RU2018102372A - Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018102372A RU2018102372A RU2018102372A RU2018102372A RU2018102372A RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- branched
- linear
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Claims (169)
1. Соединения формулы (I)
где
А представляет собой группу 
в которой 1 означает место присоединения к группе -NH- и 2 означает место присоединения к ароматическому кольцу,
Е представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
X представляет собой атом азота или группу C-R4,
Y представляет собой атом азота или группу C-R3,
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную ил разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)- NR9R9', -О-алкил(C1-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9' или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -алкил(С0-С6)-Су1 или оксо,
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -О-Cy1 -алкил(С0-С6)-Cy1 -алкенил(С2-С6)-Cy1 -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(С1-С6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9' или -SO2-алкил(С1-С6),
R7 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6),
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Cy2, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11 или -C(O)-NR11R11',
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R10 представляет собой -Cy3, -Cy3-алкил(С0-С6)-Cy4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-алкил(С1-С6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9 или -NH-C(O)-NH-R9,
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Cy1 Су2, Cy3 и Cy4 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
n означает целое число, равное 0, 1 или 2,
при этом следует понимать, что:
- арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', -O-P(O)(OR')2, -O-Р(O)(O-М+)2, линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, галогена или альдогексозы формулы
где каждый R' является независимым;
при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу,
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 атомов азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила или -алкил(C0-C6)-NR9R9',
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу или -O-алкил(C1-C6)-NR9R9',
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу,
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-C6)-NR9R9', -алкил(С0-С6)-Cy1, -O-алкил(С1-С6)-R10 или -C(O)-NR9R9',
R7 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb или группу гетероарилалкил(С1-С6),
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Cy2, атом галогена или -C(O)-R11,
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R10 представляет собой -Cy3 или -Cy3-алкил(С0-С6)-Cy4,
R11 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, линейного или разветвленного (C1-С6)полигалогеналкила, галогена или альдогексозы формулы
где каждый R' является независимым; при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
3. Соединения по п. 1, где n означает целое число, равное 1.
4. Соединения по п. 1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
5. Соединения по п. 1, где R12 представляет собой атом водорода.
6. Соединения по п. 1, где R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена.
7. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, гидроксигруппу или атом галогена.
8. Соединения по п. 1, где X представляет собой группу C-R4.
9. Соединения по п. 1, где Y представляет собой группу C-R3.
10. Соединения по п. 1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
11. Соединение по п. 1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
12. Соединения по п. 1, где
где R1; R2, R9 и R9' являются такими, как определено в п. 1.
13. Соединения по п. 1, где
где R9 и R9' являются такими, как определено в пункте 1.
14. Соединения по п. 1, где Е представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, циклогексильную группу, пиразол-1-ильную группу, циклопентильную группу, индол-4-ильную группу, циклопропильную группу, пиридин-3-ильную группу, индол-3-ильную группу, нафт-1-ильную группу, имидазол-4-ильную группу или пиридин-4-ильную группу.
15. Соединения по п. 1, которые являются соединениями формулы (I-b)
где R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, А и n являются такими, как определено для формулы (I).
16. Соединения по п. 1, где R6 представляет собой атом водорода; атом фтора; атом хлора; атом брома; метильную группу; трифторметильную группу; гидроксигруппу; метокси группу; линейную (С1-С6)алкокси группу, замещенную атомами галогена, группу -C(O)-NR'R'' или группу -NR'R''; цианогруппу; нитрогруппу; аминометильную группу; бензильную группу; -O-алкил(С1-С6)-R10; -C(O)-NR9R9',
17. Соединения по п. 1, где R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, группу -CHRaRb или группу гетероарилалкил(С1-С6).
18. Соединения по п. 1, где R8 представляет собой линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
19. Соединения по п. 1, где R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой.
20. Соединения по п. 1, где R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С0-С6)-Cy4.
21. Соединения по п. 20, где Су3 представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
22. Соединения по п. 20, где Cy4 представляет собой фенильную группу или морфолинильную группу.
23. Соединения по п. 20, где
R10 представляет собой 
где р означает целое число, равное 0 или 1, и R15 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, группу -O-(CHR16-CHR17-O)q-R', группу -O-P(O)(OR')2, группу -O-Р(O)(O-М+)2, группу -O-C(O)-NR18R19, группу ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкокси, атом галогена или альдогексозу формулы
где каждый R' является независимым;
при этом следует понимать, что:
R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R16 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
R17 представляет собой атом водорода или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
R18 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
R19 представляет собой (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, группу -(CH2)r-NR9R9' или группу -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R',
q означает целое число, равное 1, 2 или 3, и r означает целое число, равное 0 или 1,
М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
24. Соединения по п. 23, где альдогексоза представляет собой D-маннозу.
25. Соединения по п. 1, которые представляют собой
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
- 2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
- 2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин;
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
- N-[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин.
26. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-а)
где Z представляет собой бром или йод и А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к группе Z,
причем соединение формулы (II-а) подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV)
где R6, R12, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Z и Alk являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI)
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино …) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
27. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-b)
где А является такими, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому йода,
причем соединение формулы (II-b) подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VII)
где R1, R2, R5, А, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), причем соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (VI)
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино …) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-25 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28 для применения в качестве проапоптотических средств.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29 для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
32. Применение фармацевтической композиции по п. 28 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических средств.
33. Применение фармацевтической композиции по п. 28 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
34. Применение фармацевтической композиции по п. 28 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
35. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-25 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
36. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-25 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
37. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-25 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 37 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
39. Комбинация по п. 37 для применения для лечения злокачественных новообразований.
40. Применение комбинации по п. 37 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
41. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-25 для применения для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1555747 | 2015-06-23 | ||
| FR1555747A FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2016/064436 WO2016207226A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018102372A true RU2018102372A (ru) | 2019-07-23 |
| RU2018102372A3 RU2018102372A3 (ru) | 2019-11-06 |
| RU2747673C2 RU2747673C2 (ru) | 2021-05-12 |
Family
ID=54260901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102372A RU2747673C2 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (42)
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2018015526A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| JOP20190159B1 (ar) * | 2017-01-06 | 2023-09-17 | Servier Lab | توليفة من مثبط mcl-1 ومركب تاكسان، استخداماتها وتركيباتها الصيدلانية |
| IL271475B2 (en) | 2017-06-22 | 2023-09-01 | Servier Lab | Combination of mcl-1 inhibitor and standard medical treatment for hematological cancer, uses and pharmaceutical preparations |
| BR112020003163A2 (pt) * | 2017-08-15 | 2020-09-15 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso |
| UA126586C2 (uk) | 2017-08-15 | 2022-11-02 | Еббві Інк. | Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування |
| CN110964034B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| CN111187277B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| PE20220218A1 (es) | 2019-05-20 | 2022-02-02 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso |
| AR119156A1 (es) | 2019-06-17 | 2021-11-24 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma |
| CN112457308B (zh) | 2019-09-09 | 2024-01-02 | 上海长森药业有限公司 | 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 |
| JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
| CA3222752A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL96531A (en) * | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
| DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| US20070213305A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-09-13 | Cytovia, Inc. | N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| CA2722220C (en) * | 2008-04-30 | 2016-06-07 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
| WO2012044993A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating or preventing neurodegenerative diseases or disorders |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| EA023141B1 (ru) * | 2010-12-20 | 2016-04-29 | Гленмарк Фармасьютикалс С.А. | Соединения 2-амино-4-арилтиазола в качестве антагонистов trpa1 |
| AR090037A1 (es) * | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
| FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2014078957A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Thienopyrimidine inhibitors of farnesyl and/or geranylgeranyl pyrophosphate synthase |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2015
- 2015-06-23 FR FR1555747A patent/FR3037956B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-16 UY UY0001036733A patent/UY36733A/es unknown
- 2016-06-22 GE GEAP201614679A patent/GEP20207075B/en unknown
- 2016-06-22 MY MYPI2017704883A patent/MY189472A/en unknown
- 2016-06-22 KR KR1020187002016A patent/KR102620905B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-22 AU AU2016282837A patent/AU2016282837B2/en active Active
- 2016-06-22 US US15/737,783 patent/US10457687B2/en active Active
- 2016-06-22 MA MA42232A patent/MA42232B1/fr unknown
- 2016-06-22 TW TW105119598A patent/TWI631124B/zh active
- 2016-06-22 JP JP2017566280A patent/JP6741698B2/ja active Active
- 2016-06-22 MD MDE20180440T patent/MD3313850T2/ro unknown
- 2016-06-22 LT LTEP16731158.8T patent/LT3313850T/lt unknown
- 2016-06-22 CR CR20170590A patent/CR20170590A/es unknown
- 2016-06-22 JO JOP/2016/0126A patent/JO3430B1/ar active
- 2016-06-22 CA CA2990089A patent/CA2990089C/en active Active
- 2016-06-22 EP EP16731158.8A patent/EP3313850B1/en active Active
- 2016-06-22 MX MX2017016996A patent/MX368845B/es active IP Right Grant
- 2016-06-22 PT PT16731158T patent/PT3313850T/pt unknown
- 2016-06-22 SI SI201630123T patent/SI3313850T1/sl unknown
- 2016-06-22 ES ES16731158T patent/ES2703997T3/es active Active
- 2016-06-22 RS RS20181327A patent/RS57961B1/sr unknown
- 2016-06-22 CN CN201680039612.9A patent/CN107709334B/zh active Active
- 2016-06-22 UA UAA201800620A patent/UA123267C2/uk unknown
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064436 patent/WO2016207226A1/en active Application Filing
- 2016-06-22 PL PL16731158T patent/PL3313850T3/pl unknown
- 2016-06-22 CU CUP2017000164A patent/CU20170164A7/xx unknown
- 2016-06-22 EA EA201890123A patent/EA034587B1/ru unknown
- 2016-06-22 CR CR20170571A patent/CR20170571A/es unknown
- 2016-06-22 DK DK16731158.8T patent/DK3313850T3/en active
- 2016-06-22 RU RU2018102372A patent/RU2747673C2/ru active
- 2016-06-22 TN TNP/2017/000521A patent/TN2017000521A1/en unknown
- 2016-06-22 PE PE2017002702A patent/PE20190111A1/es unknown
- 2016-06-23 AR ARP160101879A patent/AR105101A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-07 IL IL256191A patent/IL256191B/en active IP Right Grant
- 2017-12-11 CL CL2017003163A patent/CL2017003163A1/es unknown
- 2017-12-11 PH PH12017502266A patent/PH12017502266B1/en unknown
- 2017-12-12 SV SV2017005588A patent/SV2017005588A/es unknown
- 2017-12-13 CO CONC2017/0012830A patent/CO2017012830A2/es unknown
- 2017-12-14 EC ECIEPI201782546A patent/ECSP17082546A/es unknown
- 2017-12-21 SA SA517390583A patent/SA517390583B1/ar unknown
-
2018
- 2018-07-26 HK HK18109702.0A patent/HK1250234A1/zh unknown
- 2018-09-06 HK HK18111502.8A patent/HK1252113B/zh unknown
- 2018-10-31 HR HRP20181806TT patent/HRP20181806T1/hr unknown
- 2018-12-10 CY CY181101321T patent/CY1120991T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018102372A (ru) | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2018102365A (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP7241810B2 (ja) | Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法 | |
| RU2018129308A (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| KR101960129B1 (ko) | 피롤로벤조디아제핀 | |
| IL256375A (en) | New histological histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| RU2014151850A (ru) | Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP6404717B2 (ja) | アミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体 | |
| HRP20230472T1 (hr) | Novi derivati hidroksikiseline, postupak njihove priprave i farmaceutski sastavi koji ih sadrže | |
| TW201808888A (zh) | 整合應激途徑之調節劑 | |
| KR20170049604A (ko) | Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸 | |
| KR20150127194A (ko) | 키누레닌 경로의 억제제 | |
| JP6726640B2 (ja) | 腫瘍転移及び腫瘍形成の予防及び治療のための化合物並びに方法 | |
| AU2009259853A1 (en) | Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods | |
| JP2016525076A (ja) | 置換されたベンジルピラゾール類 | |
| KR20190086442A (ko) | 피리딘 화합물 | |
| JP2014515346A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 | |
| RU2014130125A (ru) | Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP2016525075A (ja) | ヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
| JP2017519754A5 (ru) | ||
| JP7384536B2 (ja) | キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 | |
| RU2612251C2 (ru) | Соединения диоксин- и оксазин[2,3-d]пиримидина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения | |
| CA3208313A1 (en) | Isoindolinone compounds | |
| HUE029343T2 (en) | Quinolylpyrrolo-pyrimidyl fused ring compounds and salts thereof | |
| CA3151776C (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof |