EA032301B1 - Изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA032301B1
EA032301B1 EA201600122A EA201600122A EA032301B1 EA 032301 B1 EA032301 B1 EA 032301B1 EA 201600122 A EA201600122 A EA 201600122A EA 201600122 A EA201600122 A EA 201600122A EA 032301 B1 EA032301 B1 EA 032301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinoline
carbonyl
hydroxyphenyl
group
Prior art date
Application number
EA201600122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600122A1 (ru
Inventor
Джеймс Эдуард Пол Дейвидсон
Джеймс Брук Марри
Ицзень Чэнь
Клэр Уолмсли
Марк Додсворт
Иоганнес У.Г. Майсснер
Пол Браф
Имре Фейеш
Янош Татаи
Миклош Ньергеш
Андраш Кочци
Зольтан Славик
Оливье Жанест
Арно Ле-Тиран
Тьерри Ле-Дигаре
Жан-Мишель Анлен
Жером-Бенуа Старк
Анне-Франсуа Гийузик
Гийом Де-Нантёй
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Верналис (Эр&Ди) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Верналис (Эр&Ди) Лимитед filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201600122A1 publication Critical patent/EA201600122A1/ru
Publication of EA032301B1 publication Critical patent/EA032301B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Het, R, R, R, R, R, R, T, p, p', q и q' являются такими, как определено в описании.Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым изоиндолиновым или изохинолиновым соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Согу 8. и др., Ш1иге Ке\чем Сапсег, 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Иапайап Ό. и др., Се11 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотические белки семейства Вс1-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Вс1-2 описано для многочисленных типов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Вс1-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Вс1-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, соединения настоящего изобретения обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования и аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
Не! представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, индолизин или 1,2-диметил-1Н-пиррол,
Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-НК1К2 или группу (С1С4)алкил-ОК6,
Кц и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К1 и К2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкильную группу,
К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
К4 представляет собой арильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, где один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу,
К6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
К7 представляет собой группу, выбранную из К'7, К'7-СО-,К'7-О-СО-, КК'7К7СО-, К'7-8О2-, Κ'7-ΝΚ''78О2, где К'7 и К7 независимо друг от друга представляют собой
- 1 032301 атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из:
(ί) пиридинильной, 1,3-тиазолильной группы, необязательно замещенной пиразин-2-ильной группой, пирроло[2,3-Ь]пиридинильной группой, 1,3-бензодиоксолильной группой, (ίί) фенильной группы, фенилокси группы, фениламино группы или фенилтио группы, где фенил и фенилокси группы, необязательно замещены одним или двумя атомами галогена, выбранными из хлора или фтора, или группой, выбранной из: метильной группы, [2-(морфолин-4-ил)этил]аминогруппы, [2(диметиламино)этил] амино группы, [2-(диметиламино)этокси] группы, диметиламинометил группы, морфолинил-СН2 группы, (4-метилпиперазин-1-ил)-СН2 группы, трифторметоксигруппы; метоксигруппы; циано группы или (4-метилпиперазин-1-ил) группы;
(ш) фенилкарбамоильной группы, (ίν) циклогексил или адамантанил группы, (ν) пиперидил группы, (νί) бензилоксигруппы, (νίί) -ΝΗ2 или гидрокси, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, которая необязательно замещена фенильной группой, где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами хлора или метоксигруппой, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильную группу, (4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, или гетероарил,
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой оксогруппу или атом галогена, р и р' независимо друг от друга означают целые числа, равные 0, 1, 2, 3 или 4, д=1 или 2 и д' =1, где арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, циклоалкил означает моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, гетероциклоалкил означает моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, состоящую из 3 - 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, 80, 8О2 и азота, где бициклическая группа может быть конденсированного или спирокольцевого типа, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы; линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы; линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы; (С3С6)спиро; линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси; (С1-С6)алкил-8-; гидроксила; оксо; Ν-оксида; нитро; циано; -СООК'; -ОСОК'; -ΝΚ'Κ; Β'ίΌΝΒ-; ΝΚ'Κ'ΌΟ-; линейного или разветвленного (С1С6)полигалогеналкила; трифторметокси; (С1-С6)алкилсульфонила; галогена; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; циклоалкила или гетероциклоалкила, где К' и К независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арильную группу, их энантиомерам и диастереоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т. д.
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Группа Не! предпочтительно представляет собой группу 1,2-диметил-1Н-пиррол. Альтернативно, группа 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин является более предпочтительной.
В предпочтительных соединениях изобретения, с.|=1 и д' =1. Альтернативно, д=2 и д' =1.
Предпочтительно Т представляет собой атом водорода, метильную группу, (морфолин-4ил)алкильную группу, диметиламинометильную группу или (алкилпиперазин-1-ил)алкильную группу. Более предпочтительно Т представляет собой метильную группу, (морфолин-4-ил)метильную группу, 3(морфолин-4-ил)пропильную группу или (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу. Еще более предпочтительно Т представляет собой метильную группу. Альтернативно, Т более предпочтительно представляет собой (морфолин-4-ил)метильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения К3 представляет собой линейную или разветвлен
- 2 032301 ную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу. Более конкретно К3 означает группу, выбранную из фенила, метила, этила, пропила, бутила, 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина или 5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррола. Более предпочтительно К3 представляет собой метильную, пропильную или бутильную группу. Еще более предпочтительно К3 представляет собой метильную группу.
Предпочтительно К4 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (более конкретно бутил) или арильную группу. К4 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
Предпочтение отдают группе К4, представляющей собой 4-гидроксифенил.
Предпочтительно К7 представляет собой группу К'7-СО- или К'7-О-СО-.
В предпочтительных соединениях изобретения К'7 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкил. Более предпочтительно К'7 представляет собой необязательно замещенную нафталиновую, фенильную или индольную группу. Наиболее предпочтительными заместителями для фенильной группы являются алкил, циано, алкинил, галоген, алкокси, или -ΝΚ'Κ. Еще более предпочтительными заместителями для фенильной группы являются метил, этил, метокси, хлор, бром, циано, 2-диметиламиноэтиламино, этинил, 2диметиламиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амино, диметилкарбамоилэтил.
В предпочтительном варианте р=р'=0.
В частности, изобретение относится к следующим соединениям:
7У-(4-Гидроксифенил)-А-метил-3-{7-[(37?)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид;
Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(37?)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1/7пиррол-2-ил}-7-[(37?)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
Гидрохлорид фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилата;
Гидрохлорид фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1/7-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилата;
Гидрохлорид 4-метилфенил 6-{1-[(4гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
2-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- карбоксилат;
4-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Хлорфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Этилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4
- 3 032301 тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Цианофенил 6-{ 1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил]-7-((35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
2-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1/7-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(37?)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1-[(4гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(37?)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(пропил)карбамоил]-1,5-диметил-1/7пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4 032301
Фенил 6-{4-[бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Япиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Япиррол-2-ил}-7-[(35)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
7У-Бутил-У-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(35)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил}-1//-пиррол-3-карбоксамид;
3- [2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4- гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(37?)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
4- {[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{4-[(4- гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1//-пиррол-2-ил}-7-[(37?)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
4-Этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1//-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
Нафталин-2-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1//-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
177-Индол-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
3-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4- гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-Ш-пиррол-2-ил}-7-[(37?)-3- 5 032301 метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
4-Бромфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил17/-пиррол-2-ил}-7-[(ЗУ)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
(1г,4г)-4-{[(т/?ет-Бутокси)карбонил] амино} циклогексил 6-{4-[(4гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1//-пиррол-2-ил}-7-[(ЗА)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
4-[2-(Диметилкарбамоил)этил] фенил 6-{4-[(4гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Я-пиррол-2-ил}-7-[(ЗА)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил17/-пиррол-2-ил}-7-[(ЗЛ)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается
в которой Не!, К3, Кд, К8, К9, р, р', ς и ς' являются такими, как определено для формулы (I) и А1к представляет собой линейную или разветвленную (СГС6) алкильную группу, причем сложноэфирную функцию соединения формулы (II) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты, которую затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III)
в которой К8 и Т являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (IV)
в которой Не!, К3, Кд, К5, К8, К9, Т, р, р', ц и ς' являются такими, как определено для формулы (I), с соединения формулы (IV) снимают защиту и подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования, и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного производного в основных условиях с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
- 6 032301 при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино...) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и в случае злокачественных заболеваний крови, и в случае мелкоклеточного рака легкого.
Из числа намеченных противоопухолевых терапий могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого. Из числа неходжкинских лимфом предпочтительно могут быть упомянуты фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 ч за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, и также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Соединения изобретения также можно применять в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.
В конечном счете, соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами, или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Ρν, 8θΡν, РаЬ, Р(аЬ')2, Р(аЬ'), 8сРу-Рс типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Аррйеб ВюкуДешк, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. В частности, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Зкетга А., 1. Мо1. Весодп., 13, 2000, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (ΡΝίη10), липокалина, антикалина (Зкетга А., 1. Вю1есйпо1., 2001, 74(4):257-75), белка Ζ, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как анкириновый повтор (КоЫ и др., ΡΝΑ3, 2003, т. 100, № 4, 1700-1705), армадилло повтор, богатый лейцином повтор или тетратрико
- 7 032301 пептидный повтор. Также можно упомянуть каркас, производный из токсинов (как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (ΡΙΝ).
Следующие синтезы и примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.
Общие методики
Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной сушки. Флэш-хроматографию выполняли на приборе 18СО СотЫИазЕ Кг 2001 с предварительно набитыми силикагелевыми картриджами (8Ша8ер™ Т60 (40-63 мкм, 60А). Тонкослойную хроматографию проводили на 5 х 10 см пластинах, покрытых силикагелем Мегск Туре 60 Т254. Нагрев микроволновым излучением выполняли в приборе СЕМ О18соуег® 8Ρ.
Аналитическая ЖХ-МС
Соединения настоящего изобретения характеризовали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения-масс-спектроскопии (ЖХВР-МС) либо на приборе А§11еп1 ΗΡ1200 Кар 10 Ке8о1ибоп Ма88 бе1ес1ог 6140, многомодовый источник, т/ζ диапазон 150-1000 а.е.м., либо на приборе А§11еп1 НР1100 Ма88 0е1ес1ог 1946Ώ, Ε8Ι источник, т/ζ диапазон 150-1000 а.е.м. Условия и методы, перечисленные ниже, идентичны для обеих приборов.
Детектирование: УФ детектирование на длине волны 230, 254 и 270 нм. Объем введенной пробы: 2 мкл
Подвижные фазы: А - Вода + 10 мМ/формиат аммония + 0.08% (об./об.) муравьиной кислоты при рН прибл. 3.5; В - 95% Ацетонитрил + 5% А + 0.08% (об./об.) муравьиной кислоты
Метод А (3.75 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.))
Колонка: Оетт1 5 мкм, С18, 30 мм х 4.6 мм (РЕепотепех). Температура: 35°С.
Градиент: __________________________________
Время(мин) Растворитель А (%)
0 95
0.25 95
2.50 95
2.55 5
3.60 5
3.65 5
3.70 95
3.75 95
Растворитель в (%) Поток (мл/мин)
5 2
5 2
5 2
95 3
95 3
95 2
5 2
5 2
Метод В (1.9 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.))
Колонка: Оетт1 5 мкм, С18, 30 мм х 4.6 мм (РЕепотепех).
Температура: 35°С.
Градиент: __________________________________________________
Время (мин) Растворитель А (%) Растворитель в (%) Поток (мл/мин)
0 95 5 1.1
0.12 95 5 1.1
1.30 5 95 1.1
1.35 5 95 1.7
1.85 5 95 1.7
1.90 5 95 1.1
1.95 95 5 1.1
Препаративная ЖХВР
Некоторые соединения изобретения очищали с помощью препаративной ЖХВР. Очистку выполняли на системе автоочистки Ша1егз ЕгасбопЕупх М8, с колонкой Оетт1® 5 мкм С 18(2), 100 мм х 20 мм в.д. от РЕепотепех, работая с расходом 20 см3мин-1 с УФ детектированием на диодной матрице (210-400 нм) и сбором веществ по массе. Используемые для каждого соединения градиенты показаны в табл. 1.
При рН 4: растворитель А = 10 мМ ацетат аммония в воде квалификации для ЖХВР + 0.08% об./об. муравьиной кислоты. Растворитель В = 95% об./об. ацетонитрила квалификации для ЖХВР + 5% об./об. растворителя А + 0.08% об./об. муравьиной кислоты.
При рН 9: растворитель А = 10 мМ ацетат аммония в воде квалификации для ЖХВР + 0.08% об./об. раствора аммиака. Растворитель В = 95% об./об. ацетонитрила квалификации для ЖХВР + 5% об./об. растворителя А + 0.08% об./об. раствора аммиака.
Масс-спектрометр представлял собой спектрометр Ша1егз М1сгота88 Ζ^2000, работающий в режиме электрораспылительной ионизации с генерированием положительных и отрицательных ионов, и с
- 8 032301 диапазоном сканирования молекулярных масс от 150 до 1000.
Синтез 1а: 2-трет-Бутил 7-метил 6-[(нонафторбутансульфонил)окси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2,7-дикарбоксилат
Стадия А: трет-Бутил 7-формил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат трет-Бутил 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат (15.0 г, 0.06 моль) растворяют в 96 мл 7% раствора диметоксимагния в метаноле (0.06 моль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют и упаривают совместно с толуолом с получением порошка, который затем суспендируют в толуоле (300 мл). Добавляют параформальдегид (6.32 г, 0.21 моль) и суспензию нагревают с обратным холодильником. Добавляют еще 6.32 г параформальдегида (0.21 моль) и смеси дают перемешиваться в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. НС1. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают этилацетатом. Органику объединяют, фильтруют через набивку целита и фильтрат промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СошЫНакй (220 г, силикагель, дихлорметан - 3% метанол/дихлорметан) с получением нежелательного региоизомера прямо в виде масла. Оставшиеся фракции объединяют, концентрируют до твердого вещества и повторно очищают на СошЫР1а8Й (220 г, силикагель, изогексан - 30% этилацетат/изогексан). Продукт получают в виде смеси с соотношением компонентов 2:1 в пользу требуемого региоизомера.
ЖХ/МС (С15Н19ЫО4) 177 [М-Вос+Н]+; ВТ 1.29 (Метод В)
Стадия В: 2-трет-Бутил 7-метил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
К перемешиваемому раствору 6.4 г смеси региоизомеров альдегида, полученного на Стадии А, (приблиз. 4.22 г, 15.23 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляют цианид натрия (0.75 г, 0.02 моль). Через 1 мин добавляют активированный диоксид марганца (10.03 г, 115.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через набивку целита и концентрируют. Сырое вещество очищают на СошЫНакй (220 г, силикагель, изогексан 20% этилацетат/изогексан) и сушат в вакууме с получением твердого вещества.
ЖХ/МС (С16Н21ЫО5) 208 [М-Вос+Н]+; ВТ 1.40 (Метод В)
Стадия С: 2-трет-Бутил 7-метил 6-[(нонафторбутансульфонил)окси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2,7-дикарбоксилат
К раствору фенола, полученного на Стадии В (5.97 г, 19.41 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляют триэтиламин (8.1 мл, 58.23 ммоль) и далее нонафторбутансульфонилфторид (10.46 мл, 58.23 ммоль). После завершения добавления смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 дня, после чего добавляют еще 10.46 мл сульфонилирующего реагента и перемешивание продолжают в течение дополнительного дня. Затем добавляют 20.92 мл реагента и реакционную смесь перемешивают в течение еще 4-5 дней. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют воду (100 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном и органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СошЫИакй (120 г, силикагель, изогексан - 10% этилацетат/изогексан) и сушат в вакууме с получением масла, которое медленно кристаллизуется в твердое вещество.
ЖХ/МС (С20Н20ЫО7Р98) нет ионизации; ВТ 1.62 (Метод В)
Синтез 1Ь: 2-трет-Бутил 7-метил 6-(трифторметансульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2,7-дикарбоксилат
К раствору фенола из Стадии В Синтеза 1а (2.06 г, 6.70 ммоль) и пиридина (1.27 мл, 20.1 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1.69 мл, 10.05 ммоль) при -100°С в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют воду со льдом (50 мл) и смесь подкисляют разбавленной водной соляной кислотой до достижения рН 2-3. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают последовательно солевым раствором и насыщенным водным сульфатом меди, сушат над сульфатом магния, и концентрируют в вакууме с получением продукта.
Синтез 1с: трет-Бутил 7-формил-6-(трифторметансульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
К раствору продукта из Стадии А Синтеза 1а (3.1 г, 11.2 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют пиридин (4.52 мл, 56 ммоль) с последующим медленным добавлением трифторметансульфонового ангидрида (2.75 мл, 16.8 ммоль). Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и оставляют перемешиваться в течение прибл. 16 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой со льдом, подкисляют разбавленной НС1 до -рН 3 и затем экстрагируют в этилацетат, и промывают насыщенным водным раствором сульфата меди. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом изогексан - 25% этилацетат/изогексан с получением целевого продукта в виде смеси с соответствующим региоизомером (трет-бутил 5-формил-6(трифторметансульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилатом).
- 9 032301
Синтез 1ά: 2-трет-Бутил 5-метил 6-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2,5-дикарбоксилат
Стадия А: 5-Бромбензол-1,2,4-трикарбоновая кислота
Бромтриметил бензол (40.7 г, 205 ммоль) добавляют к смеси воды (3.25 л), перманганата калия (232 г, 1.468 моль) и карбоната натрия (28.5 г, 206 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. По каплям добавляют этанол (820 мл), получаемую смесь фильтруют в горячем состоянии через целит и затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Фильтрат подкисляют концентрированной водной НС1 и органический растворитель удаляют в вакууме. Твердый продукт выделяют путем фильтрования.
Стадия В: 6-Бром-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновая кислота
Продукт из Стадии А (42.8 г, 148 ммоль) и бромид аммония (43.5 г, 444 ммоль) тонко измельчают и гомогенизируют. Полученную в результате твердую смесь нагревают при 230-240°С в течение 2 ч при тщательном перемешивании каждые 15 мин. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, затем добавляют к воде (230 мл), подкисляют до рН 1-2 концентрированной водной НС1 и экстрагируют рядом порций этилацетата. Объединенные органические экстракты упаривают, получаемое твердое вещество растирают с минимальным количеством этилацетата и затем с этанолом с получением целевого продукта в виде твердого вещества.
Стадия С: (4-Метоксифенил)метил 6-бром-2-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-карбоксилат
Продукт из Стадии В (40 г, 148 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (48.7 г, 311 ммоль) и карбонат калия (61.3 г, 444 ммоль) добавляют к ДМФА (760 мл) и смесь нагревают при 45°С в течение прибл. 16 ч. Добавляют воду (1140 мл) и получаемый осадок выделяют путем фильтрования, растворяют в хлороформе (1100 мл) и сушат (сульфат натрия). Упаривание дает целевой продукт в виде твердого вещества.
Стадия Ό: {6-Бром-2-[(4-метоксифенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}метанол
Продукт из Стадии С (55.4 г, 108.5 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (165 мл) и по каплям в атмосфере аргона добавляют боран-ТГФ (1М в ТГФ; 542 мл, 542 ммоль). Через 30 мин смесь нагревают до 60°С в течение 6 ч. По каплям добавляют метанол (244.5 мл) (выделение газа) и получаемый раствор упаривают при пониженном давлении до объема 300 мл. Добавляют метанол (170 мл) и 10% водную НС1 (220 мл) и получаемую смесь нагревают при 70°С в течение 3.5 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщенным водным карбонатом калия и дихлорметаном. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя градиентом 5-60% этилацетат/гексан с получением целевого продукта.
Стадия Е: трет-Бутил 5-бром-6-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Раствор соединения из Стадии Ό (11.3 г, 32.5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (145 мл) нагревают как можно быстрее при 200°С при микроволновом облучении в течение 7 мин. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме, добавляют 10% водный гидроксид натрия (185 мл) и получаемую смесь тщательно растирают/гомогенизируют, затем экстрагируют несколькими порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты упаривают, затем растворяют в смеси 1:1 метанол/дихлорметан (210 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1.2 экв.). Через 40 мин растворитель удаляют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексан/этилацетат с получением продукта.
Стадия Г: трет-Бутил 5-бром-6-формил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Продукт из Стадии Е (5 г, 15.2 ммоль) растворяют в дихлорметане (63.5) и порциями добавляют перйодинан Десса-Мартина (8.4 г, 19.8 ммоль). Через 1 ч смесь концентрируют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 2-15% этилацетат/гексан с получением целевого продукта.
Стадия О: 2-трет-Бутил 5-метил 6-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2,5-дикарбоксилат
Соединение из Стадии Г (1.63 г, 5.0 ммоль), диоксид марганца (8.69 г, 100 ммоль), цианид натрия (1.47 г, 30 ммоль) и уксусную кислоту (601 мг, 10.0 ммоль) суспендируют в метаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 010% этилацетат/гексан с получением целевого продукта.
Синтез 1е: трет-Бутил 5-бром-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Стадия А: 6-Бром-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновая кислота
К раствору продукта из Синтеза 1ά (1 г, 2.81 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (236 мг, 5.62 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь нагревают до 90°С. Через 40 мин реакционной смеси дают охладиться, разбавляют водой и подкисляют до -рН 2 с помощью 2 н. водной НС1. Смесь экстрагируют этилацетатом, и органические экстракты сушат и упаривают при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества.
- 10 032301
ЖХ/МС (С11Вг\С)4) 342 [М+Н]+; КТ 2.30 (Метод А)
Стадия В: трет-Бутил 5-бром-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
К раствору продукта из Стадии А (933 мг, 2.73 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют триэтиламин (1.33 мл, 9.55 ммоль), НВТИ (1.04 г, 2.73 ммоль) и далее продукт из Синтеза 2а (832 мг, 2.73 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество вносят в этилацетат, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом изогексан - 1:1 этилацетат/изогексан с получением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С28Н34ВгЫ3О4) 556 [М+Н]+; КТ 2.35 (Метод А)
Синтез 1Г: трет-Бутил 5-бром-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Синтеза 1е с заменой продукта из Синтеза 2а, используемого на Стадии С, на гидрохлорид (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученный из Синтеза 2Ь.
ЖХ/МС (С24Н27ВгЫ2О3) 471 [М+Н]+; КТ 2.76 (Метод А)
Синтез 1д: 6-Бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
Стадия А: 2-(3-Бром-4-метоксифенил)этанамин
К раствору 2-(4-метоксифенил)этанамина (25.0 г, 0.165 моль) в ледяной уксусной кислоте (300 мл) по каплям добавляют раствор брома (31.7 г, 0.198 моль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл). Сразу образуется белый осадок и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 48 ч. Белое твердое вещество отфильтровывают и промывают гексаном с получением гидробромида. Маточный раствор упаривают и остаток промывают небольшим количеством уксусной кислоты и гексаном. Данные соли растворяют в воде и рН доводят до 8. Суспензию экстрагируют с помощью ДХМ и сушат, и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В: Х-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)этил]-2,2,2-трифторацетамид
2-(3-бром-4-метоксифенил)этанамин (600 мг) растворяют в 6 мл ТБАА и 6 мл ДХМ и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют 24 мл воды. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С: 1-(6-Бром-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 40 % серной кислоты в уксусной кислоте (150 мл) добавляют Ы-[2-(3-бром-4метоксифенил)этил]-2,2,2-трифторацетамид (15.5 г, 52.4 ммоль) и параформальдегид (2.4 г, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: градиент н-гексан:Е1ОАс).
Стадия Ό: 1-(6-Бром-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
В атмосфере аргона раствор 1-(6-бром-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2трифторэтанона (1 ммоль) в 20 мл ДХМ медленно добавляют к предварительно охлажденному раствору трибромида бора (1 ммоль) в 30 мл ДХМ при -30°С. Полученный в результате раствор медленно нагревают до -12°С и перемешивают в течение 16 ч. Реакцию гасят путем добавления льда и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным ЫаС1 и сушат, сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: градиент н-гексан:ДХМ).
Стадия Е: 6-Бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил трифторметансульфонат
1-(6-бром-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (5.72 г, 17.7 ммоль) и 2.2 мл пиридина (2.12 г, 26.5 ммоль) растворяют в ДХМ (130 мл). При 0°С по каплям добавляют 21.2 мл (21.2 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида (1М в ДХМ) и температуре дают подняться до к.т. Когда реакция достигает соответствующей степени превращения, смесь разбавляют солевым раствором. Слои разделяют и органический слой сушат Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов, с получением 6-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил трифторметансульфоната.
Стадия Е: 6-Бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
6-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил трифторметансульфонат (912 мг, 2.0 ммоль) и 146 мг (бррГ)РбС’12 (0.2 ммоль) растворяют в 15 мл ДМФА и 5 мл Н2О. Добавляют 560 мкл ТЕА (404 мг, 4.0 ммоль) и смесь перемешивают при 75°С в атмосфере СО (1 бар). Когда реакция достигает соответствующей степени превращения, смесь разбавляют ДХМ, экстрагируют 0.2 М НС1 водн. Слои разделяют, органический слой сушат №28О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и метанол в качестве элюентов с получением 6-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты.
- 11 032301
Синтез 111а: 1-{6-Бром-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил}-2,2,2-трифторэтан-1-он
К раствору кислоты из Синтеза 1д (2 г, 0.01 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.98 мл, 11.36 ммоль), амин из Синтеза 2а (1.39 г, 5.96 ммоль) и НВТи (2.15 г, 5.68 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем повторно растворяют в этилацетате, и промывают водой и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме, и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (40 г, силикагель, дихлорметан - 3% метанол в дихлорметане).
ЖХ/МС (С;..1 В Вг1В\;С);) 566 [М+Н]+; КТ 1.26 (Метод В)
Синтез 1НЬ: 1-{6-Бром-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил}-2,2,2-трифторэтан-1-он
Методика соответствует методике Синтеза 11а с заменой амина из Синтеза 2а на амин из Синтеза 2Ь.
ЖХ/МС (С;;11Вг1;;\ О;) 481 [М+Н]+; КТ 1.46 (Метод В)
Синтез 2а: Дигидрохлорид (38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: Бензил (38)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолин карбоксилат
К раствору 5 г (38)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (16 ммоль) в 160 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.6 ммоль) и затем 9 мл Ν,Ν,Νтриэтиламина (64 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) (19.2 ммоль) и 2.6 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем вливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Продукт получают в виде пены.
!Н-ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 353°К): 7.30 (т, 5Н бензил); 7.15 (т, 4Н ароматические); 5.2-5.0 (т, 3Н, 2Н бензил, 1Н дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2ά, 2Н дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (т, 8Н морфолин); 3.15-2.9 (2άά, 2Н дигидроизохинолин)
ИК: ν: >С=О: 1694; 1650 см-1
Стадия В: Бензил (38)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолин карбоксилат
К раствору 5.3 г продукта, полученного на Стадии А, (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана добавляют 14 мл ВН3Ме28 (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Все количество нагревают в течение 4 ч при 80°С. Температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) ВН3Ме28. Реакционную смесь снова нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем упаривают тетрагидрофуран и медленно добавляют метанол и затем 5.6 мл 5 н. соляной кислоты (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем при 80°С в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NаНСО3 при 0°С до достижения рН 8 и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 353°К): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5Н бензил); 7.19 (т, 4Н ароматические); 5.16 (т, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (ά, 2Н дигидроизохинолин); 4.58 (т, 1Н дигидроизохинолин); 3.50 (т, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (άά, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5Н, 4Н морфолин, 1Н морфолин); 2.15 (άά, 1Н морфолин)
ИК: ν: >СН: 2810 см-1; ν: >С=О: 1694 см-1; ν: >С-О-С<: 1114 см-1; ν: >СН-Аг: 751; 697 см-1
Стадия С: (38)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 4.9 г соединения Стадии В (13.4 ммоль) в 67 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 мас.%) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 ч. Смесь затем пропускают через фильтр Ватмана и затем палладий несколько раз промывают этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н-ЯМР: δ (400 МГц; ДМСОЩ6; 300°К): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, 4Н ароматические); 3.92 (8, 2Н тетрагидроизохинолин); 3.60 (1, 4Н морфолин); 2.98 (т, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.68 (άά, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1Н тетрагидроизохинолин, 6Н морфолин, 1Н ИН)
ИК: ν: >Ν4: 3322 см-1; ν: >С-О-С<: 1115 см-1; ν: >СН-Аг: 742 см-1
Стадия Ό: Дигидрохлорид (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Свободное основание, полученное на Стадии С, растворяют в минимальном объеме дихлорметана. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляют 1М раствор НС1 в диэтиловом эфире (3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют диэтиловый эфир. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме с получением продукта.
- 12 032301
Синтез 2Ь: (3К)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А: 3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 3-метилизохинолина и №С12-6Н2О (1.2 экв.) в метаноле (3 мл /ммоль), охлажденному до 0°С, порциями добавляют борогидрид натрия (12 экв.) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем гасят путем добавления воды. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением сырого продукта.
Стадия В: (3К)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Продукт из Стадии А (4.5 г) растворяют в смеси 1:9 изопропанол/гептан (55 мл) и получаемый раствор повторно вводят в колонку для ИХ (50x500 мм, размер частиц 20 мкм), элюируя смесью 5:95 2пропанол/гептан, содержащей 0.05% диэтиламина, со скоростью потока 50 мл/мин при температуре окружающей среды. При этих условиях (К)-изомер элюируется в виде второй фракции.
Синтез 2с: трет-Бутил [(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат
Стадия А: Бензил (38)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (К. В. Ка\\111екаг и др. δοιιΐΐι ЛГпеа 1оигла1 оГ Скет18!гу 63, 195, 2009), исходя из 15 г (38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанола (91.9 ммоль) в присутствии бензилхлорформиата и триэтиламина, растворенных в дихлорметане. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/ АсОЕ!) указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.33 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (8, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.13 (8, 2Н, СН2-РН); 4.73 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.47 (т, Н, СН2ОН); 4.36 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.28 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.39 (άά, 1Н, СН2ОН); 3.23 (άά, 1Н, СН2ОН); 2.93 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.86 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин).
ИК: ν ОН: 3416 см-1; ν <С=О 1694 см-1; ν ароматическая >С-Н: 754 см-1
Стадия В: Бензил (38)-3-(азидометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (Ό. Раде и др. 1. Μеά. СНет, 44, 2387, 2001), исходя из 23 г соединения, полученного на Стадии А, (77.3 ммоль) в присутствии дифенилфосфорилазида и трифенилфосфина, растворенных в ТГФ. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/АсОЕ!) указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО^6; 300К): 7.36 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.19 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.16 (8, 2Н, СН2-РН); 4.76 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.53 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.28 (т, 2Н, ί.Ή;Ν3); 3.06 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.78 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин)
ИК: ν Ν3: 2095 см-1; ν <С=О: 1694 см-1; ν ароматическая >С-Н: 754 см-1
Стадия С: Бензил (38)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 20.9 г (64.5 ммоль) азидосоединения, полученного на Стадии В, в 650 мл ТГФ последовательно добавляют 25.5 г (97.2 ммоль) трифенилфосфина и 157 мл воды. Полную загрузку нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Затем реакционную смесь концентрируют досуха и оставшееся масло затем вносят в изопропиловый эфир. Образуется белый осадок, который отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром. Фильтрат затем концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-άβ; 300К): 7.40 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.15 (8, 2Н, СН2-РН); 4.75-4.3 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (т, 2Н, СН2МН2); 2.45 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (т, 2Н, ΝΉ2)
ИК: ν ΝΉ2: 3400-3300 см-1; ν <С=О: 1688 см-1
Стадия Ό: Бензил (38)-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
К раствору 18.4 г (62.1 ммоль) соединения, полученного на Стадии С, в 630 мл дихлорметана последовательно добавляют 17.5 мл (124 ммоль) триэтиламина и, порциями, 14.9 г (68.3 ммоль) ди-третбутилдикарбоната. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и затем добавляют этилацетат. Органическую фазу последовательно промывают 1М раствором НС1, насыщенным раствором №С1, насыщенным раствором NаНСΟ3 и затем насыщенным раствором №С1. После сушки, концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/АсОЕ!), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО^6; 300К): 7.35 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.51 (т, 1Н, ЯНВос); 5.12 (8, 2Н, СН2-РН); 4.76 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.51 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.36 (ά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.95
- 13 032301 (т, 3Н, Н тетрагидроизохинолин + СΗ2NΗВос); 2.71 (б, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.34 (δ, 9Н, 1МНВос)
ИК: ν N4: 3351 см-1; ν <С=О: 1686 см-1
Стадия Е: трет-Бутил [(33)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат
К раствору 21 г (53 ммоль) соединения, полученного на Стадии Ό, в 600 мл этилацетата добавляют
2.1 г 10%-ного палладия на угле. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода 1.3 бар в течение 5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.85 (ΐ, 1Н, NНВос); 3.90 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (т, 2Н, СН2NНВос); 2.80 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.65 (бб, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.40 (бб, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (δ, 9Н, Х'НВос)
ИК: ν N11: 3386-3205 см-1 (ΝΉ амид); ν <С=О: 1688 см-1; ν ΝΉ: 1526 см-1 (ΝΉ амин)
Синтез 2б: Гидрохлорид (33)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: трет-Бутил (33)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
К раствору 3 г (10.30 ммоль) [(33)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил]уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана по каплям добавляют 1.10 мл (11.32 ммоль) морфолина и по каплям, в случае каждого вещества, - 4.3 мл (30.9 ммоль) триэтиламина, 2.20 г (12.40 ммоль) 1,2дихлорметана и 1.70 г (1.68 ммоль) гидроксибензотриазола. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 1М раствором НС1, насыщенным раствором №НС.'О3 и затем насыщенным раствором №1С1 до нейтральной реакции среды. Органическую фазу затем сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан /МеОН) указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 7.20-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.70 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 4.75-4.20 (2т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к N тетрагидроизохинолина); 3.60 (т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.00 и 2.70 (2бб, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.50-2.20 (2б, 2Н, алифатические Н, СН2СО); 1.40 (8, 9Н, 'Ви)
ИК: ν С=О: 1687; 1625 см-1
Стадия В: Гидрохлорид 1-(морфолин-4-ил)-2-[(33)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этанона
К раствору 2.88 г (7.18 ммоль) соединения, полученного на Стадии А, в 16 мл дихлорметана по каплям добавляют 80 мл (80 ммоль) 1М эфирного раствора НС1. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч, суспензию затем фильтруют и осадок промывают эфиром. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 9.80-9.50 (т, 2Н, ΝΉ2 +); 7.30-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к N тетрагидроизохинолина); 3.80 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.70-3.40 (2т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.15 и 2.8 (т, 4Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин и СН2СО)
ИК: ν -ΝΉ2 +: 2800-1900 см-1; ν С=О: 1620 см-1
Стадия С: Гидрохлорид (33)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Приготавливают раствор 2.2 г (7.44 ммоль) соединения, полученного на Стадии В, в 22 мл МТВЕ и 5 мл дихлорметана. После охлаждения на бане со льдом при 0°С по каплям добавляют 15 мл (15 ммоль) 1М раствора Ь1А1Н4 в тетрагидрофуране. Полную загрузку затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь охлаждают до 0°С и затем по каплям добавляют 1 мл 5М раствора №1ОН. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном, и фильтрат концентрируют досуха. Полученное таким образом масло разбавляют дихлорметаном и по каплям добавляют 6.3 мл 1М эфирного раствора НС1. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Полученные таким образом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 11.35 + 9.80 (2т, 2Н, ΝΉ2 +); 10.00 (т, Н, ΝΉ+); 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (8, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к N тетрагидроизохинолина); 4.00 + 3.85 (2т, 4Н, алифатические Н, СН2 альфа к N морфолина); 3.70 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.55-3.30 (т, 4Н, алифатические Н, СН альфа к О морфолина и СН2 морфолин); 3.15 (бб, 1Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 3.10 (т, 2Н, алифатические Н, СН альфа к О морфолина); 2.90 (бб, 1Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 2.30 + 2.15 (2т, 2Н, алифатические Н, СН2 тетрагидроизохинолин)
ИК: ν NН+ / -N4+ между 3500 и 2250 см-1; ν С=С: слабый 1593 см-1; ν ароматический С-Н: 765 см-1
Синтез 2е: трет-Бутил {2-[(33)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этил} карбамат
Стадия А: Бензил (33)-3-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из (33)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4
- 14 032301 тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, на основании протокола из литературы (Лп1опд Ланд и др. Вюогдашс & МсФс1па1 СЕетЫгу Ьейегк, 14, 1795, 2004).
Стадия В: Бензил (38)-3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
К раствору 10.6 г соединения Стадии А (35.6 ммоль) в 350 мл безводного СН2С12, охлажденному до 0°С, последовательно добавляют триэтиламин 10.1 мл (71.2 ммоль) и затем по каплям метансульфонилхлорид 3.1 мл (39 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем осуществляют гидролиз путем медленного добавления воды. Продукт экстрагируют несколько раз с помощью СН2С12. Органические фазы затем объединяют и последовательно промывают 1 н. раствором НС1, насыщенным раствором ЫаС1, насыщенным раствором ЫаНСОз и насыщенным раствором №1С1 до нейтральной реакции среды. Их затем сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/АсОЕ!) ожидаемый продукт получают в виде пены.
ЖХ/МС: т/ζ = (М + Н)+ = 375
Стадия С: Бензил (38)-3-(цианометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 15.4 г соединения, полученного на Стадии В, (41.02 ммоль) в 250 мл безводного ДМСО добавляют 22 г (449 ммоль) цианида натрия. Полную загрузку затем нагревают при 60°С в течение 12 ч. Реакционной смеси дают охладиться и затем разбавляют путем добавления этилацетата. Затем осуществляют гидролиз, используя насыщенный раствор ИаНСО3. Затем вновь дважды осуществляют экстрагирование этилацетатом, органические фазы объединяют, промывают Н2О, сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/АсОЕ! 7/3) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЖХ/МС: т/ζ = [М+Н]+ = 307.1
Стадия Ό: Бензил (38)-3-(2-аминоэтил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 15.4 г соединения, полученного на Стадии С, (50.3 ммоль) в 300 мл безводного ТГФ, охлажденному до 0°С, по каплям добавляют 1 н. раствор ВН3-ТГФ. Температуре реакционной смеси дают понемногу вернуться к температуре окружающей среды и затем полную загрузку перемешивают в течение 14 ч. Затем реакционную смесь гидролизуют путем медленного добавления насыщенного раствора ИН4С1. Затем дважды осуществляют экстрагирование этилацетатом, органические фазы объединяют и сушат над Мд§О4 После концентрирования досуха ожидаемый продукт получают в виде пены, которую используют непосредственно, без очистки, на следующей стадии защиты.
Стадия Е: Бензил (38)-3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
К раствору 15.6 г соединения, полученного на Стадии Ό, (50.3 ммоль) в 670 мл СН2С12, последовательно порциями добавляют 13.2 г (60.36 ммоль) Вос2О, 14 мл (100.6 ммоль) триэтиламина и ИМЛР в каталитическом количестве. Полную загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гидролизуют водой и два раза экстрагируют с помощью СН2С12. Органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над Мд§О4. После концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/АсОЕ!) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЖХ/МС: т/ζ = (М + Н)+ = 411
Стадия Г: трет-Бутил {2-[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этил}карбамат
К раствору 10.4 г соединения, полученного на Стадии Е, (25.5 ммоль) в 210 мл безводного МеОН добавляют 2.71 г (2.55 ммоль) Ρά/С 10%. Полную загрузку дегазируют в течение 30 мин и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества, которое вносят в смесь пентан/ЕьО (90/10), растирают и отфильтровывают. После сушки продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-ά; 6300К): 7.1-6.98 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 6.83 (т, 1Н, СН2ИНВос); 3.85 (к, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 3.09 (с.|. 2Н, СН2ИНВос); 2.73 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.70 и 2.39 (2т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.63 (т, 2Н, алифатические Н); 1.38 (к, 9Н, ХНСОО(Ви)
ИК: ν: >ΝΉ: 3378, -3201 см-1 (амин, амид); ν: >С=О: 1683 см-1 (амид); ν: >ΝΉ: 1524 см-1 (амид); ν: >С=О: 1168 см-1
ЖХ/МС: т/ζ = [М+Н]+ = 277
Синтез 2£: Дигидрохлорид (3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: {(38)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4метилбензолсульфонат
Методика является точно такой же, как и методика Стадии А Синтеза 1'.
Стадия В: трет-Бутил 2-({(3К)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил}метил)-3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропаноат
К суспензии 1 г №1Н (60%) (25.08 ммоль) в 30 мл МТВЕ по каплям добавляют раствор 5 г трет
- 15 032301 бутил 3-морфолино-3-оксопропаноата (21.81 ммоль) в 20 мл безводного МТВЕ. Эту суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляют соединение, полученное на Стадии А, в виде порошка. Загрузку перемешивают при 60°С в течение 30 ч. Добавляют 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Полученный в результате раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЯМР Ί1 (500 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7.63/7.59 (26, 2Н), 7.3/7.26 (26, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 7.09/6.97 (21, 2Н), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2АВ, 2Н), 4.25/4.11 (2т, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.73-3.48 (т, 4Н), 3.57-3.32 (т, 4Н), 2.51 (т, 2Н), 2.32/2.31 (28, 3Н), 1.88/1.79 (2т, 2Н), 1.39/1.38 (28, 9Н)
ИК (АТВ) см-1 ν: >С=О: 1731 (сложный эфир); ν: >С=О: 1644 (амид); ν: -§О2: 1334-1156; ν: >С-ОС<: 1115; γ: >СН-Аг: 815-746-709
Стадия С: 2-({(3В)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил)-3(морфолин-4-ил)-3-оксопропановая кислота
К раствору 9.5 г (17.97 ммоль) соединения, полученного на Стадии В, в 40 мл диоксана по каплям добавляют 20 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем раствор концентрируют досуха. После сушки ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЯМР '11 (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 12.75 (т, 1Н), 7.6 (26, 2Н), 7.3 (26, 2 Н), 7.1/6.95 (2т, 4Н), 4.7-
4.2 (6, 2Н), 4.25/4.12 (2т, 1Н), 3.9-3.3 (т, 9Н), 2.55 (6, 2Н), 2.3 (28, 3Н), 1.8 (1, 2Н)
ИК (АТВ) см-1: ν: -ОН: 3500-2000; ν: >С=О: 1727 (кислота); ν: >С=О: 1634 (амид); ν: -§О2: 13301155
Стадия Ό: 3-{(3В)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-1-(морфолин-4-ил)пропан-1-он
К раствору 7.80 г (16.51 ммоль) соединения, полученного на Стадии С, в 100 мл ДМСО добавляют 1.16 г (19.83 ммоль) твердого хлорида натрия и затем, по каплям, 5 мл воды. Загрузку перемешивают при 130°С в течение 1 ч и затем раствор концентрируют до 3/4. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают насыщенным раствором хлорида лития и затем насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЯМР '11 (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7.65 (6, 2Н), 7.3 (6, 2 Н), 7.15/7 (2 т, 4 Н), 4.6 (6, 1Н), 4.25 (6, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.5 (т, 4Н), 3.4 (2 т, 4Н), 2.6 (2 66, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 2.3 (т, 2Н), 1.5 (циа6., 2Н)
ИК (АТВ) см-1: ν: >С=О: 1639; ν: -§О2: 1331-1156; γ: >СН-Аг: 815-675
Стадия Е: (3В)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 6.0 г (14.0 ммоль) соединения, полученного на Стадии Ό, в 60 мл МТВЕ и 14 мл дихлорметана порциями добавляют 1.06 г (28 ммоль) ЬАН в течение 5 мин. Загрузку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. По каплям добавляют 1.5 мл воды и перемешивание осуществляют в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют 1.5 мл 5М раствора гидроксида натрия и перемешивание осуществляют в течение 15 мин. Затем реакционную смесь разбавляют МТВЕ и дихлорметаном. Суспензию затем фильтруют и осадок промывают с помощью МТВЕ и дихлорметаном. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/Е1ОН/МН4ОН) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7.68 (6, 2Н), 7.32 (6, 2Н), 7.1 (массив, 4Н), 4.65/4.23 (АВ, 2Н),
4.2 (т, 1Н), 3.55 (1, 4Н), 2.7/2.6 (АВх, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 2.25 (1, 4Н), 2.2 (1, 2Н), 1.4/1.3 (2т, 4Н)
ИК (АТВ) см-1: ν: -§О2: 1333-1158
Стадия Е: (3В)-3-[3-(Морфолин-4-ил)пропил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 1.50 г (3.62 ммоль) соединения, полученного на Стадии Е, в 20 мл безводного метанола порциями добавляют 2.0 г (82.3 ммоль) магниевых стружек. Загрузку перемешивают при обработке ультразвуком в течение 96 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают несколько раз метанолом, и фильтрат концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/Е1ОН/№Н4ОН) ожидаемый продукт получают в виде масла.
ЯМР '11 (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7.3 (6, 2Н), 7.1 (1, 2Н), 7.1 (6+1, 3Н), 7 (6, 2Н), 3.9 (8, 2Н), 3.55 (1, 4Н), 2.75 (т, 1Н), 2.72/2.45 (66, 2Н), 2.35 (1, 4Н), 2.25 (1, 2Н), 1.6 (т, 2Н), 1.45 (т, 2Н)
ИК (АТВ) см-1: ν: >ΝΉ2+/ΝΉ+: 3500-2300; ν: >С-О-С<: 1115
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+-/Е1А/ВР):
Брутто-формула: СИ,Н2,|^О [М+Н]+ рассчитано: 261.1961 [М+Н]+ найдено: 261.1959
- 16 032301
Стадия 6: Дигидрохлорид (3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Свободное основание, полученное на Стадии Р, растворяют в минимальном объеме дихлорметана. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляют 1М раствор НС1 в диэтиловом эфире (3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют диэтиловый эфир. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме с получением продукта.
Синтез 2д: Дигидрохлорид ^№диметил[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]амина
Методика соответствует методике Синтеза 2а с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на Ν,Ν-диметиламин.
Синтез 2Е: Тригидрохлорид (38)-3-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Методика соответствует методике Синтеза 2а с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на 1-метилпиперазин и с использованием 4.5 экв. 1М раствора НС1 в диэтиловом эфире на Стадии Ό (стадия образование соли).
Синтез 3а: 4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-№метиланилин
К раствору 3.69 г 4-метиламинофенола (30 ммоль) и 3.20 г имидазола (47 ммоль) в 65 мл дихлорметана, содержащего 1% этанола, добавляют 5.88 г трет-бутилдиметилсилилхлорида (39 ммоль) при быстром перемешивании при температуре окружающей среды. Через 30 мин смесь выливают в 160 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана.
Объединенные органические фазы потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 100:1) с получением продукта (6.2 г, 87%) в виде масла.
Синтез 3Ь: 4-(Бензилокси)-№фениланилин
Бензилбромид (1.79 мл, 15.08 ммоль) добавляют к смеси 4-гидроксидифениламина (2.54 г, 13.71 ммоль), карбоната цезия (5.58 г, 1.25 экв.) и йодида калия (283 мг, 0.1 экв.) в ацетоне (20 мл).
Смесь перемешивают и нагревают при 50°С в течение 1.25 ч. По прошествии этого времени добавляют дополнительную порцию бензилбромида (0.2 экв.) и карбоната цезия (0.2 экв.) и смесь нагревают в течение 45 мин. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, затем разбавляют этилацетатом, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (СотЬШазй; 120 г 811а8ер силикагелевая колонка), элюируя градиентом 0-20% этилацетата в гексане с получением целевого продукта в виде твердого вещества. ЖХ/МС (ί.'ι9Η|-ΝΟ) 276 [М+Н]+; КТ 1.48 (Метод В)
Синтез 3с: 4-(Бензилокси)-№этиланилин
Стадия А: трет-Бутил-№[4-(бензилокси)фенил]карбамат
К смеси трет-бутил-№(4-гидроксифенил)карбамата (25 г, 0.12 моль) и карбоната калия (24.77 г, 0.18 моль) в ДМФА (400 мл) добавляют бензилбромид (22.48 г, 0.13 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и добавляют воду (100 мл), вызывая осаждение белого твердого вещества. Добавляют дополнительное количество воды (500 мл) и получаемую суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердое вещество выделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат в вакууме. Твердое вещество затем растворяют в дихлорметане (250 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением целевого продукта (32.05 г, 0.11 ммоль) в виде белого кристаллического твердого вещества.
ЖХ/МС (С18Н2^О3) 200 [М-Вос+Н]+; КТ 1.45 (Метод В)
Стадия В: трет-Бутил-№[4-(бензилокси)фенил]-№этилкарбамат
К охлажденному раствору соединения, полученного на Стадии А, (5 г, 16.7 ммоль) в ТГФ (50 мл) порциями добавляют гидрид натрия (1.34 г, 33.4 ммоль) и получаемой смеси дают перемешиваться в течение 40 мин. Добавляют йодэтан (2.69 мл, 33.4 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем при 40°С в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, гасят водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водным раствором тиосульфата натрия, водным раствором бикарбоната натрия, и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, и затем адсорбируют на изолют и очищают с помощью хроматографии (СотЬ1Р1а8Й Кг, 80 г Ке±8ер™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте изогексан - 15% этилацетат в изогексане с получением целевого продукта (5.37 г, 16.4 ммоль).
ЖХ/МС (^0Η25ΝΟ3) 228 [М-Вос+Н]+; КТ 1.52 (Метод В)
Стадия С: 4-(Бензилокси)-№этиланилин
К раствору соединения, полученного на Стадии В (5.37 г, 16.4 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают водным 1М гидроксидом натрия. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и затем адсорбируют на изолют и очищают с помощью хроматографии (СотЬ1Р1а8Й К£, 40 г Кей18ер™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте изогексан - 25% этилацетат в изогексане с получением
- 17 032301 продукта в виде желтого масла (3.24 г, 14.25 ммоль).
ЖХ/МС (С.Н-ХО) 228 [М+Н]+; КТ 1.03 (Метод В)
Синтез 36: 4-(Бензилокси)-Ы-пропиланилин
Методика соответствует методике Синтеза 3 с с заменой йодэтана, используемого на Стадии В, на 1йодпропан.
ЖХ/МС (СНХО) 242 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Синтез 3е: 4-(Бензилокси)-Ы-бутиланилин
Методика соответствует методике Синтеза 3 с с заменой йодэтана, используемого на Стадии В, на 1йодбутан.
ЖХ/МС (С17Н21ЫО) 256 [М+Н]+; КТ 1.56 (Метод В)
Синтез 3Г: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2карбонитрил
Стадия А: 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор брома (6.58 мл, 0.13 моль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют по каплям с помощью капельной воронки к раствору 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (15.0 г, 0.12 моль) в уксусной кислоте (300 мл). Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в лабораторный стакан, содержащий 300 мл воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Вещество затем растворяют в дихлорметане (300 мл) и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
+ ЯМР (СЭС13) δ м.д.: 2.25 (8, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 6.74 (8, 1Н)
Стадия В: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси] фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор соединения предшествующей стадии (1.5 г, 7.53 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] анилина (2.02 г, 9.04 ммоль), трет-бутилата натрия (1.45 г, 15.06 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.13 г, 0.30 ммоль) в толуоле (20 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.28 г, 0.30 ммоль) и затем реакционную смесь нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится (контролируют с помощью ТСХ). Нагревание прекращают и температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды. Добавляют воду (75 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и затем концентрируют. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гептана (0-30%). Полученный таким способом продукт растворяют в горячем гептане и дают осесть при перемешивании при температуре окружающей среды и затем при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают и операцию повторяют на фильтрате с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
+ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д.: 0.15 (8, 6Н), 0.97 (8, 9Н), 2.13 (8, 3Н), 3.66 (8, 3Н), 4.68 (Ьг. 8, 1Н), 6.49 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 6.64 (8, 1Н), 6.66 (б, 1=8.7 Гц, 2Н) 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ м.д.: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
М8 (Е81+): [М+Н]+ найдено: 342.3
Синтез 4а: М-[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: 1-Формилпиперидин-2-карбоновая кислота
К смеси ЭЬ-пипеколиновой кислоты (33.45 г, 259 ммоль) в муравьиной кислоте (250 мл), охлажденной до 0°С, по каплям добавляют ангидрид уксусной кислоты (171 мл, 1.81 моль) в течение прибл. 60 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение прибл. 16 ч и затем охлаждают на бане с водой и льдом. Добавляют воду (250 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин и затем концентрируют в вакууме. Для азеотропного удаления воды и уксусной кислоты добавляют и упаривают в вакууме толуол (3 х 50 мл) и затем остаток растворяют в дихлорметане (60 мл), фильтруют через гидрофобную фритту и фильтрат упаривают в вакууме с получением продукта в виде масла.
Стадия В: Метил 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору формилированной пипеколиновой кислоты, полученной на Стадии А, (13.26 г, 84.48 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляют тозилхлорид (17.69 г, 92.8 ммоль) и далее метил-альфа-хлоракрилат (15.4 мл, 151.86 ммоль). Затем по каплям добавляют триэтиламин (23.52 мл, 168.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем нагревают с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дополнительную порцию метил-альфа-хлоракрилата (6.0 мл, 59.1 ммоль) с последующим добавлением по каплям триэтиламина (11 мл, 78.9 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, распределяют между дихлорметаном и 1М НС1, фильтруют через набивку целита и фазы разделяют. Органическую фазу промы
- 18 032301 вают последовательно 1 н. НС1, насыщенным раствором NаНСОз и затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и затем адсорбируют на силикагель и очищают с помощью хроматографии (СотЫИакЬ К£, 220 г Кеά^8еρ™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте изогексан - 30% этилацетат в изогексане с получением масла.
ЖХ/МС (СюН^ОД 180 [М+Н]+; КТ 1.13 (Метод В)
Стадия С: 5,6,7,8-Тетрагидроиндолизин-1-карбоновая кислота
К раствору сложного эфира, полученного на Стадии В, (2 г, 11.2 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляют раствор Ь1ОН (936 мг, 22.3 ммоль) в воде (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, подкисляют до -рН 2 с помощью 2М НС1 и полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме с получением продукта в виде порошка.
ЖХ/МС (СдН^О^ 166 [М+Н]+; КТ 1.72 (Метод А)
Стадия Ό: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Кислоту, полученную на Стадии С (1 г, 6.05 ммоль), подвергают азеотропной перегонке с минимальным объемом толуола и затем растворяют в безводном дихлорметане (50 мл). Раствор охлаждают до -10°С в атмосфере азота и по каплям добавляют оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 3 мл, 6.05 ммоль) и затем смесь перемешивают в течение часа, поддерживая температуру при -10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор пиридина (0.73 мл, 9.08 ммоль) и 4-(бензилокси)-Н-метиланилина (1.42 г, 6.7 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -10 °С и затем дают нагреться до температуры окружающей среды. Через 4 ч добавляют дополнительное количество пиридина (0.24 мл, 3 ммоль) и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь загружают на предварительно набитую силикагелем колонку и очищают в градиенте изогексан - 40% этилацетат/изогексан с получением целевого продукта в виде порошка.
ЖХ/МС (С^Н^^ОД 361 [М+Н]+; КТ 2.68 (Метод А)
Стадия Е: N-[4-(Бензилокси)фенил]-3-бром-N-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору соединения, полученного на Стадии Ό, (3.49 г, 9.68 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (1 экв.) и затем получаемую смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, затем разбавляют этилацетатом и промывают 10% раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан - 1:1 этилацетат/изогексан, затем растирают с эфиром и фильтруют с получением порошка. ЖХ/МС (С^Щз^ОгВг) 439 [М+Н]+; КТ 2.74 (Метод А)
Стадия Е: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору бромида, полученного на Стадии Е, (6.47 г, 14.73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (83 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляют раствор н-бутиллития в гексанах (2.17 М, 7.47 мл, 16.20 ммоль) в течение прибл. 20 минут. Еще через 15 мин по каплям добавляют 2-изопропил-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3.61 мл, 17.67 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 15 мин. Реакционную смесь гасят при -78°С путем добавления 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и затем дают нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором №С1, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до твердого вещества. Твердое вещество затем растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают, промывают холодным эфиром и сушат в вакууме с получением продукта в виде порошка.
ЖХ/МС (Сх^В^ОД 487 [М+Н]+; КТ 1.59 (Метод В)
Синтез 4Ь: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N, 1,2-триметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Стадия А: Этил 1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат К охлажденному раствору 2-метил-1Нпиррол-3-карбоксилата (5 г, 32.64 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют 60% №1Н в минеральном масле (2.61 г, 65.28 ммоль) и получаемую смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем добавляют метилйодид (4.07 мл, 65.28 ммоль) и смеси дают перемешиваться в течение 1 ч. Реакцию гасят путем добавления по каплям воды (20 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (20 мл х 2). Органические экстракты промывают последовательно 10% водным раствором тиосульфата и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт вносят в дихлорметан и загружают на изолют для очистки на СотЫИакЬ (120 г, силикагель, Нех - 20% ЕЮАс/Нех) с получением целевого продукта в виде масла.
ЖХ/МС (СдН^О^ 168 [М+Н]+; КТ 1.11 (Метод В)
Стадия В: 1,2-Диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору продукта из Стадии А (5.3 г, 31.7 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляют 1М ЫОН (2.66 г, 63.4 ммоль) в воде (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100 °С в течение прибл. 16 ч.
- 19 032301
Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют водой и подкисляют с помощью 2М НС1. Полученный в результате осадок собирают путем вакуумного фильтрования с получением целевого продукта. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением дополнительной порции целевого продукта.
ЖХ/МС (С7Н9NΟ2) нет ионизации; КТ 0.71 (Метод В)
Стадия С: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Кислоту, полученную из Стадии В (1 г, 7.19 ммоль), растворяют в дихлорметане (20 мл), к раствору добавляют Нхлор-Ы^Д-триметил-Ьпропениламин (1.15 г, 8.62 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрируют до масла, которое повторно растворяют в толуоле (50 мл). Добавляют раствор 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина (1.84 г, 8.62 ммоль) в толуоле (10 мл) и получаемую смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и оставляют стоять в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, разделяют и органику промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают на СотЫИакй (80 г, силикагель, Нех - 60% Е!ОАс) с получением целевого продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С21Н22Ы2О2) 335 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Стадия Ό: N-[4-(Бензилокси)фенил]-5-бром-N,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Продукт из Стадии С (1.74 г, 5.19 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78°С. Затем порциями до добавления всего количества добавляют Ν-бромсукцинимид (924 мг, 5.19 ммоль) и смесь затем перемешивают в течение 15 мин. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 10% раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органику затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЫИакй (80 г, силикагель, Нех - 70% Е!ОАс/Нех) с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С2Н\2О2Вг) 413 [М+Н]+; КТ 1.42 (Метод В)
Стадия Е: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Бромид из Стадии Ό (1.74 д, 4.21 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0.94 г, 5.05 ммоль) объединяют и растворяют в безводном ТГФ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до - 78°С в атмосфере азота с последующим добавлением по каплям 2М п-ВцЫ (2.13 мл, 4.25 ммоль) в течение 50 мин. Реакцию затем гасят путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, и смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и, далее, солевым раствором. Органику сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла, которое отвердевает при добавлении эфира. Повторное упаривание и сушка в вакууме дает целевой продукт.
ЖХ/МС (СэтНззВ^ОД 461 [М+Н]+; КТ 1.51 (Метод В)
Синтез 4с: Ν, 1,2-Триметил-Ы-фенил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4Ь с заменой 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина, используемого на Стадии С, на Ν-метиланилин.
ЖХ/МС (ΟΛ,βΝΑ) 355 [М+Н]+; КТ 1.39 (Метод В)
Синтез 4ά: N,N-Дибутил-1,2-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4Ь с заменой 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина, используемого на Стадии С, на дибутиламин.
ЖХ/МС (СиН^В^ОД 377 [М+Н]+; КТ 1.55 (Метод В)
Синтез 4е: Ν-{ 4- [(трет-Бутилдиметилсилил)окси] фенил }-Ы-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4а с заменой 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина на Стадии Ό на 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-Ы-метиланилин из Синтеза 3а.
Синтез 4Г: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-фенил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4а с заменой 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина на Стадии Ό на 4-(бензилокси)-Ы-фениланилин из Синтеза 3Ь.
Синтез 4д: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-этил-1,2-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4Ь с заменой 4-(бензилокси)-Ы-метиланилина, используемого на Стадии С, на 4-(бензилокси)-Ы-этиланилин из Синтеза 3с.
ЖХ/МС (СЩ^В^ОД 475 [М+Н]+; КТ 1.49 (Метод В)
- 20 032301
Синтез 41ι: №[4-(Бензилокси)фенил]-1,2-диметил-№пропил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4Ь с заменой 4-(бензилокси)-№метиланилина, используемого на Стадии С, на 4-(бензилокси)-№пропиланилин из Синтеза 36.
ЖХ/МС (С29Н37В^О4) 489 [М+Н]+; ВТ 1.57 (Метод В)
Синтез 4ί: №[4-(Бензилокси)фенил]-№бутил-1,2-диметил-5-(тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 4Ь с заменой 4-(бензилокси)-№метиланилина, используемого на Стадии С, на 4-(бензилокси)-№бутиланилин из Синтеза 3е.
ЖХ/МС (С30Н39В^О4) 503 [М+Н]+; ВТ 1.55 (Метод В)
Синтез 5а: 6-(1-{ [4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-2[(трет-бутокси)карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
Стадия А: 2-трет-Бутил 7-метил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Бороновую кислоту, полученную в Синтезе 4а (1.22 г, 2.50 ммоль) и трифлат, полученный в Синтезе 1Ь (1.1 г, 2.50 ммоль), суспендируют в 15 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и смесь дегазируют (барботирование Ν2) в течение 45 мин. Добавляют С82СО3 (1.63 г, 5 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (88.5 мг, 0.13 ммоль) и получаемую смесь герметизируют и немедленно нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в этилацетате, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на СотЬ1Е1а8Й (120 г, силикагель, дихлорметан -20% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С39Н43ЩО6) 650 [М+Н]+; ВТ 1.54 (Метод В)
Стадия В: 6-(1-{[4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-2[(трет-бутокси)карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 7-карбоновая кислота
К раствору сложного эфира, полученного на Стадии А, (730 мг, 1.12 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют раствор ЫОН (94 мг, 2.24 ммоль) в воде (5 мл). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С в течение прибл. 16 ч. Добавляют еще 94 мг ЫОН (2.24 ммоль) в воде (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч для завершения реакции. Смесь охлаждают, разбавляют водой и подкисляют до -рН 4 разбавленной водной НС1. Образованный осадок перемешивают в течение 30 мин и затем отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат в вакууме с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С38Н4Щ3О6) 636 [М+Н]+; ВТ 1.46 (Метод В)
Синтез 5Ь: 2-трет-Бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Стадия А: 2-трет-Бутил 7-метил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Бороновую кислоту из Синтеза 4Ь (1 г, 1.7 ммоль) и нонафлат из Синтеза 1а (0.94 г, 2.04 ммоль) растворяют в ДМФА (20 мл) и дегазируют (барботирование азота) в течение 20 мин. Добавляют карбонат цезия (1.3 г, 4.04 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (60 мг, 0.085 ммоль) и получаемую смесь немедленно нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. ДМФА упаривают и остаток, растворенный в этилацетате, промывают солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЬ1Т1а8Й (120 г, силикагель, Нех - 70% Е1ОАс/Нех) с получением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С37Н4Щ3О6) 624 [М+Н]+; ВТ 1.55 (Метод В)
Стадия В: 2-трет-Бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
К раствору сложного эфира, полученного на Стадии А, (2.17 г, 3.48 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляют водный раствор ЫОН (2 М; 3.48 мл, 6.96 ммоль) и получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и твердые вещества удаляют путем фильтрования. Раствор концентрируют с получением целевого продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С36Н39К3О6) 610 [М+Н]+; ВТ 1.47 (Метод В)
Синтез 5с: 2-[(трет-Бутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
Стадия А: 2-трет-Бутил 7-метил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А Синтеза 5Ь с заменой №[4-(бензилокси)фенил]-^1,2триметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида на продукт из Синтеза 4с.
Стадия В: 2-[(трет-Бутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
- 21 032301
Методика соответствует методике Стадии В из Синтеза 5а с заменой 2-трет-бутил 7-метил 6-(1-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилата на продукт из Стадии А.
Синтез 5б: 2-трет-Бутил 7-литио 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Методика соответствует методике Синтеза 5Ь с заменой Ы-[4-(бензилокси)фенил]-М,1,2-триметил5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида на продукт из Синтеза 4б.
Синтез 5е: 2-[(трет-Бутокси)карбонил]-6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроинд лизин-3 -ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
Стадия А: трет-Бутил 6-[1-({4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}(метил)карбамоил)-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3 -ил]-7-формил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Трифлат из Синтеза 1с (610 мг, 1.49 ммоль), бороновую кислоту из Синтеза 4е (910 мг, 1.79 ммоль) и карбонат калия (412 мг, 2.98 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода и дегазируют (барботирование азота) в течение 15 мин. К смеси добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мол.%) и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и далее солевым раствором, и органику сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Таким образом полученный сырой продукт очищают на СотЬ1Р1а8Й (40 г, силикагель; изогексан - этилацетат) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С3 1ΡΝ ;О,81) 644 [М+Н]+; КТ 1.71 (Метод В)
Стадия В: 2-трет-Бутил 7-метил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В Синтеза 1а с заменой 2:1 смеси изомеров - трет-бутил 7-формил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата и трет-бутил 5-формил-6-гидрокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата - на трет-бутил 6-[1-({4-[(трет-бутилдиметил- силил)окси] фенил}(метил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил]-7-формил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат. Реакционную смесь нагревают при внешней температуре 45°С в течение 24 ч для содействия завершению наблюдаемого частичного десилилирования.
Стадия С: 2-[(трет-Бутокси)карбонил]-6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
Методика соответствует методике Стадии В Синтеза 5а с заменой 2-трет-бутил 7-метил 6-(1-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилата на 2-трет-бутил 7-метил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат.
Синтез 5Г: 2-трет-Бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](этил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Методика соответствует методике Синтеза 5Ь с заменой Ы-[4-(бензилокси)фенил]-М,1,2-триметил5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида на продукт из Синтеза 4д.
ЖХ/МС (С3 Н \;О6) 624 [М+Н]+; КТ 1.50 (Метод В)
Синтез 5д: 2-трет-Бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](пропил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат
Методика соответствует методике Синтеза 5Ь с заменой Ы-[4-(бензилокси)фенил]-М,1,2-триметил5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида на продукт из Синтеза 411.
ЖХ/МС (С38Н43МзО6) 638 [М+Н]+; КТ 1.54 (Метод В)
Синтез 6аа: Ы-[4-(Бензилокси)фенил]-М-метил-3-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид, бис-соль с трифторуксусной кислотой
Стадия А: трет-Бутил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-7-[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору кислоты, полученной в Синтезе 5а, (150 мг, 0.24 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляют триэтиламин (0.13 мл, 0.96 ммоль), НВТИ (91 мг, 0.24 ммоль) и дигидрохлорид (38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученный в Синтезе 2а (72 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем разбавляют водой и полученную в результате суспензию перемешивают. Продукт затем экстрагируют этилацетатом и органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают на СотЬ1Р1а8Й (12 г, силикагель, дихлорметан - 4% метанол/дихлорметан) и затем сушат в вакууме с получением продукта в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (С52Н5<ЛО6) 850 [М+Н]+; КТ 1.49 (Метод В)
Стадия В: №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1 -карбоксамид, бис-соль с трифторуксусной кислотой
Вос-защищенное вещество, полученное на Стадии А, (173 мг, 0.2 ммоль) растворяют в дихлормета
- 22 032301 не (10 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире с получением осадка, который отфильтровывают и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (С47Н5^5О4) 750 [М+Н]+; ВТ 1.10 (Метод В)
Синтез 6аЬ: №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Стадия А: трет-Бутил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
К перемешиваемому раствору кислоты, полученной из Синтеза 5а, (0.87 г, 1.36 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0.47 мл, 2.72 ммоль) и (3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин из Синтеза 2Ь (210 мг, 1.43 ммоль) и, далее НВТИ (516 мг, 1.36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.
Органические экстракты последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Сырой продукт вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЬ1Т1а8Й (40 г, силикагель, градиент изогексан - этилацетат) с получением целевого продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С48Н52ШО5) 765 [М+Н]+; ВТ 1.62 (Метод В)
Стадия В: №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Вос-защищенный продукт из Стадии А (0.90 г, 1.18 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляют ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаточный растворитель удаляют в высоком вакууме. Добавление эфира к получаемому маслу вызывало его отверждение. Смесь перемешивают в течение 45 мин, затем охлаждают, фильтруют и промывают холодным эфиром с получением целевого продукта. Концентрирование фильтрата дает дополнительное количество твердого продукта. Объединенные твердые вещества сушат в вакууме с получением продукта.
ЖХ/МС (С43Н44^О3) 665 [М+Н]+; ВТ 1.24 (Метод В)
Синтез 6Ьа: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(53)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; биссоль с трифторуксусной кислотой
Стадия А: трет-Бутил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-7-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Соль лития из Синтеза 5Ь (1.07 г, 1.74 ммоль) вносят в ДМФА (10 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (0.97 мл, 6.96 ммоль), НВТИ (660 мг, 1.74 ммоль), и дигидрохлорид (33)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученный в Синтезе 2а (0.58 г, 1.91 ммоль), и получаемую смесь затем перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЫЕ1а811 (40 г силикагель, дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С5оН57^О6) 824 [М+Н]+; ВТ 1.44 (Метод В)
Стадия В: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; биссоль с трифторуксусной кислотой
Вос-защищенный продукт из Стадии А (705 мг, 0.86 ммоль) растворяют в дихлорметане и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1.33 мл). Получаемой смеси затем дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают с эфиром с получением осадка, который фильтруют и сушат в вакууме с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С45Н49^О4) 724 [М+Н]+; ВТ 1.07 (Метод В)
Синтез 6ЬЬ: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (33)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на (3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин из Синтеза 2Ь.
ЖХ/МС (С41Н42^О3) 639 [М+Н]+; ВТ 1.18 (Метод В)
Синтез 6Ьс: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; бис
- 23 032301 соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на дигидрохлорид (38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолина, полученный из Синтеза 2ά.
ЖХ/МС (С46Н5^5О4) 738 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Синтез 6Ь4: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на дигидрохлорид (3К)-3-[3-(морфолин-4ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина из Синтеза 2£. Промежуточное соединение выделяют в виде свободного основания.
ЖХ/МС (С47Н53№О4) 752 [М+Н]+; КТ 1.03 (Метод В)
Синтез 6Ье: №[4-(Бензилокси)фенил]-5-{7-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Х1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; бис-соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на дигидрохлорид диметил[(38)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-илметил] амина из Синтеза 2д.
ЖХ/МС (С43Н47^О3) 682 [М+Н]+; КТ 1.02 (Метод В)
Синтез 6Ь£: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; трис-соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на тригидрохлорид (38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина из Синтеза 211.
ЖХ/МС (С46Н52^О3) 737 [М+Н]+; КТ 1.04 (Метод В)
Синтез 6са: Ν, 1,2-Триметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид; бис-соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-[(трет-бутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту из Синтеза 5с.
ЖХ/МС (С38Н47Н5О3) 618 [М+Н]+; КТ 0.93 (Метод В)
Синтез 6сЬ: Х1,2-Триметил-5-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил}-№фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин из Синтеза 2Ь; и с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилата на Стадии А на 2-[(третбутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту из Синтеза 5с.
Синтез 6сб: Х1,2-Триметил-5-{7-[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на дигидрохлорид (3К)-3-[3-(морфолин-4ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина из Синтеза 2£; и с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-[(трет-бутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту из Синтеза 5с. Промежуточное соединение выделяют в виде свободного основания.
ЖХ/МС (С40Н47^О3) 646 [М+Н]+; КТ 0.91 (Метод В)
Синтез 6се: Х1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид; триссоль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на тригидрохлорид (38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина из Синтеза 21, и с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-[(трет-бутокси)карбонил]-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту из Синтеза 5с.
- 24 032301
ЖХ/МС (С39Н46^О2) 631 [М+Н]+; КТ 0.91 (Метод В)
Синтез 64а: ^№Дибутил-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид; бис-соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-трет-бутил 7-литио 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат из Синтеза 54.
ЖХ/МС (С‘;Н,;\,О;) 640 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Синтез 64Ь: ^№Дибутил-1,2-диметил-5-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин из Синтеза 2Ь; и с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилата на Стадии А на 2-третбутил 7-литио 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилат из Синтеза 54.
Синтез 64с: ^№Дибутил-1,2-диметил-5-[7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой дигидрохлорида (38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии А на тетрагидроизохинолин; и с нейтрализацией раствора продукта на Стадии В разбавленным водным раствором гидроксида натрия.
ЖХ/МС (С34Н44ЩО2) 541 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Синтез 6е: Дигидрохлорид №(4-гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Стадия А: трет-Бутил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А Синтеза 6аа с заменой 6-(1-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты на Стадии А на 2-[(трет-бутокси)карбонил]-6-{1[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту из Синтеза 5е.
ЖХ/МС (С\,11,;\,О6) 760 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Стадия В: Дигидрохлорид №(4-гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Соединение, полученное на Стадии А, (135 мг, 0.18 ммоль) растворяют в этилацетате (6.75 мл) и к раствору добавляют концентрированную НС1 (148 мкл, 1.78 ммоль) и смеси дают перемешиваться в течение 30 мин. Для содействия осаждению затем по каплям добавляют минимальное количество ΙΡΑ. Твердое вещество затем отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме в течение ночи с получением твердого вещества.
ЖХ/МС (С40Н45^О4) 660 [М+Н]+; КТ 0.89 (Метод В)
Синтез 6£: №[4-(Бензилокси)фенил]-№этил-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](этил)карбамоил}-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат из Синтеза 5£; и с нейтрализацией раствора продукта на Стадии В разбавленным водным раствором гидроксида натрия.
ЖХ/МС (С46Н5^5О4) 738 [М+Н]+; КТ 1.08 (Метод В) Синтез 6д: ^[4-(Бензилокси)фенил]-1,2диметил-5-{7-[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№пропил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике Синтеза 6Ьа с заменой 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7дикарбоксилата на Стадии А на 2-трет-бутил 7-литио 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](пропил)карбамоил}1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2,7-дикарбоксилат из Синтеза 5д; и с нейтрализацией раствора продукта на Стадии В разбавленным водным раствором гидроксида натрия.
ЖХ/МС (С4 11,;\,О4) 752 [М+Н]+; КТ 1.17 (Метод В)
- 25 032301
Синтез 61: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-бутил-1,2-диметил-5-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Стадия А: N-[4-(бензилокси)фенил]-N-бутил-1,2-диметил-5-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Раствор тетрагидрофуран/вода (5:1, 7 мл) дегазируют в течение 20 мин. К смеси боронатного сложного эфира из Синтеза 41 (246 мг, 0.49 ммоль) и бромида из Синтеза 11а (332.78 мг, 0.59 ммоль) добавляют 7 мл основного раствора. Раствор дегазируют в течение еще 5 мин и к нему добавляют карбонат цезия (319.05 мг, 0.98 ммоль, 2 экв.) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(п) (17.33 мг, 0.02 ммоль, 0.05 экв.), затем нагревают до 95°С в микроволновой печи в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и адсорбируют на изолют и очищают на СотЫИакЬ (12 г, силикагель, дихлорметан - 4% метанол в дихлорметане).
ЖХ/МС (СзоЩЕз^Оз) 862 [М+Н]+; КТ 1.53 (Метод В)
Стадия В: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-бутил-1,2-диметил-5-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии А (138 мг, 0.16 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют раствор карбоната калия (132.75 мг, 0.96 ммоль) в воде (1.2 мл) и смеси дают перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и органический растворитель концентрируют в вакууме. Отстоявшийся раствор промывают этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Продукт непосредственно используют на следующей стадии, предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С^Щ^О^ 766 [М+Н]+; КТ 1.23 (Метод В)
Синтез 7аа: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-3-{6-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: трет-Бутил 5-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-2-карбоксилат
Смесь бромида из Синтеза 1е (845 мг, 1.45 ммоль), бороновой кислоты из Синтеза 4а (886 мг, 1.82 ммоль) и карбоната цезия (991 мг, 3.04 ммоль) в ТГФ (9.0 мл) и воде (3.6 мл) дегазируют с помощью продувки азотом с последующим барботированием азота через смесь в течение 5 мин. Смесь нагревают до температуры 60°С, при которой добавляют катализатор РάС12(Аίа-РЬо8)2 (54 мг, 0.08 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться в течение 3 ч.
Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, затем разбавляют этилацетатом, и промывают последовательно водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, и концентрируют в вакууме.
Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (40 г, силикагель; дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) с получением продукта в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (СзШзз^ОД 836 [М+Н]+; КТ 1.53 (Метод В)
Стадия В: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-3-{6-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К перемешиваемому раствору продукта из Стадии А (850 мг, 1.02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и далее 2 н. водный раствор гидроксида натрия до тех пор, пока водная фаза не становилась основной. Органическую фазу затем разделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 736 [М+Н]+; КТ 1.12 (Метод В)
Синтез 7аЬ: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Стадия А: трет-Бутил 5-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксилат
Смесь ТГФ (20 мл) и воды (8 мл) дегазируют путем многократного выполнения циклов вакуумирование/продувка азотом и барботирования азота через смесь. Затем 20 мл этой смеси добавляют с помощью шприца к смеси бромида из Синтеза 1ί (0.88 г, 1.87 ммоль), бороновой кислоты из Синтеза 4а (1.09 г, 2.25 ммоль) и карбоната цезия (1.22 г, 3.74 ммоль) в атмосфере азота. Затем добавляют РйС12(А1аР1ю5)2 (66 мг, 0.09 ммоль) и реакционную смесь незамедлительно нагревают при микроволновом облуче
- 26 032301 нии при 95°С в течение 20 мин.
Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают последовательно водой (2 х 50 мл), затем насыщенным ЫаС1 (водн.) (2 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (СошЫДазЬ, 80 г, элюируя градиентом 0-80% этилацетата в гексане) с получением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С47И, ΧΓ),) 751 [М+Н]+; КТ 1.61 (Метод В)
Стадия В: П-[4-(Бензилокси)фенил]-Л-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
К раствору продукта из Стадии А (152 мг, 0.20 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0.7 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч.
Растворитель удаляют в вакууме и полученное в результате твердое вещество растирают с эфиром и собирают с помощью фильтрования.
ЖХ/МС (С42Н42Л4О3) 651 [М+Н]+; КТ 2.39 (Метод А)
Синтез 7Ьа: Гидрохлорид М-(4-бензилоксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[6-[(38)-3-(морфолинометил)-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: трет-Бутил 5-бром-6-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилат
6-Бром-2-трет-бутоксикарбонилизоиндолин-5-карбоновую кислоту (0.70 г), ТВТи (0.823 г) и ΌΜΑΡ (25 мг) растворяют в дихлорметане (35 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (1.75 мл). Через 3 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 4-[[(38)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-ил]метил]морфолина (0.656 г) и перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, градиент 1-10%) с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С28Н34ВгЫ3О4 [М+Н]+ рассчитано: 556.1813 [М+Н]+ найдено: 556.1790
ИК ν: С-Н: 2930 см-1; >С=О: 1697, 1635 см-1; С-О-С: 1113 см-1
Стадия В: трет-Бутил 5-[4-[(4-бензилоксифенил)-метилкарбамоил]-1,5-диметилпиррол-2-ил]-6[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилат
Продукт из Стадии А (284 мг, 0.51 ммоль) и П-(4-бензилоксифенил)-П,1,2-триметилпиррол-3карбоксамид (205 мг, 0.61 ммоль) из Стадии С Синтеза 4Ь растворяют в диметилацетамиде (5 мл), затем через раствор в течение 5 мин барботируют азот. К смеси добавляют ацетат калия (0.11 г, 1.12 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (20 мг), затем ее нагревают до 140°С и затем после 20 мин перемешивания добавляют воду (20 мкл). Перемешивание при 140°С в атмосфере азота продолжают в течение дополнительных 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем упаривают. Остаток распределяют между дихлорметаном (50 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу промывают водой (10 мл), сушат над №28О4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, градиент 1-10%) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С: Гидрохлорид П-(4-бензилоксифенил)-П,1,2-триметил-5-[6-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамида
Продукт из Стадии В (140 мг) перемешивают в 4М растворе НС1 в диоксане (15 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции все растворители удаляют с получением 170 мг указанного в заголовке продукта.
Синтез 7ЬЬ: П-[4-(Бензилокси)фенил]-П,1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А: трет-Бутил 5-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Смесь П-[4-(бензилокси)фенил]-П,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида из Стадии С Синтеза 4Ь (150 мг, 0.45 ммоль), бромида из Синтеза 1£ (317 мг, 0.67 ммоль) и ацетата калия (88 мг, 0.9 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) дегазируют путем барботирования газообразного азота в течение 20 мин. Добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (31.5 мг, 0.04 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 144°С. В течение следующих 8 ч добавляют 2 дополнительные порции дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия по 0.1 экв. Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, разделяют и органическую фазу промывают водой, сушат (сульфат магния), и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с по
- 27 032301 мощью колоночной флэш-хроматографии (24 г силикагель, градиент изогексан-этилацетат) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (СЛДО5) 725 [М+Н]+; КТ 1.57 (Метод В)
Стадия В: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии А (260 мг, 0.36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Смесь распределяют между водой и дихлорметаном и подщелачивают 1М водным гидроксидом натрия. Органическую фазу сушат (сульфат магния), упаривают, и очищают на СотЫИакй (12 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (С40Н40^О3) 625 [М+Н]+; КТ 1.20 (Метод В)
Синтез 7Га: Гидрохлорид N-(4-бензилоксифенил)-N-метил-3-[6-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]индолизин-1-карбоксамида
Стадия А: N-(4-Бензилоксифенил)-N-метилиндолизин-1-карбоксамид
Индолизин-1-карбоновую кислоту (0.4 г, 5.6 ммоль) растворяют в смеси дихлорметан/ТГФ (40/40 мл), затем добавляют 1-хлор-НН2-триметил-1-пропениламин (0.8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения образования ацилхлорида смесь упаривают и повторно растворяют в сухом дихлорметане (50 мл). Добавляют гидрохлорид 4-бензилокси-Ыметиланилина (1.67 г, 6.7 ммоль) и триэтиламин (2.34 мл, 16.75 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Раствор промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, затем сушат над №28О4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, градиент 1-10%) с получением целевого вещества.
Стадия В: трет-Бутил 5-[1-[(4-бензилоксифенил)метилкарбамоил]индолизин-3-ил]-6-[(38)-3(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилат
Соединение Синтеза 1е (278 мг, 0.5 ммоль) и продукт из Стадии А (240 мг, 0.70 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (5 мл), затем через раствор в течение 5 мин барботируют азот. К смеси добавляют ацетат калия (0.11 г, 1.12 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (20 мг), смесь нагревают до 110°С и затем, после перемешивания в течение 20 мин, добавляют воду (20 мкл). Перемешивание при 110°С в атмосфере азота продолжают в течение дополнительных 5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем упаривают. Остаток растворяют в ТГФ, фильтруют через набивку целита и после удаления растворителя путем упаривания сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование). рН соответствующих объединенных фракций доводят до 10 с помощью №12СО3 и затем ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, затем сушат с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С: Гидрохлорид N-(4-Бензилоксифенил)-N-метил-3-[6-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]индолизин-1-карбоксамида
Продукт из Стадии В (167 мг) перемешивают в 4М растворе НС1 в диоксане (15 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции все растворители удаляют с получением целевого продукта.
Синтез 7ГЬ: Гидрохлорид N-(4-бензилоксифенил)-N-метил-3-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]индолизин-1-карбоксамида
Стадия А: трет-Бутил 5-[1-[(4-бензилоксифенил)метилкарбамоил]индолизин-3-ил]-6-[(3К)-3-метил-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В Синтеза 7Га с заменой трет-бутил 5-бром-6-[(38)-3(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилата на соединение Синтеза 1Г. Продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
Стадия В: Гидрохлорид N-(4-бензилоксифенил)-N-метил-3-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонил]изоиндолин-5-ил]индолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике Стадии С Синтеза 7Га с заменой трет-бутил 5-[1-[(4бензилоксифенил)метилкарбамоил]индолизин-3-ил]-6-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]изоиндолин-2-карбоксилата на продукт из Стадии А.
Следующие примеры получают с использованием соединений соответствующих Синтезов, описанных выше. В случае, если конкретная методика не раскрыта подробно, соответствующий пример можно получить путем повторения методики, описанной для примеров - аналогов (т.е. примеров, структура которых близка), подробно раскрытых в другом месте в описании, выбирая соответствующие исходные вещества и используя базовые знания специалиста в данной области техники.
Пример 1. трет-Бутил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизо
- 28 032301 хинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А Синтеза 6е.
ЖХ/МС (С45Н53^О6) 760 [М+Н]+; ВТ 1.25 (Метод В)
Пример 2. Дигидрохлорид №(4-гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике, описанной на Стадии В Синтеза 6е.
ЖХ/МС (С40Н45^О4) 660 [М+Н]+; ВТ 0.89 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С40Н45^О4 [М+Н]+ рассчитано: 660.3544 [М+Н]+ найдено: 660.3522
Пример 3. 3-[2-(Бензолсульфонил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: 4-Щ-метил 3-[2-(бензолсульфонил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1 амидо } фенилбензолсульфонат
К раствору продукта из Синтеза 6е (35 мг, 0.05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют триэтиламин (52 мкл, 0.375 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. По каплям добавляют бензолсульфонилхлорид (17 мкл, 0.13 ммоль) и получаемую смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1М водным раствором гидроксида натрия и далее солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают на СотЬ1Е1а8Й (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан).
ЖХ/МС (С+11,Л',О88;) 798 [М-СбН58О2]-; ВТ 1.41 (Метод В)
Стадия В: 3 -[2-(Бензолсульфонил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Продукт из Стадии А растворяют в метаноле (2 мл), добавляют гидроксид калия (10 экв.), и получаемой смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Концентрирование в вакууме и очистка на СотЬ1Е1а8Й (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) дают целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С46Н49^О68) 800 [М+Н]+; ВТ 1.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О68 [М+Н]+ рассчитано: 800.3476 [М+Н]+ найдено: 800.3485
Пример 4. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-фенилметансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 3 с заменой бензолсульфонилхлорида на Стадии А на фенилметансульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С47Н5Щ5О68) 814 [М+Н]+; ВТ 1.23 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н5Щ5О68 [М+Н]+ рассчитано: 814.3633 [М+Н]+ найдено: 814.3602
Пример 5. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(нафталин-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 3 с заменой бензолсульфонилхлорида на Стадии А на нафталин-2-сульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С5оН5Щ5О68) 850 [М+Н]+; ВТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С50Н5Щ5О68 [М+Н]+ рассчитано: 850.3633 [М+Н]+ найдено: 850.3624
Пример 6. трет-Бутил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-2-карбоксилат
Раствор продукта из Стадии А Синтеза 7аа (16 мг, 0.02 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют к 10% Р6/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч.
- 29 032301
Смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом и удалением растворителей при пониженном давлении.
ЖХ/МС (С44Н51^О6) 746 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н5^5О6 [М+Н]+ рассчитано: 746.3912 [М+Н]+ найдено: 746.3909
Пример 7. №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; дигидрохлорид
Пример 6 (45 мг, 0.05 ммоль) растворяют в минимальном количестве метанола, к раствору добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) и смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение прибл. 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют сухим диэтиловым эфиром (прибл. 5 мл) и осадок собирают путем фильтрования и промывают минимальным количеством холодного диэтилового эфира с получением продукта.
ЖХ/МС (С39Н43Ы5О4) 646 [М+Н]+; КТ 0.89 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С39Н43^О4 [М+Н]+ рассчитано: 646.3388 [М+Н]+ найдено: 646.3385
Пример 8. №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; гидрохлорид
Стадия А: №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта, полученного из Синтеза 7аа (50 мг, 0.07 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.1 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. К получаемому раствору по каплям добавляют 2-фенилацетилхлорид (0.102 ммоль) и через 5 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, адсорбируют на изолют и очищают с помощью хроматографии (СотЬ1Р1а8Й КГ, 40 г Кеб18ер™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте изогексан - 25% этилацетат. Остаток затем растворяют в этаноле (5 мл) и к раствору добавляют 10% Рб/С (каталитическое количество) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на изолют и очищают с помощью хроматографии (СотЬ1Р1а8Й КГ, 4 г Кеб18ер™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С47Н4<МО5) 764 [М+Н]+; КТ 1.18 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; гидрохлорид
Продукт из Стадии А растворяют в изопропиловом спирте (0.5 мл) и добавляют эфирный раствор НС1 (1М; 0.13 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Растирание остатка с эфиром дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С4 1 Р.\,О,) 764 [М+Н]+; КТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н4^5О5 [М+Н]+ рассчитано: 764.3806 [М+Н]+ найдено: 764.3807
Пример 9. Гидрохлорид №(4-гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(3-фенилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 3фенилпропаноилхлорид.
ЖХ/МС (С48Н5^5О5) 778 [М+Н]+; КТ 1.19 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С48Н51^О5 [М+Н]+ рассчитано: 778.3963 [М+Н]+ найдено: 778.3973
Пример 10: №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- 30 032301 карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 7, с заменой примера 6 на продукт из Синтеза 7аЬ.
ЖХ/МС (С35Н36^О3) 561 [М+Н]+; ВТ 1.04
Пример 11. Гидрохлорид №(4-гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Стадия А. №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору соединения из Синтеза 7аа (50 мг, 0.068 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют □ IΡΕΑ (17 мкл, 0.10 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. По каплям добавляют пропионилхлорид (9 мкл, 0.10 ммоль) и через 30 мин смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М водным №1ОН и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) дает продукт в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (С4.11,Л,О,) 792 [М+Н]+; ВТ 1.30 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (18.7 мг, 0.024 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют к 10% Рб/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом, и удалением растворителей при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (С42Н47^О5) 702 [М+Н]+; ВТ 1.08 (Метод В)
Стадия С: Гидрохлорид №(4-гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Продукт из Стадии В растворяют в изопропиловом спирте (0.5 мл) и добавляют эфирный раствор НС1 (1М; 0.13 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Растирание остатка с эфиром дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С42Н47^О5) 702 [М+Н]+; ВТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С42Н4^5О5 [М+Н]+ рассчитано: 702.3650 [М+Н]+ найдено: 702.3684
Пример 12. Гидрохлорид 3-{2-бензоил-6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на бензоилхлорид.
ЖХ/МС (С46Н47^О5) 750 [М+Н]+; ВТ 1.17 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С46Н4^5О5 [М+Н]+ рассчитано: 750.3650 [М+Н]+ найдено: 750.3648
Пример 13: трет-Бутил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной в примере 6, с заменой продукта, полученного на Стадии А Синтеза 7аа, на продукт, полученный на Стадии А Синтеза 7аЬ.
ЖХ/МС (С40Н44^О5) 661 [М+Н]+; ВТ 1.42 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С40Н44^О5 [М+Н]+ рассчитано: 661.3384 [М+Н]+ найдено: 661.3352
Пример 14. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ.
- 31 032301
ЖХ/МС (С43Н42ЩО4) 679 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н42^О4 [М+Н]+ рассчитано: 679.3279 [М+Н]+ найдено: 679.3298
Пример 15. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 3фенилпропаноилхлорид.
ЖХ/МС (С44Н44^О4) 693 [М+Н]+; КТ 2.57 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н44^О4 [М+Н]+ рассчитано: 693.3435 [М+Н]+ найдено: 693.3441
Пример 16. Гидрохлорид фенил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилата
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С46Н47^О6) 766 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н47^О6 [М+Н]+ рассчитано: 766.3599 [М+Н]+ найдено: 766.3602
Пример 17: Гидрохлорид №трет-бутил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамида
Стадия А: 5-(1-{ [4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-№ трет-бутил-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-2-карбоксамид
К раствору соединения Синтеза 7аа (30 мг, 0.04 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют ΌΙΡΕΑ (10 мкл, 0.06 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют трет-бутил изоцианат (7 мкл, 0.06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1М водным №1ОН и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЫЕкбН (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде стеклообразного твердого вещества, которое непосредственно применяют на следующей стадии.
Стадия В: №трет-Бутил-5-{1-[(4-гидроксифенил) (метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил}-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-2-карбоксамид
Продукт из Стадии А (25 мг) растворяют в Е1ОН и к раствору добавляют 10% Ρ4/ί.' (каталитическое количество) и смеси дают перемешиваться в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, элюируя метанолом, и концентрируют в вакууме с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С44Н52^О5) 745 [М+Н]+; КТ 2.20 (Метод А)
Стадия С: Гидрохлорид №трет-бутил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3 -ил}-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамида
К раствору продукта из Стадии В в изопропиловом спирте (0.5 мл) добавляют эфирный раствор НС1 (1М; 0.17 мл, 0.17 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и растирание с эфиром дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (СЭЬЛО,) 745 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н52Н5О5 [М+Н]+ рассчитано: 745.4072 [М+Н]+ найдено: 745.4081
Пример 18. Гидрохлорид 3-[2-(этансульфонил)-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
- 32 032301
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на этансульфонилхлорид.
ЖХ/МС (СЩ^О^) 738 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^^О^ [М+Н]+ рассчитано: 738.3320 [М+Н]+ найдено: 738.3316
Пример 19. Гидрохлорид 3-[2-(бензолсульфонил)-6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на бензолсульфонилхлорид.
ЖХ/МС (СЩ^О^) 786 [М+Н]+; КТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СЩ^^О^ [М+Н]+ рассчитано: 786.3320 [М+Н]+ найдено: 786.3339
Пример 20. 3 -{2-Циклопропанкарбонил-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А и Стадии В примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на циклопропанкарбонилхлорид.
ЖХ/МС (СздН^ОД 629.7 [М+Н]+; КТ 2.41 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^дН^ЩОд [М+Н]+ рассчитано: 629.3122 [М+Н]+ найдено: 629.3129
Пример 21. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-2-(2-фенилэтансульфонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 2фенилэтан-1-сульфонилхлорид.
ЖХ/МС (САТО) 814 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Пример 22. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-2-(пиридин-3-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 8 с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на пиридин-3-сульфонилхлорид. ЖХ/МС (С44Н4&Ы6О68) 787 [М+Н]+; КТ 1.09 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н4&Ы6О68 [М+Н]+ рассчитано: 787.3272 [М+Н]+ найдено: 787.3243
Пример 23. 3-[2-(2-Бензилпропаноил)-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: N-[4-(бензилокси)фенил]-3-[2-(2-бензилпропаноил)-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 7аЬ (52 мг, 0.07 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (37 мкл, 0.21 ммоль) и НВТИ (27 мг, 0.07 ммоль) и далее 2-метил-3фенилпропановую кислоту (17 мг, 0.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч, затем распределяют между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент изогексан - этилацетат) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С52Н52Ы4О4) 797 [М+Н]+; КТ 2.91 (Метод А)
Стадия В: 3 -[2-(2-Бензилпропаноил)-6-[(3К)-3-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Продукт из Стадии А растворяют в этаноле (10 мл) и к раствору добавляют 10% Рά/С (каталитическое количество) и смеси дают перемешиваться в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, элюируя метанолом и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью
- 33 032301 колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент изогексан - этилацетат) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С45Н4&Н4О4) 707 [М+Н]+; КТ 2.64 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н4&Н4О4 [М+Н]+ рассчитано: 707.3592 [М+Н]+ найдено: 707.3600
Пример 24. 3-(2-{2-[(4-Хлорфенил)метил]пропаноил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-М-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из примера 10 (20 мг, 0.03 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют ТЕА (13 мкл, 0.09 ммоль), НАТи (12 мг, 0.03 ммоль) и 3-(4-хлорфенил)-2-метилпропановую кислоту (6 мг, 0.03 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 10% метанол/дихлорметан.
ЖХ/МС (СЩ^О^) 741 [М+Н]+; КТ 2.71 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^^О^ [М+Н]+ рассчитано: 741.3202 [М+Н]+ найдено: 741.3246
Пример 25. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[(4-метилфенил)метил]пропаноил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 2-метил-3-(4-метилфенил)пропановую кислоту.
ЖХ/МС (С^Щ^ОД 721 [М+Н]+; КТ 2.70 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СиНзЩОд [М+Н]+ рассчитано: 721.3748 [М+Н]+ найдено: 721.3740
Пример 26. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 2-[4-(трифторметокси)фенил]уксусную кислоту.
ЖХ/МС (С^НиЩО^) 763 [М+Н]+; КТ 2.70 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н41N4О5Е3 [М+Н]+ рассчитано: 763.3102 [М+Н]+ найдено: 763.3102
Пример 27. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Стадия А: трет-Бутил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Продукт из Синтеза 6аЬ (95 мг, 0.12 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и к раствору добавляют 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смеси дают перемешиваться в атмосфере водорода в течение прибл. 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, элюируя метанолом, и концентрируют в вакууме с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (СЩ^Оз) 675 [М+Н]+; КТ 1.43 (Метод В)
Стадия В: N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль с трифторуксусной кислотой
Продукт из Стадии А растворяют в дихлорметане (2 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (0.1 мл). После перемешивания в течение прибл. 16 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают азеотропной перегонке с толуолом (х3) с получением целевого продукта в виде соли с трифторуксусной кислотой.
ЖХ/МС (СЩ^^ОД 575 [М+Н]+; КТ 1.00 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 575.3017
- 34 032301 [М+Н]+ найдено: 575.2998
Пример 28. М-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии В примера 29 с заменой соединения из Стадии А на Пример 10, и с заменой циклогексилацетальдегида на пиридин-2-карбальдегид.
ЖХ/МС (С41Н41Ы5О3) 652 [М+Н]+; КТ 1.06 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С41Н41Ы5О3 [М+Н]+ рассчитано: 652.3282 [М+Н]+ найдено: 652.3269
Пример 29. 3 -[2-(2-Циклогексилэтил)-6-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: Н-[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору соединения Стадии А Синтеза 7аЬ (150 мг, 0.20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 н. водным гидроксидом натрия, сушат (сульфат магния) и упаривают при пониженном давлении. Очистка на СотЫИазЕ (4 г, силикагель, дихлорметан - 10% метанол/дихлорметан) дает целевой продукт в виде смолы.
ЖХ/МС (С42Н42Ы4О3) 651 [М+Н]+; КТ 1.2 (Метод В)
Стадия В: Ы-[4-(Бензилокси)фенил]-3-[2-(2-циклогексилэтил)-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К перемешиваемому раствору продукта из Стадии А (57.5 мг, 0.088 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют циклогексилацетальдегид (13.4 мг, 0.11 ммоль) и, далее, триацетоксиборогидрид натрия (22.5 мг, 0.106 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и очищают на СотЫИазй (4 г, силикагель, дихлорметана - смесь 3% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде смолы.
ЖХ/МС (С5()Н56Ы4О3) 761 [М+Н]+; КТ 1.37 (Метод В)
Стадия С: 3 -[2-(2-Циклогексилэтил)-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии В (13 мг, 0.019 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трихлорид бора (2М раствор в дихлорметане; 0.1 мл, 0.2 ммоль). Через 5 ч реакцию гасят путем добавления метанола и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной ЖХВР дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С43Н50Ы4О3) 671 [М+Н]+; КТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С43Н50Ы4О3 [М+Н]+ рассчитано: 671.3956 [М+Н]+ найдено: 671.3955
Пример 30. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии В Примера 29 с заменой соединения из Стадии А на пример 10, и с заменой циклогексилацетальдегида на 3-фенилпропаналь.
ЖХ/МС (С44Н46Ы4О3) 679 [М+Н]+; КТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С44Н46Ы4О3 [М+Н]+ рассчитано: 679.3643 [М+Н]+ найдено: 679.3612
Пример 31. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[2-(пиразин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: Ы-[4-(бензилокси)фенил]-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[2-(пиразин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 7аЬ (50 мг, 0.07 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют триэтиламин (29.2 мкл, 0.21 ммоль) и НАТИ (27 мг, 0.07 ммоль) и далее 2-[2-(пиразин-2-ил)-1,3-тиазол-4ил]уксусную кислоту (14.46 мг, 0.07 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды
- 35 032301 в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (051Η47Ν7048) 854 [М+Н]+; ВТ 2.77 (Метод А)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3В)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[2-(пиразин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (1 экв., 46 мг) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С и к раствору добавляют трихлорид бора (1М в дихлорметане, 100 мкл). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение прибл. 16 ч и затем гасят метанолом и распределяют между дихлорметаном и водой. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан 10% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С44Н41№048) 764 [М+Н]+; ВТ 2.44 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н4!№048 [М+Н]+ рассчитано: 764.3014 [М+Н]+ найдено: 764.2994
Пример 32. 3 -[2-(3 -Циклогексилпропаноил)-6-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-3-[2-(3-циклогексилпропаноил)-6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору соединения из Синтеза 7аЬ (52 мг, 0.066 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют ΌΙΡΕΑ (37 мкл, 0.21 ммоль) и НВТи (27 мг, 0.07 ммоль) и далее 3-циклогексилпропионовую кислоту (18 мкл, 0.10 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч.
Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, разделяют, и органическую фазу сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с элюированием градиентом изогексан - этилацетат дает продукт в виде смолы.
ЖХ/МС (С51Н56№04) 789 [М+Н]+; ВТ 3.00 (Метод А)
Стадия В: 3-[2-(3-Циклогексилпропаноил)-6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (50 мг, 0.06 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют к Ρά/С (каталитическое количество), и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, элюируя метанолом, и затем концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С44Н50Щ04) 699 [М+Н]+; ВТ 2.76 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н50Щ04 [М+Н]+ рассчитано: 699.3905 [М+Н]+ найдено: 699.3926
Пример 33. 3-{2-Бензил-6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии В примера 29, с заменой соединения из Стадии А на соединение из примера 10 и с заменой циклогексилацетальдегида на бензальдегид.
ЖХ/МС (С42Н42Щ03) 651 [М+Н]+; ВТ 1.11 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н42Щ03 [М+Н]+ рассчитано: 651.3330 [М+Н]+ найдено: 651.3300
Пример 34. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-пропаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1 -карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на пропаноилхлорид.
ЖХ/МС (С39Н42№04) 631 [М+Н]+; ВТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
- 36 032301
Эмпирическая формула: С39Н42^О4 [М+Н]+ рассчитано: 631.3279 [М+Н]+ найдено: 631.3252
Пример 35. 3-{2-Бензоил-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на бензоилхлорид.
ЖХ/МС (С43Н42^О4) 679 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н42^О4 [М+Н]+ рассчитано: 679.3279 [М+Н]+ найдено: 679.3331
Пример 36. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1 карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ.
ЖХ/МС (С44Н44^О4) 693 [М+Н]+; КТ 1.32 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н44^О4 [М+Н]+ рассчитано: 693.3435 [М+Н]+ найдено: 693.3447
Пример 37. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3 -фенилпропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 3фенилпропаноилхлорид.
ЖХ/МС (С45Н46^О4) 707 [М+Н]+; КТ 1.36 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н46^О4 [М+Н]+ рассчитано: 707.3592 [М+Н]+ найдено: 707.3557
Пример 38. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-фенилметансульфонил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой 2фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилметансульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С46Н49^О68) 800 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О68 [М+Н]+ рассчитано: 800.3476 [М+Н]+ найдено: 800.3487
Пример 39. 3 -[2-(Бензолсульфонил)-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на бензолсульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С42Н42^О58) 715 [М+Н]+; КТ 1.37 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С42Н42^О58 [М+Н]+ рассчитано: 715.2949 [М+Н]+ найдено: 715.2937
Пример 40. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-фенилметансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилметансульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С43Н44^О58) 729 [М+Н]+; КТ 1.37 (Метод В)
- 37 032301
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н44^О58 [М+Н]+ рассчитано: 729.3105 [М+Н]+ найдено: 729.3135
Пример 41. №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(нафталин-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на нафталин-2сульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С46Н44Ы4О58) 765 [М+Н]+; КТ 1.44 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н44^О58 [М+Н]+ рассчитано: 765.3105 [М+Н]+ найдено: 765.3140
Пример 42. №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[2-(пиридин-3-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(бензилокси)фенил]-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[2-(пиридин-3-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 7аа (40 мг, 0.05 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют триэтиламин (28 мкл, 0.2 ммоль) и НВТи (19 мг, 0.05 ммоль) и далее гидрохлорид 2-(пиридин-3-ил)уксусной кислоты (9.4 мг, 0.05 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме и непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ/МС (С53Н5^6О5) нет ионизации; КТ 1.20 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[2-(пиридин-3-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Продукт из Стадии А (25 мг, 0.03 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору добавляют трихлорид бора (1М; 0.15 мл, 0.15 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на смесь лед/вода и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С46Н48^О5) 765 [М+Н]+; КТ 0.95 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н48Н5О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 383.1916 [М+2Н]2+ найдено: 383.1952
Пример 43. трет-Бутил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной на Стадиях А и В примера 44.
ЖХ/МС (С45Н46^О5) 723 [М+Н]+; КТ 1.47 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н4&Ы4О5 [М+Н]+ рассчитано: 723.3541 [М+Н]+ найдено: 723.3546
Пример 44. №(4-Гидроксифенил)-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: трет-Бутил 5-(1-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил)-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксилат
Смесь ТГФ (20 мл) и воды (8 мл) дегазируют путем многократного выполнения циклов вакуумирование/продувка азотом и барботирования азота через смесь. 4 мл этой смеси добавляют с помощью шприца к смеси сложного эфира бороновой кислоты из Синтеза 4Г (117 мг, 0.28 ммоль), бромида из Синтеза 1Г (169 мг, 0.36 ммоль) и карбоната цезия (182 мг, 0.56 ммоль). Азот барботируют через смесь в течение еще 3-х мин. Добавляют бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (10 мг, 5 мол.%) и реакционную смесь сразу же нагревают при 95°С при микроволновом облучении в течение 30 мин.
Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают последовательно водой (2 х 30
- 38 032301 мл) и насыщенным №1С1 (водн.) (1 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (СотЬШа8Й, 12 г, силикагель, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане) с получением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С52Н52^О5) 813 [М+Н]+; ВТ 1.66 (Метод В)
Стадия В: трет-Бутил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Раствор продукта из Стадии А (94 мг, 0.12 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрируют над катализатором 10% Рб/С в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, элюируя этанолом, и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (СотЬ1Г1а8Й Вг, 4 г 31О2, силикагелевая колонка) с элюированием 0-100% этилацетата в гексане дает продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С45Н46^О5) 723 [М+Н]+; ВТ 1.47 (Метод В)
Стадия С: №(4-Гидроксифенил)-3-{6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-№фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии В (40 мг, 0.055 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (180 мкл, 2.33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл) и промывают последовательно 1М №1ОН (водн.) раствором (20 мл) и насыщенным раствором №С1 (водн.) (20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (СотЬ1Г1а8Й Вг, 4 г, колонка ЗПаЗер) элюируя 0-15% метанола в дихлорметане с получением стеклообразного твердого вещества. Растиранием с диэтиловым эфиром и упаривание дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С40Н3^4О3) 623 [М+Н]+; ВТ 1.08 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С40Н3^4О3 [М+Н]+ рассчитано: 623.3017 [М+Н]+ найдено: 623.3028
Пример 45. Фенил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-
6- [(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ и с заменой 2-фенилацетилхлорида на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С42Н40^О5) 681 [М+Н]+; ВТ 1.36 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С42Н40^О5 [М+Н]+ рассчитано: 681.3071 [М+Н]+ найдено: 681.3057
Пример 46. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-
7- [(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С43Н42^О5) 695 [М+Н]+; ВТ 1.41 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С43Н42^О5 [М+Н]+ рассчитано: 695.3228 [М+Н]+ найдено: 695.3193
Пример 47. трет-Бутил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: трет-Бутил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А Синтеза 6аЬ.
ЖХ/МС (С48Н52^О5) 765 [М+Н]+; ВТ 1.62 (Метод В)
Стадия В: трет-Бутил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Раствор продукта из Стадии А (50 мг, 0.07 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют к Рб/С (каталитическое количество), и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, элюируя метанолом, и затем концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С41Н46^О5) 675 [М+Н]+; ВТ 1.42 (Метод В)
- 39 032301
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н4^4О5 [М+Н]+ рассчитано: 675.3541 [М+Н]+ найдено: 675.3571
Пример 48. Ν-трет-Бутил-6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на 2-изоцианато-2-метилпропан.
ЖХ/МС (С41Н47^О4) 674 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н47^О4 [М+Н]+ рассчитано: 674.3701 [М+Н]+ найдено: 674.3706
Пример 49. 3-{2-[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-3-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорид.
ЖХ/МС (С5оН4^4О5С1) 819 [М+Н]+; КТ 1.56 (Метод В)
Стадия В: 3-{2-[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии В примера 42 с заменой продукта из Стадии А примера 42 на продукт из Стадии А примера 49.
ЖХ/МС (С43Н41^О5С1) 729 [М+Н]+; КТ 1.37 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4^4О5С1 [М+Н]+ рассчитано: 729.2838 [М+Н]+ найдено: 729.2809
Пример 50. 3-{2-[2-(3-Хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоиил]-2,3-дигидро-1Н-изоиидол-5-ил}-№(4-гидроксифеиил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 49 с заменой 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорида на Стадии А на 2-(3-хлорфенокси)ацетилхлорид.
ЖХ/МС (С43Н41^О5С1) 729 [М+Н]+; КТ 1.37 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4^4О5С1 [М+Н]+ рассчитано: 729.2838 [М+Н]+ найдено: 729.2871
Пример 51. N-(4-Гидроксифеиил)-3-{2-[2-(4-метоксифеиил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-2-карбоиил]-2,3-дигидро-1Н-изоиидол-5-ил}-N-метил-5,6,7,8-тетрагидроиидолизии-1карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н44^О5 [М+Н]+ рассчитано: 709.3392 [М+Н]+ найдено: 709.3382
Пример 52. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-те1рагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 2феноксиацетилхлорид.
ЖХ/МС (С43Н42^О5) 695 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4^4О5 [М+Н]+ рассчитано: 695.3228 [М+Н]+ найдено: 695.3252
- 40 032301
Пример 53. 3-{2-[2-(4-Цианофенил)ацетил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике примера 24 с заменой продукта из примера 10 на продукт из примера 27, и с заменой 3-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты на 2-(4-цианофенил)уксусную кислоту.
ЖХ/МС (С45Н43^О4) 718 [М+Н]+; КТ 1.29
Пример 54. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(4-метилфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
ЖХ/МС (С45Н46^О4) 707 [М+Н]+; КТ 2.65 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н4^4О4 [М+Н]+ рассчитано: 707.3592 [М+Н]+ найдено: 707.3556
Пример 55. 5-{ 1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-№ метил-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Стадия А: трет-Бутил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
К раствору соединения Стадии А Синтеза 7аЬ (400 мг, 0.53 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 10% Ρ4/ί.' (каталитическое количество) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (С40Н44^О5) 661 [М+Н]+; КТ 1.41 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид; соль трифторуксусной кислоты
К раствору продукта из Стадии А (300 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (избыток) и смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и растирают с эфиром с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С35Н36^О3) 561 [М+Н]+; КТ 1.01 (Метод В)
Стадия С: 5-{ 1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбонилхлорид
К раствору продукта из Стадии В (100 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΌΙΡΕΑ (61 мкл, 0.37 ммоль) с последующим добавлением порциями трифосгена (44 мг, 0.15 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 ч, затем распределяют между дихлорметаном и 1М водной НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением продукта в виде смеси трихлорметил 5-{1[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилата и 5-{ 1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбонилхлорида, которую непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Сз7Н35С1зЩО5) 721 [М+Н]+; КТ 1.44, (С36Н35СШ4О4) 623 [М+Н]+; КТ 1.32 (Метод В)
Стадия Ό: 5-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-№метил6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии С (50 мг, 0.07 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют метиламин (2М в ТГФ; 346 мкл, 0.69 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (61 мкл, 0.31 ммоль) и смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1,4диоксане (2 мл) и по каплям добавляют 1М водный раствор №ОН (5 мл). Через 1 ч смесь разбавляют водой, подкисляют 1М водной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очистка на СотЬ1Р1а8Й (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С37Н3<ЛО4) 618 [М+Н]+; КТ 2.27 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С37Н39^О4 [М+Н]+ рассчитано: 618.3075 [М+Н]+ найдено: 618.3069
- 41 032301
Пример 56. 3-[2-(Этансульфонил)-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А и Стадии В примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на этансульфонилхлорид.
ЖХ/МС (С38Н42ЩО58) 667 [М+Н]+; ВТ 1.27 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С38Н42ЩО58 [М+Н]+ рассчитано: 667.2949 [М+Н]+ найдено: 667.2935
Пример 57. 3-{2-Этил-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
ЖХ/МС (С38Н42ЩО3) 603 [М+Н]+; ВТ 1.05 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С38Н42ЩО3 [М+Н]+ рассчитано: 603.3330 [М+Н]+ найдено: 603.3270
Пример 58. 4-Аминофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 4-Нитрофенил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил)-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта из Синтеза 7аЬ (43 мг, 0.07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 4нитрофенилхлорформиат (18 мг, 0.09 ммоль) и дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1 н. НС1, NаНСО3 и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, и непосредственно применяют на следующей стадии, предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С5оН47^О7) 830 [М+Н]+; ВТ 1.58 (Метод В)
Стадия В: 4-Аминофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
К раствору соединения Стадии А (54 мг, 0.07 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 10% Р6/С (каталитическое количество), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении.
ЖХ/МС (С43Н43^О5) 708 [М-Н]-; ВТ 1.26 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н43^О5 [М+Н]+ рассчитано: 710.3337 [М+Н]+ найдено: 710.3302
Пример 59: 4-Ацетамидофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
4-Аминофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат [пример 58] (23 мг, 0.03 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) с последующим добавлением О1РЕА (0.17 мл, 1 ммоль) и охлаждением до 0°С. Добавляют ацетилхлорид (3 мкл, 0.04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 16 ч при температуре окружающей среды. Добавляют аммиак в метаноле (7 н.; 1 мл) и получаемую смесь промывают насыщенным раствором NаНСО3 и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью Е1а811С11гот (24 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан).
ЖХ/МС (С45Н45^О6) 752 [М+Н]+; ВТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н45^О6 [М+Н]+ рассчитано: 752.3443 [М+Н]+ найдено: 752.3461
Пример 60. 5-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3В)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-№фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А и Стадии В примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Ста
- 42 032301 дии А на фенилизоцианат.
ЖХ/МС (С42Н41^О4) 680 [М+Н]+; КТ 1.29 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: Ο|2Η·||Ν5Θ.·| [М+Н]+ рассчитано: 680.3231 [М+Н]+ найдено: 680.3225
Пример 61. №Бензил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А и Стадии В примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на бензилизоцианат.
ЖХ/МС (С43Н43^О4) 694 [М+Н]+; КТ 1.28 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: Ο43Η43Ν5Θ4 [М+Н]+ рассчитано: 694.3388 [М+Н]+ найдено: 694.3392
Пример 62. Бензил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Раствор продукта, полученного в примере 10, (53 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С и к раствору добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.18 ммоль) и бензилхлорформиат (14.7 мг, 0.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СошЫИакй К£, 4 г КеФ8ер™ силикагелевый картридж; градиент дихлорметан - 5 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С43Н42^О5) 695 [М+Н]+; КТ 1.40 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4^4О5 [М+Н]+ рассчитано: 695.3228 [М+Н]+ найдено: 695.3241
Пример 63. Фенил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-6[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7ЬЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С40Н38^О5) 655 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н3^4О5 [М+Н]+ рассчитано: 655.2915 [М+Н]+ найдено: 655.2897
Пример 64. 1Н-Пирроло[2,5-Ь]пиридин-5-илметил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Стадия А: 4-Нитрофенил 1Н-пирроло[2,3-6]пиридин-5-илметилкарбонат
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илметанола (148 мг, 1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (261 мкл, 1.5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (202 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После концентрирования в вакууме, очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; этилацетат) дает целевое вещество.
ЖХ/МС (С15Нп^О5) 314 [М+Н]+; КТ 1.19 (Метод В)
Стадия В: 1Н-Пирроло[2,3-6]пиридин-5-илметил 5-{1-[(-4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
К раствору продукта из примера 10 (10 мг, 0.02 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (11 мкл, 0.06 ммоль) и далее продукт из Стадии А (6 мг, 0.02 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. По прошествии этого времени добавляют еще Ν,Ν-диизопропилэтиламин (11 мкл, 0.06 ммоль) и продукт из Стадии А (6 мг, 0.02 ммоль) для обеспечения полного превращения. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент изогексан-этилацетат) с последующим упариванием и растиранием с диэтиловым эфиром дает целевой продукт.
ЖХ/МС (СМЕЛО.) 735 [М+Н]+; КТ 2.48 (Метод А)
Пример 65. 5-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-6-[(3К)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-№[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-2-карбоксамид
- 43 032301
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 1-(4-изоцианатофенил)-4-метилпиперазин.
ЖХ/МС (СЩз^ОД 776 [М-Н]-; КТ 2.18 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^О/!
[М+2Н]2+ рассчитано: 389.7074 [М+2Н]2+ найдено: 389.7107
Пример 66. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: 3-Фенилпирролидин-1-карбонилхлорид
Раствор гидрохлорида 3-фенилпирролидина (50 мг, 0.27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.14 мл, 0.81 ммоль) в дихлорметане (2 мл) охлаждают до 0°С. К раствору добавляют трифосген (81 мг, 0.27 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент изогексан - 10% этилацетат в изогексане) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (СпН^ОС) 210 [М+Н]+; КТ 2.56 (Метод А)
Стадия В: N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на хлорангидрид кислоты, полученный на Стадии А примера 66.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 734 [М+Н]+; КТ 2.68 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н47N5О4 [М+Н]+ рассчитано: 734.3701 [М+Н]+ найдено: 734.3673
Пример 67. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А примера 11 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из примера 27, и с заменой пропионилхлорида на хлорангидрид кислоты, полученный на Стадии А примера 66.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 748 [М+Н]+; КТ 2.71 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н49N5О4 [М+Н]+ рассчитано: 748.3857 [М+Н]+ найдено: 748.3815
Пример 68. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (СЩ^Оз) 669 [М+Н]+; КТ 1.35 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н40Н4Оз [М+Н]+ рассчитано: 669.3071 [М+Н]+ найдено: 669.3045
Пример 69. Гидрохлорид фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата
Стадия А: Дигидрохлорид N-[4-(бензилокси)фенил]-N-метил-3-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Продукт из Стадии А Синтеза 6аа (549 мг, 0.65 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют раствор НС1 в диоксане (4 М; 10 мл) и смеси дают перемешиваться в течение прибл. 16 ч. Добавляют эфир, в результате чего происходило осаждение твердого вещества, которое собирают путем фильтрования и промывают эфиром с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 750[М+Н]+; КТ 1.09 (Метод В)
Стадия В: Фенил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизо
- 44 032301 хинолин-2-карбоксилат
Продукт из Стадии А (100 мг, 0.12 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют Э1РЕА (174 мкл, 1 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют фенилхлорформиат (18 мкл, 0.14 ммоль), смесь перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М №1ОН и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и остаток вносят в дихлорметан и очищают на СотЫИакй (12 г, силикагель; дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С^-^Ое) 870 [М+Н]+; КТ 1.45 (Метод В)
Стадия С: Гидрохлорид фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата
Раствор продукта из Стадии В (96.6 мг, 0.11 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют к каталитическому количеству 10% Рά/С и смесь встряхивают в атмосфере газообразного водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит и упаривают, полученный остаток растворяют в минимальном количестве изопропилового спирта. К получаемому раствору добавляют эфирный раствор НС1 (1М, 0.5 мл) и далее эфир и твердый продукт собирают путем вакуумного фильтрования.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 780 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н49N5Ο6 [М+Н]+ рассчитано: 780.3756 [М+Н]+ найдено: 780.3791
Пример 70. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа.
ЖХ/МС (С^Щ^Оз) 778 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Пример 71. 6-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3К)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на фенилизоцианат.
ЖХ/МС (С43Н43Ы5О4) 694 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдЩд^Од [М+Н]+ рассчитано: 694.3388 [М+Н]+ найдено: 694.3356
Пример 72. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
ЖХ/МС (С43Н44Ы4О3) 665 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н44Ы4О3 [М+Н]+ рассчитано: 665.3486 [М+Н]+ найдено: 665.3477
Пример 73. N-Бензил-6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на бензилизоцианат.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 708 [М+Н]+; КТ 1.3 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С/цН^^О/!
[М+Н]+ рассчитано: 708.3544 [М+Н]+ найдено: 708.3556
Пример 74. 6-{ 1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-Ыметил-7-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Стадия А: 6-(1-{ [4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-7[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорид
Раствор продукта из Синтеза 6аЬ (50 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С и к раствору добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.3 ммоль) и далее трифосген (22.3 мг, 0.08 ммоль) и
- 45 032301 смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 1М водной НС1, и органический экстракт сушат над сульфатом магния. После концентрирования в вакууме вещество непосредственно применяют на следующей стадии, предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С44Н43Щ04С1) 727 [М+Н]+; ВТ 1.54 (Метод В)
Стадия В: 6-(1-{ [4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-Ыметил-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
К раствору продукта, полученного на Стадии А, (62 мг, 0.08 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.40 ммоль) и Ν-метиланилин (80.4 мг, 0.75 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С51Н51№04) 798 [М+Н]+; ВТ 1.56 (Метод В)
Стадия С: 6-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-Ы-метил7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксамид
К раствору продукта, полученного на Стадии В, (60 мг, 0.08 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом, и растворитель удаляют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С44Н45№04) 708 [М+Н]+; ВТ 1.35 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н45№04 [М+Н]+ рассчитано: 708.3544 [М+Н]+ найдено: 708.3543
Пример 75: №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ.
ЖХ/МС (С42Н42Ы404) 667 [М+Н]+; ВТ 1.27 (Метод В)
Пример 76: №трет-Бутил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил}-6[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на трет-Бутил изоцианат.
ЖХ/МС (С40Н45№04) 660 [М+Н]+; ВТ 1.29 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н45№04 [М+Н]+ рассчитано: 660.3544 [М+Н]+ найдено: 660.3529
Пример 77: 6-{1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на фенилизоцианат.
ЖХ/МС (С4 11, Ν.0,) 779 [М+Н]+; ВТ 1.12
Пример 78. №Бензил-6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на бензилизоцианат.
ЖХ/МС (С48Н52№05) 793 [М+Н]+; ВТ 1.12
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н52№05 [М+Н]+ рассчитано: 793.4072 [М+Н]+ найдено: 793.4067
Пример 79. 6-{ 1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-Ыметил-7-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- 46 032301 карбоксамид
Методика соответствует методике примера 74 с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на Νбензилметиламин.
ЖХ/МС (С38Н41^О4) 632 [М+Н]+; КТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С38Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 632.3231 [М+Н]+ найдено: 632.3232
Пример 80: №(4-Гидроксифенил)-Х1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-Х1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору соединения из Синтеза 7ЬЬ (50 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляют Э1РЕА (28 мкл, 0.16 ммоль) и фенилацетилхлорид (13 мкл, 0.10 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М водным №1ОН и солевым раствором, сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают на СотЫПакН (4 г, силикагель, дихлорметан - смесь 3% метанол/дихлорметан) с получением продукта.
ЖХ/МС (С48Н46^О4) 743 [М+Н]+; КТ 1.47 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-Х1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2- карбонил]-2-(2-фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (59 мг, 0.08 ммоль) в этаноле добавляют к 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Фильтрование через целит, упаривание растворителей в вакууме, и очистка на СотЫПакН (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С41Н4С№4О4) 653 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н40^О4 [М+Н]+ рассчитано: 653.3122 [М+Н]+ найдено: 653.3137
Пример 81. №трет-Бутил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-
3- ил}-№метил-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксамид
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на Ν-трет-бутилметиламин.
ЖХ/МС (С41Н47^О4) 674 [М+Н]+; КТ 1.38 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н47^О4 [М+Н]+ рассчитано: 674.3701 [М+Н]+ найдено: 674.3720
Пример 82. 5-{ 1-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-№ метил-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-№фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксамид
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на продукт из Синтеза 7аЬ.
ЖХ/МС (С43Н47Н5О4) 694 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н43^О4 [М+Н]+ рассчитано: 694.3388 [М+Н]+ найдено: 694.3395
Пример 83. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3-фенилазетидин-1-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой Ν-метиланилина на гидрохлорид 3-фенилазетидина.
ЖХ/МС (С45Н45^О4) 720 [М+Н]+; КТ 2.62 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н45^О4 [М+Н]+ рассчитано: 720.3544 [М+Н]+ найдено: 720.3536
Пример 84: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(3 -фенилазетидин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндо
- 47 032301 лизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой Ν-метиланилина на гидрохлорид 3-фенилазетидина.
ЖХ/МС (С46Н47^О4) 734 [М+Н]+; КТ 2.66 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 734.3701 [М+Н]+ найдено: 734.3668
Пример 85. №Бензил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-Ы-метил-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксамид
Стадия А: №Бензил-5-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин3-ил)-Ы-метил-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А и Стадии В примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на Νбензилметиламин.
ЖХ/МС (С51Н5^5О4) 798 [М+Н]+; КТ 1.55 (Метод В)
Стадия В: №Бензил-5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-Ы-метил-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2карбоксамид
Продукт из Стадии А (46 мг, 0.06 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и охлаждают до 0 °С. К раствору по каплям добавляют трихлорид бора (1М в дихлорметане; 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем гасят путем добавления метанола (5 мл) и концентрируют в вакууме. Сырое вещество распределяют между этилацетатом и водой, и органический экстракт промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С44Н45^О4) 708 [М+Н]+; КТ 1.36 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н45^О4 [М+Н]+ рассчитано: 708.3544 [М+Н]+ найдено: 708.3542
Пример 86. 3-{2-[2-(2-Хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-
1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-3-{2-[2-(2-хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии А примера 11 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой пропионилхлорида на 2-(2-хлорфенокси)ацетилхлорид.
ЖХ/МС (С5оН47^О5С1) 819 [М+Н]+; КТ 1.53 (Метод В)
Стадия В: 3-{2-[2-(2-Хлорфенокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадии В примера 85 с заменой продукта на Стадии А примера 85 на продукт Стадии А примера 86.
ЖХ/МС (С43Н41^О5С1) 729 [М+Н]+; КТ 1.35 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н4^4О5С1 [М+Н]+ рассчитано: 729.2838 [М+Н]+ найдено: 729.2820
Пример 87. №(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(фениламино)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 2-(фениламино)уксусную кислоту.
ЖХ/МС (С43Н43Ы5О4) 694 [М+Н]+; КТ 2.58 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н43^О4 [М+Н]+ рассчитано: 694.3388 [М+Н]+ найдено: 694.3357
- 48 032301
Пример 88. Гидрохлорид фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-[^)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата
Методика соответствует методике, описанной в примере 69, с заменой соединения из Синтеза 6аа на соединение из Синтеза 6Ьа.
ЖХ/МС (С45Н47 НО..) 754 [М+Н]+; КТ 1.17 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С45Н47Н5О6 [М+Н]+ рассчитано: 754.3599 [М+Н]+ найдено: 754.3598
Пример 89. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[^)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол3-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из Синтеза 6аа.
ЖХ/МС (С46Н49Н5О5) 752 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С46Н49Н5О5 [М+Н]+ рассчитано: 752.3806 [М+Н]+ найдено: 752.3797
Пример 90. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[(2Ξ)-2-фенилпропаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на (2Ξ)-2фенилпропановую кислоту.
ЖХ/МС (С45Н46Ы4О4) 707 [М+Н]+; КТ 2.65 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С45Н46Ы4О4 [М+Н]+ рассчитано: 707.3592 [М+Н]+ найдено: 707.3589
Пример 91. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[(2К)-2-фенилпропаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на (2К)-2фенилпропановую кислоту.
ЖХ/МС (С45Н46Ы4О4) 707 [М+Н]+; КТ 2.66 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С45Н46Ы4О4 [М+Н]+ рассчитано: 707.3592 [М+Н]+ найдено: 707.3589
Пример 92. Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[(фенилкарбамоил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 7аЬ, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 2-хлор-Ы-фенилацетамид
ЖХ/МС (С43Н43Ы5О4) 694 [М+Н]+; КТ 1.18 (Метод В)
Пример 93. Бензил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 62 с заменой продукта из примера 10 на продукт из примера 27.
ЖХ/МС (С44Н44Ы4О5) 709 [М+Н]+; КТ 1.41 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С44Н44Ы4О5 [М+Н]+ рассчитано: 709.3384 [М+Н]+ найдено: 709.3387
Пример 94. Бензил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}7-[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: Н-(4-Гидроксифенил)-Ы-метил-3-{7-[^)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбо- 49 032301 ксамид, соль с трифторуксусной кислотой
К раствору продукта из Стадии А Синтеза 6аа (43 мг, 0.065 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0.4 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением целевого продукта, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С40Н45^О4) 660 [М+Н]+; ВТ 0.87 (Метод В)
Стадия В: Бензил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2-карбоксилат
Продукт из Стадии А (43 мг, 0.06 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (42 мкл, 0.3 ммоль) и далее бензилхлорформиат (9 мкл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1М водным №ОН, и солевым раствором. Органику сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и остаток вносят в метанол. К метанольному раствору добавляют 1М водный №1ОН и смесь нагревают в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют между этилацетатом и солевым раствором, и органику сушат над сульфатом магния. После упаривания сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (4 г), элюируя градиентом дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан.
ЖХ/МС (С48Н5^5О6) 794 [М+Н]+; ВТ 1.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С48Н5^5О6 [М+Н]+ рассчитано: 794.3912 [М+Н]+ найдено: 794.3908
Пример 95. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилбутаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 23, с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на продукт из Синтеза 6аЬ, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 1фенилциклопропан-1-карбоновую кислоту.
ЖХ/МС (С46Н4^4О4) 721 [М+Н]+; ВТ 2.72 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С46Н4^4О4 [М+Н]+ рассчитано: 721.3748 [М+Н]+ найдено: 721.3740
Пример 96. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(4-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}фенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: Этил 2-(4-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}фенил)ацетат
В толстостенную пробирку добавляют этил 2-(4-бромфенил)ацетат (317 мг, 1.3 ммоль), 2(морфолин-4-ил)этан-1-амин (257 мкл, 1.96 ммоль), ортофосфат калия (386 мг, 1.82 ммоль) и (2бифенил)ди-трет-бутилфосфин (0.1 мол.%) и далее толуол (6 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом с последующим добавлением бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (0.05 мол.%). Затем реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение прибл. 6 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и загружают на колонку для очистки на силикагеле в градиенте изогексан - этилацетат.
ЖХ/МС (С16Н24^О3) 293 [М+Н]+; ВТ 1.74 (Метод А)
Стадия В: 2-(4-{[2-(Морфолин-4-ил)этил]амино}фенил)ацетат натрия
К раствору продукта, полученного на Стадии А, (61 мг, 0.21 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют 2М №1ОН (21 мкл, 0.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через набивку из хлопковой ваты и концентрируют в вакууме, затем растирают с эфиром, фильтруют и растворители удаляют в вакууме.
ЖХ/МС (С14Н20^О3) 265 [М+Н]+; ВТ 0.50 (Метод А)
Стадия С: №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(4-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}фенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 6аЬ (40 мг, 0.05 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют диизопропилэтиламин (20 мкл, 0.15 ммоль) и НВТИ (20 мг, 0.5 ммоль) и далее натриевую соль из Стадии В (23 мг, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) с последующим растиранием с эфиром дает целевой продукт в виде кремового порошка.
- 50 032301
ЖХ/МС (С57Н6^6О5) 911 [М+Н]+; КТ 2.51 (Метод А)
Стадия Ό: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(4-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}фенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии С (68 мг, 0.07 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют к 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Фильтрование через целит, упаривание растворителей в вакууме, и очистка на СотЬ1Р1а8Й (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С5оН5^6О5) 819 [М-Н]-; КТ 2.21 (Метод А)
Пример 97. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 96 с заменой 2-(морфолин-4-ил)этан-1-амина на Стадии А на 1-метилпиперазин.
ЖХ/МС (С49Н54^О4) 791 [М+Н]+; КТ 2.20 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С^Шд^Од [М+Н]+ рассчитано: 791.4279 [М+Н]+ найдено: 791.4268
Пример 98. Гидрохлорид 4-метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата
Методика соответствует методике, описанной в примере 99, с заменой 3-метилфенола на Стадии В на 4-метилфенол.
ЖХ/МС (С48Н51^О6) 794 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Пример 99. 3-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 6-(1-{ [4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-7[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2- карбонилхлорид
К раствору соединения из Синтеза 6аа (150 мг, 0.17 ммоль) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΌΙΡΕΆ (89 мкл, 0.51 ммоль) с последующим добавлением порциями трифосгена (52 мг, 0.17 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 1М водной НС1 и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением смеси трихлорметил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3 -ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата и 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорида, которую используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки и предполагая количественное превращение.
Стадия В: 3-Метилфенил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил)-7-[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта из Стадии А (30 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (17 мг, 0.123 ммоль) и 3-метилфенол (13 мкл, 0.123 ммоль) и смесь нагревают при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают солевым раствором. Органику сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество вносят в дихлорметан, загружают на изолют и очищают на СотЫИакй (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан).
Стадия С: 3-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-
3- ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Раствор продукта из Стадии В (30 мг, 0.03 ммоль) в этаноле добавляют к 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Фильтрование через целит, упаривание, и очистка на СотЫИакй (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) дает целевой продукт. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С48Н51^О6) 794 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н5^5О6 [М+Н]+ рассчитано: 794.3912
- 51 032301 [М+Н]+ найдено: 794.3925
Пример 100. 2-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной в примере 99 с заменой 3-метилфенола на Стадии В на 2-метилфенол.
ЖХ/МС (С^Н^^ОД 794 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^Об [М+Н]+ рассчитано: 794.3912 [М+Н]+ найдено: 794.3877
Пример 101. N-(4-Гидроксифенил)-5-{2-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 683.3235 [М+Н]+ найдено: 683.3213
Пример 102. 5-{2-[2-(4-Фторфенил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н39ΕN4О4 [М+Н]+ рассчитано: 671,3035 [М+Н]+ найдено: 671.3039
Пример 103. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 669.3079 [М+Н]+ найдено: 669.3084
Пример 104. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-феноксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 683.3235 [М+Н]+ найдено: 683.3210
Пример 105. 4-Хлорфенил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^СШ^ [М+Н]+ рассчитано: 689.2532 [М+Н]+ найдено: 689.2539
Пример 106. 4-Фторфенил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С40Н37ΕN4Оз [М+Н]+ рассчитано: 673.2828 [М+Н]+ найдено: 673.2832
Пример 107. 4-Метилфенил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 669.3079 [М+Н]+ найдено: 669.3065
Пример 108. Гидрохлорид 3-{2-[2-(4-{[2-(диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует методике примера 96 с заменой 2-(морфолин-4-ил)этан-1-амина на Стадии А на (2-аминоэтил)диметиламин.
ЖХ/МС (С^Н^^ОД 777 [М-Н]-; КТ 2.20 (Метод А)
Пример 109. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2
- 52 032301 карбонил]-2-(1-фенилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(1-фенилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 6аЬ (43 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют основание Хюнига (32 мкл, 0.18 ммоль) и НВТИ (23 мг, 0.06 ммоль) и далее 1-фенилциклопропан-1карбоновую кислоту (9 мг, 0.06 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч.
Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, и, далее, водной 1М НС1 и затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и загружают на колонку и очищают в этилацетате с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С53Н52ЩО4) 809 [М+Н]+; ВТ 2.92 (Метод А)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3В)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(1-фенилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (47.6 мг, 0.06 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0 °С и к раствору добавляют трихлорид бора (1М в ДХМ, 120 мкл, 0.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакцию гасят метанолом (5 мл), и реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане с последующим растиранием с эфиром и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (С46Н46ЩО4) 719 [М+Н]+; ВТ 2.65 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н46ЩО4 [М+Н]+ рассчитано: 719.3592 [М+Н]+ найдено: 719.3556
Пример 110. №Этил-5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-6[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С36Н39^О4 [М+Н]+ рассчитано: 606.3082 [М+Н]+ найдено: 606.3078
Пример 111. №Бензил-5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-6[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С4Щ4Щ5О4 [М+Н]+ рассчитано: 668.3239 [М+Н]+ найдено: 668.3203
Пример 112. 5-{2-Ацетил-6-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил}-№(4-гидроксифенил)-У1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С35Н36ЩО4 [М+Н]+ рассчитано: 577.2817 [М+Н]+ найдено: 577.2782
Пример 113. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: 2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}уксусная кислота
К суспензии 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (100 мг, 0.44 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют карбонат калия (126 мг, 0.88 ммоль) и Ν-метилпиперазин (100 мкл, 0.88 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат подщелачивают метанольным раствором гидроксида натрия и затем концентрируют в вакууме. Сырое вещество растворяют в метаноле и загружают на РЕ-АХ колонку, которую предварительно смачивают дихлорметаном. Колонку затем промывают дихлорметаном и метанолом, и продукт элюируют смесью 10% муравьиная кислота/дихлорметан.
ЖХ/МС (С14Н20^О2) 249 [М+Н]+; ВТ 0.42 (Метод А)
Стадия В: №[4-(Бензилокси)фенил]-№метил-3-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 6аЬ (50 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют триэти
- 53 032301 ламин (56 мкл, 0.4 ммоль) и НВТи (30 мг, 0.08 ммоль) и далее кислоту, полученную на Стадии А, (30 мг, 0.1 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на 10 г силикагелевой колонке в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане.
ЖХ/МС (С57Н62Ы6О4) 448 [М+2Н]2+; КТ 2.51 (Метод А)
Стадия С: №(4-Гидроксифенил)-М-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии В (44 мг, 0.05 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют к 10% Рб/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Фильтрование через целит, упаривание, и очистка с помощью колоночной хроматографии (4 г, силикагель, дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт. Растирание с диэтиловым эфиром дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С50Н5^6О4) 803 [М-Н]-; КТ 2.20 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С50Н5&Ы6О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 403.2254 [М+2Н]2+ найдено: 403.2252
Пример 114. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Продукт, полученный из Синтеза 6сЬ, (50 мг, 0.08 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0.4 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору добавляют фенилхлорформиат (11 мкл, 0.09 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель, дихлорметан - 4% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С41Н40Ы4О4) 653 [М+Н]+; КТ 1.48 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н40Ы4О4 [М+Н]+ рассчитано: 653.3122 [М+Н]+ найдено: 653.3159
Пример 115. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 114 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на продукт из Синтеза 6са.
ЖХ/МС (С45Н47^О5) 738 [М+Н]+; КТ 1.28 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н47^О5 [М+Н]+ рассчитано: 738.3650 [М+Н]+ найдено: 738.3655
Пример 116. №(4-Гидроксифенил)-5-{2-[3-(4-метоксифенил)пропил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-М,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4&Ы4О4 [М+Н]+ рассчитано: 683.3599 [М+Н]+ найдено: 683.3608
Пример 117. Х1,2-триметил-5-{7-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 114 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на продукт из Синтеза 6са, и с заменой фенилхлорформиата на фенилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С46Н49Ы5О4) 736 [М+Н]+; КТ 1.23 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О4 [М+Н]+ рассчитано: 736.3857 [М+Н]+ найдено: 736.3828
Пример 118. Х1,2-Триметил-5-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 54 032301
Методика соответствует методике примера 114 с заменой фенилхлорформиата на фенилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С42Н42Ы4О3) 651 [М+Н]+; КТ 1.40 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С42Н42Ы4О3 [М+Н]+ рассчитано: 651.3330 [М+Н]+ найдено: 651.3344
Пример 119. Гидрохлорид N,1,2-триметил-5-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Продукт из Синтеза 6сЬ (22 мг, 0.03 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и промывают насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Твердое вещество затем растворяют в метаноле (2 мл) и к раствору добавляют 1М НС1 в диэтиловом эфире (0.15 мл, 5 экв.), перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Твердое вещество затем растирают в небольшом количестве диэтилового эфира и твердые вещества выделяют фильтрованием. Вещества промывают холодным эфиром и затем сушат в вакууме в течение 1 ч.
ЖХ/МС (С34Н3&Ы4О2) 533 [М+Н]+; КТ 1.08 (Метод В)
Пример 120. 4-Фторфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 4фторфенилхлорформиат.
ЖХ/МС (САГО) 798 [М+Н]+; КТ 1.22 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^О^ [М+Н]+ рассчитано: 798.3661 [М+Н]+ найдено: 798.3663
Пример 121. 4-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике, описанной на Стадии А примера 8, с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на Стадии А на 4метоксифенилхлорформиат.
ЖХ/МС (СзНм^О,) 810 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^О;
[М+Н]+ рассчитано: 810.3861 [М+Н]+ найдено: 810.3826
Пример 122. 4-Хлорфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 4-Хлорфенил 6-(1-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 11 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой пропионилхлорида на 4-хлорфенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С54Н54СШ5О6) 904 [М+Н]+; КТ 1.51 (Метод В)
Стадия В: 4-Хлорфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В примера 85 с заменой продукта Стадии А примера 85 на продукт Стадии А примера 122.
ЖХ/МС (С47Н48СШ5О6) 814 [М+Н]+; КТ 1.27 (Метод В)
Пример 123: 3-{2-[2-(3-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-метил-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 96 с заменой 2-(морфолин-4-ил)этан-1-амина на Стадии А на (2-аминоэтил)диметиламин, и с заменой этил 2-(4-бромфенил)ацетата на Стадии А на метил 2-(3бромфенил)ацетат.
ЖХ/МС (С48Н5^6О4) 777 [М-Н]-; КТ 2.23 (Метод А)
- 55 032301
Пример 124. 4-(Трифторметил)фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на 4-(трифторметил)фенол.
ЖХ/МС (С^Н^ОбРз) 848 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н4^5ОбР3 [М+Н]+ рассчитано: 848.3629 [М+Н]+ найдено: 848.3615
Пример 125. 4-(Трифторметокси)фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на 4-(трифторметокси)фенол.
ЖХ/МС (С48Н48^О7Р3) 864 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н4^5О7Р3 [М+Н]+ рассчитано: 864.3579 [М+Н]+ найдено: 864.3576
Пример 126. 4-Этилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на 4-этилфенол.
ЖХ/МС (С49Н53^О6) 808 [М+Н]+; КТ 1.32 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С49Н53^О6 [М+Н]+ рассчитано: 808.4069 [М+Н]+ найдено: 808.4026
Пример 127. 4-Цианофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на Стадии В на 4-гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С48Н48^О6) 805 [М+Н]+; КТ 1.18 (Метод В)
Пример 128. 2-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 8 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой 2-фенилацетилхлорида на 2-метоксифенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С48Н5^5О7) 810 [М+Н]+; КТ 1.20 (Метод В)
Пример 129. №(4-Гидроксифенил)-И-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-И-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике Стадий А и В примера 113 с заменой Ν-метилпиперазина на Стадии А на морфолин.
ЖХ/МС (С56Н5<ЛО5) 882 [М+Н]+; КТ 2.51 (Метод А)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-И-метил-3-{7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Раствор продукта из Стадии А (49 мг, 0.06 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С и к раствору добавляют трихлорид бора (1М в ДХМ, 170 мкл, 0.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакцию гасят метанолом (5 мл) и реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 7% метанол в дихлорметане с последующим растиранием с эфиром и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (С4.11,;\,О,) 792 [М+Н]+; КТ 2.20 (Метод А)
- 56 032301
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С49Н53^О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 396.7096 [М+2Н]2+ найдено: 396.7104
Пример 130. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(3 -фенилпропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 23 с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьа, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 3фенилпропановую кислоту.
ЖХ/МС (С47Н5^5О5) 766 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н51^О5 [М+Н]+ рассчитано: 766.3963 [М+Н]+ найдено: 766.3955
Пример 131. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на продукт из
Синтеза 6Ьа, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на (2Е)-3-фенилпроп-2-еновую кислоту.
ЖХ/МС (С47Н49^О5) 764 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н49^О5 [М+Н]+ рассчитано: 764.3806 [М+Н]+ найдено: 764.3779
Пример 132. 5-[2-(3-Циклогексилпропаноил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 23 с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьа, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 3циклогексилпропановую кислоту.
ЖХ/МС (С4 11, \,О,) 772 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Пример 133. Фенил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н43^О5 [М+Н]+ рассчитано: 743.3228 [М+Н]+ найдено: 743.3234
Пример 134. №(4-гидроксифенил)-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С49Н4^4О4 [М+Н]+ рассчитано: 755.3592 [М+Н]+ найдено: 755.3595
Пример 135. №(4-Гидроксифенил)-5-{2-[3-(3-метоксифенил)пропаноил]-7-[(38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 23 с заменой продукта из Синтеза 7аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьа, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на Стадии А на 3-(2метоксифенил)пропановую кислоту.
ЖХ/МС (С481153Ν 5О6) 796 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С48Н53^О6 [М+Н]+ рассчитано: 796.4069 [М+Н]+ найдено: 796.4068
Пример 136. №(4-Гидроксифенил)-5-{2-[(2Е)-3-(3-метоксифенил)проп-2-еноил]-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на продукт из Синтеза 6Ьа и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на (2Е)-3-(2-метоксифенил)проп-2-еновую кислоту.
- 57 032301
ЖХ/МС (С48Н51№06) 794 [М+Н]+; ВТ 1.16 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н51№06 [М+Н]+ рассчитано: 794.3912 [М+Н]+ найдено: 794.3908
Пример 137. 5-{2-[(2Е)-3-(3,4-дихлорфенил)проп-2-еноил]-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на продукт из Синтеза 6Ьа, и с заменой 2-метил-3-фенилпропановой кислоты на (2Ε)-3-(3,4-дихлорфенил)проп-2еновую кислоту.
ЖХ/МС (С47Н47№05С12) 832 [М+Н]+; ВТ 1.27 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н47№05С12 [М+Н]+ рассчитано: 832.3027 [М+Н]+ найдено: 832.3000
Пример 138. 3-{2-[3-(4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)пропаноил]-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике, описанной в примере 96 с заменой 2-(морфолин-4-ил)этан-1амина на Стадии А на (2-аминоэтил)диметиламин, и с заменой этил 2-(4-бромфенил)ацетата на Стадии А на метил 3-(4-бромфенил)пропаноат.
ЖХ/МС (С49Н5&Ы604) 791 [М-Н]-; ВТ 2.22 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С49Н5&Ы604 [М+Н]+ рассчитано: 793.4436 [М+Н]+ найдено: 793.4411
Пример 139. 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 11 с заменой продукта из Синтеза 7аа на продукт из
Синтеза 6Ьа, и с заменой пропионилхлорида на 4-метилфенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С46Н49Ы506) 768 [М+Н]+; ВТ 1.22 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49№06 [М+Н]+ рассчитано: 768.3756 [М+Н]+ найдено: 768.3723
Пример 140. 4-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 4-Хлорфенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-7-[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 11 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьа, и с заменой пропионилхлорида на 4-хлорфенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С52Н52№06С1) 878 [М+Н]+; ВТ 1.48 (Метод В)
Стадия В: 4-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В примера 85 с заменой продукта на Стадии А примера 85 на продукт Стадии А примера 140.
ЖХ/МС (С45Н46№06С1) 788 [М+Н]+; ВТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н4&М506С1 [М+Н]+ рассчитано: 788.3209 [М+Н]+ найдено: 788.3191
Пример 141. 4-Карбамоилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на 4-гидроксибензамид.
ЖХ/МС (01-.40) 823 [М+Н]+; ВТ 1.06 (Метод В)
- 58 032301
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С48Н50^О7 [М+Н]+ рассчитано: 823.3814 [М+Н]+ найдено: 823.3788
Пример 142. 4-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на 4-гидрокси-Ы,№диметилбензамид.
ЖХ/МС (С5оН5^6О7) 851 [М+Н]+; КТ 1.11 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С50Н5^6О7 [М+Н]+ рассчитано: 851.4127 [М+Н]+ найдено: 851.4094
Пример 143. 4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 74 с заменой продукта из Синтеза 7аа на Стадии А на продукт из Синтеза 6аа, и с заменой Ν-метиланилина на 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенол.
ЖХ/МС (С5оН5^7О6) 846 [М+Н]+; КТ 1.03 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С50Н5^7О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 423.7023 [М+2Н]2+ найдено: 423.7023
Пример 144. 3-[2-(2-{4-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 113 с заменой Ν-метилпиперазина на Стадии А на диметиламин.
ЖХ/МС (С47Н5^5О4) 748 [М-Н]-; КТ 2.18 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н5Щ5О4 [М+Н]+ рассчитано: 750.4014 [М+Н]+ найдено: 750.3984
Пример 145. 5-{2-[2-(4-Цианофенил)ацетил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой 1-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты на Стадии А на 2-(4цианофенил)уксусную кислоту.
ЖХ/МС (С43Н41^О4) 692 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 692.3231 [М+Н]+ найдено: 692.3199
Пример 146. 4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 4гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С46Н4&Ы6О6) 779 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Пример 147. 4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 4-гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С42Н3<ЛО5) 694 [М+Н]+; КТ 1.29 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С42Н39^О5 [М+Н]+ рассчитано: 694.3024 [М+Н]+ найдено: 694.3044
- 59 032301
Пример 148. 4-Циано-2-метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 7аа, и с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 4-гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С49Н5( АО7) 835 [М+Н]+; КТ 1.19 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: СиН^МО[М+Н]+ рассчитано: 835.3814 [М+Н]+ найдено: 835.3833
Пример 149. 5-{2-[2-(4-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 96 с заменой 2-(морфолин-4-ил)этан-1-амина на Стадии А на (2-аминоэтил)диметиламин, и с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии С на продукт, полученный в Синтезе 6сЬ.
ЖХ/МС (С46Н52Ы6О3) 737 [М+Н]+; КТ 1.13 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С46Н52Ы6О3 [М+Н]+ рассчитано: 737.4174 [М+Н]+ найдено: 737.4173
Пример 150. 5-{2-[2-(4-Цианофенил)ацетил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6сЬ, и с заменой 1-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты на Стадии А на 2-(4цианофенил)уксусную кислоту.
ЖХ/МС (С43Н41Ы5О3) 676 [М+Н]+; КТ 1.36 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С43Н41Ы5О3 [М+Н]+ рассчитано: 676.3282 [М+Н]+ найдено: 676.3249
Пример 151. 5-{2-[2-(4-Цианофенил)ацетил]-7-[^)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 109 с заменой продукта из Синтеза 6аЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6са, и с заменой 1-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты на Стадии А на 2-(4цианофенил)уксусную кислоту.
ЖХ/МС (СИЛОз 761 [М+Н]+; КТ 1.19 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С47Н48Ы6О4 [М+Н]+ рассчитано: 761.3810 [М+Н]+ найдено: 761.3811
Пример 152. 4-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[^)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике Стадий А и В пример 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 4-гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С46Н46Ы6О5) 763 [М+Н]+; КТ 1.26 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула: С46Н46Ы6О5 [М+Н]+ рассчитано: 763.3602 [М+Н]+ найдено: 763.3572
Пример 153. 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 489 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на продукт из Синтеза 6аЬ.
ЖХ/МС (С^Нз^Оз) 779 [М-Н]-; КТ 2.27 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΗ):
Эмпирическая формула:
[М+2Н]2+ рассчитано: 391.2072 [М+2Н]2+ найдено: 391.2081
- 60 032301
Пример 154. 3-[2-(2-{4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: Метил 2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетат
К раствору метил 4-гидроксифенилацетата (50 мг, 0.3 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют карбонат цезия (196 мг, 0.6 ммоль) и, далее, гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (45 мг, 0.31 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. К смеси добавляют йодид натрия (45 мг, 0.3 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение прибл. 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и загружают на предварительно набитую 10 г силикагелевую колонку и очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 10% метанол в дихлорметане с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С|3НИХО3) 238 [М+Н]+; ВТ 1.49 (Метод А)
Стадия В: 2-{4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетат натрия
К раствору метил 2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетата (19 мг, 0.08 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют гидроксид натрия (2М, 80 мкл, 0.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением целевого продукта и используют далее, предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С11· \'О;) 224 [М+Н]+; ВТ 0.53 (Метод А)
Стадия С: №[4-(Бензилокси)фенил]-3-[2-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-[(3В)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№метил-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К суспензии продукта из Стадии В (16 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют продукт из Синтеза 6аЬ (50 мг, 0.06 ммоль) и далее триэтиламин (27 мкл, 0.19 ммоль) и НВТИ (24 мг, 0.06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч.
Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и загружают в дихлорметане на предварительно набитую 10 г силикагелевую колонку и очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан 10% метанол в дихлорметане.
ЖХ/МС (С55Н5<ЛО5) 435.5 [М+2Н]2+; ВТ 2.54 (Метод А)
Стадия Ό: 3-[2-(2-{4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№(4-гидроксифенил)-№метил-
5.6.7.8- тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта, полученного на Стадии С, (51.8 мг, 0.04 ммоль, 1 экв.) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Рб/С (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение прибл. 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом и промывают метанолом, концентрируют в вакууме и очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной ЖХВР (Н2ОТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
ЖХ/МС (С4811,Л,О,) 778 [М-Н]-; ВТ 2.20 (Метод А)
Пример 155. 4-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-
5.6.7.8- тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на Стадии А на продукт из Синтеза 6аЬ, и 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на 3-(4-гидроксифенил)-^№ диметилпропанамид.
ЖХ/МС (С48Н5^5О6) 794 [М+Н]+; ВТ 2.57 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С48Н5^5О6 [М+Н]+ рассчитано: 794.3912 [М+Н]+ найдено: 794.3950
Пример 156. №(4-Гидроксифенил)-№метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С47Н49^О6 [М+Н]+ рассчитано: 780.3763 [М+Н]+ найдено: 780.3759
Пример 157. 1,1-Диоксо-1Х-тиолан-3-ил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-6-[(3В)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-
2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С38Н4^4О78
- 61 032301 [М+Н]+ рассчитано: 697.2698 [М+Н]+ найдено: 697.2696
Пример 158. №(4-Гидроксифенил)-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-{1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Пример 159. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н47^О6 [М+Н]+ рассчитано: 754.3606 [М+Н]+ найдено: 754.3574
Пример 160. 5-{2-[2-(Бензилокси)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н42^О5 [М+Н]+ рассчитано: 683.3235 [М+Н]+ найдено: 683.3238
Пример 161. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Продукт из Синтеза 6άο (81 мг, 0.15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С. К нему добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (52 мкл, 0.3 ммоль) и далее фенилхлорформиат (21 мкл, 0.16 ммоль) и смеси дают перемешиваться в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1М водным М1ОН и солевым раствором. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии (СотЫИакй К£, 12 г КеФ8ер™ силикагелевый картридж; градиент дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С4£Н4^4О4) 661 [М+Н]+; КТ 1.57 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С4£Н48^О4 [М+Н]+ рассчитано: 661.3748 [М+Н]+ найдено: 661.3769
Пример 162. Ν,Ν-Дибутил-1,2-диметил-5-[2-(2-фенилацетил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 161 с заменой фенилхлорформиата на фенилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С42Н50Ы4О3) 659 [М+Н]+; КТ 1.52 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н50Ы4О3 [М+Н]+ рассчитано: 659.3956 [М+Н]+ найдено: 659.3969
Пример 163. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 161 с заменой продукта из Синтеза 6άο на продукт из Синтеза 6йЬ.
ЖХ/МС (С42Н50Ы4О4) 675 [М+Н]+; КТ 1.52 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н50Ы4О4 [М+Н]+ рассчитано: 675.3905 [М+Н]+ найдено: 675.3900
Пример 164. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 161 с заменой продукта из Синтеза 6άο на продукт из Синтеза 6йЬ, и с заменой фенилхлорформиата на фенилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С43Н52Ы4О3) 673 [М+Н]+; КТ 1.51 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н52^О3 [М+Н]+рассчитано: 673.4112 [М+Н]+ найдено: 673.4087
Пример 165. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
- 62 032301
К раствору продукта из Синтеза 6άа (112 мг, 0.13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (112 мкл, 0.64 ммоль) и далее фенилацетилхлорид (17 мкл, 0.14 ммоль), и смеси дают перемешиваться в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии (СотЫИакй КГ, 12 г Кеά^8еρ™ силикагелевый картридж) с элюированием градиентом дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане дает целевой продукт.
ЖХ/МС (СЩзсЛОЭ 758 [М+Н]+; КТ 1.40 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С/л^д^О/!
[М+Н]+ рассчитано: 758.4640 [М+Н]+ найдено: 758.4648
Пример 166. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}индолизин-1-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н45N5Ο6 [М+Н]+ рассчитано: 776.3450 [М+Н]+ найдено: 776.3430
Пример 167. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-(2-феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}индолизин-1-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдЩ^ЩОз [М+Н]+ рассчитано: 691.2922 [М+Н]+ найдено: 691.2913
Пример 168. 4-Метилфенил 5-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-6-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол2-карбоксилат
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н42Ы4О5 [М+Н]+ рассчитано: 695.3235 [М+Н]+ найдено: 695.3230
Пример 169. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Стадия А: Метил 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетат
В толстостенную пробирку добавляют метил 2-(3-бромфенил)ацетат (250 мг, 1.09 ммоль), 1метилпиперазин (0.18 мл, 1.64 ммоль), ди-трет-бутил(2-фенилфенил)фосфан, (32.57 мг, 0.11 ммоль) и ортофосфат калия (463.32 мг, 2.18 ммоль), которые затем суспендируют в толуоле (5 мл) и дегазируют путем барботирования азота в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (49.97 мг, 0.05 ммоль) и перемешивают при 90°С в атмосфере азота в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, твердые вещества промывают дихлорметаном, и фильтрат концентрируют в вакууме, и затем загружают в дихлорметане на предварительно набитую 10 г силикагелевую колонку и очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане.
ЖХ/МС (С14Н2С№2О2) 249 [М+Н]+; КТ 1.56 (Метод В)
Стадия В: 2-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетат натрия
К раствору продукта из Стадии А (39.3 мг, 0.16 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют гидроксид натрия (2М, 0.16 мл, 0.32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и растирают с диэтиловым эфиром с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С13Н18К2О2) 235 [М+Н]+; КТ 0.69 (Метод В)
Стадия С: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1 -карбоксамид
К раствору продукта из Синтеза 6аЬ (50 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют НВТИ (24.35 мг, 0.06 ммоль) и триэтиламин (26.79 мкл, 0.19 ммоль) и далее продукт из Стадии В (24.68 мг, 0.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, и загружают в дихлорметане на предварительно набитую 5 г силикагелевую колонку и очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане.
ЖХ/МС (С56Н6аЫ6О4) 881 [М+Н]+; КТ 2.52 (Метод В)
- 63 032301
Стадия Ό: N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору продукта из Стадии С (45 мг, 0.05 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 10% Ρά/С (каталитическое количество), и перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом, который промывают метанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме, и загружают в дихлорметане на предварительно набитую 5 г силикагелевую колонку и очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 791 [М+Н]+; КТ 2.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^^О/!
[М+2Н]2+ рассчитано: 396.2176 [М+2Н]2+ найдено: 396.2176
Пример 170. 5-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Н-метил-6[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^^Од [М+Н]+ рассчитано: 592.2926 [М+Н]+ найдено: 592.2925
Пример 171. N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2-[2-(фенилсульфанил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-
1-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^^О^ [М+Н]+ рассчитано: 711.3007 [М+Н]+ найдено: 711.3001
Пример 172. 5-{2-[2-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-ил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С42Н40Н4О6 [М+Н]+ рассчитано: 697.3028 [М+Н]+ найдено: 697.2994
Пример 173. 5-(2-[(28)-2-Амино-2-фенилацетил]-6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдЩ^Од [М+Н]+ рассчитано: 668.3239 [М+Н]+ найдено: 668.3238
Пример 174. 5-(2-[(2К)-2-Амино-2-фенилацетил]-6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдЩ^Од [М+Н]+ рассчитано: 668.3239 [М+Н]+ найдено: 668.3247
Пример 175. N-(4-Гидроксифенил)-5-(2-[(2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил]-6-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+ рассчитано: 669.3079 [М+Н]+ найдено: 669.3063
Пример 176. 5-{2-[2-(1-Пиперидил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СюНд^Од [М+Н]+ рассчитано: 660.3552 [М+Н]+ найдено: 660.3512
- 64 032301
Пример 177. 5-[2-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил]изоиндолин-5-ил]-Н,1,2-триметил-Ы-(1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиррол-3-карбоксамид
Пример 178. 5-[2-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)ацетил]-6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил]изоиндолин-5-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиррол-3карбоксамид
Пример 179. №(4-Гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
2-карбонил]-2-[(2К)-2-фенилпропаноил]изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамид
Пример 180. №(4-Гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбонил]-2-[2-(3-тиенил)ацетил]изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамид
Пример 181. №(4-Гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбонил]-2-[(28)-2-фенилпропаноил]изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамид
Пример 182. 5-[2-[3 -(4-Хлорфенокси)пропаноил]-6-[(3К)-3 -метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил] изоиндолин-5-ил |-Ν -(4-гидроксифенил)-И,№триметилпиррол-3 -карбоксамид
Пример 183. №(4-Гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
2- карбонил]-2-(2-пиррол-1-илацетил)изоиндолин-5-ил]пиррол-3-карбоксамид
Пример 184. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 185.Фенил 6-{4-[этил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-
3- (морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6£, и с заменой фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С46Н4<МО6) 768 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О6 [М+Н]+ рассчитано: 768.3756 [М+Н]+ найдено: 768.3741
Пример 186. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(пропил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой продукта из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6д, и с заменой фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С47Н5^5О6) 782 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н51^О6 [М+Н]+ рассчитано: 782.3912 [М+Н]+ найдено: 782.3927
Пример 187. Фенил 6-{4-[бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой продукта из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6Е, и с заменой фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С48Н5;№О6) 796 [М+Н]+; КТ 1.29 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н53^О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 398.7071 [М+2Н]2+ найдено: 398.7075
Пример 188. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 189. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 190. Фенил 6-{4-[этил(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 191. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[фенил(пропил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 192. Фенил 6-{4-[бутил(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3
- 65 032301 (морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 193. Фенил 6-[4-(дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-
4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 194. Фенил 6-{4-[бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 195. Фенил 6-{4-[бутил(этил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 196. Фенил 6-{4-[бутил(пропил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 197. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-[(38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 165 с заменой фенилацетилхлорида на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С46Н57^О5) 760 [М+Н]+; ВТ 1.40 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н5-^О5 [М+Н]+ рассчитано: 760.4432 [М+Н]+ найдено: 760.4449
Пример 198. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 199. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 200. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 201. Фенил 6-[4-(дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 202. Фенил 6-{4-[бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 203. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 204. Фенил 7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил] - 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 205. Фенил 7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 206. Фенил 7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-6-{4-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил] - 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 207. Фенил 7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-6-[4-(дифенилкарбамоил)-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 208. Фенил 6-{4-[бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-(3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 209. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 210. Фенил 7-{[(38)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-6-{4-[(4гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 211. Фенил 7-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-6{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Стадия А: Фенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7[(3 8)-3-[(диметиламино)метил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 777 с заменой фенилацетилхлорида на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С5оН5Щ5О5) 802 [М+Н]+; ВТ 1.34 (Метод В)
Стадия В: Фенил 7-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-6-{4[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В примера 777, но очистку осуществляют с помощью
- 66 032301 препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
ЖХ/МС (С43Н45^О5) 712 [М+Н]+; КТ 1.13 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н45^О5 [М+Н]+ рассчитано: 712.3493 [М+Н]+ найдено: 712.3496
Пример 212. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3§)-3-(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 213. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3§)-3-(пиперидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 214. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: Фенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии А примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на соединение из Синтеза 6Ь£, и с заменой фенилацетилхлорида на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С53Н5бЦ5О5) 857 [М+Н]+; КТ 1.34 (Метод В)
Стадия В: Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В примера 777, но очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
ЖХ/МС (С^Н-оМА) 767 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: СЩ5ЛО5 [М+2Н]2+ рассчитано: 384.1994 [М+2Н]2+ найдено: 384.1995
Пример 215. Фенил 7-{[(3§)-3-[2-(диметиламино)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 216: Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3§)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьс, и с заменой фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (С46Н49^О6) 768 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О6 [М+Н]+ рассчитано: 768.3756 [М+Н]+ найдено: 768.3756
Пример 217. Фенил 7-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-6-{1,5диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 218. Фенил 7-{[(3§)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 219. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 220. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(пиперидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 221. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 222. Фенил 7-{[(3§)-3-[2-(диметиламино)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 223. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-[2(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)- 67 032301 карбоксилат
Пример 224. Фенил 7-{[(38)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-6-[4(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 225. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 226. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 227. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(пиперидин1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 228. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 229. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[2(диметиламино)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 230. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[2(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 231. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 232. №Бутил-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-
3-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой продукта из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 61.
ЖХ/МС (С49Н55^О5) 794 [М+Н]+; КТ 1.23 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С49Н55^О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 397.7174 [М+2Н]2+ найдено: 397.7178
Пример 233. №(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 234. ^1,2-Триметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 235. №Бутил-1,2-диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 236. 1,2-Диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,№дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 237. №Бутил-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 238. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 239. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 240. ^1,2-Триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 241. №(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 242. 1,2-Диметил-5-[7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,№дифенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 243. №Бутил-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 244. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 245. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3
- 68 032301 (морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на бензилизоцианат.
ЖХ/МС (С45Н48^О5) 753 [М+Н]+; КТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н48Н5О5 [М+Н]+ рассчитано: 753.3740 [М+Н]+ найдено: 753.3759
Пример 246. 6-{4-[Бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 247. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 248. 6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксамид
Пример 249. 6-{4-[Бутил(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксамид
Пример 250. 6-[4-(Дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 251. 6-{4-[Бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 252. 6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 253. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-Ы-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой фенилацетилхлорида на бензилизоцианат.
ЖХ/МС (С41Н41^О4) 668 [М+Н]+; КТ 1.31 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 668.3231 [М+Н]+ найдено: 668.3211
Пример 254. 6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 255. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 256. 6-[4-(Дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 257. 6-{4-[Бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 258. 6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 259. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 260. Бензил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 261. Ν-(4Τ идроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(38)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(феноксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 262. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-[2-оксо-2-(фениламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 263. 5-(2-Бензоил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3- 69 032301 карбоксамид
Пример 264. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-(7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Η)-ил]карбонил}-2-[(2Ε)-3-фенилпроп-2-еноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 265. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(3-фенилпропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 266. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 267. 6-{4-[Бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 268. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 269. 6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 270. 6-{4-[Бутил(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 271. 6-[4-(Дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-Ы-метил-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 272. 6-{4-[Бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7-{ [(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 273. 6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-Ы-метил-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид
Пример 274. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксамид
Пример 275. 6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7-{ [(3В)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 276. 6-{4-[(4-Гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксамид
Пример 277. 6-[4-(Дифенилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-Ы-метил-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 278. 6-{4-[Бутил(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-Ы-метил-7-{ [(3В)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 279. 6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-Ы-метил-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид
Пример 280. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 281. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 282. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 283. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,№дибутил-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 284. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 285. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 70 032301
Пример 286. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-А-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 287. 5-[2-(Бензилсульфонил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -А,№дибутил-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 288. А-(4-Гидроксифенил)-А,1,2-триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 289. А,1,2-Триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилсульфамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 290. А-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилсульфамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 291. А,А-Дибутил-1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилсульфамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 292. А-(4-Гидроксифенил)-А,1,2-триметил-5-(2-[метил(фенил)сульфамоил]-7-{[^)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 293. А,1,2-Триметил-5-(2-[метил(фенил)сульфамоил]-7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-А-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 294. А-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-[метил(фенил)сульфамоил]-7-{[^)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)А-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 295. А,А-Дибутил-1,2-диметил-5-(2-[метил(фенил)сульфамоил]-7-{ [^)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 296. А-(4-Гидроксифенил)-А,1,2-триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-[метил(фенил)сульфамоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 297. А,1,2-Триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2[метил(фенил)сульфамоил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-А-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 298. №(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-[метил(фенил)сульфамоил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-А-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 299. А,А-Дибутил-1,2-диметил-5-(7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-[метил(фенил)сульфамоил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 300. А-(4-Гидроксифенил)-А,1,2-триметил-5-[7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 301. А,1,2-Триметил-5-[7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 302. А-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Афенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 303. А,А-Дибутил-1,2-диметил-5-[7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 304. А-(4-Гидроксифенил)-А,1,2-триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 305. А,1,2-Триметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 306. А-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-А-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 307. А,А-Дибутил-1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 308. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
- 71 032301
Пример 309. Фенил 6-{1-[метил(фенил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 310. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 311. Фенил 6-[1-(дифенилкарбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 312. Фенил 6-{1-[бутил(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 313. Фенил 6-[1-(дибутилкарбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 314. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 315. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]индолизин-3-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохннолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 316. Фенил 6-{1-[метил(фенил)карбамоил]индолизин-3-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 317. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]индолизин-3-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 318. Фенил 6-[1-(дифенилкарбамоил)индолизин-3-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 319. Фенил 6-{1-[бутил(метил)карбамоил]индолизин-3-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 320. Фенил 6-[1-(дибутилкарбамоил)индолизин-3-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 321. Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]индолизин-3-ил}-7-{[(3К)-3-метил-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 322. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 323. Фенил 6-{3-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 324. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 325. Фенил 6-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 326. Фенил 6-{3-[бутил(метил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 327. Фенил 6-[3-(дибутилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 328. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-7-{[(3К)-3-метил-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 329. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1Н-индазол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 330. Фенил 6-{3-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-индазол-1-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 331. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индазол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 332. Фенил 6-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 333. Фенил 6-{3-[бутил(метил)карбамоил]-1Н-индазол-1-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
- 72 032301
Пример 334. Фенил 6-[3-(дибутилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 335. Фенил 6-{3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1Н-индазол-1-ил}-7-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 336. Фенил 6-{4-хлор-3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1Н-пиразол-1-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 337. Фенил 6-{4-хлор-5-метил-3-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиразол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 338. Фенил 6-{4-хлор-3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5-метил-1Н-пиразол-1-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 339. Фенил 6-[4-хлор-3-(дифенилкарбамоил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 340. Фенил 6-{3-[бутил(метил)карбамоил]-4-хлор-5-метил-1Н-пиразол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 341. Фенил 6-[4-хлор-3-(дибутилкарбамоил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 342. Фенил 6-{4-хлор-3-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1Н-пиразол-1-ил}7-{ [(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 343. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 344. Фенил 6-{2,3-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 345. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 346. Фенил 6-[4-(дифенилкарбамоил)-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 347. Фенил 6-{4-[бутил(метил)карбамоил]-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 348. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 349. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил}-7{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 350. Фенил 6-{2-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}-7-{[(38)-
3- (морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 351. Фенил 6-{5-метил-2-[метил(фенил)карбамоил]-1,3-тиазол-4-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-
4- илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 352. Фенил 6-{2-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}-7-{[(38)-
3- (морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 353. Фенил 6-[2-(дифенилкарбамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 354. Фенил 6-{2-[бутил(метил)карбамоил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-
4- илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 355. Фенил 6-[2-(дибутилкарбамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 356. Фенил 6-{2-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}-7-{[(3К)3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 357. Фенил 5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2карбоксилат
- 73 032301
Пример 358. Фенил 7-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-8{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2бензазепин-2-карбоксилат
Пример 359. Фенил 7-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-8{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3-карбоксилат
Пример 360. №(4-Гидроксифенил)-^1,2-триметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1-оксо-2-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 361. №(4-Гидроксифенил)-^1,2-триметил-5-[6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1-оксо-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 362. Фенил 1,1-дифтор-6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-5-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксилат
Пример 363. Фенил 1,1,3,3-тетрафтор-5-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксилат
Пример 364. 5-[3,3-Дифтор-6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1-оксо-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-№(4-гидроксифенил)-^1,2триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 365. Фенил 6-(4-{[2-(диметиламино)этил](4-гидроксифенил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 366. Фенил 6-(4-{(4-гидроксифенил)[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 367. №[2-(Диметиламино)этил]-№(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 368. №(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-[7-{ [(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 369. Фенил 6-(4-{[2-(диметиламино)этил](фенил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 370. Фенил 6-(1,5-диметил-4-{[2-(морфолин-4-ил)этил](фенил)карбамоил}-1Н-пиррол-2ил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 371. №[2-(Диметиламино)этил]-1,2-диметил-5-[7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 372. 1,2-Диметил-5-[7-{ [(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№[2-(морфолин-4-ил)этил]-№фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 373. Фенил 6-(4-{бутил[2-(диметиламино)этил]карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)7-{ [(3В)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 374. Фенил 6-(4-{бутил[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)7-{ [(3В)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 375. №Бутил-№[2-(диметиламино)этил]-1,2-диметил-5-[7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 376. №Бутил-1,2-диметил-5-[7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 377. Фенил 6-{1-[2-(диметиламино)этил]-4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 378. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1-[2-(морфолин-4ил)этил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизо
- 74 032301 хинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 379. 1-[2-(Диметиламино)этил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н,2-диметил-5-[7-{ [(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 380. N-(4-Гидроксифенил)-N,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 381. Фенил 6-{1-[2-(диметиламино)этил]-5-метил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 382. Фенил 7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-6-{5-метил-4[метил(фенил)карбамоил]-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 383. 1 -[2-(Диметиламино)этил]-Н,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 384. N,2-Диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]- 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-Н-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 385. Фенил 6-{4-(дибутилкарбамоил)-1-[2-(диметиламино)этил]-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}7-{ [(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 386. Фенил 6-{4-(дибутилкарбамоил)-5-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 387. N,N-Дибутил-1-[2-(диметиламино)этил]-2-метил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 388. N,N-Дибутил-2-метил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 389. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 390. 2-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 391. 2-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-
1.5- диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 392. 2-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 3-[2(диметиламино)этокси]фенол.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 754 [М-Н]-; КТ 2.27 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н49NзО6 [М+2Н]2+ рассчитано: 378.6914 [М+2Н]2+ найдено: 378.6926
Пример 393. 2-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 394. 2-[(Диметиламино)метил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 395. 2-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 396. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- 75 032301
1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 397. 5-(2-[(2-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Н-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 398. 5-(2-[(2-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Н-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 399. 5-[2-({2-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 400. 5-[2-({2-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 401. 5-[2-({2-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 402. 5-[2-({2-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-К-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 403. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 404. 2-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 405. 2-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 406. 2-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 407. 2-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 408. 2-[(Диметиламино)метил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 409. 2-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 410. ^1,2-Триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2{[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Н-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 411. 5-(2-[(2-{ [2-(Диметиламино)этил](метил)амино }фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3 -метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Н,1,2-триметил-И-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 412. 5-(2-[(2-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Н,1,2-триметил-И-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 413. 5-[2-({2-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-И-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 414. 5-[2-({2-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н,1,2-триметил-М-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 415. 5-[2-({2-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-И-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 416. 5-[2-({2-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Н,1,2-триметил-И-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 417. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2
- 76 032301 ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 418. 2-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{ [(3В)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 419. 2-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 420. 2-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-
2- ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 421. 2-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 422. 2-[(Диметиламино)метил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 423. 2-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 424. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-(7-{ [(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 425. Х№Дибутил-5-(2-[(2-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3В)-
3- метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 426. ^№Дибутил-5-(2-[(2-{ [2-(диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3В)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 427. Х№Дибутил-5-[2-({2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 428. ^№Дибутил-5-[2-({2-[2-(диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 429. Х№Дибутил-5-[2-({2-[(диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{ [(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 430. ^№Дибутил-5-[2-({2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3В)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]- 1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 431. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 432. 3-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 433. 3-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-
1.5- диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 434. 3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 3-[2(диметиламино)этокси]фенол.
ЖХ/МС (С45Н49^О6) 754 [М-Н]-; ВТ 2.24 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н49^О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 378.6914 [М+2Н]2+ найдено: 378.6918
Пример 435. 3-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5
- 77 032301 диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 436. 3-[(Диметиламино)метил] фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 437. 3-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил] фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 438. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 439. 5-(2-[(3-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 440. 5-(2-[(3-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 441. 5-[2-({3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-1риметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 442. 5-[2-({3-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 443. 5-[2-({3-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 444. 5-[2-({3-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 445. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 446. 3-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на 3-{ [2-(диметиламино)этил](метил)амино } фенол.
ЖХ/МС (С46Н52^О4) нет ионизации; КТ 2.44 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н5^6О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 377.2098 [М+2Н]2+ найдено: 377.2100
Пример 447. 3-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 448. 3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2- карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на
3- [2-(диметиламино)этокси]фенол.
ЖХ/МС (С45Н4<ЛО5) 740 [М+Н]+; КТ 1.20 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н49^О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 370.6940 [М+2Н]2+ найдено: 370.6954
Пример 449. 3-[2-(Диметиламино)этил] фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 450. 3-[(Диметиламино)метил] фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 451. 3-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил] фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)кар
- 78 032301 бамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 452. N,1,2-Триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 453. 5-(2-[(3-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 454. 5-(2-[(3-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 455. 5-[2-({3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 456. 5-[2-({3-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 457. 5-[2-({3-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 458. 5-[2-({3-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 459. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 460. 3-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{ [(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 461. 3-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 462. 3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-
2- ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 463. 3-[2-(Диметиламино)этил] фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 464. 3-[(Диметиламино)метил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 465. 3-[3-(Днметиламино)проп-1-ин-1-ил] фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 466. N,N-Днбутил-1,2-диметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-{ [3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 467. N,N-Днбутил-5-(2-[(3-{ [2-(диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-
3- метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 468. N,N-Дибутил-5-(2-[(3-{ [2-(диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 469. N,N-Дибутил-5-[2-({3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 470. N,N-Дибутил-5-[2-({3-[2-(диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 471. N,N-Днбутил-5-[2-({3-[(диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
- 79 032301
Пример 472. ^№Дибутил-5-[2-({3-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]- 1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 473. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 474. 4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 4-{[2(диметиламино)этил](метил)амино } фенол.
ЖХ/МС (С46Н52^О5) 767 [М-Н]-; КТ 2.26 (Метод А)
Пример 475. 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-
1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 476. 4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 4-[2(диметиламино)этокси]фенол.
ЖХ/МС (С.1 Е.\,О6) 754 [М-Н]-; КТ 2.21 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н49^О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 378.6914 [М+2Н]2+ найдено: 378.6926
Пример 477. 4-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 478. 4-[(Диметиламино)метил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 479. 4-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 480. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 481. 5-(2-[(4-{ [2-(Диметиламино)этил](метил)амино }фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3 -метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 482. 5-(2-[(4-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 483. 5-[2-({4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 484. 5-[2-({4-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 485. 5-[2-({4-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 486. 5-[2-({4-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 487. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 488. 4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагид
- 80 032301 роизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорид
Методика соответствует методике Стадии А Примера 573 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 6сЬ.
ЖХ/МС (С35Н35СШ4О3) 595 [М+Н]+; КТ 2.73 (Метод А)
Стадия В: 4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору карбамоилхлорида, полученного на Стадии А, (55 мг, 0.09 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (128 мг, 0.92 ммоль) и 4-(диметиламино)этил](метил)амино} фенол (22 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; дихлорметан - 10% метанол/дихлорметан) дает целевой продукт в виде кремового твердого вещества.
ЖХ/МС (С46Н52Ы6О4) 753 [М+Н]+; КТ 2.42 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н52Н5О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 377.2098 [М+2Н]2+ найдено: 377.2102
Пример 489. 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорид
Методика соответствует методике Стадии А примера 573 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 6сЬ.
ЖХ/МС (С35Н35СШ4О3) 595 [М+Н]+; КТ 2.73 (Метод А)
Стадия В: 4-{[(трет-Бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1,5-диметил-4[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике Стадии В примера 573 с заменой продукта Стадии А примера 573 на продукт Стадии А примера 489, и с заменой 3,4-дихлорфенола на трет-бутил Ν-[2(диметиламино)этил]-Ы-(4-гидроксифенил)карбамат.
ЖХ/МС (С5оН58^О6) нет ионизации; КТ 2.54 (Метод А)
Стадия С: 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат
К раствору продукта, полученного на Стадии В, (31 мг, 0.04 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0.5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают 2М водным гидроксидом натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (10 г, силикагель; дихлорметан - 10% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт в виде белого порошка.
ЖХ/МС (С45Н50Ы6О4) нет ионизации; КТ 2.38 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н50М6О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 370.2020 [М+2Н]2+ найдено: 370.2038
Пример 490. 4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 491. 4-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 492. 4-[(Диметиламино)метил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 493. 4-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизо
- 81 032301 хинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 494. ^1,2-Триметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2{[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 495. 5-(2-[(4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 496. 5-(2-[(4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 497. 5-[2-({4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 498. 5-[2-({4-[2-(Диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 499. 5-[2-({4-[(Диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 500. 5-[2-({4-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 501. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 502. 4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{ [(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 503. 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 504. 4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-
2- ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 505. 4-[2-(Диметиламино)этил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 506. 4-[(Диметиламино)метил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 507. 4-[3-(Диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 508. ^№Дибутил-1,2-диметил-5-(7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 509. ^№Дибутил-5-(2-[(4-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино} фенил)ацетил]-7-{[(3К)-
3- метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 510. ^№Дибутил-5-(2-[(4-{ [2-(диметиламино)этил]амино}фенил)ацетил]-7-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 511. ^№Дибутил-5-[2-({4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 512. ^№Дибутил-5-[2-({4-[2-(диметиламино)этил]фенил}ацетил)-7-{ [(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 513. ^№Дибутил-5-[2-({4-[(диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 514. ^№Дибутил-5-[2-({4-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}ацетил)-7-{[(3К)-3
- 82 032301 метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]- 1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 515. Динатрий 4-[({1,2-диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(феноксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3ил}карбонил)(метил)амино]фенилфосфат
Пример 516. Динатрий 4-[({1,2-диметил-5-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -ил}карбонил)(метил)амино]фенилфосфат
Пример 517. Динатрий 4-[метил({3-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(феноксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-ил}карбонил)амино] фенилфосфат
Пример 518. Динатрий 4-[метил({3-[7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-
1- ил}карбонил)амино]фенилфосфат
Пример 519. Динатрий 4-[({1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(феноксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -ил}карбонил)(метил)амино]фенилфосфат
Пример 520. Динатрий 4-[({1,2-диметил-5-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]- 1Н-пиррол-3 -ил}карбонил)(метил)амино]фенилфосфат
Пример 521. Динатрий 4-[метил({3-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
2- (феноксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-ил}карбонил)амино]фенилфосфат
Пример 522. Динатрий 4-[метил({3-[7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
2- (фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-ил}карбонил)амино]фенилфосфат
Пример 523. Фенил 6-{1-этил-4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 524. Фенил 6-{1-(2-гидроксиэтил)-4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 525. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1-(2-метоксиэтил)-5-метил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 526. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 527. Фенил 6-{1-этил-5-метил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 528. Фенил 6-{1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 529. Фенил 6-{1-(2-метоксиэтил)-5-метил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 530. Фенил 6-{5-метил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 531. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1-этил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 532. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-7{[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 533. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1-(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-
3- (морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 534. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-2-ил]-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
- 83 032301
Пример 535. 2-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 536. 3-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 537. 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 538. 2-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 539. 3-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 540. 4-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 541. 2-Гидроксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 542. 3-Гидроксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 543. 4-Гидроксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 544. 2-Метоксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 545. 3-Метоксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 546. 4-Метоксифенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 547. 2-(Метиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 548. 3-(Метиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 549. 4-(Метиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 550. 2-(Диметиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 551. 3-(Диметиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 552. 4-(Диметиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 553. 2-(Ацетиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 554. 3-(Ацетиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 555. 4-(Ацетиламино)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигид
- 84 032301 роизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 556. 2-(Трифторметил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 557. 3-(Трифторметил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 558. 4-(Трифторметил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 559. 2-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 560. 3-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 3гидроксибензонитрил.
ЖХ/МС (С46Н46Ы6О6) 779 [М+Н]+; ВТ 1.14 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С46Н46Ы6О6 [М+Н]+ рассчитано: 779.3552 [М+Н]+ найдено: 779.3515
Пример 561. 4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 562. 2-Этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 563. 3-Этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 564. 4-Этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта, полученного в примере 784, (53 мг, 0.06 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (10 мкл, 0.1 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (5 мг, 0.01 ммоль, 0.12 экв.), йодид медиЦ) (0.7 мг, 3.84 мкмоль) и триметилсилилацетилен (36 мкл, 0.26 ммоль, 4 экв.) и смесь нагревают при 60°С в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, затем упаривают и очищают с помощью препаративной ЖХВР (Н2ОТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование) с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С4 Н 4 \,О6) 778 [М+Н]+; ВТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С-гН.гН5О6 [М+Н]+ рассчитано: 778.3599 [М+Н]+ найдено: 778.3635
Пример 565. 2,3-Дихлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 566. Нафталин-1-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 567. 1Н-Индол-7-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 568. 1-Метил-1Н-индол-7-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 569. 1Н-Индол-4-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 570. 1-Метил-1Н-индол-4-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н
- 85 032301 пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 571. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 572. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 573. 3,4-Дихлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 6-(4-{[4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонилхлорид
К раствору соединения из Синтеза 6Ьа (450 мг, 0.47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.41 мл, 2.36 ммоль) в дихлорметане (45 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трифосген (139 мг, 0.47 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1М водной НС1. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки и предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С46Н48СШ5О5) 786 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Стадия В: 3,4-Дихлорфенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил)-7-[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору соединения из Стадии А (41 мг, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (72 мг, 0.52 ммоль), ΌΜΑΡ (0.052 ммоль) и 3,4-дихлорфенол (0.52 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г Ке418ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 5 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С52Н51СШО6) 912 [М+Н]+; КТ 1.48 (Метод В)
Стадия С: 3,4-Дихлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору соединения из Стадии А в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0 °С, по каплям добавляют трихлорид бора (1 М в дихлорметане; 5 экв.). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают в течение прибл. 16 ч. Реакцию гасят путем добавления воды (10 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г Ке418ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С45Н45СШО6) 822 [М+Н]+; КТ 1.28 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н45^О6С12 [М+Н]+ рассчитано: 822.2820 [М+Н]+ найдено: 822.2832
Пример 574. Нафталин-2-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на нафталин-2-ол.
ЖХ/МС (С49Н49Ы5О6) 804 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С49Н4^5О6 [М+Н]+ рассчитано: 804.3756 [М+Н]+ найдено: 804.3767
Пример 575. 1Н-Индол-6-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
- 86 032301
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 3Ниндол-6-ол.
ЖХ/МС (С47Н48^О6) 793 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н4^6О6 [М+Н]+ рассчитано: 793.3708 [М+Н]+ найдено: 793.3690
Пример 576. 1-Метил-1Н-индол-6-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 577. 1Н-Индол-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 1Ниндол-5-ол.
ЖХ/МС (С47Н4^6О6) 793 [М+Н]+; КТ 1.13 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н4^6О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 397.1890 [М+2Н]2+ найдено: 397.1879
Пример 578. 1-Метил-1Н-индол-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 579. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 573 с заменой 3,4-дихлорфенола на Стадии В на 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-5-ол.
ЖХ/МС (С46Н47^О6) 794 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н47^О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 397.6867 [М+2Н]2+ найдено: 397.6880
Пример 580. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 581. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 582. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 583. 2-(Метилсульфанил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 584. 3-(Метилсульфанил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 585. 4-(Метилсульфанил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 586. 2-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 587. 3-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 588. 4-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 589. 2-Метилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)- 87 032301 карбоксилат
Пример 590. 3-Метилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 591. 4-Метилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 785 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на продукт из Синтеза 6са.
ЖХ/МС (С46Н49№05) 752 [М+Н]+; ВТ 1.34 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49№05 [М+Н]+ рассчитано: 752.3806 [М+Н]+ найдено: 752.3836
Пример 592. 2-Хлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 593. 3-Хлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 594. 4-Хлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 595. 2-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 596. 3-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 597. 4-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 598. 2-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 599. 3-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 600. 4-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 601. 2-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 602. 3-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 603. 4-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 604. 2-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 605. 3-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 606. 4-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 607. 2-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
- 88 032301
Пример 608. 3-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 609. 4-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 610. 2-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 611. 3-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 612. 4-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 613. 2-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 614. 3-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 615. 4-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 616. 2-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 617. 3-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 618. 4-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 619. 2,3-Дихлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 620. Нафталин-1-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 621. 1Н-Индол-7-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 622. 1-Метил-1Н-индол-7-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 623. 1Н-Индол-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 624. 1-Метил-1Н-индол-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 625. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 626. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 627. 3,4-Дихлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 628. Нафталин-2-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[^)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)- 89 032301 карбоксилат
Пример 629. 1Н-Индол-6-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Стадия А: 6-{ 1,5-Днметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорид и
Трихлорметил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта из Синтеза 6са (200 мг, 0.32 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.17 мл, 0.97 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трифосген (96 мг, 0.32 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1М водной НС1. Органический экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением целевых продуктов виде смеси.
ЖХ/МС (СздЩСШзОД 680 [М+Н]+; КТ 1.27, и (СЩ^СУ^Оз) 778 [М+Н]+; КТ 1.36 (Метод В)
Стадия В: 1Н-Индол-6-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
К раствору вещества из Стадии А (50 мг, 0.06 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (44 мг, 0.32 ммоль) и, далее, 1Н-индол-6-ол (1.5 экв.) и смесь нагревают при 60°С в течение прибл. 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, и разбавляют этилацетатом (20 мл) и последовательно промывают 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй КГ, 4 г КеЛ8ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан 10% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С47ВДО5) 777 [М+Н]+; КТ 1.26 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С47Н48К6О5 [М+Н]+ рассчитано: 777.3759 [М+Н]+ найдено: 777.3795
Пример 630. 1-Метил-1Н-индол-6-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 631. 1Н-Индол-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 629 с заменой 1Н-индол-6-ола на Стадии В на 1Ниндол-5-ол и очисткой с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
ЖХ/МС (САДОз) 777 [М+Н]+; КТ 1.28 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С^Н^МбОб [М+Н]+ рассчитано: 777.3759 [М+Н]+ найдено: 777.3742
Пример 632. 1-Метил-1Н-индол-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 633. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 629 с заменой 1Н-индол-6-ола на Стадии В на 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ол.
ЖХ/МС (СвНц^Оз) 778 [М+Н]+; КТ 1.18 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула:
[М+2Н]2+ рассчитано: 389.6892 [М+2Н]2+ найдено: 389.6874
Пример 634. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 629 с заменой 1Н-индол-6-ола на Стадии В на 1-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ол и очисткой с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование).
- 90 032301
ЖХ/МС (С47Н49^О5) 792 [М+Н]+; КТ 1.25 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н49^О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 396.6970 [М+2Н]2+ найдено: 396.6978
Пример 635. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 636. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ол.
ЖХ/МС (С42Н40Ы6О4) 693 [М+Н]+; КТ 1.34 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н40Ы6О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 347.1628 [М+2Н]2+ найдено: 347.1639
Пример 637. 2-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 638. 3-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 639. 4-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 640. 2-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 641. 3-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 642. 4-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 643. 2-Метилфенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 644. 3-Метилфенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 645. 4-Метилфенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 646. 2-Хлорфенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 647. 3-Хлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 648. 4-Хлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 649. 2-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 650. 3-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 651. 4-Гидроксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин- 91 032301
2(1Н)-карбоксилат
Пример 652. 2-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 653. 3-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 654. 4-Метоксифенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 655. 2-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 656. 3-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 657. 4-(Метиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 658. 2-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 659. 3-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 660. 4-(Диметиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 661. 2-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 662. 3-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 663. 4-(Ацетиламино)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 664. 2-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 665. 3-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 666. 4-(Трифторметил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 667. 2-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 668. 3-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 669. 4-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 670. 2-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 671. 3-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 672. 4-Этинилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)
- 92 032301
3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 673. 2,3-Дихлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 674. Нафталин-1-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 675. 1Н-Индол-7-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 676. 1-Метил-1Н-индол-7-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 677. 1Н-Индол-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 678. 1-Метил-1Н-индол-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 679. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 680. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 681. 3,4-Дихлорфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 682. Нафталин-2-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 683. 1Н-Индол-6-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 684. 1-Метил-1Н-индол-6-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 685. 1Н-Индол-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 686. 1-Метил-1Н-индол-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 687. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 688. 1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 689. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 690. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат
Пример 691. 2-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 692. 3-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
- 93 032301
Пример 693. 4-(Метилсульфанил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 694. 2-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 695. 3-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 696. 4-(Диметилкарбамоил)фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-
2- ил}-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 697. Фенил 7-{[(38)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-6-{4[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 698. 5-[7-{[(38)-3-(Гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 699. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 700. 5-[7-{[(38)-3-(Гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы,1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 701. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 702. ^№Дибутил-5-[7-{[(38)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] - 1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 703. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Пример 704. №(4-Гидроксифенил)-5-[7-{[(38)-3-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -Ν, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 705. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 706. 5-[7-{[(38)-3-(Метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы, 1,2-триметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 707. Фенил 6-[4-(дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 708. ^№Дибутил-5-[7-{[(38)-3-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2-(фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] - 1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 709. 3-(6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-
3- (морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонилокси)бензойная кислота
Стадия А: 6-(4-{[4-(Бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонилхлорид
К раствору продукта из Синтеза 6Ьа (450 мг, 0.47 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (45 мл), охлажденному до 0°С, добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.41 мл, 2.36 ммоль, 5 экв.) и трифосген (139 мг, 0.47 ммоль, 0.99 экв.), и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1М водной НС1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки и предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С46Н48СШ5О5) 786 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Стадия В: 3-[(Бензилокси)карбонил] фенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта, полученного на Стадии А, (41 мг, 0.05 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (71.87 мг, 0.52 ммоль), ОМАР (0.052 ммоль) и бензил 3-гидроксибензоат (0.52 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Очи- 94 032301 стка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% МеОН/дихлорметан) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С..11,.\,О8) нет ионизации; КТ 1.46 (Метод В)
Стадия С: 3-(6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонилокси)бензойная кислота
К раствору продукта, полученного на Стадии В, (42 мг, 0.04 ммоль, 1 экв.) в этаноле (8 мл) добавляют 10% Ρά/С (50 мг) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом, и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (4 г, силикагель; дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан) дает целевой продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С46Н47^О8) 798 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н47^О8 [М+Н]+ рассчитано: 798.3497 [М+Н]+ найдено: 798.3438
Пример 710. 3-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]-2 -оксоэтил } бензойная кислота
Пример 711. 3-({[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 712. 3-{2-[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 713. 3-[({6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил)окси] бензойная кислота
Пример 714. 3-(2-{6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 715. 3-(6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилокси)бензойная кислота
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6ЬЬ на продукт из Синтеза 6Ь£, на Стадии А.
ЖХ/МС (С42Н40Ы4О7) 711 [М-Н]-; КТ 1.27 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н40Ы4О7 [М+2Н]2+ рассчитано: 713.2970 [М+2Н]2+ найдено: 713.2962
Пример 716. 3-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2оксоэтил}бензойная кислота
Пример 717. 3-({[6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 718. 3-{2-[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3К)-3-метил-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 719. 3-[({6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил)окси]бензойная кислота
Пример 720. 3-(2-{6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 721. 4-(6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонилокси)бензойная кислота
Методика соответствует методике примера 709 с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на бензил 4-гидроксибензоат.
ЖХ/МС (С46Н47Ы5О8) 798 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
- 95 032301
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н47№08 [М+Н]+ рассчитано: 798.3497 [М+Н]+ найдено: 798.3475
Пример 722. 4-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]-2 -оксоэтил } бензойная кислота
Пример 723. 4-({[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 724. 4-{2-[6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2оксоэтил}бензойная кислота
Пример 725. 4-[({6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил)окси] бензойная кислота
Пример 726. 4-(2-{6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 727. 4-({ [6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 728. 4-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3В)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 729. 4-({[6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 730. 4-{2-[6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3В)-3-метил-
3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 731. 4-[({6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил)окси]бензойная кислота
Пример 732. 4-(2-{6-[4-(Дибутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(3В)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 733. 3-(6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилокси)бензойная кислота
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 6Ь£, на Стадии А.
ЖХ/МС (С47Н50№07) 811 [М+Н]+; ВТ 2.16 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н50№07 [М+2Н]2+ рассчитано: 406.1943 [М+2Н]2+ найдено: 406.1944
Пример 734. 3-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 735. 3-(6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилокси)бензойная кислота
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на продукт из Синтеза 6ее, на Стадии А.
ЖХ/МС (С47Н50№06) 795 [М+Н]+; ВТ 1.4 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н50№06 [М+2Н]2+ рассчитано: 398.1969 [М+2Н]2+ найдено: 398.1985
Пример 736. 3-{2-[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин- 96 032301
2(1Н)-ил]-2 -оксоэтил } бензойная кислота
Пример 737. 3-[({6-[4-(Днбутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил}карбонил)окси]бензойная кислота
Пример 738. 3-(2-{6-[4-(Днбутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 739. 4-({ [6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 740. 4-{2-[6-{4-[(4-Гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7{[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота
Пример 741. 4-({[6-{1,5-Днметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}окси)бензойная кислота
Пример 742. 4-{2-[6-{1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]-2 -оксоэтил } бензойная кислота
Пример 743. 4-[({6-[4-(Днбутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил}карбонил)окси]бензойная кислота
Пример 744. 4-(2-{6-[4-(Днбутилкарбамоил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота
Пример 745. 5-(2-Ацетил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 746. 5-(2-Ацетил-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 747. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 748. 5-(2-Ацетил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-6]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 749. 5-(2-Ацетил-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 750. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 751. 5-(2-Ацетил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(пиридин-4-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 752. 5-(2-Ацетил-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 753. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 754. 5-(2-Ацетил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-N,N-дифенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 755. 5-(2-Ацетил-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-6-ил)-1,2-диметил-N,N-дифенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 756. 1,2-Днметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-N,N-дифенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 757. 5-(2-Ацетил-7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5-ил)-Ыфенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 758. 5-(2-Ацетил-7-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохннолин-6-ил)-1,2-диметил-N-(1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
- 97 032301
Пример 759. 1,2-Диметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-6-ил)-А-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-А-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 760. 5-(2-Ацетил-7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-А-фенил-А-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 761. 5-(2-Ацетил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2-диметил-А-фенил-А-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 762. 1,2-Диметил-5-(2-метил-7-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-6-ил)-А-фенил-А-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 763. 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 764. 4-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 765. 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(пиридин-4-ил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 766. 4-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(пиридин-4-ил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 767. 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)карбамоил] - 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-{[(3 Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 768. 4-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 769. 4-Метилфенил 6-(1,5-диметил-4-{(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[4-(фосфонокси)фенил]карбамоил}-1Н-пиррол-2-ил)-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 770. 4-Метилфенил 6-(1-{(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[4-(фосфонокси)фенил]карбамоил}5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 771. 4-Метилфенил 6-(1,5-диметил-4-{[4-(фосфонокси)фенил](пиридин-4-ил)карбамоил}1Н-пиррол-2-ил)-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 772. 4-Метилфенил 7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-6-(1-{[4-(фосфонокси)фенил](пиридин-4-ил)карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 773. 4-Метилфенил 6-(1,5-диметил-4-{(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)[4(фосфонокси)фенил]карбамоил}-1Н-пиррол-2-ил)-7-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 774. 4-Метилфенил 6-(1-{(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)[4-(фосфонокси)фенил]карбамоил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил)-7-{[(3Ξ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Пример 775. 2-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 3-(2-гидроксифенил)Ν,Ν-диметилпропанамид.
ЖХ/МС (С46Н49А5О6) 768 [М+Н]+; КТ 2.51 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΞΙ+):
Эмпирическая формула: С46Н49А5О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 384.6914 [М+2Н]2+ найдено: 384.6929
Пример 776. 3-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 3-(3-гидроксифенил)-А
- 98 032301 диметилпропанамид.
ЖХ/МС (С46Н4<МО6) 768 [М+Н]+; КТ 2.50 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н49^О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 384.6914 [М+2Н]2+ найдено: 384.6913
Пример 777. 5-{7-[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Стадия А: №[4-(Бензилокси)фенил]-5-{7-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы, 1,2-триметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Раствор соединения из Синтеза 6Ье (50 мг, 0.05 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (48 мкл, 0.27 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С. К раствору добавляют фенилацетилхлорид (8 мкл, 0.06 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1М водным гидроксидом натрия, и затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г Кеб18ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 10 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С51Н53^О4) 800 [М+Н]+; КТ 1.26 (Метод В)
Стадия В: 5-{ 7-[(3 8)-3 -[(диметиламино )метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-М-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
К раствору вещества из Стадии А (30 мг, 0.04 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Рб/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит с дальнейшим элюированием метанолом, и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г Кеб18ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 7 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С44Н47^О4) 710 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 710.3701 [М+Н]+ найдено: 710.3702
Пример 778. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ь£.
ЖХ/МС (С47Н52Ы6О4) 765 [М+Н]+; КТ 1.08 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н52^О4 [М+Н]+ рассчитано: 765.4123 [М+Н]+ найдено: 765.4141
Пример 779. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол3-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьс.
ЖХ/МС (С47Н5^5О5) 766 [М+Н]+; КТ 1.08 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н51^О5 [М+Н]+ рассчитано: 766.3963 [М+Н]+ найдено: 766.3982
Пример 780. №Этил-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол3-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6£.
ЖХ/МС (С47Н5^5О5) 766 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н51^О5
- 99 032301 [М+Н]+ рассчитано: 766.3963 [М+Н]+ найдено: 766.3967
Пример 781. №(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-пропил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой продукта из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6д.
ЖХ/МС (С4811.Л.О.) 780 [М+Н]+; КТ 1.19 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н53^О5 [М+Н]+ рассчитано: 780.4119 [М+Н]+ найдено: 780.4101
Пример 782. 5-{7-[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол3-карбоксамид
ЖХ/МС (С38Н40Е3^О4) 688 [М+Н]+; КТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула:
[М+Н]+ рассчитано: 688.3105 [М+Н]+ найдено: 688.3094
Пример 783. №(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Нпиррол-3 -карбоксамид
ЖХ/МС 743 [М+Н]+; КТ 1.09 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н45^О4Е3 [М+2Н]2+ рассчитано: 372.1800 [М+2Н]2+ найдено: 372.1801
Пример 784. 4-Бромфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 4-Бромфенил 6-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору соединения из Синтеза 6Ьа (108 мг, 0.11 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.1 мл, 0.57 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трифосген (34 мг, 0.11 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1М водной НС1. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. К раствору этого твердого вещества в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат калия (152 мг, 1.1 ммоль), ОМАР (13 мг, 0.11 ммоль) и 4-бромфенол (98 мг, 0.57 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г КеФ8ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 5 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт (79 мг, 0.09 ммоль).
ЖХ/МС (С.;Н,;Вг\.О6) 922 [М+Н]+; КТ 1.50 (Метод В)
Стадия В: 4-Бромфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Продукт из Стадии А растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору по каплям добавляют трихлорид бора (5 экв.). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь адсорбируют на изолют и очищают с помощью хроматографии (СотЫИакй К£, 12 г Ке±8ер™ силикагелевый картридж) при элюировании в градиенте дихлорметан - 5 % метанол в дихлорметане с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (СЧВ.ВгХ.О..) 832 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С^Н^Ю^г [М+2Н]2+ рассчитано: 416.6388 [М+2Н]2+ найдено: 416.6374
Пример 785. 4-Метилфенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
- 100 032301
К раствору продукта из Синтеза 6сЬ (50 мг, 0.09 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (38 мкл, 0.19 ммоль) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 4-метилфенилхлорформиат (15 мкл, 0.1 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, затем последовательно промывают 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИак! К£, 12 г КеЛ8ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 5 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С42Н42Н4О4) 667 [М+Н]+; КТ 1.50 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдгНгЩОд [М+Н]+ рассчитано: 667.3279 [М+Н]+ найдено: 667.3287
Пример 786. 4-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Стадия А: 6-{ 1,5-Диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонилхлорид
К раствору продукта из Синтеза 6сЬ (300 мг, 0.56 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.29 мл, 1.69 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляют трифосген (167 мг, 0.56 ммоль) и смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1М водной НС1 и сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает желтое твердое вещество, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки и предполагая количественное превращение.
ЖХ/МС (С^Н^СШ^) 595 [М+Н]+; КТ 1.41 (Метод В)
Стадия В: 4-Цианофенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору карбамоилхлорида из Стадии А (50 мг, 0.072 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (50 мг, 0.36 ммоль) и 4-гидроксибензонитрил (10 мг, 0.086 ммоль). После нагревания при 60°С в течение прибл. 16 ч реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, затем разбавляют этилацетатом и последовательно промывают 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме, и очищают с помощью препаративной ЖХВР с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С^Н^ОЭ 678 [М+Н]+; КТ 1.41 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: СдгН^^Од [М+Н]+ рассчитано: 678.3075 [М+Н]+ найдено: 678.3086
Пример 787. 3-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2- карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на
3- (3-гидроксифенил)-N,N-диметилпропанамид.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 752 [М+Н]+; КТ 1.39 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н49NзОз [М+2Н]2+ рассчитано: 376.6940 [М+2Н]2+ найдено: 376.6930
Пример 788. 4-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
2- карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на
3- (4-гидроксифенил)-N,N-диметилпропанамид.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 752 [М+Н]+; КТ 1.38 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н49NзОз [М+2Н]2+ рассчитано: 376.6940 [М+2Н]2+ найдено: 376.6926
Пример 789. 1Н-Индол-5-ил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 786 с заменой 4-гидроксибензонитрила на Стадии В на 1Н-индол-5-ол.
ЖХ/МС (С^Щ^ОД 692 [М+Н]+; КТ 1.41 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
- 101 032301
Эмпирическая формула: С43Н4^5О4 [М+Н]+ рассчитано: 692.3231 [М+Н]+ найдено: 692.3210
Пример 790. Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (С41Н46^О5) 675 [М+Н]+; КТ 1.45 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н4&Ы4О5 [М+Н]+ рассчитано: 675.3541 [М+Н]+ найдено: 675.3548
Пример 791. Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (С45Н53Ц5Об) нет ионизации; КТ 1.28 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С-|5Н53Х5О6 [М+Н]+ рассчитано: 760.4069 [М+Н]+ найдено: 760.4078
Пример 792. №Циклогексил-6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилизоцианат.
ЖХ/МС (С41Н47^О4) 674 [М+Н]+; КТ 1.34 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С41Н47^О4 [М+Н]+ рассчитано: 674.3701 [М+Н]+ найдено: 674.3696
Пример 793. №Циклогексил-6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилизоцианат.
ЖХ/МС (С45Н5^6О5) нет ионизации; КТ 1.18 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н5^6О5 [М+Н]+ рассчитано: 759.4228 [М+Н]+ найдено: 759.4192
Пример 794. 5-[2-(2-Циклогексилацетил)-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы, 1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на 2-циклогексилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С46Н55^О5) нет ионизации; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н55^О5 [М+Н]+ рассчитано: 758.4276 [М+Н]+ найдено: 758.4247
Пример 795. 5-[2-(2-Циклогексилацетил)-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой фенилацетилхлорида на 2-циклогексилацетилхлорид.
ЖХ/МС (С42Н4^4О4) 673 [М+Н]+; КТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С42Н4^4О4 [М+Н]+ рассчитано: 673.3748
- 102 032301 [М+Н]+ найдено: 673.3741
Пример 796. Циклопентил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на циклопентилхлорформиат.
ЖХ/МС (С44Н5^5О6) 746 [М+Н]+; ВТ 1.24 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: СИН51ЩО6 [М+Н]+ рассчитано: 746.3912 [М+Н]+ найдено: 746.3891
Пример 797. (1В,28,5В)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на (1В,28,5В)-5-метил-2-(пропан-2ил)циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (С4.Н. \,О6) 816 [М+Н]+; ВТ 1.47 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε3Η):
Эмпирическая формула: С49Н61Ы5О6 [М+Н]+ рассчитано: 816.4695 [М+Н]+ найдено: 816.4717
Пример 798. 5-{2-[2-(Адамантан-1-ил)ацетил]-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьа, и с заменой фенилацетилхлорида на 2-(адамантан-1-ил)ацетилхлорид.
ЖХ/МС (С50Н,.\,О,) 810 [М+Н]+; ВТ 1.32 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С50Н59Х5О5 [М+Н]+ рассчитано: 810.4589 [М+Н]+ найдено: 810.4586
Пример 799. М-(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[2-(пиперидин-1-ил)ацетил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Стадия А: М-[4-(Бензилокси)фенил]-Ы,1,2-триметил-5-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-[2-(пиперидин-1-ил)ацетил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 карбоксамид
К раствору соединения из Синтеза 6ЬЬ (50 мг, 0.08 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (30 мг, 0.08 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (41 мкл, 0.23 ммоль, 3 экв.) и 2-(пиперидин-1-ил)уксусную кислоту (13 мг, 0.09 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫЕ1а811 Вг, 4 г Веб18ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 10 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С48Н53^О4) нет ионизации; ВТ 1.29 (Метод В)
Стадия В: №(4-Гидроксифенил)-^1,2-триметил-5-{7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил]-2-[2-(пиперидин-1-ил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
К раствору продукта из Стадии А (30 мг, 0.04 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Рб/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, элюируют метанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С41Н47^О4) 674 [М+Н]+; ВТ 1.09 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕΜ+):
Эмпирическая формула: С41Н47^О4 [М+2Н]2+ рассчитано: 337.6887 [М+2Н]2+ найдено: 337.6887
Пример 800. (1г,4г)-4-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
- 103 032301
Стадия А: (1г,4г)-4-{ [(трет-Бутокси)карбонил]амино}циклогексилхлорформиат
Трифосген (69 мг, 0.23 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору по каплям добавляют раствор трет-Бутил №(4-гидроксициклогексил)карбамата (100 мг, 0.46 ммоль) и триэтиламина (0.06 мл, 0.46 ммоль, 2 экв.) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем повторно растворяют/суспендируют в дихлорметане и фильтруют. Фильтрат (2 мл) непосредственно применяют на следующей стадии, предполагая количественное превращение.
Стадия В: (1г,4г)-4-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}циклогексил 6-(4-{ [4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7-[(3К)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Раствор продукта из Синтеза 6ЬЬ (50 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (3 мл) охлаждают до 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (54 мкл, 0.39 ммоль) и раствор продукта из Стадии А (0.49 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают последовательно 1М водным гидроксидом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЫИакй К£, 4 г Ке418ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 3 % метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С53Н61^О7) 780 [М-Вос+Н]+; КТ 1.60 (Метод В)
Стадия С: (1г,4г)-4-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта из Стадии В (96 мг, 0.11 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% Ρά/С (каталитическое количество) и смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение прибл. 16 ч. Смесь фильтруют через целит, элюируют метанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (СотЬгИакй К£, 4 г Ке418ер™ силикагелевый картридж; дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане) дает целевой продукт.
ЖХ/МС (С\.11,,\,О ) 790 [М+Н]+; КТ 1.43 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н55^О7 [М+Н]+ рассчитано: 790.4174 [М+Н]+ найдено: 790.4166
Пример 801: Гидрохлорид (1г,4г)-4-аминоциклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата
Продукт из примера 800 (48 мг, 0.06 ммоль) растворяют в 4М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением твердого вещества, которое суспендируют в эфире и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Твердое вещество фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением целевого продукта.
ЖХ/МС (С41Н47^О5) 690 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н47К5О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 345.6861 [М+2Н]2+ найдено: 345.6864
Пример 802. (1г,4г)-4-(Диметиламино)циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
К раствору продукта из примера 801 (20 мг, 0.03 ммоль, 1 экв.) в метаноле (2 мл) добавляют параформальдегид (4 мг, 0.14 ммоль), уксусную кислоту (8 мкл, 0.14 ммоль, 5 экв.) и цианоборогидрид натрия (9 мг, 0.14 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 ч. Реакцию гасят путем добавления воды (1 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают последовательно водой, и солевым раствором, и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной ЖХВР (Н2О-ТФУ/ацетонитрил; градиентное элюирование) дает целевой продукт
ЖХ/МС (С43Н5^5О5) 718 [М+Н]+; КТ 1.10 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н5^5О5 [М+2Н]2+ рассчитано: 359.7018 [М+2Н]2+ найдено: 359.7017
Пример 803. 4-(№Метилацетамидо)фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4
- 104 032301 тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на Ы-(4-гидроксифенил)-Ы-метилацетамид.
ЖХ/МС (С48Н52Ы6О7) 825 [М+Н]+; ВТ 1.07 (Метод В)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С48Н52Ы6О7 [М+2Н]2+ рассчитано: 413.2022 [М+2Н]2+ найдено: 413.2031
Пример 804. 4-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3В)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 709 с заменой продукта из Синтеза 6Ьа на Стадии А на продукт из Синтеза 6ЬЬ, и с заменой бензил 3-гидроксибензоата из Стадии В на 3-(4-гидроксифенил)-Ыдиметилпропанамид.
ЖХ/МС (С46Н49Ы5О6) 384 [М+2Н]2+; ВТ 2.49 (Метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С46Н49Ы5О6 [М+2Н]2+ рассчитано: 384.6914 [М+2Н]2+ найдено: 384.6933
Пример 805. Гидрохлорид толил 6-[4-[(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-(4гидроксифенил)карбамоил] - 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-[(3 8)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилата
Стадия А: Бензил 7-формил-6-(4-этоксикарбонил-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоксилат
К раствору 1.3 г этил 1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (7.97 ммоль) в 15 мл Ν,Νдиметилацетамида последовательно добавляют 2.5 г бензил 6-бром-7-формил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоксилата (6.64 ммоль), 1.3 г ацетата калия (13.3 ммоль), и затем загрузку перемешивают в атмосфере аргона в течение 20 мин. Затем добавляют 0.2 г палладиевого катализатора Р6С12(РРй3)2 (0.33 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 4.5 ч. Температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды и затем смесь разбавляют этилацетатом. После фильтрования органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/этилацетат). Указанный в заголовке продукт получают в виде желтой пены.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 9.78 (8, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.45-7.3 (т, 5Н), 7.32 (8, 1Н), 6.39 (8, 1Н), 5.14 (8, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 3.31 (8, 3Н), 2.93 (ί, 2Н), 2.55 (8, 3Н), 1.25 (ί, 3Н)
Стадия В: 2-Бензилоксикарбонил-6-(4-этоксикарбонил-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-7-карбоновая кислота
Приготавливают раствор, содержащий 1.3 г соединения, полученного на Стадии А, (2.82 ммоль) и
2.4 мл (22.6 ммоль) 2-метил-2-бутена в смеси, состоящей из 2.5 мл ацетона и 2.5 мл тетрагидрофурана. По каплям при 0°С добавляют 20 мл водного раствора, содержащего смесь 0.64 г №1С1О2 (7.05 ммоль) и
1.4 г NаНРО4 (9.88 ммоль). Загрузку затем энергично перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют для удаления ацетона и тетрагидрофурана. Добавляют этилацетат и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученную желтую пену затем используют без очистки каким-либо иным способом.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 12.75 (т, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.44-7.3 (т, 5Н), 7.14 (8, 1Н), 6.2 (8, 1Н), 5.14 (8, 2Н), 4.67 (т, 2Н), 4.15 (ц, 2Н), 3.67 (т, 2Н), 3.21 (8, 3Н), 2.86 (т, 2Н), 2.49 (8, 3Н), 1.24 (1, 3Н)
Стадия С: Бензил 6-(4-этоксикарбонил-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-7-[(38)-3-(морфолинометил)3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
К раствору 1.5 г соединения, полученного на Стадии В, (2.49 ммоль) в 13 мл дихлорметана добавляют 0.636 г 4-[[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил]морфолина (2.74 ммоль), 1.1 мл Ν,Ν,Νтриэтиламина (7.47 ммоль), 0.51 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕЭС) (2.99 ммоль) и затем 0.4 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (2.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем разбавляют смесью дихлорметана и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/этилацетат). Продукт получают в виде белой пены.
+ ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7.4-7.3 (т, 5Н), 7.25-7.15 (48, 2Н), 7.2-6.9 (т, 4Н), 6.32/6.28/6.1 (3Ь8, 1Н), 5.15 (38, 2Н), 5.15/4.85/3.7 (3т, 1Н), 5-4 (т, 2Н), 4.7 (т, 2Н), 4.1 (т, 2 Н), 3.78/3.6 (2т, 2Н), 3.6-
3.4 (т, 4Н), 3.45/3.39/3.2 (38, 3Н), 3-2.45 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 2.5-1.9 (4т, 4Н), 2.5/2.41/2.05 (4Ь8, 3Н), 2.35- 105 032301
1.7 (т, 2Н), 1.2/1.1 (3ΐ, 3Н) 13С ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 130/125, 129-126, 128, 110, 66.5, 66.5, 59, 57.5, 53.5, 49.5/44.5/43, 45.5, 44.5/41, 41.5, 31.5, 30/29, 28, 15, 11.5
Стадия Ό: 1,2-Диметил-5-[7-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоновая кислота
К раствору 1.1 г соединения, полученного на Стадии С, (1.59 ммоль) в 8 мл этанола добавляют 0.9 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия (4.77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч при 80°С и выполняют второе добавление 0.9 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия. После выдерживания смеси в течение 24 ч при такой же температуре эту операцию осуществляют второй раз. Затем этанол упаривают и реакционную смесь разбавляют водой, и затем добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты до достижения рН 7. После экстрагирования водной фазы дихлорметаном органические фазы объединяют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.2-6.9 (т, 4Н), 7.05/7 (2*8, 2Н), 6.31/6.25/6.1 (3*8, 1Н), 5.1/4.85/3.7 (3*т, 1Н), 4.15/4.1 (т, 2Н), 3.91/3.81 (Ь8+бб, 2Н), 3.6-3.4 (т, 4Н), 3.4/3.35/3.15 (3*8, 3Н), 3-2.9 (т, 2Н), 2.9-1.9 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.5/2.4/1.98 (3*8, 3Н), 2.5-1.9 (т, 6Н) 13С ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 130/125, 129-126, 110.5, 66.5, 57/54, 49.5/44.5/43, 47.5, 44, 43.5, 32, 30, 29, 11.5
Стадия Е: 1,2-Диметил-5-[2-(4-метилфенокси)карбонил- 7-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору 0.35 г соединения, полученного на Стадии Ό, (0.66 ммоль) в 1 мл диоксана при 0°С добавляют 0.33 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия (0.66 ммоль) и несколькими порциями каждого, 0.106 мл п-толилхлорформиата (0.73 ммоль) и 0.36 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия (0.73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды и затем разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Водную фазу подкисляют и затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.
Полученный остаток вносят в 12 мл метанола и 3.2 мл 1 н. водного раствора гидроксида калия (3.26 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин. После добавления 0.1 н. водного раствора соляной кислоты до достижения рН 4 смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток затем вносят в смесь дихлорметана и изопропилового эфира. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое затем используют без очистки каким-либо иным способом.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-б.) δ м.д.: 11.5 (Ь8, 1Н), 7.28 (Ь8, 1Н), 7.2-6.9 (т, 4Н), 7.2 (Ьб, 2Н), 7.02 (Ьб, 2Н), 6.88 (Ь8, 1Н), 6.35/6.28/6.12 (3*8, 1Н), 5.11/4.85/3.7 (3*т, 1Н), 4.85-4.65 (т, 2Н), 4.8-4.1 (т, 2Н), 4.2-3.6 (т, 2Н), 3.6-3.4 (т, 4Н), 3.45/3.4/3.18 (3*8, 3Н), 3-1.8 (т, 2Н), 2.97 (мл, 2Н), 2.5/2.41/1.99 (4*8, 3Н), 2.5-1.9 (4*т, 4Н), 2.35/2.18 (2*т, 2Н), 2.25 (Ь8, 3Н) 13С ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 130, 129, 129-126, 125, 122, 110.5, 66.5, 58, 54, 49.5/44/43, 45.5, 44.5/41.5, 41.5, 32, 30-29, 28, 20.5, 11
Стадия Г: Гидрохлорид толил 6-[4-[(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-(4-гидроксифенил)карбамоил] - 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-7-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилата
К раствору 0.232 г соединения, полученного на Стадии Е, (0.35 ммоль) в 9 мл дихлорэтана добавляют 0.05 мл 1-хлор-Ы,А2-триметилпроп-1-ен-1-амина (0.385 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем добавляют 0.131 г 4-[4-[третбутил(диметил)силил]оксианилино]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (0.385 ммоль, продукт из Синтеза 3ί). Загрузку перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметана и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем используют без очистки каким-либо иным способом.
К раствору полученного таким образом соединения в 1.8 мл тетрагидрофурана добавляют 0.53 мл 1 н. раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (13.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем разбавляют смесью дихлорметана и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и затем органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Полученное таким образом твердое вещество превращают в форму гидрохлорида, растворенную в смеси ацетонитрила и воды, фильтруют и затем лиофилизуют для выделения указанного в заголовке продукта.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι/ΡΙΑ/ΒΡ и МС/МС):
- 106 032301
Эмпирическая формула: С32Н33N7О6 [М+Н]+ рассчитано: 872.4130 [М+Н]+ найдено: 872.4130
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено) %С=68.75:68.07; %Н=5.99:5.90; %Ν=10.79:10.68; %С1-=3.90:3.84
Пример 806. Х-(4-Гидроксифенил)-5-(2-|(28)-2-гидрокси-2-фенилацетил|-6-{|(3К)-3-метил-3.4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 807. Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьс, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (С^Н^^ОД 774 [М+Н]+; КТ 1.22 (Метод В)
Пример 808. Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3К)-3-[3 -(морфолин-4-ил)пропил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на продукт из Синтеза 6Ьй; и с заменой фенилацетилхлорида на Стадии А на фенилхлорформиат.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 782 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В)
Пример 809. Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-7-[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Методика соответствует методике примера 777 с заменой соединения из Синтеза 6Ье на Стадии А на соединение из Синтеза 6Ьй, и с заменой фенилацетилхлорида на циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 788 [М+Н]+; КТ 1.21 (Метод В)
Пример 810. Фенил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-[3(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Пример 811. Циклогексил 6-{1,5-диметил-4-[метил(фенил)карбамоил]-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат
Методика соответствует методике примера 114 с заменой продукта из Синтеза 6сЬ на продукт из Синтеза 6сй, и с заменой фенилхлорформиата на циклогексилхлорформиат.
ЖХ/МС (СЩ^ОД 772 [М+Н]+; КТ 1.33 (Метод В)
Фармакологическое исследование
Пример А. Ингибирование Вс1-2 с использованием методики поляризации флуоресценции
Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Меченый белок Вс1-2 (Ык1ад-Вс1-2 такой, что Вс1-2 соответствует ИшРгоЖВ® первичному номеру доступа: Р10415), в конечной концентрации 2.50х10-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Екюгексет-КЕЮЛОЕККМЛОЭЕХЛОУ) в конечной концентрации 1.00х10-8 М в буферном растворе (Нерек 10 мМ, №1С1 150 мМ, Т\гееп20 0.05%, рН 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 ч измеряют поляризацию флуоресценции.
Результаты выражены в 1С50 (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в таблице ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения ингибируют взаимодействие между белком Вс1-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
Пример В. Ιη νίΐτο цитотоксичность
Исследования цитотоксичности осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли К84;11 и на линии клеток мелкоклеточной карциномы легких Н146. Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 ч. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, анализа микрокультур с использованием тетразолия (Сапсег Кек., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в 1С50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в таблице ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения являются цитотоксичными.
- 107 032301 !С50 ингибирования Вс1-2 (исследование с использованием поляризации флуоресценции) и цитотоксичности для клеток К84;11
1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С50 (нМ) МТТК84;11
Пример 1 13 140
Пример 2 397 > 1880
Пример 3 18 236
Пример 4 9.2 71
Пример 5 43 70
Пример 6 95 > 1880
Пример 7 72% @3.3 мкМ 1080
Пример 8 7.3 98
Пример 9 9.0 125
Пример 10 127 н.д.
Пример 11 22 763
Пример 12 43 759
Пример 13 108 729
Пример 14 7.9 27
Пример 15 19 93
Пример 16 6.0 27
Пример 17 91 1760
Пример 18 38 1290
Пример 19 47 774
Пример 20 20 > 150
Пример 21 14 112
Пример 22 70 > 150
Пример 23 13 61
Пример 24 19 > 150
Пример 25 29 144
Пример 26 30 86
Пример 27 83 н.д.
Пример 28 23 > 150
Пример 29 28 > 150
Пример 30 16 119
Пример 31 7.4 ИЗ
Пример 32 47 141
Пример 33 33 460
Пример 34 4.9 19
Пример 35 4.7 8.5
Пример 36 4.8 6.2
Пример 37 4.9 18
Пример 38 23 532
Пример 39 14 106
Пример 40 3.6 34
Пример 41 26 78
Пример 42 38 > 150
Пример 43 77 502
Пример 44 13 443
Пример 45 15 20
Пример 46 3.7 2.8
Пример 47 12 45
Пример 48 8.7 40
Пример 49 23 58
Пример 50 18 26
Пример 51 5.5 23
Пример 52 3.8 56
Пример 53 2.4 5.0
Пример 54 4.0 2.4
Пример 55 16 372
Пример 56 3.8 59
Пример 57 65 1250
Пример 58 4.2 3.3
Пример 59 3.2 6.8
- 108 032301
Пример 60 5.9 46
Пример 61 4.4 85
Пример 62 20 ИЗ
Пример 63 4.4 12
Пример 64 27 204
Пример 65 6.5 51
Пример 66 16 80
Пример 67 9.4 51
Пример 68 2.9 1.8
Пример 69 3.1 3.46
Пример 70 5.1 9.8
Пример 71 3.7 9.9
Пример 72 21 229
Пример 73 4.3 36
Пример 74 6.1 94
Пример 75 4.0 6.2
Пример 76 24 > 150
Пример 77 4.0 84
Пример 78 4.4 142
Пример 79 5.6 > 150
Пример 80 5.5 71
Пример 81 21 > 150
Пример 82 17 > 150
Пример 83 15 122
Пример 84 4.9 33
Пример 85 6.1 58
Пример 86 5.5 60
Пример 87 5.1 43
Пример 88 3.5 3.9
Пример 89 3.5 24
Пример 90 6.2 39
Пример 91 7.0 73
Пример 92 20 105
Пример 93 5.1 И
Пример 94 5.6 19
Пример 95 14 115
Пример 96 3.9 9.1
Пример 97 4.9 15
Пример 98 3.8 1.8
Пример 99 5.5 13
Пример 100 3.9 6.5
Пример 101 2.6 31
Пример 102 5.0 75
Пример 103 3.6 46
Пример 104 6.7 65
Пример 105 7.3 31
Пример 106 5.3 38
Пример 107 3.5 6.9
Пример 108 2.7 15
Пример 109 8.6 89
Пример 110 19 329
Пример 111 8.4 64
Пример 112 42 394
Пример 113 3.6 25
Пример 114 3.8 28
Пример 115 3.4 24
Пример 116 21 181
Пример 117 2.5 39
Пример 118 3.4 43
Пример 119 622 > 150
Пример 120 2.5 8.2
Пример 121 2.9 2.8
- 109 032301
Пример 122 2.6 5.4
Пример 123 5.3 8.3
Пример 124 12 50
Пример 125 8.7 49
Пример 126 5.9 5.2
Пример 127 3.3 6.4
Пример 128 3.5 8.2
Пример 129 3.3 39
Пример 130 3.1 36
Пример 131 4.0 И
Пример 132 4.6 32
Пример 133 7.0 8.2
Пример 134 4.3 2.0
Пример 135 8.4 99
Пример 136 6.7 24
Пример 137 9.4 47
Пример 138 12 114
Пример 139 5.1 0.84
Пример 140 6.6 4.0
Пример 141 5.9 82
Пример 142 5.5 53
Пример 143 5.5 9.3
Пример 144 4.8 82
Пример 145 4.2 5.5
Пример 146 2.8 6.0
Пример 147 3.2 2.3
Пример 148 3.0 10
Пример 149 и 124
Пример 150 4.3 16
Пример 151 5.3 19
Пример 152 6.5 29
Пример 153 4.2 3.6
Пример 154 3.9 5.9
Пример 155 3.2 2.9
Пример 156 6.8 121
Пример 157 21 > 600
Пример 158 4.6 3.5
Пример 159 8.5 163
Пример 160 6.9 86
Пример 161 68 > 150
Пример 162 33 > 150
Пример 163 27 > 150
Пример 164 14 > 150
Пример 165 18 > 150
Пример 166 6.4 58
Пример 167 6.5 20
Пример 168 5.7 6.6
Пример 169 3.3 3.0
Пример 170 12 491
Пример 171 5.1 63
Пример 172 3.4 28
Пример 173 55 > 600
Пример 174 5.9 407
Пример 175 4.2 90
Пример 176 78 н.д.
Пример 185 3.7 4.5
Пример 186 2.5 4.5
Пример 187 3.0 4.6
Пример 197 26 > 150
Пример 211 3.4 6.9
Пример 214 2.7 4.1
- 110 032301
Пример 392
Пример 709
Пример 804
Цример 778
Пример 779
Пример 780
Пример 799
Пример 800
Пример 801
Пример 577
Пример 579
Пример 591
Пример 629
Пример 631
Пример 633
Пример 634
Пример 448
Пример 474
Пример 476
Пример 488
Пример 489
Пример 560
Пример 564
Пример 573
Пример 216
Пример 232
Пример 783
Пример 784
Пример 785
Пример 786
Пример 787
Пример 788
Пример 789
Пример 790
Пример 791
Пример 792
Пример 793
Пример 794
Пример 795
Пример 796
Пример 733
Пример 735
Пример 775
н.д.: не определено
Для частичных ингибиторов указано процентное значение ингибирования поляризации флуорес- 111 032301 ценции для приведенной концентрации исследуемого соединения. Соответственно, 72% @3.3 мкМ означает, что 72%-ное ингибирование поляризации флуоресценции наблюдается для концентрации исследуемого соединения, равной 3.3 мкМ.
Пример С. Индукция активности каспазы ΐη у1уо
Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84;11.
1х107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации животные перорально получают лечение различными соединениями. Через 16 ч после введения опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.
Данное ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (1)1:У1)-азная активность, Рготеда). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз ΐη у1уо в опухолевых клетках К84;11.
Пример Ό: Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 ΐη у1уо
Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84;11.
1х107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения опухолевые массы извлекают и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.
Количественное определение осуществляют с использованием исследования Мезо 8са1е Ещсоуегу (М81У) ЕЫ8Л рЫГотт, которое предназначено для проведения специфического анализа на расщепленную форму каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз ΐη у1уо в опухолевых клетках К84;11.
Пример Е: Антиопухолевая активность ΐη у1уо
Антиопухолевую активность соединений изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84;11.
1х107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации, когда опухолевая масса достигнет приблизительно 150 мм, мышей лечат пероральным путем различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель, или два введения в неделю в течение двух недель). Опухолевую массу измеряют дважды в неделю с начала лечения.
Полученные результаты, следовательно, показывают, что соединения изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухолей в течение периода лечения.
Пример Е: Фармацевтическая композиция:
Таблетки
Соединение, выбранное из Примеров 1 - 811, из расчета на 1000 таблеток, содержащих его в дозировке 5 мг 5 г Пшеничный крахмал20
Маисовый крахмал20
Лактоза30 г
г г
Стеарат магния
Силикагель
Г идроксипропилцеллюлоза

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 112 032301 в которой
    Не! представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, индолизин или 1,2-диметил-1Н-пиррол,
    Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (СгС^алкил-ХКцК или группу (С1С4)алкил-ОК6,
    К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К1 и К2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкильную группу,
    К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
    К4 представляет собой арильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, где один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
    К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу,
    К6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    К7 представляет собой группу, выбранную из К'7, К'7-СО-, К'7-О-СО-, NК'7К7-СО-, К'7-8О2-, К'7NК7-8О2-, где К'7 и К7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из:
    (1) пиридинильной, 1,3-тиазолильной группы, необязательно замещенной пиразин-2-ильной группой, пирроло[2,3-Ь]пиридинильной группой, 1,3-бензодиоксолильной группой, (й) фенильной группы, фенилоксигруппы, фениламиногруппы или фенилтиогруппы, где фенил и фенилоксигруппы необязательно замещены одним или двумя атомами галогена, выбранными из хлора или фтора, или группой, выбранной из метильной группы, [2-(морфолин-4-ил)этил]аминогруппы, [2(диметиламино)этил] аминогруппы, [2-(диметиламино)этокси] группы, диметиламинометил группы, морфолинил-СН2 группы, (4-метилпиперазин-1-ил)-СН2 группы, трифторметокси группы; метоксигруппы; циано группы или (4-метилпиперазин-1-ил) группы;
    (ш) фенилкарбамоильной группы, (ιν) циклогексил или адамантанил группы, (ν) пиперидил группы, (νι) бензилоксигруппы, (νΐΐ) -Ν! или гидрокси, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, которая необязательно замещена фенильной группой, где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами хлора или метоксигруппой, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильную группу, (4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу или гетероарил,
    К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой оксогруппу или атом галогена, р и р' независимо друг от друга означают целые числа, равные 0, 1, 2, 3 или 4, ς=1 или 2 и ς' =1, где арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, циклоалкил означает моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, гетероциклоалкил означает моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, 8О, 8О2 и азота, где бициклическая группа может быть конденсированного или спирокольцевого типа,
    - 113 032301 причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы; линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы; линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы; (С3С6)спиро; линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси; (С1-С6)алкил-8-; гидроксила; оксо; Ν-оксида; нитро; циано; -СООК'; -ОСОК'; -ΝΡ'Ρ; Ρ'ίΌΝΡ-; ХК'КСО-; линейного или разветвленного (С1С6)полигалогеналкила; трифторметокси; (С1-С6)алкилсульфонила; галогена; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; циклоалкила или гетероциклоалкила, где К' и К независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арильную группу, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой с.|=1 и ц'=1.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой с.|=2 и ц'=1.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой Т представляет собой атом водорода, метильную группу, (морфолин-4-ил)метильную группу, 3-(морфолин-4-ил)пропильную группу, диметиламинометильную группу или (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой К3 представляет собой группу, выбранную из фенила, метила, этила, пропила, бутила, 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина или 5-циано-1,2диметил-1Н-пиррола.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой К4 представляет собой фенильную или 4-гидроксифенильную группу.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой К7 представляет собой группу К'7-СОили К'7-О-СО-.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, в которой К'7 представляет собой арил, циклоалкил или (С1-С6)алкил.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.8, в которой К'7 представляет собой нафталиновую, фенильную или индольную группу.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.9, в которой фенильная группа замещена группой, выбранной из (С1-С6)алкила, циано, (С2-С6)алкинила, галогена, (С1-С6)алкокси или -ΝΡ'Ρ.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.9, в которой фенильная группа замещена группой, выбранной из метила, этила, метокси, хлора, брома, циано, 2-диметиламиноэтиламина, этинила, 2диметиламиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амина или диметилкарбамоилэтила.
  12. 12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, в которой р=р'=0.
  13. 13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, которое представляет собой №(4-гидроксифенил)-Ы-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2- фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид;
    фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]- 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    гидрохлорид фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
    гидрохлорид фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
    2-карбоксилата;
    гидрохлорид 4-метилфенил 6-{ 1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3 -ил}-7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
    2-метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4-метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4-хлорфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4-этилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4-цианофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7
    - 114 032301 [(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    2- метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7[(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4-метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    4-хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    4-цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    4-цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    4-{ [2-(диметиламино)этил] амино} фенил 6-{ 1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(пропил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    фенил 6-{4-[бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    А-бутил-А-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
    3- [2-(диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н- пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4- { [2-(диметиламино)этил](метил)амино }фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил] -1,5- диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    4-этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    нафталин-2-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    1Н-индол-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    3- [2-(диметилкарбамоил)этил] фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат;
    4- бромфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(38)-3(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат;
    (1К,4К)-4-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
    4-[2-(диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Нпиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбоксилат или циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3[3-(морфолин-4-ил)пропил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат.
  14. 14. Соединение, которое выбрано из следующего списка:
    - 115 032301 №(4-гидроксифенил)-№-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-{2[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] ацетил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил }-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид, №(4-гидроксифенил)-№-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид, №(4-гидроксифенил)-№-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-{2[4-(морфолин-4-илметил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
    3-[2-(2-{4-[(диметиламино)метил]фенил}ацетил)-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№-(4-гидроксифенил)-№-метил-5,6,7,8тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
    3-[2-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}ацетил)-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-№-(4-гидроксифенил)-№-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид, №(4-гидроксифенил)-№-метил-3-{7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-{2[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид, (1К,4К)-4-{[(трет-бутокси)карбонил]амино} циклогексил 6- {4- [(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-7-[(3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат.
  15. 15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) в которой Не!, К3, К4, К8, К9, р, р', ς и ς' являются такими, как определено для формулы (I) в п.1, и ΑΙΙ< представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, причем сложноэфирную функцию соединения формулы (II) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты, которую затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III) в которой К5 и Т являются такими, как определено для формулы (I) в п.1, с получением соединения формулы (IV)
    О в которой Не!, К3, К4, К5, К8, К9, Т, р, р', ς и ς' являются такими, как определено для формулы (I) в п.1, с соединения формулы (IV) снимают защиту и подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования с получением соединения формулы (I).
  16. 16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая антиапоптотическую активность белка Вс1-2, причем композиция содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-14 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фар мацевтически приемлемыми наполнителями.
    - 116 032301
  17. 17. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственного средства в качестве проапоптотического агента.
  18. 18. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
  19. 19. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственного средства для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-14 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственного средства для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований в комбинации с радиотерапией.
EA201600122A 2013-07-23 2014-07-22 Изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA032301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357276A FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/EP2014/065764 WO2015011164A1 (en) 2013-07-23 2014-07-22 New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600122A1 EA201600122A1 (ru) 2016-07-29
EA032301B1 true EA032301B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=49911606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600122A EA032301B1 (ru) 2013-07-23 2014-07-22 Изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (49)

Country Link
US (3) US9809574B2 (ru)
EP (1) EP3024826B1 (ru)
JP (1) JP6395829B2 (ru)
KR (1) KR102008431B1 (ru)
CN (2) CN109456324B (ru)
AP (1) AP2016008989A0 (ru)
AR (1) AR097009A1 (ru)
AU (1) AU2014295101B2 (ru)
BR (1) BR112016001080B1 (ru)
CA (1) CA2919572C (ru)
CL (1) CL2016000148A1 (ru)
CR (1) CR20160030A (ru)
CU (1) CU24352B1 (ru)
CY (1) CY1121247T1 (ru)
DK (1) DK3024826T3 (ru)
DO (1) DOP2016000009A (ru)
EA (1) EA032301B1 (ru)
ES (1) ES2711371T3 (ru)
FR (1) FR3008977A1 (ru)
GE (1) GEP20207070B (ru)
HK (2) HK1218754A1 (ru)
HR (1) HRP20190277T1 (ru)
HU (1) HUE041443T2 (ru)
IL (1) IL243449A0 (ru)
JO (1) JO3457B1 (ru)
LT (1) LT3024826T (ru)
MA (1) MA38801B1 (ru)
MD (1) MD4793C1 (ru)
ME (1) ME03346B (ru)
MX (1) MX365373B (ru)
MY (1) MY193619A (ru)
NI (1) NI201600016A (ru)
NZ (1) NZ716155A (ru)
PE (1) PE20160241A1 (ru)
PH (1) PH12016500034B1 (ru)
PL (1) PL3024826T3 (ru)
PT (1) PT3024826T (ru)
RS (1) RS58344B1 (ru)
RU (1) RU2689305C2 (ru)
SA (1) SA516370439B1 (ru)
SG (1) SG11201600205XA (ru)
SI (1) SI3024826T1 (ru)
TN (1) TN2016000003A1 (ru)
TR (1) TR201819155T4 (ru)
TW (1) TWI560184B (ru)
UA (1) UA117490C2 (ru)
UY (1) UY35664A (ru)
WO (1) WO2015011164A1 (ru)
ZA (1) ZA201600198B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3445762B1 (en) 2016-04-20 2023-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heterocyclic compounds
BR112020026580A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. (Fem) Compostos, composição farmacêutica e métodos para tratar um paciente
CN112010796B (zh) * 2020-09-17 2022-04-22 浙江大学 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法
WO2023161317A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Les Laboratoires Servier 5-[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl)-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin-6-y l]-1h-pyrrole-3-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their uses as pro-apoptotic agents
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
WO2012162365A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004096774A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
EP1778206A4 (en) * 2004-08-20 2009-08-05 Univ Michigan SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF BCL-2 ANTI-APOPTOSIS FAMILY MEMBERS AND CORRESPONDING USES THEREOF
CA2596522A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novo Nordisk A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid 5-aminopyridin-2-yl esters
MX2009011211A (es) 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
EP2252617A1 (en) 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US7984530B2 (en) 2008-02-14 2011-07-26 Tory Reynolds Pet waste vacuum system and apparatus, disposable liners therefor, and a method of collecting pet waste using same
CN104125954A (zh) * 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US10228738B2 (en) 2011-12-27 2019-03-12 Intel Corporation Methods and systems to control power gates during an active state of a gated domain based on load conditions of the gated domain
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
WO2012162365A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
HK1222856A1 (zh) 2017-07-14
UY35664A (es) 2015-01-30
TW201504228A (zh) 2015-02-01
SA516370439B1 (ar) 2019-06-27
ME03346B (me) 2019-10-20
FR3008977A1 (fr) 2015-01-30
DK3024826T3 (en) 2019-03-04
PH12016500034A1 (en) 2016-03-28
PT3024826T (pt) 2019-01-28
JP6395829B2 (ja) 2018-09-26
RU2016106003A (ru) 2017-08-28
EP3024826B1 (en) 2018-11-14
ZA201600198B (en) 2019-07-31
US20160194304A1 (en) 2016-07-07
IL243449A0 (en) 2016-02-29
US11028070B2 (en) 2021-06-08
US10689364B2 (en) 2020-06-23
WO2015011164A1 (en) 2015-01-29
BR112016001080B1 (pt) 2022-04-05
AR097009A1 (es) 2016-02-10
KR20160033224A (ko) 2016-03-25
ES2711371T3 (es) 2019-05-03
MD4793C1 (ru) 2022-09-30
US20180002313A1 (en) 2018-01-04
MY193619A (en) 2022-10-20
CN105431422A (zh) 2016-03-23
CN109456324A (zh) 2019-03-12
HK1218754A1 (zh) 2017-03-10
MX2016000904A (es) 2016-04-25
US20200262816A1 (en) 2020-08-20
AU2014295101B2 (en) 2018-05-31
CY1121247T1 (el) 2020-05-29
RS58344B1 (sr) 2019-03-29
TN2016000003A1 (en) 2017-07-05
MA38801B1 (fr) 2019-03-29
AP2016008989A0 (en) 2016-01-31
SI3024826T1 (sl) 2019-03-29
SG11201600205XA (en) 2016-02-26
NZ716155A (en) 2019-05-31
JP2016525529A (ja) 2016-08-25
PE20160241A1 (es) 2016-04-30
MD20160018A2 (ru) 2016-07-31
HRP20190277T1 (hr) 2019-04-05
CR20160030A (es) 2016-03-09
DOP2016000009A (es) 2016-03-15
US9809574B2 (en) 2017-11-07
LT3024826T (lt) 2019-02-25
MA38801A1 (fr) 2018-05-31
CL2016000148A1 (es) 2016-08-12
CN105431422B (zh) 2019-08-30
MD4793B1 (ru) 2022-02-28
TR201819155T4 (tr) 2019-01-21
EP3024826A1 (en) 2016-06-01
MX365373B (es) 2019-05-31
AU2014295101A1 (en) 2016-02-04
KR102008431B1 (ko) 2019-08-07
UA117490C2 (uk) 2018-08-10
CN109456324B (zh) 2022-04-22
GEP20207070B (en) 2020-02-25
TWI560184B (en) 2016-12-01
HUE041443T2 (hu) 2019-05-28
CA2919572A1 (en) 2015-01-29
CA2919572C (en) 2017-06-20
JO3457B1 (ar) 2020-07-05
EA201600122A1 (ru) 2016-07-29
BR112016001080A2 (ru) 2017-07-25
PL3024826T3 (pl) 2019-05-31
CU24352B1 (es) 2018-07-05
RU2689305C2 (ru) 2019-05-27
NI201600016A (es) 2016-02-11
CU20160010A7 (es) 2016-06-29
PH12016500034B1 (en) 2016-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11028070B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101712111B1 (ko) 신규한 피롤 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US9944620B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2014078372A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2020224607A1 (zh) Ezh2抑制剂及其用途
OA17896A (en) New compounds Isoindoline or Isoquinoline, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent