BR112016001080B1 - Compostos de isoindolina ou isoquinolina, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os - Google Patents

Compostos de isoindolina ou isoquinolina, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os Download PDF

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Abstract

compostos de isoindolina ou isoquinolina, um processo para preparação e composições farmacêuticas contendo-os. compostos de fórmula (i): em que het, r3, r4, r5, r7, r8, r9, t, p, p', q, e q' são como definidos na descrição são agentes pró-apoptóticos úteis no tratamento de cân-cers e de doenças autoimunes e do sistema imune.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos de isoindolina ou isoquinolina, a um processo para sua preparação e às composições farmacêuticas contendo-os.
[002] Os compostos da presente invenção são novos e têm características farmacológicas muito valiosas no campo da apoptose e cancerologia.
[003] Apoptose, ou morte celular programada, é um processo fisiológico que é crucial para o desenvolvimento embriônico e manutenção da homeostasia do tecido.
[004] A morte celular tipo apoptótica envolve as mudanças morfológicas tal como a condensação do núcleo, fragmentação do DNA e também os fenômenos bioquímicos tal como a ativação de caspases que causa o dano aos componentes estruturais fundamentais da célula, desse modo induzindo sua desconstrução e morte. A regulação do processo da apoptose é complexo e envolve a ativação ou repressão das várias séries de reação de sinalização intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
[005] A desregulação da apoptose está envolvida em certas patologias. A apoptose aumentada está associada com doenças neurode- generativas tal como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e is- quemia. Ao contrário, os déficits na implementação da apoptose desempenha um papel significante no desenvolvimento de cânceres e sua quimiorresistência, em doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Consequentemente, a ausência da apoptose é aquela dos sinais fenotípicos do câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
[006] As proteínas antiapoptóticas da família de Bcl-2 estão associadas com numerosas patologias. O envolvimento das proteínas da família de Bcl-2 é descrito em numerosos tipos de câncer, tais como câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer ovariano, câncer de próstata, leucemia linfoide crônica, lin- foma folicular, mieloma, etc. A superexpressão das proteínas antiapop- tóticas da família de Bcl-2 está envolvida na tumorigênese, em resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico de pacientes afetados por câncer. Há, portanto, uma necessidade terapêutica quanto a compostos que inibem a atividade antiapoptótica das proteínas da família de Bcl-2.
[007] Além de serem novos, os compostos da presente invenção têm propriedades pró-apoptóticas tornando possível usá-los em patologias envolvendo um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento de câncer e de doenças autoimunes e do sistema imune.
[008] A presente invenção refere-se mais especialmente aos compostos de de fórmula (I):
Figure img0001
em que: ♦ Het representa um grupo heteroarila, ♦ T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo alquil(C1-C4)-NR1R2 ou um grupo al- quil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega um grupo heterocicloalquila, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3- C10)cicloalquil-(C1-C6)alquila em que o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R4 representa uma arila, heteroarila, cicloalquila ou grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deutera- dos, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha- logênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou um grupo (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R7 representa um grupo selecionado a partir de R’7, R’7-CO- , R’7-O-CO-, NR’7R’’7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR’’7-SO2- em que R’7 e R’’7 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogê- nio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila, ou uma heteroarila, ♦ R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um grupo oxo ou um átomo de halogênio, ♦ p e p’ são, independentemente um do outro, números intei ros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4, ♦ q e q’ são, independentemente um do outro, números intei ros iguais a 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando composto de fórmula (I) contém um grupo hidróxi, este último grupo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: - PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-Mi+), -PO(O-Mi+)(O-M2+), -PO(O-)(O- )M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -PO(O-Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 membros no anel, enquanto Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente far- maceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farma- ceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre i a 5, da mesma forma sendo entendido que: - “arila” significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, - “heteroarila” significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a i0 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de i a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários), - “cicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico não aro mático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro, - “heterocicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico, composto de 3 a 10 membros no anel, e contendo de um a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo entendido que grupo bicí- clico pode ser tipo fundido ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e hetero- cicloalquila desse modo definidos e a alquila, alquenila, alquinila, alcó- xi, serem substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de: (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado opcionalmente substituído; grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado opcionalmente substituído; (C3- C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; cia- no; -COOR’; -OCOR’; -NR’R”; R’CONR’’-; NR’R’’CO-; (C1- C6)polialoalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1- C6)alquilsulfonila; halogênio; arila opcionalmente substituída; heteroari- la opcionalmente substituída; arilóxi opcionalmente substituído; ariltio opcionalmente substituído; cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, sendo entendido que R’ e R” independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo arila, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[009] Mais preferivelmente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (IA):
Figure img0002
em que: ♦ W representa um grupo C-A3 ou um átomo de nitrogênio, ♦ X, Y e Z representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, sendo entendido que apenas um deles representa um átomo de nitrogênio, enquanto os dois outros representam átomos de carbono, ♦ A1, A2 e A3 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, um grupo (C1- C6)polialoalquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila, ou A3 representa um átomo de hidrogênio (quando W representa um grupo C-A3) enquanto A1 e A2 formam juntamente com os átomos que os carrega um anel aromático ou não aromático opcionalmente substituído Ci, composto de 5, 6 ou 7 membros no anel, que pode conter de um a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk em que Alk é um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou W representa um átomo de nitrogênio enquanto A1 e A2 formam juntamente com os átomos que os carrega um anel aromático ou não aromático opcionalmente substituído Ci, composto de 5, 6 ou 7 membros no anel, que pode conter de um a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk em que Alk é um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo alquil(C1-C4)-NR1R2, ou um grupo al- quil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega uma heterocicloalquila, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3- C10)cicloalquil-(C1-C6)alquila em que o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R4 representa uma arila, heteroarila, cicloalquila ou grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deutera- dos, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha- logênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou um grupo (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R7 representa um grupo selecionado a partir de R’7, R’7-CO- , R’7-O-CO-, NR’7R’’7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR’’7-SO2- em que R’7 e R’’7 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila, ou uma heteroarila, ♦ R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um grupo oxo ou um átomo de halogênio, ♦ p e p’ são, independentemente um do outro, números intei ros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4, ♦ q e q’ são, independentemente um do outro, números intei ros iguais a 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando o composto de fórmula (I) contém um grupo hidróxi, este último grupo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-Mi+), -PO(O-Mi+)(O-M2+), -PO(O-)(O- )M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -PO(O-Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 membros no anel, enquanto Mi+ e M2+ inde- pendentemente um do outro representam um cátion monovalente far- maceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farma- ceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre 1 a 5, da mesma forma sendo entendido que: - “arila” significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, - “heteroarila” significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a 10 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários), - “cicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico não aro mático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro, - “heterocicloalquila” significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico, composto de 3 a 10 membros no anel, e contendo de um a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo entendido que grupo bicí- clico pode ser tipo fundido ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e hetero- cicloalquila desse modo definidos e a alquila, alquenila, alquinila, alcó- xi, serem substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de: (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado opcionalmente substituído; (C2- C6)alquinila linear ou ramificado opcionalmente substituído; (C3- C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; cia- no; -COOR’; - OCOR’; -NR’R”; R’CONR’’-; NR’R’’CO-; (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1-C6)alquilsulfonila; halogênio; arila opci-onalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; arilóxi opcionalmente substituído; ariltio opcionalmente substituído; cicloalqui- la opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, sendo entendido que R’ e R” independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo arila, sendo possível para a porção de Ci definida na fórmula (IA) ser substituída por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de linear ou ramificado (C1-C6)alquila, (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificado, hidróxi, (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado, COOH, NR1’R1” e halogênio, sendo entendido que R1’ e R1” têm as mesmas definições do que os grupos R’ e R” mencionados aqui anteriormente, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[0010] Compostos de fórmula (IA-1), seus enantiômeros e diaste- reoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, são mais preferidos:
Figure img0003
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (IA).
[0011] Compostos de fórmula (IA-2), seus enantiômeros e diaste- reoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, são ainda mais preferidos:
Figure img0004
em que A1, A2, R3, R4, R7 e T são como definidos para a fórmula (IA).
[0012] Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser mencionado, sem envolver qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo- roacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succíni- co, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido canfórico etc.
[0013] Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis, pode ser mencionado, sem envolver qualquer limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina etc.
[0014] Em uma modalidade preferida da invenção, R4 representa uma fenila substituída na posição para por um grupo de fórmula - OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-MI+), -OPO(O-MI+)(O-M2+), -OPO(O- )(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -OPO(O- M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 mem- bros no anel, enquanto M1+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre 1 a 5, sendo entendido que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0015] O grupo Het vantajosamente representa um dos seguintes grupos: tetra-hidroindolizina, indolizina ou 1,2-dimetil-1H-pirrol. O grupo 1,2-dimetil-1H-pirrol é mais especialmente preferido. Alternativamente, o grupo 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina é mais preferido.
[0016] Nos compostos preferidos da invenção, q=1 e q’=1. Alternativamente, q=2 e q’=1.
[0017] Preferivelmente, T representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo (morfolin-4-il)alquila, um grupo dimetilamino- metila, ou um grupo (alquilpiperazin-1-il)alquila. Mais preferivelmente, T representa um grupo metila, um grupo (morfolin-4-il)metila, um grupo 3-(morfolin-4-il)propila ou um grupo (4-metilpiperazin-1-il)metila. Ainda mais preferivelmente, T representa um grupo metila. Alternativamente, T representa mais preferivelmente um grupo (morfolin-4-il)metila.
[0018] Em compostos preferidos da invenção, R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Mais especificamente, R3 é um grupo selecionado a partir de fenila, metila, etila, propila, butila, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina ou 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol. Mais preferivelmente, R3 representa um grupo metila, propila ou butila. Ainda mais preferivelmente, R3 re-presenta um grupo metila.
[0019] Preferivelmente, R4 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado (mais especialmente, uma butila) ou um grupo arila. R4 representa vantajosamente um grupo fenila opcionalmente substituído.
[0020] Preferência é dada ao grupo R4 sendo uma 4-hidroxifenila.
[0021] Vantajosamente, R7 representa um grupo R’7-CO- ou R’7-O- CO-.
[0022] Em compostos preferidos da invenção, R’7 representa uma arila opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma alquila opcionalmente substituída. Mais preferivelmente, R’7 representa um grupo naftaleno, fenila ou indol opcionalmente substituído. As substituições mais preferidas para o grupo fenila são alquila opcionalmente substituída, ciano, alquinila, halogênio, alcóxi opcionalmente substituído, ou -NR’R’’. Ainda mais preferivelmente, substituições preferidas para o grupo fenila são metila, etila, metóxi, cloro, bromo, ciano, 2-dimetilaminoetilamino, etinila, 2-dimetilaminoetóxi, 2- (dimetilamino)etil(metil)amino, dimetilcarbamoiletila.
[0023] Em uma modalidade preferida, p=p’=0.
[0024] Mais particularmente, a invenção refere-se aos seguintes compostos: • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; • Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Cloridrato de fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Cloridrato de fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Cloridrato de 4-metilfenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 2-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Clorofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Etilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 2-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil) carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; • 3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-Etinilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 1H-Indol-5-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 3-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Bromofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • (1r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6-{4-[(4- hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato.
[0025] A invenção refere-se da mesma forma a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) caracterizado pelo fato de ser usado como material de partida o composto de fórmula (II):
Figure img0005
em que Het, R3, R4, R8, R9, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (I) e Alk representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, a função do éster do qual o composto de fórmula (II) é hi- drolisado para produzir o ácido carboxílico correspondente que é em seguida submetido ao acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III):
Figure img0006
em que R5 e T são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (IV):
Figure img0007
em que Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (I), composto de fórmula (IV) que é desprotegido e submetido a uma reação de acilação ou uma de sulfonilação, e que pode opcional-mente ser submetido à ação de um pirofosfato ou um derivado de fos- fonato em condições básicas, para produzir o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se de-sejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceutica- mente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos e subsequentemente desprotegidos, como requerido para a síntese.
[0026] Mais especificamente, a invenção refere-se da mesma forma a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (IA-1) caracterizado pelo fato de ser usado como material de partida o com-posto de fórmula (V):
Figure img0008
em que X, Y, W, A1 e A2 são como definidos para a fórmula (IA) e Alk representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, a função do éster do qual o composto de fórmula (V) é hi- drolisado para produzir o ácido carboxílico ou o carboxilato correspondente, que pode ser convertido em um derivado ácido tal como cloreto de acila ou o anidrido correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 em que R3 e R4 tem os mesmos significados em relação à fórmula (IA), para produzir o composto de fórmula (VI):
Figure img0009
em que X, Y, W, A1, A2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (IA), composto de fórmula (VI) que é em seguida halogenado e também convertido no derivado de boroidreto correspondente de fórmula (VII) :
Figure img0010
em que X, Y, W, A1, A2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (IA), e RB1 e RB2 representa um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com os átomos de oxigênio que os carrega um anel opcionalmente metilado, cujo composto de fórmula (VII) é também submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (VIII):
Figure img0011
em que R8, R9, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (IA), e Alk’ representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, e L representa um grupo de saída selecionado a partir de ha- logênio ou sulfonato, para produzir o composto de fórmula (IIA-1) :
Figure img0012
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p’, q, e q’ são como definidos para a fórmula (IA) e Alk’ é como previamente definido, a função do éster do qual o composto de fórmula (IIA-1) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico correspondente que é em seguida submetido ao acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III) :
Figure img0013
em que R5 e T são como definidos para a fórmula (IA), para produzir o composto de fórmula (IVA-1) :
Figure img0014
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q, q’ são como definidos para a fórmula (IA), composto de fórmula (IVA-1) que é desprotegido e submetido a uma reação de acilação ou uma de sulfonilação, e que pode opcionalmente ser submetido à ação de um pirofosfato ou um derivado de fosfonato em condições básicas, para produzir o composto de fórmula (IA-1):
Figure img0015
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (IA), cujo composto de fórmula (IA-1) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceu- ticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isôme- ros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos e subsequentemente desprotegidos, como requerido para a síntese.
[0027] Mais particularmente, quando um dos grupos R3 ou R4 da amina NHR3R4 é substituído por uma função hidróxi, o último pode ser submetido antecipadamente a uma reação de proteção antes do acoplamento com o ácido carboxílico formado a partir do composto de fórmula (V), ou com um derivado de ácido correspondente do mesmo, a função protegida resultante subsequentemente passa por uma reação de desproteção no último estágio do processo.
[0028] Os compostos das fórmulas (III), (V), (VIII) e a amina NHR3R4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pela pessoa versada na técnica usando reações químicas convencionais descritas na literatura.
[0029] Estudos farmacológicos dos compostos da invenção mostraram que eles têm propriedades pró-apoptóticas. A capacidade de reativar o processo apoptótico em células cancerosas é de maior interesse terapêutico no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imune.
[0030] Mais especialmente, os compostos de acordo com a invenção serão úteis no tratamento de cânceres quimio ou radiorresistentes, e em hemopatias malignas e câncer de pulmão de células pequenas.
[0031] Entre os tratamentos de câncer considerados, pode ser mencionado, sem envolver qualquer limitação, o tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas. Entre os linfomas não Hodgkin, pode ser mencionado preferivelmente linfomas foliculares, linfomas de célula de revestimento, linfomas difusos de células B grandes, linfomas linfocíticos pequenos e linfomas de célula B de zona marginal.
[0032] A presente invenção refere-se da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis.
[0033] Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode ser mencionado mais especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral, nasal, per ou transcu- tânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, pacotes, cápsulas, glossettes, pastilhas, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmi- cos, e ampolas bebíveis ou injetáveis.
[0034] A dosagem varia de acordo com sexo, idade e peso do paciente, a rotina de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou de quaisquer tratamentos associados, e faixas de 0,01 mg a 1 g por 24 horas em uma ou mais administrações.
[0035] Além disso, a presente invenção refere-se da mesma forma à associação de um composto de fórmula (I) com um agente anticân- cer selecionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, anti- metabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de cinase e anticorpos, e da mesma forma to composições farmacêuticas compreendendo qual tipo de associação e seu uso na fabricação de medicamentos durante o uso no tratamento do câncer.
[0036] O compostos da invenção podem da mesma forma ser usados em associação com a radioterapia no tratamento do câncer.
[0037] Finalmente, o compostos do invenção pode ser ligado aos anticorpos monoclonais ou fragmentos dos mesmos ou ligados às proteínas de andaime que podem estar relacionadas ou não aos anticorpos monoclonais.
[0038] Fragmentos de anticorpo devem ser entendidos como fragmentos do tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc ou diacorpos, que geralmente têm a mesma especificidade de ligação como o anticorpo do qual eles são descendidos. De acordo com a presente invenção, os fragmentos de anticorpo da invenção podem ser obtidos começando de anticorpos por métodos tal como digestão por enzimas, tal como pepsina ou papaína, e/ou por clivagem das pontes de dissul- feto por redução química. De outra maneira, os fragmentos de anticorpo compreendidos na presente invenção podem ser obtidos por técni- cas de recombinação genética provavelmente bem conhecida pela pessoa versada na técnica ou então por síntese de peptídeo por meio de, durante o exemplo, sintetizadores de peptídeo automáticos tais como aqueles fornecidos pela companhia Applied Biosystems, etc.
[0039] Proteínas de andaime que podem estar relacionadas ou não aos anticorpos monoclonais são compreendidas para indicar uma proteína que contém ou não uma duplicação de imunoglobulina e que produz uma capacidade de ligação similar a um anticorpo monoclonal. O homem versado na técnica sabe como selecionar o andaime de proteína. Mais particularmente, sabe-se que, para ser selecionado, um tal andaime deve mostrar várias aspectos como segue (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): conservação filogeneticamente boa, arquitetura forte com uma organização molecular tri-dimensional bem conhecida (tal como, por o exemplo, cristalografia ou RMN), tamanho pequeno, nenhum ou apenas um baixo grau de modificações pós- translacionais, facilidade de produzir, expressar e purificar. Um tal andaime de proteína pode ser, porém sem limitação, uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em fibronectina e preferencialmente o décimo domínio tipo III de fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), o derivado de proteína Z do domínio B da proteína estafilocócica A, tioredoxina A ou qualquer proteína com um domínio repetido tal como uma "repetição de ancirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol,100, No. 4, 1700-1705), "repetição de armadillo", "repetição rica em leucina" ou "repetição de te- tratricopeptídeo". Pode da mesma forma ser mencionado um derivadio de andaime de toxinas (tal como, por exemplo, toxinas de escorpião, inseto, planta ou molusco) ou inibidores de proteína de óxido nítrico sintase neuronal (PIN).
[0040] As seguintes Preparações e Exemplos ilustram a invenção, porém, não limitam de qualquer maneira.
Procedimentos Gerais
[0041] Todos os reagentes obtidos de fontes comerciais foram usados sem outra purification. Solventes anidrosos foram obtidos de fontes comerciais e usados sem outra secagem. A cromatografia rápida foi realizada em ISCO CombiFlash Rf 200i com cartuchos de sílica- gel pré-acondicionados (SiliaSep™ F60 (40-63μm, 60Â). A cromato- grafia de camada fina foi conduzida com placas de 5 x 10 cm revestidas com sílica-gel Merck Tipo 60 F254. O aquecimento em micro-ondas foi realizado com um instrumento CEM Discover® SP.
LC-MS Analítica
[0042] Os compostos da presente invenção foram caracterizados por cromatografia líquida de alto desempenho-espectroscopia de massa (HPLC-MS) em um detector de Massa de Rápida Resolução Agilent HP1200 6140 fonte de múltiplos modos m/z faixa 150 a 1000 amu ou um detector de Massa Agilent HP1100 1946D fonte de ESI m/z faixa 150 a 1000 amu. As condições e métodos listados abaixo são identical para ambas máquinas. Detecção: detecção UV em 230, 254 e 270 nm. Volume de Injeção: 2μ L Fases Móveis: A - Água + 10 mMol / formiato de amônio + 0,08% (v/v) de ácido fórmico em pH de aprox. 3,5. B - 95% de Acetonitrila + 5% A + 0,08% (v/v) de ácido fórmico Método A (3,75 min; ionização positiva (pos) ou positiva e negativa (pos / neg)) Coluna: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C. Gradiente:
Figure img0016
Método B (1,9 min; ionização positiva (pos) ou positiva e negativa (pos / neg)) Coluna: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C. Gradiente:
Figure img0017
HPLC Preparativa Alguns compostos da invenção foram purificados por HPLC preparativa. Estes foram realizados em um sistema de autopurificação Waters FractionLynx MS, com uma coluna Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. de Phenomenex, conduzindo em uma taxa de fluxo de 20 cm3min-1 com detecção de disposição de díodo UV (210-400 nm) e coleta direcionada à massa. Os gradientes usados para cada composto são mostrados na Tabela 1. Em pH 4: solvente A = 10 mM de acetato de amônio em água de grau de HPLC + 0,08% em v/v de ácido fórmico. Solvente B = 95% em v/v de acetonitrila de grau de HPLC + 5% em v/v de solvente A + 0,08% em v/v de ácido fórmico. Em pH 9: solvente A = 10 mM de acetato de amônio em água de grau de HPLC + 0,08% em v/v de solução de amônia. Solvente B = 95% em v/v de acetonitrila de grau de HPLC + 5% em v/v de solvente A + 0.08% em v/v de solução de amônia.
[0044] O espectrômetro de massa foi um espectrômetro Waters Micromass ZQ2000, que opera em modos de ionização por eletrova- porização de íon positivo ou negativo, com uma faixa de varredura de peso molecular de 150 a 1000.
Preparação 1a: 2-terc-Butil 7-metil 6-[(nonafluorobutanossulfo- nil)óxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato Etapa A: terc-Butil 7-formil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carboxilato
[0045] terc-Butil 6-hidróxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxila- to (15,0 g, 0,06 mol) é dissolvido em 96 mL de 7% de dimetoximagné- sio em solução de metanol (0,06 mol) e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida concentrada e co-evaporada com tolueno para proporcionar um pó, que é em seguida suspenso em tolueno (300 ml). Paraformaldeído (6,32 g, 0,21 mol) é adicionado e a suspensão aquecida até o refluxo. Um adicional de 6,32 g de paraformaldeído (0,21 mol) é adicionado e permitido agitar durante 48 h. A mistura reacional é resfriada em temperatura ambi-ente, diluída com acetato de etila e lavada com HCl a 1 N. A fase orgânica é separada e a aquosa lavada com acetato de etila. As orgâni- cas são combinadas, filtradas através de uma almofada de celite e o filtrado lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. O material cru é apreendido em diclorometa- no, carregado em isolute e purificado em CombiFlash (220 g de sílica, diclorometano a 3% de metanol/diclorometano) para proporcionar o regioisômero indesejado limpamente como um óleo. As frações res-tantes são combinadas, concentradas até um sólido, e purificadas novamente em CombiFlash (220 g de sílica, iso-hexano a 30% de acetato de etila / iso-hexano). O produto é obtido como uma relação 2:1 em favor do regioisômero desejado. LC/MS (C15H19NO4) 177 [M-Boc+H]+; Tr = 1,29 (Método B)
Etapa B: 2-terc-Butil 7-metil 6-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2,7-dicarboxilato
[0046] Em uma solução agitada de 6,4 g de uma mistura de regioi- sômeros do aldeído obtido na Etapa A (aprox. 4,22 g, 15,23 mmol) em metanol (250 mL) é adicionado cianeto de sódio (0,75 g, 0,02 mol). Depois de 1 minuto, dióxido de manganês ativado (10,03 g, 115,4 mmol) é adicionado, e a reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O material cru é purificado em CombiFlash (220 g de sílica, iso-hexano a 20% de acetato de etila/iso-hexano) e secado em vácuo para proporcionar um sólido. LC/MS (C16H21NO5) 208 [M-Boc+H]+; Tr = 1,40 (Método B)
Etapa C: 2-terc-Butil 7-metil 6-[(nonafluorobutanossulfonil)óxi]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[0047] Em uma solução do fenol obtida na Etapa B (5,97 g, 19,41 mmol) em diclorometano (10 mL) resfriada a 0 °C é adicionado trieti- lamina (8,1 mL, 58,23 mmol), seguido por fluoreto de nonafluorobuta- nossulfonila (10,46 mL, 58,23 mmol). Depois da adição completa, a mistura é deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 dia, depois do tempo em que um adicional de 10,46 mL do reagente de sulfonilação é adicionado e a agitação é mantida durante um adicional de dia. 20,92 ml são subsequentemente adicionados, e a reação agitada durante um adicional de 4-5 dias. A mistura reacional é resfriada a 0°C e água (100 mL) é adicionada. A mistura é extraída com di- clorometano, e as camadas orgânicas secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isoluto e purificado em CombiFlash (120 g de sílica, iso-hexano para 10% de acetato de etila / iso-hexano), e secado em vácuo para proporcionar um óleo que lentamente cristaliza até um sólido. LC/MS (C20H20NO7F9S) nenhuma ionização; Tr = 1,62 (Método B)
Preparação 1b: 2-terc-Butil 7-metil 6-(trifluorometanos- sulfonilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[0048] Em uma solução do fenol da Etapa B da Preparação 1a (2,06 g, 6,70 mmol) e piridina (1,27 mL, 20,1 mmol) em diclorometano (75 mL) é adicionado anidrido tríflico (1,69 mL, 10,05 mmol) a -10 - 0 oC durante 30 min. A mistura é agitada a 0 oC durante 2 h, em seguida gelo-água (50 mL) é adicionado, e a mistura é acidificada com ácido clorídrico aquoso diluído para produzir o pH 2-3. A mistura é extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos são lavados sequencialmente com salmoura e sulfato de cobre aquoso saturado, secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para proporcionar o produto.
Preparação 1c: terc-Butil 7-formil-6-(trifluorometanossulfonilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[0049] Em uma solução do produto da Etapa A da Preparação 1a (3,1 g, 11,2 mmol) em diclorometano anidroso (50 mL), resfriada em um banho de gelo, é adicionado piridina (4,52 mL, 56 mmol) seguido por adição lenta de anidrido tríflico (2,75 mL, 16,8 mmol). A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente e deixada agitar durante aproximadamente 16 h.
[0050] A reação é diluída com água gelada, acidificada com HCl diluído em ~ pH 3, e em seguida extraída em acetato de etila e lavada com solução de sulfato de cobre aquosa saturada. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com um gradient de iso-hexano a 25% de acetato de etila/iso-hexano para proporcionar o produto desejado como uma mistura com o regioisômero cor-respondente (terc-butil 5-formil-6-(trifluorometanossulfonilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato).
Preparação 1d: 2-terc-Butil 5-metil 6-bromo-2,3-di-hidro-1 H- isoindol-2,5-dicarboxilato Etapa A: Ácido 5-bromobenzeno-1,2,4-tricarboxílico
[0051] Bromotrimetil benzeno (40,7 g, 205 mmol) foi adicionado a uma mistura de água (3,25 L), permanganato de potássio (232 g, 1,468 mol) e carbonato de sódio (28,5 g, 206 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 60 h. Etanol (820 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura resultante foi filtrada quente através de celite, em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. O filtrado foi acidifi-cado com HCl aquoso concentrado, e o solvente orgânico foi removido em vácuo. O sólido produto foi isolado por filtração.
Etapa B: Á cido 6-bromo-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-5- carboxílico
[0052] O produto da Etapa A (42,8 g, 148 mmol) e brometo de amônio (43,5 g, 444 mmol) foram finamente pulverizados e homogeneizados. A mistura sólida resultante foi aquecida a 230 - 240 oC durante 2 h, ao mesmo tempo que cuidadosamente misturando a cada 15 min. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida adicionada à água (230 mL), acidificada em pH 1-2 com HCl aquoso concentrado, e extraída com múltiplas porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram evaporados, e o sólido resultante foi triturado com uma quantidade mínima de acetato de etila, e em seguida subsequentemente com etanol para proporcionar o produto desejado como um sólido.
Etapa C: (4-Metoxifenil)metil 6-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxilato
[0053] O produto da Etapa B (40 g, 148 mmol), 1-(clorometil)-4- metoxibenzeno (48,7 g, 311 mmol), e potássio carbonato (61,3 g, 444 mmol) foram adicionados à DMF (760 mL), e a mistura foi aquecida a 45 oC durante aproximadamente 16 h. Água (1140 mL) foi adicionada, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, dissolvido em clorofórmio (1100 mL), e secado (sulfato de sódio). Evaporação proporcionou o produto desejado como um sólido.
Etapa D: {6-Bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}metanol
[0054] O produto da Etapa C (55,4 g, 108,5 mmol) foi suspenso em THF seco (165 mL) e borano-THF (1M em THF; 542 mL, 542 mmol) foi adicionado gota a gota sob argônio. Depois de 30 min, a mistura foi aquecida a 60 oC durante 6 h. Metanol (244,5 mL) foi adicionado gota a gota (liberação de gás), e a solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida até um volume de 300 mL. Metanol (170 mL) e HCl aquoso a 10% (220 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida a 70 oC durante 3,5 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio aquoso saturado e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 5 - 60% de acetato de etila / hexano para proporcionar o produto desejado.
Etapa E: terc-Butil 5-bromo-6-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato
[0055] A solução do composto da Etapa D (11,3 g, 32,5 mmol) em ácido trifluoroacético (145 mL) foi aquecida tão rapidamente quanto possível a 200 °C sob irradiação de micro-ondas durante 7 min. O ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo, hidróxido de sódio aquoso a 10% (185 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi cuidadosamente triturada / homogeneizada, em seguida extraída com várias porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram evaporados, em seguida dissolvidos em uma mistura 1:1 de meta- nol/diclorometano (210 mL) e di-terc-butil dicarbonato (1,2 eq) foi adicionado. Depois de 40 min, o solvente foi removido em vácuo, e o material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com 1:1 hexano/etil acetato para proporcionar o produto.
Etapa F: terc-Butil 5-bromo-6-formil-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-2- carboxilato
[0056] O produto da Etapa E (5 g, 15,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (63,5), e periodinano de Dess-Martin (8,4 g, 19,8 mmol) foi adicionado em porções. Depois de 1 h, a mistura foi concentrada em vácuo, e o material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 2%-15% de acetato de etila/hexano para proporcionar o produto desejado.
Etapa G: 2-terc-Butil 5-metil 6-bromo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2,5- dicarboxilato
[0057] O composto da Etapa F (1,63 g, 5,0 mmol), dióxido de manganês (8,69 g, 100 mmol), cianeto de sódio (1,47 g, 30 mmol) e ácido acético (601 mg, 10,0 mmol) foram suspensos em metanol (50 mL), e a mistura foi agitada durante aproximadamente 16 h. A reação foi filtrada através de celite, concentrada em vácuo, e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluin- do com um gradiente de 0% - 10% de acetato de etila/hexano para proporcionar o produto desejado.
Preparação 1e:terc-Butil 5-bromo-6-[(3 S )-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxilato Etapa A: Ácido 6-bromo-2-[(terc-butóxi)carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico
[0058] Em uma solução do produto da Preparação 1d (1 g, 2,81 mmol) em dioxano (5 mL) é adicionado uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (236 mg, 5,62 mmol) em água (5 mL), e a reação é aquecida to 90 oC. Depois de 40 min, a reação é permitida resfriar, e é diluída com água e acidificada em ~ pH 2 com HCl aquoso a 2N. A mistura é extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos são secados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C14H16BrNO4) 342 [M+H]+; Tr = 2,30 (Método A)
Etapa B: terc-Butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[0059] Em uma solução do produto da Etapa A (933 mg, 2,73 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado trietilamina (1,33 mL, 9,55 mmol), HBTU (1,04 g, 2,73 mmol) seguido pelo produto da Preparação 2a (832 mg, 2,73 mmol), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação é diluída com água, e o precipitado resultante é filtrado e lavado com água. O sólido é apreendido em acetato de etila, secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O material cru é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com um gradiente de iso-hexano a 1:1 acetato de etila/iso-hexano para proporcionar o produto como uma espuma. LC/MS (C28H34BrN3O4) 556 [M+H]+; Tr = 2,35 (Método A)
Preparação 1f: terc-Butil 5-bromo-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[0060] O procedimento é como na Preparação 1e, substituindo o produto da Preparação 2a usado na Etapa C com cloridrato de (3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido a partir da Preparação 2b. LC/MS (C24H27BrN2O3) 471 [M+H]+; Tr = 2,76 (Método A)
Preparação 1g: Ácido 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico Etapa A: 2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etanamina
[0061] Em uma solução de 2-(4-metoxifenil)etanamina (25,0 g, 0,165 mol) em ácido acético glacial (300 mL) foi adicionada uma solução de bromo (31,7 g, 0,198 mol) em ácido acético glacial (200 mL) gota a gota. Um precipitado branco formou-se imediatamente, e a reação foi agitada em TA durante 48 h. O sólido branco foi filtrado e lava- dio com hexano para obter o sal de bromidrato. O líquido mãe foi evaporado, e foi lavado com uma pequena quantidade de ácido acético e hexano. Estes sais foram dissolvidos em água, e o pH foi ajustado em 8. A suspensão foi extraída com DCM e secada, e concentrada sob pressão reduzida. O cru produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa B: N-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
[0062] 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanamina (600 mg) foi dissolvido em 6 mL de TFAA e 6 mL de DCM, e a mistura foi agitada durante 1h. Foi resfriado em banho de gelo e 24 mL de água foram adicionados à mistura. Ums fase orgânica foi lavada com água várias vezes, secada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa C: 1 -(6-Bromo-7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-il)- 2,2,2-trifluoroetanona
[0063] Em uma solução de 40 % de ácido sulfúrico em ácido acético (150 mL) foi adicionado N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2- trifluoroacetamida (15,5 g, 52,4 mmol) e paraformaldeído (2,4 g, 80 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de hidrogenocar- bonato de sódio, secado e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado com cromatografia rápida (eluente: gradiente de n-hexano:EtOAc).
Etapa D: 1 -(6-Bromo-7-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-il)- 2,2,2-trifluoroetanona
[0064] Sob atmosfera de argônio, uma solução de 1-(6-bromo-7- metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1 mmol) em 20 mL de DCM foi lentamente adicionada a uma solução de tri- brometo de boro pré-resfriada (1 mmol) em 30 mL de DCM a -30 °C. A solução resultante foi lentamente aquecida a -12 °C e agitada durante 16 h. A reação foi extinguida por adição de gelo, e o produto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e NaCl aquoso saturado e secada. O produto cru foi purificado com cromatografia rápida (eluente: gradiente de n-hexano:DCM).
Etapa E: 6-Bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 7-il trifluorometanossulfonato
[0065] 1-(6-bromo-7-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2- trifluoroetanona (5,72 g, 17,7 mmol) e 2,2 mL de piridina (2,12 g, 26,5 mmol) foi dissolvido em DCM (130 mL). A 0°C, 21,2 m L de (21,2 mmol) anidrido trifluorometanossulfônico (1M em DCM) foram adicionados gota a gota, e a temperatura foi deixada ser aquecida em rt. Quando a reação alcançou uma conversão apropriada, foi diluída com salmoura. As camadas foram separadas, e as orgânicas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e acetato de etila como eluentes para obter 6-bromo-2- (trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il trifluorometanossulfo- nato.
Etapa F: Ácido 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-7-carboxílico
[0066] 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il trifluorometanossulfonato (912 mg, 2,0 mmol) e 146 mg de (dppf)PdCl2 (0,2 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de DMF e 5 mL de H2O. 560 μL de TEA (404 mg, 4,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75°C sob atmosfera de CO (1 bar). Quando a reação alcançou uma conversão apropriada, foi diluída com DCM, extraída com HClaq a 0,2 M. As camadas foram separadas, as orgânicas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado com cromatografia rápida usando DCM e metanol como eluentes para obter ácido 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico.
Preparação 1ha: 1-{6-Bromo-7-[(3 S )-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- il}-2,2,2-trifluoroetan-1-ona
[0067] Em uma solução do ácido da Preparação 1 g (2 g, 0,01 mol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (1,98 mL, 11,36 mmol), a amina da Preparação 2a (1,39 g, 5,96 mmol) e HBTU (2,15 g, 5,68 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi concentrada em vácuo em seguida redissolvida em acetato de etila e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, concentrado em vácuo e purificado por cromatogra- fia de coluna rápida (40 g de sílica, diclorometano a 3% de metanol em diclorometano). LC/MS (C26H27BrF3N3O3) 566 [M+H]+; Tr = 1,26 (Método B)
Preparação 1hb: 1 -{6-Bromo-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il}-2,2,2- trifluoroetan-1-ona
[0068] O procedimento é como na Preparação 1ha, substituindo a amina da Preparação 2a com a amina da Preparação 2b. LC/MS (C22H20BrF3N2O2) 481 [M+H]+; Tr = 1,46 (Método B)
Preparação 2a: Dicloridrato de (3 S )-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina Etapa A: Benzil (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-di-hidro-2(1H)- isoquinolina carboxilato
[0069] Em uma solução de 5 g de ácido (3S)-2-[(benzilóxi)car- bonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmol) em 160 mL de diclorometano é adicionado 1,5 mL de morfolina (17,6 mmol) e em seguida 9 mL de N,N,N-trietilamina (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19,2 mmol) e 2,6 g de hidroxi- benzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite e é em seguida vertida em uma solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é subsequentemente secada em sulfato de magnésio e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto cru desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol). O produto é obtido na forma de uma espuma. 1H-RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benzila); 7,15 (m, 4H aromático); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzila, 1H di-hidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H di-hidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,152,9 (2dd, 2H di-hidroisoquinolina) IR: v: >C=O: 1694; 1650 cm-1
Etapa B: Benzil (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)- isoquinolina carboxilato
[0070] Em uma solução de 5,3 g do produto obtido na Etapa A (13,9 mmol) em 278 mL de tetra-hidrofurano são adicionados 14 mL de BH3Me2S (27,8 mmol) em temperatura ambiente. O todo é aquecido durante 4 horas a 80°C. É permitido retornar a temperatura ambiente, e em seguida são adicionados 7 mL (14 mmol) de BH3Me2S. A mistura reacional é novamente aquecida a 80°C durante 2 horas. O tetra- hidrofurano é subsequentemente evaporado, e são em seguida adicionados lentamente metanol e em seguida 5,6 mL de ácido clorídrico a 5N (27,8 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida a 80°C durante uma hora. É sub sequentemente adicionado uma solução de NaHCO3 saturada a uma mistura reacional a 0°C até um pH de 8 ser alcançado, e em seguida extração com acetato de etila é realizada. A fase orgânica é subsequentemente secada em sulfato de magnésio e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H-RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,43-7,30 (pico não resolvido, 5H benzila); 7,19 (m, 4H aromático); 5,16 (m, 2H, 2H benzila); 4,794,29 (d, 2H di-hidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H di-hidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, 2H di-hidroisoquinolina); 2,422,28 (pico não resolvido, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H morfolina) IR: v: >CH: 2810 cm-1; v: >C=O: 1694 cm-1; v: >C-O-C<: 1114 cm-1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[0071] Em uma solução de 4,9 g do composto da Etapa B (13,4 mmol) em 67 mL de etanol é adicionado 0,980 g de diidróxido de paládio (20% em massa) em temperatura ambiente. A mistura reacional é colocada sob 1,2 bar de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. É subsequentemente passada em um filtro de Whatman, e em seguida o paládio é enxanguado várias vezes com etanol. O filtrado é evaporado até a secura. O produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H-RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,12-7,0 (pico não reso lvido, 4H aromático); 3,92 (s, 2H tetra-hidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfoli- na); 2,98 (m, 1H tetra-hidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetra- hidroisoquinolina); 2,5-2,3 (pico não resolvido, 8H, 1H tetra- hidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH) IR: v: >NH: 3322 cm-1; v: >C-O-C<: 1115 cm-1; v: >CH-Ar: 742 cm-1
Etapa D: Dicloridrato de (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
[0072] A base livre obtida na Etapa C é dissolvida em um volume mínimo de diclorometano. À solução agitada em temperatura ambiente é adicionado solução de HCl a 1M em dietil éter (3 equiv). A reação é agitada durante 15 minutos, depois do tempo em que dietil éter é adicionado. O precipitado resultante é filtrado, lavado com dietil éter, em seguida secado sob vácuo para proporcionar o produto.
Preparação 2b: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Etapa A: 3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[0073] Em uma solução de 3-metilisoquinolina e NiCl2*6H2O (1,2 eq) em metanol (3 mL de /mmol), resfriada a 0°C, é adicionado boroi- dreto de sódio (12 eq) em porções durante 1 h. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida extinguida por adição de água. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada para proporcionar o produto cru.
Etapa B: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[0074] O produto da Etapa A (4,5 g) é dissolvido em uma mistura 1:9 de isopropanol/heptano (55 mL), e a solução resultante é injetado por repetição em uma Coluna IC (50x500 mm, tamanho de partícula de 20 um), eluindo com mistura 5:95 de 2-propanol/heptano contendo 0,05% de dietilamina, com uma taxa de fluxo de 50 ml/min em temperatura ambiente. Sob estas condições o (R)-isômero eluído como a segunda fração.
Preparação 2c:terc-Butil [(3 S )-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3- ilmetil]carbamato Etapa A: Benzil (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina- 2-carboxilato
[0075] Este composto é obtido usando um protocolo da literatura (R. B. Kawtekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) começando a partir de 15 g de (3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3- ilmetanol (91,9 mmol) na presença de benzil cloroformiato e trietilami- na dissolvidos em diclorometano. Depois da purificação em sílica-gel (gradiente éter de petróleo/ AcOEt), o produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H RMN: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5H, Hs aromático, O- benzil); 7,15 (s, 4H, Hs aromático, H tetra-hidroisoquinolina); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,28 (d, 1H, H tetra- hidroisoquinolina); 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, CH2OH); 2,93 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,86 (dd, 1H, H tetra- hidroisoquinolina). IR: v OH: 3416 cm-1; v <C=O 1694 cm-1; v aromático >C-H: 754 cm-1
Etapa B: Benzil (3S)-3-(azidometil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
[0076] Este composto é obtido usando um protocolo da literatura (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) começando a partir de 23 g do composto obtido na Etapa A (77,3 mmol) na presença de dife- nilfosforil azida e trifenilfosfina dissolvido em THF. Depois da purificação em sílica-gel (gradiente éter de petróleo / AcOEt), o produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5H, Hs aromático, O- benzila); 7,19 (m, 4H, Hs aromático, H tetra-hidroisoquinolina); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,53 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,28 (m, 2H, CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,78 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina) IR: v N3: 2095 cm-1; v <C=O:1694 cm-1; varomático >C-H: 754 cm-1
Etapa C: Benzil (3S)-3-(aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
[0077] Em uma solução de 20,9 g (64,5 mmol) do composto de azido obtido na Etapa B em 650 mL de THF são sucessivamente adicionados 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfina e 157 mL de água. A batelada completa é aquecida em refluxo durante 2 horas e 30 minutos. A mistura reacional é em seguida concentrada até a secura, e o óleo residual é em seguida apreendido em isopropil éter. Um precipitado branco aparece, o qual é filtrado e lavado com isopropil éter. O filtrado é em seguida concentrado até a secura e é em seguida purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente CH2Cl2/MeOH). O produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5H, Hs aromático, O- benzila); 7,20 (m, 4H, Hs aromático, H tetra-hidroisoquinolina); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75-4,3 (m, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,90 (m, 2H, CH2NH2); 2,45 (m, 2H, H tetra- hidroisoquinolina); 1,40 (m, 2H, NH2) IR: v NH2: 3400-3300 cm-1; v <C=O: 1688 cm-1
Etapa D: Benzil (3S)-3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
[0078] Em uma solução de 18,4 g (62,1 mmol) do composto obtido na Etapa C em 630 mL de diclorometano são sucessivamente adicionados 17,5 mL (124 mmol) de trietilamina e, em porções, 14,9 g (68,3 mmol) de di-terc-butil dicarbonato. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada, e em seguida acetato de etila é adicionado. A fase orgânica é sucessivamente lavada com solução de HCl a 1M, solução de NaCl saturada, solução de NaHCO3 saturada e em seguida solução de NaCl saturada. Depois de secagem, concentração até a secura e purificação por cromatografia em sílica-gel (gradiente éter de petróleo / AcOEt), o produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5H, Hs aromático, O- benzila); 7,15 (m, 4H, Hs aromático, H tetra-hidroisoquinolina); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetra- hidroisoquinolina); 4,51 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,36 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,95 (m, 3H, H tetra-hidroisoquinolina + CH2NHBoc); 2,71 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 1,34 (s, 9H, NHBoc) IR: v NH: 3351 cm-1; v <C=O: 1686 cm-1
Etapa E: terc-Butil [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3- ilmetil]carbamato
[0079] Em uma solução de 21 g (53 mmol) do composto obtido na Etapa D em 600 mL de acetato de etila são adicionados 2,1 g de paládio em carbono 10 %. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente sob 1,3 bar de pressão de di-hidrogênio durante 5 horas. A mistura reacional é em seguida filtrada, e em seguida concentrada até a secura. O produto do título é obtido na forma de um sólido. 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, Hs aromático, H tetra-hidroisoquinolina); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 2H, H tetra- hidroisoquinolina); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H tetra- hidroisoquinolina); 2,65 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,40 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 1,40 (s, 9H, NHBoc) IR: v NH: 3386-3205 cm'1 (NH amida); v <C=O: 1688 cm-1; v NH: 1526 cm-1 (NH amina)
Preparação 2d: Cloridrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina Etapa A: terc-Butil (3S)-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato
[0080] Em uma solução de 3 g de ácido (10,30 mmol) de [(3S)-2- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]acético em 100 mL de diclorometano é adicionado, gota a gota, 1,10 mL de (11,32 mmol) de morfolina e, gota a gota completamente, 4,3 mL de (30,9 mmol) de trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclorometano e 1,70 g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacio- nal é em seguida diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com solução de HCl a 1M, solução de NaHCO3 saturada e em seguida solução de NaCl saturada até neutra. A fase orgânica é em seguida secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Depois da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/MeOH), o produto do título é obtido na forma de um óleo. 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 4,70 (m, 1H, Hs alifático, CH tetra- hidroisoquinolina); 4,75-4,20 (2m, 2H, Hs alifático, CH2 alfa para tetra- hidroisoquinolina N); 3,60 (m, 8H, Hs alifático, morfolina); 3,00 e 2,70 (2 dd, 2H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,50-2,20 (2d, 2H, Hs alifático, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu) IR: v C=O: 1687; 1625 cm-1
Etapa B: Cloridrato de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il]etanona
[0081] Em uma solução de 2,88 g (7,18 mmol) do composto obtido na Etapa A em 16 mL de diclorometano são adicionado, gota a gota, 80 mL de (80 mmol) de solução de HCl etérea a 1M. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, a suspensão é em seguida filtrada, e o precipitado é lavado com éter. Depois de secagem, o produto do título é obtido na forma de um sólido. 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, NH2+); 7,307,10 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (m, 2H, Hs alifático, CH2 alfa para tetra-hidroisoquinolina N); 3,80 (m, 1H, Hs alifá- tico, CH tetra-hidroisoquinolina); 3,70-3,40 (2m, 8H, Hs alifático, morfo- lina); 3,15 e 2,8 (m, 4H, alifático H, CH2 tetra-hidroisoquinolina e CH2CO) IR: v -NH2+: 2800-1900 cm-1; v C=O: 1620 cm-1
Etapa C: Cloridrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
[0082] A solução de 2,2 g (7,44 mmol) do composto obtido na Etapa B em 22 mL de MTBE e 5 mL de diclorometano é preparada. Depois de resfriamento em um banho de gelo a 0°C, são em seguida adicionados, gota a gota, 15 mL (15 mmol) de uma solução de LiAlH4 a 1M em tetra-hidrofurano. A batelada completa é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. É colocada a 0°C, e é em seguida adicionado, gota a gota, 1 mL de solução de NaOH a 5M. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. O sólido é em seguida filtrado e lavado com MTBE e em seguida com diclorometano, e o filtrado é concentrado até a secura. O óleo desse modo obtido é diluído com diclorometano e são adicionados, gota a gota, 6,3 mL de solução de HCl etérea a 1M. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrada. Os cristais desse modo obtido são lavados com etil éter. Depois de secagem, o produto do título é obtido na forma de um sólido. 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2+); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (s, 2H, Hs alifático, CH2 alfa para tetra-hidroisoquinolina N); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, Hs alifático, CH2 alfa para morfolina N); 3,70 (m, 1H, Hs alifático, CH tetra-hidroisoquinolina); 3,55-3,30 (m, 4H, Hs alifático, CH alfa para morfolina O e CH2-Morfolina ); 3,15 (dd, 1H, alifático H, CH2 tetra-hidroisoquinolina); 3,10 (m, 2H, alifático H, CH alfa para mor- folina O); 2,90 (dd, 1H, alifático H, CH2 tetra-hidroisoquinolina); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, alifático H, CH2-tetra-hidroisoquinolina) IR: v NH+ / -NH2+: entre 3500 e 2250 cm'1; v C=C: pico 1593 cm-1; v aromático C-H: 765 cm-1
Preparação 2e:terc-Butil {2-[(3 S )-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3- il]etil}carbamato Etapa A: Benzil (3S)-3-(2-hidroxietil)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato
[0083] O composto título é obtido começando a partir de ácido (3S)-2-[(benzilóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico, com base em um protocolo da literatura (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004).
Etapa B: Benzil (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)óxi]etil}-3,4-di-hidroiso- quinolina-2(1H)-carboxilato
[0084] Em uma solução de 10,6 g do composto da Etapa A (35,6 mmol) em 350 mL de CH2Cl2 anidroso, colocada a 0°C, são sucessivamente adicionados trietilamina 10,1 mL (71,2 mmol) e em seguida, gota a gota, cloreto de metanossulfonila 3,1 mL (39 mmol). A mistura reacional é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Hidrólise é em seguida realizada por adição lenta de água. O produto é extraído várias vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas são em seguida combinadas e sucessivamente lavadas com solução de HCl a 1N, solução de NaCl saturada, solução de NaHCO3 saturada e solução de NaCl saturada até neutra. Elas são em seguida secadas em MgSO4 e concentradas até a secura. Depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (gradiente éter de petróleo/ AcOEt), o produto esperado é obtido na forma de uma espuma. LC/MS: m/z = (M + H)+ = 375
Etapa C: Benzil (3S)-3-(cianometil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
[0085] Em uma solução de 15,4 g do composto obtido na Etapa B (41,02 mmol) em 250 mL de DMSO anidroso são adicionados 22 g (449 mmol) de cianeto de sódio. A batelada completa é em seguida aquecida a 60°C durante 12 horas. É permitida resfr iar, e em seguida a mistura reacional é diluída por adição de acetato de etila. Hidrólise é em seguida realizada usando solução de NaHCO3 saturada. Depois de novamente extrair duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com H2O, secadas em MgSO4 e concentradas até a secura. Depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (hexano/ AcOEt 7/3), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. LC/MS: m/z = [M+H]+ = 307,1
Etapa D: Benzil (3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
[0086] Em uma solução de 15,4 g do composto obtido na Etapa C (50,3 mmol) em 300 mL de THF anidroso, colocada a 0°C, é adicionado, gota a gota, uma solução a 1N de BH3-THF. A mistura reacional é permitida gradualmente voltar à temperatura ambiente e em seguida a batelada completa é agitada durante 14 horas. A mistura reacional é em seguida hidrolisada por adição lenta de solução de NH4Cl saturada. Depois de extrair duas vezes com acetato de etila, as fases orgâ- nicas são combinadas e secadas em MgSO4. Depois de concentração até a secura, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma que é usada diretamente, sem purificação, na próxima, etapa de proteção.
Etapa E: Benzil (3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
[0087] Em uma solução de 15,6 g do composto obtido na Etapa D (50,3 mmol) em 670 mL de CH2Cl2, são sucessivamente adicionados 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O em porções, 14 mL (100,6 mmol) de trietilamina, e DMAP em uma quantidade catalítica. A batelada completa é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional é em seguida hidrolisada com água e extraída duas vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas em MgSO4. Depois de concentração até a secura e purificação por cromatografia em sílica-gel (gradiente heptano/AcOEt), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. LC/MS: m/z = (M + H)+ = 411
Etapa F: terc-Butil {2-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3- il]etil}carbamato
[0088] Em uma solução de 10,4 g do composto obtido na Etapa E (25,5 mmol) em 210 mL de MeOH anidroso são adicionados 2,71 g (2,55 mmol) de Pd/C 10%. A batelada completa é desgaseificada durante 30 minutos e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. A mistura reacional é em seguida filtrada e concentrada até a secura. O produto esperado é obtido na forma de um sólido, que é apreendido em uma mistura de pentano/Et2O (90/10), triturado e filtrado. Depois de secagem, o produto é obtido na forma de um sólido. 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, Hs aromático, tetra-hidroisoquinolina); 6,83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3,85 (s, 2H, Hs alifá- tico, tetra-hidroisoquinolina); 3,09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2,73 (m, 1H, Hs alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,70 e 2,39 (2m, 2H, Hs alifático, te- tra-hidroisoquinolina); 1,63 (m, 2H, Hs alifático); 1,38 (s, 9H, NHCOO- tBu) IR: v: >NH: 3378, -3201 cm-1 (amina, amida); v: >C=O: 1683 cm- 1 (amida); v: >NH: 1524 cm-1 (amida); v: >C=O: 1168 cm-1 LC/MS: m/z = [M+H]+ = 277
Preparação 2f : Dicloridrato de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Etapa A: {(3S)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lin-3-il}metil 4-metilbenzenossulfonato
[0089] O procedimento é igual aquele da Etapa A da Preparação 1'.
Etapa B: terc-Butil 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoato
[0090] Em uma suspensão de 1 g de NaH (60 %) (25,08 mmol) em 30 mL de MTBE é adicionada, gota a gota, uma solução de 5 g de terc-butil 3-morfolino-3-oxopropanoato (21,81 mmol) em 20 mL de MTBE anidroso. Esta suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida o composto obtido na Etapa A é adicionado na forma de um pó. A batelada é agitada a 60°C durante 30 horas. 100 mL de solução de cloreto de amônio saturada são adicionados. A solução resultante é extraída com diclorometano. A fase orgânica é em seguida secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Depois da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/MeOH), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H) IR (ATR) cm'1: v : >C=O : 1731 (éster); v : >C=O : 1644 (amida) ; v : - SO2 : 1334-1156; v : >C-O-C< : 1115; y : >CH-Ar : 815-746-709
Etapa C: Ácido 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoico
[0091] Em uma solução de 9,5 g (17,97 mmol) do composto obtido na Etapa B em 40 mL de dioxano são adicionados, gota a gota, 20 mL de uma solução a 4M de HCl em dioxano. A batelada é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida a solução é concentrada até a secura. Depois de secagem, o produto esperado é obtido na forma de um óleo. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H) IR (ATR) cm-1 : v : -OH : 3500 à 2000; v : >C=O : 1727 (ácido) ; v : >C=O : 1634 (amida) ; v : -SO2 : 1330-1155
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
[0092] Em uma solução de 7,80 g (16,51 mmol) do composto obtido na Etapa C em 100 mL de DMSO é adicionado 1,16 g (19,83 mmol) de sólido sódio cloreto e em seguida, gota a gota, 5 mL de água. A batelada é agitada a 130°C durante 1 hora e em seguid a a solução é concentrada até %. A mistura reacional é em seguida diluída com di- clorometano e lavada sucessivamente com solução de cloreto de lítio saturada e em seguida com solução de NaCl saturada. A fase orgânica é em seguida secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Depois da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (ci- clo-hexano/acetato de etila), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (quad., 2 H) IR (ATR) cm-1 : v : >C=O : 1639 ; v : -SO2 : 1331-1156 ; Y : D>CH-Ar: 815-675
Etapa E: (3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[0093] Em uma solução de 6,0 g (14,0 mmol) do composto obtido na Etapa D em 60 mL de MTBE e 14 mL de diclorometano é adicionado 1,06 g (28 mmol) de LAH em porções durante 5 minutos. A batelada é agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Em seguida é adicionado, gota a gota, 1,5 mL de água, e a agitação é realizada durante 15 minutos. Em seguida é adicionado, gota a gota, 1,5 mL de solução de hidróxido de sódio a 5M, e a agitação é realizada durante 15 minutos. A mistura reacional é em seguida diluída com MTBE e di- clorometano. A suspensão é em seguida filtrada, e o precipitado é lavado com MTBE e diclorometano. A fase orgânica é em seguida secado em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Depois da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/EtOH/NH4OH), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,1 (massif, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H) IR (ATR) cm-1 : v : -SO2 : 1333-1158
Etapa F (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
[0094] Em uma solução de 1,50 g (3,62 mmol) do composto obtido na Etapa E em 20 mL de metanol anidroso são adicionados 2,0 g (82,3 mmol), em porções, de torneamentos de magnésio. A batelada é agitada na presença de ultrassom durante 96 horas. A mistura reacional é em seguida filtrada, o sólido é lavado várias vezes com metanol, e o filtrado é concentrado até a secura. Depois da purificação por croma- tografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/EtOH/NH4OH), o produto esperado é obtido na forma de um óleo. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t, 2 H), 7,1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H)
[0095] IR (ATR) cm'1 : v : >NH2+/NH+ : 3500-2300 ; v : >C-O-C< : 1115 Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+-/FIA/HR) : Fórmula bruta : C16 H24 N2 O [M+H]+ calculado : 261,1961 [M+H]+ medido : 261,1959
Etapa G: Dicloridrato de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina
[0096] A base livre obtida na Etapa F é dissolvida em um volume mínimo de diclorometano. À solução agitada em temperatura ambiente é adicionado solução de HCl a 1M em dietil éter (3 equiv). A reação é agitada durante 15 minutos, depois do tempo em que dietil éter é adicionado. O precipitado resultante é filtrado, lavado com dietil éter, em seguida secado sob vácuo para proporcionar o produto.
Preparação 2g: Dicloridrato de N,N -dimetil [(3 S )-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-ilmetil]amina
[0097] O procedimento é como no processo da Preparação 2a, substituindo a morfolina usada na Etapa A por N,N-dimetilamina.
Preparação 2h: Tricloridrato de (3 S )-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[0098] O procedimento é como no processo da Preparação 2a, substituindo a morfolina usada na Etapa A por 1-metil-piperazina e usando 4,5 equivalentes de solução de HCl a 1M em dietil éter na Etapa D (etapa de salificação).
Preparação 3a:4-[( terc-Butildimetilsilil)óxi]- N -metilanilina
[0099] Em uma solução de 3,69 g de 4-metilamino-fenol (30 mmol) e 3,20 g de imidazol (47 mmol) em 65 mL de diclorometano contendo 1% de etanol, 5,88 g de cloreto de terc-butil-dimetilsilil (39 mmol) são adicionados com rápida agitação em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura é vertida em 160 mL de água. A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são subsequentemente secadas em sulfato de magnésio e em seguida filtradas e evaporadas até a secura. O produto cru desse modo obtido é em seguida purificado por cromato- grafia em sílica-gel (hexano/acetato de etila 100:1) para produzir o produto (6,2 g, 87%) como um óleo.
Preparação 3b: 4-(Benzilóxi)-N-fenilanilina
[00100] Brometo de benzila (1,79 mL, 15,08 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-hidroxidifenilamina (2,54 g, 13,71 mmol), carbonato de césio (5,58g, 1,25 equiv) e iodeto de potássio (283 mg, 0,1 equiv) em acetona (20 mL).
[00101] A mistura foi agitada e aquecida a 50°C durante 1,25 h. Depois deste momento, uma outra porção de brometo de benzila (0,2 eq) e carbonato de césio (0,2 eq) foram adicionados, e a mistura foi aquecida durante 45 min. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, filtrada, e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (CombiFlash; 120 g de coluna SilaSep Silica) eluin- do com gradiente de 0-20% de acetato de etila em hexano para proporcionar o produto desejado como um sólido. LC/MS (C19H17NO) 276 [M+H]+; Tr = 1,48 (Método B)
Preparação 3c:4-(Benzilóxi)-N -etilanilina Etapa A: terc-Butil-N-[4-(benzilóxi)fenil]carbamato
[00102] Em uma mistura de terc-butil-N-(4-hidroxifenil)carbamato (25 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (24,77 g, 0,18 mol) em DMF (400 mL) foi adicionado brometo de benzila (22,48 g, 0,13 mmol), e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e água (100 mL) foi adicionada, causando a precipitação de um sólido branco. Mais água (500 mL) foi adicionada, e a suspensão resultante foi agitada durante 30 min. O material sólido foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo. Este material sólido foi em seguida dissolvido em diclorometano (250 mL), secado em sulfato de magnésio e concentrado em vácuo para proporcionar o material desejado (32,05 g, 0,11 mmol) como um sólido cristalino branco. LC/MS (C18H21NO3) 200 [M-Boc+H]+; Tr = 1,45 (Método B)
Etapa B: terc-Butil-N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-etilcarbamato
[00103] Em uma solução resfriada do composto obtido na Etapa A (5 g, 16,7 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,34 g, 33,4 mmol) em porções, e a mistura resultante foi permitida agitar durante 40 min. Iodoetano (2,69 mL, 33,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida a 40 °C durante aproximadamente 16 h. A reação foi resfriada, extinguida com água e em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução de tiossulfato de sódio aquosa, solução de bicarbonato de sódio aquosa e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo, e em seguida adsorvido em isolute e purificado por cromatografia (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 80 g RediSep™) eluindo em um gradiente de iso-hexano a 15 % de acetato de etila em iso-hexano para proporcionar o produto desejado (5,37 g, 16,4 mmol). LC/MS (C20H25NO3) 228 [M-Boc+H]+; Tr = 1,52 (Método B)
Etapa C: 4-(Benzilóxi)-N-etilanilina
[00104] Em uma solução de composto obtido na Etapa B (5,37 g, 16,4 mmol, 1 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado ácido triflu- roacético (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água e basificada com hidróxido de sódio a 1M aquoso. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado, concentrado em vácuo e em seguida adsorvido em isolute e purificado por cromatografia (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 40 g RediSep™) eluindo em um gradiente de isohexano a 25 % de acetato de etila em iso-hexano para proporcionar o produto como um óleo amarelo (3,24 g, 14,25 mmol). LC/MS (C15H17NO) 228 [M+H]+; Tr = 1,03 (Método B)
Preparação 3d: 4-(Benzilóxi)-N -propilanilina
[00105] O procedimento é como na Preparação 3c, substituindo io- doetano usado na Etapa B com 1-iodopropano. LC/MS (C16H19NO) 242 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B)
Preparação 3e:4-(Benzilóxi)-N -butilanilina
[00106] O procedimento é como na Preparação 3c, substituindo io- doetano usado na Etapa B com 1-iodobutano. LC/MS (C17H21NO) 256 [M+H]+; Tr = 1,56 (Método B)
Preparação 3f: 4-({4-[(terc-Butildimetilsilil)óxi]fenil}amino)-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrila Etapa A: 4-Bromo-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00107] A solução de bromo (6,58 mL, 0,13 mol) em ácido acético (60 mL) é adicionada gota a gota com o auxílio de um funil de goteja- mento até uma solução de 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrila (15,0 g, 0,12 mol) em ácido acético (300 mL). O todo é agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional é em seguida vertida em um béquer contendo 300 mL de água. O sólido formado é filtrado e enxanguado com água. É em seguida dissolvido em diclorometano (300 mL), e a fase orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto esperado na forma de um sólido. 1H RMN (CDCl3) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H)
Etapa B: 4-({4-[(terc-Butildimetilsilil)óxi]fenil}amino)-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-carbonitrila
[00108] A solução do composto da etapa anterior (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]anilina (2,02 g, 9,04 mmol), terc- butóxido de sódio (1,45 g, 15,06 mmol) e 2-di-terc- butilfosfino-2‘,4‘,6’- triisopropilbifenila (0,13 g, 0,30 mmol) em tolueno (20 mL) é purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,28 g, 0,30 mmol) é adicionado, e em seguida a mistura reacional é aquecida a 90°C até a reação ser concluída (monitorada por TLC). O aquecimento é interrompido, e a mistura é permitida retornar a temperatura ambiente. Água (75 mL) é adicionada, e a mistura é extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e em seguida concentradas. O produto cru é absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel com uma mistura de acetato de etila e heptano (0 a 30%). O produto desse modo obtido é dissolvido, ao mesmo tempo que quente em heptano e é permitido precipitar com agitação em temperatura ambiente e em seguida a 0°C. O sólido é filtrado, e a operação é repetida no filtrado para produzir o composto esperado na forma de um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (br. s, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,34, 9,72, 18,30, 25,88, 32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, 131,23, 141,54, 148,27 MS (ESI+): [M+H]+ medido : 342,3
Preparação 4a: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -metil-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: Ácido 1-formilpiperidina-2-carboxílico
[00109] Em uma mistura de ácido DL-pipecolínico (33,45 g, 259 mmol) em ácido fórmico (250 mL) resfriada a 0 °C, é adicionado ani- drido acético (171 mL, 1,81 mol) gota a gota durante aproximadamente 60 minutos. A mistura reacional é permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada durante aproximadamente 16 horas e em seguida resfriada em um banho de gelo-água. Água (250 mL) é adicionada, a mistura é agitada durante 10 minutos e em seguida concentrada em vácuo. Tolueno é adicionado e evaporado em vácuo (3 x 50 mL) para azeotropicamente remover água e ácido acético, e em seguida o resíduo é dissolvido em diclorometano (60 mL), filtrado através de uma frita hidrofóbica, e o filtrado evaporado em vácuo para proporcionar o produto como um óleo.
Etapa B: Metil 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxilato
[00110] Em uma solução em agitação de ácido pipecolínico formila- do obtido na Etapa A (13,26 g 84,48 mmol) em dicloroetano (100 mL) é adicionado cloreto de tosila (17,69 g, 92,8 mmol) seguido por metil- alfa-cloroacrilato (15,4 mL, 151,86 mmol). Trietilamina (23,52 mL, 168,74 mmol) é em seguida adicionada gota a gota. A mistura reacio- nal é agitada durante 10 minutos, antes de aquecimento até o refluxo. Depois de 3 horas, a reação é resfriada em temperatura ambiente e uma outra porção de metil-alfa-cloroacrilato (6,0 mL, 59,1 mmol) é adicionada seguido por adição gota a gota de trietilamina (11 mL, 78,9 mmol), e a reação é aquecida em refluxo durante aproximadamente 16 h. A mistura reacional é permitida resfriar em temperatura ambiente, dividida entre diclorometano e HCl a 1M, filtrada através de uma almofada de celite, e as fases separadas. A fase orgânica é lavada se-quencialmente com HCl a 1N, solução de NaHCO3 saturada e em se- guida salmoura. O extrato orgânico é secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo e em seguida adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 220 g RediSep™) eluindo em um gradiente de iso-hexano a 30% de acetato de etila em iso-hexano para obter um óleo. LC/MS (C10H13NO2) 180 [M+H]+; Tr = 1,13 (Método B)
Etapa C: Ácido 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxílico
[00111] Em uma solução do éster obtido na Etapa B (2 g, 11,2 mnol) em dioxano (15 mL) é adicionado uma solução de LiOH (936 mg, 22,3 mmol) em água (15 mL), e a reação agitada a 100 °C durante 5 horas. A reação é resfriada, diluída com água, acidificada em ~ pH 2 com HCl a 2M, e o precipitado resultante é filtrado e lavado com água e em seguida secado sob vácuo para proporcionar o produto como um pó. LC/MS (C9H11NO2) 166 [M+H]+; Tr = 1,72 (Método A)
Etapa D: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida
[00112] O ácido obtido na Etapa C (1 g, 6,05 mmol) é azeotropado com um volume mínimo de tolueno e em seguida dissolvido em diclo- rometano anidroso (50 mL). Este é resfriado a -10 °C sob nitrogênio e cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 3 mL, 6,05 mmol) é adicionado gota a gota e em seguida agitado durante uma hora maintendo a temperatura a -10 °C. A solução de piridina (0,73 m L, 9,08 mmol) e 4- (benzilóxi)-N-metilanilina (1,42 g, 6,7 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionada gota a gota a uma mistura reacional a -10 °C e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. Mais piridina (0,24 mL, 3 mmol) é adicionado depois de 4 horas, e a agitação é mantida em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A mistura rea- cional é carregada em uma coluna de sílica pré-acondicionada e purifi- cada em um gradiente de iso-hexano a 40% de acetato de etila/iso- hexano para proporcionar o produto desejado como um pó. LC/MS (C23H24N2O2) 361 [M+H]+; Tr = 2,68 (Método A)
Etapa E: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-3-bromo-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00113] Em uma solução do composto obtido na Etapa D (3,49 g, 9,68 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL), resfriada a -78 °C sob nitrogênio, é adicionado N-bromossucinimida (1 eq) em porções, e em seguida a mistura resultante é agitada durante 1 hora. A reação é permitida aquecer em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de tiossulfato de sódio a 10%, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A fase orgânica é subsequentemente secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru é purificado por cromatografia em sílica-gel em um gradiente de iso-hexano a 1:1 acetato de etila/iso- hexano, em seguida triturado com éter e filtrado para proporcionar um pó. LC/MS (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]+; Tr = 2,74 (Método A)
Etapa F: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00114] Em uma solução do brometo obtido na Etapa E (6,47g, 14,73 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (83 mL), resfriado a -78°C, é adicionado solução de n-butil lítio em hexanos (2,17 M, 7,47 mL, 16,20 mmol) gota a gota durante aproximadamente 20 mins. Depois de um adicional de 15 minutos, 2-isoproil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (3,61 mL, 17,67 mmol) é adicionado gota a gota e a agitação é continuada durante 15 min. A mistura reacional é extinguida a -78°C pela adição de 20 mL de solução de cloreto de amônio saturada, e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura reacional é dividida entre água e acetato de etila, e as fases separa- das. A fase orgânica é lavada com água, solução de NaCl saturada, em seguida secada em sulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo até um sólido. O sólido é em seguida triturado com dietil éter, filtrado, lavado com éter gelado e secado em vácuo para proporcionar o produto como um pó. LC/MS (C29H35BN2O4) 487 [M+H]+; Tr = 1,59 (Método B)
Preparação 4b: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: Etil 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato
[00115] Em uma solução resfriada de 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato (5 g, 32,64 mmol) em THF (50 ml) é adicionado NaH a 60% em mineral óleo (2,61 g, 65,28 mmol), e a mistura resultante é agitada a 0 °C durante 40 minutos. Iodeto de metila (4,07 ml, 65,28 mmol) é em seguida adicionado e permitido agitar durante 1 hora. A reação é extinguida pela adição gota a gota de água (20 mL) e em seguida extraída com acetato de etila (20 mL de x 2). Os extratos orgânicos são lavados sequencialmente com solução de tiossulfato aquosa a 10% e salmoura, em seguida secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O produto cru é apreendido em diclorometano e carregado em isolute durante purificação em CombiFlash (120 g de sílica, Hex a 20% de EtOAc/Hex) para produzir o produto desejado como um óleo. LC/MS (C9H13NO2) 168 [M+H]+; Tr = 1,11 (Método B)
Etapa B: Ácido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
[00116] Em uma solução do produto da Etapa A (5,3 g, 31,7 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) é adicionado LiOH a 1M (2,66 g, 63,4 mmol) em água (60 ml), e a reação agitada em 100 °C duran te aproximadamente 16 h. A reação é permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com água e acidificada com HCl a 2M. O precipitado resultante é coletado por filtração à vácuo para proporcionar o produto desejado. O filtrado é extraído com acetato de etila, e os extratos orgânicos se- cados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para obter uma colheita adicional de produto desejado. LC/MS (C7H9NO2) nenhuma ionização; Tr = 0,71 (Método B)
Etapa C: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00117] O ácido obtido da Etapa B (1 g, 7,19 mmol) é dissolvido em diclorometano (20 ml) e a isto é adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina (1,15 g, 8,62 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada até um óleo que é dissolvido novamente em tolueno (50 mL). A solução de 4-(benzilóxi)-N- metilanilina (1,84 g, 8,62 mmol) em tolueno (10 ml) é adicionada, e a mistura resultante é agitada em refluxo durante 2 horas. A reação é permitida resfriar em temperatura ambiente e deixada repousar durante aproximadamente 16 h. A reação é dividida entre acetato de etila e água, separada, e as orgânicas são lavadas com água, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto cru é purificado em CombiFlash (80 g de sílica, Hex a 60% de EtOAc) para obter o produto desejado como um sólido. LC/MS (C21H22N2O2) 335 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B)
Etapa D: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-5-bromo-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00118] O produto da Etapa C (1,74 g, 5,19 mmol) é dissolvido em THF (20 ml) e resfriado a -78 °C. N-Bromossuccinimida (924 mg, 5,19 mmol) é em seguida adicionado em porções até a adição completa e em seguida agitado durante 15 minutos. A mistura reacional é permitida aquecer em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com solução de tiossulfato de sódio a 10%, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. As orgânicas são em seguida secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isolute e purificado em CombiFlash (80 g de sílica, Hex a 70 % de EtOAc/Hex) para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C21H21N2O2Br) 413 [M+H]+; Tr = 1,42 (Método B)
Etapa E: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00119] O brometo da Etapa D (1,74 g, 4,21 mmol) e 2-isopropóxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,94 g, 5,05 mmol) são combinados e dissolvidos em THF anidroso (20 ml). A mistura reacional é resfriada a - 78 °C sob nitrogênio, seguido pela adição gota a gota de n-BuLi a 2M (2,13 ml, 4,25 mmol) durante 50 minutos. A reação é em seguida extinguida pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada e permitida aquecer em temperatura ambiente, diluída em acetato de etila e em seguida lavada com água, seguido por salmoura. As orgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até um óleo, que solidifica na adição de éter. Re-evaporação e secagem em vácuo proporciona o produto desejado. LC/MS (C27H33BN2O4) 461 [M+H]+; Tr = 1,51 (Método B)
Preparação 4c: N ,1,2-Trimetil- N-fenil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00120] O procedimento é como na Preparação 4b, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina usado na Etapa C com N-metilanilina. LC/MS (C20H27BN2O3) 355 [M+H]+; Tr = 1,39 (Método B) Preparação 4d: N, N -Dibutil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00121] O procedimento é como na Preparação 4b, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina usado na Etapa C com dibutilamina LC/MS (C21H37BN2O3) 377 [M+H]+; Tr = 1,55 (Método B)
Preparação 4e:N -{4-[( terc-Butildimetilsilil)óxi]fenil}-N -metil-3- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00122] O procedimento é como na Preparação 4a, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina na Etapa D com 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N- metilanilina da Preparação 3a.
Preparação 4f: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-fenil-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00123] O procedimento é como na Preparação 4a, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina na Etapa D com 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina da Preparação 3b.
Preparação 4g: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -etil-1,2-dimetil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00124] O procedimento é como na Preparação 4b, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina usado na Etapa C com 4-(benzilóxi)-N- etilanilina da Preparação 3c. LC/MS (C28H35BN2O4)475 [M+H]+; Tr = 1,49 (Método B)
Preparação 4h: N -[4-(Benzilóxi)fenil]-1,2-dimetil- N -propil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00125] O procedimento é como na Preparação 4b, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina usado na Etapa C com 4-(benzilóxi)-N- propilanilina da Preparação 3d. LC/MS (C29H37BN2O4)489 [M+H]+; Tr = 1,57 (Método B)
Preparação 4i: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -butil-1,2-dimetil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00126] O procedimento é como na Preparação 4b, substituindo 4- (benzilóxi)-N-metilanilina usado na Etapa C com 4-(benzilóxi)-N- butilanilina da Preparação 3e. LC/MS (C30H39BN2O4)503 [M+H]+; Tr = 1,55 (Método B)
Preparação 5a: Ácido 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico Etapa A: 2-terc-Butil 7-metil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](me- til)carbamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[00127] O éster borônico obtido na Preparação 4a (1,22 g, 2,50 mmol), e o triflato obtido na Preparação 1b (1,1 g, 2,50 mmol) são suspensos em 15 mL de N,N-dimetilformamida anidrosa, e a mistura é desgaseificada (borbulhamento com N2) durante 45 minutos. Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)-fosfina) dicloro- paládio(II) (88,5 mg, 0,13 mmol) são adicionados, e a mistura resultante é selada e imediatamente aquecida no micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura reacional é concentrada e dissolvida novamente em acetato de etila, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia rápida em CombiFlash (120 g de sílica, diclorometano a 20% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C39H43N3O6) 650 [M+H]+; Tr = 1,54 (Método B)
Etapa B: Ácido 6-(1-{[4-(Benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico
[00128] Em uma solução do éster obtido na Etapa A (730 mg, 1,12 mmol) em dioxano (10 mL) é adicionado uma solução de LiOH (94 mg, 2,24 mmol) em água (5 mL). A reação é em seguida aquecida a 90 °C durante aproximadamente 16 h. Um adicional de 94 mg de LiOH (2,24 mmol) em água (5 mL) é adicionado e agitado durante 1 hora para completar a reação. A mistura é resfriada, diluída com água e acidificada em ~ pH 4 com HCl aquoso diluído. O precipitado que se formou é agitado durante 30 minutos e em seguida filtrado, lavado com água gelada e secado sob vácuo para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C38H41N3O6) 636 [M+H]+; Tr = 1,46 (Método B)
Preparação 5b: 2-terc-Butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](me- til)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato Etapa A: 2-terc-Butil 7-metil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](me- til)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[00129] O éster borônico da Preparação 4b (1 g, 1,7 mmol), e o no- naflato da Preparação 1a (0,94 g, 2,04 mmol) são dissolvidos em DMF (20 mL) e desgaseificados (borbulhamento com nitrogênio) durante 20 minutos. Carbonato de césio (1,3 g, 4,04 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (60 mg, 0,085 mmol) são adicionados, e a mistura resultante é imediatamente aquecida no micro-ondas a 130 °C durante 30 minutos. A DMF é evaporada, e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, em seguida secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isolute e purificado em CombiFlash (120 g de sílica, Hex a 70 % de EtOAc/Hex para obter o produto como uma espuma. LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; Tr = 1,55 (Método B)
Etapa B: 2-terc-Butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carba- moil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7- dicarboxilato
[00130] Em uma solução do éster obtido na Etapa A (2,17 g, 3,48 mmol) em dioxano (20 ml) é adicionado uma solução aquosa de LiOH (2 M; 3,48 mL, 6,96 mmol), e a mistura resultante é aquecida em refluxo durante aproximadamente 16 h. A mistura reacional é permitida resfriar em temperatura ambiente, e os sólidos removido por filtração. A solução é concentrada para obter o produto desejado como um sólido. LC/MS (C36H39N3O6) 610 [M+H]+; Tr = 1,47 (Método B)
Preparação 5c: Ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-7-carboxílico Etapa A: 2-terc-Butil 7-metil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[00131] O procedimento é como na Etapa A de Procedimento 5b, substituindo N-[4-(benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida com o produto do Procedimento 4c.
Etapa B: Ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico
[00132] O procedimento é como na Etapa B do Procedimento 5a, substituindo 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)car- bamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2,7-dicarboxilato com o produto da Etapa A.
Preparação 5d: 2-terc-Butil 7-lítio 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7- dicarboxilato
[00133] O procedimento é como na Preparação 5b, substituindo N- [4-(benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida com o produto do Procedimento 4d.
Preparação 5e: Ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico Etapa A: terc-Butil 6-[ 1-({4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fe- nil}(metil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il]-7-formil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00134] O triflato da Preparação 1c (610 mg, 1,49 mmol), o éster borônico da Preparação 4e (910 mg, 1,79 mmol) e carbonato de po- tássio (412 mg, 2,98 mmol) são dissolvidos em THF/Água e desgasei- ficados (borbulhamento com nitrogênio) durante 15 mins. A isto é adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (5 % em mol), e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 45 min. A reação é diluída com acetato de etila, lavada com água, seguido por salmoura, e as orgânicas secadas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto cru desse modo obtido é purificado em CombiFlash (40 g de sílica; isoexano para acetato de etila), proporcio-nando o produto desejado. LC/MS (C37H49N3O5Si) 644 [M+H]+; Tr = 1,71 (Método B)
Etapa B: 2-terc-Butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7- dicarboxilato
[00135] O procedimento é como na Etapa B da Preparação 1a, substituindo a mistura de isômero 2:1de terc-butil 7-formil-6-hidróxi- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato e terc-butil 5-formil-6- hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato com terc-butil 6-[1- ({4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}(metil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il]-7-formil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato. A reação foi aquecida a temperatura externa de 45 oC durante 24 h para facilitar a conclusão da dessililação parcial observada.
Etapa C: Ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxílico
[00136] O procedimento é como na Etapa B da Preparação 5a, substituindo 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carba- moil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2,7-dicarboxilato com 2-terc-butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato.
Preparação 5f: 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](etil)car- bamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2,7-dicarboxilato
[00137] O procedimento é como na Preparação 5b, substituindo N- [4-(benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida com o produto do Procedimento 4g. LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; Tr = 1,50 (Método B)
Preparação 5g: 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4- (benzilóxi)fenil](propil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato
[00138] O procedimento é como na Preparação 5b, substituindo N- [4-(benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida com o produto do Procedimento 4h. LC/MS (C38H43N3O6) 638 [M+H]+; Tr = 1,54 (Método B)
Preparação 6aa: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -metil-3-{7-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida, sal de ácido bis-trifluoroacético Etapa A: terc-Butil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00139] Em uma solução do ácido obtido na Preparação 5a (150 mg, 0,24 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) são adicionados trie- tilamina (0,13 mL, 0,96 mmol), HBTU (91 mg, 0,24 mmol), e o diclori- drato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2a (72 mg, 0,24 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida diluída com água, e a suspensão resultante agitada. O produto é em seguida extraído com acetato de etila, e o extrato orgânico secado em sulfato de mag- nésio, filtrado e concentrado. O material cru é purificado em Combi- Flash (12 g de sílica, diclorometano a 4% de metanol/diclorometano) e em seguida secado em vácuo para obter o produto como um sólido vítreo. LC/MS (C52H59N5O6) 850 [M+H]+; Tr = 1,49 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida, sal de ácido bis-trifluoroacético
[00140] O material protegido por Boc obtido na Etapa A (173 mg, 0,2 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 mL) e a isto é adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A reação é permitida agitar durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é triturado em dietil éter para proporcionar um precipitado, que é filtrado e secado sob vácuo. LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B)
Preparação 6ab: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -metil-3-{7-[(3 R )-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluoroacético Etapa A: terc-Butil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00141] Em uma solução em agitação do ácido obtido da Preparação 5a (0,87 g, 1,36 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados di- isopropiletilamina (0,47 mL, 2,72 mmol) e (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina da Preparação 2b (210 mg, 1,43 mmol) seguido por HBTU (516 mg, 1,36 mmol). A reação foi agitada durante 1 h, em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram sequencialmente lavados com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, em seguida secados em sulfato de magnésio e evaporados em vácuo. O produto cru foi apreendido em diclorometa- no, carregado em isoluto e purificado em CombiFlash (40 g de sílica, gradiente de isoexano para acetato de etila) para proporcionar o produto desejado como uma espuma. LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; Tr = 1,62 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluo- roacético
[00142] O produto protegido por Boc da Etapa A (0,90 g, 1,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a isto foi adicionado TFA (1 mL). A reação foi agitada durante 1 h, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o solvente residual foi removido sob alto vácuo. A adição de éter ao óleo resultante induziu o óleo a solidificar. A mistura foi agitada durante 45 min, em seguida resfriada, filtrada e lavada com éter gelado para proporcionar o produto desejado. A concentração do filtrado proporcionou mais produto sólido. Os sólidos combinados foram secados sob vácuo para proporcionar o produto. LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B)
Preparação 6ba: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5-{7-[( 3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido bis trifluoroacético Etapa A: terc-Butil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00143] O sal de lítio da Preparação 5b (1,07 g, 1,74 mmol) é apreendido em DMF (10 mL) e a isto são adicionados trietilamina (0,97 ml, 6,96 mmol), HBTU (660 mg, 1,74 mmol), e o dicloridrato de (3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2a (0,58 g, 1,91 mmol), e a mistura resultante é em seguida agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação é diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico é secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isolute e purificado em Combi- Flash (40 g de sílica, diclorometano para 5% de MeOH/diclorometano) para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C50H57N5O6) 824 [M+H]+; Tr = 1,44 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N, 1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido bis trifluoroacético
[00144] O produto protegido por Boc da Etapa A (705 mg, 0,86 mmol) é dissolvido em diclorometano e a isto é adicionado ácido triflu- oroacético (1,33 ml). A mistura resultante é em seguida permitida agitar em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação é concentrada em vácuo, e o resíduo triturado com éter para proporcionar um precipitado que é filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto desejado. LC/MS (C45H49N5O4) 724 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B)
Preparação 6bb: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido triflu- oroacético
[00145] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2b. LC/MS (C41H42N4O3) 639 [M+H]+; Tr = 1,18 (Método B)
Preparação 6bc: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)- 3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido bis-trifluoroacético
[00146] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com dicloridrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina obtido da Preparação 2d. LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B)
Preparação 6bd: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 R)- 3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00147] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com dicloridrato de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2f. O intermediário foi isolado como a base livre. LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; Tr = 1,03 (Método B)
Preparação 6be: N -[4-(Benzilóxi)fenil]-5-{7-[(3 S )-3- [(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida; sal de ácido bis-trifluoroacético
[00148] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com dicloridrato de dimetil [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-3-ilmetil]amina da Preparação 2g. LC/MS (C43H47N5O3) 682 [M+H]+; Tr = 1,02 (Método B)
Preparação 6bf: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida; sal de ácido tris-trifluoroacético
[00149] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com tricloridrato de (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2h. LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; Tr = 1,04 (Método B)
Preparação 6ca: N ,1,2-Trimetil-5-{7-[(3 S )-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido bis-trifluoroacético
[00150] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo 2- terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico da Preparação 5c. LC/MS (C38H43N5O3) 618 [M+H]+; Tr = 0,93 (Método B)
Preparação 6cb: N ,1,2-Trimetil-5-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N- fenil-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido trifluoroacético
[00151] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2b; e substituindo 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fe- nil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com ácido 2-[(terc- butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico da Preparação 5c.
Preparação 6cd: N ,1,2-Trimetil-5-{7-[(3 R )-3-[3-(morfolin-4- il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00152] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina dicloridrato da Preparação 2f; e substituindo 2-terc-butil 7-lítio 6- (4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com ácido 2-[(terc-Butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico da Preparação 5c. O intermediário foi isolado como a base livre. LC/MS (C40H47N5O3) 646 [M+H]+; Tr = 0,91 (Método B)
Preparação 6ce: N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 S )-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido tris-trifluoroacético
[00153] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com tricloridrato de (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2h, e substituindo 2-terc- butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico da Preparação 5c.
[00154] LC/MS (C39H46N6O2) 631 [M+H]+; Tr = 0,91 (Método B)
Preparação 6da: N, N -Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido bis- trifluoroacético
[00155] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo 2- terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com 2-terc-butil 7-lítio 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato da Preparação 5d. LC/MS (C39H53N5O3) 640 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B)
Preparação 6db: N, N -Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3 R )-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de ácido triflu- oroacético
[00156] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da Preparação 2b; e substituindo 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fe- nil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com 2-terc-butil 7-lítio 6- [4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato da Preparação 5d.
Preparação 6dc: N, N -Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]- 1H-pirrol-3-carboxamida
[00157] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo dicloridrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina na Etapa A com tetra-hidroisoquinolina; e neutralizando o produto solução na Etapa B com solução de hidróxido de sódio aquosa diluída. LC/MS (C34H44N4O2) 541 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B)
Preparação 6e: Dicloridrato de N -(4-hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida Etapa A: terc-Butil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00158] O procedimento é como na Etapa A da Preparação 6aa, substituindo ácido 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-7-carboxílico na Etapa A com ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]- 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico da Preparação 5e. LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B)
Etapa B: Dicloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00159] O composto obtido na Etapa A (135 mg, 0,18 mmol) é dissolvido em acetato de etila (6,75 mL) e a isto HCl concentrado (148 uL, 1,78 mmol) é adicionado e permitido agitar durante 30 minutos. IPA mínimo é em seguida adicionado gota a gota para favorecer a precipitação. O sólido é em seguida filtrado, lavado com acetato de etila e secado sob vácuo durante a noite para proporcionar um sólido. LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; Tr = 0,89 (Método B)
Preparação 6f: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00160] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo 2- terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](etil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato da Preparação 5f; e neutralizando a solução de produto na Etapa B com solução de hidróxido de sódio aquosa diluída. LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B)
Preparação 6g: N -[4-(Benzilóxi)fenil]-1,2-dimetil-5-{7-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-propil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00161] O procedimento é como na Preparação 6ba, substituindo 2- terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato na Etapa A com 2-terc-butil 7-lítio 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](propil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2,7-dicarboxilato da Preparação 5g; e neutralizando a solução de produto na Etapa B com solução de hidróxido de sódio aquosa diluída. LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; Tr = 1,17 (Método B)
Preparação 6h: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- (trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00162] A solução de tetra-hidrofurano/água (5:1, 7 mL) foi desga- seificada durante 20 min. Em uma mistura do éster de boronato da Preparação 4i (246 mg, 0,49 mmol), e o brometo da Preparação 1ha (332,78 mg, 0,59 mmol) seguido por 7 mL da solução de matéria- prima. Esta foi desgaseificada durante um adicional de 5 min e a esta solução foram adicionados carbonato de césio (319,05 mg, 0,98 mmol, 2 eq) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaládio(ii) (17,33 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) e em seguida aquecida a 95 °C no micro-ondas durante 40 min. A reação foi diluída em acetato de etila e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio e concentrado em vácuo, e adsorvido em isolute e purificado em CombiFlash (12 g de sílica, diclorometano a 4% de metanol em diclorometano). LC/MS (C50H54F3N5O5) 862 [M+H]+; Tr = 1,53 (Método B)
Etapa B: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00163] Em uma solução do produto da Etapa A (138 mg, 0,16 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (132,75 mg, 0,96 mmol) em água (1,2 mL), e a mistura foi permitida agitar em refluxo durante 1 h. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o solvente orgânico foi concentrado em vácuo. A solução deixada atrás foi lavada com Acetato de Etila. A fase orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio saturado. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. O produto foi usado diretamente na próxima etapa assumindo transformação quantitativa. LC/MS (C48H55N5O4) 766 [M+H]+; Tr = 1,23 (Método B)
Preparação 7aa: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -metil-3-{6-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxilato
[00164] A mistura de brometo da Preparação 1e (845 mg, 1,45 mmol), o éster borônico da Preparação 4a (886 mg, 1,82 mmol) e carbonato de césio (991 mg, 3,04 mmol) em THF (9,0 mL) e água (3,6 mL) é desgaseificada por purga com nitrogênio, seguido por borbu- lhamento com nitrogênio durante 5 min. A mistura é aquecida a 60 °C, no ponto em que o PdCl2(Ata-Phos)2 catalisador (54 mg, 0,08 mmol) é adicionado, e a reação é permitida agitar durante 3 h.
[00165] A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
[00166] O material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de sílica; diclorometano a 5 % de MeOH/diclorometano) para proporcionar o produto como um sólido vítreo. LC/MS (C51H57N5O6) 836 [M+H]+; Tr = 1,53 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00167] Em uma solução agitada do produto da Etapa A (850 mg, 1,02 mmol) em diclorometano (20 mL) é adicionado ácido trifluoroacé- tico (5 mL), e a mistura é agitada durante 1 h. Água é adicionada, seguida por solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N até a fase aquosa tornou-se básica. A fase orgânica é em seguida separada, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; Tr = 1,12 (Método B)
Preparação 7ab: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N -metil-3-{6-[(3 R )-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluoroacético Etapa A: terc-Butil 5-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00168] A mistura de THF (20 mL) e água (8 mL) é desgaseificada por múltiplos ciclos de evacuação / purga com nitrogênio e borbulha- mento com nitrogênio através do mix. 20 mL desta mistura são subsequentemente adicionados por meio de seringa até uma mistura do brometo da Preparação 1f (0,88g, 1,87 mmol), do éster borônico da Preparação 4a (1,09 g, 2,25 mmol) e carbonato de césio (1,22 g, 3,74 mmol) sob nitrogênio. PdCl2(Ata-Phos)2 (66 mg, 0,09 mmol) é em seguida adicionado, e a reação é imediatamente aquecida sob irradiação de micro-ondas a 95°C durante 20 min.
[00169] A mistura reacional é diluída com acetato de etila (100 mL) e sequencialmente lavada com água (2 x 50 mL), em seguida NaCl saturado (aq) (2 x 50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida (CombiFlash, 80 g, eluindo com gradiente 0 a 80% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o produto como uma espuma. LC/MS (C47H50N4O5) 751 [M+H]+; Tr = 1,61 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluoro- acético
[00170] Em uma solução do produto da Etapa A (152 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,7 mL), e a reação é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. O solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante é triturado com éter coletado por filtração. LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; Tr = 2,39 (Método A)
Preparação 7ba: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-5- [6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolina-2-carboxilato
[00171] Ácido 6-bromo-2-terc-butoxicarbonil-isoindolina-5-carboxíli- co (0,70 g), TBTU (0,823 g) e DMAP (25 mg) foi dissolvido em diclo- rometano (35 ml) e di-isopropiletilamina (1,75 ml) foi adicionada. Depois de 3 minutos de agitação em temperatura ambiente, cloridrato de 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil]morfolina (0,656 g) foi adicionado e agitado durante 1h. Depois da conclusão da reação, foi diluído com diclorometano (100 ml) e lavado com água (50 ml), secado em sulfato de sódio e evaporado. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano / metanol, gradiente 1-10%) para produzir o composto título. Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C28H34BrN3O4 [M+H]+ calculado : 556,1813 [M+H]+ medido : 556,1790 IR v: C-H: 2930 cm'1; >C=O: 1697, 1635 cm-1; C-O-C: 1113 cm-1
Etapa B: terc-Butil 5-[4-[(4-benziloxifenil)-metil-carbamoil]-1,5- dimetil-pirrol-2-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carbonil]isoindolina-2-carboxilato
[00172] O produto da Etapa A (284 mg, 0,51 mmol) e N-(4- benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-pirrol-3-carboxamida (205 mg, 0,61 mmol) da Etapa C da Preparação 4b foram dissolvidos em dimetilacetamida (5 mL), em seguida nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min. Acetato de potássio (0,11 g, 1,12 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (20 mg) foram adicionados à mistura em seguida foi aquecida até 140 °C, em seguida depois de 20 min de agitação, água (20 μ L) foi adicionada. Agitação a 140 °C sob atmosfera de nitrogênio foi continuada durante 16 horas adicionais. A mistura re- acional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL), secada em Na2SO4 e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano / metanol, gradiente 1-10%) para produzir o composto título.
Etapa C: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)- 3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida
[00173] O produto da Etapa B (140 mg) foi agitado em HCl a 4M em solução de dioxano (15 ml) durante 30 min em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, todos os solventes foram removidos para produzir 170 mg do produto título.
Preparação 7bb: N -[4-(Benzilóxi)fenil]- N ,1,2-trimetil-5-{6-[(3 R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00174] A mistura de N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida da Etapa C da Preparação 4b (150 mg, 0,45 mmol), do brometo da Preparação 1f (317 mg, 0,67 mmol) e potássio acetato (88 mg, 0,9 mmol) em dimetilacetamida (2 mL) é desgaseificada por bor- bulhamento com gás nitrogênio durante 20 min. Dicloreto de bis(trife- nilfosfina)paládio (31,5 mg, 0,04 mmol) é adicionado, e a reação é aquecida a 144 oC. Durante as próximas 8 h, 2 outras porções de 0,1 eq de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio são adicionadas. A reação é em seguida deixada agitar durante aproximadamente 16 h. A reação é permitida resfriar em temperatura ambiente, e é concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água, separado, e a fase orgânica é lavada com água, secada (sulfato de magnésio), e concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia de coluna rápida (24 g de sílica, gradiente de isoexano para acetato de etila) para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C45H48N4O5) 725 [M+H]+; Tr = 1,57 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N, 1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00175] Em uma solução do produto da Etapa A (260 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (1 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A mistura é dividida entre água e diclorometano, e basificada com hidróxido de sódio aquoso a 1M. A fase orgânica é secada (sulfato de magnésio), evaporada e purificada em CombiFlash (12 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto como um sólido vítreo. LC/MS (C40H40N4O3) 625 [M+H]+; Tr = 1,20 (Método B)
Preparação 7fa: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6- [(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolin-5-il]indolizina-1-carboxamida Etapa A: N-(4-Benziloxifenil)-N-metil-indolizina-1-carboxamida
[00176] Ácido indolizina-1-carboxílico (0,4 g, 5,6 mmol) foi dissolvido em mistura de diclorometano/THF (40/40 ml) em seguida 1-cloro- N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,8 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois da conclusão da formação de cloreto de acila, a mistura foi evaporada e re- dissolvida em diclorometano seco (50 mL). Cloridrato de 4-benzilóxi-N- metilanilina (1,67 g, 6,7 mmol) e trietilamina (2,34 mL, 16,75 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A solução foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada e salmoura, em seguida secada em Na2SO4 e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano / metanol, gradiente 1-10%) para produzir o material desejado.
Etapa B: terc-Butil 5-[1-[(4-benziloxifenil)-metil-carba- moil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carbonil]isoindolina-2-carboxilato
[00177] O composto da Preparação 1e (278 mg, 0,5 mmol), e o produto da Etapa A (240 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos em dimetilacetamida (5 mL), em seguida nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min. Acetato de potássio (0,11 g, 1,12 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (20 mg) foram adicionados à mistura, foram aquecidos a 110 °C, em seguida depoi s de 20 min a agitação de água (20 μ L) foi adicionada. Agitação a 110 °C sob um atmosfera de nitrogênio foi continuada durante 5 horas adicionais. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo foi dissolvido em THF, filtrado através de uma almofada de Celite e depois da remoção do solvente por evaporação, o produto cru foi purificado por HPLC preparativa (H2O- TFA/acetonitrila; eluição de gradiente). O pH das frações combinadas apropriadas foi ajustado em 10 por Na2CO3, em seguida a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado, em seguida secado para produzir o composto título.
Etapa C: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3- (morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolin-5-il]indolizina-1-carboxamida
[00178] O produto da Etapa B (167 mg) foi agitado em HCl a 4M em solução de dioxano (15 ml) durante 30 min em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, todos os solventes foram removidos para proporcionar o produto desejado.
Preparação 7fb: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6- [(3R)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolin-5- il]indolizina-1-carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-[ 1-[(4-benziloxifenil)-metil-carbamoil]in- dolizin-3-il]-6-[(3R)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolina-2-carboxilato
[00179] O procedimento é como na Etapa B da Preparação 7fa, substituindo terc-Butil 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolina-2-carboxilato com o composto da Preparação 1f . O produto é purificado por HPLC preparativa (H2O- TFA/acetonitrila; eluição de gradiente).
Etapa B: Cloridrato de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolin-5- il]indolizina-1-carboxamida
[00180] O procedimento é como na Etapa C da Preparação 7fa, substituindo terc-butil 5-[1-[(4-benziloxifenil)-metil-carbamoil]indolizin-3- il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]isoindolina-2-carboxilato com o produto da Etapa A.
[00181] Os seguintes Exemplos são obtidos usando os compostos das Preparações apropriadas descritas acima. Quando nenhum procedimento específico é detalhado, o Exemplo correspondente pode ser obtido por repetição do procedimento descrito por Exemplos análogos (isto é, cuja estrutura é fechada) detalhado em outra parte na especifi- cação, escolhendo os materiais de partida apropriados e usando o conhecimento básico do homen versado na técnica.
Exemplo 1: terc-Butil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00182] O procedimento é descrito na Etapa A da Preparação 6e. LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B)
Exemplo 2: Dicloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00183] O procedimento é descrito na Etapa B da Preparação 6e. LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; Tr = 0,89 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H45N5O4 [M+H]+ calculado : 660,3544 [M+H]+ medido : 660,3522
Exemplo 3: 3-[2-(Benzenossulfonil)-7-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: 4-{N-metil 3-[2-(benzenossulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-amido}fenil benzenossulfonato
[00184] Em uma solução do produto da Preparação 6e (35 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (1 mL) é adicionado trietilamina (52 μL, 0,375 mmol), e a mistura é resfriada a 0 oC. Cloreto de benzenossulfonila (17 μL, 0,13 mmol) é adicionado gota a gota, e a mistura resultante é agi- tada a 0 oC durante 1 h. A reação é diluída com diclorometano, lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, seguido por salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente é removido em vácuo, e o produto cru é purificado em CombiFlash (4 g de sílica; diclorome- tano a 5% de MeOH/diclorometano). LC/MS (C52H53N5O8S2) 798 [M-C6H5SO2]-; Tr = 1,41 (Método B)
Etapa B: 3-[2-(Benzenossulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00185] O produto da Etapa A é dissolvido em metanol (2 mL), hidróxido de potássio (10 eq) é adicionado, e a mistura resultante é permitida agitar em temperatura ambiente durante 7 h. Concentração em vácuo e purificação em CombiFlash (4 g de sílica; diclorometano a 5% de metanol/diclorometano) proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6S [M+H]+ calculado : 800,3476 [M+H]+ medido : 800,3485
Exemplo 4: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- fenilmetanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00186] O procedimento é como no processo de Exemplo 3, substituindo cloreto de benzenossulfonila na Etapa A com cloreto de fenilme- tanossulfonila. LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; Tr = 1,23 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O6S [M+H]+ calculado : 814,3633 [M+H]+ medido : 814,3602
Exemplo 5: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- (naftaleno-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00187] O procedimento é como no processo do Exemplo 3, substituindo cloreto de benzenossulfonila na Etapa A com cloreto de naftale- no-2-sulfonila. LC/MS (C50H51N5O6S) 850 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C50H51N5O6S [M+H]+ calculado : 850,3633 [M+H]+ medido : 850,3624
Exemplo 6: terc-Butil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxilato
[00188] A solução do produto da Etapa A da Preparação 7aa (16 mg, 0,02 mmol) em etanol (10 mL) é adicionada a Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celi- te, subsequentemente eluindo com metanol, e removendo os solventes sob pressão reduzida. LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H51N5O6 [M+H]+ calculado : 746,3912 [M+H]+ medido : 746,3909
Exemplo 7: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de dicloridrato
[00189] O Exemplo 6 (45 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol, e a isto foi adicionado solução a 4M de HCl em 1,4-dioxano (1 mL), e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hr. A reação foi em seguida diluída com dietil éter seco (aproximadamente 5 mL), e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com um mínimo de dietil éter gelado para proporcionar o produto. LC/MS (C39H43N5O4) 646 [M+H]+; Tr = 0,89 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C39H43N5O4 [M+H]+ calculado : 646,3388 [M+H]+ medido : 646,3385
Exemplo 8: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida; sal de cloridrato Etapa A: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00190] Em uma solução de produto obtido da Preparação 7aa (50 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (0,1 mmol), e a mistura foi resfriada a 0 °C. À solução resultante foi adicionado gota a gota cloreto de 2-fenilacetila (0,102 mmol) e depois de 5 min, a reação foi diluída com diclorometa- no e lavada sequencialmente com hidróxido de sódio a 1M aquoso e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, fil- trado e concentrado em vácuo, adsorvido em isolute, e purificado por cromatografia (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 40 g RediSep™) eluindo em um gradiente de iso-hexano a 25 % de acetato de etila. O resíduo foi em seguida dissolvido em etanol (5 mL) e a isto foi adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura foi filtrada através de celite, subsequentemente eluindo com metanol, e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em isolute e purificado por cromatografia (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™) eluindo em um gradiente de diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; Tr = 1,18 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de cloridrato
[00191] O produto da Etapa A foi dissolvido em álcool isopropílico (0,5 mL) e HCl etéreo (1M; 0,13 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 min, em seguida concentrada em vácuo. Trituração do resíduo com éter proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H49N5O5 [M+H]+ calculado : 764,3806 [M+H]+ medido : 764,3807
Exemplo 9: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3- fenilpropanoil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00192] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de 3-fenilpropanoíla. LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; Tr = 1,19 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O5 [M+H]+ calculado : 778,3963 [M+H]+ medido : 778,3973
Exemplo 10: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00193] O procedimento é como descrito no Exemplo 7, substituindo Exemplo 6 com o produto da Preparação 7ab. LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; Tr = 1,04
Exemplo 11: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- propanoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-propanoil-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00194] Em uma solução do composto da Preparação 7aa (50 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado DIPEA (17 uL, 0,10 mmol), e a mistura é resfriada a 0 oC. Propionil cloreto (9 uL, 0,10 mmol) é adicionado gota a gota, e depois de 30 min a mistura é diluída com diclorometano, lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1M e salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; dicloro- metano a 5% de MeOH/diclorometano) proporcionou o produto como um sólido vítreo. LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; Tr = 1,30 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00195] A solução do produto da Etapa A (18,7 mg, 0,024 mmol) em etanol (5 mL) é adicionada a Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celite, subsequentemente eluindo com metanol, e removendo os solventes sob pressão reduzida. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; diclorometano a 5% de MeOH/diclorometano) para proporcionar o produto desejado como um sólido vítreo. LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B)
Etapa C: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- propanoil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00196] O produto da Etapa B é dissolvido em álcool isopropílico (0,5 mL) e HCl etéreo (1M; 0,13 mL) é adicionado. A mistura é agitada durante 30 min, em seguida concentrada em vácuo. Trituração do resíduo com éter proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H47N5O5 [M+H]+ calculado : 702,3650 [M+H]+ medido : 702,3684
Exemplo 12: Cloridrato de 3-{2-benzoil-6-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00197] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de benzoíla. LC/MS (C46H47N5O5) 750 [M+H]+; Tr = 1,17 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O5 [M+H]+ calculado : 750,3650 [M+H]+ medido : 750,3648
Exemplo 13: terc-Butil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00198] O procedimento é descrito no Exemplo 6, substituindo o produto obtido na Etapa A da Preparação 7aa com o produto obtido na Etapa A da Preparação 7ab. LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; Tr = 1,42 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H44N4O5 [M+H]+ calculado : 661,3384 [M+H]+ medido : 661,3352
Exemplo 14: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00199] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab. LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O4 [M+H]+ calculado : 679,3279 [M+H]+ medido : 679,3298
Exemplo 15: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00200] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de 3-fenilpropanoíla. LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; Tr = 2,57 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H44N4O4 [M+H]+ calculado : 693,3435 [M+H]+ medido : 693,3441
Exemplo 16: Cloridrato de fenil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato
[00201] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com fenil cloroformiato. LC/MS (C46H47N5O6) 766 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O6 [M+H]+ calculado : 766,3599 [M+H]+ medido : 766,3602
Exemplo 17: Cloridrato de N - terc-butil-5-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-2-carboxamida Etapa A: 5-(1-{[4-(Benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il)-N-terc-butil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00202] Em uma solução do composto da Preparação 7aa (30 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado DIPEA (10 uL, 0,06 mmol), e a mistura é resfriada a 0 °C. terc-Butil i socianato (7 uL, 0,06 mmol) é adicionado, e a reação é agitada durante 10 min, em seguida diluída com diclorometano e lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1M e salmoura. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isolute e purificado em Combi- Flash (4 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol / diclorometa- no) para proporcionar o produto desejado como um sólido vítreo que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa B: N-terc-Butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00203] O produto da Etapa A (25 mg) é dissolvido em EtOH e a isto é adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura é permitida agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A reação é filtrada através de celite, eluindo com metanol e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; Tr = 2,20 (Método A)
Etapa C: Cloridrato de N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-2-carboxamida
[00204] Em uma solução do produto da Etapa B em álcool isopropí- lico (0,5 mL) é adicionado HCl etéreo (1M; 0,17 mL, 0,17 mmol), e a mistura é agitada durante 30 min. O solvente é removido em vácuo e trituração com éter proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H52N6O5 [M+H]+ calculado : 745,4072 [M+H]+ medido : 745,4081
Exemplo 18: Cloridrato de 3-[2-(etanossulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00205] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de etanossulfonila. LC/MS (C41H47N5O6S) 738 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O6S [M+H]+ calculado : 738,3320 [M+H]+ medido : 738,3316
Exemplo 19: Cloridrato de 3-[2-(benzenossulfonil)-6-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00206] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de benzenossulfonila. LC/MS (C45H47N5O6S) 786 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H47N5O6S [M+H]+ calculado : 786,3320 [M+H]+ medido : 786,3339
Exemplo 20: 3-{2-Ciclopropanocarbonil-6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00207] O procedimento é como descrito na Etapa A e Etapa B do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de ciclopropanocarbonila. LC/MS (C39H40N4O4) 629,7 [M+H]+; Tr = 2,41 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C39H40N4O4 [M+H]+ calculado : 629,3122 [M+H]+ medido : 629,3129
Exemplo 21: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- feniletanossulfonil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00208] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de 2-feniletano-1-sulfonila. LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B)
Exemplo 22: Cloridrato de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- (piridina-3-sulfonil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00209] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de piridina-3-sulfonila. LC/MS (C44H46N6O6S) 787 [M+H]+; Tr = 1,09 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H46N6O6S [M+H]+ calculado : 787,3272 [M+H]+ medido : 787,3243
Exemplo 23: 3-[2-(2-Benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-3-[ 2-(2-benzilpropanoil)-6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00210] Em uma solução do produto da Preparação 7ab (52 mg, 0,07 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (37 μL, 0,21 mmol) e HBTU (27 mg, 0,07 mmol), seguido por ácido 2-metil-3-fenilpropanoico (17 mg, 0,10 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h, em seguida dividida entre acetato de etila e água, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; gradiente de iso-hexano para acetato de etila) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C52H52N4O4) 797 [M+H]+; Tr = 2,91 (Método A)
Etapa B: 3-[2-(2-Benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00211] O produto da Etapa A foi dissolvido em etanol (10 mL) e a isto foi adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura foi permitida agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A reação foi filtrada através de celite, eluindo com metanol e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; gradiente de iso-hexano para acetato de etila) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; Tr = 2,64 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O4 [M+H]+ calculado : 707,3592 [M+H]+ medido : 707,3600
Exemplo 24: 3-(2-{2-[(4-Clorofenil)metil]propanoil}-6-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00212] Em uma solução do produto do Exemplo 10 (20 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados TEA (13 ul, 0,09 mmol), HATU (12 mg, 0,03 mmol), e o ácido 3-(4-clorofenil)-2- metilpropanoico (6 mg, 0,03 mmol), e agitados em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com dicloro- metano e lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometano para 10% de meta- nol/diclorometano. LC/MS (C45H45N4O4Cl) 741 [M+H]+; Tr = 2,71 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H45N4O4Cl [M+H]+ calculado : 741,3202 [M+H]+ medido : 741,3246
Exemplo 25: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[(4- metilfenil)metil]propanoil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00213] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com 2-metil-3-(4- metilfenil)propanoico. LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; Tr = 2,70 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H48N4O4 [M+H]+ calculado : 721,3748 [M+H]+ medido : 721,3740
Exemplo 26: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4- (trifluorometóxi)fenil]acetil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00214] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido 2-[4- (trifluorometóxi)fenil]acético. LC/MS (C44H41N4O5F3) 763 [M+H]+; Tr = 2,70 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H41N4O5F3 [M+H]+ calculado : 763,3102 [M+H]+ medido : 763,3102
Exemplo 27: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluo- roacético Etapa A: terc-Butil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00215] O produto da Preparação 6ab (95 mg, 0,12 mmol) é dissolvido em etanol (5 mL) e a isto é adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica), e a mistura é permitida agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 6 h. A reação é filtrada através de ce- lite, eluindo com metanol e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; Tr = 1,43 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluoro- acético
[00216] O produto da Etapa A é dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) é adicionado. Depois de agitação durante aproximadamente 16 h em temperatura ambiente, a reação é concentrada em vácuo e azeotropada com tolueno (x3) para proporcionar o produto desejado como o sal de ácido trifluoroacético. LC/MS (C36H38N4O3) 575 [M+H]+; Tr = 1,00 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C36H38N4O3 [M+H]+ calculado : 575,3017 [M+H]+ medido : 575,2998
Exemplo 28: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00217] O procedimento é como descrito na Etapa B do Exemplo 29, substituindo o composto da Etapa A com o Exemplo 10, e substituindo ciclo-hexilacetaldeído com piridina-2-carbaldeído. LC/MS (C41H41N5O3) 652 [M+H]+; Tr = 1,06 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H41N5O3 [M+H]+ calculado : 652,3282 [M+H]+ medido : 652,3269
Exemplo 29: 3-[2-(2-Ciclo-hexiletil)-6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00218] Em uma solução do composto da Etapa A da Preparação 7ab (150 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (5 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL), e a reação é agitada durante aproximadamente 16 h. A mistura é diluída com diclorometano, lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1N, secada (sulfato de magnésio) e condensada sob pressão reduzida. Purificação em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano a 10% de metanol/diclorometano) proporcionou o produto desejado como uma goma. LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; Tr = 1,2 (Método B)
Etapa B: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-3-[2-(2-ciclo-hexiletil)-6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00219] Em uma solução em agitação do produto da Etapa A (57,5 mg, 0,088 mmol) em THF (2 mL) é adicionado ciclo-hexilacetaldeído (13,4 mg, 0,11 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (22,5 mg, 0,106 mmol), e a reação foi agitada durante aproximadamente 16 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e purificada em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano a 3% de metanol/dicloro- metano) para proporcionar o produto desejado como uma goma. LC/MS (C50H56N4O3) 761 [M+H]+; Tr = 1,37 (Método B)
Etapa C: 3-[2-(2-Ciclo-hexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00220] Em uma solução do produto da Etapa B (13 mg, 0,019 mmol) em diclorometano (2 mL), resfriada a 0 oC, é adicionado triclore- to de boro (solução a 2M em diclorometano; 0,1 mL, 0,2 mmol). Depois de 5 h, a reação é extinguida por adição de metanol e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa proporcionou o produto desejado. LC/MS (C43H50N4O3) 671 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H50N4O3 [M+H]+ calculado : 671,3956 [M+H]+ medido : 671,3955
Exemplo 30: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilpropil)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00221] O procedimento é como descrito na Etapa B do Exemplo 29, substituindo o composto da Etapa A com o Exemplo 10, e substituindo ciclo-hexilacetaldeído com 3-fenilpropanal. LC/MS (C44H46N4O3) 679 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H46N4O3 [M+H]+ calculado : 679,3643 [M+H]+ medido : 679,3612
Exemplo 31: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4- il]acetil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4- il]acetil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida
[00222] Em uma solução do produto da Preparação 7ab (50 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados trietilamina (29,2 μL, 0,21 mmol) e HATU (27 mg, 0,07 mmol), seguido por ácido 2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acético (14,46 mg, 0,07 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; diclorometano a 5% de metanol em diclorometano gradiente) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C51H47N7O4S) 854 [M+H]+; Tr = 2,77 (Método A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4- il]acetil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida
[00223] A solução do produto da Etapa A (1 eq, 46 mg) em dicloro- metano (5 ml) foi resfriada a 0 °C e a isto foi adi cionado tricloreto de boro (1M em diclorometano, 100 μL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h, e em seguida extinguida com metanol e dividida entre diclorometano e água. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; diclorometano para metanol a 10% em gradiente de diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C44H41N7O4S) 764 [M+H]+; Tr = 2,44 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H41N7O4S [M+H]+ calculado : 764,3014 [M+H]+ medido : 764,2994
Exemplo 32: 3-[2-(3-Ciclo-hexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-3-[2-(3-ciclo-hexilpropanoil)-6-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00224] Em uma solução do composto da Preparação 7ab (52 mg, 0,066 mmol) em THF (3 mL) são adicionados DIPEA (37 μL, 0,21 mmol) e HBTU (27 mg, 0,07 mmol) seguido por ácido 3-ciclo- hexilpropiônico (18 μL, 0,10 mmol), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h.
[00225] A reação é dividida entre água e acetato de etila, separada, e a fase orgânica é secada (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de iso-hexano para acetato de etila proporcionou o produto como uma goma. LC/MS (C51H56N4O4) 789 [M+H]+; Tr = 3,00 (Método A)
Etapa B: 3-[2-(3-Ciclo-hexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00226] A solução do produto da Etapa A (50 mg, 0,06 mmol) em etanol (10 mL) é adicionada à Pd/C (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celite, eluindo com metanol, e em seguida concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com um gradiente de diclorometa- no para 5% de metanol/diclorometano para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C44H50N4O4) 699 [M+H]+; Tr = 2,76 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H50N4O4 [M+H]+ calculado : 699,3905 [M+H]+ medido : 699,3926
Exemplo 33: 3-{2-Benzil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)- N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00227] O procedimento é como descrito na Etapa B do Exemplo 29, substituindo o composto da Etapa A com o composto do Exemplo 10, e substituindo ciclo-hexilacetaldeído com benzaldeído. LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; Tr = 1,11 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O3 [M+H]+ calculado : 651,3330 [M+H]+ medido : 651,3300
Exemplo 34: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-propanoil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00228] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de propanoíla. LC/MS (C39H42N4O4) 631 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C39H42N4O4 [M+H]+ calculado : 631,3279 [M+H]+ medido : 631,3252
Exemplo 35: 3-{2-Benzoil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00229] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de benzoíla. LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O4 [M+H]+ calculado : 679,3279 [M+H]+ medido : 679,3331
Exemplo 36: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00230] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ab. LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; Tr = 1,32 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H44N4O4 [M+H]+ calculado : 693,3435 [M+H]+ medido : 693,3447
Exemplo 37: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00231] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de 3-fenilpropanoíla. LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; Tr = 1,36 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O4 [M+H]+ calculado : 707,3592 [M+H]+ medido : 707,3557
Exemplo 38: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- fenilmetanossulfonil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00232] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de fenil- metanossulfonila. LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; Tr = 1,15 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6S [M+H]+ calculado : 800,3476 [M+H]+ medido : 800,3487
Exemplo 39: 3-[2-(Benzenossulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00233] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de benzenossulfonila. LC/MS (C42H42N4O5S) 715 [M+H]+; Tr = 1,37 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O5S [M+H]+ calculado : 715,2949 [M+H]+ medido : 715,2937
Exemplo 40: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-fenilmetanossulfonil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00234] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de fenilmetanossulfonila. LC/MS (C43H44N4O5S) 729 [M+H]+; Tr = 1,37 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H44N4O5S [M+H]+ calculado : 729,3105 [M+H]+ medido : 729,3135
Exemplo 41: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(naftaleno-2-sulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00235] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de naftaleno-2-sulfonila. LC/MS (C46H44N4O5S) 765 [M+H]+; Tr = 1,44 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H44N4O5S [M+H]+ calculado : 765,3105 [M+H]+ medido : 765,3140
Exemplo 42: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3- il)acetil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3- il)acetil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina- 1-carboxamida
[00236] Em uma solução do produto da Preparação 7aa (40 mg, 0,05 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionado trietilamina (28 μL, 0,2 mmol) e HBTU (19 mg, 0,05 mmol) seguido por cloridrato de ácido 2- (piridin-3-il)acético (9,4 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada em vácuo e diretamente usado na próxima etapa. LC/MS (C53H54N6O5) nenhuma ionização; Tr = 1,20 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00237] O produto da Etapa A (25 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e resfriado a 0 °C. A isto foi adicionado tricloreto de boro (1M; 0,15 mL, 0,15 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi vertida em gelo/água e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; diclorometa- no para 5% de metanol/ diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C46H48N6O5) 765 [M+H]+; Tr = 0,95 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H48N6O5 [M+2H]2+ calculado : 383,1916 [M+2H]2+ medido : 383,1952
Exemplo 43: terc-Butil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00238] O procedimento é descrito nas Etapas A e B do Exemplo 44. LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; Tr = 1,47 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O5 [M+H]+ calculado : 723,3541 [M+H]+ medido : 723,3546
Exemplo 44: N -(4-Hidroxifenil)-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-fenil- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00239] Uma mistura de THF (20 mL) e água (8 mL) é desgaseifi- cada por múltiplos ciclos de evacuação / purga com nitrogênio e bor- bulhamento com nitrogênio. 4 mL desta mistura são adicionados por meio de seringa a uma mistura do éster borônico da Preparação 4f (117 mg, 0,28 mmol), o brometo da Preparação 1f (169 mg, 0,36 mmol) e carbonato de césio (182 mg, 0,56 mmol). Nitrogênio é borbulhado através da mistura durante outros 3 mins. Bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (10 mg, 5 % em mol) é adicionado, e a reação é imediatamente aquecida a 95 oC sob irradiação de micro-ondas durante 30 mins.
[00240] A mistura reacional é diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada sequencialmente com água (2 x 30 mL) e NaCl saturado (aq) (1 x 50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia rápida (CombiFlash, 12 g de sílica, eluindo com gradiente 0 a 100% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o produto como um óleo. LC/MS (C52H52N4O5) 813 [M+H]+; Tr = 1,66 (Método B)
Etapa B: terc-Butil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00241] A solução do produto da Etapa A (94 mg, 0,12 mmol) em etanol (5 mL) é hidrogenada em catalisador de Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura foi filtrada através de celite, eluindo com etanol e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (CombiFlash Rf, coluna de sílica SiO2 de 4 g) eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano proporcionou o produto como um sólido. LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; Tr = 1,47 (Método B)
Etapa C: N-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-fenil- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00242] Em uma solução do produto da Etapa B (40 mg, 0,055 mmol) em diclorometano anidroso (4 mL) sob nitrogênio é adicionado ácido trifluoroacético (180 uL, 2,33 mmol), e a reação é agitada durante aproximadamente 16 h. A mistura é diluída com diclorometano (25 mL) e lavada sequencialmente com solução de NaOH a 1M (aq) (20 mL) e solução de NaCl (aq) saturada (20 mL). A fase orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (CombiFlash Rf, 4g, coluna SilaSep) eluindo com 0 a 15% de Metanol em diclorometano para proporcionar um sólido vítreo. Trituração com dietil éter e evaporação proporcionaram o produto desejado como um sólido. LC/MS (C40H38N4O3) 623 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H38N4O3 [M+H]+ calculado : 623,3017 [M+H]+ medido : 623,3028
Exemplo 45: Fenil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00243] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com fenil cloroformiato. LC/MS (C42H40N4O5) 681 [M+H]+; Tr = 1,36 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H40N4O5 [M+H]+ calculado : 681,3071 [M+H]+ medido : 681,3057
Exemplo 46: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00244] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com fenil cloroformiato. LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O5 [M+H]+ calculado : 695,3228 [M+H]+ medido : 695,3193
Exemplo 47: terc-Butil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: terc-Butil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00245] O procedimento é descrito na Etapa A da Preparação 6ab. LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; Tr = 1,62 (Método B)
Etapa B: terc-Butil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00246] A solução do produto da Etapa A (50 mg, 0,07 mmol) em etanol (5 mL) é adicionada à Pd/C (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celite, eluindo com metanol, e em seguida concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com um gradiente de diclorometa- no para 5% de metanol/diclorometano para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; Tr = 1,42 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H46N4O5 [M+H]+ calculado : 675,3541 [M+H]+ medido : 675,3571
Exemplo 48: N - terc-Butil-6-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxamida
[00247] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com 2-isocianato-2- metilpropano. LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O4 [M+H]+ calculado : 674,3701 [M+H]+ medido : 674,3706
Exemplo 49: 3-{2-[2-(4-Clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-3-{2-[2-(4-clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00248] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com cloreto de 2-(4- clorofenóxi)acetila. LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; Tr = 1,56 (Método B)
Etapa B: 3-{2-[2-(4-Clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00249] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 42, substituindo com o produto da Etapa A do Exemplo 42 com o produto da Etapa A do Exemplo 49. LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; Tr = 1,37 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N4O5Cl [M+H]+ calculado : 729,2838 [M+H]+ medido : 729,2809
Exemplo 50: 3-{2-[2-(3-Clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00250] O procedimento é como no Exemplo 49, substituindo cloreto de 2-(4-clorofenóxi)acetila na Etapa A com cloreto de 2-(3- clorofenóxi)acetila. LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; Tr = 1,37 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N4O5Cl [M+H]+ calculado : 729,2838 [M+H]+ medido : 729,2871
Exemplo 51: N-(4-Hidroxifenil)-3-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H44N4O5 [M+H]+ calculado : 709,3392 [M+H]+ medido : 709,3382 Exemplo 52: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00251] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de 2-fenoxiacetila. LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O5 [M+H]+ calculado : 695,3228 [M+H]+ medido : 695,3252
Exemplo 53: 3-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00252] O procedimento é como no Exemplo 24, substituindo o produto do Exemplo 10 com o produto do Exemplo 27, e substituindo ácido 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico com ácido 2-(4-cianofenil)acético. LC/MS (C45H43N5O4) 718 [M+H]+; Tr = 1,29 Exemplo 54: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; Tr = 2,65 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O4 [M+H]+ calculado : 707,3592 [M+H]+ medido : 707,3556
Exemplo 55: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida Etapa A: terc-Butil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00253] Em uma solução do composto da Etapa A da Preparação 7ab (400 mg, 0,53 mmol) em etanol (10 mL) é adicionado Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica para proporcionar o produto como um sólido vítreo. LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; sal de ácido trifluoroacético
[00254] Em uma solução do produto da Etapa A (300 mg) em diclo- rometano (5 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (excess), e a mis- tura é permitida agitar em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação é concentrada em vácuo e triturada com éter para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; Tr = 1,01 (Método B)
Etapa C: Cloreto de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carbonila
[00255] Em uma solução do produto da Etapa B (100 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 mL), resfriada a 0 oC, é adicionado DIPEA (61 uL, 0,37 mmol) seguido por adição em porções de trifosgênio (44 mg, 0,15 mmol). A reação é permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida dividida entre diclorometano e HCl a 1M aquoso. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para proporcionar o produto como uma mistura de triclorometil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato e cloreto de 5-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carbonila, que foi usada diretamente na próxima etapa sem outra purificação. LC/MS (C37H35Cl3N4O5) 721 [M+H]+; Tr = 1,44, (C36H35ClN4O4) 623 [M+H]+; Tr = 1,32 (Método B)
Etapa D: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00256] Em uma solução do produto da Etapa C (50 mg, 0,07 mmol) em acetonitrila (2 mL) é adicionado metilamina (2M em THF; 346 uL, 0,69 mmol) e DIPEA (61 uL, 0,31 mmol), e a mistura é agitada durante aproximadamente 16 h. O solvente é removido em vácuo, e o resíduo é dividido entre acetato de etila e água, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e uma solução aquosa a 1M de NaOH (5 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de 1 h, a mistura é diluída com água, acidificada com HCl a 1M aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secados em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. Purificação em Com- biFlash (4 g de sílica, diclorometano para 5% de MeOH/diclorometano) proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C37H39N5O4) 618 [M+H]+; Tr = 2,27 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C37H39N5O4 [M+H]+ calculado : 618,3075 [M+H]+ medido : 618,3069
Exemplo 56: 3-[2-(etanossulfonil)-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00257] O procedimento é como descrito na Etapa A e Etapa B do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com cloreto de etanossulfonila. LC/MS (C38H42N4O5S) 667 [M+H]+; Tr = 1,27 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C38H42N4O5S [M+H]+ calculado : 667,2949 [M+H]+ medido : 667,2935 1 Exemplo 57: 3-{2-Etil-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida LC/MS (C38H42N4O3) 603 [M+H]+; Tr = 1,05 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C38H42N4O3 [M+H]+ calculado : 603,3330 [M+H]+ medido : 603,3270
Exemplo 58: 4-Aminofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: 4-nitrofenil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00258] Em uma solução do produto da Preparação 7ab (43 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 4-nitrofenil cloro- formiato (18 mg, 0,09 mmol) e permitido agitar em temperatura ambiente aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCl a 1N, NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo, e empregada adiante assumindo transformação quantitativa. LC/MS (C50H47N5O7) 830 [M+H]+; Tr = 1,58 (Método B)
Etapa B: 4-Aminofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00259] Em uma solução do composto da Etapa A (54 mg, 0,07 mmol) em etanol (10 mL) é adicionado Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. LC/MS (C43H43N5O5) 708 [M-H]-; Tr = 1,26 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H43N5O5 [M+H]+ calculado : 710,3337 [M+H]+ medido : 710,3302
Exemplo 59: 4-Acetamidofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil] -5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00260] 4-Aminofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato [Exemplo 58] (23 mg, 0,03 mmol) é dissolvido em diclorometano (5 mL) seguido pela adição de DIPEA (0,17 mL, 1 mmol) e resfriado a 0°C . Cloreto de acetila (3 μL, 0,04 mmol) é adicionado, e a mistura reacional é agitada durante aproximadamente 16 h em temperatura ambiente. Amônia em metanol (7 N; 1 mL) é adicionado, e a mistura resultante é lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por FlashChrom (24 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol/diclorometano). LC/MS (C45H45N5O6) 752 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H45N5O6 [M+H]+ calculado : 752,3443 [M+H]+ medido : 752,3461
Exemplo 60: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-N-fenil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxamida
[00261] O procedimento é como descrito na Etapa A e Etapa B do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com fenil isocianato. LC/MS (C42H41N5O4) 680 [M+H]+; Tr = 1,29 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H41N5O4 [M+H]+ calculado : 680,3231 [M+H]+ medido : 680,3225
Exemplo 61: N -Benzil-5-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00262] O procedimento é como descrito na Etapa A e Etapa B do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com benzil isocianato. LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; Tr = 1,28 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H43N5O4 [M+H]+ calculado : 694,3388 [M+H]+ medido : 694,3392
Exemplo 62: Benzil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00263] A solução do produto obtido do Exemplo 10 (53 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi resfriada a 0 °C e a isto foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (0,18 mmol) e benzil cloroformiato (14,7 mg, 0,09 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e salmoura. O ex- trato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (Combi- Flash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; gradiente de diclorome- tano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; Tr = 1,40 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O5 [M+H]+ calculado : 695,3228 [M+H]+ medido : 695,3241
Exemplo 63: Fenil 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato
[00264] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7bb, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com fenil cloroformiato. LC/MS (C40H38N4O5) 655 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H38N4O5 [M+H]+ calculado : 655,2915 [M+H]+ medido : 655,2897
Exemplo 64: 1H -pirrolo[ 2,3-b ]piridin-5-ilmetil 5-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-carboxilato Etapa A: 4-Nitrofenil 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil carbonato
[00265] Em uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetanol (148 mg, 1 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (261 μL, 1,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 4-nitrofenil cloroformiato (202 mg, 1 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de concentração em vácuo, purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; acetato de etila) proporcionou o material desejado. LC/MS (C15H11N3O5) 314 [M+H]+; Tr = 1,19 (Método B)
Etapa B: 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil 5-{ 1 -[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato
[00266] Em uma solução do produto do Exemplo 10 (10 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionado N,N-di-isopro- piletilamina (11 μL, 0,06 mmol) seguido pelo produto da Etapa A (6 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Depois deste momento, mais N,N-di- isopropiletilamina (11 μL, 0,06 mmol) e produto da Etapa A (6 mg, 0,02 mmol) foram adicionados para afetar a conversão total. Purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; gradiente de iso-hexano para acetato de etila) seguido por evaporação e trituração com dietil éter proporcionou o produto desejado. LC/MS (C44H42N6O5) 735 [M+H]+; Tr = 2,48 (Método A)
Exemplo 65: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxamida
[00267] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com 1-(4-isocianatofenil)-4- metilpiperazina. LC/MS (C47H51N7O4) 776 [M-H]-; Tr = 2,18 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N7O4 [M+2H]2+ calculado : 389,7074 [M+2H]2+ medido : 389,7107
Exemplo 66: Cloreto de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3- fenilpirrolidine-1-carbonil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: 3-Phenilpirrolidine-1 -carbonila
[00268] A solução do cloridrato de 3-fenilpirrolidina (50 mg, 0,27 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,14 mL, 0,81 mmol) em diclorome- tano (2 ml) foi resfriada a 0°C. A isto foi adicion ado trifosgênio (81 mg, 0,27 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi subsequentemente diluída com água, e o produto extraído em diclorometano, secado em sulfato de magnésio e purificado por croma- tografia de coluna rápida (silica; gradiente de iso-hexano para 10% de acetato de etila em iso-hexano) para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C11H12NOCl) 210 [M+H]+; Tr = 2,56 (Método A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)-2,3- di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00269] O procedimento é em relação ao Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com o cloreto ácido obtido na Etapa A do Exemplo 66. LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; Tr = 2,68 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O4 [M+H]+ calculado : 734,3701 [M+H]+ medido : 734,3673
Exemplo 67: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00270] O procedimento é em relação a Etapa A do Exemplo 11, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto do Exemplo 27, e substituindo propionil cloreto com o cloreto ácido obtido na Etapa A do Exemplo 66. LC/MS (C47H49N5O4) 748 [M+H]+; Tr = 2,71 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H49N5O4 [M+H]+ calculado : 748,3857 [M+H]+ medido : 748,3815
Exemplo 68: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00271] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6bb, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com fenil cloroformiato. LC/MS (C41H40N4O5) 669 [M+H]+; Tr = 1,35 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O5 [M+H]+ calculado : 669,3071 [M+H]+ medido : 669,3045
Exemplo 69: Cloridrato de fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato Etapa A: Dicloridrato de N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00272] O produto da Etapa A da Preparação 6aa (549 mg, 0,65 mmol) é dissolvido em metanol (5 mL), em seguida uma solução de HCl em dioxano (4 M; 10 mL) é adicionada, e a mistura é permitida agitar durante aproximadamente 16 h. Éter é adicionado, resultando na precipitação de um sólido que é coletado por filtração e lavado com éter para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C47H51N5O4) 750[M+H]+; Tr = 1,09 (Método B)
Etapa B: Fenil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00273] O produto da Etapa A (100 mg, 0,12 mmol) é dissolvido em diclorometano (5 mL) e a isto é adicionado DIPEA (174 uL, 1 mmol), e a solução resfriada a 0°C. Fenil cloroformiato (18 uL, 0,14 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada durante 30 minutos antes da diluição com diclorometano, lavagem sequencialmente com NaOH a 1M e salmoura, e em seguida secagem em sulfato de magnésio. O solvente é removido em vácuo, e o resíduo é apreendido em diclorometano e pu-rificado em CombiFlash (12 g de sílica; diclorometano para 5% de me- tanol/diclorometano) para proporcionar o produto como um sólido. LC/MS (C54H55N5O6) 870[M+H]+; Tr = 1,45 (Método B)
Etapa C: Cloridrato de fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00274] A solução do produto da Etapa B (96,6 mg, 0,11 mmol) em etanol (5 mL) é adicionado a uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%, e a mistura é agitada sob uma atmosfera de gás hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura é filtrada através de celite e evaporada, pela qual o resíduo é dissolvido em uma quantidade mínima de álcool isopropílico. À solução resultante é adicionado HCl etéreo (1M, 0,5 mL), seguido por éter, e o produto sólido é coletado por filtração à vácuo. LC/MS (C47H49N5O6) 780[M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H49N5O6 [M+H]+ calculado : 780,3756 [M+H]+ medido : 780,3791
Exemplo 70: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00275] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa. LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B)
Exemplo 71: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00276] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com fenil isoci- anato. LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H43N5O4 [M+H]+ calculado : 694,3388 [M+H]+ medido : 694,3356 Exemplo 72: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-feniletil)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H44N4O3 [M+H]+ calculado : 665,3486 [M+H]+ medido : 665,3477
Exemplo 73: N -Benzil-6-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxamida
[00277] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com benzil isocianato. LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; Tr = 1,3 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H45N5O4 [M+H]+ calculado : 708,3544 [M+H]+ medido : 708,3556
Exemplo 74: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida Etapa A: Cloreto de 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonila
[00278] A solução do produto da Preparação 6ab (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi resfriada a 0 °C, e a isto foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,3 mmol) seguido por trifosgênio (22,3 mg, 0,08 mmol), e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi dividida entre diclorometano e HCl a 1M aquoso, e o extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio. Depois de concentração em vácuo, o material foi usado diretamente na próxima etapa assumindo transformação quantitativa. LC/MS (C44H43N4O4Cl) 727 [M+H]+; Tr = 1,54 (Método B)
Etapa B: 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il)-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00279] Em uma solução de produto obtido da Etapa A (62 mg, 0,08 mmol) em Acetonitrila (5 mL) foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (0,40 mmol) e N-metilanilina (80,4 mg, 0,75 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; Tr = 1,56 (Método B)
Etapa C: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00280] Em uma solução de produto obtido na Etapa B (60 mg, 0,08 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalí- tica), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. A mistura foi filtrada através de celite, subsequentemente eluindo com metanol, e o solvente foi removido em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; di- clorometano para 5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; Tr = 1,35 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H45N5O4 [M+H]+ calculado : 708,3544 [M+H]+ medido : 708,3543
Exemplo 75: N -(4-Hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 R )-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00281] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6bb. LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; Tr = 1,27 (Método B)
Exemplo 76: N - terc-Butil-5-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00282] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com terc-butil isocianato. LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; Tr = 1,29 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H45N5O4 [M+H]+ calculado : 660,3544 [M+H]+ medido : 660,3529
Exemplo 77: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00283] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com fenil isocianato. LC/MS (C47H50N6O5) 779 [M+H]+; Tr = 1,12
Exemplo 78: N -Benzil-6-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00284] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila com benzil isocianato. LC/MS (C48H52N6O5) 793 [M+H]+; Tr = 1,12 Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H52N6O5 [M+H]+ calculado : 793,4072 [M+H]+ medido : 793,4067
Exemplo 79: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxamida
[00285] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo N- metilanilina na Etapa B com N-benzilmetilamina. LC/MS (C38H41N5O4) 632 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C38H41N5O4 [M+H]+ calculado : 632,3231 [M+H]+ medido : 632,3232
Exemplo 80: N -(4-Hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{6-[(3 R )-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N, 1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00286] Em uma solução do composto da Preparação 7bb (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (2 mL), resfriada a 0 oC, são adicionados DIPEA (28 uL, 0,16 mmol) e fenilacetil cloreto (13 uL, 0,10 mmol). Depois de agitação durante 10 min, a reação é diluída com diclorome- tano, sequencialmente lavada com NaOH aquoso a 1M e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O material cru é purificado em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano a 3% de me- tanol/diclorometano) para proporcionar o produto. LC/MS (C48H46N4O4) 743 [M+H]+; Tr = 1,47 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00287] A solução do produto da Etapa A (59 mg, 0,08 mmol) em etanol foi adicionada a Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. Filtração através de celite, evaporação de solventes sob vácuo e purificação em CombiFlash (4 g de sílica, dicloro- metano para 5% de metanol/diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O4 [M+H]+ calculado : 653,3122 [M+H]+ medido : 653,3137
Exemplo 81: N - terc-Butil-5-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00288] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo N-metil anilina na Etapa B com N-terc- butilmetilamina. LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; Tr = 1,38 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O4 [M+H]+ calculado : 674,3701 [M+H]+ medido : 674,3720
Exemplo 82: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00289] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab com o produto da Preparação 7ab. LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H43N5O4 [M+H]+ calculado : 694,3388 [M+H]+ medido : 694,3395
Exemplo 83: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidina-1-carbonil)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00290] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo N-metilanilina com cloridrato de 3-fenilazetidina. LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; Tr = 2,62 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H45N5O4 [M+H]+ calculado : 720,3544 [M+H]+ medido : 720,3536
Exemplo 84: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidina-1-carbonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00291] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6ab, e substituindo N-metilanilina com cloridrato de 3-fenilazetidina. LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; Tr = 2,66 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O4 [M+H]+ calculado : 734,3701 [M+H]+ medido : 734,3668
Exemplo 85: N -Benzil-5-{1 -[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida Etapa A: N-Benzil-5-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00292] O procedimento é como na Etapa A e Etapa B do Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o pro- duto da Preparação 7ab, e substituindo N-metilanilina na Etapa B com N-benzilmetilamina. LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; Tr = 1,55 (Método B)
Etapa B: N-Benzil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida
[00293] O produto da Etapa A (46 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriado a 0 °C. A isto foi adicionado tricloreto de boro (1M em diclorometano; 0,18 mmol) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida extinguida pela adição de metanol (5 mL) e concentrada em vácuo. O material cru foi dividido entre acetato de etila e água, e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (sulfato de magnésio) e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica, di- clorometano para 5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; Tr = 1,36 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H45N5O4 [M+H]+ calculado : 708,3544 [M+H]+ medido : 708,3542
Exemplo 86: 3-{2-[2-(2-Clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-3-{2-[2-(2-clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00294] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 11, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 7ab, e substituindo propionil cloreto com cloreto de 2-(2-clorofe- nóxi)acetila. LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; Tr = 1,53 (Método B)
Etapa B: 3-{2-[2-(2-Clorofenóxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-(4- hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00295] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 85, substituindo o produto na Etapa A do Exemplo 85 com o produto da Etapa A no Exemplo 86. LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; Tr = 1,35 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N4O5Cl [M+H]+ calculado : 729,2838 [M+H]+ medido : 729,2820
Exemplo 87: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(fenilamino)acetil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00296] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido de 2- (fenilamino)acético. LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; Tr = 2,58 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H43N5O4 [M+H]+ calculado : 694,3388 [M+H]+ medido : 694,3357
Exemplo 88: Cloridrato de fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H -pirrol-2-il}-7-[(3 S )-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00297] O procedimento foi como descrito para o Exemplo 69, substituindo o composto da Preparação 6aa com o composto da Preparação 6ba. LC/MS (C45H47N5O6) 754 [M+H]+; Tr = 1,17 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H47N5O6 [M+H]+ calculado : 754,3599 [M+H]+ medido : 754,3598
Exemplo 89: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00298] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa com o produto da Preparação 6aa. LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O5 [M+H]+ calculado : 752,3806 [M+H]+ medido : 752,3797
Exemplo 90: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[(2S)-2-fenilpropanoil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00299] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo o produto de 7ab com o produto da Preparação 6ab, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido (2S)-2- fenilpropanoico. LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; Tr = 2,65 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O4 [M+H]+ calculado : 707,3592 [M+H]+ medido : 707,3589
Exemplo 91: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[(2R)-2-fenilpropanoil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00300] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo o produto de 7ab com o produto da Preparação 6ab, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido (2R)-2- fenilpropanoico. LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; Tr = 2,66 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N4O4 [M+H]+ calculado : 707,3592 [M+H]+ medido : 707,3589
Exemplo 92: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[(fenilcarbamoil)metil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00301] O procedimento é como no Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 7ab, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com 2-cloro-N- fenilacetamida LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; Tr = 1,18 (Método B)
Exemplo 93: Benzil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00302] O procedimento é como no Exemplo 62, substituindo o produto do Exemplo 10 com o produto do Exemplo 27. LC/MS (C44H44N4O5) 709 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H44N4O5 [M+H]+ calculado : 709,3384 [M+H]+ medido : 709,3387
Exemplo 94: Benzil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético
[00303] Em uma solução do produto da Etapa A da Preparação 6aa (43 mg, 0,065 mmol) em diclorometano (5 mL) é adicionado ácido tri- fluoroacético (0,4 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. O solvente é removido em vácuo para proporcionar o produto desejado que é usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; Tr = 0,87 (Método B)
Etapa B: Benzil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00304] O produto da Etapa A (43 mg, 0,06 mmol) é dissolvido em diclorometano (2 mL) e resfriado a 0°C. A isto é ad icionado trietilamina (42 uL, 0,3 mmol) seguido por benzil cloroformiato (9 uL), e a mistura é agitada durante 15 minutos. A mistura reacional é diluída com dicloro- metano e lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1M e salmoura. As orgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, e o resíduo apreendido em metanol. À solução metanólica é adicionado NaOH aquoso a 1M, e a mistura é aquecida durante 2 horas a 50°C. A mistura reacional é concentrada em vácuo, dividida entre acetato de etila e salmoura, e as orgânicas secadas em sulfato de magnésio. Depois de evaporação, o produto cru é purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica (4 g), eluindo com um gradiente de diclorometano para 5% de metanol/diclorometano. LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O6 [M+H]+ calculado : 794,3912 [M+H]+ medido : 794,3908
Exemplo 95: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilbutanoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00305] O procedimento é como descrito no Exemplo 23, substituindo o produto de 7ab com o produto da Preparação 6ab, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido 1- fenilciclopropano-1-carboxílico. LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; Tr = 2,72 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H48N4O4 [M+H]+ calculado : 721,3748 [M+H]+ medido : 721,3740
Exemplo 96: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4- il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: Etil 2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetato
[00306] Em um tubo de ebulição foi adicionado etil 2-(4-bromofe- nil)acetato (317 mg, 1,3 mmol), o 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (257 μL, 1,96 mmol), fosfato de potássio tribásico (386 mg, 1,82 mmol) e (2- bifenil)di- terc-butilfosfina (0,1 % em mol) seguido por tolueno (6 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio seguido pela adição de bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,05 % em mol). A reação foi em seguida aquecida a 100 °C sob nitrogênio durante aproximadamente 6 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e carregado em uma coluna para purificação em sílica em um gradiente de iso-hexano para acetato de etila. LC/MS (C16H24N2O3) 293 [M+H]+; Tr = 1,74 (Método A)
Etapa B: 2-(4-{[2-(Morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetato de sódio
[00307] Em uma solução do produto obtido na Etapa A (61 mg, 0,21 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado NaOH a 2M (21 μL, 0,42 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi em seguida filtrada através de um tampão em lã de algodão e concentrada em vácuo, em seguida triturado com éter, filtrada e os solventes removidos em vácuo. LC/MS (C14H20N2O3) 265 [M+H]+; Tr = 0,50 (Método A)
Etapa C: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4- il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00308] Em uma solução do produto da Preparação 6ab (40 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado N,N-di-isopro- piletilamina (20 μL, 0,15 mmol) e HBTU (20 mg, 0,5 mmol) seguido pelo sal de sódio da Etapa B (23 mg, 0,8 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica; diclorometano para 5% de metanol em diclorometano) seguido por trituração com éter proporcionou o produto desejado como um pó creme. LC/MS (C57H62N6O5) 911 [M+H]+; Tr = 2,51 (Método A)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4- il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00309] A solução do produto da Etapa C (68 mg, 0,07 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado a Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. Filtração através de celite, evaporação de solventes sob vácuo e purificação em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C50H56N6O5) 819 [M-H]-; Tr = 2,21 (Método A)
Exemplo 97: N -(4-Hidroxifenil)-N -metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00310] O procedimento é como no Exemplo 96, substituindo 2- (morfolin-4-il)etan-1-amina na Etapa A com 1-metilpiperazina. LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; Tr = 2,20 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H54N6O4 [M+H]+ calculado : 791,4279 [M+H]+ medido : 791,4268
Exemplo 98: Cloridrato de 4-metilfenil 6-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00311] O procedimento foi como descrito para o Exemplo 99, substituindo 3-metilfenol na Etapa B com 4-metilfenol. LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B)
Exemplo 99: 3-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato Etapa A: Cloreto de 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonila
[00312] Em uma solução do composto da Preparação 6aa (150 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (5 mL), resfriada a 0 oC, é adicionado DIPEA (89 uL, 0,51 mmol) seguido pela adição em porções de trifos- gênio (52 mg, 0,17 mmol). Depois de agitação durante 1 h, a mistura reacional é dividida entre diclorometano e HCl a 1M aquoso, e a fase é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar uma mistura de triclorometil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)car- bamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato e cloreto de 6-(1-{[4-(benzilóxi)fe- nil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonila que é usada diretamente na próxima etapa sem outra purificação, e assumindo transformação quantitativa.
Etapa B: 3-Metilfenil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00313] Em uma solução do produto da Etapa A (30 mg) em aceto- nitrila (5 ml) é adicionado carbonato de potássio (17 mg, 0,123 mmol) e 3-metilfenol (13 uL, 0,123 mmol), e a mistura é aquecida a 65°C durante 2 horas. A reação é resfriada em temperatura ambiente, diluída em acetato de etila e lavada com salmoura. As orgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material cru é apreendido em diclorometano, carregado em isolute e purificado em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol/dicloro- metano).
Etapa C: 3-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00314] A solução do produto da Etapa B (30 mg, 0,03 mmol) em etanol é adicionado a Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. Filtração através de celite, evaporação e purificação em CombiFlash (4 g de sílica, diclorometano para 5% de MeOH/diclorometano) proporcionou o produto desejado . As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para obter o produto desejado. LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O6 [M+H]+ calculado : 794,3912 [M+H]+ medido : 794,3925
Exemplo 100: 2-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00315] O procedimento foi como descrito para o Exemplo 99, substituindo 3-metilfenol na Etapa B com 2-metilfenol. LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O6 [M+H]+ calculado : 794,3912 [M+H]+ medido : 794,3877 Exemplo 101: N -(4-Hidroxifenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O5 [M+H]+ calculado : 683,3235 [M+H]+ medido : 683,3213 Exemplo 102: 5-{2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H39FN4O4 [M+H]+ calculado : 671,3035 [M+H]+ medido : 671,3039 Exemplo 103: N -(4-Hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{6-[(3 R )-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O5 [M+H]+ calculado : 669,3079 [M+H]+ medido : 669,3084 Exemplo 104: N -(4-hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{6-[(3 R )-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenoxipropanoil)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O5 [M+H]+ calculado : 683,3235 [M+H]+ medido : 683,3210 Exemplo 105: 4-Clorofenil 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H37ClN4O5 [M+H]+ calculado : 689,2532 [M+H]+ medido : 689,2539 Exemplo 106: 4-Fluorofenil 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H37FN4O5 [M+H]+ calculado : 673,2828 [M+H]+ medido : 673,2832 Exemplo 107: 4-Metilfenil 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O5 [M+H]+ calculado : 669,3079 [M+H]+ medido : 669,3065
Exemplo 108: Cloridrato de 3-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]ami- no}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N- metil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00316] O procedimento é como no Exemplo 96, substituindo 2- (morfolin-4-il)etan-1-amina na Etapa A com (2-aminoetil)dimetilamina. LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; Tr = 2,20 (Método A)
Exemplo 109: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(1- fenilciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(1- fenilciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00317] Em uma solução do produto da Preparação 6ab (43 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado Base de Hunig (32 μL, 0,18 mmol) e HBTU (23 mg, 0,06 mmol) seguido por ácido 1- fenilciclopropano-1-carboxílico (9 mg, 0,06 mmol), e agitado em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água, seguido por HCl a 1M aquosa e em seguida salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e carregado em uma coluna e purificado em acetato de etila para obter o produto desejado. LC/MS (C53H52N4O4) 809 [M+H]+; Tr = 2,92 (Método A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(1-fenilciclopropanocarbonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
[00318] A solução do produto da Etapa A (47,6 mg, 0,06 mmol) em diclorometano anidroso (5 ml) foi resfriada a 0 °C e a isto foi adicionado tricloreto de boro (1M em DCM, 120 μL, 0,12 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi extinguida com metanol (5 mL), e a reação foi diluída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometa- no para 5% de metanol em diclorometano seguido por trituração com éter e secado em vácuo. LC/MS (C46H46N4O4) 719 [M+H]+; Tr = 2,65 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H46N4O4 [M+H]+ calculado : 719,3592 [M+H]+ medido : 719,3556 Exemplo 110: N -Etil-5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C36H39N5O4 [M+H]+ calculado : 606,3082 [M+H]+ medido : 606,3078 Exemplo 111: N-Benzil-5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H41N5O4 [M+H]+ calculado : 668,3239 [M+H]+ medido : 668,3203 Exemplo 112: 5-{2-Acetil-6-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N-(4- hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C35H36N4O4 [M+H]+ calculado : 577,2817 [M+H]+ medido : 577,2782 Exemplo 113: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
Etapa A: 2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acético ácido
[00319] Em uma suspensão de ácido 4(bromometil)fenil acético (100 mg, 0,44 mmol) em acetonitrila (2 ml) foram adicionados carbonato de potássio (126 mg, 0,88 mmol) e N-metilpiperazina (100 μL, 0,88 mmol), e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi basificado com hidróxido de sódio metanólico e em seguida concentrado em vácuo. O material cru foi dissolvido em metanol e carregado em uma coluna PE-AX que foi pré-umedecida com diclorome- tano. A coluna foi em seguida lavada com diclorometano e metanol, e o produto eluído com 10% de ácido fórmico/diclorometano. LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; Tr = 0,42 (Método A)
Etapa B: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00320] Em uma solução do produto da Preparação 6ab (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (3 mL) foram adicionados trietilamina (56 μL, 0,4 mmol) e HBTU (30 mg, 0,08 mmol) seguido pelo ácido obtido na Etapa A (30 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. A reação foi purificada por cromatografia de coluna em coluna de sílica de 10 g em um gradiente de diclorometano para 5% de metanol em diclorometano. LC/MS (C57H62N6O4) 448 [M+2H]2+; Tr = 2,51 (Método A)
Etapa C: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00321] A solução do produto da Etapa B (44 mg, 0,05 mmol) em etanol (10 mL) é adicionada a Pd/C a 10% (catalítica), e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproximadamente 16 h. Filtração através de celite, evaporação e purificação em croma- tografia de coluna (4 g de sílica, diclorometano para 5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. Trituração com dietil éter proporcionou o produto desejado. LC/MS (C50H56N6O4) 803 [M-H]-; Tr = 2,20 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C50H56N6O4 [M+2H]2+ calculado : 403,2254 [M+2H]2+ medido : 403,2252
Exemplo 114: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H - pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00322] A solução do produto obtido da Preparação 6cb (50 mg, 0,08 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (70 μL, 0,4 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 mL) e resfriada a 0 °C. A isto foi adicionado fenil- cloroformiato (11 μL, 0,09 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi diluída com diclorometano, em seguida lavada com hidróxido de sódio a 1M aquoso e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica, diclorometano a 4% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; Tr = 1,48 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O4 [M+H]+ calculado : 653,3122 [M+H]+ medido : 653,3159
Exemplo 115: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H - pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00323] O procedimento é como no Exemplo 114, substituindo o produto da Preparação 6cb com o produto da Preparação 6ca. LC/MS (C45H47N5O5) 738 [M+H]+; Tr = 1,28 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H47N5O5 [M+H]+ calculado : 738,3650 [M+H]+ medido : 738,3655 Exemplo 116: N -(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(4-metoxifenil)propil]-6- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H46N4O4 [M+H]+ calculado : 683,3599 [M+H]+ medido : 683,3608
Exemplo 117: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00324] O procedimento é como no Exemplo 114, substituindo o produto da Preparação 6cb com o produto from preparação 6ca, e substituindo fenil cloroformiato com fenilacetil cloreto . LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; Tr = 1,23 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O4 [M+H]+ calculado : 736,3857 [M+H]+ medido : 736,3828
Exemplo 118: N ,1,2-Trimetil-5-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00325] O procedimento é como no Exemplo 114, substituindo fenil cloroformiato com fenilacetil cloreto . LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; Tr = 1,40 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O3 [M+H]+ calculado : 651,3330 [M+H]+ medido : 651,3344
Exemplo 119: Cloridrato de N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00326] O produto da Preparação 6cb (22 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e lavado com bicarbonato de sódio saturado (10 mL). A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O sólido foi em seguida dissolvido em metanol (2 mL) e a isto foi adicionado HCl a 1M em dietil éter (0,15 mL, 5 eq.), agitado durante 30 min, e em seguida concentrado em vá- cuo. O sólido foi em seguida triturado em uma pequena quantidade de dietil éter, e os sólidos foram isolados por filtração. Eles foram lavados com éter gelado antes de serem secados sob vácuo durante 1 h. LC/MS (C34H36N4O2) 533 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B)
Exemplo 120: 4-Fluorofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00327] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com 4-fluorofenil cloroformiato. LC/MS (C47H48N5O6F) 798 [M+H]+; Tr = 1,22 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N5O6F [M+H]+ calculado : 798,3661 [M+H]+ medido : 798,3663
Exemplo 121: 4-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00328] O procedimento é como descrito na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo cloreto de 2-fenilacetila na Etapa A com 4-metoxifenil cloroformiato. LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O7 [M+H]+ calculado : 810,3861 [M+H]+ medido : 810,3826
Exemplo 122: 4-Clorofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato Etapa A: 4-Clorofenil 6-(1-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00329] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 11, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo propionil cloreto com 4-clorofenil cloro- formiato. LC/MS (C54H54ClN5O6) 904 [M+H]+; Tr = 1,51 (Método B)
Etapa B: 4-Clorofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00330] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 85, substituindo o produto da Etapa A no Exemplo 85 com o produto da Etapa A no Exemplo 122. LC/MS (C47H48ClN5O6) 814 [M+H]+; Tr = 1,27 (Método B)
Exemplo 123: 3-{2-[2-(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00331] O procedimento é como no Exemplo 96, substituindo 2- (morfolin-4-il)etan-1-amina na Etapa A com (2-aminoetil)dimetilamina, e substituindo etil 2-(4-bromofenil)acetato na Etapa A com metil 2-(3- bromofenil)acetato. LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; Tr = 2,23 (Método A)
Exemplo 124: 4-(Trifluorometil)fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00332] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina na Etapa B com 4-(trifluorome- til)fenol. LC/MS (C48H48N5O6F3) 848 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H48N5O6F3 [M+H]+ calculado : 848,3629 [M+H]+ medido : 848,3615
Exemplo 125: 4-(Trifluorometóxi)fenil 6-{1-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00333] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina na Etapa B com 4- (trifluorometóxi)fenol. LC/MS (C48H48N5O7F3) 864 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H48N5O7F3 [M+H]+ calculado : 864,3579 [M+H]+ medido : 864,3576
Exemplo 126: 4-Etilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00334] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina na Etapa B com 4-etilfenol. LC/MS (C49H53N5O6) 808 [M+H]+; Tr = 1,32 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H53N5O6 [M+H]+ calculado : 808,4069 [M+H]+ medido : 808,4026
Exemplo 127: 4-Cianofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00335] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina na Etapa B com 4- hidroxibenzonitrila. LC/MS (C48H48N6O6) 805 [M+H]+; Tr = 1,18 (Método B)
Exemplo 128: 2-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00336] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 8, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo 2-fenilacetil cloreto com 2-metoxifenil cloroformiato. LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; Tr = 1,20 (Método B) Exemplo 129: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00337] O procedimento é como na Etapa A e B do Exemplo 113, substituindo N-metilpiperazina na Etapa A com morfolina. LC/MS (C56H59N5O5) 882 [M+H]+; Tr = 2,51 (Método A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00338] A solução do produto da Etapa A (49 mg, 0,06 mmol) em diclorometano anidroso (5 ml) foi resfriada a 0 °C e a isto foi adicionado tricloreto de boro (1M em DCM, 170 μL, 0,17 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi extinguida com metanol (5 mL), e a reação foi diluída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometa- no para 7% de metanol em diclorometano seguido por trituração com éter e secado em vácuo. LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; Tr = 2,20 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H53N5O5 [M+2H]2+ calculado : 396,7096 [M+2H]2+ medido : 396,7104
Exemplo 130: N -(4-Hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(3- fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00339] O procedimento foi como no Exemplo 23, substituindo o produto da Preparação 7ab na Etapa A com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido 3-fenilpropanoico. LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O5 [M+H]+ calculado : 766,3963 [M+H]+ medido : 766,3955
Exemplo 131: N -(4-Hidroxifenil)-N ,1,2-trimetil-5-{7-[(3 S )-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2- [(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H- pirrol-3-carboxamida
[00340] O procedimento foi como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico com ácido (2E)-3-fenilprop-2- enoico. LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; Tr = 1,15 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H49N5O5 [M+H]+ calculado : 764,3806 [M+H]+ medido : 764,3779
Exemplo 132: 5-[2-(3-Ciclo-hexilpropanoil)-7-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00341] O procedimento foi como no Exemplo 23, substituindo o produto da Preparação 7ab na Etapa A com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido 3-ciclo-hexilpropanoico. LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Exemplo 133: Fenil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H43N4O5 [M+H]+ calculado : 743,3228 [M+H]+ medido : 743,3234 Exemplo 134: N -(4-hidroxifenil)-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H47N4O4 [M+H]+ calculado : 755,3592 [M+H]+ medido : 755,3595
Exemplo 135: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(3-metoxifenil)propanoil]-7- [(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
[00342] O procedimento foi como no Exemplo 23, substituindo o produto da Preparação 7ab na Etapa A com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico na Etapa A com ácido 3-(2-metoxifenil)propanoico. LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H53N5O6 [M+H]+ calculado : 796,4069 [M+H]+ medido : 796,4068
Exemplo 136: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[(2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2- enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
[00343] O procedimento foi como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico com ácido (2E)-3-(2- metoxifenil)prop-2-enoico. LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,16 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H51N5O6 [M+H]+ calculado : 794,3912 [M+H]+ medido : 794,3908
Exemplo 137: 5-{2-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
[00344] O procedimento foi como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab com o produto da Preparação 6ba, e substituindo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico com ácido (2E)-3-(3,4- diclorofenil)prop-2-enoico. LC/MS (C47H47N5O5Cl2) 832 [M+H]+; Tr = 1,27 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H47N5O5Cl2 [M+H]+ calculado : 832,3027 [M+H]+ medido : 832,3000
Exemplo 138: 3-{2-[3-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)propa- noil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida
[00345] O procedimento é como descrito no Exemplo 96, substituindo 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina na Etapa A com (2- aminoetil)dimetilamina, e substituindo etil 2-(4-bromofenil)acetato na Etapa A com metil 3-(4-bromofenil)propanoato. LC/MS (C49H56N6O4) 791 [M-H]-; Tr = 2,22 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H56N6O4 [M+H]+ calculado : 793,4436 [M+H]+ medido : 793,4411
Exemplo 139: 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00346] O procedimento é como no Exemplo 11, substituindo o produto da Preparação 7aa com o Produto da Preparação 6ba, e substituindo propionil propionil cloreto com 4-metilfenil cloroformiato. LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; Tr = 1,22 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+H]+ calculado : 768,3756 [M+H]+ medido : 768,3723
Exemplo 140: 4-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: 4-Clorofenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00347] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 11, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6ba, e substituindo propionil cloreto com 4-clorofenil cloro- formiato. LC/MS (C52H52N5O6Cl) 878[M+H]+; Tr = 1,48 (Método B)
Etapa B: 4-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00348] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 85, substituindo produto na Etapa A do Exemplo 85 com o produto da Etapa A no Exemplo 140. LC/MS (C45H46N5O6Cl) 788 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N5O6Cl [M+H]+ calculado : 788,3209 [M+H]+ medido : 788,3191
Exemplo 141: 4-Carbamoilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00349] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina com 4-hidroxibenzamida. LC/MS (C48H50N6O7) 823 [M+H]+; Tr = 1,06 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H50N6O7 [M+H]+ calculado : 823,3814 [M+H]+ medido : 823,3788
Exemplo 142: 4-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00350] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina com 4-hidróxi-N,N-dimetilbenzamida. LC/MS (C50H54N6O7) 851 [M+H]+; Tr = 1,11 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C50H54N6O7 [M+H]+ calculado : 851,4127 [M+H]+ medido : 851,4094
Exemplo 143: 4-(1 H -imidazol-1-il)fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00351] O procedimento é como no Exemplo 74, substituindo o produto da Preparação 7aa na Etapa A com o produto da Preparação 6aa, e substituindo N-metilanilina com 4-(1H-imidazol-1-il)fenol. LC/MS (C50H51N7O6) 846 [M+H]+; Tr = 1,03 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C50H51N7O6 [M+2H]2+ calculado : 423,7023 [M+2H]2+ medido : 423,7023
Exemplo 144: 3-[2-(2-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00352] O procedimento é como no Exemplo 113, substituindo substituindo N-metilpiperazina na Etapa A com dimetilamina. LC/MS (C47H51N5O4) 748 [M-H]-; Tr = 2,18 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O4 [M+H]+ calculado : 750,4014 [M+H]+ medido : 750,3984
Exemplo 145: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00353] O procedimento é como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo ácido 1-fenilciclopropano-1-carboxílico na Etapa A com ácido 2-(4-cianofenil)acético. LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N5O4 [M+H]+ calculado : 692,3231 [M+H]+ medido : 692,3199
Exemplo 146: 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00354] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com 4-hidroxibenzonitrila. LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B)
Exemplo 147: 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00355] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3,4-diclorofenol na Etapa B com 4-hidroxibenzonitrila. LC/MS (C42H39N5O5) 694 [M+H]+; Tr = 1,29 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H39N5O5 [M+H]+ calculado : 694,3024 [M+H]+ medido : 694,3044
Exemplo 148: 4-Ciano-2-metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00356] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 7aa, e substituindo 3,4-diclorofenol na Etapa B com 4-hidroxibenzonitrila. LC/MS (C49H50N6O7) 835 [M+H]+; Tr = 1,19 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H50N6O7 [M+H]+ calculado : 835,3814 [M+H]+ medido : 835,3833
Exemplo 149: 5-{2-[2-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00357] O procedimento é como no Exemplo 96, substituindo 2- (morfolin-4-il)etan-1-amina na Etapa A com (2-aminoetil)dimetilamina, e substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa C com o produto obtido da Preparação 6cb. LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; Tr = 1,13 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H52N6O3 [M+H]+ calculado : 737,4174 [M+H]+ medido : 737,4173
Exemplo 150: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00358] O procedimento é como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6cb, e substituindo ácido 1-fenilciclopropano-1-carboxílico na Etapa A com ácido 2-(4-cianofenil)acético. LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; Tr = 1,36 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N5O3 [M+H]+ calculado : 676,3282 [M+H]+ medido : 676,3249
Exemplo 151: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3 S )-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00359] O procedimento é como no Exemplo 109, substituindo o produto da Preparação 6ab na Etapa A com o produto da Preparação 6ca, e substituindo ácido 1-fenilciclopropano-1-carboxílico na Etapa A com ácido 2-(4-cianofenil)acético. LC/MS (C47H48N6O4) 761 [M+H]+; Tr = 1,19 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N6O4 [M+H]+ calculado : 761,3810 [M+H]+ medido : 761,3811
Exemplo 152: 4-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00360] O procedimento é como na Etapa A e B Exemplo 573, substituindo 3,4-diclorofenol na Etapa B com 4-hidroxibenzonitrila. LC/MS (C46H46N6O5) 763 [M+H]+; Tr = 1,26 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H46N6O5 [M+H]+ calculado : 763,3602 [M+H]+ medido : 763,3572
Exemplo 153: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00361] O procedimento é como no Exemplo 489, substituindo o produto da Preparação 6cb com o produto da Preparação 6ab. LC/MS (C47H52N6O5) 779 [M-H]-; Tr = 2,27 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H52N6O5 [M+2H]2+ calculado : 391,2072 [M+2H]2+ medido : 391,2081
Exemplo 154: 3-[2-(2-{4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: metil 2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}acetato
[00362] Em uma solução de metil 4-hidroxifenilacetato (50 mg, 0,3 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (196 mg, 0,6 mmol) seguido por cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetila (45 mg, 0,31 mmol), e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A isto foi adicionado iodeto de sódio (45 mg, 0,3 mmol), e a mistura foi aquecida a 60 °C durante aproximadamente 48 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com di- clorometano e lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo e carregada em uma coluna de sílica de 10 g pré-acondicionada e purificada por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometano para metanol a 10% em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C13H19NO3) 238 [M+H]+; Tr = 1,49 (Método A)
Etapa B: 2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}acetato de sódio
[00363] Em uma solução de metil 2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fe- nil}acetato (19 mg, 0,08 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (2M, 80 μL, 0,16 mmol), e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 48 h. A reação foi concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado e empregada assumindo transformação quantitativa. LC/MS (C12H17NO3) 224 [M+H]+; Tr = 0,53 (Método A)
Etapa C: N-[4-(benzilóxi)fenil]-3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fe- nil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00364] Em uma suspensão do produto da Etapa B (16 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado o produto da Preparação 6ab (50 mg, 0,06 mmol) seguido por trietilamina (27 μL, 0,19 mmol) e HBTU (24 mg, 0,06 mmol), e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo e carregada em uma coluna de sílica de 10 g pré-acondicionada em diclorometano e purificada por croma- tografia de coluna em um gradiente de diclorometano para metanol a 10% em diclorometano LC/MS (C55H59N5O5) 435,5 [M+2H]2+; Tr = 2,54 (Método A)
Exemplo 169: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida Etapa A: metil 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetato
[00365] Em um tubo de ebulição foi adicionado metil 2-(3-bromo- fenil)acetato (250 mg, 1,09 mmol), 1-metilpiperazina (0,18 mL, 1,64 mmol), di-terc-butil(2-fenilfenil)fosfano, (32,57 mg, 0,11 mmol) e fosfato de potássio tribásico (463,32 mg, 2,18 mmol) que foram em seguida suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados pulverizando-se com nitrogênio durante 5 min. Tris(Dibenzilidenoacetona)Dipaládio(0) (49,97 mg, 0,05 mmol) foi em seguida adicionado à reação e agitada a 90 °C sob nitrogênio durante aproxim. 16 h. A reação foi filtrada e os sólidos lavados com diclorometano e concentrados in vacuo, e em seguida carregados em uma coluna de sílica de 10 g pré-acondicionada em diclorometano e purificados por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometano para 5% de metanol em diclorometano. LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; Tr = 1,56 (Método B)
Etapa B: 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetato de sódio
[00366] Em uma solução do produto da Etapa A (39,3 mg, 0,16 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (2M, 0,16 mL, 0,32 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproxim. 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e triturada com dietil éter para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C13H18N2O2) 235 [M+H]+; Tr = 0.69 (Método B)
Etapa C: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00367] Em uma solução do produto de Preparação 6ab (50 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado HBTU (24,35 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (26.79 μL, 0,19 mmol) seguido pelo produto da Etapa B (24,68 mg, 0,1 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante aproxim. 16 h. A reação foi diluída com diclorome- tano e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo, e carregado em uma coluna de sília de 5 g pré-acondicionada em diclorometano e purificado por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorometano para 5% de metanol em diclorometano. LC/MS (C56H60N6O4) 881 [M+H]+; Tr = 2,52 (Método B)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida
[00368] Em uma solução, o produto da Etapa C (45 mg, 0,05 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (catalítico), e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante aproxim. 16 h. A reação foi filtrada por um cartucho de celite, que foi lavado com metanol e o filtrato foi concentrado in vacuo, e carregado em uma coluna de sílica de 5 g pré-acondicionada em diclorometano e purificado por cromatografia de coluna em um gradiente de diclorome- tano para 5% de metanol em diclorometano. LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; Tr = 2,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H54N6O4 [M+2H]2+ calculado : 396,2176 [M+2H]2+ medido : 396,2176 Exemplo 170: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C35H37N5O4 [M+H]+ calculado : 592,2926 [M+H]+ medido : 592,2925 Exemplo 171: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(fenilsulfanil)acetil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H42N4O4S [M+H]+ calculado : 711,3007 [M+H]+ medido : 711,3001 Exemplo 172: 5-{2-[2-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H40N4O6 [M+H]+ calculado : 697,3028 [M+H]+ medido : 697,2994 Exemplo 173: 5-(2-[(2S)-2-Amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)- N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H41N5O4 [M+H]+ calculado : 668,3239 [M+H]+ medido : 668,3238 Exemplo 174: 5-(2-[(2R)-2-Amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)- N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H41N5O4 [M+H]+ calculado : 668,3239 [M+H]+ medido : 668,3247 Exemplo 175: N-(4-Hidroxifenil)-5-(2-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]- 6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H40N4O5 [M+H]+ calculado : 669,3079 [M+H]+ medido : 669,3063 Exemplo 176: 5-{2-[2-(1 -Piperidil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il}-N- (4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C40H45N5O4 [M+H]+ calculado : 660,3552 [M+H]+ medido : 660,3512 Exemplo 177: 5-[2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolin-5-il]-N,1,2- trimetil-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrol-3-carboxamida Exemplo 178: 5-[2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolin-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrol-3- carboxamida Exemplo 179: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-2-[(2R)-2- fenilpropanoil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida Exemplo 180: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(3- thienil)acetil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida Exemplo 181: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-2-[(2S)-2- fenilpropanoil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida Exemplo 182: 5-[2-[3-(4-Clorofenóxi)propanoil]-6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]isoindolin-5-il]-N-(4- hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-pirrol-3-carboxamida Exemplo 183: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-2-(2-pirrol-1- ilacetil)isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida Exemplo 184: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 185: Fenil 6-{4-[etil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00369] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6f, e substituindo fenilacetil cloreto na Etapa A com fenil clorofor- miato. LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+H]+ calculado : 768,3756 [M+H]+ medido : 768,3741
Exemplo 186: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00370] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o produto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6g, e substituindo fenilacetil cloreto na Etapa A com fenil cloroformia- to. LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O6 [M+H]+ calculado : 782,3912 [M+H]+ medido : 782,3927
Exemplo 187: Fenil 6-{4-[butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00371] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o produto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6h, e substituindo fenilacetil cloreto na Etapa A com fenil cloroformia- to. LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; Tr = 1,29 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H53N5O6 [M+2H]2+ calculado : 398,7071 [M+2H]2+ medido : 398,7075 Exemplo 188: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 189: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 190: Fenil 6-{4-[etil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 191: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[fenil(propil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 192: Fenil 6-{4-[butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 193: Fenil 6-[4-(difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 194: Fenil 6-{4-[butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 195: Fenil 6-{4-[butil(etil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 196: Fenil 6-{4-[butil(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 197: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00372] O procedimento é como no Exemplo 165, substituindo feni- lacetil cloreto com fenil cloroformiato. LC/MS (C46H57N5O5) 760 [M+H]+; Tr = 1,40 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H57N5O5 [M+H]+ calculado : 760,4432 [M+H]+ medido : 760,4449 Exemplo 198: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 199: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 200: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 201: Fenil 6-[4-(difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 202: Fenil 6-{4-[butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 203: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 204: Fenil 7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilcarbonil)-6- {4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 205: Fenil 7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilcarbonil)-6- {1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 206: Fenil 7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilcarbonil)-6- {4-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 207: Fenil 7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilcarbonil)-6- [4-(difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 208: Fenil 6-{4-[butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 209: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 210: Fenil 7-{[(3$)-3-(aminometil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 211: Fenil 7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
Etapa A: Fenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00373] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 777, substituindo fenilacetil cloreto com fenil cloroformiato. LC/MS (C50H51N5O5) 802 [M+H]+; Tr = 1,34 (Método B) Etapa B: Fenil 7-[ (3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00374] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 777, porém, a purificação foi via HPLC preparativa (H2O-TFA/acetonitrila; elui- ção do gradiente). LC/MS (C43H45N5O5) 712 [M+H]+; Tr = 1,13 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H45N5O5 [M+H]+ calculado : 712,3493 [M+H]+ medido : 712,3496 Exemplo 212: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 213: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 214: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carboxilato
Etapa A: Fenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carboxilato
[00375] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be com o composto da Preparação 6bf, e substituindo fenilacetil cloreto com fenil cloroformiato. LC/MS (C53H56N6O5) 857 [M+H]+; Tr = 1,34 (Método B) Etapa B: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00376] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 777, porém, a purificação foi via HPLC preparativa (H2O-TFA/acetonitrila; elui- ção do gradiente). LC/MS (C46H50N6O5) 767 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H50N6O5 [M+2H]2+ calculado : 384,1994 [M+2H]2+ medido : 384,1995 Exemplo 215: Fenil 7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 216: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00377] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6bc, e substituindo fenilacetil cloreto na Etapa A com fenil cloro- formiato. LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+H]+ calculado : 768,3756 [M+H]+ medido : 768,3756 Exemplo 217: Fenil 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-di-hidroisoquino- lin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 218: Fenil 7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 219: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 220: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 221: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 222: Fenil 7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 223: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 224: Fenil 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-di-hidroisoqui- nolin-2(1H)-il]carbonil}-6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-il]-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 225: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 226: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 227: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 228: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 229: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 230: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 231: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- (fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida
Exemplo 232: N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00378] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o produto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6h. LC/MS (C49H55N5O5) 794 [M+H]+; Tr = 1,23 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H55N5O5 [M+2H]2+ calculado : 397.7174 [M+2H]2+ medido : 397,7178 Exemplo 233: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 234: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 235: N-Butil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 236: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3 S )-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 237: N-Butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 238: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 239: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 240: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 241: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 242: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 243: N-Butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 244: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Exemplo 245: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00379] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com benzil iscocianate. LC/MS (C45H48N6O5) 753 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H48N6O5 [M+H]+ calculado : 753,3740 [M+H]+ medido : 753,3759 Exemplo 246: 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 247: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 248: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2- il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 249: 6-{4-[Butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 250: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 251: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 252: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 253: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxamida
[00380] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bb, e substituindo fenilacetil cloreto com iscocianato de benzila. LC/MS (C41H41N5O4) 668 [M+H]+; Tr = 1,31 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H41N5O4 [M+H]+ calculado : 668,3231 [M+H]+ medido : 668,3211 Exemplo 254: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2- il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 255: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 256: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 257: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 258: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 259: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 260: Benzil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 261: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- (fenoxiacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 262: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[2-oxo-2- (fenilamino)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 263: 5-(2-Benzoil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 264: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- [(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 265: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(3- fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 266: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxamida Exemplo 267: 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxamida Exemplo 268: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxamida Exemplo 269: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2- il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 270: 6-{4-[Butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 271: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-N- metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 272: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 273: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-N- metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 274: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 275: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2- il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 276: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida Exemplo 277: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-N- metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N- fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 278: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-N-fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 279: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-N- metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N- fenil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida Exemplo 280: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 281: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 282: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 283: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 284: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 285: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 286: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 287: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 288: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 289: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 290: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 291: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 292: N-(4-Hidroxifenil)-N, 1,2-trimetil-5-(2- [metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 293: N,1,2-Trimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 294: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2- [metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 295: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 296: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 297: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 298: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 299: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 300: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- (fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 301: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 302: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 303: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 304: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 305: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 306: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 307: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 308: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 309: Fenil 6-{1-[metil(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 310: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 311: Fenil 6-[1-(difenilcarbamoil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 312: Fenil 6-{1-[butil(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 313: Fenil 6-[1-(dibutilcarbamoil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 314: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 315: Fenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 316: Fenil 6-{1-[metil(fenil)carbamoil]indolizin-3-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 317: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]indolizin- 3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 318: Fenil 6-[1-(difenilcarbamoil)indolizin-3-il]-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 319: Fenil 6-{1-[butil(metil)carbamoil]indolizin-3-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 320: Fenil 6-[1-(dibutilcarbamoil)indolizin-3-il]-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 321: Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]indoli- zin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 322: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 H- indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 323: Fenil 6-{3-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-indol-1-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 324: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1 H- indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 325: Fenil 6-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-7-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 326: Fenil 6-{3-[butil(metil)carbamoil]-1 H-indol-1-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 327: Fenil 6-[3-(dibutilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-7-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 328: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 H- indol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 329: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 H- indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 330: Fenil 6-{3-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-indazol-1-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 331: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1 H- indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 332: Fenil 6-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il]-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 333: Fenil 6-{3-[butil(metil)carbamoil]-1 H-indazol-1-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 334: Fenil 6-[3-(dibutilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il]-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 335: Fenil 6-{3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 H- indazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 336: Fenil 6-{4-cloro-3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 337: Fenil 6-{4-cloro-5-metil-3-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 338: Fenil 6-{4-cloro-3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]- 5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 339: Fenil 6-[4-cloro-3-(difenilcarbamoil)-5-metil-1 H- pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 340: Fenil 6-{3-[butil(metil)carbamoil]-4-cloro-5-metil- 1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 341: Fenil 6-[4-cloro-3-(dibutilcarbamoil)-5-metil-1 H- pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 342: Fenil 6-{4-cloro-3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 343: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-2,3- dimetil-1H-pirrol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 344: Fenil 6-{2,3-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 345: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-2,3- dimetil-1H-pirrol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 346: Fenil 6-[4-(difenilcarbamoil)-2,3-dimetil-1 H-pirrol-1- il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 347: Fenil 6-{4-[butil(metil)carbamoil]-2,3-dimetil-1 H- pirrol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 348: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-2,3-dimetil-1 H-pirrol-1- il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 349: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-2,3- dimetil-1H-pirrol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 350: Fenil 6-{2-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil- 1,3-thiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 351: Fenil 6-{5-metil-2-[metil(fenil)carbamoil]-1,3-thiazol- 4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 352: Fenil 6-{2-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5-metil- 1,3-thiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 353: Fenil 6-[2-(difenilcarbamoil)-5-metil-1,3-thiazol-4-il]- 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 354: Fenil 6-{2-[butil(metil)carbamoil]-5-metil-1,3-thiazol- 4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 355: Fenil 6-[2-(dibutilcarbamoil)-5-metil-1,3-thiazol-4-il]- 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 356: Fenil 6-{2-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil- 1,3-thiazol-4-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 357: Fenil 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- carboxilato Exemplo 358: Fenil 7-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2- benzazepina-2-carboxilato Exemplo 359: Fenil 7-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3- benzazepina-3-carboxilato Exemplo 360: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo- 2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 361: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo- 2-(2-feniletil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 362: Fenil 1,1-difluoro-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carba- moil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- carboxilato Exemplo 363: Fenil 1,1,3,3-tetrafluoro-5-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-carboxilato Exemplo 364: 5-[3,3-Difluoro-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo-2-(2-feniletil)-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 365: Fenil 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](4-hidroxifenil)car- bamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 366: Fenil 6-(4-{(4-hidroxifenil)[2-(morfolin-4-il)etil]car- bamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 367: N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 368: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 369: Fenil 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](fenil)carbamoil}- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 370: Fenil 6-(1,5-dimetil-4-{[2-(morfolin-4-il)etil](fe- nil)carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 371: N-[2-(Dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 372: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3 R )-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 373: Fenil 6-(4-{butil[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 374: Fenil 6-(4-{butil[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 375: N-Butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- (fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 376: N-Butil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 377: Fenil 6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 378: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil- 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 379: 1-[2-(Dimetilamino)etil]- N -(4-hidroxifenil)-N ,2- dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 380: N-(4-Hidroxifenil)-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 381: Fenil 6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 382: Fenil 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}-6-{5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1-[2-(morfolin-4- il)etil]-1H-pirrol-2-il}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 383: 1-[2-(Dimetilamino)etil]- N ,2-dimetil-5-[7-{[(3 R )-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 384: N,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 385: Fenil 6-{4-(dibutilcarbamoil)-1-[2-(dimetilami- no)etil]-5-metil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoqui- nolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 386: Fenil 6-{4-(dibutilcarbamoil)-5-metil-1-[2-(morfolin- 4-il)etil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 387: N,N-Dibutil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-metil-5-[7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2- (fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 388: N,N-Dibutil-2-metil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 389: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 390: 2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 391: 2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 392: 2-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carboxilato
[00381] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 3-[2- (dimetilamino)etóxi]fenol. LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; Tr = 2,27 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 378,6914 [M+2H]2+ medido : 378,6926 Exemplo 393: 2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 394: 2-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 395: 2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 396: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 397: 5-(2-[(2-{[2- (Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 398: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 399: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 400: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 401: 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 402: 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 403: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 404: 2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5- dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 405: 2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 406: 2-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 407: 2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 408: 2-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 409: 2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil- 4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 410: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 411: 5-(2-[(2-{[2- (Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 412: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 413: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 414: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 415: 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 416: 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 417: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 418: 2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 419: 2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutil- carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 420: 2-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-[4-(dibutilcarba- moil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 421: 2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 422: 2-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 423: 2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 424: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 425: N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2- (dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 426: N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2- (dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 427: N,N -Dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etóxi]fe- nil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida Exemplo 428: N,N- Dibutil-5-[2-({2-[2- (dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 429: N,N -Dibutil-5-[2-({2- [(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 430: N,N-Dibutil-5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1- il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida Exemplo 431: 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 432: 3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 433: 3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 434: 3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00382] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 3-[2- (dimetilamino)etóxi]fenol. LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; Tr = 2,24 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 378,6914 [M+2H]2+ medido : 378,6918 Exemplo 435: 3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 436: 3-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 437: 3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 438: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 439: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fe- nil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 440: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 441: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 442: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 443: 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 444: 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 445: 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 446: 3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5- dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00383] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)ami- no}fenol. LC/MS (C46H52N6O4) nenhuma ionização; Tr = 2,44 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H52N6O4 [M+2H]2+ calculado : 377,2098 [M+2H]2+ medido : 377,2100 Exemplo 447: 3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 448: 3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00384] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 3-[2-(dimetilamino)etóxi]fenol. LC/MS (C45H49N5O5) 740 [M+H]+; Tr = 1,20 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H49N5O5 [M+2H]2+ calculado : 370,6940 [M+2H]2+ medido : 370,6954 Exemplo 449: 3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 450: 3-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 451: 3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil- 4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 452: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 453: 5-(2-[(3-{[2- (Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 454: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 455: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 456: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 457: 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 458: 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 459: 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 460: 3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 461: 3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutil- carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 462: 3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 463: 3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 464: 3-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 465: 3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 466: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 467: N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](me- til)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 468: N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2- (dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 469: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2- (dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 470: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2- (dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 471: N,N-Dibutil-5-[2-({3- [(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 472: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1- il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida Exemplo 473: 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato
Exemplo 474: 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00385] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 4-{[2- (dimetilamino)etil](metil)amino}fenol. LC/MS (C46H52N6O5) 767 [M-H]-; Tr = 2,26 (Método A) Exemplo 475: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 476: 4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00386] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 4-[2- (dimetilamino)etóxi]fenol. LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; Tr = 2,21 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 378,6914 [M+2H]2+ medido : 378,6926 Exemplo 477: 4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 478: 4-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 479: 4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 480: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 481: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fe- nil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 482: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 483: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 484: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 485: 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 486: 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 487: 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[me- til(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 488: 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{1,5- dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
Etapa A: 6-{ 1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2-il}-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil cloreto
[00387] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 573, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 6cb. LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; Tr = 2,73 (Método A)
Etapa B: 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{ 1,5-dimetil- 4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00388] Em uma solução do cloreto de carbamoíla obtido da Etapa A (55 mg, 0,09 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (128 mg, 0,92 mmol) e 4-(dimetilamino)etil](me- til)amino}fenol (22 mg, 0,11 mmol), e a reação foi agitada a 60 °C durante aproxim. 16 h. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (silica; diclorometano para 10% de metanol/diclorometano) proporcionou o produto desejado como um creme sólido. LC/MS (C46H52N6O4) 753 [M+H]+; Tr = 2,42 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H52N6O4 [M+2H]2+ calculado : 377,2098 [M+2H]2+ medido : 377,2102 Exemplo 489: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
Etapa A: 6-{ 1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H-pirrol-2-il}-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil cloreto
[00389] O procedimento é como na Etapa A do Exemplo 573, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 6cb. LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; Tr = 2,73 (Método A)
Etapa B: 4-{[(terc-Butóxi)carbonil][2-(dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00390] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 573, substituindo o produto of Etapa A em Exemplo 573 com o produto of Etapa A em Exemplo 489, e substituindo 3,4-diclorofenol com terc-butil N-[2- (dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)carbamato. LC/MS (C50H58N6O6) nenhuma ionização; Tr = 2,54 (Método A)
Etapa C: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00391] Em uma solução do produto obtido na Etapa B (31 mg, 0,04 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacé- tico (0,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproxim. 4 h. A reação foi diluída com água e basificada com hidróxido de sódio aquoso a 2M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (10 g de sílica; dicloro- metano para 10% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado como um pó branco. LC/MS (C45H50N6O4) nenhuma ionização; Tr = 2,38 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H50N6O4 [M+2H]2+ calculado : 370,2020 [M+2H]2+ medido : 370,2038 Exemplo 490: 4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 491: 4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 492: 4-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 493: 4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-{1,5-dimetil- 4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 494: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 495: 5-(2-[(4-{[2- (Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 496: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7- {[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 497: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)- 3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 498: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 499: 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 500: 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)- 7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 501: 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 502: 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 503: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-[4-(dibutil- carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 504: 4-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-[4-(dibutilcarba- moil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 505: 4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 506: 4-[(Dimetilamino)metil]fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 507: 4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 508: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 509: N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2- (dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 510: N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2- (dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 511: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2- (dimetilamino)etóxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 512: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2- (dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 513: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[(dimetilamino)me- til]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida Exemplo 514: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1- il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida Exemplo 515: 4-[({1,2-Dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)(metil)ami- no]fenil fosfato dissódico Exemplo 516: 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 517: 4-[metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1- il}carbonil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 518: 4-[Metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1- il}carbonil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 519: 4-[({1,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroiso- quinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 520: 4-[({1,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 521: 4-[Metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 6-il]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil fosfato dissódico Exemplo 522: 4-[Metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil fosfato dissó- dico Exemplo 523: Fenil 6-{1-etil-4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5- metil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 524: Fenil 6-{1-(2-hidroxietil)-4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-5-metil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 525: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1-(2- metoxietil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 526: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 527: Fenil 6-{1-etil-5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 528: Fenil 6-{1-(2-hidroxietil)-5-metil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 529: Fenil 6-{1-(2-metoxietil)-5-metil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 530: Fenil 6-{5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 531: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1-etil-5-metil-1 H-pirrol- 2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 532: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1-(2-hidroxietil)-5- metil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 533: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1-(2-metoxietil)-5- metil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 534: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-5-metil-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 535: 2-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 536: 3-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 537: 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 538: 2-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 539: 3-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 540: 4-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 541: 2-Hidroxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carba- moil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 542: 3-Hidroxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carba- moil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 543: 4-Hidroxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carba- moil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 544: 2-Metoxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 545: 3-Metoxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 546: 4-Metoxifenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 547: 2-(Metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 548: 3-(Metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 549: 4-(Metilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 550: 2-(Dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 551: 3-(Dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 552: 4-(Dimetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 553: 2-(Acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 554: 3-(Acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 555: 4-(Acetilamino)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 556: 2-(Trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 557: 3-(Trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 558: 4-(Trifluorometil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 559: 2-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 560: 3-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00392] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com 3-hidroxibenzonitrila. LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; Tr = 1,14 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H46N6O6 [M+H]+ calculado : 779,3552 [M+H]+ medido : 779,3515 Exemplo 561: 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 562: 2-Etinilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 563: 3-Etinilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 564: 4-Etinilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00393] Em uma solução do produto obtido do Exemplo 784 (53 mg, 0,06 mmol, 1 eq) e trietilamina (10 μL, 0,1 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5 mg, 0,01 mmol, 0,12 eq), iodeto de cobre(I) (0,7 mg, 3,84 μmol), e trimetilsilila- cetileno (36 μL, 0,26 mmol, 4 eq) e a mistura foi aquecida a 60°C durante aproxim. 16 h. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida evaporada e HPLC preparativa purificada (H2O- TFA/acetonitrila; eluição do gradiente) para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C47H47N5O6) 778 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H47N5O6 [M+H]+ calculado : 778,3599 [M+H]+ medido : 778,3635 Exemplo 565: 2,3-Diclorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carba- moil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 566: Naftalen-1-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 567: 1H-Indol-7-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 568: 1-Metil-1 H-indol-7-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 569: 1H-Indol-4-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 570: 1-Metil-1 H -indol-4-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 571: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 572: 1-Metil-1 H -pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 573: 3,4-Diclorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
Etapa A: Cloreto de 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonila
[00394] Em uma solução do composto da Preparação 6ba (450 mg, 0,47 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,41 mL, 2.36 mmol) em diclo- rometano (45 mL), resfriada a 0 °C, foi adicionado trifosgênio (139 mg, 0,47 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano e foi lavada com 1M de HCl aquoso. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação, e assumindo a transformação quantitativa. LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B)
Etapa B: 3,4-Diclorofenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00395] Em uma solução do composto da Etapa A (41 mg, 0,05 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol), DMAP (0,052 mmol) e 3,4-diclorofenol (0,52 mmol) e a mistura aquecida a 60 °C durante aproxim. 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C52H51Cl2N5O6) 912 [M+H]+; Tr = 1,48 (Método B)
Etapa C: 3,4-Diclorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00396] Em uma solução do composto da Etapa A em diclorometa- no (5 mL), resfriada a 0 °C, foi adicionado gota a gota tricloreto de boro (1 M em diclorometano; 5 eq.). A reação foi em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente e a agitação continuada durante aproxim. 16 h. A reação foi extinguida pela adição de água (10 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C45H45Cl2N5O6) 822 [M+H]+; Tr = 1,28 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H45N5O6Cl2 [M+H]+ calculado : 822,2820 [M+H]+ medido : 822,2832
Exemplo 574: Naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00397] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com naftalen-2-ol. LC/MS (C49H49N5O6) 804 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H49N5O6 [M+H]+ calculado : 804,756 [M+H]+ medido : 804,3767
Exemplo 575: 1H-Indol-6-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00398] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com 3H-indol-6-ol. LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; Tr = 1,15 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N6O6 [M+H]+ calculado : 793,3708 [M+H]+ medido : 793,3690 Exemplo 576: 1-Metil-1 H-indol-6-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato
Exemplo 577: 1H-Indol-5-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00399] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com 1H-indol-5-ol. LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; Tr = 1,13 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N6O6 [M+2H]2+ calculado : 397,1890 [M+2H]2+ medido : 397,1879
Exemplo 578: 1-Metil-1 H-indol-5-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)car- bamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 579: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-5-il 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00400] O procedimento é como no Exemplo 573, substituindo 3,4- diclorofenol na Etapa B com 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol. LC/MS (C46H47N7O6) 794 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N7O6 [M+2H]2+ calculado : 397,6867 [M+2H]2+ medido : 397,6880 Exemplo 580: 1-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 581: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 582: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-5-il 6-{4-[(4-hidroxife- nil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 583: 2-(Metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 584: 3-(Metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 585: 4-(Metilsulfanil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 586: 2-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 587: 3-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 588: 4-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 589: 2-Metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 590: 3-Metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 591: 4-Metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00401] O procedimento é como no Exemplo 785, substituindo o produto da Preparação 6cb com o produto da Preparação 6ca. LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; Tr = 1,34 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O5 [M+H]+ calculado : 752,3806 [M+H]+ medido : 752,3836 Exemplo 592: 2-Clorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 593: 3-Clorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 594: 4-Clorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 595: 2-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 596: 3-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 597: 4-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 598: 2-Metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 599: 3-Metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 600: 4-Metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 601: 2-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 602: 3-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 603: 4-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 604: 2-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 605: 3-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 606: 4-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 607: 2-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 608: 3-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 609: 4-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 610: 2-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 611: 3-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 612: 4-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 613: 2-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 614: 3-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 615: 4-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 616: 2-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 617: 3-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 618: 4-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 619: ,3-Diclorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 620: Naftalen-1-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 621: 1H -Indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 622: 1-Metil-1 H -indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 623: 1H -Indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 624: 1-Metil-1 H-indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 625: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[me- til(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 626: 1-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 627: 3,4-Diclorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 628: Naftalen-2-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 629: 1H -Indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: Cloreto de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonila e Triclorometil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}- 7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00402] Em uma solução do produto da Preparação 6ca (200 mg, 0,32 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,17 mL, 0,97 mmol) em diclo- rometano (10 mL), resfriada a 0 °C, foi adicionado trifosgênio (96 mg, 0,32 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 1 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com 1M de HCl aquoso. O extrato orgânico foi secado com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar o produto desejados como uma mistura. LC/MS (C39H42ClN5O4) 680 [M+H]+; Tr = 1,27, e (C40H42Cl3N5O5) 778 [M+H]+; Tr = 1,36 (Método B)
Etapa B: 1H-Indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00403] Em uma solução do material da Etapa A (50 mg, 0,06 mmol ) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol) seguido por 1H-indol-6-ol (1.5 eq) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante aproxim. 16 h. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; diclorometano para 10 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; Tr = 1,26 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N6O5 [M+H]+ calculado : 777,3759 [M+H]+ medido : 777,3795 Exemplo 630: 1-Metil-1 H -indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 631: 1H -Indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato O procedimento é como no Exemplo 629, substituindo 1H-indol-6-ol na Etapa B com 1H-indol-5-ol, e purificando via HPLC preparativa (H2O- TFA/acetonitrila; eluição do gradiente). LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; Tr = 1,28 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H48N6O5 [M+H]+ calculado : 777,3759 [M+H]+ medido : 777,3742 Exemplo 632: 1-Metil-1 H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 633: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[me- til(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00404] O procedimento é como no Exemplo 629, substituindo 1H- indol-6-ol na Etapa B com 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol. LC/MS (C46H47N7O5) 778 [M+H]+; Tr = 1,18 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N7O5 [M+2H]2+ calculado : 389,6892 [M+2H]2+ medido : 389,6874
Exemplo 634: 1-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00405] O procedimento é como no Exemplo 629, substituindo 1H- indol-6-ol na Etapa B com 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol, e purificando via HPLC preparativa (H2O-TFA/acetonitrila; eluição do gradiente). LC/MS (C47H49N7O5) 792 [M+H]+; Tr = 1,25 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H49N7O5 [M+2H]2+ calculado : 396,6970 [M+2H]2+ medido : 396,6978 Exemplo 635: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato
Exemplo 636: 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00406] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol. LC/MS (C42H40N6O4) 693 [M+H]+; Tr = 1,34 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H40N6O4 [M+2H]2+ calculado : 347,1628 [M+2H]2+ medido : 347,1639 Exemplo 637: 2-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 638: 3-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 639: 4-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 640: 2-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 641: 3-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 642: 4-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 643: 2-Metilfenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 644: 3-Metilfenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 645: 4-Metilfenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 646: 2-Clorofenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 647: 3-Clorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 648: 4-Clorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 649: 2-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 650: 3-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 651: 4-Hidroxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 652: 2-metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 653: 3-Metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 654: 4-Metoxifenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carba- moil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 655: 2-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 656: 3-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 657: 4-(Metilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 658: 2-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 659: 3-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 660: 4-(Dimetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 661: 2-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 662: 3-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 663: 4-(Acetilamino)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 664: 2-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 665: 3-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 666: 4-(Trifluorometil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 667: 2-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 668: 3-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 669: 4-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 670: 2-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 671: 3-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 672: 4-Etinilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 673: 2,3-Diclorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 674: Naftalen-1-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 675: 1H -Indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 676: 1-Metil-1 H -indol-7-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 677: 1H -Indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 678: 1-Metil-1 H-indol-4-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 679: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 680: 1-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 681: 3,4-Diclorofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 682: Naftalen-2-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 683: 1H -Indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 684: 1-Metil-1 H -indol-6-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fe- nil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 685: 1H -Indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 686: 1-Metil-1 H-indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)car- bamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 687: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 688: 1-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato Exemplo 689: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-4-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 690: 1H -Pirrolo[2,3-b ]piridin-5-il 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 691: 2-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 692: 3-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 693: 4-(Metilsulfanil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 694: 2-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[me- til(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 695: 3-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil) carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 696: 4-(Dimetilcarbamoil)fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 697: Fenil 7-{[(3$)-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidroiso- quinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 698: 5-[7-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]- N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 699: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 700: 5-[7-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]- N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 701: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 702: N,N-Dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 703: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato Exemplo 704: N-(4-Hidroxifenil)-5-[7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 705: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 706: 5-[7-{[(3S)-3-(Metoximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]- N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 707: Fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2- il]-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 708: N,N-Dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 709: Ácido 3-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonilóxi)benzoico
Etapa A: Cloreto de 6-(4-{[4-(Benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonila
[00407] Em uma solução do produto de Preparação 6ba (450 mg, 0,47 mmol, 1 eq) em diclorometano (45 mL), resfriado a 0 °C, foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,41 mL, 2,36 mmol, 5 eq) e trifosgê- nio (139 mg, 0,47 mmol, 0,99 eq), e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com 1M de HCl aquoso. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para proporcionar um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação, e assumindo a transformação quantitativa. LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B)
Etapa B: 3-[(Benzilóxi)carbonil]fenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fe- nil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00408] Em uma solução do produto obtido da Etapa A (41 mg, 0,05 mmol) em Acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (71,87 mg, 0,52 mmol) , DMAP (0,052 mmol) e 3-hidroxibenzoato de benzila (0,52 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 h.
[00409] A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; dicloro- metano para 5% de MeOH/diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C60H59N5O8) nenhuma ionização; Tr = 1,46 (Método B) Etapa C: Ácido 3-( 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonilóxi)benzoico Em uma solução do produto obtido na Etapa B (42 mg, 0,04 mmol, 1 eq) em etanol (8 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (50 mg) e a mistura foi sacudida sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproxim. 4 h. A reação foi filtrada através de celite, subsequentemente eluindo com metanol, e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (4 g de sílica; diclorometano para 5% de metanol/ diclo- rometano) proporcionou o produto desejado como um sólido. LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O8 [M+H]+ calculado : 798,3497 [M+H]+ medido : 798,3438 Exemplo 710: Ácido 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 711: Ácido 3-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 712: Ácido 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2- oxoetil}benzoico Exemplo 713: Ácido 3-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 714: Ácido 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}-2- oxoetil)benzoico
Exemplo 715: 3-(6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonilóxi)benzoico Ácido
[00411] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6bb com o produto da Preparação 6bf, na Etapa A. LC/MS (C42H40N4O7) 711 [M-H]-; Tr = 1,27 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H40N4O7 [M+2H]2+ calculado : 713,2970 [M+2H]2+ medido : 713,2962 Exemplo 716: Ácido 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2- oxoetil}benzoico Exemplo 717: Ácido 3-({[6-{1,5-himetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 718: Ácido 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 719: Ácido 3-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 720: Ácido 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoico
Exemplo 721: Ácido 4-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonilóxi)benzoico
[00412] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo 3- hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com benzil 4-hidroxibenzoato. LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H47N5O8 [M+H]+ calculado : 798,3497 [M+H]+ medido : 798,3475 Exemplo 722: Ácido 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 723: Ácido 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 724: Ácido 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2- oxoetil}benzoico Exemplo 725: Ácido 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 726: Ácido 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}-2- oxoetil)benzoico Exemplo 727: Ácido 4-({[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 728: Ácido 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2- oxoetil}benzoico Exemplo 729: Ácido 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 730: Ácido 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 731: Ácido 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 732: Ácido 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoico
Exemplo 733: Ácido 3-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonilóxi)benzoico
[00413] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 6bf, na Etapa A. LC/MS (C47H50N6O7) 811 [M+H]+; Tr = 2,16 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H50N6O7 [M+2H]2+ calculado : 406,1943 [M+2H]2+ medido : 406,1944 Exemplo 734: Ácido 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico
Exemplo 735: Ácido 3-(6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonilóxi)benzoico
[00414] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba com o produto da Preparação 6ce, na Etapa A. LC/MS (C47H50N6O6) 795 [M+H]+; Tr = 1,4 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H50N6O6 [M+2H]2+ calculado : 398,1969 [M+2H]2+ medido : 398,1985 Exemplo 736: Ácido 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 737: Ácido 3-[({6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 738: Ácido 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}-2-oxoetil)benzoico Exemplo 739: Ácido 4-({[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 740: Ácido 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 741: Ácido 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}óxi)benzoico Exemplo 742: Ácido 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]-2-oxoetil}benzoico Exemplo 743: Ácido 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}carbonil)óxi]benzoico Exemplo 744: Ácido 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il}-2-oxoetil)benzoico Exemplo 745: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 746: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 747: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 748: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 749: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 750: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 751: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 752: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 753: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 754: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 755: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1,2-dimetil- N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 756: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3 R )-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 757: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H- pirrol-3-carboxamida Exemplo 758: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1,2-dimetil-N- (1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 759: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3 R )-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida Exemplo 760: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1,2-dimetil-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 761: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1,2-dimetil-N- fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 762: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3 R )-3-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Exemplo 763: 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1 H-pirazol- 4-il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 764: 4-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1 H-pirazol- 4-il)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 765: 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(piridin-4- il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 766: 4-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(piridin-4- il)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 767: 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 768: 4-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3- il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 769: 4-Metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{(1-metil-1 H-pirazol-4- il)[4-(phosphonoóxi)fenil]carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 770: 4-Metilfenil 6-(1-{(1-metil-1 H-pirazol-4-il)[4- (phosphonoóxi) fenil]carbamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 771: 4-Metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{[4-(phosphonoóxi)fe- nil](piridin-4-il)carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 772: 4-Metilfenil 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-(1-{[4- (phosphonoóxi)fenil](piridin-4-il)carbamoil}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 773: 4-Metilfenil 6-(1,5-dimetil-4-{(1-metil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)[4-(phosphonoóxi)fenil]carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-7- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato Exemplo 774: 4-Metilfenil 6-(1-{(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)[4-(phosphonoóxi)fenil]carbamoil}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3- il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Exemplo 775: 2-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00415] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 3-(2- hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida. LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; Tr = 2,51 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 384,6914 [M+2H]2+ medido : 384,6929
Exemplo 776: 3-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidroxi- fenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00416] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 3-(3- hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida. LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; Tr = 2,50 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 384,6914 [M+2H]2+ medido : 384,6913
Exemplo 777: 5-{7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00417] Uma solução do composto da Preparação 6be (50 mg, 0,05 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (48 μL, 0,27 mmol) em diclorometa- no (5 mL) foi resfriada a 0°C. A isto foi adiciona do fenilacetil cloreto (8 μL, 0,06 mmol) e a reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e em seguida salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, 4 g de cartucho de sílica RediSep™; diclorometano para 10 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C51H53N5O4) 800 [M+H]+; Tr = 1,26 (Método B)
Etapa B: 5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00418] Em uma solução do material da Etapa A (30 mg, 0,04 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (quantidade catalítica) e a mistura foi sacudida sob uma atmosfera de hidrogênio durante aproxim. 16 h. A mistura é filtrada através de celite, subsequentemente eluindo com metanol, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, 4 g de cartucho de sílica RediSep™; diclorometano para 7 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C44H47N5O4) 710 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H47N5O4 [M+H]+ calculado : 710,3701 [M+H]+ medido : 710,3702
Exemplo 778: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H- pirrol-3-carboxamida
[00419] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bf. LC/MS (C47H52N6O4) 765 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H52N6O4 [M+H]+ calculado : 765,4123 [M+H]+ medido : 765,4141
Exemplo 779: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2- (morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00420] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6bc. LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; Tr = 1,08 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O5 [M+H]+ calculado : 766,3963 [M+H]+ medido : 766,3982
Exemplo 780: N-Etil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00421] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6f. LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; Tr = 1,15 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C47H51N5O5 [M+H]+ calculado : 766,3963 [M+H]+ medido : 766,3967
Exemplo 781: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-N-propil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00422] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o produto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6g. LC/MS (C48H53N5O5) 780 [M+H]+; Tr = 1,19 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H53N5O5 [M+H]+ calculado : 780,4119 [M+H]+ medido : 780,4101 Exemplo 782: 5-{7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida LC/MS (C38H40F3N5O4) 688 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C38H40N5O4F3 [M+H]+ calculado : 688,3105 [M+H]+ medido : 688,3094 Exemplo 783: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H- pirrol-3-carboxamida LC/MS (C41H45N6O4F3) 743 [M+H]+; Tr = 1,09 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H45N6O4F3 [M+2H]2+ calculado : 372,1800 [M+2H]2+ medido : 372,1801
Exemplo 784: 4-Bromofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato Etapa A: 4-Bromofenil 6-(4-{[4-(benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00423] Em uma solução do composto da Preparação 6ba (108 mg, 0,11 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) em diclo- rometano (15 mL), resfriada a 0 °C, foi adicionado trifosgênio (34 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com 1M de HCl aquoso. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar um sólido amarelo. Em uma solução deste sólido em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (152 mg, 1,1 mmol), DMAP (13 mg, 0,11 mmol) e 4- bromofenol (98 mg, 0,57 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante aproxim. 16 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (Com- biFlash Rf, 4 g de cartucho de sílica RediSep™; diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado (79 mg, 0,09 mmol). LC/MS (C52H52BrN5O6) 922 [M+H]+; Tr = 1,50 (Método B)
Etapa B: 4-Bromofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00424] O produto da Etapa A foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e resfriado a 0 °C. A isto foi adicionado tricl oreto de boro (5 eq.) gota a gota. A reação foi em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi adsorvida em isolute e purificada por cromatografia (CombiFlash Rf, 12 g de cartucho de sílica RediSep™) eluindo em um gradiente de diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C45H46BrN5O6) 832 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H46N6O6Br [M+2H]2+ calculado : 416,6388 [M+2H]2+ medido : 416,6374
Exemplo 785: 4-Metilfenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00425] Em uma solução do produto da Preparação 6cb (50 mg, 0,09 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (38 μL, 0,19 mmol) em dicloro- metano (5 mL), resfriada a 0 °C, foi adicionado 4-m etilfenil cloroformia- to (15 μL, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com diclorometano, em seguida lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e salmoura. O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, 12 g de cartucho de sílica RediSep™; diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; Tr = 1,50 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H42N4O4 [M+H]+ calculado : 667,3279 [M+H]+ medido : 667,3287
Exemplo 786: 4-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato Etapa A: Cloreto de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonila
[00426] Em uma solução do produto de Preparação 6cb (300 mg, 0,56 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,29 mL, 1,69 mmol) em diclo- rometano (10 mL), resfriado a 0 °C, foi adicionado trifosgênio (167 mg, 0,56 mmol) e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com 1M de HCl aquoso, e secada em sulfato de magnésio. A concentração in vacuo proporcionou um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação, e assumindo a transformação quantitativa. LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B)
Etapa B: 4-Cianofenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H- pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00427] Em uma solução do cloreto de carbamoíla da Etapa A (50 mg, 0,072 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) e 4-hidroxibenzonitrila (10 mg, 0,086 mmol). Após o aquecimento a 60 °C durante aprox. 16 h a reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, concentrados in vacuo, e purificados por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C42H39N5O4) 678 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H39N5O4 [M+H]+ calculado : 678,3075 [M+H]+ medido : 678,3086
Exemplo 787: 3-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00428] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 3-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropa- namida. LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; Tr = 1,39 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O5 [M+2H]2+ calculado : 376,6940 [M+2H]2+ medido : 376,6930
Exemplo 788: 4-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{1,5-dimetil-4- [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00429] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 3-(4-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropa- namida. LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; Tr = 1,38 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O5 [M+2H]2+ calculado : 376,6940 [M+2H]2+ medido : 376,6926
Exemplo 789: 1H -Indol-5-il 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00430] O procedimento é como no Exemplo 786, substituindo 4- hidroxibenzonitrila na Etapa B com 1H-indol-5-ol. LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; Tr = 1,41 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H41N5O4 [M+H]+ calculado : 692,3231 [M+H]+ medido : 692,3210
Exemplo 790: Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00431] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bb, e substituindo fenilacetil cloreto com ciclo-hexil cloroformia- to. LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; Tr = 1,45 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H46N4O5 [M+H]+ calculado : 675,3541 [M+H]+ medido : 675,3548
Exemplo 791: Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00432] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Prepa- ração 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com ciclo-hexil cloroformia- to. LC/MS (C45H53N5O6) nenhuma ionização; Tr = 1,28 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H53N5O6 [M+H]+ calculado : 760,4069 [M+H]+ medido : 760,4078
Exemplo 792: N-Ciclo-hexil-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxamida
[00433] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bb, e substituindo fenilacetil cloreto com isocianato de ciclo- hexila. LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; Tr = 1,34 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O4 [M+H]+ calculado : 674,3701 [M+H]+ medido : 674,3696
Exemplo 793: N-Ciclo-hexil-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxamida
[00434] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com isocianato de ciclo- hexila. LC/MS (C45H54N6O5) nenhuma ionização; Tr = 1,18 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C45H54N6O5 [M+H]+ calculado : 759.4228 [M+H]+ medido : 759.4192
Exemplo 794: 5-[2-(2-Ciclo-hexilacetil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00435] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com cloreto de 2-ciclo- hexilacetila. LC/MS (C46H55N5O5) nenhuma ionização; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H55N5O5 [M+H]+ calculado : 758,4276 [M+H]+ medido : 758,4247
Exemplo 795: 5-[2-(2-Ciclo-hexilacetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00436] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bb, e substituindo fenilacetil cloreto com cloreto de 2-ciclo- hexilacetila. LC/MS (C42H48N4O4) 673 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C42H48N4O4 [M+H]+ calculado : 673,3748 [M+H]+ medido : 673,3741
Exemplo 796: Ciclopentil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00437] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com ciclopentil cloroformia- to. LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; Tr = 1,24 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C44H51N5O6 [M+H]+ calculado : 746,3912 [M+H]+ medido : 746,3891
Exemplo 797: (1R,2S,5R)-5-Metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexil 6-{4- [(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00438] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com (1R,2S,5R)-5-metil-2- (propan-2-il)ciclo-hexil cloroformiato. LC/MS (C49H61N5O6) 816 [M+H]+; Tr = 1,47 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C49H61N5O6 [M+H]+ calculado : 816,4695 [M+H]+ medido : 816,4717
Exemplo 798: 5-{2-[2-(Adamantan-1 -il)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
[00439] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Prepa- ração 6ba, e substituindo fenilacetil cloreto com cloreto de 2- (adamantan-1-il)acetila. LC/MS (C50H59N5O5) 810 [M+H]+; Tr = 1,32 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C50H59N5O5 [M+H]+ calculado : 810.4589 [M+H]+ medido : 810.4586
Exemplo 799: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1- il)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida Etapa A: N-[4-(Benzilóxi)fenil]-N, 1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1- il)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3- carboxamida
[00440] Em uma solução do composto da Preparação 6bb (50 mg, 0,08 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (30 mg, 0,08 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (41 μL, 0,23 mmol, 3 eq), e ácido 2-(piperidin-1- il)acético (13 mg, 0,09 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aprox. 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e di-vidida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, 4 g de cartucho de sílica RediSep™; diclorometano para 10 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C48H53N5O4) nenhuma ionização; Tr = 1,29 (Método B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
[00441] Em uma solução do produto da Etapa A (30 mg, 0,04 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (quantidade catalítica) e a mistura foi sacudida sob uma atmosfera de hidrogênio durante apro- xim. 16 h. A mistura foi filtrada através de celite, eluída com metanol, e o filtrado concentrado in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (H2O-TFA/acetonitrila; eluição do gradiente) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; Tr = 1,09 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O4 [M+2H]2+ calculado : 337,6887 [M+2H]2+ medido : 337,6887
Exemplo 800: (1 r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6- {4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato Etapa A: Cloroformiato de (1r,4r)-4-{[(terc-butóxi)carbonil]ami- no}ciclo-hexil
[00442] Trifosgênio (69 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorome- tano (3 mL) e resfriado a 0 °C. A isto foi adiciona do uma solução de terc-butil N-(4-hidroxiciclo-hexil)carbamato (100 mg, 0,46 mmol) e trieti- lamina (0,06 mL, 0,46 mmol, 2 eq) em diclorometano (1 mL) gota a gota. Após agitação durante 2 h em temperatura ambiente, a reação foi concentrada in vacuo em seguida redissolvida / suspensa em dicloro- metano e filtrada. O filtrato (2 mL) foi usado diretamente na próxima etapa, assumindo uma transformação quantitativa.
Etapa B: (1r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6-(4-{[4- (benzilóxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3R)- 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00443] Uma solução do produto da Preparação 6bb (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (3 mL) foi resfriada a 0 °C. A isto foi adicionado trietilamina (54 μL, 0,39 mmol) e a solução do produto da Etapa A (0,49 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano em seguida lavada sequencialmente com hidróxido de sódio aquoso a 1M, e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentra-da in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (Com- biFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; diclorometano para 3 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C53H61N5O7) 780 [M-Boc+H]+; Tr = 1,60 (Método B)
Etapa C: (1r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00444] Em uma solução do produto da Etapa B (96 mg, 0,11 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (quantidade catalítica) e a mistura foi sacudida sob uma atmosfera de hidrogênio durante aprox. 16 h. A mistura foi filtrada através de celite, eluída com metanol, e o filtrado concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (CombiFlash Rf, cartucho de sílica de 4 g RediSep™; diclorometano para 5 % de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado. LC/MS (C46H55N5O7) 790 [M+H]+; Tr = 1,43 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H55N5O7 [M+H]+ calculado : 790,4174 [M+H]+ medido : 790,4166
Exemplo 801: Cloridrato de (1 r,4r)-4-aminociclo-hexil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00445] O produto do Exemplo 800 (48 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em HCl a 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante aproxim. 15 min. A reação foi concentrada in vacuo para obter um sólido que foi suspenso em éter e agitado durante 1 h at 0 °C. O sólido foi filtrado, lavado com éter, e seca do sob vácuo para proporcionar o produto desejado. LC/MS (C41H47N5O5) 690 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C41H47N5O5 [M+2H]2+ calculado : 345,6861 [M+2H]2+ medido : 345,6864
Exemplo 802: (1 r,4 r)-4-(Dimetilamino)ciclo-hexil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00446] Em uma solução do produto do Exemplo 801 (20 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em metanol (2 mL) foi adicionado paraformaldeído(4 mg, 0,14 mmol), ácido acético (8 μL, 0,14 mmol, 5 eq) e cianoboroidreto de sódio (9 mg, 0,14 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproxim. 16 h. A reação foi extinguida pela adição de água (1 mL) e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi la-vado sequencialmente com água, e salmoura, e em seguida secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. Purificação por HPLC preparativa (H2O-TFA/acetonitrila; eluição do gradiente) proporcionou o produto desejado LC/MS (C43H51N5O5) 718 [M+H]+; Tr = 1,10 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C43H51N5O5 [M+2H]2+ calculado : 359,7018 [M+2H]2+ medido : 359,7017
Exemplo 803: 4-(N-Metilacetamido)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(me- til)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00447] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo 3- hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com N-(4-hidroxifenil)-N- metilacetamida. LC/MS (C48H52N6O7) 825 [M+H]+; Tr = 1,07 (Método B) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C48H52N6O7 [M+2H]2+ calculado : 413,2022 [M+2H]2+ medido : 413,2031
Exemplo 804: 4-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4-hidro- xifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato
[00448] O procedimento é como no Exemplo 709, substituindo o produto da Preparação 6ba na Etapa A com o produto da Preparação 6bb, e substituindo 3-hidroxibenzoato de benzila da Etapa B com 3-(4- hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida. LC/MS (C46H49N5O6) 384 [M+2H]2+; Tr = 2,49 (Método A) Massa de alta resolução (ESI+): Fórmula empírica : C46H49N5O6 [M+2H]2+ calculado : 384,6914 [M+2H]2+ medido : 384,6933
Exemplo 805: Cloridrato de tolil 6-[4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il)-(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7- [(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato Etapa A: Benzil 7-formil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirrol-2- il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato
[00449] Em uma solução de 1,3 g de etil 1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxilato (7,97 mmol) em 15 mL de N,N-dimetilacetamida são sucessivamente adicionados 2,5 g de benzil 6-bromo-7-formil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (6,64 mmol), 1,3 g de acetato de potássio (13.3 mmol), e em seguida o banho é agitada sob argônio durante 20 minutos. 0,2 g de catalisador de paládio PdCl2(PPh3)2 (0,33 mmol) é em seguida adicionado. A mistura reacional é em seguida aquecida a 85°C durante 4,5 horas. A mistura é perm itida retornar em temperatura ambiente e é em seguida diluída com acetato de etila. Após a filtração, a fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura. O produto cru desse modo obtido é purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de éter de petróleo / acetato de etila). O produto do título é obtido na forma de uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,78 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,457,3 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 4,18 (q, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
Etapa B: Ácido 2-benziloxicarbonil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-7-carboxílico
[00450] A solução contendo 1,3 g do composto obtido na Etapa A (2,82 mmol) e 2,4 mL (22,6 mmol) de 2-metil-2-buteno em uma mistura composta de 2,5 mL de acetona e 2,5 mL de tetra-hidrofurano é preparada. São adicionados, gota a gota a 0°C, 20 mL de uma solução aquosa contendo uma mistura de 0,64 g de NaClO2 (7,05 mmol) e 1,4 g de NaHPO4 (9,88 mmol). A batelada é em seguida agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaci- onal é em seguida concentrada para remover a acetona e o tetra- hidrofurano. Acetato de etila é adicionado e a fase orgânica é lavada com água e em seguida com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura. A espuma amarela em seguida obtida é subsequentemente usada sem ser de outra maneira purificada. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,44-7,3 (m, 5 H), 7,14 (s, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,67 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,86 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H)
Etapa C: Benzil 6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-7-[(3S)- 3-(morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato
[00451] Em uma solução de 1,5 g do composto obtido na Etapa B (2,49 mmol) em 13 mL de diclorometano são adicionados 0,636 g de 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil]morfolina (2,74 mmol), 1,1 mL de N,N,N-trietilamina (7,47 mmol), 0,51 g de 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (2.99 mmol) e em seguida 0,4 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (2,99 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e é em seguida diluída com uma mistura de diclorometano e solução de hidrogenocar- bonato de sódio saturada. Após a separação das fases, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura. O produto cru desse modo obtido é em seguida purificado por cro- matografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano / acetato de etila). O produto é obtido na forma de uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,25-7,15 (4*s, 2 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 6,32/6,28/6,1 (3*bs, 1 H), 5,15 (3*s, 2 H), 5,15/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 5-4 (m, 2 H), 4,7 (m, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 3,78/3,6 (2*m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,45/3,39/3,2 (3*s, 3 H), 3-2,45 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,5-1,9 (4*m, 4 H), 2,5/2,41/2,05 (4*bs, 3 H), 2,35-1,7 (m, 2 H), 1,2/1,1 (3*t, 3 H) 13C RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 128, 110, 66,5, 66,5, 59, 57,5, 53,5, 49,5/44,5/43, 45,5, 44,5/41, 41,5, 31,5, 30/29, 28, 15, 11,5
Etapa D: Á cido 1,2-dimetil-5-[7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il]-1H-pirrol-3-carboxílico
[00452] Em uma solução de 1,1 g do composto obtido na Etapa C (1,59 mmol) em 8 ml de etanol é adicionado 0,9 ml de solução de hidróxido de sódio a 5N aquosa (4,77 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas a 80°C e uma segunda adição de 0,9 ml de solução de hidróxido de sódio a 5N aquosa é feita. Após ficar em contato durante um período de 24 horas na mesma temperatura, esta operação é realizada uma segunda vez. O eta- nol é em seguida concentrado e a mistura reacional é diluída com água antes de adicionar solução de ácido clorídrico a 1N aquosa até que o pH seja 7. Após extrair a fase aquosa com diclorometano, as fases orgânicas são combinadas e concentradas até a secura para obter o produto do título na forma de uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,05/7 (2*s, 2 H), 6,31/6,25/6,1 (3*s, 1 H), 5,1/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 4,15/4,1 (m, 2 H), 3,91/3,81 (bs+dd, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,4/3,35/3,15 (3*s, 3 H), 3-2,9 (m, 2 H), 2,9-1,9 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,5/2,4/1,98 (3*s, 3 H), 2,5-1,9 (m, 6 H) 13C RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 110,5, 66,5, 57/54, 49,5/44,5/43, 47,5, 44, 43,5, 32, 30, 29, 11,5
Etapa E: Ácido 1,2-dimetil-5-[2-(4-metilfenóxi)carbonil-7-[(3S)-3- (morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxílico
[00453] Em uma solução de 0,35 g do composto obtido na Etapa D (0,66 mmol) em 1 ml de dioxano é adicionado, a 0°C, 0,33 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N (0,66 mmol) e, cada em várias porções, 0,106 ml de p-tolil cloroformiato (0,73 mmol) e 0,36 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N (0,73 mmol). A mistura reaci- onal é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e é em seguida diluída com água e extraída com diclorometano. A fase aquosa é acidificada e em seguida extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas.
[00454] O resíduo obtido é apreendido em 12 ml de metanol e 3,2 ml de solução de hidróxido de potássio aquosa a 1N (3,26 mmol) e em seguida a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Após adicionar solução de ácido clorídrico a 0,1N aquosa até que o pH seja 4, a mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo é em seguida apreendido em uma mistura de diclorometano e iso-propil éter. O sólido em seguida obtido é filtrado e lavado com éter. O produto do título é obtido na forma de um sólido, que é subsequentemente usado sem ser de outra maneira purificado. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11,5 (bs, 1 H), 7,28 (bs, 1 H), 7,26,9 (m, 4 H), 7,2 (bd, 2 H), 7,02 (bd, 2 H), 6,88 (bs, 1 H), 6,35/6,28/6,12 (3*s, 1 H), 5,11/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 4,85-4,65 (m, 2 H), 4,8-4,1 (m, 2 H), 4,2-3,6 (m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,45/3,4/3,18 (3*s, 3 H), 3-1,8 (m, 2 H), 2,97 (ml, 2 H), 2,5/2,41/1,99 (4*s, 3 H), 2,5-1,9 (4*m, 4 H), 2,35/2,18 (2*m, 2 H), 2,25 (bs, 3 H) 13C RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130, 129, 129-126, 125, 122, 110,5, 66,5, 58, 54, 49,5/44/43, 45,5, 44,5/41,5, 41,5, 32, 30-29, 28, 20,5, 11
Etapa F: Cloridrato de tolil 6-[4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)- (4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-[(3S)-3- (morfolinometil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato
[00455] Em uma solução de 0,232 g do composto obtido na Etapa E (0,35 mmol) em 9 mL de dicloroetano é adicionado 0,05 mL de 1-cloro- N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amina (0,385 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e é em seguida adicionado 0,131 g de 4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilino]-1,5-dimetil-1H- pirrol-2-carbonitrila (0,385 mmol, produto de Preparação 3f). A batelada é agitada a 80°C durante à noite. A mistura reac ional é diluída com uma mistura de diclorometano e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. Após separação das fases, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura. O produto cru desse modo obtido é subsequentemente usado sem ser de outra maneira purificado.
[00456] Em uma solução do composto desse modo obtido em 1,8 ml de tetra-hidrofurano é adicionado 0,53 ml de uma solução de fluore- to de tetrabutilamônio a 1N em tetra-hidrofurano (13,5 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e é em seguida diluída com uma mistura de diclorometano e solução de hi- drogenocarbonato de sódio aquosa saturada. A fase aquosa é extraída com diclorometano e em seguida as fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto cru é em seguida purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol). O sólido desse modo obtido é convertido à forma de cloridrato, dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água, filtrado e em seguida liofilizado para isolar o produto título. Massa de alta resolução (ESI/FIA/HR e MS/MS): Fórmula empírica : C52H53N7O6 [M+H]+ calculado : 872,4130 [M+H]+ medido : 872,4130 Microanálise elementar : (%, theoretical:medido) % de C=68,75:68,07; % de H=5,99:5,90; %N=10,79:10,68; % de Cl- =3,90:3,84 Exemplo 806: N-(4-Hidroxifenil)-5-(2-[(2S)-2-hidroxi-2-fenilacetil]- 6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di- hidro-1H-isoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Exemplo 807: Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carboxilato
[00457] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bc, e substituindo fenilacetil cloreto com ciclo-hexil cloroformia- to. LC/MS (C46H55N5O6) 774 [M+H]+; Tr = 1,22 (Método B)
Exemplo 808: Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00458] O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o produto da Preparação 6bd; e substituindo fenilacetil cloreto na Etapa A com fenil cloro- formiato. LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; Tr = 1,15 (Método B) Exemplo 809: Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carboxilato O procedimento é como no Exemplo 777, substituindo o composto da Preparação 6be na Etapa A com o composto da Preparação 6bd, e substituindo fenilacetil cloreto com ciclo-hexil cloroformiato. LC/MS (C47H57N5O6) 788 [M+H]+; Tr = 1,21 (Método B) Exemplo 810: Fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1 H- pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
Exemplo 811: Ciclo-hexil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato
[00460] O procedimento é como no Exemplo 114, substituindo o produto da Preparação 6cb com o produto da Preparação 6cd, e substituindo fenil cloroformiato com ciclo-hexil cloroformiato. LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; Tr = 1,33 (Método B)
EXEMPLO A: Inibição de Bcl-2 para a técnica de polarização de fluorescência
[00461] Os testes de polarização de fluorescência foram realizados em microplacas (384 cavidades). A proteína Bcl-2, rotulada (histag- Bcl-2 tal que Bcl-2 corresponde ao número de acesso primário UniPro- tKB®: P10415), em uma concentração final de 2,50x10—8 M, é misturada com um peptídeo fluorescente (Fluorescein- REIGAQLRRMADDLNAQY), em uma concentração final de 1,00x10-8 M em uma solução de tampão (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), na presença ou na ausência de concentra- ções crescentes dos compostos teste. Após incubação durante 2 horas, a polarização de fluorescência é medida.
[00462] Os resultados são expressos em IC50 (a concentração do composto que inibe a polarização de fluorescência por 50%) e são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[00463] Os resultados mostram que os compostos da invenção inibem a interação entre a proteína Bcl-2 e o peptídeo fluorescente descrito aqui anteriormente.
EXEMPLO B: Citotoxicidade In vitro
[00464] Os estudos de citotoxicidade foram realizados na linhagem celular de leucemia RS4;11 e na linhagem celular de Carcinoma de Pulmão de Células pequenas H146. As células são distribuídas sobre as microplacas e expostas aos compostos teste durante 48 horas. A viabilidade da célula é em seguida quantificada por um ensaio colori- métrico, o Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
[00465] Os resultados são expressos em IC50 (a concentração do composto que inibe a viabilidade da célula por 50%) e são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[00466] Os resultados mostram que os compostos da invenção são citotóxicos. Tabela 1: IC50 da inibição de Bcl-2 (teste de polarização de fluorescência) e da citotoxicidade para células RS4;11
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Para inibidores parciais, a porcentagem de inibição da polarização de fluorescência para uma dada concentração do composto teste é indicada. Consequentemente, 72% de @3,3 μM significa que 72 % da inibição da polarização de fluorescência são observados para uma concentração do composto teste igual a 3,3 μM.
EXAMPLE C: Indução da atividade de caspase em vivo
[00468] A capacidade dos compostos da invenção de ativar a caspase 3 é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[00469] 1x107 de células RS4;11 são enxertadas sub-cutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa de SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, os animais são tratados oralmente com os vários compostos. Desesseis horas após o tratamento, as massas de tumor são recuperadas e listadas, e a atividade de caspase 3 é medida nos lisados de tumor.
[00470] Esta medição enzimática é realizada analisando-se a aparência de um produto de clivagem fluorigênico (atividade de DEVDase, Promega). É expresso na forma de um fator de ativação que corresponde à relação entre as duas atividades de caspase: a atividade para os camundongos tratados divididos pela atividade para os camundongos de controle.
[00471] Os resultdos mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir a apoptose em células de tumor RS4;11 em vivo.
EXEMPLO D: Quantificação da forma clivada de caspase 3 em vivo
[00472] A capacidade dos compostos da invenção ativarem a caspase 3 é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[00473] 1x107 de células RS4;11 são enxertadas sub-cutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa de SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, os animais são tratados oralmente com os vários compostos. Após o tratamento, as massas de tumor são recuperadas e lisadas, e a forma clivada (ativada) de caspase 3 é quantificada nos lisados de tumor.
[00474] A quantificação é realizada usando o teste “Meso Scale Discoveri (MSD) ELISA platform”, que especificamente analisa a forma clivada de caspase 3. É expressa na forma de um fator de ativação que corresponde à relação entre a quantidade de caspase clivada 3 nos camundongos tratados dividida pela quantidade de caspase clivada 3 nos camundongos de controle.
[00475] Os resultados mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir apoptose em células de tumor RS4;11 em vivo.
EXEMPLO E: Atividade antitumor em vivo
[00476] A atividade anti-tumor dos compostos da invenção é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[00477] 1x107 de células RS4;11 são enxertadas subcutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa de SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, quando a massa de tumor alcança cerca de 150 mm3, os camundongos são tratados oralmente com os vários compostos em dois regimes diferentes (tratamento diário durante cinco dias por semana durante duas semanas, ou dois tratamentos por semana durante duas semanas). A massa de tumor é medida duas vezes por semana a partir do início do tratamento.
[00478] Os resultados obtidos, portanto, mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir regressão de tumor significante durante o período de tratamento. EXAMPLE F: Composição farmacêuticas: Comprimidos 1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um composto selecio-
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Claims (39)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) :
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em que: ♦ Het representa um grupo heteroarila, ♦ T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci- C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo alquil(C1-C4)-NR1R2 ou um grupo alquil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega um grupo heterocicloalquila, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3-C10)cicloalquil-(C1-C6)alquila em que o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R4 representa uma arila, heteroarila, cicloalquila ou grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou um grupo (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R7 representa um grupo selecionado a partir de R’7, R’7- CO-, R’7-O-CO-, NR’7R’’7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR’’7-SO2- em que R’7 e R’’7 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila, ou uma heteroarila, ♦ R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um grupo oxo ou um átomo de halogênio, ♦ p e p’ são, independentemente um do outro, números inteiros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4, ♦ q e q’ são, independentemente um do outro, números inteiros iguais a 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando composto de fórmula (I) contém um grupo hidróxi, este último grupo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-MI+), -PO(O- Mi+)(O-M2+), -PO(O—)(O—)M32+,-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -PO(O- M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterocicloal- quila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 membros no anel, enquanto M1+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre 1 a 5, da mesma forma sendo entendido que: - "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, - "heteroarila" significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a 10 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio (includindo nitrogênios quaternários), - "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro, - "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico, composto de 3 a 10 membros no anel, e contendo de um a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo entendido que grupo bicíclico pode ser tipo fundido ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e a alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ser substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de: (C1- C6)alquila linear ou ramificada; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado; grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado; (C3-C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; ciano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR’’-; NR’R’’CO- ; (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1- C6)alquilsulfonila; halogênio; arila; heteroarila; arilóxi; ariltio; cicloalquila ou heterocicloalquila, sendo entendido que R’ e R" independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo arila não-substituído, em que o dito grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, o dito grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, o dito grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, o dito (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, a dita arila, a dita heteroarila, o dito arilóxi, o dito ariltio, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por de 1 a 3 grupos selecionados a partir dos substituintes dos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, e alquila, alquenila, alquinila, alcóxi como definidos acima, a saber: (C1-C6)alquila linear ou ramificada; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado; grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado; (C3- C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; ciano; -COOR’; -OCOR’; -NR’R"; R’CONR’’-; NR’R’’CO-; (C1-C6)polihaloalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1-C6)alquilsulfonila; halogênio; arila; heteroarila; arilóxi; ariltio; cicloalquila ou heterocicloalquila, sendo entendido que R’ e R" independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo arila não- substituído, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1:
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caracterizado pelo fato de que: ♦ W representa um grupo C-A3 ou um átomo de nitrogênio, ♦ X, Y e Z representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, sendo entendido que apenas um deles representa um átomo de nitrogênio, enquanto os dois outros representam átomos de carbono, ♦ A1, A2 e A3 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila, ou A3 representa um átomo de hidrogênio (quando W representa um grupo C-A3) enquanto A1 e A2 formam juntamente com os átomos que os carrega um anel aromático ou não aromático opcionalmente substituído Ci, composto de 5, 6 ou 7 membros no anel, que pode conter de um a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk em que Alk é um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou W representa um átomo de nitrogênio enquanto A1 e A2 formam juntamente com os átomos que os carrega um anel aromático ou não aromático opcionalmente substituído Ci, composto de 5, 6 ou 7 membros no anel, que pode conter de um a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo -C(O)-O-Alk em que Alk é um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci- C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo alquil(C1-C4)-NR1R2, ou um grupo alquil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou R1 e R2 formam com o átomo de nitrogênio que os carrega uma heterocicloalquila, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3-C10)cicloalquil-(C1-C6)alquila em que o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R4 representa uma arila, heteroarila, cicloalquila ou grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, sendo entendido que um ou mais átomos de carbono dos grupos definidos aqui anteriormente, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R7 representa um grupo selecionado a partir de R’7, R’7- CO-, R’7-O-CO-, NR’7R’’7-CO-, R’7-SO2-, R’7-NR’’7-SO2- em que R’7 e R’’7 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila, ou uma heteroarila, ♦ R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um grupo oxo ou um átomo de halogênio, ♦ p e p’ são, independentemente um do outro, números inteiros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4, ♦ q e q’ são, independentemente um do outro, números inteiros iguais a 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando composto de fórmula (I) contém um grupo hidróxi, este último grupo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O—Mi+), -PO(O- Mi+)(O-M2+), -PO(O-)(O—)M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -PO(O- M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterociclo- alquila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 membros no anel, enquanto Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre i a 5, da mesma forma sendo entendido que: ♦ "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, ♦ "heteroarila" significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a i0 membros no anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de i a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários), ♦ "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro, ♦ "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico, composto de 3 a 10 membros no anel, e contendo de um a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo entendido que grupo bicíclico pode ser tipo fundido ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e a alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de: (C1-C6)alquila linear ou ramificada; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado; grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado; (C3- C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; ciano; -COOR’; -OCOR’; - NR’R"; R’CONR’’-; NR’R’’CO-; (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1-C6)alquilsulfonila; halogênio; arila; heteroarila; arilóxi; ariltio; cicloalquila ou heterocicloalquila, sendo entendido que R’ e R" independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo arila não-substituído, em que o dito grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, o dito grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, o dito grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, o dito (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, a dita arila, a dita heteroarila, o dito arilóxi, o dito ariltio, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por de 1 a 3 grupos selecionados a partir dos substituintes dos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, e alquila, alquenila, alquinila, alcóxi como definidos acima, a saber: (C1-C6)alquila linear ou ramificada; grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado; grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado; (C3- C6)espiro; (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado; (C1-C6)alquil-S-; hidroxila; oxo (ou N-óxido onde apropriado); nitro; ciano; -COOR’; -OCOR’; - NR’R"; R’CONR’’-; NR’R’’CO-; (C1-C6)polihaloalquila linear ou ramificada; trifluorometóxi; (C1-C6)alquilsulfonila; halogênio; arila; heteroarila; arilóxi; ariltio; cicloalquila ou heterocicloalquila, sendo entendido que R’ e R" independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo arila não-substituído, sendo possível para a porção de Ci definida na fórmula (I) ser substituída por de 1 a 3 grupos selecionados a partir de (C1- C6)alquila linear ou ramificada, (C1-C6)polialoalquila linear ou ramificada, hidróxi, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, COOH, NR1’R1" e halogênio, sendo entendido que R1’ e R1" têm as mesmas definições do que os grupos R’ e R" mencionados aqui anteriormente, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de fórmula (IA-1) de acordo com a reivindicação 1 ou 2:
Figure img0034
caracterizado pelo fato de que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos na reivindicação 2, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de fórmula (IA-2) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3:
Figure img0035
Ry caracterizado pelo fato de que A1, A2, R3, R4, R7 e T são como definidos na reivindicação 2, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 representa uma fenila substituída na posição para por um grupo de fórmula - OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-Mi+), -OPO(O-Mi+)(O-M2+), - OPO(O-)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -OPO(O- Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila, ambos deles sendo composto de 5 a 6 membros no anel, enquanto Mi+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável e n é um número inteiro compreendido entre 1 a 5, sendo entendido que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Het representa um dos seguintes grupos: 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina, indolizina ou 1,2- dimetil-1H-pirrol.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que q=1 e q’=1.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que q=2 e q’=1.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que T representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo (morfolin-4-il)metila, um grupo 3-(morfolin-4-il)propila, um grupo dimetilaminometila, ou um grupo (4-metilpiperazin-1-il)metila.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo selecionado a partir de fenila, metila, etila, propila, butila, 1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina ou 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um grupo arila.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo fenila ou 4-hidroxifenila.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R7 representa um grupo R’7-CO- ou R’7-O-CO-.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R’7 representa uma arila, uma cicloalquila ou uma alquila.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R’7 representa um grupo naftaleno ou fenila.
17. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R’7 representa um grupo indol.
18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com um grupo selecionado dentre: uma alquila, ciano, alquinila, halogênio, alcóxi ou -NR’R".
19. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com um grupo selecionado dentre: metila, etila, metóxi, cloro, bromo, ciano, 2-dimetilaminoetilamino, etinila, 2-dimetilaminoetóxi, 2- (dimetilamino)etil(metil)amino ou 2-dimetilcarbamoiletila.
20. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que p=p’=0.
21. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxamida; • Fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Cloridrato de fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Cloridrato de fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Cloridrato de 4-metilfenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 2-Metilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Clorofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Etilfenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 2-Metoxifenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Metilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Clorofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 4-Cianofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4- hidroxifenil)(metil) carbamoil]-5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Fenil 6-{4-[butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1 H- pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato; • Fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2- fenilacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; • 3-[2-(Dimetilamino)etóxi]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-Etinilfenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • Naftalen-2-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 1H-Indol-5-il 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • 3-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-Bromofenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato; • (1r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6-{4- [(4-hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; • 4-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{4-[(4- hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato; ou • Ciclo-hexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5- dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carboxilato.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado da seguinte lista: • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida; • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida; • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3 R )-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1- carboxamida; • 3-[2-(2-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida; • 3-[2-(2-{4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida; • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida; • (1r,4r)-4-{[(terc-Butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil 6-{4- [(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato.
23. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (II):
Figure img0036
em que Het, R3, R4, R8, R9, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (I) e Alk representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, a função do éster do qual o composto de fórmula (II) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico correspondente que é em seguida submetido ao acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III) :
Figure img0037
em que R5 e T são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (IV) :
Figure img0038
em que Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (I), composto de fórmula (IV) que é desprotegido e submetido a uma reação de acilação ou uma de sulfonilação, e que pode opcionalmente ser submetido à ação de um pirofosfato ou um derivado de fosfonato em condições básicas, para produzir o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos e subsequentemente desprotegidos, como requerido para a síntese.
24. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IA-1) como definido na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser usado como material de partida o composto de fórmula (V):
Figure img0039
em que X, Y, W, A1 e A2 são como definidos para a fórmula (IA) e Alk representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, a função do éster do qual o composto de fórmula (V) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico ou o carboxilato correspondente, que pode ser convertido em um derivado ácido tal como cloreto de acila ou o anidrido correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 em que R3 e R4 tem os mesmos significados em relação à fórmula (IA), para produzir o composto de fórmula (VI):
Figure img0040
em que X, Y, W, A1, A2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (IA), composto de fórmula (VI) que é em seguida halogenado e também convertido no derivado de boroidreto correspondente de fórmula (VII) :
Figure img0041
em que X, Y, W, A1, A2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (IA), e RB1 e RB2 representa um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com os átomos de oxigênio que os carrega um anel opcionalmente metilado, cujo composto de fórmula (VII) é também submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (VIII):
Figure img0042
em que R8, R9, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (IA), e Alk’ representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, e L representa um grupo de saída selecionado a partir de halogênio ou sulfonato, para produzir o composto de fórmula (IIA-1) :
Figure img0043
R3 em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p’, q, e q’ são como definidos para a fórmula (IA) e Alk’ é como previamente definido, a função do éster do qual o composto de fórmula (IIA-1) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico correspondente que é em seguida submetido ao acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III) :
Figure img0044
em que R5 e T são como definidos para a fórmula (IA), para produzir o composto de fórmula (IVA-1) :
Figure img0045
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p’, q, q’ são como definidos para a fórmula (IA), composto de fórmula (IVA-1) que é desprotegido e submetido a uma reação de acilação ou uma de sulfonilação, e que pode opcionalmente ser submetido à ação de um pirofosfato ou um derivado de fosfonato em condições básicas, para produzir o composto de fórmula (IA-1):
Figure img0046
em que X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p’, q e q’ são como definidos para a fórmula (IA), cujo composto de fórmula (IA-1) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos e subsequentemente desprotegidos, como requerido para a síntese.
25. Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto de fórmula (I) em que um dos grupos R3 e R4 é substituído por uma função hidróxi, caracterizado pelo fato de que a amina NHR3R4 é submetida antecipadamente a uma reação de proteção da função hidróxi antes do acoplamento com o ácido carboxílico formado a partir do composto de fórmula (V), ou com um derivado de ácido correspondente do mesmo, a função protegida resultante subsequentemente passa por uma reação de desproteção no último estágio do processo.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de ser para uso como agentes pró- apoptóticos.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imune.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
30. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso como agentes pró-apoptóticos.
31. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imune.
32. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
33. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
34. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 22, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata e câncer de pulmão de células pequenas.
35. Combinação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de ser com um agente anticâncer selecionado a partir de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de cinase e anticorpos.
36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação como definida na reivindicação 35, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
37. Combinação de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres.
38. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 35, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres.
39. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com radioterapia no tratamento de cânceres.
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