RU2016106003A - Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016106003A RU2016106003A RU2016106003A RU2016106003A RU2016106003A RU 2016106003 A RU2016106003 A RU 2016106003A RU 2016106003 A RU2016106003 A RU 2016106003A RU 2016106003 A RU2016106003 A RU 2016106003A RU 2016106003 A RU2016106003 A RU 2016106003A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- branched
- linear
- tetrahydroisoquinoline
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 6
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 46
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 16
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 10
- -1 quaternary nitrogen) Chemical group 0.000 claims 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 5
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 2
- GNFLFHZJXXFDRA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1C GNFLFHZJXXFDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1C DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVOCBNCKNQJAFL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C=CC2=C1 ZVOCBNCKNQJAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Claims (166)
1. Соединение формулы (I):
в которой:
- Het представляет собой гетероарильную группу,
- Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу алкил(С1-C4)-NR1R2 или группу алкил(С1-С4)-OR6,
- R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или R1 и R2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкильную группу,
- R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С10)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа может быть линейной или разветвленной, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода из групп,
определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
- R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
- R5 представляет собой атом водорода или атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу,
- R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- R7 представляет собой группу, выбранную из R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, где R'7 и R''7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильную группу, или гетероарил,
- R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой оксо группу или атом галогена,
- p и p' независимо друг от друга означают целые числа, равные 0, 1, 2, 3 или 4,
- q и q' независимо друг от друга означают целые числа, равные 1, 2 или 3,
при этом предполагается, что когда соединение формулы (I) содержит гидрокси группу, эта последняя группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -РО(ОМ)(ОМ'), -РО(ОМ)(O-М1 +), -PO(O-M1 +)(O-М2 +), -РО(O-)(O-)М3 2+, -РО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), или -РО(O-М1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, которые оба состоят из 5-6 кольцевых членов, тогда как М1 + и М2 + независимо
друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5,
при этом также предполагается, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент, и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот),
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота, при этом предполагается, что бициклическая группа может быть конденсированного или спирокольцевого типа,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы; необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы; необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы; (С3-С6)спиро; необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси; (C1-С6)алкил-S-; гидроксила; оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях); нитро; циано; -COOR'; -OCOR'; -NR'R''; R'CONR''-; NR'R''CO-; линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила; трифторметокси; (C1-С6)алкилсульфонила; галогена; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного арилокси; необязательно замещенного арилтио; необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, при этом предполагается,
что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арильную группу,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (IA) по пункту 1:
в которой:
- W представляет собой группу С-А3 или атом азота,
- X, Y и Z представляют собой атом углерода или атом азота, при этом предполагается, что только один из них представляет собой атом азота, тогда как две другие представляют собой атомы углерода,
- А1, А2 и А3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или циклоалкильную группу,
или А3 представляет собой атом водорода (когда W представляет собой группуС-А3), тогда как A1 и А2 вместе с атомами, несущими их, образуют необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое кольцо Су, состоящее из 5, 6 или 7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, при этом
предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, где Alk означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или W представляет собой атом азота, тогда как А1 и А2 вместе с атомами, несущими их, образуют необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое кольцо Су, состоящее из 5, 6 или 7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, где Alk означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу алкил(С1-С4)-NR1R2, или группу алкил(С1-С4)-OR6,
- R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или R1 и R2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил,
- R3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С10)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа может быть линейной или разветвленной, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
- R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода из групп, определенных выше, или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
- R5 представляет собой атом водорода или атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу,
- R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- R7 представляет собой группу, выбранную из R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, где R'7 и R''7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильную группу, или гетероарил,
- R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой оксо группу или атом галогена,
- p и p' независимо друг от друга означают целые числа, равные 0, 1, 2, 3 или 4,
- q и q' независимо друг от друга означают целые числа, равные 1, 2 или 3,
при этом предполагается, что когда соединение формулы (I) содержит гидрокси группу, эта последняя группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -РО(ОМ)(ОМ'), -PO(OM)(O-M1 +), -РО(O-М1 +)(O-М2 +), -РО(O-)(O-)М3 2+, -РО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), или -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, которые оба состоят из 5-6 кольцевых членов, тогда как M1 + и М2 + независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5,
при этом также предполагается, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент, и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот),
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота, при этом предполагается, что бициклическая группа может быть конденсированного или спирокольцевого типа,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы; необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы; необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы; (С3-С6)спиро; необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси; (C1-С6)алкил-S-; гидроксила; оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях); нитро; циано; -COOR'; -OCOR'; -NR'R''; R'CONR''-; NR'R''CO-; линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила; трифторметокси; (C1-С6)алкилсульфонила; галогена; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного арилокси; необязательно замещенного арилтио; необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арильную группу,
причем фрагмент Су, определенный для формулы (I), может быть замещен 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, гидрокси, линейного
или разветвленного (С1-С6)алкокси, СООН, NR1'R1'' и галогена, при этом предполагается, что R1' и R1'' имеют те же определения, что и группы R' и R'', упомянутые выше,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединение формулы (IA-1) по п. 1 или 2:
в которой X, Y, W, А1, А2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, Т, p, p', q и q' являются такими, как определено в пункте 2,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединение формулы (IA-2) по п. 1 или 2:
в которой А1, А2, R3, R4, R7 и Т являются такими, как определено в пункте 2,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R4 представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой формулы -ОРО(ОМ)(ОМ'), -ОРО(ОМ)(O-М1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -ОРО(O-)(O-)М3 2+, -ОРО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), или -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, которые оба состоят из 5-6 кольцевых членов, тогда как M1 + и М2 + независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5, при этом предполагается, что фенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена.
6. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Het представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, индолизин или 1,2-диметил-1H-пиррол.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой q=1 и q'=1.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой q=2 и q'=1.
9. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Т представляет собой атом водорода, метильную группу, (морфолин-4-ил)метильную группу, 3-(морфолин-4-ил)пропильную группу, диметиламинометильную группу, или (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу.
10. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
11. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R3 представляет собой группу, выбранную из фенила, метила, этила, пропила, бутила, 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина или 5-циано-1,2-диметил-1H-пиррола.
12. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R4 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арильную группу.
13. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R4 представляет собой фенильную или 4-гидроксифенильную группу.
14. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R7 представляет собой группу R'7-CO- или R'7-O-CO-.
15. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R'7 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкил.
16. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой р=р'=0.
17. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, которое представляет собой
- N-(4-Гидроксифенил)-N-метил-3-{7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид;
- Фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Гидрохлорид фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
- Гидрохлорид фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
- Гидрохлорид 4-метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата;
- 2-Метилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Хлорфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Этилфенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Цианофенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 2-Метоксифенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Метилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Хлорфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Цианофенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}фенил 6-{1-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(пропил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Фенил 6-{4-[бутил(4-гидроксифенил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- N-Бутил-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-{7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил}-1H-пиррол-3-карбоксамид;
- 3-[2-(Диметиламино)этокси]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-{[2-(Диметиламино)этил](метил)амино}фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Этинилфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- Нафталин-2-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 1H-Индол-5-ил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 3-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-Бромфенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- (1r,4r)-4-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
- 4-[2-(Диметилкарбамоил)этил]фенил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат; или
- Циклогексил 6-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-7-[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат.
18. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):
в которой Het, R3, R4, R8, R9, p, p', q и q' являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу,
причем сложноэфирную функцию соединения формулы (II) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты, которую затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):
в которой R5 и Т являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (IV):
в которой Het, R3, R4, R5, R8, R9, Т, p, p', q и q' являются такими, как определено для формулы (I),
с соединения формулы (IV) снимают защиту и подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования, и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного производного в основных условиях с получением соединения формулы (I),
которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
19. Способ по п. 18 получения соединения формулы (IA-1), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (V):
в которой X, Y, W, A1 и А2 являются такими, как определено для формулы (IA), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу,
причем сложноэфирную функцию соединения формулы (V) гидролизуют с получением карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное кислоты, такое как ацилхлорид или соответствующий ангидрид, и затем подвергают сочетанию с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и в случае формулы (IA), с получением соединения формулы (VI):
в которой X, Y, W, A1, А2, R3 и R4 являются такими, как определено для формулы (IA),
соединение формулы (VI) затем галогенируют и далее превращают в соответствующее борогидридное производное формулы (VII):
в которой X, Y, W, A1, А2, R3 и R4 являются такими, как определено для формулы (IA), и RB1 и RB2 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (VIII):
в которой R8, R9, p, p', q и q' являются такими, как определено для формулы (IA), и
Alk' представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу, и
L представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или сульфоната,
с получением соединения формулы (IIA-1):
в которой X, Y, W, A1, А2, R3, R4, R8, R9, p, p', q, и q' являются такими, как определено для формулы (IA), и Alk' является таким, как определено ранее,
сложноэфирную функцию соединения формулы (IIA-1) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты, которую затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):
в которой R5 и Т являются такими, как определено для формулы (IA),
с получением соединения формулы (IVA-1):
в которой X, Y, W, A1, А2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, q' являются такими, как определено для формулы (IA),
с соединения формулы (IVA-1) снимают защиту и подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования, и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного производного в основных условиях с получением соединения формулы (IA-1):
в которой X, Y, W, А1, А2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, Т, p, p', q и q' являются такими, как определено для формулы (IA),
которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
20. Способ по п. 18 или 19 получения соединения формулы (I), в которой одна из групп R3 и R4 замещена гидрокси функцией, отличающийся тем, что амин NHR3R4 подвергают реакции, защищающей гидрокси функцию, заблаговременно перед сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (V), или с соответствующим производным таковой кислоты, где полученную в результате защищенную функцию затем подвергают реакции снятия защиты на последней стадии способа.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-17 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21 для применения в качестве проапоптотических агентов.
23. Фармацевтическая композиция по п. 21 для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
24. Фармацевтическая композиция по п. 21 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки,
хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
25. Применение фармацевтической композиции по п. 21 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических агентов.
26. Применение фармацевтической композиции по п. 21 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
27. Применение фармацевтической композиции по п. 21 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
28. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-17, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
29. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-17, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки,
хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
30. Ассоциация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-17 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая ассоциацию по п. 30 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
32. Ассоциация по п. 30 для применения для лечения злокачественных новообразований.
33. Применение ассоциации по п. 30 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
34. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-17 в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественных новообразований.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR13/57276 | 2013-07-23 | ||
| FR1357276A FR3008977A1 (fr) | 2013-07-23 | 2013-07-23 | Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2014/065764 WO2015011164A1 (en) | 2013-07-23 | 2014-07-22 | New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016106003A true RU2016106003A (ru) | 2017-08-28 |
| RU2689305C2 RU2689305C2 (ru) | 2019-05-27 |
Family
ID=49911606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016106003A RU2689305C2 (ru) | 2013-07-23 | 2014-07-22 | Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (49)
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3008977A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3445762B1 (en) | 2016-04-20 | 2023-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicyclic heterocyclic compounds |
| BR112020026580A2 (pt) | 2018-06-27 | 2021-03-23 | Proteostasis Therapeutics, Inc. (Fem) | Compostos, composição farmacêutica e métodos para tratar um paciente |
| CN112010796B (zh) * | 2020-09-17 | 2022-04-22 | 浙江大学 | 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法 |
| WO2023161317A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Les Laboratoires Servier | 5-[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl)-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin-6-y l]-1h-pyrrole-3-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their uses as pro-apoptotic agents |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2484209C (en) | 2002-05-03 | 2013-06-11 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
| WO2004096774A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-11 | Glaxo Group Limited | Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents |
| US20050070570A1 (en) | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
| BRPI0514504A (pt) * | 2004-08-20 | 2008-06-10 | Univ Michigan | pequenas moléculas inibidoras de membros da famìlia bcl-2 anti-apoptóticos e os usos das mesmas |
| EP1778206A4 (en) * | 2004-08-20 | 2009-08-05 | Univ Michigan | SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF BCL-2 ANTI-APOPTOSIS FAMILY MEMBERS AND CORRESPONDING USES THEREOF |
| CA2596522A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Novo Nordisk A/S | 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid 5-aminopyridin-2-yl esters |
| MX2009011211A (es) | 2007-04-16 | 2009-10-30 | Abbott Lab | Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1. |
| CA2707445A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents |
| EP2252617A1 (en) | 2008-02-13 | 2010-11-24 | CGI Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| US7984530B2 (en) | 2008-02-14 | 2011-07-26 | Tory Reynolds | Pet waste vacuum system and apparatus, disposable liners therefor, and a method of collecting pet waste using same |
| CN103732589B (zh) * | 2011-05-25 | 2016-03-30 | 百时美施贵宝公司 | 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺 |
| CN104125954A (zh) * | 2011-12-23 | 2014-10-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
| US10228738B2 (en) | 2011-12-27 | 2019-03-12 | Intel Corporation | Methods and systems to control power gates during an active state of a gated domain based on load conditions of the gated domain |
| FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3008977A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3008979B1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-07-24 | Servier Lab | Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-07-23 FR FR1357276A patent/FR3008977A1/fr not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-13 JO JOP/2014/0223A patent/JO3457B1/ar active
- 2014-07-15 UY UY0001035664A patent/UY35664A/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 US US14/905,985 patent/US9809574B2/en active Active
- 2014-07-22 TW TW103125161A patent/TWI560184B/zh active
- 2014-07-22 SI SI201431038T patent/SI3024826T1/sl unknown
- 2014-07-22 CN CN201811358313.9A patent/CN109456324B/zh active Active
- 2014-07-22 ME MEP-2019-35A patent/ME03346B/me unknown
- 2014-07-22 DK DK14741648.1T patent/DK3024826T3/en active
- 2014-07-22 LT LTEP14741648.1T patent/LT3024826T/lt unknown
- 2014-07-22 CA CA2919572A patent/CA2919572C/en active Active
- 2014-07-22 RS RS20190150A patent/RS58344B1/sr unknown
- 2014-07-22 UA UAA201601395A patent/UA117490C2/uk unknown
- 2014-07-22 PL PL14741648T patent/PL3024826T3/pl unknown
- 2014-07-22 TN TN2016000003A patent/TN2016000003A1/en unknown
- 2014-07-22 EA EA201600122A patent/EA032301B1/ru unknown
- 2014-07-22 AP AP2016008989A patent/AP2016008989A0/xx unknown
- 2014-07-22 CU CUP2016000010A patent/CU24352B1/xx unknown
- 2014-07-22 HU HUE14741648A patent/HUE041443T2/hu unknown
- 2014-07-22 MX MX2016000904A patent/MX365373B/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 JP JP2016528512A patent/JP6395829B2/ja active Active
- 2014-07-22 AU AU2014295101A patent/AU2014295101B2/en active Active
- 2014-07-22 KR KR1020167004570A patent/KR102008431B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-22 MA MA38801A patent/MA38801B1/fr unknown
- 2014-07-22 GE GEAP201414063A patent/GEP20207070B/en unknown
- 2014-07-22 WO PCT/EP2014/065764 patent/WO2015011164A1/en active Application Filing
- 2014-07-22 AR ARP140102713A patent/AR097009A1/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 ES ES14741648T patent/ES2711371T3/es active Active
- 2014-07-22 BR BR112016001080-9A patent/BR112016001080B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-22 EP EP14741648.1A patent/EP3024826B1/en active Active
- 2014-07-22 TR TR2018/19155T patent/TR201819155T4/tr unknown
- 2014-07-22 PT PT14741648T patent/PT3024826T/pt unknown
- 2014-07-22 SG SG11201600205XA patent/SG11201600205XA/en unknown
- 2014-07-22 MD MDA20160018A patent/MD4793C1/ru active IP Right Grant
- 2014-07-22 CN CN201480042422.3A patent/CN105431422B/zh active Active
- 2014-07-22 RU RU2016106003A patent/RU2689305C2/ru active
- 2014-07-22 MY MYPI2016700106A patent/MY193619A/en unknown
- 2014-07-22 NZ NZ716155A patent/NZ716155A/en unknown
- 2014-07-22 PE PE2016000023A patent/PE20160241A1/es unknown
-
2016
- 2016-01-03 IL IL243449A patent/IL243449A0/en active IP Right Grant
- 2016-01-06 PH PH12016500034A patent/PH12016500034B1/en unknown
- 2016-01-11 DO DO2016000009A patent/DOP2016000009A/es unknown
- 2016-01-11 ZA ZA2016/00198A patent/ZA201600198B/en unknown
- 2016-01-15 CR CR20160030A patent/CR20160030A/es unknown
- 2016-01-20 CL CL2016000148A patent/CL2016000148A1/es unknown
- 2016-01-21 NI NI201600016A patent/NI201600016A/es unknown
- 2016-01-21 SA SA516370439A patent/SA516370439B1/ar unknown
- 2016-06-13 HK HK16106761.6A patent/HK1218754A1/zh unknown
- 2016-09-21 HK HK16111083.7A patent/HK1222856A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-14 US US15/704,330 patent/US10689364B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-11 CY CY20191100175T patent/CY1121247T1/el unknown
- 2019-02-12 HR HRP20190277TT patent/HRP20190277T1/hr unknown
-
2020
- 2020-05-04 US US16/865,799 patent/US11028070B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2016106003A (ru) | Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2014130129A (ru) | Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2018102365A (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2016106002A (ru) | Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CN109789146B (zh) | 趋化因子受体调节剂及其用途 | |
| ES2834333T3 (es) | Inhibidores pirimidinil de tirosina quinasa | |
| TWI795362B (zh) | 拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合 | |
| RU2014130125A (ru) | Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP7091336B2 (ja) | ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤 | |
| RU2018129308A (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CN112154142A (zh) | 整合应激通路的调节剂 | |
| JP6966425B2 (ja) | 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド | |
| CN112218869A (zh) | 整合应激通路的调节剂 | |
| RU2016105999A (ru) | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| ES2714100T3 (es) | Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k | |
| RU2016118753A (ru) | Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение | |
| IL215732A (en) | Mimetic compounds of reverse rotation, a method for their manufacture and use | |
| JP2016531108A5 (ru) | ||
| EP3774755B1 (en) | Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| JP2016525529A5 (ru) | ||
| JP6276865B2 (ja) | アリールラクタムキナーゼ阻害剤 | |
| JP2015528018A (ja) | アリールラクタムキナーゼ阻害剤 | |
| HRP20090565T1 (hr) | Novi triciklički derivati, postupak njihove priprave i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| JP2022521724A (ja) | ピリド－ピリミジニル化合物及び使用の方法 | |
| ES2740224T3 (es) | 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |