3C] NH o o 1a 1h o 1d Hot = 1. TEA, CH,CL = moer AA A, TEA NE, dioxane NA dA Do NH OA oro. u e Cpd2 A. 5-Bromo-3-(4-metoxifenoxi)-pirazin-2-ilamina (1b). Uma solução de 4-metóxi feno! (0,63 g; 5,08 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral) (0,264 9; 6,6 mmol) em DMF (13 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosfera de argônio.
Uma solução de 3,5- dibromo-pirazin-2-ilamina (composto 1a, 1,285 g; 5,08 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi aquecida a 70 “ºC durante 1 h.
A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente
' e foi, então, arrefecida com água gelada e agitada durante 10 minutos. O só- lido foi coletado por filtração para fornecer um sólido (marrom escuro). O precipitado foi dissolvido em EtOAc e, então, recristalizado a partir de EtçO- hexanos para fornecer o composto 1b (0,784 g; 52% de rendimento) como um sólido laranja, 'H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,76 (s, 1H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 6,89 - 6,98 (m, 2H), 4,94 (br, s, 2H), 3,84 (s, 3H).
B. Éster terc-butíilico de ácido 24S)H[5-bromo-3-(4- metoxifenoxi)-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1d). À uma solução do composto 1b (0,487 g; 1,684 mmol) em 1,2-dicloroetano (7mL) foi adicionado Boc-L-prolinal (composto 1c) (0,557 g; 2,8 mmol) e á- cido acético glacial (0,35 mL) a temperatura ambiente, e a solução resultante - foi agitada sob nitrogênio durante 2 h. A mistura foi, então, tratada com Na- BH(OAc);3 (0,765 g; 3,61 mmol) e agitada continuamente à temperatura am- ' biente durante 20 h. Composto adicional 1c (0,186 g; 0,93 mmol) foi adicio- nado à mistura de reação, e a reação foi agitada por 2 h. A mistura foi, en- tão, tratada com NaB(OAc)3H (0,255 g; 1,20 mmol) e agitada continuamente à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO; saturado (aq) e HO. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com HzO e salmoura, e, então, seca com NasSOa. A mistu- rafoifiltrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>z), eluindo com um gradiente de EtOAc-hexanos para fornecer o composto 1d (0,562 g; 72% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,72 (br, s., 1H), 7,12 (br, s., 2H), 6,92 (br, s., 2H), 4,20 - 4,51 (m, 1H), 3,83 (br,s. 3H), 3,40 3,56 (m, 4H), 1,76 - 2,14 (m, 4H), 1,45 (br. s., 9H).
C. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(A-metoxifenoxi)-5- piridin-3-il-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1f). À um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 1d (160 mg; 0,334 mmol), ácido piridin-3-it borônico (composto 1e) (61,5mg; 0,501 mmol), Na;CO3/H2O (70,8 mg; 0,568 mmol em 0,5 mL de H2O) e [1,1”-Bis(difenilfosfino)-ferrocenoIXicloro-paládio(lIl) (27,3 mg, 0,0334 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 85 ºC durante 3 h. A mistura resul-
: tante foi diluída com EtOAc, lavada com NH,4C] (ag) saturado e HO.
A fase orgânica foi lavada com H;O e, então, seca com Na>SO,. A mistura foi filtra- da e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de heptano-FtOAc para fornecer o com- posto 1f (80 mg; 50% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,95 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,09 - 7,26 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,19 - 4,42 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,37 - 3,69 (m, 4H), 1,77 - 2,16 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); MS: m/z 478,2 (M + H)*. D. [3-(4-Metoxifenoxi)-5-piridin-3-il-pirazin-2-iI]-pirrolidin-2- (S)-ilmetilamina (composto 2). Ácido trifluoro acético (0,7 mL) foi adiciona- . do a uma solução do composto 1f (80 mg; 0,457 mmol) em CH2Ch (1 mL) à temperatura ambiente, A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ' ente durante 3 h.
A mistura de reação foi ajustada para pH 12 com NaOH 1N(aq). A mistura resultante foi particionada entre CH>Cl; e HO.
A fase or- gânica foi lavada com H2êO, e seca com NazSO,. A mistura de foi, então, fil- trada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissol- vido em CHCb (1 mL), e tratado com HCl 1,0 M em EtO (0,16 mL; 0,16 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 3 h.
A mistura de reação foi, então, concentrada a vácuo e, então, triturada com EtÇO.
O sólido foi coletado por filtragem a vá- Cuo e seco para fornecer o composto 2 (61 mg; 94 % de rendimento) como um sal de HCl. sal de HC! - *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,45 (br. s., 1H), 8,97 (s, 1H), 8,97 (br. s., 1H), 8,58 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,77 (t 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 3,82 - 3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 - 3,78 (m, 2H), 3,12 - 3,29 (m, 2H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 1,82 - 2,02 (m, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H); MS: m/z 378,2 (M + HY.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o E- xemplo1 e substituindo-se os reagentes adequados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção:
:
BR eo BRO Be lã Br Exemplo 2
FX IX A = Pa 1. TFA, CIC dd BR Fome 1d om 24 & Cpd3 A Éster terc-butílico de ácido 2-(SH[3(4-metoxifenoxi)-5- Ú piridin-3-iletinilpirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (2a). À um tubo Schlenk seco, adicionou-se uma mistura do composto 1d (100 mg; 0,21immol, 3-etinilpiridina (54 mg; 0,52 mmol), iodeto de cobre(l) (4 mg; 0,02 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (15 mg; 0,02 mmol), e EtáN (0,25 mL). O tubo foi vedado com um septo revestido com Teflon, evacuado e cheio novamente com argônio. THF (1 mL) foi adicionado à mistura através de uma seringa. A mistura foi aquecida a 70 ºC durante 3 h. A mistura resultante foidiluída com EtOAc, lavada com NH,CI (aq) saturado e HO. A fase orgânica foi lavada com H7O e, então, seca com Na>sSO;,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto. O mate- rial bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO2), eluindo com um gradiente de heptano-FtOAc para fornecer o composto 2a (57 mg; 54 %t yield). *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,18 - 4,39 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,35 - 3,67 (m, 4H), 1,75 - 2,15 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). B. [3-(4-Metoxifenoxi)-S-piridin-3-iletinilpirazin-2-iI]-pirrolidin- 24S)-ilmetilamina (composto 3). À uma solução do composto 2a (50 mg; 0,10 mmol) em CH2Ck (1 mL) foi adicionado TFA (0,7 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante
: 3h. A mistura de reação foi ajustada para pH- 12 com NaOH 1N (aq). À mistura resultante foi particionada entre CH2Cl; e HO. A fase orgânica foi lavada com H2O, e seca com Na>SO,. A mistura de foi, então, filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CHCb(1ml), e tratado com HCI 1,0 M em EtçO (0,2 mL; 0,2 mmol) à tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e, então, triturada com Et2O. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo e seco para fornecer o composto 3 (40 mg; 84% de rendimento) como um sal de HCI. sal de HCI - H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,39 (br. s., 1H), 8,87 (br. s., 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), . 7,17 - 7,22 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 3,80 - 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 - 3,76 (m, 2H), 3,11 - 3,28 (m, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 1H), 1,83 - 2,01 (m, S 2H), 1,67 - 1,79 (m, 1H); MS: m/z 402,2 (M + H)*.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o E- xemplo 2 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os méto- dos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepa- raram-se os seguintes compostos da presente invenção: [composto = UU nsmeny e ase2 Exemplo 3 o e CX Br & Br Ho É A NBoc le A ou 3e = NBS
NAN TAN ON AN ON >” — NaBH(OAc),, HOAc X% — NaãCO; Pd(dppf)CL, 4 DMF H,N 32 CICH,CH,CI NH 3» dioxane NH 34 NBoc N-Boc
NA NA NA Po 2 = Cc =! 1. TFA, CH,Ch = NON ——— RN €N ————— N N 4 NaLDME | <A 2.HCLCHO 4 NH Br NH 94) NA > Cem ee e 3e 3 Cpd 12
' A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-[(5-bromo-pirazin-2- ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (3b). À uma solução do composto 3a (5,75 g, 33,05 mmol) em 1,2-diclorostano (60 mL), adicionou-se Boc-L- prolinal (composto 1c) (9,22 g; 46,3 mmol) e ácido acético glacial (3 mL) à temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura foi, então, tratada com NaB(OAc)3H (12,6 gq; 59,5 mmol) e agitada continuamente à temperatura ambiente durante 4h. À mistura resultante foi diluída com CH2Cb, lavada com NaHCO; saturado (aq) e H7O. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com H,O e salmoura, e, então, seca com Na;SO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi pu- . rificado por cromatografia em coluna rápida (SiOz), eluindo com um gradien- te de EtOAc-hexanos para fornecer o composto 3b (8,97 g; 76% de rendi- ' mento). *H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 8,03 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,588 (br, s, 1H),4,15-4,28 (m, 1H), 3,23 - 3,60 (m, 4H), 1,69 - 2,12 (m, 4H), 1,45 - 1,55 (m, 9H).
B. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-[(5-pirimidin-5-il-pirazin- 2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (3d). Uma mistura do composto 3b (1,742 g; 4,88 mmol), ácido pirimidina-S-borônico (composto 3c) (0,725 g; 585mmol),), NaCO; (aq) 1,5 M (6,5 mL; 9776 mmol) e [1,1- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paládio(l!) (0,32 g, 0,392 mmol) em dio- xano (26 mL) foi aquecida a 85 ºC durante 5 h em um tubo de Schlenk la- crado com septo revestido com Teflon. A mistura resultante foi diluída com FtOAc, lavada com NH,CI (ag) saturado e HzO. A fase orgânica foi lavada comHoO«e, então, seca com Na/SO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto. O mate- rial bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>z), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 3d (0,8 g; 46% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI;3): 5 9,20 (s, 2H), 9,17 (s, 1H), 843(s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,99 (br, s, 1H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 3,33 - 3,55 (m, 4H), 2,03 - 2,16 (m, 1H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); MS: m/2 357,2 (M+ HH)”.
' C. Éster terc-butílico de ácido 24(S)-[(3-bromo-5-pirimidin-5- il-pirazin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (3e). A uma solução i do composto 3d (0,255 g; 0,715 mmol) em DMF (2 mL), resfriada até 0 “ºC, adicionou-se uma solução de N-bromosuccinimida (140 mg; 0,786 mmol) em DMF(1mlL) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 2 h e, então, agitada continuamente à tem- peratura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi arrefecida com água, e extraída com Et,O. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com H5O e salmoura e, então, seca com Na-SO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com . um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 3e (0,24 9; 77% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,18 (s, 2H), 9,18 (s, 1H), 8,40 ' (s, 1H), 7,54 (br, s, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 3,34 - 3,60 (m, 4H), 2,04 - 2,16 (m, 1H), 1,88-2,02 (m, 2H), 1,72 - 1,84 (m, 1H), 1,51 (s, 9H); MS: m/z 435,0 (M + H)*, 437,0 (M + 3)”.
D. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(2-clorofenóxi)-5- pirimidin-5-il-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (3f). A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral) (9,5 mg; 0,24 mmol) em DMF(1mLL), adicionou-se 2-clorofenol (0,03 mL; 0,26 mmol), por gotejamen- to, sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 30 minutos. Uma solução do composto 3e (80 mg; 0,184 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi aquecida a 90 ºC durante 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura am- bientee, então, arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e, então, seca com Na2SO,. A mistura foi filtra- da e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um mate- rial bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o com- posto3f(39mg; 44% de rendimento). MS: m/z 483,2 (M + H)*.
E. [32-Clorofenóxi)-S-pirimidin-5-il-pirazin-2-il]-pirrolidin-2- (S)-ilmetilamina (composto 12). A uma solução do composto 3f (39 mg;
' 0,08 mmol) em CHzCl; (1 mL) adicionou-se ácido trifluoro acético (0,7 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- i ente durante 3 h. A mistura de reação foi ajustada para pH> 12 com NaOH 1N (aq). A mistura resultante foi repartida entre CH2Cl; e HO. A fase orgâni- cafoilavadacom HO, e seca com Na-SO,. A mistura de foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Chb (1 mL), e tratado com HCI 1,0 M em EtO (0,16 mL; 0,16 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e, então, tritu- rada com EtsO. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo e seco para for- necer o composto 12 (32 mg; 87 % de rendimento) como um sal de HCl. Ba- - se livre- *H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,06 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,09 (t, 1H), ' 3,72 - 3,82 (m, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,43 - 3,54 (m, 1H), 2,98 - 3,13 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 1H), 1,75 - 1,97 (m, 2H), 1,54 - 1,67 (m, 1H); MS: m/z 383,0 (M + H)*.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o E- xemplo 3 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os méto- dos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepa- raram-se os seguintes compostos da presente invenção: Bo reco do Barco RB eo doa | bos o BB Bo jeez o seo o eo de de bz Composto 8: Seguindo-se procedimento descrito acima para o Exemplo 3 e substituindo-se 2-clorofenol por 3-fluoro-4-metóxi-fenol no pro- cedimento D, obteve-se o composto do título. Base livre- *H RMN (400 MHz, CDCl;3): 59,08 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 6,98 - 7,06 (m, 3H), 5,97 (br, s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,46 - 3,55 (m, 1H), 3,32 - 3,40 (m, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 2H), 1,94 - 2,04 (m, 1H), 1,70 - 1,92 (m, 2H), 1,47 - 1,58
: (m, 1H); MS: m/2 397,2 (M + H)*. 13-Fluoro-4-metóxi-fenol foi preparado de acordo com o se- i guinte procedimento: O, d 1. mCPBA, CH3Ch nO <Q / Q 2. NaOH, EtOH / H;O
EF F A. 3-Fluoro-4-metóxi-fenol. Uma mistura de 3-fluoro-4-metóxi- acetofenona (5,16 g; 30,688 mmol) e mMCPBA (8,65 g; 38,61 mmol) em CH,Cl, foi submetida a refluxo durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl, lavada com 5% K2CO; (aq), seca com NasSO,, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e, então, tratado com uma solução de NaOH (5,2 g) em — 10 H2O(6mL) lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi parti- . cionado entre água e EtO. A mistura foi tornada ácida com HCI (aq) diluído, e extraída com Et2O. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com Salmoura, secas com Na>sSO,, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi agitado em hexanos, e um só- lido foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer o composto do título. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 6,85 (t, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,54 (ddd, 1H), 4,59 (br. s., 1H), 3,85 (s, 3H). Composto 33: Seguindo-se procedimento descrito acima para o Exemplo 3 e substituindo-se 2-clorofenol por 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ol? por no procedimento D, obteve-se o composto do título. Base livre- *H RMN (400 MHz, CDCI;): 5 9,07 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 86,94 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,00 (t, 1H), 4,66 (t, 2H), 3,73 (ddd, 1H), 3,53 - 3,63 (m, 1H), 3,41 (ddd, 1H), 3,27 (t, 2H), 2,95 - 3,09 (m, 2H), 1,98 - 2,05 (m,
25. 1H),/1,74-1,94 (m, 2H), 1,50 - 1,61 (m, 1H) MS: m/z 391,2 (M + H)*. ?2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ol foi preparado de acordo com o seguinte esquema e procedimento: AS BB Pos PUCH "Os o CHCk o EtoH O A. Benzofuran-5-ol. 5-Metóxi-benzofurano (1,28 g; 8,64 mmol) foi adicionado a uma solução de BBr;-SMe> (9,45 g; 30,22 mmol) em diclo-
roetano (50 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 h sob uma at- mosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriado até a temperatura i ambiente. Água foi adicionada cuidadosamente à mistura resultante, e a mis- tura de reação foi agitada durante 20 minutos. A mistura resultante foi diluída com CHCl,, lavada com salmoura, seca com NasSO;,, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O materia! bruto foi purifica- do por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto do título. *H RMN (400 MHz, CD- Cla) 5: 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H) 4,59(s,1H). B. 2,3-Di-hidro-benzofuran-5-o0l. 10% Pd-C (20 mg) foi adicio- : nado a uma solução de benzofuran-S-ol (300 mg; 2,24 mmol) em etanol (10 mL) e a mistura foi agitada sob atmosfera de 0,34 MPa (50 psi) de hidrogê- . nio em um hidrogenador de Parr por 19 h. A reação foi filtrada e concentrada para fornecer um material bruto. O material bruto foi recristalizado a partir de tolueno duas vezes. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo e seco para fornecer o composto do título (155 mg; 51% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 6,71 - 6,75 (m, 1H), 6,62 - 6,66 (m, 1H), 6,55 - 6,60 (m, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,18 (t, 2H). Exemplo 4 o SO Too NA o mono NL NH Br NH AQ NH <Q Feros Cem o Foros OH 3e 4a 4,0
CN
1. TFA, CHxCh Ps FmeRes So NH A? Cu om Cpd 15 A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(3-acetóxi-fenóxi)-5- pirimidin-S-il-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (4a). A
' uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral) (18 mg; 0,45 mmol) em DMF (1 mL), adicionou-se éster 3-hidroxifenílico de ácido acético (0,08 mL; 0,488 mmol) por gotejamento sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução do com- posto3e (163 mg; 0,375 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura resuitante foi aquecida a 80 ºC durante 6 h. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e, então, seca com NasSO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de . heptano-EtOAc para fornecer o composto 4a (69 mg; 36% de rendimento). MS: m/z 507,2 (M + H)*. , B. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(3-hidróxi-fenóxi)-5- pirimidin-S-il-pirazin-2ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (4b). A uma solução do composto 4a (20 mo) em EtOH/ H2O (2/2 mL), adicionou-se NaOH 1N (aq) (2 mL), e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante 2 h. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e o solvente orgânico foi re- movido. O resíduo aquoso foi ajustado para pH -6 com 2N HCl (aq), extraí- do com EtOAc, e seco com Na,SO,. A mistura resultante foi concentrada e purificada por CCF preparativa para fornecer o composto 4b. *H RMN (400 MHz, CDC): 5 9,19 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,69 - 6,80 (m, 3H), 4,21 - 4,34 (m, 1H), 3,32 - 3,69 (m, 4H), 1,87 - 2,11 (m, 3H), 1,68 - 1,77 (m, 1H), 1,43 - 1,49 (m, 9H); MS: m/z 465,2 (M + H)*.
Cc. 3-(6-Pirimidin-5-il-3-[(pirrolidin-2-(S)-ilmetil)-amino]- pirazin-2-ilóxi)fenol (composto 15). Ácido trifluoro acético (0,7 mL) foi adi- cionado a uma solução do composto 4b em CHzxCl7 (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A mistura de reação foi ajustada para pH> 12 com NaOH 1N (aq). À mistura resultante foi particionada entre CH2Cl]7 e H2O. A fase orgânica foi lavada com H2zO, e seca com NazSO,. A mistura de foi, então, filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em
' CH2Chb (1 mL), e tratado com HCI 1,0 M em Et;O à temperatura ambiente. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi triturado com EtO. O só- lido foi coletado por filtragem a vácuo e seco para fornecer o composto 15 comoum;salde HCl. Base livre- H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 6,66 - 6,76 (m, 3H), 6,21 (t, 1H), 3,95 - 4,03 (m, 1H), 3,64 - 3,75 (m, 2H), 3,26 - 3,36 (m, 2H), 1,95 - 2,27 (m, 3H), 1,76 - 1,89 (m, 1H); MS: m/z 365,3 (M + KH)”. Exemplo 5 c $$ % & “ Ss ot = =/" no - As Ps NBS s. A *— K,CO3, Pd(dppf)Cl, > DMF A K2CO3, DMF i a 36 CH;CN-H5O ao sb ao N-Boc N-Boc N-Boc
NC NC o ES NH <<? NA <A? Como om a ” sa Cpd38 A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([5-(5-ciano-piridin-3-il)- pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (5b). Em um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 3b (20 g; 5,60 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- nicotinonitrila (composto 5a) (1,55 g; 6,72 mmol), K2CO;z (1,547 g; 11,2 mmol) e [1,1"-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paládio(tl) (274 mg, 0,336 mmol) em uma mistura de CH;CN (8 mL) e HO (2 mL) foi irradiada em um reator de microondas a 140 ºC durante 20 minutos. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, e, então, lavada com NH,CI saturado (aq) e H2O. A fase orgânica foi lavada com H2O e, então, seca com Na2-SO,. A mistura foi filtra- dae ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um mate- rial bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida
' (SiO2), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o com- posto 5b (1,56 g; 73% de rendimento) como um pó castanho-amarelado. *H ' RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,27 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,42 - 8,52 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,09 (br, s, 1H), 4,05 - 4,34 (m, 1H), 3,30 - 3,59 (m, 4H), 2,03 - 217(m, 1H),1,868-2,01 (m, 2H), 1,73 - 1,84 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); MS: m/z 381,2 (M+H)*.
B. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([3-bromo-5-(5-ciano- piridin-3-il)-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (5c). A uma solução do composto 5b (1,53 g; 4,02 mmol) em DMF (8 mL), resfriada até 0ºC, adicionou-se uma solução de N-bromosuccinimida (800 mg; 4,49 mmol) em DMF (6 mL) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio. À . mistura de reação foi agitada a O ºC durante 2 h e, então, agitada continua- mente à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi arrefeci- 7 da com água, e extraída com Et,O. A fase orgânica foi lavada sequencial- mente com H,O e salmoura e, então, seca com NazSO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO2), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o com- posto 5c (1,22 g; 66% yield). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,24 (d, 1H), 8,80 (d,1H),8,46(t 1H), 8,43 (s, 1H), 7,63 (br, s, 1H), 4,10-4,41 (m, 1H), 3,32 - 3,62 (m, 4H), 2,04 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 2,03 (m, 2H), 1,71 - 1,85 (m, 1H), 1,44 - 1,54 (m, 9H); MS: m/z 459,0 (M + H)*, 481,0 (M + 3)”.
C. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-f[5-(5-ciano-piridin-3-il)- 3-(3-hidróxi-fenóxi)-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (5d) Em um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 5c (100 mg; 0,218 mmol), benzeno-1,3-diol (150 mg; 1,362 mmol), e KCO;z (60 mg; 0,434 mmol) em DMF (1 mL) foi irradiada em um reator de microondas a 160 ºC durante 15 minutos. A mistura resultante foi particionada entre Et;O e HzO. A fase orgânica foi lavada sequencialmen- tecomH72O e salmoura e, então, seca com NasSO;,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), e-
, luindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 5d , (86,2 mg; 81% de rendimento). ?H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 9,12 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 - 8,26 (m, 2H), 7,42 (br, s, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,67 - 6,868 (m, 3H), 5,85 - 6,10 (m, 1H), 4,19 - 4,39 (m, 1H), 3,36 - 3,68 (m, 4H), 171-2,17(m, 4H), 1,47 (s, 9H); MS: m/z 489,2 (M + HJ”.
D. 5-(6-(3-Hidróxi-fenóxi)-S-f(pirrolidin-2-(S)-ilmetil)-amino]- pirazin-2-il)-nicotinonitrila (composto 38). Ácido trifluoro acético (0,4 mL) foi adicionado a uma solução do composto 5d (86,2 mg; 0,176 mmol) em CHCl2 (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A remoção do solvente e purificação do resíduo com HPLC de fase reversa, eluindo com um gradiente de CH;CN- " H2O gerou o composto 38 como um sal de TFA (61,5 mg; 57% de rendimen- to). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,79 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 9,03 (br, s, ' 1H), 8,90 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (br, s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,24 -7,32(m, 1H), 6,688 -6,79 (m, 3H), 3,77 - 3,89 (m, 1H), 3,68 - 3,77 (m, 2H), 3,12 - 3,32 (m, 2H), 2,04 - 2,16 (m, 1H), 1,83 - 2,03 (m, 2H), 1,688 - 1,81 (m, 1H); MS: m/z 389,3 (M + HY*.
Seguindo-se procedimento descrito anteriormente para o Exem- plo 5 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepara- ram-se os seguintes compostos da presente invenção: eder Bo leg | zo dee bo bro | 2 ko bo o | Bo ao Bo Bão | o eo fo | lie dao Composto 25: Seguindo-se procedimento descrito acima para o Exemplo 5 e substituindo-se benzeno-1,3-diol por 3-fluoro-4-metóxi-fenol' no procedimento C, obteve-se o composto do título. Sal de HCI- *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,33 (br, s, 1H), 9,12 (br, s, 1H), 8,91 (br, s, 1H), 8,82 (br,
: s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,24 - 7,31 (m, r 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,78 (m, 2H), 3,11 - 3,30 (m, 2H), 2,02 - 2,14 (m, 1H), 1,82 - 2,01 (m, 2H), 1,68 - 1,81 (m, 1H); MS: m/z 421,0 (M + H)*. Exemplo 6 ' o AO A un A XX Pd(PPh;CL,ZnChk —X 4 7 NaBH(OAc);, HOAc 4 / EN THF em AO CICH.CHICI nã AOS la 6a Foso 6b
HO E ' Seno 6e && Cpd 17 A. 5-Bromo-3-(4-metoxibenzil)-pirazin-2-ilamina (6a). Uma so- lução de cloreto de zinco (0,5 M solução em THF) (26,3 mL; 13,23 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 4-metóxi-benzil magnésio (0,25 M solução em THF) (50 mL; 12,5 mmol) à temperatura ambiente sob uma at- —mosfera de nitrogênio. A mistura turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (0,185 9; 0,263 mmol) e uma solução de 2-amino-3,5-dibromopirazina (composto 1a) (1,33 g; 5,26 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados sequencialmente a esta mistura à temperatura ambiente. A mistura de reação de cor laranja re- sultante foi agitada durante 54 h à temperatura ambiente e, então, foi arrefe- cida com água (10 mL) at O ºC. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e água (80 mL). A camada orgânica foi separada e a camada a- quosa foi extraída com acetato de etila (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2-SO, anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO,, 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto 6a (1,36 g; 88% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,04 (s, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 2H), 4,37 (br, s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
1 B.
Éster terc-butilico de ácido 24S)H[5-bromo-3-(4- r metoxibenzil)-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6b). A uma solução do composto 6a (1,37 g, 4,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) adicionou-se Boc-L-prolinal (composto 1c) (1,114 g; 5,59 mmol) e ácido acético glacial (1,5 ml) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 h.
A mistura foi, en- tão, tratada com NaBH(OAc)3 (1,38 g; 6,524 mmol) e agitada continuamente à temperatura ambiente durante 20 h.
Composto adicional 1c (0,56 g; 2,8 mmol) foi adicionado à mistura de reação e, então, a reação foi agitada por 2 h.A mistura foi, então, tratada com NaBH(OAc);3 (0,69 9; 3,26 mmol) e agi- tada continuamente à temperatura ambiente durante 20 h.
A mistura resul- . tante foi diluída com CH2Cb, lavada com NaHCO; saturado (aq) e HO.
À fase orgânica foi lavada sequencialmente com HO e salmoura, e, então, se- ' ca com Na>sSO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de EtOAc- hexanos para fornecer o composto 6b (1,56 g; 70% de rendimento). MS: m/z
477,1 (M+ H)*, 479,1 (M+3). C.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-(E3-(4-metoxibenzil)-5- pirimidin-S-il-pirazin-2-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (60). Em um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 6c (200 mg; 0,42 mmol), ácido pirimidina-S5-borônico (composto 3c) (78 mg; 0,63 mmol), Na;?CO3/H2O (89 mg; 0,84 mmol em 0,5 mL HO) e [1, 1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paládio(ll) (34,3 mg, 0,042 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 100 “C durante 4 h.
A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com NH,CI saturado (aq) e H2O e, então, seca com Na2SO.. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO,), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 6c (88 mg; 44% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, CDCI;): 5 9,21 (s, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 4,06
: (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,32 - 3,55 (m, 4H), 2,00 - 2,14 (m, 1H), 1,81 - 2,00 (m, 2H), 1,66 - 1,80 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); MS: m/z 477,3 (M+H)*. D. [3-(4-Metoxibenzil)-5-pirimidin-S5-il-pirazin-2-1]-pirrolidin-2- (S)-ilmetilamina (composto 17). Ácido trifluoro acético (0,7 mL) foi adicio- nadoauma solução do composto 6c (88 ma; 0,185 mmol) em CH2Cl (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente durante 3 h. A mistura de reação foi ajustada para pH>- 12 com NaOH 1N (aq). A mistura resultante foi particionada entre CH;Cl; e H2O. A fase or- gânica foi lavada com H2O, e seca com Na2sSO,. A mistura de foi, então, fil- tradae o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol- vido em CH.Cl (1 mL), e tratado com HCl 1,0 M em EtsO (0,39 mL; « 0,39 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo, ' e o resíduo foi triturado com EtzO. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo eseco para fomecer o composto 17 (71 mg; 86% de rendimento) como um sal de HCl. Base livre- *H-RMN (400 MHz, CDC): 5 9,21 - 9,25 (m, 2H), 9,17 - 9,20 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 6,81 - 6,86 (m, 2H), 5,97 - 6,14 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,90 - 4,01 (m, 1H), 3,68 - 3,81 (m, H), 3,78 (s, 3H), 3,23 - 3,33 (m, 1H), 2,99 - 3,09 (m, 1H), 2,06 - 2,16 (m, 1H), 1,85 - 1,99(m,2H),1,680-1,68 (m, 2H) MS: m/z 377,3 (M + H)*.
Seguindo-se procedimento descrito para o Exempio 86 e substitu- indo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados e conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os se- guintes compostos da presente invenção: compesto — msamsnr — foomposto — [usam be 6a bo ka
" Exemplo 7 AN PAIO = mao Fa NBS = | eu o, BON AA om imo SA nm DM SA “ CAI SAE NE NC Boé Boc - NG NC " Et él té Sa O 1. TFA, CH,CL nº dioxane O o )o O DA Do N Te Cpd 30 Boc A. 2-Cloro-3-(4-metoxifenoxi)-pirazina (7b). Uma mistura de À 2,3-dicloro-pirazina (composto 7a) (0,88 9; 5,91 mmol), 4-metoxifenol (0,819; 86,5 mmol) e carbonato de potássio (1,63 g; 11,82 mmol) em etanol (20 mL) - 5 foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h.
A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água.
A fase orgânica foi lavada sequencialmente com HCl diluído (aq), H2O e, então, se- ca com NazSO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO;), eluindo com um gradiente de hepta- no-EtOAc para fornecer o composto 7b (0,755 g; 54% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDC): 5 8,04 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). B.
Éster terc-butílico de ácido 3'-(4-metoxifenoxi)-2,3,5,6- tetraidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico (70). Em um tubo de Schlenk lacra- do com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 7b (243 mg; 1,03 mmol) e éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (478 mg; 2,57 mmol) em i-PrOH/dioxano (4/0,5 mL) foi aquecida a 98 ºC durante 48 h.
A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com HO, salmoura e seca com NasSOa,. À mistura foi filtrada e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SIO2), eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 7c (290 mg; 73 %
" de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,82 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 2H), 6,93 - 6,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 8H), 1,50 (s, 9H). ] C. Éster terc-butílico de ácido 5'-bromo-3'-(4-metoxifenoxi)- 2,3,5,6-tetraidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico (7d). A uma solução do composto 7c (196 mg; 0,51 mmol) em DMF (2 mL), resfriada até O ºC, adi- cionou-se uma solução de N-bromosuccinimida (110 mg; 0,81 mmol) em DMF (1 mL) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 2 h e, então, agitada continuamente à tem- peratura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi arrefecida com água, eextraídacom EtãO. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com H;O e salmoura e, então, seca com NasSO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi . concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com 7 um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 7d (166 mg; 70% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,90 (s, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,52 - 3,61 (m, 8H), 1,49 (s, 9H).
D. Éster terc-butílico de ácido 5'-(5-ciano-piridin-3-11)-3"-(4- metoxifenoxi)-2,3,5,6-tetraidro-[1,2'Tbipirazinil-4-carboxílico (7e). Em um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, uma mistura do composto 7d (120 mg; 0,268 mmol), composto 5a (89 mg; 0,387 mmol), Na2CO3y/HO (55 mg; 0,52 mmol em 04 mL de HO) e [1,1- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paládio(ll) (21 mg, 0,026 mmol) em dio- xano (2 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 1 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com NH,CI (ag) saturado e HO. A fase orgânica foi la- vadacomH7O e, então, seca com Na-SO,. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>z), elu- indo com um gradiente de heptano-EtOAc para fornecer o composto 7e (100 mg; 79% de rendimento). MS: m/z 489,2 (M + H)*.
E. 5-[3'-(4-Metoxifenoxi)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- &'-il]-nicotinonitrila (composto 30). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento D do Exemplo 1, substituindo-se o composto 1f
" pelo composto 7e, o composto do título 30 foi obtido como um sal de HCI. Base livre- '*H RMN (400 MHz, CDC): 5 9,12 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,32 (s, ' 1H), 8,16 (t, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 - 3,82 (m, 4H), 3,04 - 3,12 (m, 4H); MS: m/z 389,0 (M + H)*.
Seguindo-se procedimento descrito anteriormente para o Exem- plo 7 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepara- ram-se os seguintes compostos da presente invenção: Icomposto — msm composto — Imsamsny | Eu o eo Bo rg | | | - 10 Os compostos 1 a 42 de Fórmuia (1I) na tabela abaixo foram sin- tetizados usando os procedimentos descritos acima. : Y—R, NR / N RE EAN X—R,
H Fórmula (1) Tabela 1 (composto lt bd TR Testereoquímica 6- uma j4-metoxifenila metileno |pirrolidin-2- (28) metoxipiridin- ligação ia 3ila aires ligação ila E ee ila Ce tee ila o eemestelh RR RE RR festereoninic — Conter ligação ita er TES | gaçã ila pes ligação Jila ila eis mes ligação |metoxífenila ila si fee ligação |metoxifenila ila eme mms | gaçã ila ee pes gaçã ila fa fo gaçã ila pirimidin-5ila uma — [3- metileno pirrolidin-2- (28) ligação metilcarbonilamino- ila fenila ret ligação [ilYfenila ila E e Fis o ligação ila ligação ila E pio gaçã ila rel p= | ligação ila
(composto br br fe kd do Testreoquimica uma j4-metoxifenila 1-aminoet-1- [18 cianopiridin- (ligação ila 3-ila eae E ligação ila s- uma 4-metoxifenila metileno|1-amino- cianopiríidin- ligação ciclopent-1- 3ila la pirimidin-S-ila Juma — 4-metoxifenila metileno |1-amino- ligação ciclopent-1- » ia 5 uma j4-metoxifenila CH metileno 'pirrolidin-2- [(2S) ' cianopiridin- [ligação ila 3ila pes mer cianopiridin- ligação ila 3a s- uma |3-fluoro-4 metileno|pirrolidin-2- (28) cianopiridin- [ligação] metoxifenila ila 3ila s- uma —[2-fluoro-4- pirrolídin-2- (28) cianopiridin- ligação metoxifenila ia 3ila 27 sd uma 4-cianometilfenila metileno|pirrolidin-2- |(2S) cianopiridin- ligação ila 3ila s uma |6-metilpiridin-3ila pirrolidin-2- (28) cianopiridin- ligação ila 3ila o leempestolt dk RE Ro estereoguínica ' 5- uma ji4-difiuorometóxi- metileno pirrolidin-2- (28) cianopiridin- 'ligação|fenila ila 3ila uma |4-metoxifenila R3 é ciclizado com L e o átomo de nitro- cianopirídin- ligação gênio ao qual L está ligado para formar 3ila piperazinila piridin-3ila Juma — [4-metoxifenila Ra é ciclizado com L e o átomo de nitro- ligação gênio ao qual L está ligado para formar piperazinila = enem EE | . ligação ila pc ter : ligação | benzofurano-S-ila ila 5 uma |4-metoxifenila ausente i4- trans cianopiridin- [ligação 'aminociclo- 3a hexila sd uma 4-metoxifenila 4 cis cianopiridin- Hligação aminociclo- 3a hexila 5- uma |4 metileno pirrolidin-2- |(2S) cianopiridin- ligação |triluorometoxifenila ia 3a 37 s- uma 4etifenila metileno |pirrolidin-2- |(2S) cianopiridin- ligação ia 3-la 38 5- uma |3-hidróxi fenita metileno pirrofidin-2- |(2S) Cianopiríidin- ligação ila 3ila Ss uma |benzofurano-S-ila metileno pirrolidin-2- |(2S) cianopirídin- ligação ila 3ila o femea RR Rd Ro festreouímica s- uma |indol-Sila metileno|pirrolidin-2- (28) ' cianopiridin- [ligação ila 3la uma |[2-clorofenila metileno |pirrolidin-2- 1(2S) cianopiridin- ligação ila 3-ita 5- uma |3corofenila metileno |pirrolidin-2- |(28) cianopiridin- ligação la 3ila Exemplos Biológicos . Testes in vitro Exemplo 1 ' Teste de ligação ao receptor delta opioide em formato de 24 po- 5 çosemNG10815 Métodos: As membranas celulares de NG108-15 foram compra- das junto à Applied Cell Sciences (Rockvilte, MD, EUA). 5 mg/mL de proteí- na da membrana foram suspensos em TRIS-HCI 10 mM pH 7,2, EDTA 2 MM, 10% de sacarose. Com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Polytron, cada frasco foi homogeneizado em 5 mL de tampão Tris 50 mM, pH 7,4. O homogenato foi diluído em tampão Tris 50 MM contendo 5 mM de MgCl,7 até 330 pg/mL na solução de trabalho para uma concentração final de 133 ug/poço. Esta preparação de particulado foi usada para o teste de liga- ção ao receptor delta opióide em formato de 24 poços.
Após incubação com o ligante delta seletivo -0,2 nM H]de Nal- trindol a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 24 poços com um volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de um UniFilter24, GF/B. Esta placa foi pré-embebida em 0,3% de PEI e filtrada por Harvester de 24 poços. O UniFilter24 foi enxaguado três vezes com 2 mL de HEPES 10mM(pH7A4), e seco em um forno a 37ºC por 1,5 horas. A cada poço, a- dicionou-se 150 ul de Scinto (PerkinElmer, nº de catálogo 6013611). As placas foram então lidas em um equipamento TopCount.
7 Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando ape- ' nas uma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). A ligação inespecífi- ca(NS.- Naloxona1mM) foi usada como o controle negativo, enquanto a Ligação Total (T.B.- apenas membrana e ligante) foi usada como o controle positivo.
Se uma concentração fosse rastreada, o % de inibição era calcula- do como (cpms de ligação total menos cpms do composto) dividido por (cpms de T.B. menos coms de N.S). Os % de inibição em triplicata foram medidos e registrados.
Se múltiplas concentrações fossem geradas, os valo- res eram analisados usando o programa de regressão não linear de um sítio, . Prism, para determinar os valores de K.. Os valores inferiores e superiores foram compartilhados globalmente.
Os valores de K;s em triplicata foram, en- 7 tão, medidos e registrados.
Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo.
Exemplo 2 Teste de ligação ao receptor delta opioide em cérebro de rato Procedimento: Ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO,, e seus cérebros foram re- movidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCl gelado (50 mM, pH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do cé- rebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina.
Após a dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris emum homogeneizador de vidro com Teflon&. O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 q de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g durante 10 minutos.
O pélete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MgClz com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron.
Esta preparação de parti- —culado foi usada para os testes de ligação ao receptor delta opióide.
Após incubação com o ligante de peptídeo delta seletivo -«4 nM [PHIDPDPE ou 0,25 nM de [?H] naltrindol a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços
" com um volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Filtermat B em um coletor Tomtec de 96 poços.
Os fil- ] tros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em um forno microondas de 650 W durante 1,75 min duas vezes.
À cada área da amostra, adicionou-se 2 x 50 uL de fluido de cintilação Beta- plate Scin (LKB) e a radioatividade foi quantificada em um contador por cinti- lação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando ape- nasuma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual de ini- . bição foi calculado da seguinte forma: [(dpm total - dbm do composto de tes- teY(dpm total - dbm inespecífico)]* 100. Os valores de Kg e K; foram calcula- ' dos usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM.
Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo.
Exemplo 3 Teste de ligação ao receptor opioide Mu em cérebro de rato Procedimento: Ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO», e seus cérebros foram re- movidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCI gelado (50 mM, pH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do cé- rebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina.
Após a dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris emum homogeneizador de vidro com Teflon&. O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 gq de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39,000 x g durante 10 minutos.
O pélete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MaCl2 com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron.
Esta preparação de parti- —culadofoi usada para os testes de ligação ao receptor opióide Mu.
Após in- cubação com o ligante de peptídeo mu seletivo, -0,8 nM [PHIDAMGO a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços com um volume de teste total de 1
' mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Fil- termat B em um coletor Tomtec de 96 poços.
Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4) e secos em um forno mi- croondas de 650 W durante 1,75 min duas vezes.
À cada área da amostra, adicionou-se2 X 40 ul de fluido de cintilação Betaplate Scin (LKB) e a ra- dioatividade foi quantificada em um contador por cintilação líquida LKB (Wal-
lac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando ape- nas uma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual de ini- . bição foi calculado da seguinte forma: [((dbm total - dbm do composto de tes- te)/(dpm total - dbm inespecífico)]*100. Os valores de K; e K; foram calcula- ' dos usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM.
Os dados
—obtidossão mostrados na tabela 2, abaixo.
Tabela 2. Dados da ligação aos receptores opioides Delta e Mu nº membrana celular de NG108 | (ligante de DPDPE) | (ligante de Naltrindol) | ligação
La E ogeso | a e O ogtea | a ns o gas | La do" es Do asso | os ae a oa a og O oz | a e a a mr a | | a gw [| a o [| aa a nº membrana celular de NG108 | (ligante de DPDPE) | (ligante de Nattrindol) | ligação a e | as O | ar o | a eg a a o a a O a O a e | [as e = a e ar O a a a a O ns | a Ir a | ar os | | ar os |
EN A Row | as a | a | Pa aos | | a nos | = a o Exemplo 4 Teste de ligação à [PS|IGTPyS em membranas celulares de NG108-15 (teste funcional do receptor delta opioide)-tela de 200 nM Métodos: As membranas celulares de NG108-15 foram compra- dasjuntoà Applied Cell Sciences (Rockville, MD, EUA). 5 mg/mL de proteí-
na da membrana foram suspensos em TRIS-HCI 10 mM pH 7,2, EDTA 2 MM, 10% de sacarose.
As membranas foram mantidas a 4 a 8ºC.
Um volu- me de 1 mL das membranas foi adicionado a 10 mL de tampão de teste de ligação gelado.
O tampão de teste continha 50 MM de Tris, pH 7,6, 5 MM de —MgCl 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EGTA.
A suspensão da membrana foi homogeneizada duas vezes com um equipamento Polytron e centrifugada a 3000 rpm durante 10 minutos.
O sobrenadante foi, então, centrifugado a 18.000 rpm durante 20 min.
Dez mL de tampão de teste fo- ram adicionados ao tubo contendo o pélete.
O pélete e o tampão foram mis- turados com um equipamento Polytron.
Procedimento de incubação: As membranas do pélete . (75 pug/mL) foram pré-incubadas com microesferas de SPA (10 mg/mL) a 25ºC durante 45 min no tampão de teste.
As microesferas de SPA (5 mg/mL) ] acopladas com as membranas (37,5 ug/mL) foram, então, incubadas com 0,1nMde[”S] GTPyS no mesmo tampão Tris contendo 100 uM de GDP em volume total de 200 ul. 200nM de agonista do receptor foram usados para estimular a ligação à [º*º*S]- GTPyS.
A ligação basal foi testada na ausência de agonistas e a ligação inespecífica foi testada na presença de 10 uM de GTPyS não marcado.
Os dados foram analisados em Packard Top Count e —sãomostrados na tabela 3, abaixo.
Dados % do Basal = (estimulado - inespecífico)*100/(basal - inespeciífi- co). Eficácia relativa de um composto a 200nM =(% do Basal do composto de teste a 200nM)/(Máximo calculado da resposta à dosagem de SNC80. Curva em prisma). Exemplo 5 Testes de ligação a [”S]GTPyS em membranas celulares de CHO-hMOR (ensaio funcional do receptor opioide mu) Métodos: As membranas celulares de CHO-hMOR foram adqui- ridas junto à Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD, EUA). Cerca de 10 mg/mL de proteina da membrana foram suspensos em 10 mM de TRIS-
HCI pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarose, e a suspensão foi mantida sobre gelo. Um volume de 1 mL das membranas foi adicionado a 15 mL de tampão de teste de ligação gelado contendo 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 mM de MgCl,z, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EDTA. A suspen- sãoda membrana foi homogeneizada com um equipamento Polytron e cen- trifugada a 3.000 rpm durante 10 minutos. O sobrenadante foi, então, centri- fugado a 18.000 rpm durante 20 min. O pélete foi ressuspenso em 10 ml. de tampão de teste com Polytron. As membranas foram pré-incubadas com mi- croesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (Amersham) a25ºC durante 45 min no tampão de teste. As membranas (10 ug/mL) aco- pladas à microesfera de SPA (5 mg/mL) foram, então, incubadas com 0,5 . nM de [PSIGTPyS no tampão de teste. À ligação basal era aquela que ocor- ria na ausência do composto de teste adicionado; esta ligação não modulada 7 foi considerada como 100%, com a ligação estimulada pelo agonista aumen- tando para níveis significativamente acima deste valor. Um intervalo de con- centrações do agonista do receptor foi usado para estimular a ligação a [SIGTPyS. Tanto a ligação basal quanto a inespecífica foram testadas na ausência do agonista; a determinação da ligação inespecífica incluiu 10 uM de GTPyS não marcado.
Os compostos foram testados quanto à função como antagonista pela avaliação do seu potencial em inibir a ligação a GTPyS estimulada pelo agonista. A radioatividade foi quantificada em um equipamento Packard TopCount. Os seguintes parâmetros foram calculados: % de estimulação = (cpm do composto de teste - com inespecífico) x100 (cpm basal - com inespecífico) %deinibição = (% de estimulação por 1UM de DAMGO - % de estimulação pelo composto de teste) x100 (% de estimulação por 1UM de DAMGO - 100) Os valores de ECs9 foram calculados usando GraphPad Prism e são mostra- dos na tabela 3, abaixo.
Tabela 3. Dados funcionais dos receptores opioide Delta e Mu Composto | Eficácia rela- | ECso (UM) do | Eficácia relati- | % de inib. |EC5so (uM) do | % de inibição GTPyYS 5 | oide 5 para | opioide ô para | opioideô | oide yu para |receptor opioide 200 nM ligação a ligaçãoa | porGIPyS| ligaçããõa | va GTPyYS-Q GTPyS GTPyS a 10 UM GTPyYS 10 UM ho ooses | os [68 | | | Boo om | namo | Bo | ome | 1wm [aeo | | Bo | ones | oem [ro Bo og | rosa o e een | ass Bol eee | oe Bo een dae |] lo oa mo aee e [os DO | lg E nas Bo se ss | | |) mo ares o areas o | osem | oos ar | | | ro DO j| e | oa O
EST DN RA A O 6 ares IO as nero | ooams | negro le | nome own [e | | | ro | oem | one | nos | | | | ar ane 2 eo o | osseo | ama Jos DP
Composto | Eficácia rela-/EC5o (uM) do| Eficácia relati- | % de inib. /ECs9 (UM) do | % de inibição nº tvade —|receptor opi- | va do receptor | do receptor | receptor opi- | da ligação do GTPyYS5Q | oide 5 para |opioide ó para | opicideô | oide para receptor opioide 200 nM ligação a ligaçãoa | porGTPyS | ligaçãoa | pa GTPyYS-Q& GTPyS GTPyS a 10 uM GTPyS 10 UM to | comme | om | oa PO e | ossme | coma | oa Bs | oatst | oossa | nana 6 | osso | con | ame | | lr nas le | oem — cos | aa do É nors | oo | o o | o6ã0s | ocems | aso ao | ego | ommar | ao le | om É coma É ssa [O Teste in vivo Exemplo 6 Modelo de dor inflamatória de rato com CFA A injeção intraplantar do adjuvante de Freund completo (CFA) em roedores resulta em uma forte reação inflamatória de longa duração, ca- racterizada por hiperalgesia crônica e pronunciada a ambos os estímulos mecânico e térmico.
Estes efeitos têm pico entre 24 a 72 h após a injeção, e podem durar vários dias até algumas semanas.
Para avaliar a capacidade dos compostos em reverter a hiperalgesia térmica, ratos Sprague-Dawley machos (200 a 350 g) foram administrados com uma injeção intraplantar de CFA (1:1 CFA:salina, 100 ul) na pata posterior esquerda.
Após um período de incubação de 24h, as latências da resposta no Estimulador de pata com calor radiante (Radiant Heat Paw Stimulator (RH)) foram obtidas e compara- das às latências de linha de base (pré-CFA). O dispositivo de RH registrou automaticamente o levantamento da pata a partir da superfície do vidro.
So- mente os ratos que apresentaram uma redução de pelo menos 25% na la- tência de resposta a partir da linha de base (isto é, hiperalgesia) foram inclu-
idos nas análises adicionais.
Após a avaliação de latência pós CFA, os ratos foram administrados oralmente (2,5 mL/Kkg) com o composto de teste ou vej- | culo (hidróxipropilmetilcelulose, HPMC). O percentual de reversão de hipe- ralgesia foi calculado para cada animal como (resposta ao tratamento — res- posta pós-CFA)/ (resposta pré-CFA — resposta pós-CFA) x 100. Portanto, um retorno aos níveis pré-CFA normais foi definido como 100% de eficácia, enquanto que nenhuma alteração dos limites pós-CFA foi definida como 0% de eficácia.
O % médio de reversão de hiperalgesia foi, então, calculado pa-
ra cada grupo de tratamento (n=6 a 8 ratos/grupo).

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula | - YR; N Ni Va RAN X—Ro
H Fórmula | em que R; é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cialquila, Ci ' alcóxi, Cia1alquiltio, hidróxi, cloro, e flúor; . ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em Ci4alquila, Ci2alcóxi, Cialquiltio, hidró- xi, flúor, cloro, e ciano; e il) pirimidin-S-ila; ou, R; é opcionalmente metóxi-metila quando Y é etínila; Y é etinila ou uma ligação; R; é fenila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ben- zo[1,3dioxol-S-ila, indolila ou piridinila opcionalmente substituída com metila; em que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes se- lecionados independentemente do grupo consistindo em Ci, alquila, Ci. aalcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hi- dróxi ou R> é fenila substituída com um substituinte C14 alquilcarboni- lamino ou 1H-imidazolL-1-ila; XéOouCcH; L está ausente e R3 é 4-amino-ciclo-hexila; ou, L é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e ii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L é fi- : xado para formar piperazinila opcionalmente substituída com 4-C 1 ,alquila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente acei- táveisdosmesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R, é se- lecionado do grupo que consiste em 1) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- —cionado do grupo consistindo em C1,alcóxi, flúor, cloro, e ciano; e e iii) pirimidin-S-ila; . ou, R, é opcionalmente metóxi-metila quando Y' é etinila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R; é se- F. lecionado do grupo que consiste em ) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- —- cionado do grupo consistindo em Ci 4alcóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R, é se- lecionado do grupo que consiste em i) fenila; ii) piridinita opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em metóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y é uma ligação.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R, é feni- la, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, benzo[1,3]dioxol-S-ila, indolila, ou piridinila opcionalmente substituída com metila; em que a fenila é opcio- —nalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independen- temente do grupo consistindo em Ci .,4alquila, Cialcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi;
ou, R2 é fenila substituida com um substituinte C14 alquilcarboni- lamino. : 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que R; é feni- la opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo consistindo em C, ,alquila, Ci 4alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi; ou, R2 é fenila substituída com um substituinte C14 alquilcarboni- lamino.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R, é feni- la opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Ci.4alquila, Ci 2alcóxi, flúor, cloro ciano, cianometila, . difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi;
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Xé O; 7
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que L é me- tilenoeR;é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; 1) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R;3 é ciclizado com L. e o átomo de nitrogênio ao qual L é fi- xado para formar piperazinila.
11. Composto da Fórmula (1): Y—R'1 NX ho RN es
H Fórmula (1) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em i) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele-
cionado do grupo consistindo em C1,alcóxi, flúor, cloro, e ciano; e e iii) pirimidin-5-ila; i ou, R, é opcionalmente metóxi-metila quando Y é etinila; Y é uma ligação ou etinila; R, é fenila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ben- zo[1,3Idioxol-S-ila, indolila ou piridinila opcionalmente substituída com metila; sendo que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em C14 alquila, C1. 4alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hi- dróxi, ou, R, é fenila substituída com um substituinte C1 4 alquilcarboni- . lamino; Xé O ou CH; ' L está ausente e R; é 4-amino-ciclo-hexila; ou L é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-lla; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está ligado para formar piperazinila e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
12. Composto da Fórmula (1): Y—R,
NR PP RN e
H Fórmula (1) em que R: é selecionado do grupo que consiste em
1) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- ] cionado do grupo consistindo em Ci ,alcóxi e ciano; e iii) pirimidin-5-ila; Y é uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituin- tes selecionados independentemente do grupo consistindo em Ci.aiquila, C14 alcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi; ou, R,7 é fenila substituída com um substituinte C1,4 alquilcarboni- lamino; . Xéo; L é metileno e R;3 é selecionado do grupo que consiste em 7 i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R;3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está ligado para formar piperazinila e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
13. Composto da Fórmula (1): YR, NR 1 Ra N e
H Fórmula (1) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em ) fenila; ii) piridinila opcionalmente substituida com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em metóxi e ciano; e iii) pirimidin-S-ila; Y é uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituin- tes selecionados do grupo consistindo em Ci ,alquila, Ciualcóxi, flúor, cloro, ciano, cianometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e hidróxi; Xéo; L é metileno e R3 é selecionado do grupo que consiste em i) pirrolidin-2-ila; ii) 1-amino-et-1-ila; e iii) 1-amino-ciclopent-1-ila; ou, R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L está . ligado para formar piperazinila e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente acei- 7 táveis dos mesmos.
14. Composto da Fórmula (1): YR, NR 7 Rg HAN X—Ro
H Fórmula (1) selecionado do grupo que consiste em um composto em que R; é 6-metóxi-piridin-3-ila, Y é uma liga- ção, R, é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R7 é 4- metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é etinila, Ro é 4- metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R,; é metóxi metila, Y é etinila, Ro é 4- metoxifenilaXéoO,Lé metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28)
um composto em que R, é pirimidin-S-ita, Y é uma ligação, R; é 4-etilfenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é benzo[1,3]dioxol-5-ila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R,; é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R; é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 2-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R2 é A4-clorofenila, Xé O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, Ro é > 3-clorofenila, X é O, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é Y 2-clorofenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, Ro é 3-metilcarbonilamino-fenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-(1Himidazol-1-il)fenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-S-ita, Y é uma ligação, R; é hidroxifenila Xé O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, X é CH, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, X é CH2, L é metileno, e Rg é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R; é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-cianofenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é 1-aminoet-1-ila; (18) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, Xé O, L é metileno, e R3 1-aminoet-1-ila; (1S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e Rg é 1-amino-ciclopent-1-ita;
um composto em que R; é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é 1-amino-ciclopent-1-ila; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é CH, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (28) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 3-fluoro-4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação,
Ré 2Hfluoro4-metoxifenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, . R>2 é 4-cianometil-fenila, X é O, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, MM R,2 é 6-metil-piridin-3-ila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação,
R2 é 4-difluorometóxi-fenila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R>2 é 4-metoxifenila, X é O, e R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L é fixado para formar piperazin-1-ila;
um composto em que R, é cianopiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, e R3 é ciclizado com L e o átomo de nitrogênio ao qual L é fixado para formar piperazin-1-ila;
um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, R; é benzofuran-S-ita, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ita; (2S)
um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 2,3-di-hidro-benzofuran-S5-ila, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2ila; (2S)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, X é O, L está ausente, e R; é trans-4-amino-ciclo-hexila; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação,
R é4-metoxifenila, X é O, L está ausente, e R; é cis-4-amino-ciclo-hexila;
um composto em que R; é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R> é 4-trifluorometóxi-fenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (28)
um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-etilfenita, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) ' um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ita, Y é uma ligação, R> é 3-hidroxifenila, X é O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R7 é benzofuran-S-ita, X é O, L é metileno, e R3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R7 é indol -5-ila, Xé O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, Ré 2-clorofenila,Xé O, L é metileno, e R;3 é pirrolidin-2-ila; (2S) e um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, . R>2 é 3-clorofenila, X é O, L é metileno, e R; é pirrolidin-2-ila; (2S) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7
15. Composição farmacêutica que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um de um veículo farmaceu- ticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um far- maceuticamente aceitável diluente.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é uma forma sólida de dosagem oral.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é um xarope, um elixir ou uma suspensão.
18. Método para tratamento de dor moderada a intensa em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivi- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que a dor moderada a intensa é devido a uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxa- queca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, hipertro- fia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contato, irritação, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia,
neurite do ciático, neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, po- lineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, íleo pós- ' operatório, colecistite, sindrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático reflexa, sindrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardente, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, cefaléia, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neurite ótica, neurite pós-febril, neu- rite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glosso- faringea, neuralgia relacionada a dor de cabeça, neuralgia idiopática, neu- ralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasoci- a liar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de vidian, doença inflama- . tória intestinal, sindrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de cabeçade tensão, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor de origem inflamatória, dor cen- tralmente mediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor relaciona- da a estruturas, dor relacionada a câncer, dor relacionada a lesão a tecido mole, dor relacionada a doença progressiva, dor neuropática, dor aguda causada por lesão aguda, dor aguda, causa por trauma, dor aguda causada por cirurgia, dor crônica causada por dor de cabeça, dor crônica causada por condições neuropáticas e dor crônica causada por condições pós-derrame e dor crônica causada por enxaqueca.
21. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Par- kinson, abuso de drogas, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação precoce, diarréia, doença cardiovascular, e doenças respirató- rias, sendo que o dito método compreende a etapa de administrar a um ma- miífero precisando de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal, como definido na reivindicação 1.
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