RU2018102365A - Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2018102365A
RU2018102365A RU2018102365A RU2018102365A RU2018102365A RU 2018102365 A RU2018102365 A RU 2018102365A RU 2018102365 A RU2018102365 A RU 2018102365A RU 2018102365 A RU2018102365 A RU 2018102365A RU 2018102365 A RU2018102365 A RU 2018102365A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
branched
linear
formula
Prior art date
Application number
RU2018102365A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018102365A3 (ru
RU2734418C2 (ru
Inventor
Зольтан СЛАВИК
Андраш Кочи
Майя Шанрион
Дидье ДЕМАРЛЬ
Оливье Женест
Джеймс Эдуард Пол Дейвидсон
Джеймс Брук МЮРРЕЙ
Сабольч Шипош
Аттила Пацаль
Балаж Балинт
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Верналис (Р&Д) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Верналис (Р&Д) Лимитед filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of RU2018102365A publication Critical patent/RU2018102365A/ru
Publication of RU2018102365A3 publication Critical patent/RU2018102365A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734418C2 publication Critical patent/RU2734418C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (144)

1. Соединения формулы (I):
Figure 00000001
где:
A представляет собой группу
Figure 00000002
в которой 1 означает место присоединения к атому кислорода и 2 означает место присоединения к фенильному кольцу,
R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, -NR11R11', -Cy6 или атом галогена,
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-C6)-NR9R9', -О-алкил(C1-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(С1-С6)-NR9-С(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители одной из пар (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -NR11R11', -алкил(С0-С6)-Cy1 или оксо,
Re и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-C6)-NR9R9', -O-алкил(C1-C6)-NR9R9', -О-Cy1, -алкил(С0-С6)-Cy1, -алкенил(С2-С6)-Cy1, -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(С1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R6, R7), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -NR11R11', -алкил(С0-С6)-Cy1 или оксо,
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Cy3, -алкил(С1-С6)-Cy3, -алкенил(С2-С6)-Cy3, -алкинил(С2-С6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -алкинил(С2-С6)-O-Cy3, -Cy3-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Cy4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R12 или -C(O)-NR12R12',
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, -алкил(С0-С6)-Cy1,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и при этом следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,
R10 представляет собой -Cy1, -Cy1-алкил(С0-С6)-Cy2, -Cy1-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Cy2, -Cy1-алкил(С0-C6)-NR9-алкил(С0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-алкил(С0-С6)-Cy5, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-алкил(С1-С6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9 или -NH-C(O)-NH-R7,
R11, R11', R12 и R12' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R13 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу или (C1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 и Cy6 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
n означает целое число, равное 0 или 1,
при этом следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -С(О)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и при этом следует понимать, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где n означает целое число, равное 1.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, где R13 представляет собой атом водорода.
6. Соединение формулы (I) по п. 1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, где
Figure 00000003
где R1, R9 и R9' являются такими, как определено в п. 1.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, где
Figure 00000004
где R9 и R9' являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение формулы (I) по п. 1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
10. Соединение формулы (I) по п. 1, где R6 представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу или группу -O-алкил(С1-С6)-R10.
11. Соединение формулы (I) по п. 1, где R7 представляет собой атом водорода.
12. Соединение формулы (I) по п. 1, где
Figure 00000005
где R10 является таким, как определено в п. 1.
13. Соединение формулы (I) по п. 1, где R8 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
14. Соединение формулы (I) по п. 1, где R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
15. Соединение формулы (I) по п. 1, где R10 представляет собой -Cy1, -Cy1-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Cy2 или -Cy1-алкил(С0-С6)-Cy2.
16. Соединение формулы (I) по п. 1, где Cy1 представляет собой гетероарильную группу.
17. Соединение формулы (I) по п. 1, где Cy2 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу или циклопропильную группу.
18. Соединение формулы (I) по п. 1, где R10 представляет собой -Cy1-Cy2, где Cy1 представляет собой пиримидинильную группу и Су2 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу или циклопропильную группу.
19. Соединение формулы (I) по п. 1, где Ra представляет собой атом водорода или метильную группу.
20. Соединение формулы (I) по п. 1, где Rb представляет собой -О-С(O)-O-(С1-С8)алкильную группу; -О-С(О)-О-циклоалкильнук) группу; группу -O-C(O)-NRcRc', в которой Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота; или группу -O-Р(O)(ОН)2.
21. Соединения по п. 1, которые представляют собой
- 1-[(метоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-{[(пропан-2-илокси)карбонил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(трет-бутоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
1-{[(циклопентилокси)карбонил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-{[(октилокси)карбонил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(диметилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноил]окси}этил морфолин-4-карбоксилат;
1-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-{[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-{[(2-метокси-2-оксоэтил)(метил)карбамоил]окси}этил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- (фосфоноокси)метил (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(диметилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
- 1-[(диметилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат.
22. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):
Figure 00000006
где А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому брома,
причем соединение формулы (II) подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
Figure 00000007
где R6, R7, R13 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000008
где R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
Figure 00000009
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI):
Figure 00000010
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты формулы (VII):
Figure 00000011
где Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I),
которую подвергают сочетанию с соединением формулы (VIII):
Figure 00000012
где Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино …) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
23. Соединение формулы (VIA), частный случай соединения формулы (VI) по п. 22:
Figure 00000013
где:
R2', R3', R4' и R5' независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-C6)-NR9R9', -О-алкил(C1-C6)-NR9R9', -О-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
T представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (C1-С6)карбонилокси(С1-С6)алкильную группу или ди(С1-С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкильную группу,
R1, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I),
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
в качестве промежуточного соединения синтеза, а также в качестве соединения для применения в качестве проапоптотических средств.
24. Соединение формулы (VIA) по п. 23, где заместители пары (R1, R5') являются одинаковыми и заместители пары (R2', R4') являются одинаковыми.
25. Соединение формулы (VIIA), частный случай соединения формулы (VII) по п. 22:
Figure 00000014
где:
R2', R3', R4' и R5' независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-C6)-NR9R9', -О-алкил(Cl-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
R1, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I),
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
в качестве промежуточного соединения синтеза, а также в качестве соединения для применения в качестве проапоптотических средств.
26. Соединение формулы (VIIA) по п. 25, где заместители пары (R1, R5') являются одинаковыми и заместители пары (R2', R4') являются одинаковыми.
27. Соединение формулы (VIIA) по п. 26, которое представляет собой (2R)-2-{[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
28. Соединение формулы (VIB), частный случай соединения формулы (VI) по п. 22:
Figure 00000015
где:
R5' представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С2-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)-NR9R9', -O-алкил(Cl-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(С1-С6)-NR9-С(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
T представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (C1-С6)карбонилокси(С1-С6)алкильную группу или ди(С1-С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкильную группу,
R1, R3, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I),
и где заместители пары (R1, R5') являются одинаковыми,
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
в качестве промежуточного соединения синтеза, а также в качестве соединения для применения в качестве проапоптотических средств.
29. Соединение формулы (VIIB), частный случай соединения формулы (VII) по п. 22:
Figure 00000016
где:
R5' представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)-NR9R9', -O-алкил(C1-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
R1, R3, R6, R7, R13, А и n являются такими, как определено для формулы (I),
и где заместители пары (R1, R5') являются одинаковыми,
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
в качестве промежуточного соединения синтеза, а также в качестве соединения для применения в качестве проапоптотических средств.
30. Соединение формулы (VIIB) по п. 29, которое представляет собой (2R)-2-{[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (VIA), (VIB), (VIIA) или (VIIB) по любому из пп. 1-21 или 23-30 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31 для применения в качестве проапоптотических средств.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32 для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
34. Фармацевтическая композиция по п. 33 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
35. Применение фармацевтической композиции по п. 31 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических средств.
36. Применение фармацевтической композиции по п. 31 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
37. Применение фармацевтической композиции по п. 31 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
38. Соединение формулы (I), (VIA), (VIB), (VIIA) или (VIIB) по любому из пп. 1-21 или 23-30 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
39. Применение соединения формулы (I), (VIA), (VIB), (VIIA) или (VIIB) по любому из пп. 1-21 или 23-30 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелко клеточного рака легкого.
40. Комбинация соединения формулы (I), (VIA), (VIB), (VIIA) или (VIIB) по любому из пп. 1-21 или 23-30 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 40 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
42. Комбинация по п. 40 для применения для лечения злокачественных новообразований.
43. Применение комбинации по п. 40 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
44. Соединение формулы (I), (VIA), (VIB), (VIIA) или (VIIB) по любому из пп. 1-21 или 23-30 для применения для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.
RU2018102365A 2015-06-23 2016-06-22 Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их RU2734418C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1555752A FR3037957B1 (fr) 2015-06-23 2015-06-23 Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR1555752 2015-06-23
PCT/EP2016/064433 WO2016207225A1 (en) 2015-06-23 2016-06-22 New hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018102365A true RU2018102365A (ru) 2019-07-23
RU2018102365A3 RU2018102365A3 (ru) 2019-09-23
RU2734418C2 RU2734418C2 (ru) 2020-10-16

Family

ID=54608634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018102365A RU2734418C2 (ru) 2015-06-23 2016-06-22 Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (44)

Country Link
US (2) US10227358B2 (ru)
EP (1) EP3313851B1 (ru)
JP (1) JP6741697B2 (ru)
KR (1) KR20180019223A (ru)
CN (1) CN107709333B (ru)
AR (1) AR105103A1 (ru)
AU (1) AU2016282836B2 (ru)
BR (1) BR112017027414B1 (ru)
CA (1) CA2990088C (ru)
CL (1) CL2017003258A1 (ru)
CO (1) CO2017012786A2 (ru)
CR (1) CR20170564A (ru)
CU (1) CU20170160A7 (ru)
CY (1) CY1122542T1 (ru)
DK (1) DK3313851T3 (ru)
EA (1) EA033266B1 (ru)
EC (1) ECSP17081744A (ru)
ES (1) ES2759480T3 (ru)
FR (1) FR3037957B1 (ru)
GE (1) GEP20207074B (ru)
HK (2) HK1249506A1 (ru)
HR (1) HRP20200107T1 (ru)
HU (1) HUE047889T2 (ru)
IL (1) IL256270A (ru)
JO (1) JO3675B1 (ru)
MA (1) MA42239B1 (ru)
MD (1) MD3313851T2 (ru)
MX (1) MX2017016997A (ru)
MY (1) MY190561A (ru)
NZ (1) NZ738455A (ru)
PE (1) PE20180742A1 (ru)
PH (1) PH12017502246A1 (ru)
PL (1) PL3313851T3 (ru)
PT (1) PT3313851T (ru)
RS (1) RS59904B1 (ru)
RU (1) RU2734418C2 (ru)
SI (1) SI3313851T1 (ru)
SV (1) SV2017005587A (ru)
TN (1) TN2017000511A1 (ru)
TW (1) TWI604844B (ru)
UA (1) UA122228C2 (ru)
UY (1) UY36736A (ru)
WO (1) WO2016207225A1 (ru)
ZA (1) ZA201708460B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI759316B (zh) 2016-07-22 2022-04-01 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
WO2018126898A1 (zh) * 2017-01-05 2018-07-12 河南美泰宝生物制药有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110381937A (zh) * 2017-01-06 2019-10-25 法国施维雅药厂 Mcl-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合及其用途和药物组合物
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
EA202090082A1 (ru) * 2017-06-22 2020-05-22 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, ее применение и содержащие ее фармацевтические композиции
WO2019035899A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
BR112020003180A2 (pt) 2017-08-15 2020-09-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
WO2019101144A1 (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 北京赛林泰医药技术有限公司 Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
CN108424417B (zh) * 2017-12-21 2019-09-20 河南真实生物科技有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110964034B (zh) * 2018-09-29 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202038960A (zh) 2018-11-14 2020-11-01 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
CN111187277B (zh) * 2018-11-14 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220017533A1 (en) * 2018-12-06 2022-01-20 Les Laboratoires Servier Crystalline forms of a mcl-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW202100184A (zh) 2019-05-20 2021-01-01 瑞士商諾華公司 Mcl-1抑制劑抗體－藥物結合物及使用方法
WO2020254299A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Les Laboratoires Servier Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof
JP2022551083A (ja) * 2019-10-03 2022-12-07 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー Ｍｃｌ１インヒビター及びその使用
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2022216946A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 California Institute Of Technology Mcl1 inhibitors and uses thereof
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
CN113651663B (zh) * 2021-08-20 2024-03-29 浙大宁波理工学院 一种氘代芳香羰基类化合物的制备方法
WO2023057484A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
EP1675861B1 (en) * 2003-08-29 2015-12-23 Vernalis (R&D) Ltd. Pyrimidothiophene compounds
RU2498988C2 (ru) * 2008-03-05 2013-11-20 Метилджин, Инк. Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
CN102464667B (zh) * 2010-11-03 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SI3313851T1 (sl) 2020-03-31
FR3037957A1 (ru) 2016-12-30
US10711010B2 (en) 2020-07-14
EA201890125A1 (ru) 2018-06-29
PT3313851T (pt) 2020-01-06
MY190561A (en) 2022-04-27
FR3037957B1 (fr) 2019-01-25
AU2016282836A1 (en) 2018-01-18
CL2017003258A1 (es) 2018-06-01
IL256270A (en) 2018-02-28
UY36736A (es) 2016-12-30
US20190161496A1 (en) 2019-05-30
CR20170564A (es) 2018-02-20
EP3313851A1 (en) 2018-05-02
AR105103A1 (es) 2017-09-06
JO3675B1 (ar) 2020-08-27
CA2990088C (en) 2021-04-13
MD3313851T2 (ro) 2020-02-29
AU2016282836B2 (en) 2020-07-09
RS59904B1 (sr) 2020-03-31
EP3313851B1 (en) 2019-11-06
PH12017502246B1 (en) 2018-05-28
CY1122542T1 (el) 2021-01-27
BR112017027414B1 (pt) 2023-12-19
JP2018522855A (ja) 2018-08-16
TN2017000511A1 (en) 2019-04-12
HRP20200107T1 (hr) 2020-04-03
RU2018102365A3 (ru) 2019-09-23
BR112017027414A2 (pt) 2018-08-28
CN107709333A (zh) 2018-02-16
PE20180742A1 (es) 2018-04-27
ES2759480T3 (es) 2020-05-11
WO2016207225A1 (en) 2016-12-29
US10227358B2 (en) 2019-03-12
HK1254657A1 (zh) 2019-07-26
CO2017012786A2 (es) 2018-04-10
NZ738455A (en) 2024-03-22
HUE047889T2 (hu) 2020-05-28
MA42239B1 (fr) 2020-02-28
CN107709333B (zh) 2021-01-01
DK3313851T3 (da) 2020-01-27
TW201709911A (zh) 2017-03-16
KR20180019223A (ko) 2018-02-23
HK1249506A1 (zh) 2018-11-02
PH12017502246A1 (en) 2018-05-28
RU2734418C2 (ru) 2020-10-16
US20180170947A1 (en) 2018-06-21
MX2017016997A (es) 2018-09-07
CU20170160A7 (es) 2018-05-08
EA033266B1 (ru) 2019-09-30
GEP20207074B (en) 2020-03-10
PL3313851T3 (pl) 2020-05-18
CA2990088A1 (en) 2016-12-29
SV2017005587A (es) 2018-04-11
ECSP17081744A (es) 2018-02-28
JP6741697B2 (ja) 2020-08-19
UA122228C2 (uk) 2020-10-12
TWI604844B (zh) 2017-11-11
ZA201708460B (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018102365A (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2014151850A (ru) Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
IL256375A (en) New histological histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RU2018129308A (ru) Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2018102372A (ru) Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2899922T3 (es) Compuestos de indazol piridona fusionados como antivirales
ES2868748T3 (es) Compuesto de piridina
HRP20230472T1 (hr) Novi derivati hidroksikiseline, postupak njihove priprave i farmaceutski sastavi koji ih sadrže
ES2620316T3 (es) Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer
JP6404717B2 (ja) アミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体
KR20220038289A (ko) Kras g12c 억제제 및 이의 용도
RU2014130125A (ru) Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2609578T3 (es) Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
RU2014130129A (ru) Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2558780T3 (es) Imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt
BR112020008851A2 (pt) composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
EA038098B1 (ru) Тетрациклические пиридоновые соединения в качестве противовирусных средств
JP2018532737A5 (ru)
KR20170049604A (ko) Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
ES2714100T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k
JP2017503834A5 (ru)
RU2016106002A (ru) Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
EP4288428A1 (en) Amides as cbl-b inhibitors
RU2016106003A (ru) Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP7293108B2 (ja) Ａｘｌ阻害剤とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬との併用治療法