JP7293108B2 - Axl阻害剤とEGFRチロシンキナーゼ阻害薬との併用治療法 - Google Patents
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(11)EGFRチロシンキナーゼ阻害薬がオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩である(1)から(4)および(9)のいずれか1に記載の医薬。
(12)EGFRチロシンキナーゼ阻害薬がオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩である(5)から(8)および(10)のいずれか1に記載の治療方法。
(13)がんが、乳がん、結腸がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、骨肉腫、皮膚がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、血液がんおよび膵臓がんから選択されるものである(1)から(4)、(9)、および(11)のいずれか1に記載の医薬。
(13a)がんが、乳がん、結腸がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、扁平上皮がん、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、および膵臓がんから選択されるものである(1)から(4)、(9)、および(11)のいずれか1に記載の医薬。
(14)がんが、乳がん、結腸がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、骨肉腫、皮膚がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、血液がんおよび膵臓がんから選択されるものである(5)から(8)、(10)、および(12)のいずれか1に記載の治療方法。
(14a)がんが、乳がん、結腸がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、扁平上皮がん、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、および膵臓がんから選択されるものである(5)から(8)、(10)、および(12)のいずれか1に記載の治療方法。
(15)がんが、EGFR遺伝子の変異を有するがんである(1)から(4)、(9)、および(11)のいずれか1に記載の医薬。
(16)がんが、EGFR遺伝子の変異を有するがんである(5)から(8)、(10)、および(12)のいずれか1に記載の治療方法。
(17)EGFR遺伝子の変異が、exon19del、L858RおよびT790Mのうちのいずれか1以上である(15)に記載の医薬。
(18)EGFR遺伝子の変異が、exon19del、L858RおよびT790Mのうちのいずれか1以上である(16)に記載の治療方法。
オシメルチニブとして好ましくは成人には80mgを1日1回経口投与する。患者の状態により適宜増減されてもよい。
(試験例1 Compound Aとオシメルチニブとのin vivo併用効果の検討)
EGFR遺伝子exon 19に欠失変異を有し、EGFR阻害薬に高感受性を示すヒト非小細胞肺がん由来HCC827細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×107cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス(雌性、5 週齢)の皮下に0.1 mL移植した。使用するマウスの平均推定腫瘍体積が265.5 mm3に達した時点(腫瘍移植後45日目)で腫瘍体積値による群分けを行い、オシメルチニブ(AZD9291;Shanghai Sun-shine Chemical Technology Co., Ltd)3 mg/kg(1日1回: qd)、Compound Aを12.5, 25, もしくは50 mg/kg(1日2回: bid)を強制経口投与した(単独投与もしくは両剤の併用投与)。投与は群分け翌日(Day 1)から週5日の割合(土日休薬)で行い、Vehicle及びCompound A単独投与群はDay 21~Day 28、オシメルチニブ単独投与群はDay 100、併用投与群もDay 100まで行なった。経時的に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式(1)により推定腫瘍体積を算出して図を作成した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重を測定し、以下に示す計算式(2)により体重変化率(Change in body weight (%))を算出して薬剤投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。
各個体の推定腫瘍体積 = An×Bn2/2
An:n日目の腫瘍の長径
Bn:n日目の腫瘍の短径
Change in body weight (%) = 群あたりの各個体の体重変化率の平均値・・・(2)
各個体の体重変化率 = (1-BWn/BWs)×100
BWn:n日目の体重
BWs:投与開始日の体重
結果を図1から2および表1から2に示す。
EGFR遺伝子変異(L858R、T790M)ヒト非小細胞肺がん由来NCI-H1975細胞を、培地(10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地)に懸濁し、12穴プレートに播種(1.5×104個/well)し、37℃、5% CO2、加湿インキュベーター中で一晩培養した。上清を除去し、DMSOに溶解後培地で希釈したCompound A(最終濃度:0.1または1μM)およびオシメルチニブ(AZD9291;Shanghai Sun-shine Chemical Technology Co., Ltd)(最終濃度:0.2または2μM)をそれぞれ単独または併用で添加した。コントロールwellには0.2%DMSOを含む培地を添加した。37℃、5% CO2、加湿インキュベーター中で培養を継続し、7日に一度、培地交換を行った。
(1)細胞占有率(%)={細胞占有面積(μm2)/総撮影面積(174493532 μm2) }×100
(2)増殖率(%)=[{併用群の細胞占有率(%)の平均値}/{単独群の細胞占有率(%)の平均値}]×100
結果を図3に示す。本願発明のCompound Aとオシメルチニブとの併用は、L858RおよびT790M(獲得変異)の変異を有するがん細胞においても顕著な抗腫瘍効果を示すことが確認された。
Claims (15)
- がんが、乳がん、結腸がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、骨肉腫、皮膚がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、血液がんおよび膵臓がんから選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、肺がんである、請求項8に記載の医薬。
- がんが、非小細胞肺がんである、請求項9に記載の医薬。
- がんが、胃がんである、請求項8に記載の医薬。
- がんが、卵巣がんである、請求項8に記載の医薬。
- がんが、血液がんである、請求項8に記載の医薬。
- がんが、EGFR遺伝子の変異を有するがんである、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬。
- EGFR遺伝子の変異が、exon19del、L858RおよびT790Mのうちのいずれか1以上である、請求項14に記載の医薬。
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