CN110402141A - Axl抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法 - Google Patents

Axl抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供包含具有Axl抑制活性的通式(1)代表的化合物和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合的药剂，和使用这种组合治疗癌症的方法。本发明提供非常有效地抑制在癌症治疗中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性并造成较少不良反应如重量减轻的用于治疗癌症的优异药剂和方法。

Description

Axl抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法
技术领域
本发明涉及包含具有Axl抑制活性的化合物和表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的组合的药剂，和使用这种组合治疗癌症的方法。
背景技术
Axl是属于Tyro3-Axl-Mer（TAM）受体酪氨酸激酶家族的受体酪氨酸激酶，其配体是Gas6蛋白，一种生长因子。这种激酶的基因最初被识别为慢性粒细胞白血病中的转化基因（非专利文献1）。
Gas6/Axl信号系统已被报道调节多种多样的细胞反应，如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管生成、血小板聚集和NK细胞分化（非专利文献2）。许多报道也显示Axl在癌症，如原发性结肠癌（非专利文献3）、胃癌（非专利文献4）、食道癌（非专利文献5）、黑素瘤（非专利文献6）、卵巢癌（非专利文献7）、肾癌（非专利文献8）、子宫内膜癌（非专利文献9）和甲状腺癌（非专利文献10）的组织中过表达。已经发现Axl的存在与肺癌的淋巴结受累和分期和乳腺癌中的ER表达密切相关（非专利文献11）。
已经进一步发现Axl在免疫（非专利文献12）、血小板功能（非专利文献13）、精子发生（非专利文献14）、血管钙化（非专利文献15）、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖（非专利文献16）和各种肾脏疾病，例如急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和慢性同种异体移植排斥（非专利文献17）中发挥作用。Axl抑制剂预计为许多疾病提供治疗效益，所述疾病包括癌症（包括实体瘤，如癌和肉瘤、白血病和淋巴恶性疾病），以及血管疾病（包括但不限于血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄）、肾脏疾病（包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和移植排斥）和其中紊乱的血管生成具有严重后果的疾病（包括但不限于糖尿病视网膜病变、视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤）。
申请人已经发现了一种提供对Axl具有高抑制特异性的更安全的Axl抑制化合物的化合物、或由Axl机能亢进引起的疾病的治疗剂、与Axl机能亢进相关的疾病的治疗剂和/或牵涉Axl机能亢进的疾病的治疗剂，例如含有Axl抑制化合物的抗癌剂（专利文献1）。其中也提供了关于与EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合使用的数据。
同时，也已知为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼已被报道在用其它EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中的127位T790M突变阳性个体中获得61%的响应率，因此预计有效（非专利文献18和19）。但是，已知在给予奥希替尼的患者中发生耐药性，如C797S突变（非专利文献20）、HER2基因扩增（非专利文献21）和转化成小细胞癌（非专利文献22）。需要对其的解决方案。
引文列表
专利文献
专利文献1: 国际公开No. WO2016/006706
非专利文献
非专利文献1: 0' Bryan等人, Mol. Cell. Biol., 11, 5031 (1991)
非专利文献2: Rachel MA Linger等人, Expert Opin. Ther. Targets, 14, 1073(2010)
非专利文献3: Craven等人, Int. J. Cancer., 60, 791 (1995)
非专利文献4: Sawabu等人, Mol. Carcinog., 46, 155 (2007)
非专利文献5: Nemoto等人, Pathobiology, 65, 195 (1997)
非专利文献6: Quong等人, Melanoma Res., 4, 313 (1994)
非专利文献7: Sun等人, Oncology, 66, 450 (2004)
非专利文献8: Chung等人, DNA Cell Biol., 22, 533 (2003)
非专利文献9: Sun等人, Ann. Oncol., 14, 898 (2003)
非专利文献10: Ito等人, Thyroid, 9, 563 (1999)
非专利文献11: Berclaz等人, Ann. Oncol., 12, 819 (2001)
非专利文献12: Lu等人, Science, 293, 306 (2001)
非专利文献13: Angelillo-Scherrer等人, Nat. Med., 7, 215 (2001)
非专利文献14: Lu等人, Nature, 398, 723 (1999)
非专利文献15: Son等人, Eur. J. Pharmacol., 556, 1 (2007)
非专利文献16: Nakano等人, J. Biol. Chem., 270, 5702 (1995)
非专利文献17: Yanagita等人, J. Clin. Invest., 110, 239 (2002)
非专利文献18: N Eng. J. Med. 372 (18), 1689 (2015)
非专利文献19: Cancer Discv., 4(9), 1046 (2014)
非专利文献20: Ann Oncol., 26 (10), 2073 (2015)
非专利文献21: J. Thorac Oncol., 10 (12), 1736 (2015)
非专利文献22: J. Thorac Oncol., 11 (1), e1 (2016)。
发明概述
技术问题
本发明提供包含具有Axl抑制活性的化合物和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合的药剂，和使用这种组合治疗癌症的方法。本发明提供非常有效地抑制在癌症治疗中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性并造成较少不良反应如重量减轻的用于治疗癌症的优异药剂和方法。
对问题的解决方案
由于进行了勤奋的研究，本发明人已经发现，通过联合使用式(1)代表的化合物：
[式1]
具有Axl抑制活性的[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐，和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（优选奥希替尼或其药学上可接受的盐），获得特别优异的抗肿瘤作用。这一发现导致完成本发明。
具体而言，本发明涉及下列(1)至(18)：
(1) 一种用于癌症治疗的药剂，其中式(1)的化合物：
[式2]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药。
(2) 根据(1)的药剂，其中式(1)的化合物：
[式3]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中并同时或在不同时间给药。
(3) 根据(1)的药剂，其中式(1)的化合物：
[式4]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂包含在单一制剂中。
(4) 根据(1)的药剂，其中式(1)的化合物：
[式5]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂为包含所述化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药盒制剂的形式。
(5) 一种治疗癌症的方法，其包含联合给予式(1)的化合物：
[式6]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
(6) 根据(5)的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式7]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中并同时或在不同时间给药。
(7) 根据(5)的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式8]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂包含在单一制剂中。
(8) 根据(5)的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式9]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂为包含所述化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药盒制剂的形式。
(9) 根据(1)至(4)任一项的药剂，其中式(1)的化合物：
[式10]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]的盐是硫酸盐。
(10) 根据(5)至(8)任一项的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式11]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]的盐是硫酸盐。
(11) 根据(1)至(4)和(9)任一项的药剂，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
(12) 根据(5)至(8)和(10)任一项的治疗方法，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
(13) 根据(1)至(4)、(9)和(11)任一项的药剂，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、骨肉瘤、皮肤癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、睾丸肿瘤、血癌和胰腺癌。
(13a) 根据(1)至(4)、(9)和(11)任一项的药剂，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌。
(14) 根据(5)至(8)、(10)和(12)任一项的治疗方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、骨肉瘤、皮肤癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、睾丸肿瘤、血癌和胰腺癌。
(14a) 根据(5)至(8)、(10)和(12)任一项的治疗方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌。
(15) 根据(1)至(4)、(9)和(11)任一项的药剂，其中所述癌症是具有EGFR基因突变的癌症。
(16) 根据(5)至(8)、(10)和(12)任一项的治疗方法，其中所述癌症是具有EGFR基因突变的癌症。
(17) 根据(15)的药剂，其中所述EGFR基因突变是exon19del、L858R和T790M中的任何一种或多种。
(18) 根据(16)的治疗方法，其中所述EGFR基因突变是exon19del、L858R和T790M中的任何一种或多种。
本发明的有利效果
本发明在药效的迅速发挥、持续药效、物理稳定性、溶解度、口服吸收度、血浓度、细胞膜渗透性、代谢稳定性、组织分布、生物利用度（BA）、药物相互作用、毒性等方面产生优异的性质，并可用作治疗癌症的方法和/或抗癌剂。
附图简述
[图1] 图1是显示由N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺硫酸盐水合物（化合物A）和奥希替尼的联合使用带来的对源自皮下移植到小鼠中的HCC827肺癌细胞（其具有EGFR基因外显子19中的缺失突变并表现出对EGFR抑制剂的高敏感性）的肿瘤的体内效应的图。符号空心圆代表给予赋形剂（0.5%MC）的组。符号实心圆代表12.5 mg/kg化合物A bid。符号空心三角代表25 mg/kg化合物Abid。符号实心三角代表50 mg/kg化合物A bid。符号空心菱形代表3 mg/kg奥希替尼qd。符号实心菱形代表3 mg/kg奥希替尼qd + 12.5 mg/kg化合物A bid。符号空心正方形代表3mg/kg奥希替尼qd + 25 mg/kg化合物A bid。符号实心正方形代表3 mg/kg奥希替尼qd +50 mg/kg化合物A bid。纵坐标描绘由肿瘤轴计算的估算肿瘤体积。横坐标描绘分组后的天数。误差条代表SE。
[图2] 图2是显示在将化合物A和奥希替尼联合给药于源自皮下移植到小鼠中的HCC827肺癌细胞（其具有EGFR基因外显子19中的缺失突变并表现出对EGFR抑制剂的高敏感性）的肿瘤时的体重变化的图。符号空心圆代表给予赋形剂（0.5% MC）的组。符号实心圆代表12.5 mg/kg化合物A bid。符号空心三角代表25 mg/kg化合物A bid。符号实心三角代表50 mg/kg化合物A bid。符号空心菱形代表3 mg/kg奥希替尼qd。符号实心菱形代表3 mg/kg奥希替尼qd + 12.5 mg/kg化合物A bid。符号空心正方形代表3 mg/kg奥希替尼qd + 25mg/kg化合物A bid。符号实心正方形代表3 mg/kg奥希替尼qd + 50 mg/kg化合物A bid。纵坐标描绘相对于分组时的体重的体重变化率。横坐标描绘分组后的天数。误差条代表SD。
[图3] 图3是显示由化合物A和奥希替尼的联合使用带来的对人非小细胞肺癌来源细胞NCI-H1975（其具有在EGFR基因中的L858R突变和T790M突变）的体外增殖的效应的图。符号空心圆代表赋形剂。符号灰色菱形代表0.1 μM化合物A。符号实心菱形代表1 μM化合物A。符号灰色正方形代表0.2 μM奥希替尼。符号实心正方形代表2 μM奥希替尼。符号灰色三角代表0.1 μM化合物A + 0.2 μM奥希替尼。符号实心三角代表0.1 μM化合物A + 2 μM奥希替尼。符号灰色圆代表1 μM化合物A + 0.2 μM奥希替尼。符号实心圆代表1 μM化合物A+ 2 μM奥希替尼。误差条代表SD。
实施方案描述
在本发明中，式(1)的化合物：
[式12]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]是WO2016/006706的实施例34的化合物。这种化合物或其药学上可接受的盐可通过WO2016/006706中描述的方法制成（WO2016/006706全文经此引用并入本文）。
EGFR是通过识别参与细胞增殖的因子进行信号转导的酪氨酸激酶受体。EGFR驻留在细胞膜上。在这种受体活化后，发生细胞的分化或增殖。在许多细胞中发现这种EGFR并通过其过表达或基因突变参与恶性转化、浸润或转移。EGFR在各种癌症，包括非小细胞肺癌和结肠直肠癌的细胞中表现出过表达或基因突变，以使癌细胞积极增殖。此外，已经发现过表达EGFR或具有EGFR基因突变的细胞与其它细胞相比是高转移性的。就此而言，EGFR酪氨酸激酶磷酸化的抑制可阻断癌细胞增殖所必需的信号转导。这抑制癌细胞的增殖。
关于所述EGFR基因中的突变已知的是，在非小细胞肺癌等中发现激活突变，如在编码蛋白的第858位置的亮氨酸突变成精氨酸（L858R）、外显子19的缺失突变（exon19del）、在编码蛋白的第719位置的甘氨酸突变成不同氨基酸（G719X）和在编码蛋白的第861位置的亮氨酸突变成谷氨酰胺（L861Q）。已知的是，在对所谓的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼获得耐药性的癌症中发生在编码蛋白的第790位置的苏氨酸突变成甲硫氨酸（T790M）。
本发明中所用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼。奥希替尼特别优选。
在本发明中，奥希替尼是式(2)的化合物：
[式13]
[N-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙烯-2-酰胺]，并且也被称为Tagrisso(R)或AZD9291。这种化合物可通过WO13014448中描述的方法制成。
在本发明中，N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺和EGFR酪氨酸激酶抑制剂各自可以是各种药学上可接受的盐。
盐的实例可包括：氢卤酸盐，如盐酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐，如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；无机盐，如铵盐；和有机胺盐，如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、环己基胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺的盐优选是硫酸盐。
奥希替尼的盐优选是甲磺酸盐。
在本发明中，N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以各自以游离形式或溶剂合物形式存在。该化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以各自以水合物形式存在，例如通过吸收空气中的水分。溶剂合物不受特别限制，只要该溶剂合物是药学上可接受的。具体而言，溶剂合物优选是水合物、乙醇溶剂合物等。该化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂也可各自为N-氧化物形式。这些溶剂合物、水合物和N-氧化物形式也包含在本发明的范围内。
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂可各自产生立体异构体，取决于其结构。本发明包括所有这些立体异构体和任何比例的这些立体异构体的混合物。术语立体异构体如1996 IUPC, Pure and Applied Chemistry 68, 2193-2222中定义。当N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂各自作为互变异构体存在时，这些互变异构体平衡存在的情况和主要存在某一形式的情况都包括在本发明的范围内。术语互变异构体是指由分子中的一个原子的质子迁移到不同的原子产生的异构体。
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以各自为“药学上可接受的前药化合物”，其通过酶促氧化、还原、水解等、或通过被胃酸等水解等、经由在体内的生理条件下与酶、胃酸等的反应转化成所需化合物。
前药的实例包括酰化、烷基化或磷酸化的化合物。
可通过本领域中已知的方法制造该化合物的前药。该化合物的前药还包括如在"Iyakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], 第7卷, Bunshi Sekkei[Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, 第163-198页中描述的生理条件下转化成所需化合物的化合物。
在本发明中，术语“肿瘤”和“癌症”可互换使用。在本发明中，肿瘤、恶性瘤、癌症、恶性新生物、癌、肉瘤等也统称为“肿瘤”或“癌症”。术语“肿瘤”和“癌症”也包括有时被归类为恶变前阶段的病理状态，如骨髓增生异常综合征。
在一个方面中，本发明涉及一种药剂或治疗方法，其中N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药。
在一个方面中，本发明涉及一种用于癌症治疗的药剂或治疗方法，其中N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药。
在本发明中，关于N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂，短语“联合给药”是指假定这两种药物联合给药。
在本发明中，N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的“联合给药”是指这两种药物在给定时期内并入接受者的体内。可给予在单一制剂中含有这两种药物的制剂，或可将药物制备成单独制剂并分开给药。在制备单独制剂的情况下，它们的给药时机不受特别限制。单独制剂可同时给药或可以交错方式在不同时间或在不同日子给药。在不同时间或在不同日子给予N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的情况下，它们的给药顺序不受特别限制。通常，这些制剂根据它们各自的给药方法给药。因此，这些制剂可以相同剂量数给药或可以不同剂量数给药。此外，在制备单独制剂的情况下，这些制剂的各自给药方法（给药途径）可彼此相同，或这些制剂可通过不同给药方法（给药途径）给药。这两种药物不必同时存在于体内并可在给定时期（例如1个月，优选1周，更优选几天，甚至更优选1天）内并入体内。活性成分之一在另一活性成分给药时可能已从体内消失。
本发明的药剂的剂型的实例包括1) 包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单一制剂的给药，2) 由N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分开制备的两种制剂通过相同给药途径同时给药，3) 由N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分开制备的两种制剂通过相同给药途径以交错方式给药，4) 由N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分开制备的两种制剂通过不同给药途径同时给药，和5) 由N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分开制备的两种制剂通过不同给药途径以交错方式给药。
在本发明中，这两种不同制剂可以是包含这些制剂的药盒的形式。
根据本发明的药剂包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和/或EGFR酪氨酸激酶抑制剂和药学上可接受的载体并可作为各种注射剂，如静脉内注射剂、肌肉内注射剂或皮下注射剂给药，或通过各种方法给药，如口服给药或透皮给药。药学上可接受的载体是指参与将该组合物从一个器官输送至另一器官的药学上可接受的材料（例如赋形剂、稀释剂、添加剂或溶剂）。
制剂（例如口服制剂或注射剂）可根据给药方法适当选择并通过常规用于制备各种制剂的方法制备。口服制剂的实例可包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和油或水混悬剂。这些制剂中的活性成分可以以游离形式或以盐形式口服给药。可通过形成与药学上可接受的酸的酸加合物或通过形成碱金属盐如钠盐制备水性制剂。在注射剂的情况下，可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、增溶剂等。可含有这些辅助剂等的溶液剂可储存在容器中，然后例如冻干，以形成要在使用前配制的固体制剂。在一个容器中可储存一个剂量，或在一个容器中可储存多个剂量。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可与本发明的化合物一起含有药学上可接受的添加剂。添加剂的实例包括填充剂、增量剂（bulking agents）、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂和润滑剂，它们可按需要选择和混合以制备制剂。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂，它们可按需要选择和混合以制备制剂。
制药材料的实例可包括但不限于：氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸和赖氨酸；抗氧化剂，如抗坏血酸、硫酸钠和亚硫酸氢钠；缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐或硼酸盐缓冲剂、碳酸氢钠和Tris-HCl溶液；填充剂，如甘露醇和甘氨酸；螯合剂，如乙二胺四乙酸（EDTA）；络合剂，如咖啡因、聚乙烯基吡咯烷、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精；增量剂（bulking agents），如葡萄糖、甘露糖和糊精；其它碳水化合物，如单糖和二糖；着色剂；矫味剂；稀释剂；乳化剂；亲水聚合物，如聚乙烯基吡咯烷；低分子量多肽；成盐抗衡离子；防腐剂，如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸和过氧化氢；溶剂，如甘油、丙二醇和聚乙二醇；糖醇，如甘露醇和山梨糖醇；悬浮剂；表面活性剂，如山梨糖醇酐酯，聚山梨酯，如聚山梨酯20和聚山梨酯80、triton、氨丁三醇、卵磷脂和胆甾醇；稳定性增强剂，如蔗糖和山梨糖醇；弹性增强剂，如氯化钠、氯化钾、甘露醇和山梨糖醇；输送剂；赋形剂；和/或制药添加剂。添加的这些制药材料的量优选为药物重量的0.01至100倍，特别是0.1至10倍。本领域技术人员可根据适用的疾病、适用的给药途径等适当地确定制剂中的优选药物组合物的处方。
药物组合物中的赋形剂或载体可以是液体或固体。适当的赋形剂或载体可以是可注射的水、生理盐水、人工脑脊液和肠胃外给药中常用的其它材料。可以使用中性生理盐水或含血清白蛋白的生理盐水作为载体。该药物组合物可含有pH 7.0至8.5的Tris缓冲剂、pH4.0至5.5的乙酸盐缓冲剂或pH 3.0至6.2的柠檬酸盐缓冲剂。这些缓冲剂也可含有山梨糖醇或其它化合物。
奥希替尼制剂的优选实例包括但不限于补充了D-甘露醇的片剂。
本发明可用于治疗哺乳动物，特别是人类的癌症。可根据医师的判断（取决于疾病的位置和患者的身高、体重、性别或病史）适当地选择本发明的药剂的剂量和给药间隔。当本发明的药剂给药于人时，对于一种类型的活性成分，剂量在每天大约0.01毫克/千克体重至大约500毫克/千克体重，优选每天大约0.1毫克/千克体重至大约100毫克/千克体重的范围内。在给药于人时，该剂量优选每天以单剂量或2至4个分剂量给药，并优选以适当间隔重复给药。如果必要，根据医师的判断，日剂量可超过上述剂量。优选地，奥希替尼以80毫克的剂量每天一次口服给药于成年人。可以根据患者的状态适当增加或减少这一剂量。
优选地，吉非替尼以250毫克的剂量每天一次口服给药于成年人。可以根据患者的状态适当增加或减少这一剂量。
优选地，厄洛替尼以100至150毫克的剂量每天一次口服给药于成年人。可以根据患者的状态适当增加或减少这一剂量。
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺优选以每天100毫克至1000毫克，更优选100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克或1000毫克的剂量给药于成年人。
只要证实该癌症对本发明的联合疗法敏感，要治疗的癌症的类型不受特别限制。其实例包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫体癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、食道癌、骨肉瘤、皮肤癌（包括黑素瘤）、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、睾丸肿瘤、结肠直肠癌、血癌（包括白血病、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤）、视网膜母细胞瘤和胰腺癌。其中，具有EGFR基因突变的癌症是优选的。具有L858R、exon19del、G719X、L861Q、T790M等的任何一种或多种（优选exon19del、L858R和T790M中的任何一种或多种）作为EGFR基因突变的癌症是优选的。对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药并对EGFR基因中的T790M突变呈阳性和/或具有EGFR基因外显子19中的缺失突变的不可手术的或复发性非小细胞肺癌也是优选的。
在生长抑制、转移、迁移或侵袭的抑制和克服耐药性的观点方面已作出关于Axl与癌症的关系的各种报道。
Axl显性失活突变体已被报道抑制脑瘤生长（Vajkoczy等人, PNAS 2006, 103,5799）。已经报道了在具有Axl表达或Axl/Gas6共表达的源自胶质母细胞瘤患者的组织中的肿瘤明显更快生长并使患者的寿命变短（Hutterer等人, Clin Cancer Res 14, 130(2008)）。Axl shRNA已被报道抑制乳腺癌细胞的生长（Yi-Xiang等人, Cancer Res 68,1905 (2008)）。由这些报道显而易见，Axl抑制剂可用于抑制癌症中的细胞生长。
另一方面，Axl显性失活突变体已被报道抑制细胞迁移和侵袭（Zhang等人,Cancer Res 68, 1905 (2008)；Vajkoczy等人, PNAS 103, 5799 (2006)；和Holland等人,Cancer Res 65, 9294 (2005)）。Axl shRNA已被报道抑制体内转移（Li等人, oncogene28, 3442 (2009)）。抗Axl抗体和siRNA已被报道抑制小鼠模型中的肿瘤生长和转移（Li等人, Oncogene 28, 3442 (2009)；Ye等人, Oncogene 29, 5254 (2010)）。Axl已被报道促进细胞侵袭（Tai等人, Oncogene 27, 4044 (2008)）。R-428——一种Axl抑制剂，已被报道抑制转移性乳腺癌的扩散模型（Holland等人, Cancer Res 70, 1544 (2010)）。Axl抗体、Axl shRNA和Axl抑制剂NA80x1已被报道抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭（Yi-Xiang等人,Cancer Res 68, 1905 (2008)）。另外，关于Axl在前列腺癌、脾癌、转移性卵巢癌、胸腺癌等的转移和恶性进展中的参与已有许多报道。由这些报道显而易见，Axl抑制剂可用于例如抑制、治疗和预防癌症转移、细胞迁移和细胞侵袭。
Axl抑制剂也已被报道克服胃癌中的伊马替尼耐药性（Mahadevan等人, Oncogene26, 3909 (2007)）。已经发现在急性髓样白血病对化疗剂如阿霉素、VP16和顺铂的耐药性中诱导了Axl（Hong等人, Cancer Letters 268, 314 (2008)）。据报道在HER-2阳性乳腺癌细胞中的拉帕替尼耐药性中激活了Axl（Liu等人, Cancer Res 69, 6871 (2009)）。Axl已被报道参与PLX4032（vemurafenib）耐药机制（Johannessen等人, Nature 468, 968(2010)）。另外，Axl已被报道参与对替莫唑胺、卡铂和长春新碱的耐药性（AK Keeating等人, Mol Cancer Ther 9 (5), 1298 (2010)）。由这些报道显而易见，Axl抑制剂可用于克服耐药性，例如克服对各种抗癌剂的耐药性。
根据本发明的药剂可与附加抗肿瘤剂联合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物组分、BRM（生物反应调节剂）、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶向药物、烷基化剂、抗代谢物和其它抗肿瘤剂。
更具体地，烷基化剂的实例包括：烷基化剂，如氮芥、氮芥N-氧化物、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷基化剂，如卡波醌和噻替派；环氧化物烷基化剂，如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化剂，如卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链霉素、氯脲菌素和雷莫司汀；和其它，如白消安、甲苯磺酸英丙舒凡（improsulfan tosilate）、替莫唑胺和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括：嘌呤抗代谢物，如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫代肌苷；嘧啶抗代谢物，如氟尿嘧啶、替加氟、tegafur uracil、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；和抗叶酸剂，如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿霉素、伊达比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素、表柔比星、色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物组分和它们的衍生物的实例包括：长春花生物碱，如长春地辛、长春新碱和长春花碱；紫杉烷，如紫杉醇、多西紫杉醇和卡巴他赛；和表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和消炎痛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、乙炔雌二醇、氯地孕酮、美雄烷（mepitiostane）和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶向药物的实例包括曲妥单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕木单抗、尼妥珠单抗、地舒单抗、贝伐单抗、英夫利昔单抗、伊匹木单抗、纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）、avelumab、pidilizumab、阿特朱单抗（atezolizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达拉菲尼、曲美替尼、考比替尼（cobimetinib）、帕唑帕尼、帕博西尼（palbociclib）、帕比司他、索拉非尼、克唑替尼、威罗菲尼、奎扎替尼（quizartinib）、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、米哚妥林和gilteritinib。
其它抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、枸橼酸托瑞米芬、氟维司群、比卡鲁胺、氟他胺、米托坦、亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶链菌、甲基苄肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、艾立布林、维甲酸和云芝多糖。
实施例
参照下示实施例具体描述本发明。但是，本发明不限于这些实施例，并且这些实施例无论如何不应被解释为限制。
(试验实施例1: 对由化合物A和奥希替尼的联合使用带来的体内效应的研究)
将具有EGFR基因外显子19中的缺失突变并对EGFR抑制剂表现出高敏感性的人非小细胞肺癌源性HCC827细胞以5 × 107个细胞/mL悬浮在磷酸盐缓冲盐水中。将0.1毫升制备的细胞悬浮液皮下移植到各裸小鼠（雌性，5周龄）中。当所用小鼠的平均估算肿瘤体积达到265.5 mm3时（在肿瘤移植后45天），小鼠根据它们的肿瘤体积分组并强制口服接受3 mg/kg奥希替尼（AZD9291；Shanghai Sun-shine Chemical Technology Co., Ltd）（每日一次:qd）或12.5、25或50 mg/kg化合物A（每日两次: bid）（这些药剂独自给药或联合给药）。在分组日期后的那天（第1天）开始给药并且每周进行五次（将周六和周日设为药物假期）。对于给予赋形剂或仅化合物A的组，给药持续到第21天至第28天，对于给予仅奥希替尼的组持续到第100天，且对于联合给予这些药剂的组也持续到第100天。使用电子数字卡尺随时间经过测量各肿瘤的长轴（mm）和短轴（mm）。根据下文给出的表达式(1)计算估算肿瘤体积并绘图。也使用自动天平随时间经过测量小动物的体重。根据下文给出的表达式(2)计算体重变化率（体重变化(%)）。由此研究给药对体重的影响，同时在剂量计算中使用最后一次体重测量的结果。
估算肿瘤体积(mm3) = 每组的个体的平均估算肿瘤体积 ... (1)
每个个体的估算肿瘤体积 = An × Bn2 / 2
An: 第n天的肿瘤的长轴
Bn: 第n天的肿瘤的短轴
体重变化(%) = 每组的个体的平均体重变化率 ... (2)
每个个体的体重变化率 = (1 - BWn / BWs) × 100
BWn: 第n天的体重
BWs: 在给药起始日的体重
结果显示在图1和2和表1和2中。
独自给药的奥希替尼证实在给药后立即具有肿瘤退缩效应。但是，该肿瘤随后获得耐药性并在第81天变得比其在给药开始时的尺寸大。与此相比，联合给予奥希替尼和化合物A的组的肿瘤尺寸甚至在第100天（最后一天）也没有达到在给药开始时的尺寸，并且该肿瘤因此没有表现出耐药性（表1和图1）。在给予奥希替尼和化合物A的组中没有发现明显体重减轻（表2和图2），并且在其中没有发现异常全身症状。
因此，证实根据本申请的发明的化合物A和奥希替尼以任何剂量的联合使用在观察的许多时间点在统计学上明显不同于给予仅奥希替尼的组。因此能够证实，尽管长期保持其效应并具有强肿瘤退缩效应，这种联合使用非常安全。
(试验实施例2对由化合物A和奥希替尼的联合使用带来的体外效应的研究)
将具有EGFR基因突变（L858R和T790M）的人非小细胞肺癌源性NCI-H1975细胞悬浮在培养基（含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基）中，接种（1.5 × 104个细胞/孔）到各12孔板中，并在加湿培养箱中在5% CO2存在下在37℃下培养整夜。除去上清液，并将溶解在DMSO中且然后用培养基稀释的化合物A（最终浓度: 0.1或1 μM）和奥希替尼（AZD9291；ShanghaiSun-shine Chemical Technology Co., Ltd）（最终浓度: 0.2或2 μM）独自或联合添加到各孔中。将含有0.2% DMSO的培养基添加到对照孔中。在加湿培养箱中在5% CO2存在下在37℃下继续培养。每七天一次将培养基替换成新鲜培养基。
在加入受试化合物后第1天、第3天、第5天、第7天、第10天、第15天、第20天、第25天和第30天将细胞染色。
通过下列程序进行细胞染色、图像分析和数据分析。
孔中的细胞用4%甲醛溶液固定（室温，25 min），与含0.1% Triton X-100的PBS反应（室温，15 min），并通过加入染色溶液（HCS CellMask Green/Hoechst 33342混合溶液）在室温下进一步染色30分钟。使用Array Scan VTI（Thermo Fisher Scientific Inc.）在物镜的5×放大率和100个所得视场中获得图像。使用Cellomics View软件分析细胞面积。根据下文给出的表达式(1)对各测量点计算细胞占用率/总拍照面积。也根据下文给出的表达式(2)使用各组的平均细胞占用率计算相对于仅用奥希替尼治疗的组，用化合物A和奥希替尼联合治疗的组的增殖率。使用细胞占用率的值（总面积的%）制备细胞增殖曲线。
(1) 细胞占用率(%) = {细胞占用面积(μm2) / 总拍照面积(174493532 μm2)} ×100
(2) 增殖率(%) = [{用化合物A和奥希替尼联合治疗的组的平均细胞占用率(%)} /{用仅奥希替尼治疗的组的平均细胞占用率(%)}] × 100
结果显示在图3中。证实根据本申请的发明的化合物A和奥希替尼的联合使用对具有L858R和T790M（获得性突变）突变的癌细胞也表现出显著的抗肿瘤效应。

Claims (18)

1.一种用于癌症治疗的药剂，其中式(1)的化合物：
[式1]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药。
2.根据权利要求1的药剂，其中式(1)的化合物：
[式2]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中并同时或在不同时间给药。
3.根据权利要求1的药剂，其中式(1)的化合物：
[式3]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂包含在单一制剂中。
4.根据权利要求1的药剂，其中式(1)的化合物：
[式4]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂为包含所述化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药盒制剂的形式。
5.一种治疗癌症的方法，其包含联合给予式(1)的化合物：
[式5]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
6.根据权利要求5的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式6]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中并同时或在不同时间给药。
7.根据权利要求5的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式7]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂包含在单一制剂中。
8.根据权利要求5的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式8]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂为包含所述化合物或其药学上可接受的盐和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药盒制剂的形式。
9.根据权利要求1至4任一项的药剂，其中式(1)的化合物：
[式9]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]的盐是硫酸盐。
10.根据权利要求5至8任一项的治疗方法，其中式(1)的化合物：
[式10]
[N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺]的盐是硫酸盐。
11.根据权利要求1至4和9任一项的药剂，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求5至8和10任一项的治疗方法，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至4、9和11任一项的药剂，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、骨肉瘤、皮肤癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、睾丸肿瘤、血癌和胰腺癌。
14.根据权利要求5至8、10和12任一项的治疗方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、骨肉瘤、皮肤癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、睾丸肿瘤、血癌和胰腺癌。
15.根据权利要求1至4、9和11任一项的药剂，其中所述癌症是具有EGFR基因突变的癌症。
16.根据权利要求5至8、10和12任一项的治疗方法，其中所述癌症是具有EGFR基因突变的癌症。
17.根据权利要求15的药剂，其中所述EGFR基因突变是exon19del、L858R和T790M中的任何一种或多种。
18.根据权利要求16的治疗方法，其中所述EGFR基因突变是exon19del、L858R和T790M中的任何一种或多种。
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