JP2018522856A - 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018522856A JP2018522856A JP2017566280A JP2017566280A JP2018522856A JP 2018522856 A JP2018522856 A JP 2018522856A JP 2017566280 A JP2017566280 A JP 2017566280A JP 2017566280 A JP2017566280 A JP 2017566280A JP 2018522856 A JP2018522856 A JP 2018522856A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyrimidin
- thieno
- chloro
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *OC(C(CO)OC(C1O*)O*)C1O* Chemical compound *OC(C(CO)OC(C1O*)O*)C1O* 0.000 description 9
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
[式中、
Aは、基
[式中、1は、−NH−基に結合しており、2は、芳香環に結合している]
を表わし、
Eは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Xは、窒素原子又はC−R4基を表わし、
Yは、窒素原子又はC−R3基を表わし、
R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、又は−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
又は、置換基のペア(R1、R2)は、それらを有する炭素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−NR11R11’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、又はオキソから選択される1〜2個の基により置換されている場合があると理解され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、又は−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R7は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R8は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy2、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R11、又は−C(O)−NR11R11’を表わし、
R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア(R9、R9’)は、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
R10は、−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−Cy4、−C(O)−NR9R9’、−NR9R9’、−OR9、−NR9−C(O)−R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−OR9、−SO2−R9、−C(O)−OR9、又は−NH−C(O)−NH−R9を表わし、
R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R12は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子若しくは直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア(Rc、Rc’)は、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、及びCy4は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0、1、又は2の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1〜C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、オキソ(又は、適切な場合、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式:
[式中、各R’は独立して存在している]
で示されるアルドヘキソースから選択される、1〜4個の基により置換されていることができ、
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、M+は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される]
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
R1及びR2が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア(R1、R2)が、それらを有する炭素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香環を形成しており、同環員が、1〜3個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、又は−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’から選択される1〜2個の基により置換されている場合があると理解され、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’を表わし、
R4及びR5が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、又は−C(O)−NR9R9’を表わし、
R7が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R8が、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy2、ハロゲン原子、又は−C(O)−R11を表わし、
R9及びR9’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R9、R9’)が、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
R10が、−Cy3又は−Cy3−アルキル(C0〜C6)−Cy4を表わし、
R11が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、オキソ(又は、適切な場合、N−オキシド)、−C(O)−OR’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式:
で示されるアルドヘキソースから選択される、1〜4個の基により置換されていることができ、R’及びR’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、M+が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される、式(I)で示される化合物に関する。
のとおりである。
[式中、R13が、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、又は−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’を表わし、ここで、R9及びR9’は、式(I)について定義されたとおりであり、R14が、水素原子、ハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
R10が、
を表し、
[式中、pが、0又は1の整数であり、R15が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−O−(CHR16−CHR17−O)q−R’基、−O−P(O)(OR’)2基、−O−P(O)(O−M+)2基、−O−C(O)−NR18R19基、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式:
[式中、各R’は独立して存在している]
で示されるアルドヘキソースを表わし、
R’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R16が、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R17が、水素原子又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R18が、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R19が、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、−(CH2)r−NR9R9’基、又は−(CH2)r−O−(CHR16−CHR17−O)q−R’基を表わし、
qが、1、2、又は3の整数であり、rが、0又は1の整数であり、
M+が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと、
理解される]、
ものである。
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(2−エトキシピリミジン−4−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(フラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(2−エトキシピリミジン−4−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
− 2−[(1−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
− 2−[(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−({2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−D−フェニルアラニン
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト
− N−[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
に言及することができる。
式(II−a):
[式中、Zは、臭素又はヨウ素を表わし、Aは、式(I)について定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、Z基に結合している]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式(II−a)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R12、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とカップリングさせて、式(IV):
[式中、R6、R12、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を、さらに、式(V):
[式中、R1、R2、R5、X、及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、又は、RB1及びRB2は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とカップリングさせて、式(VI):
[式中、R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は場合により、式R7’−OHで示されるアルコール又は式R7’−Cl[式中、R7’は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式(I)で示される化合物を生成する、同式(I)で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式(I)で示される化合物を、場合により従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
式(I)で示される化合物を製造するための方法に関する。
[式中、Aは、式(I)で定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、ヨウ素原子に結合している]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式(II−b)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R5、X、及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、又は、RB1及びRB2は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とカップリングさせて、式(VII):
[式中、R1、R2、R5、A、X、及びYは、式(I)で定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VII)で示される化合物を、さらに、式(III):
[式中、R6、R12、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とカップリングさせて、式(VI):
[式中、R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により式R7’−OHで示されるアルコール又は式R7’−Cl[式中、R7’は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式(I)で示される化合物を生成する、同式(I)で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式(I)で示される化合物塩を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする。
フィブロネクチン、及び優先的には、第10フィブロネクチンIII型ドメイン(FNfn10)、リポカリン、アンチカリン(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75)、スタフィロコッカスプロテインAのドメインBからのプロテインZ誘導体、チオレドキシンA、又は、繰返しドメイン、例えば、「アンキリンリピート」(Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705)、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」、若しくは「テトラトリコペプチドリピート」を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができるが、これらに限定されない。トキシン(例えば、サソリ、昆虫、植物、又は軟体動物のトキシン等)からの足場誘導体又は神経型一酸化窒素シンターゼのタンパク質組成剤(PIN)にも言及することができる。
商業的な供給元から得られた全ての試薬を、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を、商業的な供給元から得て、さらに乾燥させることなく使用した。
略語 名称
2−Me−THF 2−メチル−テトラヒドロフラン
Ac アセチル
Ad アダマンチル
aq. 水溶液
AtaPhos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
BuPAd2 ブチル−ジ(アダマンタ−1−イル)ホスファン
cc. 濃縮
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
dba ジベンジリデンアセトン
DCM 塩化メチレン
DIPA ジイソプロピルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq. 当量
Et エチル
HILIC 親水性相互作用液体クロマトグラフィー
HMDS ヘキサメチルジシラザン
iPr イソプロピル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
nBu n−ブチル
NCS N−クロロスクシンイミド
Ph フェニル
PtBu3×HBF4 トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート
PCy3×HBF4 トリシクロヘキシルホスホニウム テトラフルオロボラート
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン
室温 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPSCl トリイソプロピルシリルクロリド
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量、適切なアミノ酸誘導体の2当量及びK2CO3の2当量を、tBuOH:水の4:1(4mL/mmol)で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで、還流温度(あるいは、必要であればMW反応器中、100℃で)で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M HCl溶液で酸性化し(pH=1に、又は塩基性アミノ基の存在下でpH=6に)、そしてEtOAcで抽出し、又は酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量、適切なアミノ酸誘導体の2当量及びK2CO3の3当量を、DMSO(10mL/mmol)で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M HCl溶液(pH=1に、又は塩基性アミノ基の存在下でpH=6に)で酸性化し、そしてEtOAcで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量、適切なアミノ酸誘導体の1.5当量及びCs2CO3の1.5当量を、DMSO(6mL/mmol)で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで70℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M HCl溶液(pH=1に、又は塩基性アミノ基の存在下でpH=6に)で酸性化し、そしてEtOAcで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−(又は6)−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の3当量を、DME(15mL/mmol)に溶解し、次にK2CO3の5当量、Pd2dba3の0.2当量、nBuPAd2の0.4当量及び水(5mL/mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をMW反応器中、60℃で撹拌した。次に、揮発物を真空下で除去し、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の5当量を、2−Me−THF(8mL/mmol)に溶解し、次にK2CO3の5当量、Q−Phosの0.1当量及びPd2dba3の0.05当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を80℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−(又は6)−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の1.1当量を、2−Me−THF(8mL/mmol)に溶解し、次にAg2CO3の1.1当量及びPd(PPh3)4の0.1当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を100℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の3当量を、ジオキサン:水の2:1混合物(10mL/mmol)に溶解し、次にCs2CO3の2当量、Pd(OAc)25mol%及びPtBu3×HBF4の0.2当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をMW反応器中、120℃で撹拌した。混合物を1M HCl溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の4当量を、ジオキサン:水の4:1混合物(10mL/mmol)に溶解し、次にCs2CO3の2.2当量及びPd(dppf)Cl2の0.1当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を40℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体の1当量及び適切なボロン酸誘導体の3当量を、THF:水の1:1混合物(10mL/mmol)に溶解し、次にCs2CO3の3当量及びAtaPhosの0.1当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をMW反応器中、100℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
1当量の調製4iを、乾燥THF(5mL/mmol)に溶解し、−78℃に冷却した。LDA溶液(1.2当量 THF、ヘプタン、EtPh中2M)を、アルゴン下で滴下し、混合物を1.5時間撹拌した。次に、溶液(乾燥THF 3mL/mmolに溶解した)中の適切な求電子試薬の1.2当量も、又は原液(neat)を−78℃で加え、混合物を室温まで放温した。さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。反応混合物を濃NH4Cl溶液の注意深い添加によりクエンチした。混合物をMTBEで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの1当量を、2M HCl溶液(3mL/mmol)で60℃で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次に5.7当量のNaOHを少量ずつ加えた。PHを、10% K2CO3溶液を用いて8に調整し、次に2当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を5℃未満に維持して少量ずつ加えた。添加後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を0℃で撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程A
乾燥THF(1.5mL/mmol)中の適切なN−アルキルピラゾールの1当量の溶液に、1.1当量のnBuLiを−78℃で滴下した。混合物を30分間撹拌し、次に0℃まで放温し、それを30分間撹拌し、次に−78℃まで再び戻した。1.1当量のDMFを滴下し、次に反応混合物を室温まで到達させ、それを一晩撹拌した。混合物を濃NH4Cl溶液でクエンチした。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
EtOH(0.5mL/mmol)中の適切な粗アルデヒドの1当量の溶液に、1.3当量の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ−15℃で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の適切なアミジン塩の1.2当量と調製8aの1当量の混合物に、1.2当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を75℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の適切なヒドラジン又はヒドラジン塩酸塩の1.2当量と調製8aの1当量の混合物に、1.2当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を75℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの1当量を、1M HCl溶液(3mL/mmol)を用いて50℃で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次に2.85当量の固体のNaOHを少量ずつ加えた。10% K2CO3溶液を用いてPHを8に調整し、次に2当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を5℃未満に保持して少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切なフェノール誘導体の1当量、適切なアルコール誘導体の2当量、及び3当量のPPh3を、乾燥トルエン(7mL/mmol)にN2雰囲気下で溶解し、次に3当量のジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラートを室温で加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を50℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAc(そして必要であればMeOH)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要であれば、生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
適切なエステル誘導体の1当量を、THF(15mL/mmol)に溶解し、次に10当量のLiOH×H2O及び水(15mL/mmol)を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した(あるいは必要であれば60℃で)。1M HCl溶液を用いてPHを6に調整し、次に混合物をブラインで希釈し、DCM又はEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切なインドール誘導体の1当量及び適切なアルコール誘導体の2当量を、乾燥トルエン(8mL/mmol)にN2雰囲気下で溶解し、混合物を0℃に冷却し、次に2当量の2−(トリブチル−ホスファニリデン)アセトニトリルを加えた。次に、混合物を100℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次に水(4mL/mmol)、2M NaOH溶液(1mL/mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、1M HCl溶液を用いて混合物をpH=6に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてNH4OAc(pH=4、AcOHで調整)水溶液40mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
工程A
1当量の調製9bを、乾燥トルエン(8mL/mmol)に溶解し、次に1.18当量のPPh3、適切なアルコール誘導体の1.1当量及び1.18当量のジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中40%溶液)を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を10% KHSO4溶液、水、飽和NaHCO3溶液で順次洗浄し、そして水で再び洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチル−エーテル(5mL/mmol)で撹拌し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
工程Aの生成物を、10当量のHCl溶液(MeOH中4.9M)で処理し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を冷EtOAcと氷冷水に分配し、相を分離し、そして有機相を氷冷5% KHSO4溶液で抽出した。合わせた水相を固体のNa2CO3で塩基性化し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物のメチルエステルを得た。
工程Bで得られたメチルエステルの1当量を、MeOH(9mL/mmol)に溶解し、次に1.05当量のNaOH及び水(1mL/mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を1M HCl溶液を用いて中和し、次にそれをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、O−アルキル化アミノ酸誘導体を得て、これをさらに精製することなく用いた。
工程A
1当量の調製9bを、乾燥DMF(10mL/mmol)に溶解し、4当量のK2CO3及び適切なアルキル化剤の2当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を50℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、次にDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、他に指定しない限り、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程A: 6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
機械的撹拌器、温度計及び還流冷却器を備えた2Lの丸底フラスコに、酢酸433mL、硫酸13mL及び水87mLの溶液を入れた。3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン69.3g(0.46mol)、過ヨウ素酸51.9g(0.23mol)及びヨウ素104g(0.41mol)を、撹拌した溶液に加え、これを60℃に1時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、濾別し、酢酸と水の混合物(5:1)で、そして次にジエチルエーテル洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及びCaCl2−チューブを備えた1Lの丸底フラスコに、オキシ塩化リン113mL及びN,N−ジメチルアニリン35mL(0.29mol)を入れた。6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン75.54g(0.27mol)を、数回に分けて5分間混合物に加えた。反応混合物を105℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、10分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。ベージュ色の結晶質固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及び気泡管(bubbler)を備えた2Lの丸底フラスコに、アセトニトリル600mLに入れた。4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン84.9g(0.29mol)、NBS 50.9g(0.29mol)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体8.5mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらにNBS 22.9g(0.12mol)を、混合物に3回に分けて加えた。懸濁液を0℃に冷却し、沈殿物をさらに1時間撹拌した後、濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物を、ベージュ色の結晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
工程A: 5,6−ジヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン61.3g(396mmol)の十分に撹拌したスラリーに、過ヨウ素酸92.4g(405mmol)、酢酸1L、水200mL、濃硫酸6mL、及びヨウ素203g(799mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷やし、次にジエチルエーテル940mLを加え、そして混合物をさらに10℃で30分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエタノール(100mL)の2:1混合物で、最後にジエチルエーテル(3×250mL)で洗浄し、次にそれを空気乾燥して、生成物を黄褐色の粉末として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H)
オキシ塩化リン2.5L中の5,6−ジヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン180g(445mmol)の十分に撹拌したスラリーに、N,N−ジメチルアニリン64mLを加えた。反応混合物を105℃に加熱し、1.5時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、ヘキサン1.5Lを加え、それをさらに20分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン(3×500mL)及び水(3×100mL)で洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
調製1b 52.8g(125mmol)を、乾燥THF 400mLに溶解し、0℃に冷却した。tBuMgCl 100mL(200mmol、ジエチルエーテル中2M)を15分間かけて加えた。次に、水50mLを加え、溶液をデカントし、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルと水の混合物(3:1)で超音波処理し、次に濾過により集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
工程A: 6−エチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−アミノ−5−エチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル701g(3.52mol)とホルムアミド2200mLの混合物を、200℃に加熱し、低沸点の溶媒を留去した。2時間後、さらにホルムアミド250mLを加え、混合物を同じ温度でさらなる時間撹拌し、次に室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水7.5Lに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン1.5L及び水3Lで洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.85 (qd, 2H), 1.27 (t, 3H)
6−エチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン301g(1.67mol)、ヨウ素847g(3.34mol)、硫酸銀1040g(3.34mol)及びエタノール1.7Lの混合物を、室温で3日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール(3×400mL)で洗浄した。生成物を、以下の手順を用いてフィルターケーキから溶離した:フィルターケーキをDMF 800mLを用いて50℃で1時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。このシーケンスを6回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
撹拌したオキシ塩化リン880mLとN,N−ジメチルアニリン102mLの混合物を、95℃に加熱し、6−エチル−5−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン220g(0.719mol)を、同じ温度で素早く加え、次に15分間撹拌した。反応混合物を80℃に冷却し、水(1L)、砕氷(2kg)及びDCM(700mL)の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を20℃未満に保持しながらさらに30分間撹拌した。相を分離し、無機層をDCM(100mL)で抽出し、そして有機相を水(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)
調製1a 75.08g(200mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン53.63g(240mmol)、炭酸セシウム130g(400mmol)、Pd(OAc)22.245g(10mmol)及びtBuX−Phos 8.50g(20mmol)を、2Lのフラスコに入れた。THF 600mL及び水200mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。THFを蒸発させて、次に生成物を濾過により集めた。粗生成物をアセトニトリル250mLで超音波処理し、再び濾過した。次に、調製2bを、EtOH/THF(2:1)から結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
調製1b 42.24g(100mmol)、Pd(PPh3)2Cl 3.509g(5mmol)及びCuI 1.904g(10mmol)を、DIPA 400mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物でバブリングし、これを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてヘプタン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
工程A: 6−イソプロピル−5−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
6−イソプロピル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン2.858g(14.7mmol)、ヨウ素7.468g(29.4mmol)、硫酸銀9.175g(29.4mmol)、及びエタノール55mLの混合物を、室温で3日間撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、得られた沈殿物を濾別し、そしてさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.35 (m, 1H, overlapped by H2O signal), 1.28 (d, 6H)
MS(M−H):319.0
オキシ塩化リン15mL(161mmol)とN,N−ジメチルアニリン1.9mL(14.7mmol)の混合物を、95℃に加熱し、6−イソプロピル−5−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン25.9g(14.7mmol)(0.719mol)を素早く加え、そして次にこの温度でさらに15分間撹拌した。反応混合物を80℃に冷却し、氷水(300g)とEtOAc(200mL)の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を20℃未満に保持しながらさらに30分間撹拌した。相を分離し、無機層をEtOAc(100mL)で抽出し、そして有機相を水及びNaHCO3溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びEtOACを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 3.63 (septet, 1H), 1.41 (d, 6H)
MS(M+H):339.0
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2a及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、調製3aを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
HRMS C17H16IN3O2Sの計算値:453.0008; 実測値:454.0064(M+H)
工程A: 4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製1c及び適切なボロン酸誘導体として調製B4を用い、そして溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン10.935g(25mmol)を、乾燥THF 250mLに溶解し、−78℃に冷却した。LDA溶液25mL(50mmol、THF、ヘプタン、エチルベンゼン中2M)を、アルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を15分間撹拌した。次に、ヨウ素12.69g(50mmol)を−78℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl溶液、次にNa2S2O3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
一般手順IIa、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4a及び適切なボロン酸誘導体として2−(2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、調製4bを得た。MS:(M+H)=503.0
一般手順IIIa、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4a及び適切なボロン酸誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、調製4cを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.93 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.38 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
HRMS C24H23N4O2FSCl2の計算値:520.0903; 実測値:521.0972(M+H)
工程A: [2−クロロ−4−(4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製1c及び適切なボロン酸誘導体として調製B3を用いて、[2−クロロ−4−(4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
[2−クロロ−4−(4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン33.7g(72mmol)を、乾燥THF 300mLに溶解し、−78℃に冷却した。LDA溶液43.2mL(86.4mmol、THF、ヘプタン、エチルベンゼン中2M)を、アルゴン下で滴下し、混合物を15分間撹拌した。次に、ヨウ素23.8g(93.7mmol)を−78℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をEtOAcで希釈し、そしてNH4Cl溶液で、次にNa2S2O3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
[2−クロロ−4−(4−クロロ−6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン10.0g(16.85mmol)を、乾燥THF 100mLに溶解し、TBAF溶液18.5mL(18.5mmol、THF中1M)を加え、そして混合物を室温で10分間撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4dを得た。HRMS C13H7Cl2IN2OSの計算値:435.8701、実測値:436.8780(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製4d及び適切なアルコールとしてN,N−ジメチルエタノールアミンを用いて、調製4eを得た。MS(M+H):508.0
一般手順IIIa、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4d及び適切なボロン酸誘導体としてチオフェン−3−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製4fを得た。MS(M+H):393.0
一般手順VI、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4f及び適切なアルコールとして2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、調製4gを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.56 (br, 4H), 2.33 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
HRMS C24H24Cl2N4OS2の計算値:518.0769; 実測値:519.0852(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製4f及び適切なアルコールとして2−モルホリノエタノールを用いて、調製4hを得た。
工程A: エチル 2−アミノ−4−(1−ナフチル)チオフェン−3−カルボキシラート
1−(1−ナフチル)エタノン50.00g(293.8mmol)、シアノ酢酸エチル43.66g(386.0mmol)、硫黄18.84g(587.5mmol)、AcOH 8.4mL及びモルホリン38.39gを、EtOH 300mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−アミノ−4−(1−ナフチル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。HRMS C17H15NO2Sの計算値:297.0823; 実測値:298.0891(M+H)
エチル 2−アミノ−4−(1−ナフチル)チオフェン−3−カルボキシラート9.40g(31.6mmol)を、ホルムアミド45mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで200℃で撹拌した。混合物を室温まで冷やし、水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させて、5−(1−ナフチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。HRMS C16H10N2OSの計算値:278.0514; 実測値:279.0582(M+H)
5−(1−ナフチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン8.50g(30.5mmol)、N,N−ジメチルアニリン4.07g(33.6mmol)及びオキシ塩化リン22.8mL(244mmol)を、100℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、撹拌した氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶化して、調製4iを得た。HRMS C16H9N2SClの計算値:296.0175; 実測値:297.0255(M+H)
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2a及び適切なボロン酸誘導体として(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸を用いて、調製4jを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)
HRMS C15H12Cl2N2Sの計算値:322.0098; 実測値:323.0164(M+H)
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2a及び適切なボロン酸誘導体として1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、調製4kを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (tm, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
HRMS C18H13ClN2Sの計算値:324.0488; 実測値:325.0562(M+H)
一般手順IVa及び適切な求電子試薬としてメチル−ヨージドを用いて、調製4lを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.28 (s, 3H)
MS(M+H):311.0
工程A: 4−クロロ−5−(1−ナフチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド
一般手順Iva及び適切な求電子試薬としてDMFを用いて、4−クロロ−5−(1−ナフチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.65 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H)
4−クロロ−5−(1−ナフチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドを、THF:MeOH 1:1(4mL/mmol)に溶解し、3当量のNaBH4 0℃で加えた。混合物を10分間撹拌し、次に1M クエン酸でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4mを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H)
MS(M+H):327.0
一般手順Iva及び適切な求電子試薬としてアセトアルデヒドを用いて、粗生成物をジアステレオ異性体の混合物として得て、それを溶離剤としてDCM−アセトン及びヘプタン−MTBEを用いる連続フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。ジアステレオマー対の溶離の順序は、両方の溶離系で同じであった。調製4n1を、先に溶離しているジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 2.06 (d, 1H)1.53 (d, 3H)
MS(M+H):341.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H)7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (overlap, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.14 (d, 1H)1.35 (d, 3H)
MS(M+H):341.0
デス・マーチン試薬157mg(0.37mmol)を、DCM 2mLに溶解し、次に調製4n1と調製4n2の混合物(120mg、0.35mmol DCM 10mLに溶解)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、NaOHとNaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4oを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 1.71 (s, 3H)
MS(M+H):339.0
一般手順Iva及び適切な求電子試薬としてアセトンを用いて、調製4pを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
MS(M+H):355.0
工程A: 6−イソプロピル−5−(1−ナフチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
調製4p 250mg(0.705mmol)及びEt3SiH 1.75mL(10.9mmol)を、フラスコに入れ、TFA 10mLを用いて−10℃で処理した。次に、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を50℃で撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、固体のK2CO3及びNaHCO3溶液で中和した。相の分離後、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−イソプロピル−5−(1−ナフチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを粗中間体として得た。MS(M+H):321.0
オキシ塩化リン2mL及びN,N−ジメチルアニリン0.161mL(1.27mmol)を、フラスコにアルゴン下で入れ、そして6−イソプロピル−5−(1−ナフチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン1.22gを、5分の間に数回に分けて混合物に加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を100℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌した氷水に注いだ。得られた水性媒体を、固体のNaHCO3の注意深い添加により中和した。ガスの発生が停止した後、生成物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4qを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.02 (septet, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.20 (d, 3H)
MS(M+H):339.0
4−クロロ−5−(1−ナフチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド0.250g(調製4mの合成における工程A中間体、0.77mmol)を、DCM 7mLに溶解し、次にDAST 270μl(1.16mmol)を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、そして水で、次にNaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4rを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.47 (t, 1H)
MS(M+H):347.0
一般手順Iva及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製4sを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.10 (dm, 1H), 8.05 (dm, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.56 (tm, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.31 (dm, 1H)
HRMS C16H8N2SClIの計算値:421.9141; 実測値:422.9211(M+H)
工程A: 4−クロロ−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製1c及び適切なボロン酸誘導体として(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸を用いて、4−クロロ−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H)
一般手順Iva、調製4iの代わりに4−クロロ−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製4tを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H)
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2d及び適切なボロン酸誘導体として(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸を用いて、調製4uを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 2.94 (septet, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H)
HRMS C16H14N2SCl2の計算値:336.0255; 実測値:337.0335(M+H)
ジメトキシエタン7.3mL及び水7.3mL中の調製2a 0.664g(2.0mmol)、1H−インドール−4−イルボロン酸0.400g(1.2当量、2.4mmol)、Pd(OAc)244.9mg(10mol%、0.2mmol)、PCy3×HBF4 152mg(20mol%、0.4mmol)、Cs2CO31.96g(3.0当量6.0mmol)の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでマイクロ波反応器中、100℃で加熱した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、MTBE 2×10mL及び水2×10mLで洗浄した。濾液の2つの層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として水(0.1% TFAを含有)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製4vを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (dm, 1H), 5.96 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
HRMS C16H12ClN3Sの計算値:313.0440; 実測値 314.0508(M+H)
一般手順IIc、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4s及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製4wを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.45 (d, 1H)
HRMS C18H11ClN2Sの計算値:322.0331; 実測値 323.0415(M+H)
工程A: 5,5−ジメチル−2−[(Z/E)−プロパ−1−エニル]−1,3,2−ジオキサボリナン
2−Me−THF 6mL中の(Z)−プロパ−1−エン−1−イルボロン酸0.172g(2.0mmol、9:1 Z/E異性体混合物)及びネオペンチルグリコール0.208g(2.0mmol)の溶液に、20mgのAmberlyst 15H+イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をCDCl3溶液で1H−NMR測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、2−Me−THF 2×3mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、NMR測定によりZ/E異性体の87:13混合物として次の工程に十分に純粋であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57-6.43 (m, 1H), 5.39-5.27 (dd, 1H), 3.67 (s, 4H), 1.95-1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
一般手順IIc、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4s及び適切なボロン酸誘導体として5,5−ジメチル−2−[(Z/E)−プロパ−1−エニル]−1,3,2−ジオキサボリナン(Z/E−混合物、工程A)を用いて、調製4xをZ/E異性体の63:37混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95-8.90 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.45-5.90 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 2.06-1.72 (dd, 3H)
HRMS C19H13ClN2Sの計算値:336.0488; 実測値 337.0541(M+H)
一般手順IIc、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4s及び適切なボロン酸誘導体として2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、調製4yを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55-7.37 (m, 5H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.65 (dd, 3H)
HRMS C19H13ClN2Sの計算値:336.0488; 実測値 337.0551(M+H)
工程A: 5,5−ジメチル−2−[(E)−プロパ−1−エニル]−1,3,2−ジオキサボリナン
2−Me−THF 6mL中の(E)−プロパ−1−エン−1−イルボロン酸0.172g(2.0mmol)及びネオペンチルグリコール0.208g(2.0mmol)の溶液に、20mgのAmberlyst 15H+イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をCDCl3溶液で1H−NMR測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、2−Me−THF 2×3mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、次の工程のために十分に純粋であった。それはE−立体異性体のみを含有していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
一般手順IIcIIIb、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4s及び適切なボロン酸誘導体として5,5−ジメチル−2−[(E)−プロパ−1−エニル]−1,3,2−ジオキサボリナン(工程A)を用いて、調製4zを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H)
HRMS C19H13ClN2Sの計算値:336.0488; 実測値 337.0550(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4t及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、調製5aを合成した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、そして調製5aをジアステレオ異性体の1:1混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (br s, 1H), 8.42-8.41 (s, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39-7.17 (t, 1H), 7.21-7.01 (m, d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.15-5.11 (d, 1H), 4.82-4.76 (q, 1H), 3.23-3.14 (dd, 1H), 2.73-2.67 (dd, 1H), 2.02-1.80 (s, 3H)
HRMS C22H17N2O2SClIの計算値:548.9775; 実測値 549.9842及び549.9864(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4a及び適切なアミノ酸誘導体として調製A1を用い、続いてHILIC精製により、調製5bを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。MS:(M+H)=802.0
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4a及び適切なアミノ酸誘導体として調製A7を用い、続いてHILIC精製により、調製5cを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。MS:(M+H)=816.0
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2b及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、調製6aを得、濾過により単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
MS(M+H):488.0
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製2c、及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、調製6bを得た。生成物を、クロマトグラフィーの代わりに濾過により単離した。MS:(M+H)=480.0
調製2a 3.246g(10mmol)、[(1R)−1−ベンジル−2−メトキシ−2−オキソ−エチル]塩化アンモニウム3.70g(17mmol)及びCs2CO3 13.03g(40mmol)を、DMSO 15mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでN2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を、2M HCl溶液でpH=1に酸性化し、EtOAc 2×300mLで抽出した。合わせた有機相をNaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製6cを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
HRMS C18H18IN3O2Sの計算値:467.0164; 実測値 468.0242(M+H)
工程A: (2R)−2−[[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般手順IId、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製6a及び適切なボロン酸誘導体として調製B4を用いて、(2R)−2−[[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を得た。HRMS C35H35ClFN5O4Sの計算値:675.2082; 実測値 676.2097(M+H)
(2R)−2−[[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸2.3g(3.4mmol)を、EtOH中の1.25M HCl 20mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7aを得た。HRMS C37H39ClFN5O4Sの計算値:703.2395; 実測値 704.2417(M+H)
工程A: (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般手順IId、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製6a及び適切なボロン酸誘導体として調製B4を用いて、(2R)−2−[[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、HILIC溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶離しているジアステレオマーを、調製7a1として集めた。MS(M+H):676.2
調製7a2 44.51g(6.67mmol)を、EtOH中の1.25M HCl 85mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で注意深く希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7ad2を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
HRMS C37H39ClFN5O4Sの計算値:703.2395; 実測値 704.2450(M+H)
工程A: (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製6b及び適切なボロン酸誘導体として調製B4を用いて、触媒としてAtaphosと溶媒としてTHF:水の3:1混合物ジアステレオ異性体を得た。それらを、HILIC溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを、(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸として集めた。MS:(M+H):620.2
(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸2.3g(3.71mmol)を、EtOH中の1.25M HCl 20mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc又はDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7bを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
HRMS C34H38ClN5O4Sの計算値:647.2333; 実測値 648.2385(M+H)
工程A: (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般手順IId、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製6b及び適切なボロン酸誘導体として調製B5を用いて、混合物のジアステレオ異性体を得た。それを、HILIC溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているアステレオマーを、(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸として集めた。MS(M+H):565.2
(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−プロパ−1−イニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸2.3g(4.07mmol)を、EtOH中の1.25M HCl 20mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7cを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
HRMS C31H33ClN4O4Sの計算値:592.1911; 実測値 593.1954(M+H)
調製6a 2.5g(5.1mmol)を、EtOH中の1.25M HCl 20mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。得られた混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7dを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (td, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 1.17 (t, 3H)
調製6c 934mg(2mmol)、調製B6 903mg(2.4mmol)、Pd(PPh3)4231mg(0.2mmol)、Ag2CO3662mg(2.4mmol)及びメタノール81μL(2mmol)を、2−Me−THF 20mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、MW反応器中、110℃で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、EtOAc 100mLで希釈し、次にTBAF 2.5mL(THF中1M溶液)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をNH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7eをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43-8.43 (s, 1H), 7.26-6.80 (m, 7H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.66-3.65 (s, 3H), 3.16-3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.07-1.80 (s, 3H), 1.18-1.17 (t, 3H)
MS(M+H):448.2
調製7e 402mg(0.898mmol)及びNCS 300mg(2.245mmol)を、THF 5mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46-10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 2H), 5.09-5.01 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.59-3.58 (s, 3H), 3.15-3.13 (dd, 1H), 2.78-2.61 (dd, 1H), 2.53 (q, 2H), 2.02-1.84 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
HRMS C25H23Cl2N3O3Sの計算値:515.0837; 実測値 516.0908(M+H)
一般手順IIc、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製6c及び適切なボロン酸誘導体として調製B2を用いて、調製7gをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS(M+H):482.1
調製7gのジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcsを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを調製7gd1として集めた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
HRMS C25H24ClN3O3Sの計算値:481.1227; 実測値 482.1313(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4v及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、調製7hをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71-12.59 (br s, 1H), 11.48-11.37 (s, 1H), 8.35-8.30 (s, 1H), 7.64-7.53 (d, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.08 (t, 1H), 7.17-6.33 (m, 6H), 6.07-6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.59/4.50 (m, 1H), 2.98-2.83 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.15 (dd, 1H), 1.11-1.09 (t, 3H)
HRMS C25H22N4O2Sの計算値:442.1463; 実測値 443.1529及び443.1538(M+H)
工程A: メチル (2R)−2−[[6−エチル−5−(1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパノアート
調製7h 8.87g(20mmol)を、MeOH 60mLに溶解し、濃H2SO45.88mL(60mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過して、メチル (2R)−2−[[6−エチル−5−(1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.52-11.43 (s, 1H), 8.39-8.34 (s, 1H), 7.65-7.57 (d, 1H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.30-7.11 (dd, 1H), 7.18-6.79 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.05 (dt, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (s, 3H), 2.91-2.77 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (dd, 1H), 1.11-1.10 (t, 3H)
MS(M+H):457.2及び457.2
メチル (2R)−2−[[6−エチル−5−(1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパノアート8.477g(18.5mmol)、NCS 2.47g(18.5mmol)及び無水THF 30mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製7iをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.65 (d, 1H), 8.35-8.31 (s, 1H), 7.63-7.56 (d, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.44-7.15 (dd, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 7.04-6.84 (d, 1H), 6.70-6.44 (dm, 2H), 5.09-4.98 (d, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.51-3.38 (s, 3H), 2.93-2.81 (dd, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.46-2.29 (dd, 1H), 1.10-1.09 (t, 3H)
HRMS C26H23ClN4O2Sの計算値:490.1230; 実測値 491.1282及び491.1316(M+H)
CCl4 20mL中の調製4v 1.099g(3.5mmol)とNCS 0.572g(4.2mmol)の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン 調製7jを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ内で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成されたMeOHを、蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止した時(65℃ヘッド温度で)、反応混合物を真空蒸留(30mbarにゆっくり圧力を低下させる)して副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留させた。画分を、ヘッド温度(浴温度 160〜165℃)を107〜118℃の間で集めて、黄色の油状物を与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド198g(3.67mmol)を、MeOH 3Lに溶解し、0℃に冷却た。チオカルバミド322g(4.23mol)を数回に分けて加え、混合物を1時間撹拌した。次に、調製8a 488g(2.82mol)を、0℃で滴下し、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを70℃に加熱した。それを室温まで冷やし、温度を28℃未満に保持しながらヨウ化メチル237mL(3.81mol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をEt2O 500mLに溶解し、溶離剤としてEt2Oを用いるシリカのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)
メタノール1.5L及び水1.5L中の4−(ジメトキシメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン180g(940mmol)の溶液に、Oxone(登録商標)752g(ペルオキシ一硫酸カリウム、1220mmol)を数回に分けて−5℃で加え、次に0℃で一晩撹拌した。反応混合物を、30℃浴を用いて、減圧下で半分の量に濃縮し、次に混合物を濾過し、そして沈殿物をDCMで洗浄した。濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸24.6g(136mmol)を、メタノール中の3M HCl 900mLの溶液で、室温で40時間撹拌した。反応混合物を、浴温度を40℃未満に保持しながら減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物をクリーム色の光る粉末cream colored shining powderとして与えた。HRMS C11H15NO3(遊離塩基)の計算値:209.1052; 実測値 210.1128(M+H)
調製9a 16.7g(73.0mmol)を、DCM 180mLに懸濁した。TEA 30.5mL(219mmol)を加え、水−氷浴を使用して溶液を冷却した。DCM 75mL中の重炭酸ジ−tert−ブチル15.6g(73.0mmol)の溶液をゆっくりと加えた(2.5時間)。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水100mLを加え、有機相を分離し、水、1M HCl溶液で、そして最後に再び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として(2−メチルピラゾール−3−イル)メタノールを用いて、調製A1を得た。MS(M+H):276.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として調製C1を用いて、調製A2を得た。MS(M+H):318.1
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として調製C2を用いて、調製A3を得た。MS(M+H):318.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として調製C3を用いて、調製A4を得た。MS(M+H):380.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として2−ピリジルメタノールを用いて、調製A5を得た。MS(M+H):273.1
一般手順IXb及び適切なアルキル化試薬として2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、調製A6を得た。MS(M+H):264.1
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として(2−エチルピラゾール−3−イル)メタノールを用いて、調製A7を得た。HRMS C15H19N3O3の計算値:289.1426、実測値:290.1512(M+H)
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として調製C8を用いて、調製A8を得た。MS(M+H):372.1
一般手順IXb及び適切なアルキル化試薬として2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを用いて、調製A9を得た。MS(M+H):267.1
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として2−シクロペンチルエタノールを用いて、調製A10を得た。MS(M+H):278.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として2−フェニルエタノールを用いて、調製A11を得た。MS(M+H):286.1
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として3−フェニルプロパン−1−オールを用いて、調製A12を得た。MS(M+H):300.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として(3−クロロフェニル)メタノールを用いて、調製A13を得た。MS(M+H):306.1
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、調製A14を得た。MS(M+H):308.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として2−(ジメチルアミノ)エタノールを用いて、調製A15を得た。MS(M+H):253.2
一般手順IXa及び適切なアルコール誘導体として3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを用いて、調製A16を得た。MS(M+H):267.2
4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール1.87g(8.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン5.028g(19.6mmol)、及び酢酸カリウム2.65g(26.7mmol)を、乾燥DMF 35mLにアルゴン下で溶解し、次に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)652mg(0.89mmol)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製B1を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.40 (s, 12H)
HRMS C15H20NO2Bの計算値:257.1587; 実測値 258.1665(M+H)
工程A: (4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール20.8g(100mmol)を、乾燥THF 150mLに溶解し、次にHMDS 24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
nBuLi溶液48mL(120mmol、ヘキサン中2.5M)を、アルゴン雰囲気下、−78℃で、乾燥THF 250mL中の乾燥DIPA 12.1g(120mmol)の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次に(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン28.0g(100mmol)を滴下した。2.5時間後、MeI 21.3g(150mmol)を滴下し、次に冷却浴を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。反応物を、NH4OH溶液100mL及びNH4Cl溶液200mLでクエンチし、次にEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し(150〜150mL アリコート)、後の黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物19.0gを与え、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
HMDS 20.8g(129mmol)を、乾燥THF 150mL中の4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール19.0g(86.0mmol)の溶液に加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し。得られた生成物を、さらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
乾燥THF 250mL中の(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン25.2g(86.0mmol)の溶液を、アルゴン下、−78℃まで冷却し、次にnBuLi溶液38mL(94.6mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン19.2g(103mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温までゆっくりと放温した。次に、混合物をNH4Cl溶液200mLに加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるシリカゲルのパッドで通した。粗生成物を、EtOAcとヘキサンの混合物から再結晶化して、調製B2を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
工程A: (4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール200g(0.97mol)及びTIPSCl 126mL(1.18mol)を、DCM 1.6Lに溶解した。イミダゾール167g(2.45mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc 1.5Lに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。トリイソプロピルシリルヒドロキシド不純物を、蒸留により除去した(0.01mmHgで120℃)。残留物を、ヘキサンを用いたシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物(無色の油状物)を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS (EI, 70 eV) m/z (%相対強度、[イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
乾燥DIPA 76.0mL(0.54mol)を、乾燥THF 1.2Lにアルゴン雰囲気下で溶解し、nBuLi溶液51.2mL(0.512mol、ヘキサン中10M)を−78℃で滴下した。混合物を同じ温度で45分間撹拌した。次に、(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン178g(0.488mol)を−78℃で滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、白色の懸濁液を撹拌した。次に、MeI 36.5mL(0.586mmol)をこの温度で加え、反応混合物をさらに冷却することなく一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発した。残留物をEtOAc 1.5Lに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を微黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン178g(0.472mol)を、乾燥THF 1.4Lにアルゴン雰囲気下で溶解し、nBuLi溶液52mL(0.52mol、ヘキサン中10M)を−78℃で滴下した。混合物をこの温度で5分間撹拌した。次に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン116mL(0.569mol)を加え、混合物を室温まで放温した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc 1.5Lに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン不純物を、蒸留により除去した(0.01mmHgで80℃)。粗生成物をMeOHでトリチュレートして、調製B3を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H)
調製B2 10.0g(37.2mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール8.7g(60.3mmol)及びPPh3 15.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン100mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート27mL(60.3mmol、トルエン中40%溶液)を滴下した。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでアルゴン下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Et2O 100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてCHCl3及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製B4をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
調製B2 10.0g(37.2mmol)、N,N−ジメチルエタノールアミン5.366g(60.3mmol)及びPPh3 15.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン100mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート27mL(60.3mmol、トルエン中40%溶液)を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Et2O 100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてCHCl3及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製B5を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.29 (s, 12H)
工程A: 4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−3−メチル−フェノール
(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ボロン酸4.675g(30.76mmol)、ネオペンチルグリコール3.204(32.9mmol)、さらなる変換が観察されなくなるまで、Amberlyst 15H+及び2−Me−THF 150mLをN2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−3−メチル−フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.64 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)
4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−3−メチル−フェノール30.76mmol、TIPSCl 8.56mL(40mmol)及びイミダゾール4.19g(61.52mmol)を、DCM 100mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでN2雰囲気下、室温で撹拌した。イミダゾリウム塩酸塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製B6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.11 (d, 18H), 1.03 (s, 6H)
2,6−ジブロモ−トルエン2.362g(9.45mmol)を、乾燥THF 10mLにN2雰囲気下下で溶解し、混合物を−78℃に冷却した。次に、nBuLi 5.2mL(ペンタン中2.0M、10.4mmol)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。次に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン2.31mL(11.3mmol)を滴下し、混合物を室温まで放温した。それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製B7を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−エトキシ−ピリミジン
調製8b 1500mg(6.46mmol)をエタノール60mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド527mg(7.75mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−エトキシ−ピリミジンを与えた。MS(M+H):199.2
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−(ジメトキシメチル)−2−エトキシ−ピリミジンを用いて、調製C1を得た。MS(M+H):155.2
一般手順Vb及び適切なアルキルピラゾールとして1−ブチルピラゾールを用いて、調製C2を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
MS(M+H):155.2
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン
一般手順Vc及び適切なアミジン塩として2−メトキシベンズアミジン酢酸塩を用いて、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン261mg(1.0mmol)を、ジオキサン中のHCl(4M溶液)2mLに溶解し、次に水2mLを加え、そしてこの混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を数回に分けて加えた。10% K2CO3溶液を用いてPHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム76mg(2.0mmol)を加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製C3を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
工程A: 1−tert−ブチル−5−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾール
一般手順Vd及び適切なヒドラジン塩酸塩としてtert−ブチルヒドラジン塩酸塩を用いて、1−tert−ブチル−5−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)
注意: 1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールも得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
一般手順Ve及び適切なアセタールとして1−tert−ブチル−5−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールを用いて、調製C4を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)ピリミジン
一般手順Vc及び適切なアミジン塩酸塩として3−メトキシプロパンアミジン塩酸塩を用いて、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H)
注意: 2−[4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチル−エタンアミンも得た。MS(M+H):226.2
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)ピリミジンを用いて、調製C5を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H)
工程A: 5−(ジメトキシメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オール
ナトリウムメトキシドの非存在下での一般手順Vdを用い、そしてメタノールの代わりにエタノール及び適切なヒドラジンとして2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(水中70w/w%)を用いて、5−(ジメトキシメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H)
一般手順Ve及び適切なアセタールとして5−(ジメトキシメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オールを用いて、調製C6を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H)
工程A: 4−[4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル]モルホリン
調製8b 25.0g(107.6mmol)を、モルホリン161mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、そして粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル]モルホリンを得た。
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−[4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル]モルホリンを用いて、調製C7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 6.75 (dm, 1H), 5.431 (t, 1H), 4.36 (dm, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.63 (m, 4H)
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン
調製8b 5.00g(21.5mmol)を、乾燥アセトニトリル54mLに溶解し、次にK2CO35.95g(43.1mmol)及び2,2,2−トリフルオロエタノール3.24g(32.3mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を60℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H)
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−(ジメトキシメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを用いて、調製C8を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H)
工程A: 2−フルオロ−N’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩11.48g(165mmol)、NaHCO313.87g(165mmol)及びMeOH 120mLの混合物を、室温で30分間撹拌した。次に、2−フルオロベンゾニトリル10g(82.6mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を75℃で撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−フルオロ−N’−ヒドロキシ−ベンズアミジンを与えた。
2−フルオロ−N’−ヒドロキシ−ベンズアミジン12.67g(81.55mmol)を、AcOH 300mLに0℃で溶解し、Ac2O 9.24mL(97.86mmol)を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、10% Pd/C 630mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をH2雰囲気(4bars)下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−フルオロベンズアミジン アセタートを得た。MS(M(遊離塩基)+H):139.4
一般手順Vc及び適切なアミジンとして2−フルオロベンズアミジンを用いて、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリミジンを得た。MS(M+H):249.2
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−(ジメトキシメチル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリミジンを用いて、調製C9を得た。MS(M+H):205.2
工程A: N’−ヒドロキシ−2−メトキシエトキシ−ベンズアミジン
2当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、MeOH(1mL/mmol)に溶解し、次に2当量のNaHCO3を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次に1当量の2−メトキシエトキシ−ベンゾニトリルを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を還流下で撹拌した。MeOHを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られたN’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミジンを、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (td, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)
MS(M+H):211.2
N’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミジン8.22g(39.1mmol)を、AcOH 80mLに0℃で溶解し、次にAc2O 4.43mL(46.92mmol)を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。10% Pd/C 575mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をH2雰囲気(4bars)下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミジン アセタートを得た。MS(M+H):195.2
一般手順Vc及び適切なアミジン塩として2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミジン アセタートを用いて、4−(ジメトキシメチル)−2−[2−メトキシエトキシ−フェニル]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H)
MS(M+H):305.0
一般手順Va及び適切なアセタールとして4−(ジメトキシメチル)−2−[2−メトキシエトキシ−フェニル]ピリミジンを用いて、調製C10を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)
MS(M+H):261.0
及び
実施例2: N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7a及び適切なアルコールとしてメタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例1を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C36H37ClFN5O4Sの計算値:689.2240、実測値:345.6182(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7ad2及び適切なアルコールとして(2−メチルピラゾール−3−イル)メタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例3を得た。HRMS C40H41ClFN7O4Sの計算値:769.2613、実測値:385.6378(M+2H)
及び
実施例5: N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(2−エトキシピリミジン−4−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7a及び適切なアルコールとして調製C1を用いて、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例4を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C42H43ClFN7O5Sの計算値:811.2719、実測値:406.6417(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7ad2及び適切なアルコールとして調製C2を用いて、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例6を得た。HRMS C43H47ClFN7O4Sの計算値:811.3082、実測値:406.6616(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7ad2及び適切なアルコールとして調製C3を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例7を得た。HRMS C47H45ClFN7O5Sの計算値:873.2875、実測値:437.6498(M+2H)
及び
実施例9: N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(フラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4b及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、実施例8を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C34H36ClN5O5Sの計算値:661.2126、実測値:662.2203(M+H)
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4b及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸を用いて、実施例10を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H33Cl2N5O4Sの計算値:665.1630、実測値:666.1670(M+H)
工程A: 5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−4−フルオロ−6−(2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
トルエン6mL中の調製4b 150mg(0.3mmol)とフッ化銀380mg(3.0mmol)の混合物を、還流温度で3時間加熱した。次にそれを室温まで冷やし、無機成分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
DMSO 6mL中の5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−4−フルオロ−6−(2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン316mg(0.65mmol)、(2R)−2−アミノ−3−(2−カルバモイルフェニル)プロパン酸271mg(1.30mmol)及びCs2CO3424mg(1.30mmol)の混合物を、40℃で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、1M HCl溶液を用いてpHを5に調整し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶離しているジアステレオマーを実施例11として集めた。HRMS C34H35ClN6O5Sの計算値:674.2078、実測値:675.2146(M+H)
及び
実施例13: N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(フラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4b及び適切なアミノ酸誘導体として調製A5を用いて、実施例12を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C39H39ClN6O5Sの計算値:738.2391、実測値:370.1269(M+2H)
工程A: (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4a及び(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、HILICクロマトグラフィーにより分離した。(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。MS(M+H):708.0
一般手順IIIb、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸及び適切なボロン酸エステル(boronic ester)誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、実施例14を得た。HRMS C33H33ClFN5O5Sの計算値:665.1875、実測値:333.6012(M+2H)
及び
実施例16: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4c及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、実施例15を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C34H35ClFN5O5Sの計算値:679.2031、実測値:680.2100(M+H)
工程A: エチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート
(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸876mg(1.24mmol)を、エタノール5mLに溶解し、次に濃硫酸0.05mLを加え、そして混合物を70℃で2時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M NaHCO3溶液を用いてpHを5に設定し、そしてDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアートを得た。MS(M+H):736.1
エチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート648mg(0.88mmol)を、DMF 10mLに溶解し、次にK2CO3415mg(3.00mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート348mg(1.50mmol)を室温で加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパノアートを得た。MS(M+H):818.1
エチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパノアートを、一般手順VIIに従って加水分解して、(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸を与えた。この化合物を、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として用い、そして適切なボロン酸誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、一般手順IIIbに従って実施例17に変換した。HRMS C35H34ClF4N5O5Sの計算値:747.1905、実測値:374.6006(M+2H)
及び
実施例19: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4c及び適切なアミノ酸誘導体として調製A5を用いて、実施例18を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C39H38ClFN6O5Sの計算値:756.2296、実測値:379.1230(M+2H)
一般手順IIIb、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製5b及び適切なボロン酸誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、実施例20を得た。HRMS C38H39ClFN7O5Sの計算値:759.2406、実測値:380.6271(M+2H)
一般手順IIIb、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製5c及び適切なボロン酸誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、実施例21を得た。HRMS C39H41ClFN7O5Sの計算値:773.2562、実測値:387.6358(M+2H)
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4c及び適切なアミノ酸誘導体として調製A2を用いて、実施例22を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C40H41ClFN7O6Sの計算値:801.2512、実測値:401.6326(M+2H)
及び
実施例24: 2−[(1−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4c及び適切なアミノ酸誘導体として調製A3を用いて、実施例23を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C41H45ClFN7O5Sの計算値:801.2875、実測値:401.6502(M+2H)
及び
実施例26: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4c及び適切なアミノ酸誘導体として調製A8を用いて、実施例25を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C40H38ClF4N7O6Sの計算値:855.2228、実測値:428.6181(M+2H)
工程A: エチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート
実施例14 0.97g(1.46mmol)を、HCl溶液15mL(EtOH中1.25M)に溶解し、40℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やし、NaHCO3水溶液で中和し、そして混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.01 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.32 (br, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
MS(M+H):694.2
一般手順VI、適切なフェノール誘導体としてエチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート及び適切なアルコール誘導体として調製C3を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例27を得た。HRMS C45H43ClFN7O6Sの計算値:863.2668、実測値:432.6414(M+2H)
工程A: 2−[2−クロロ−4−[4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミン
一般手順IIIb、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4e及び適切なボロン酸誘導体として2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、2−[2−クロロ−4−[4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミンを得た。
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として2−[2−クロロ−4−[4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−フリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミン及び適切なアミノ酸誘導体として2−ヒドロキシ−D−フェニルアラニンを用いて、実施例28を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C30H28ClFN4O5Sの計算値:610.1453、実測値:611.1503(M+H)
及び
実施例30: N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−2−イル−D−アラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4g及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例29を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H33ClN6O3S2の計算値:648.1744、実測値:649.1811(M+H)
及び
実施例32: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−シクロヘキシル−D−アラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4g及び適切なアミノ酸誘導として(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロパン酸体を用いて、実施例31を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H40ClN5O3S2の計算値:653.2261、実測値:327.6194(M+2H)
及び
実施例34: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−フルオロ−D−フェニルアラニン
一般手順I、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4g及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパン酸を用いて、実施例33を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H33ClFN5O3S2の計算値:665.1697、実測値:666.1776(M+H)
及び
実施例36: N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−6−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−2−イル−D−アラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4h及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、実施例35を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H30ClN5O4S2の計算値:635.1428、実測値:636.1499(M+H)
及び
実施例38: 2−(アミノメチル)−N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−6−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4h及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−[2−(アミノメチル)フェニル]プロパン酸を用いて、実施例37を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H34ClN5O4S2の計算値:663.1741、実測値:664.1808(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体としてメタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例39を得た。HRMS C33H36ClN5O4Sの計算値:633.2176、実測値:317.6163(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C4を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例40を得た。HRMS C40H46ClN7O4Sの計算値:755.3021 実測値:378.6573(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C5を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例41を得た。HRMS C40H44ClN7O5Sの計算値:769.2813、実測値:385.6476(M+2H)。
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C6を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例42を得た。HRMS C38H39ClF3N7O4Sの計算値:781.2425、実測値:391.6300(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C7を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例43を得た。HRMS C41H45ClN8O5Sの計算値:796.2922、実測値:399.1546(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C8を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例44を得た。HRMS C39H39ClF3N7O5Sの計算値:809.2374、実測値:405.6262(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7b及び適切なアルコール誘導体として調製C3を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例45を得た。HRMS C44H44ClN7O5Sの計算値:817.2813、実測値:409.6494(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7c及び適切なアルコール誘導体として調製C6を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例46を得た。HRMS C35H34ClF3N6O4Sの計算値:726.2003、実測値:727.2092(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7c及び適切なアルコール誘導体として調製C7を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例47を得た。HRMS C38H40ClN7O5Sの計算値:741.2500、実測値:371.6331(M+2H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7c及び適切なアルコール誘導体として調製C8を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例48を得た。HRMS C36H34ClF3N6O5Sの計算値:754.1952、実測値:755.1971(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7c及び適切なアルコール誘導体として調製C3を用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例49を得た。HRMS C41H39ClN6O5Sの計算値:762.2391、実測値:371.6323(M+2H)
工程A: エチル (2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7d及び適切なアルコール誘導体として調製C9を用いて、エチル(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (td, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.29-5.15 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H)
1当量のエチル (2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート及び1.2当量の調製B5を、ジオキサン(5mL/mmol)に溶解し、次に5mol% AtaPhos、3当量のCs2CO3及び水(5mL/mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[[5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS(M+H):834.6
一般手順VII及び適切なエステル誘導体としてエチル (2R)−2−[[5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを用いて、実施例50を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C43H37ClF2N6O4Sの計算値:806.2254、実測値:807.2343(M+H)
工程A: エチル (2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7d及び適切なアルコール誘導体として調製C10を用いて、エチル(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 7H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)
1当量のエチル(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート及び1.2当量の調製B5を、ジオキサン(5mL/mmol)に溶解し、次に5mol% AtaPhos、3当量のCs2CO3及び水(5mL/mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[[5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS(M+H):890.6
一般手順VII及び適切なエステル誘導体としてエチル (2R)−2−[[5−[3−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−2−メチル−フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを用いて、実施例51を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C46H44ClFN6O6Sの計算値:862.2716、実測値:432.1442(M+2H)
及び
実施例53: N−[(5Sa)−5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順VII及び適切なエステル誘導体として調製7fを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例52を先に溶離しているジアステレオマーとして得た。HRMS C24H21Cl2N3O3Sの計算値:501.0681、実測値:502.0755(M+H)
及び
実施例55: N−((5Ra)−5−{3,5−ジクロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7f及び適切なアルコール誘導体として2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例54を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H35Cl2N5O3Sの計算値:627.1838、実測値:628.1935(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7gd1及び適切なアルコール誘導体として10当量のエチレングリコールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例56を得た。HRMS C26H26ClN3O4Sの計算値:511.1333、実測値:512.1390(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7gd1及び適切なアルコール誘導体として2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例57を得た。HRMS C26H24ClN3O5Sの計算値:525.1125、実測値:526.1217(M+H)
及び
実施例59: N−((5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7g及び適切なアルコール誘導体として2−(ジメチルアミノ)エタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例58を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H31ClN4O3Sの計算値:538.1805、実測値:539.1869(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7gd1及び適切なアルコール誘導体として3−(ジメチルアミノ)プロパノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例60を得た。HRMS C29H33ClN4O3Sの計算値:552.1962、実測値:553.2036(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7gd1及び適切なアルコール誘導体として2−モルホリノエタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例61を得た。HRMS C30H33ClN4O4Sの計算値:580.1911、実測値:581.1981(M+H)
及び
実施例63 N−((5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7g及び適切なアルコール誘導体として2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例62を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H36ClN5O3Sの計算値:593.2227、実測値:594.2313(M+H)
一般手順VI、適切なフェノール誘導体として調製7gd1及び適切なアルコール誘導体として3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オールを用い、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、実施例64を得た。HRMS C32H38ClN5O3Sの計算値:607.2384、実測値:608.2444(M+H)
及び
実施例66: N−((5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−[5−(メトキシカルボニル)−4−メチルフラン−2−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
工程A: [4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−トリメチル−スタンナン
4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン1.97g(4.50mmol、調製4aの工程Aから)を、乾燥THF 40mLにN2雰囲気下で溶解し、混合物を−78℃に冷却した。次に、LDA 4.5mL(9mmol、ヘプタン、THF及びエチルベンゼン中2M溶液)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次に、Me3SnCl溶液13.5mL(13.5mmol、ヘキサン中1M)を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を濃NH4Cl溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをEtOAc 60mLに溶解し、飽和NaF溶液40mLを加え、そして室温で一晩撹拌した。次に、それを濾過し、濾液の相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−トリメチル−スタンナンを得た。HRMS C23H30N4OSCl2Snの計算値:600.0539、実測値:601.0584(M+H)
[4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−トリメチル−スタンナン900mg(1.50mmol)、メチル 5−ブロモ−3−メチル−フラン−2−カルボキシラート657mg(3mmol)、CuI 29mg(0.15mmol)、Pd(PhCN)2Cl2 29mg(0.075mmol)、Ph3As 46mg(0.15mmol)及びNMP 2mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaF溶液で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 5−[4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−メチル−フラン−2−カルボキシラートを得た。HRMS C27H28Cl2N4O4Sの計算値:574.1208、実測値:575.1263(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体としてメチル 5−[4−クロロ−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−メチル−フラン−2−カルボキシラート及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、実施例65を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C37H40ClN5O7Sの計算値:733.23369、実測値:367.6263(M+2H)
一般手順IId、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いて、実施例67をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C24H23N3O3Sの計算値:433.1460、実測値:434.1545及び434.1535(M+H)
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導として(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸体を用いて、実施例68をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C24H22FN3O2Sの計算値:435.1417、実測値:436.1489及び436.1484(M+H)
及び
実施例70: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
実施例68のジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例69を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22FN3O2Sの計算値:435.1417、実測値:436.1481(M+H)
及び
実施例72: N−[6−エチル−5−(1H−インドール−7−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例71を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H22N4O2Sの計算値:442.1463、実測値:443.1540(M+H)
及び
実施例74: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製7hのジアステレオ異性体を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例73を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H22N4O2Sの計算値:442.1463、実測値:実測値:443.1529(M+H)
及び
実施例76: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として2−(3−メトキシ−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、2−Me−THFの代わりにDME:水 5:1を用いて、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例75を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H25N3O3Sの計算値:447.1617、実測値:448.1701(M+H)
及び
実施例78 N−[(5Sa)−5−(2−クロロ−3−メチルピリジン−4−イル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用い、2−Me−THFの代わりにDME:水 5:1を用いて、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例77を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C23H21ClN4O2Sの計算値:452.1074、実測値:453.1158(M+H)
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として4,4,5,5−テトラメチル−2−(1−ナフチル)−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例79をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C27H23N3O2Sの計算値:453.1511、実測値:454.1580及び454.1580(M+H)
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノロンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例80を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1463、実測値:455.1554及び455.1518(M+H)
及び
実施例82: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(イソキノリン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
工程A: 4−クロロ−6−エチル−5−(4−イソキノリル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
一般手順IIc、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンとして調製2a及び適切なボロン酸誘導体として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリンを用いて、4−クロロ−6−エチル−5−(4−イソキノリル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
HRMS C17H12ClN3Sの計算値:325.0440; 実測値:326.0502(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として工程Aの生成物及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、N−[6−エチル−5−(イソキノリン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニンをジアステレオ異性体の混合物として得た。それらを、溶離剤として水及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例81を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1463、実測値:455.1526(M+H)
及び
実施例84: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(1−メチル−1H−インドール−7−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例83を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H24N4O2Sの計算値:456.1620、実測値:457.1671(M+H)
及び
実施例86: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIc、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。HRMS C26H24N4O2Sの計算値:456.1620、実測値:457.1691(M+H)
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾールを用いて、実施例87をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C25H23N5O2Sの計算値:457.1572、実測値:458.1646及び458.1648(M+H)
及び
実施例89: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として(1−メチルインダゾール−7−イル)ボロン酸を用いて、実施例88を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H23N2O2Sの計算値:457.1572、実測値:458.1641(M+H)
及び
実施例91: N−[(5Ra)−5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製7e 500mg(1.12mmol)及びNCS 157mg(1.173mmol)を、THF 30mL溶解し、混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−[[5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た(他の位置異性体と共に)。粗混合物を一般手順VIIに従って加水分解した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、分離した。実施例90を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O3Sの計算値:467.1070、実測値:468.1153(M+H)
及び
実施例93: N−[(5Sa)−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸を用い、nBuPAd2の代わりにXantphosを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例92を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C23H19Cl2N3O2Sの計算値:471.0575、実測値:472.0667(M+H)
及び
実施例95: N−[(5Sa)−5−(3,4−ジクロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIb、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として(3,4−ジクロロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸を用い、Q−Phosの代わりにリガンドとしてXantphos及び2−Me−THFの代わりにDME:水 4:1を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例94を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H21Cl2N3O2Sの計算値:485.0731、実測値:486.0816(M+H)
及び
実施例97: N−[(5Sa)−5−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として調製B7を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例96を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22BrN3O2Sの計算値:495.0616、実測値:496.0673(M+H)
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として1H−インダゾール−4−イルボロン酸を用いて、次に溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、実施例98をジアステレオ異性体の混合物として与えた。HRMS C24H21N5O2Sの計算値:443.1416、実測値:444.1485及び444.1481(M+H)
一般手順IId、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として8−キノリルボロン酸を用いて、実施例99をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H28N4O2Sの計算値:454.1463、実測値:455.1558(M+H)
及び
実施例101: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用し、実施例79のジアステレオ異性体を分離して、実施例100を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H23N3O2Sの計算値:453.1511、実測値:454.1596(M+H)
及び
実施例103: N−[6−エテニル−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4w及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、実施例102を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H21N3O2Sの計算値:451.1354、実測値:452.1411(M+H)
及び
実施例105: N−[(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)−6−((1Z)−プロパ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4x及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例104を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H23N3O2Sの計算値:465.1511、実測値:466.1577(M+H)
及び
実施例107: N−[(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4y及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例106を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H23N3O2Sの計算値:465.1511、実測値:466.1581(M+H)
及び
実施例109: N−{(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)−6−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4z及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例108を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H23N3O2Sの計算値:465.1511、実測値:466.1593(M+H)
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体としてメチル 2−アミノ−3−ピラゾール−1−イル−プロパノアート塩酸塩を用いて、次に一般手順VIIに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例110をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C21H20ClN5O2Sの計算値:441.1026、実測値:442.1120及び442.1123(M+H)
及び
実施例112: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−シクロペンチル−D−アラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−シクロペンチル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例111を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C23H26ClN3O2Sの計算値:443.1434、実測値:444.1519(M+H)
及び
実施例114: N−[(5Ra)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIa、適切な5−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製3a及び適切なボロン酸誘導体として(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ボロン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例113を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O2Sの計算値:451.1121、実測値:452.1192(M+H)
及び
実施例116: N−[(5Ra)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−L−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体としてL−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例115を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O2Sの計算値:451.1121、実測値:452.1207(M+H)
及び
実施例118: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−シクロヘキシル−D−アラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例117を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H28ClN3O2Sの計算値:457.1591、実測値:458.1672(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−2−メチル−3−フェニル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例119をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C25H24ClN3O2Sの計算値:465.1278、実測値:466.1372及び466.1356(M+H)
及び
実施例121: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j、及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例120を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O3Sの計算値:467.1070、実測値:468.1135(M+H)
及び
実施例123: (βS)−N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ベータ−ヒドロキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R,3S)−3−フェニルセリンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例122を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O3Sの計算値:467.1070、実測値:468.1151(M+H)
及び
実施例125: (βR)−N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ベータ−ヒドロキシ−L−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例124を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H22ClN3O3Sの計算値:467.1070、実測値:468.1144(M+H)
及び
実施例127 N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−シアノ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−シアノフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例126を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H21ClN4O2Sの計算値:476.1074、実測値:477.1129(M+H)
及び
実施例129: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ic、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例128を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H24ClN3O3Sの計算値:481.1227、実測値:482.1320(M+H)
及び
実施例131: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2,6−ジフルオロ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例130を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H20ClF2N3O2Sの計算値:487.0933、実測値:488.1009(M+H)
及び
実施例133: (2R)−2−{[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−(1H−インドール−4−イル)プロパン酸
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−4−イル)プロパン酸塩酸塩を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例132を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H23ClN4O2Sの計算値:490.1230、実測値:491.1289(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−カルバモイルフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリル用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例134を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H23ClN4O3Sの計算値:494.1179、実測値:495.1255(M+H)
及び
実施例136: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ニトロ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ニトロフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例135を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H21ClN4O4Sの計算値:496.0972、実測値:497.1026(M+H)
及び
実施例138: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例137を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H21ClF3N3O2Sの計算値:519.0995、実測値:520.1068(M+H)
及び
実施例140: 2−ブロモ−N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−[2−ブロモフェニル]プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例139を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H21ClBrN3O2Sの計算値:529.0226、実測値:530.0312(M+H)
及び
実施例142: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A9を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例141を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H29ClN4O4Sの計算値:552.1598、実測値:553.1694(M+H)
及び
実施例144: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(2−シクロペンチルエトキシ)−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A10を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例143を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H34ClN3O3Sの計算値:563.2009、実測値:564.2106(M+H)
及び
実施例146: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(2−フェニルエトキシ)−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A11を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例145を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H30ClN3O3Sの計算値:571.1696、実測値:572.1769(M+H)
及び
実施例148: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(3−フェニルプロポキシ)−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A12を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例147を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H32ClN3O3Sの計算値:585.1853、実測値:586.1917(M+H)
及び
実施例150: 2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A13を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例149を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H27Cl2N3O3Sの計算値:591.1150、実測値:592.1211(M+H)
及び
実施例152: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−2−イル−D−アラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例151を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C23H21ClN4O2Sの計算値:452.1074、実測値:453.1146(M+H)
及び
実施例154: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、調製4jとして適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体及び適切なアミノ酸誘導体として調製A14を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例153を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H36ClN5O3Sの計算値:593.2227、実測値:594.2297(M+H)
及び
実施例156: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A15を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例155を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H31ClN4O3Sの計算値:538.1805、実測値:539.1890(M+H)
及び
実施例158: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4j及び適切なアミノ酸誘導体として調製A16を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例157を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C29H33ClN4O3Sの計算値:552.1962、実測値:553.2043(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例159を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C24H23N3O2Sの計算値:417.1511、実測値:418.1570(M+H)
及び
実施例161: (2R)−{[6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}(フェニル)エタン酸、ジアステレオマー2
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−2−フェニル−酢酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例160を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H21N3O2Sの計算値:439.1354、実測値:440.1428(M+H)
及び
実施例163: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−D−アラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例162を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1463、実測値:455.1520(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.02% HCOOH水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製た。実施例164を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C27H29N3O2Sの計算値:459.1980、実測値:460.2042(M+H)
及び
実施例166: 3−シクロヘキシル−N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−アラニン
実施例164のジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例165を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H29N3O2Sの計算値:459.1980、実測値:460.2043(M+H)
及び
実施例168: N−[6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体としてD−2’−メチルフェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例167を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1747(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−4−フェニル−ブタン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.02% HCOOH水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例169を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1731(M+H)
及び
実施例171: (2R)−2−{[6−エチル−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−フェニルブタン酸
実施例169のジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、でAcOH調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例170を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1733(M+H)
及び
実施例173: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−チロシン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例172を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H23N3O3Sの計算値:469.1460、実測値:470.1539(M+H)
及び
実施例175: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例174を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H23N3O3Sの計算値:469.1460、実測値:470.1546(M+H)
及び
実施例177: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−4−フルオロ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例176を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H22FN3O2Sの計算値:471.1417、実測値:472.1493(M+H)
及び
実施例179: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−フルオロ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例178を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H22FN3O2Sの計算値:471.1417、実測値:472.1486(M+H)
及び
実施例181: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−フルオロ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパン酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例180を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H22FN3O2Sの計算値:471.1417、実測値:472.1501(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例182をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C28H25N3O3Sの計算値:483.1617、実測値:484.1682及び484.1695(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例183をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C27H22ClN3O2Sの計算値:487.1121、実測値:488.1198及び488.1199(M+H)
及び
実施例185: N−[6−エチル−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−トリプトファン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例184を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C29H24N4O2Sの計算値:492.1620、実測値 493.1693(M+H)
及び
実施例187: N−[6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ナフタレン−1−イル−D−アラニン、ジアステレオマー2
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1−ナフチル)プロパン酸を用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例186を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H25N3O2Sの計算値:503.1667、実測値:504.1754(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(R)−アミノ−ビフェニル−2−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例188を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H25N3O2Sの計算値:515.1667、実測値:516.1747(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(R)−アミノ−ビフェニル−3−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例189を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H25N3O2Sの計算値:515.1667、実測値:516.1743(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例190を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C24H21N5O2Sの計算値:443.1416、実測値:2つのジアステレオ異性体のための444.1462及び444.1471(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例191を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1463、実測値:2つのジアステレオ異性体のための455.1537及び455.1558(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として3−(3−ピリジル)−D−アラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例192を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1445、実測値:2つのジアステレオ異性体のための455.1545及び455.1553(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例193を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H22N4O2Sの計算値:454.1440、実測値:2つのジアステレオ異性体のための455.1540及び455.1545(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1−メチルイミダゾール−4−イル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例194を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C25H23N5O2Sの計算値:457.1572、実測値:2つのジアステレオ異性体のための458.1641及び458.1654(M+H)
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4k及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンジルイミダゾール−4−イル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例195をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C31H27N5O2Sの計算値:533.1885、実測値:2つのジアステレオ異性体のための534.1934及び534.1934(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4l及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例196を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C26H21N3O2Sの計算値:439.1354、実測値:440.1421及び440.1429(M+H)
及び
実施例198: N−[6−(ヒドロキシメチル)−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4m及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例197を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H21N3O3Sの計算値:455.1304、実測値:456.1356(M+H)
及び
実施例200: N−[6−アセチル−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4o及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例199を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H21N3O3Sの計算値:467.1304、実測値:468.1379(M+H)
及び
実施例202: N−[5−(ナフタレン−1−イル)−6−(プロパン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4q及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例201を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1731(M+H)
及び
実施例204: N−[6−(1−ヒドロキシエチル)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
及び
実施例206: N−[6−(1−ヒドロキシエチル)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー4
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4n2及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例205を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C27H23N3O3Sの計算値:469.1460、実測値:470.1539(M+H)
及び
実施例208: N−[6−(ジフルオロメチル)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4r及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例207を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H19F2N3O2Sの計算値:475.1166、実測値:476.1242(M+H)
及び
実施例210: N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−(5Sa)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4p及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例209を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C28H25N3O3Sの計算値:483.1617、実測値:484.1689(M+H)
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4s及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用い、DMSOの代わりに溶媒としてDMAを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例211をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C25H18IN3O2Sの計算値:551.0164、実測値:552.0258(M+H)
及び
実施例213: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エテニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIc、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンとして調製5a及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例212を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H20ClN3O2Sの計算値:449.0965、実測値:450.1038(M+H)
及び
実施例215: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIc、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンとして調製5a及び適切なボロン酸誘導体として2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例214を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H22ClN3O2Sの計算値:463.1121、実測値:464.1178(M+H)
及び
実施例217: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−シクロプロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順IIa、適切な6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンとして調製5a及び適切なボロン酸誘導体としてシクロプロピルボロン酸を用い、K2CO3の代わりにBu4NOHを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例216を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H22ClN3O2Sの計算値:463.1121、実測値:464.1177(M+H)
及び
実施例219: N−[(5Ra)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(プロパン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−L−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4u及び適切なアミノ酸誘導体としてL−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例218を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H24ClN3O2Sの計算値:465.1278、実測値:466.1371(M+H)
及び
実施例221: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(プロパン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4u及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例220を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H24ClN3O2Sの計算値:465.1278、実測値:466.1348(M+H)
及び
実施例223: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(プロパン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン
一般手順Ib、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4u及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例222を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C26H26ClN3O3Sの計算値:495.1383、実測値:496.1460(M+H)
及び
実施例225: N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製7h 522mg(1mmol)、NCS 164mg(1.2mmol)、CCl4 15mL及びTHF 10mLを、N2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例224を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H21ClN4O2Sの計算値:476.1074、実測値:477.1133(M+H)
及び
実施例227: N−[(5Ra)−5−(3−ブロモ−1H−インドール−4−イル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製7h 522mg(1mmol)、NBS 216mg(1.2mmol)、CCl4 15mL及びTHF 5mLを、N2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例226を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H21BrN4O2Sの計算値:520.0569、実測値:521.0653(M+H)
及び
実施例229: N−[6−エチル−(5Ra)−5−(3−ヨード−1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製7h 522mg(1mmol)、KOH 196mg(3.5mmol)、DMF 15mL及びヨウ素267mg(1.05mmol)を、N2雰囲気下、室温で18時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、飽和Na2S2O3溶液を加えた。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例228を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H21IN4O2Sの計算値:568.043、実測値:569.0498(M+H)
及び
実施例231: N−((5Ra)−5−{3−クロロ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノールを用いて、実施例230を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C29H30ClN5O2Sの計算値:547.1809、実測値:548.1902(M+H)
及び
実施例233: N−((5Sa)−5−{3−クロロ−1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして2−ピロリジン−1−イルエタノールを用いて、実施例232を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H32ClN5O2Sの計算値:573.1965、実測値:574.2059(M+H)
及び
実施例235: N−((5Sa)−5−{3−クロロ−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして2−(1−ピペリジル)エタノールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例234を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H34ClN5O2Sの計算値:587.2122、実測値:588.2201(M+H)
及び
実施例237: N−((5Sa)−5−{3−クロロ−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして2−モルホリノエタノールを用いて、実施例236を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C31H32ClN5O3Sの計算値:589.1914、実測値:590.1998(M+H)
及び
実施例239: N−((5Ra)−5−{3−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、実施例238を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C32H35ClN6O2Sの計算値:602.2231、実測値:603.2312(M+H)
及び
実施例241: N−((5Ra)−5−{3−クロロ−1−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1H−インドール−4−イル}−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−D−フェニルアラニン
一般手順VIII、適切なインドール誘導体として調製7i及び適切なアルコールとして3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オールを用いて、実施例240を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C33H37ClN6O2Sの計算値:616.2387、実測値:617.2466(M+H)
及び
実施例243: 3−シクロヘキシル−N−[6−エチル−5−(1H−インドール−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−アラニン、ジアステレオマー2
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4v及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例242を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H28N4O2Sの計算値:448.1933、実測値:449.1994(M+H)
及び
実施例245: N−[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−2−イル−D−アラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製7j及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例244を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C24H20ClN5O2Sの計算値:477.1026、実測値:478.1087(M+H)
工程A: メチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート
実施例244 0.13g(0.27mmol)を、MeOH 13mLに溶解し、次に濃H2SO4 0.3mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアートを得た。
一般手順VIII、適切なインドール誘導体としてメチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート及び適切なアルコールとして2−モルホリノエタノールを用いて、実施例246を得た。HRMS C30H31ClN6O3Sの計算値:590.1867、実測値:591.1938(M+H)
工程A: メチル (2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート
実施例245 0.157g(0.33mmol)を、MeOH 15mLに溶解し、次に濃H2SO4 0.3mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル (2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアートを得た。
一般手順VIII、適切なアミンとしてメチル(2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート及び適切なアルコールとして2−モルホリノエタノールを用いて、実施例247を得た。HRMS C30H31ClN6O3Sの計算値:590.1867、実測値:591.1918(M+H)
工程A: メチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート
実施例244 0.13g(0.27mmol)を、MeOH 13mLに溶解し、次に濃H2SO4 0.3mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル(2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアートを得た。
一般手順VIII、適切なインドール誘導体としてメチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート及び適切なアルコールとして2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、実施例248を得た。HRMS C31H34ClN7O2Sの計算値:603.2183、実測値:302.6172(M+2H)
工程A: メチル (2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート
実施例245 0.157g(0.33mmol)を、MeOH 15mLに溶解し、次に濃H2SO4 0.3mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル (2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアートを得た。
一般手順VIII、適切なインドール誘導体としてメチル (2R)−2−[[(5Ra)−5−(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ピリジル)プロパノアート及び適切なアルコールとして2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、実施例249を得た。HRMS C31H34ClN7O2Sの計算値:603.2183、実測値:302.6164(M+2H)
及び
実施例251: N−[6−(ジフルオロメチル)−(5Ra)−5−(ナフタレン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−2−イル−D−アラニン
一般手順Ia、適切な4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製4r及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例250を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。HRMS C25H18F2N4O2Sの計算値:476.1119、実測値:477.1195(M+H)
実施例108 266mg(0.57mmol)を、MeOH 10mL及びAcOH 2mLに溶解し、次に10% Pd/C 61mgを加えた。混合物を、H2雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例252を得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1746(M+H)
実施例109 266mg(0.57mmol)を、MeOH 10mL及びAcOH 2mLに溶解し、次に10% Pd/C 61mgを加えた。混合物をH2雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例253を得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1736(M+H)
実施例101 102mg(0.225mmol)を、MeOH 2mLに溶解し、混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却した。次に、ジアゾメチル135μL(トリメチル)シラン溶液(Et2O中2M)を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例254を得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1746(M+H)
実施例100 102mg(0.225mmol)を、MeOH 2mLに溶解し、混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却した。次に、ジアゾメチル(トリメチル)シラン溶液135μL(Et2O中2M)を加え、混合物を室温まで放温した。混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例255を得た。HRMS C28H25N3O2Sの計算値:467.1667、実測値:468.1737(M+H)
実施例7を、HCl溶液(20mL/mmol、EtOH中1.25M)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で中和し、それをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例256を与えた。HRMS C49H49ClFN7O5Sの計算値:901.3188、実測値:902.3225(M+H)
実施例40を、HCl溶液(20mL/mmol、EtOH中1.25M)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で中和し、それをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例257を与えた。HRMS C42H50ClN7O4Sの計算値:783.3334、実測値:392.6744(M+2H)
実施例45を、HCl溶液(20mL/mmol、EtOH中1.25M)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で中和し、それをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例258を与えた。HRMS C46H48ClN7O5Sの計算値:845.3126、実測値:423.6650(M+H)
実施例49を、HCl溶液(20mL/mmol、EtOH中1.25M)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で中和し、それをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例259を与えた。HRMS C43H43ClN6O5Sの計算値:790.2704、実測値:396.1425(M+2H)
実施例51を、HCl溶液(20mL/mmol、EtOH中1.25M)に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を60℃で撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で中和し、それをDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例260を得た。HRMS C48H48ClFN6O6Sの計算値:890.3029、実測値:891.3105(M+H)
1当量の実施例51及び1.1当量の4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンを、DMF(10mL/mmol)に溶解し、次に2当量のNaI及び2当量のCs2CO3を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、混合物を直接注入しinjected、溶離剤としてNH4HCO3水溶液25mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例261を得た。HRMS C51H48ClFN6O9Sの計算値:974.2876、実測値:975.2949(M+H)
工程A: 4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール30.16g(150mmol)を、1,2−ジクロロエタン75mLとアセトニトリル75mLの混合物に溶解し、次にNCS 40.06g(300mmol)を数回に分けて加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
MeCN 300mL中の4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール 26.0g(96.3mmol)及びK2CO326.6g(192.6mmol)の溶液に、MeI 6.6mL(105.9mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
1−ブロモ−3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼン10.0g(35.2mmol)を、乾燥THF 360mLに窒素下で溶解し、乾燥氷−アセトンを用いて−78℃に冷却した。nBuLi 23.2mL(ヘキサン中1.6M)(37.0mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン8.6mL(42.24mmol)を加え、混合物を室温まで放温した。それをブラインでクエンチし、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
エチル 4−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート3.92g(16.68mmol)及び2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン9.9g(30.0mmol)を、ジオキサン140mLに溶解し、次に水40mLで溶解したCs2CO3 10.87g(33.36mmol)を加えた。次に、AtaPhos 590mg(0.83mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に、それをDCM及びブラインで希釈した。相分離後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS(M+NH4)+=376.0538
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラート2.65g(7.38mmol)を、アセトニトリル75mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体2.2mL(16.23mmol)及びN−ヨードスクシンイミド3.65g(16.23mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラート5.29g(8.66mmol)を、乾燥THF 90mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド6.7mL、塩化リチウム錯体(THF中1.3M)(8.66mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラート4.20g(8.66mmol)及び4−フルオロフェニルボロン酸1.82g(13.0mmol)を、ジオキサン80mLに溶解し、次に水20mLで溶解したCs2CO35.64g(17.32mmol)を加えた。次に、Pd(PPh3)4500mg(0.43mmol)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、80℃で撹拌した。次に、それをDCM及びブラインで希釈した。相分離後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS(M+H)+=453.0498
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート1.97g(4.34mmol)を、乾燥アセトニトリル40mLに溶解し、次にニトロニウムテトラフルオロボラート576mg(4.34mmol)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それをDCM及びブラインで希釈した。相分離後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラート1.85g(3.71mmol)を、酢酸90mLと水18mLの混合物に溶解し、次に亜鉛末2.43g(37.1mmol)を数回に分けて加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS(M+H)+=456.0598
エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート1.1g(2.35mmol)を、ホルムアミド20mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを150℃で撹拌した。次に、それを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集めて、5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=449.0289
5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン700mg(1.56mmol)を、オキシ塩化リン6mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを90℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、そしてそれを10分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により集めて、4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=466.9954
DCM 15mL中の4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン700mg(1.50mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素3.0mL(DCM中1M)(3.0mmol)を0℃で加え、混合物を室温まで放温し、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノール及び4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールを生成物の37:63混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 及び 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=452.9800及び496.9287
2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノールと4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール(0.62mmol)の混合物300mg、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール286mg(1.98mmol)及びトリフェニルホスフィン520mg(1.98mmol)を、乾燥トルエン10mLに溶解し、次にジtertブチル アゾジカルボキシラート460mg(1.98mmol)を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を溶離剤としてEtOAc及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを生成物の35:65混合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)and 8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=579.0968及び623.0455
4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンと4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.41mmol)の混合物250mg、(2R)−2−アミノ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸327mg(調製A4、0.86mmol)及びCs2CO3280mg(0.86mmol)を、tert−ブタノール5mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を70℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、NH4HCO3水溶液25mM及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例270を得た。HRMS C48H46N7O5FSCl2の計算値:921.2642、実測値:461.6398(M+2H)
実施例A: 蛍光分極技術によるMcl−1の阻害
各化合物の相対的な結合活性を、蛍光分極(FP)により決定した。この方法には、蛍光ラベルリガンド(フルオレセイン−βAla−Ahx−A−REIGAQLRRMADDLNAQY−OH;mw2,765)を利用した。同リガンドは、Mcl−1タンパク質(MCl−1は、UniProtKB(登録商標)一次アクセッションナンバー:Q07820に対応する)に結合し、読取機を使用して、ミリ分極(mP)で測定される異方性の増大をもたらす。このリガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位での低下により示されるシステムにおける、より高い割合の結合していないリガンドがもたらされるであろう。
細胞傷害性研究を、H929多発性骨髄腫瘍系統において行った。
開裂型PARPレベルを測定することによる、アポトーシスを誘引する本発明の化合物の能力を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。1.107個 AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)の皮下に移植する。移植後12〜14日で、動物を、種々の化合物による静脈内又は経口経路により処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解させる。開裂型PARPを、腫瘍ライゼート中において定量する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
実施例1〜274から選択される化合物(用量5mg)の錠剤1000個・・・ 5g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2g
Claims (41)
- 式(I):
[式中、
Aは、基
[式中、1は、−NH−基に結合しており、2は、芳香環に結合している]
を表わし、
Eは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Xは、窒素原子又はC−R4基を表わし、
Yは、窒素原子又はC−R3基を表わし、
R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、又は−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わすか、
又は、置換基のペア(R1、R2)は、それらを有する炭素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−NR11R11’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、又はオキソから選択される1〜2個の基により置換されている場合があると理解され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1〜C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、又は−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R7は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R8は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy2、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R11、又は−C(O)−NR11R11’を表わし、
R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア(R9、R9’)は、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
R10は、−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−Cy4、−C(O)−NR9R9’、−NR9R9’、−OR9、−NR9−C(O)−R9’、−O−アルキル(C1〜C6)−OR9、−SO2−R9、−C(O)−OR9、又は−NH−C(O)−NH−R9を表わし、
R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R12は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア(Rc、Rc’)は、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、及びCy4は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0、1、又は2の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1〜C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、オキソ(又は、適切な場合、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式:
[式中、各R’は独立して存在している]
で示されるアルドヘキソースから選択される、1〜4個の基により置換されていることができ、
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、M+は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される]
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - R1及びR2が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア(R1、R2)が、それらを有する炭素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香族環を形成しており、同環員が、1〜3個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、又は−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’から選択される1〜2個の基により置換されている場合があると理解され、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1〜C6)−NR9R9’を表わし、
R4及びR5が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR9R9’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R10、又は−C(O)−NR9R9’を表わし、
R7が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R8が、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy2、ハロゲン原子、又は−C(O)−R11を表わし、
R9及びR9’が、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R9、R9’)が、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
R10が、−Cy3又は−Cy3−アルキル(C0〜C6)−Cy4を表わし、
R11が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(又は、適切な場合、N−オキシド)、−C(O)−OR’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式:
[式中、各R’は独立して存在している]
で示されるアルドヘキソースから選択される、1〜4個の基により置換されていることができ、R’及びR’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、M+が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わす、請求項1記載の式(I)で示される化合物。 - nが、1の整数である、請求項1記載の化合物。
- R2、R3、R4、及びR5から選択される少なくとも1つの基が、水素原子を表わさない、請求項1記載の化合物。
- R12が、水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R1が、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基又はハロゲン原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R2が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- Xが、C−R4基を表わす、請求項1記載の化合物。
- Yが、C−R3基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R4及びR5が、水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- 置換基のペア(R1、R5)が同一であり、置換基のペア(R2、R4)が同一である、請求項1記載の化合物。
- Eが、フェニル基、ピリジン−2−イル、シクロヘキシル基、ピラゾール−1−イル基、シクロペンチル基、インドール−4−イル基、シクロプロピル基、ピリジン−3−イル基、インドール−3−イル基、ナフト−1−イル基、イミダゾール−4−イル基、又はピリジン−4−イル基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R6が、水素原子;フッ素原子;塩素原子;臭素原子;メチル基;トリフルオロメチル基;ヒドロキシ基;メトキシ基;ハロゲン原子により置換されている直鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−C(O)−NR’R’’基、又は−NR’R’’基;シアノ;ニトロ基;アミノメチル基;ベンジル基;−O−アルキル(C1〜C6)−R10;−C(O)−NR9R9’を表わす、請求項1記載の化合物。
- R7が、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、−CHRaRb基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R8が、直鎖若しくは分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R9及びR9’が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わすか、又は、置換基のペア(R9、R9’)が、それらを有する窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基により置換されている場合があると理解される、請求項1記載の化合物。
- R10が、−Cy3又は−Cy3−アルキル(C0〜C6)−Cy4を表わす、請求項1記載の化合物。
- Cy3が、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項20記載の化合物。
- Cy4が、フェニル基又はモルホリニル基を表わす、請求項20記載の化合物。
- R10が、
を表し、
[式中、pが、0又は1の整数であり、R15が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−O−(CHR16−CHR17−O)q−R’基、−O−P(O)(OR’)2基、−O−P(O)(O−M+)2基、−O−C(O)−NR18R19基、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式:
[式中、各R’は独立して存在している]
で示されるアルドヘキソースを表わし、
R’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R16が、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R17が、水素原子又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R18が、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R19が、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、−(CH2)r−NR9R9’基、又は−(CH2)r−O−(CHR16−CHR17−O)q−R’基を表わし、
qが、1、2、又は3の整数であり、rが、0又は1の整数であり、
M+が、薬学的に許容し得る一価のカチオンであると、
理解される]、請求項20記載の化合物。 - アルドヘキソースが、D−マンノースである、請求項23記載の化合物。
- 以下:
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(2−エトキシピリミジン−4−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(フラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−[(2−エトキシピリミジン−4−イル)メトキシ]−D−フェニルアラニン、
− 2−[(1−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メトキシ−D−フェニルアラニン、
− 2−[(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン、
− N−[5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−({2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−D−フェニルアラニン;
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト;
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト;
− エチル N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(プロパ−1−イン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニナト;
− N−[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
である、請求項1記載の化合物。 - 式(II−a):
[式中、Zは、臭素又はヨウ素を表わし、Aは、式(I)について定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、Z基に結合している]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式(II−a)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R12、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とカップリングさせて、式(IV):
[式中、R6、R12、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Z及びAlkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を、さらに、式(V):
[式中、R1、R2、R5、X、及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、又は、RB1及びRB2は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とカップリングさせて、式(VI):
[式中、R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式R7’−OHで示されるアルコール又は式R7’−Cl[式中、R7’は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式(I)で示される化合物を生成し、同式(I)で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式(I)で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 式(II−b):
[式中、Aは、式(I)で定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、ヨウ素原子に結合している]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式(II−b)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R5、X、及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、又は、RB1及びRB2は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とカップリングさせ、式(VII):
[式中、R1、R2、R5、A、X、及びYは、式(I)で定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VII)で示される化合物を、さらに、式(III):
[式中、R6、R12、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とカップリングさせ、式(VI):
[式中、R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式R7’−OHで示されるアルコール又は式R7’−Cl[式中、R7’は、直鎖若しくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式(I)で示される化合物を生成し、同式(I)で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式(I)で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、又は、その化合物の薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、
医薬組成物。 - アポトーシス促進剤として使用するための、請求項28記載の医薬組成物。
- ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項29記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項30記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項28記載の医薬組成物の使用。
- ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項28記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項28記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
- 膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
- 請求項37記載の組み合わせと、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせを含む、
医薬組成物。 - ガンの処置に使用するための、請求項37記載の組み合わせ。
- ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項37記載の組み合わせの使用。
- 放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1555747A FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR1555747 | 2015-06-23 | ||
PCT/EP2016/064436 WO2016207226A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018522856A true JP2018522856A (ja) | 2018-08-16 |
JP6741698B2 JP6741698B2 (ja) | 2020-08-19 |
Family
ID=54260901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566280A Active JP6741698B2 (ja) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (42)
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018522855A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-08-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018527297A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2018527296A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI759316B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 |
MX2019008109A (es) * | 2017-01-06 | 2019-09-04 | Servier Lab | Combinacion de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmaceuticas de esta. |
UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
JP7186731B2 (ja) | 2017-06-22 | 2022-12-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 血液ガンのためのmcl-1阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 |
CN112739343A (zh) * | 2017-08-15 | 2021-04-30 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
SG10202106345VA (en) | 2017-08-15 | 2021-07-29 | Abbvie Inc | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
CN110964034B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AR116635A1 (es) * | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
CN111187277B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合,其用途及醫藥組合物 |
US20230081720A1 (en) | 2019-05-20 | 2023-03-16 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2020254299A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof |
CN112457308B (zh) | 2019-09-09 | 2024-01-02 | 上海长森药业有限公司 | 新型三环芳香杂环化合物,及其制备方法、药物组合物和应用 |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007056214A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc | N-alkyl-n-aryl-thienopyrimidin-r-amines and uses thereof |
CN102464667A (zh) * | 2010-11-03 | 2012-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
JP2014533259A (ja) * | 2011-11-15 | 2014-12-11 | ゼンション・リミテッドXention Limited | カリウムチャネル阻害剤として有用なチエノおよびフロピリミジンならびにピリジン |
JP2015506368A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-02 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2015129120A (ja) * | 2013-12-23 | 2015-07-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018522855A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-08-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018527297A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2018527296A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL96531A (en) * | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
DK2276346T3 (en) * | 2008-04-30 | 2017-02-27 | Nat Health Research Institutes | FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS |
WO2012044993A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating or preventing neurodegenerative diseases or disorders |
UA109916C2 (uk) * | 2010-12-20 | 2015-10-26 | Гленмарк Фармасьютікалс С.А. | 2-аміно-4-арилтіазольні сполуки як антагоністи trра1 |
US20150307532A1 (en) | 2012-11-20 | 2015-10-29 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Thienopyrimidine inhibitors of farnesyl and/or geranylgeranyl pyrophosphate synthase |
FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2015
- 2015-06-23 FR FR1555747A patent/FR3037956B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-16 UY UY0001036733A patent/UY36733A/es unknown
- 2016-06-22 EA EA201890123A patent/EA034587B1/ru unknown
- 2016-06-22 MD MDE20180440T patent/MD3313850T2/ro unknown
- 2016-06-22 PL PL16731158T patent/PL3313850T3/pl unknown
- 2016-06-22 SI SI201630123T patent/SI3313850T1/sl unknown
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064436 patent/WO2016207226A1/en active Application Filing
- 2016-06-22 DK DK16731158.8T patent/DK3313850T3/en active
- 2016-06-22 MX MX2017016996A patent/MX368845B/es active IP Right Grant
- 2016-06-22 US US15/737,783 patent/US10457687B2/en active Active
- 2016-06-22 MY MYPI2017704883A patent/MY189472A/en unknown
- 2016-06-22 TN TNP/2017/000521A patent/TN2017000521A1/en unknown
- 2016-06-22 JO JOP/2016/0126A patent/JO3430B1/ar active
- 2016-06-22 GE GEAP201614679A patent/GEP20207075B/en unknown
- 2016-06-22 CN CN201680039612.9A patent/CN107709334B/zh active Active
- 2016-06-22 KR KR1020187002016A patent/KR102620905B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-22 PE PE2017002702A patent/PE20190111A1/es unknown
- 2016-06-22 JP JP2017566280A patent/JP6741698B2/ja active Active
- 2016-06-22 ES ES16731158T patent/ES2703997T3/es active Active
- 2016-06-22 CR CR20170590A patent/CR20170590A/es unknown
- 2016-06-22 CA CA2990089A patent/CA2990089C/en active Active
- 2016-06-22 UA UAA201800620A patent/UA123267C2/uk unknown
- 2016-06-22 EP EP16731158.8A patent/EP3313850B1/en active Active
- 2016-06-22 PT PT16731158T patent/PT3313850T/pt unknown
- 2016-06-22 RS RS20181327A patent/RS57961B1/sr unknown
- 2016-06-22 CU CUP2017000164A patent/CU20170164A7/xx unknown
- 2016-06-22 AU AU2016282837A patent/AU2016282837B2/en active Active
- 2016-06-22 MA MA42232A patent/MA42232B1/fr unknown
- 2016-06-22 CR CR20170571A patent/CR20170571A/es unknown
- 2016-06-22 TW TW105119598A patent/TWI631124B/zh active
- 2016-06-22 LT LTEP16731158.8T patent/LT3313850T/lt unknown
- 2016-06-22 RU RU2018102372A patent/RU2747673C2/ru active
- 2016-06-23 AR ARP160101879A patent/AR105101A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-07 IL IL256191A patent/IL256191B/en active IP Right Grant
- 2017-12-11 PH PH12017502266A patent/PH12017502266B1/en unknown
- 2017-12-11 CL CL2017003163A patent/CL2017003163A1/es unknown
- 2017-12-12 SV SV2017005588A patent/SV2017005588A/es unknown
- 2017-12-13 CO CONC2017/0012830A patent/CO2017012830A2/es unknown
- 2017-12-14 EC ECIEPI201782546A patent/ECSP17082546A/es unknown
- 2017-12-21 SA SA517390583A patent/SA517390583B1/ar unknown
-
2018
- 2018-07-26 HK HK18109702.0A patent/HK1250234A1/zh unknown
- 2018-09-06 HK HK18111502.8A patent/HK1252113B/zh unknown
- 2018-10-31 HR HRP20181806TT patent/HRP20181806T1/hr unknown
- 2018-12-10 CY CY181101321T patent/CY1120991T1/el unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007056214A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc | N-alkyl-n-aryl-thienopyrimidin-r-amines and uses thereof |
CN102464667A (zh) * | 2010-11-03 | 2012-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
JP2014533259A (ja) * | 2011-11-15 | 2014-12-11 | ゼンション・リミテッドXention Limited | カリウムチャネル阻害剤として有用なチエノおよびフロピリミジンならびにピリジン |
JP2015506368A (ja) * | 2012-01-24 | 2015-03-02 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2015129120A (ja) * | 2013-12-23 | 2015-07-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018522855A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-08-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018527297A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2018527296A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018522855A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-08-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2018527297A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2018527296A (ja) * | 2015-06-23 | 2018-09-20 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6741698B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
US10618909B2 (en) | Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US10711010B2 (en) | Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
BR112017027645B1 (pt) | Derivados de aminoácido, processo para sua preparação,composições farmacêuticas contendoos, combinação e uso dos mesmos | |
OA18890A (en) | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200310 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200519 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200630 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200727 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6741698 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |