BR112017027645B1 - Derivados de aminoácido, processo para sua preparação,composições farmacêuticas contendoos, combinação e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE AMINOÁCIDO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO-OS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): em que R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A, E e n são como definidos na descrição. Medicamentos.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos derivados de aminoácido, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas contendo-os.

[002] Os compostos da presente invenção são novos e possuem características farmacológicas muito valiosas no campo da apoptose e da cancerologia.

[003] A apoptose ou morte celular programada é um processo fisiológico que é crucial para o desenvolvimento embrionário e a manutenção da homeostasia do tecido.

[004] A morte celular de tipo apoptótico envolve alterações morfológicas, tal como a condensação do núcleo, a fragmentação do DNA e da mesma forma o fenômeno bioquímico tal como a ativação de caspases que causa danos aos principais componentes estruturais da célula, induzindo assim a desmontagem e a morte. A regulação do processo de apoptose é complexa e envolve a ativação ou repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).

[005] A desregulação da apoptose está envolvida em certas patologias. O aumento da apoptose está associado a doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e isquemia. Por outro lado, os déficits na implementação da apoptose desempenham um papel significativo no desenvolvimento do câncer e sua quimiorresistência, em doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Consequentemente, a ausência de apoptose é uma das assinaturas fenotípicas do câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).

[006] As proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 estão associadas a numerosas patologias. O envolvimento de proteínas da família Bcl-2 é descrito em vários tipos de câncer, tais como câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer ovariano, câncer de próstata, leucemia linfoide crônica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático, etc. A superexpressão das proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 está envolvida na tumorigênese, na resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico de pacientes afetados por câncer. Nomeadamente, Mcl-1, um membro da família antiapoptótica Bcl-2, é superexpresso em vários tipos de câncer (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Há, portanto, uma necessidade terapêutica quanto a compostos que inibem a atividade antiapoptótica das proteínas da família Bcl-2.

[007] Além de serem novos, os compostos da presente invenção têm propriedades pró-apoptóticas, possibilitando o seu uso em patologias que envolvem um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento do câncer e de doenças imunes e autoimunes.

[008] A presente invenção refere-se mais especialmente aos compostos de fórmula (I):

[009] em que:

[0010] • A representa o grupo

[0011] em que 1 é ligado ao grupo -NH- e 2 é ligado ao anel aromático,

[0012] ♦E representa um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila,

[0013] ♦X representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C-R4,

[0014] ♦Y representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C-R3,

[0015] ♦ R1 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, -S- (C1-C6)alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9', - O-alquil(C1-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, - C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9-C(O)- R9', -SO2-NR9R9', -SO2-alquila(C1-C6),

[0016] ♦ R2, R3, R4 e R5 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, -S-(C1-C6)alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', ou -SO2-alquila(C1-C6),

[0017] ou os substituintes do par (R1, R2) formam-se juntamente com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático ou não aromático composto por 5 a 7 membros no anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por 1 a 2 grupos selecionados a partir de halogênio, (C1-C6)alquila linear ou ramificada, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -alquil(C0-C6)-Cy1, ou oxo,

[0018] ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2- C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, -S-(C1- C6)alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -O- Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, -O- alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', ou -SO2- alquil(C1-C6),

[0019] ♦ R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C8)alquila linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila(C1-C6), ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6),

[0020] ♦ Rs representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, -Cy2, um átomo de halogênio, um grupo ciano, -C(O)-R11, ou -C(O)-NR11R11',

[0021] ♦ R9 e R9' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[0022] ou os substituintes do par (R9, R9') formam-se juntamente com os átomos de nitrogênio que os transportam um anel aromático ou não aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[0023] ♦ Rio representa -Cy3, -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4, -C(O)-NRsR9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-alquil(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)- OR9,or -NH-C(O)-NH-R9,

[0024] ♦ Rii e Rii independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído,

[0025] ♦ Ri2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, ou um grupo hidróxi(Ci-C6)alquila,

[0026] ♦ Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci- C6)alquila linear ou ramificado,

[0027] ♦ Rb representa um grupo -O-C(O)-O-Rc, um grupo -O-C(O)- NRcRc', ou um grupo -O-P(O)(ORc)2,

[0028] ♦ Rc e Rc' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C8)alquila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, um grupo (Ci- C6)alcoxicarbonil(Ci-C6)alquila,

[0029] ou os substituintes do par (Rc, Rc') formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de i a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado,

[0030] ♦ Cyi, Cy2, Cy3 e Cy4 independentemente um do outro, representam um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila,

[0031] ♦ n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,

[0032] sendo entendido que:

[0033] - "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila,

[0034] - "heteroarila" significa qualquer grupo mono- ou bi-cíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio,

[0035] - "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel,

[0036] - "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, que pode incluir sistemas de anel fundidos, em ponte ou espiro,

[0037] sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C2- C6)alquinila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, (C1-C6)alquil- S- opcionalmente substituído, hidróxi, hidróxi(C1-C6)alquila, oxo (ou N- óxido onde apropriado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)- NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', -O-P(O)(OR')2, -O- P(O)(O-M+)2, (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, trifluorometóxi, halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula:

[0038] em que cada R' é independente;

[0039] sendo entendido que R' e R'' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável,

[0040] seus enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

[0041] Vantajosamente, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) em que:

[0042] ♦ Ri e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado,

[0043] ou os substituintes do par (R1, R2) formam-se juntamente com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter de 1 a 3 átomos de nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por 1 a 2 grupos selecionados a partir de halogênio, (C1- C6)alquila linear ou ramificada, ou -alquil(C0-C6)-NR9R9', ♦ R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, ou -O-alquil(C1-C6)- NR9R9', ♦ R4 e R5 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo ciano, um grupo nitro, - alquil(C0-C6)-NR9R9', -alquil(C0-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R10 ou -C(O)- NR9R9', ♦ R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci- C8)alquila linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, ou um grupo heteroarilalquil(C1-C6), ♦ R8 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, -Cy2, um átomo de halogênio, ou - C(O)-R11, ♦ R9 e R9' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[0044] ou os substituintes do par (R9, R9') formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R10 representa -Cy3 ou -Cy3-alquil(C0-C6)-Cy4, ♦ R11 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[0045] sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, hidróxi, hidróxi(C1-C6)alquila, oxo (ou N-óxido onde apropriado), -C(O)-OR', - C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula:

[0046] em que cada R' é independente;

[0047] sendo entendido que R' e R'' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.

[0048] Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, pode-se mencionar, sem significar qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido canfórico, etc.

[0049] Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis, pode-se mencionar, sem significar limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina etc.

[0050] Mais especialmente, os compostos de fórmula (I) aos quais preferência é dada, são os compostos em que n é um número inteiro igual a 1.

[0051] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-a):

[0052] em que A, E, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y e n são como definidos para a fórmula (I).

[0053] Atropisômeros são estereoisômeros que surgem devido à rotação impedida em relação a uma única ligação, onde as diferenças de energia devido às cepas estéricas ou outros contribuidores criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de confôrmeros individuais. Para compostos de acordo com a invenção, os atropisômeros são os seguintes:

[0054] O atropisômero preferido é (5Sa) quando X representa um grupo C-R4 e Y representa um grupo C-R3.

[0055] Vantajosamente, pelo menos um dos grupos selecionados a partir de R2, R3, R4 e R5 não representa um átomo de hidrogênio.

[0056] Preferivelmente, R12 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxietila. Mais preferivelmente, R12 representa um átomo de hidrogênio.

[0057] Nos compostos preferidos da invenção, R1 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um átomo de halogênio. Mais preferivelmente, R1 representa um grupo metila, um grupo etila, um átomo de bromo ou um átomo de cloro. Ainda mais preferivelmente, R1 representa um grupo metila.

[0058] Vantajosamente, R2 representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado. Mais preferivelmente, R2 representa um grupo metóxi, um grupo hidróxi, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro. Ainda mais preferivelmente, R2 representa um átomo de cloro.

[0059] Em alguma modalidade preferida da invenção, quando os substituintes do par (R1, R2) formam juntamente com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático,

[0060] em que R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou -alquil(C0-C6)-NR9R9' em que R9 e R9' são como definidos para a fórmula (I), e R14 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado.

[0061] R13 representa preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou -(CH2)m-NR9R9' em que m é um número inteiro igual a 2 ou 3 e, R9 e R9' representam um grupo metila ou os substituintes do par (R9, R9') formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um grupo pirrolidinila, um piperidinila, um morfolinila ou um 4-metil-piperazin-1-ila.

[0062] R14 representa vantajosamente um átomo de hidrogênio, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um átomo de cloro ou um grupo metila. R14 é preferivelmente substituído na posição β do átomo de nitrogênio.

[0063] Preferivelmente, X representa um grupo C-R4. Em uma modalidade preferida da invenção, Y representa um grupo C-R3. R3 vantajosamente representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado ou -O-alquil(C1-C6)-NR9R9'. R4 preferivelmente representa um átomo de hidrogênio.

[0064] Em alguma modalidade preferida da invenção,

[0065] em que R1, R2, R9 e R9' são como definidos para a fórmula (I).

[0066] Nos compostos preferidos da invenção,

[0067] em que R9 e R9' são como definidos para a fórmula (I).

[0068] R5 preferivelmente representa um átomo de hidrogênio.

[0069] Em uma modalidade vantajosa, os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e os substituintes do par (R2, R4) são idênticos. Nos compostos preferidos da invenção, os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e representam um grupo (C1-C6)alquila, preferivelmente um grupo metila, visto que os substituintes do par (R2, R4) são idênticos e representam um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro, ou um átomo de hidrogênio.

[0070] Em outra modalidade da invenção, E representa um grupo fenila, um piridin-2-ila, um ciclo-hexila, um grupo pirazol-1-ila, um grupo ciclopentila, um grupo indol-4-ila, um grupo ciclopropila, um grupo piridin-3-ila, um grupo indol-3-ila, um grupo naft-1-ila, um grupo imidazol-4-ila ou um grupo piridin-4-ila. Vantajosamente, E representa um grupo fenila.

[0071] Nos compostos preferidos da invenção, R6 representa um átomo de hidrogênio; um átomo de flúor; um átomo de cloro; um átomo de bromo; um grupo metila; um grupo trifluorometila; um grupo hidróxi; um grupo metóxi; um grupo (C1-C6)alcóxi linear substituído por átomos de halogênio, um grupo -C(O)-NR'R'' ou um grupo -NR'R''; um ciano; um grupo nitro; um grupo aminometila; um grupo benzila; -O-alquil(C1-C6)- R10; -C(O)-NR9R9'. Preferivelmente, R6 representa um grupo metóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi ou -O-alquil(C1-C6)-R10.

[0072] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-b):

[0073] em que R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A e n são como definidos para a fórmula (I).

[0074] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-c):

[0075] em que R6, R7, R9, R9', R12 e A são como definidos para a fórmula (I).

[0076] Preferivelmente, R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo -CHRaRb, um grupo (C1-C8)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6). Preferivelmente, R7 representa um grupo -CHRaRb em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e Rb representa um grupo -O-C(O)-O-(C1-C8)alquila; um grupo -O-C(O)-O-cicloalquila; um grupo -O-C(O)-NRcRc', em que Rc e Rc' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C8)alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alcoxicarbonil(C1-C6)alquila, ou os substituintes do par (Rc, Rc') formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio; ou um grupo -O- P(O)(OH)2. Grupos R7 preferidos são como segue: hidrogênio; metila; etila; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila; um grupo -CHRaRb em que Ra representa um grupo metila e Rb representa um grupo -O-C(O)-O- CH2CH3 ou um grupo -O-C(O)-N(CH3)2. Ainda mais preferivelmente, R7 representa hidrogênio.

[0077] Nos compostos preferidos da invenção, R8 representa um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Mais preferivelmente, R8 representa um grupo prop-1-in-1- ila, um grupo fenila ou um grupo furan-2-ila. Em uma modalidade mais preferida, R8 representa um grupo prop-1-in-1-ila, um grupo 4- fluorofenila ou um grupo 5-fluorofuran-2-ila. Ainda mais preferencialmente, R8 representa um grupo 4-fluorofenila.

[0078] Nos compostos preferidos da invenção, R9 e R9' independentemente um do outro representam um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R9, R9') formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado. Mais preferivelmente, R9 e R9' representam um grupo metila, ou os substituintes do par (R9, R9') formam juntamente um grupo 4-metil- piperazinila.

[0079] Vantajosamente, R10 representa -Cy3 ou -Cy3-alquil(C0-C6)- Cy4. Preferivelmente, R10 representa -Cy3 ou -Cy3-Cy4.

[0080] Cy3 preferivelmente representa um grupo cicloalquila, particularmente, um grupo ciclopentila. Em uma modalidade preferida, Cy3 representa um grupo arila, particularmente, um grupo fenila. Vantajosamente, Cy3 representa um grupo heteroarila, particularmente, um grupo pirimidinila, um grupo pirazolila ou um grupo piridinila. Mais preferivelmente, Cy3 representa um grupo pirimidin-4-ila, um grupo pirazol-5-ila ou um grupo piridin-2-ila. Nos compostos preferidos da invenção, Cy3 representa um grupo pirimidin-4-ila. Em outra modalidade da invenção, Cy3 representa um grupo heteroarila que é substituído por um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado. Preferivelmente, Cy3 representa um grupo heteroarila que é substituído por um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 2-metoxietila, um grupo etóxi; um grupo terc-butila, um grupo etila, um grupo n-butila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila ou um grupo metila.

[0081] Cy4 preferivelmente representa um grupo fenila, um grupo piridinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila ou um grupo morfolinila. Mais preferivelmente, Cy4 representa um grupo fenila.

[0082] Outros compostos da invenção aos quais preferência é dada são aqueles em que,

[0083] R10 representa

[0084] em que p é um número inteiro igual a 0 ou 1 e R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo -O-(CHR16-CHR17-O)q-R', um grupo -O- P(O)(OR')2, um grupo -O-P(O)(O-M+)2, um grupo -O-C(O)-NR18R19, um grupo di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alcóxi, um átomo de halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula:

[0085] em que cada R' é independente;

[0086] sendo entendido que: ♦ R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci- C6)alquila linear ou ramificado, ♦ Ri6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci- C6)alcóxi(C1-C6)alquila, ♦ R17 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, ♦ R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila, ♦ R19 representa um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, um grupo -(CH2)r-NR9R9' ou um grupo -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R', ♦ q é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e r é um número inteiro igual a 0 ou 1, ♦ M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.

[0087] A aldo-hexose de acordo com a invenção é preferivelmente D-manose. Vantajosamente, R15 representa um grupo metóxi, um grupo 2-metoxietóxi ou flúor. Preferivelmente, o grupo -(CH2)p-R15 está localizado na posição ortho do grupo fenila.

[0088] Entre os compostos preferidos da invenção, estes podem ser mencionados:

[0089] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metóxi]-D-fenilalanina

[0090] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4- il)metóxi]-D-fenilalanina

[0091] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[0092] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[0093] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[0094] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-D- fenilalanina

[0095] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-D- fenilalanina

[0096] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metóxi]-D-fenilalanina

[0097] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-etil-1H-pirazol-5- il)metóxi]-D-fenilalanina

[0098] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4- il)metóxi]-D-fenilalanina

[0099] - 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00100] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00101] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00102] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[00103] - 2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00104] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4- il] metóxi}-D-fenilalanina

[00105] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-5-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00106] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morpholin-4-il)pirimidin- 4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00107] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00108] - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00109] - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il] metóxi}-D-fenilalanina

[00110] - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morpholin-4-il)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina

[00111] - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00112] - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina

[00113] - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2- metoxietóxi)fenil]pirimidin-4-il} metóxi)-D-fenilalanina

[00114] - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato

[00115] - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato

[00116] - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalaninato

[00117] - N-[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00118] A invenção refere-se da mesma forma a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), cujo processo é caracterizado pelo fato de ser usado como material de partida, o composto de fórmula (II-a):

[00119] em que Z representa bromo ou iodo and A é como definido para a fórmula (I) em que 1 é ligado ao átomo de cloro e 2 é ligado ao grupo Z,

[00120] cujo composto de fórmula (II-a) é submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (III):

[00121] em que R6, R12, E e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[00122] para produzir o composto de fórmula (IV):

[00123] em que R6, R12, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e, Z e Alk é como definido anteriormente,

[00124] composto de fórmula (IV) que é também submetido ao acoplamento com o composto de fórmula (V):

[00125] em que R1, R2, R5, X e Y são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com o oxigênio que os transportam, um anel opcionalmente metilado,

[00126] para produzir o composto de fórmula (VI):

[00127] em que R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente,

[00128] a função do Alk-O-C(O)- éster da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode opcionalmente ser reagido com um álcool de fórmula R7'-OH ou um composto clorado de fórmula R7'-Cl em que R7' representa um grupo (C1-C8)alquila linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila(C1-C6), ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I),

[00129] para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional,

[00130] sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, como requirido pela síntese.

[00131] Em uma outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos usando um processo alternativo, cujo processo é caracterizado pelo fato de ser usado como material de partida, o composto de fórmula (II-b):

[00132] em que A é como definido na fórmula (I) em que 1 é ligado ao átomo de cloro e 2 é ligado ao átomo de iodo,

[00133] cujo composto de fórmula (II-b) é submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (V):

[00134] em que R1, R2, R5, X e Y são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com o oxigênio que os transportam, um anel opcionalmente metilado,

[00135] para produzir o composto de fórmula (VII):

[00136] em que R1, R2, R5, A, X e Y são como definidos na fórmula (I),

[00137] cujo composto de fórmula (VII) é também submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (III):

[00138] em que R6, R12, E e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,

[00139] para produzir o composto de fórmula (VI):

[00140] em que R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente,

[00141] a função do Alk-O-C(O)- éster da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode opcionalmente ser reagido com um álcool de fórmula R7'-OH ou um composto clorado de fórmula R7'-Cl em que R7' representa um grupo (C1-C8)alquila linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila(C1-C6), ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I),

[00142] para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional,

[00143] sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, como requirido pela síntese.

[00144] Os compostos de formulas (II-a), (II-b), (III), (V), R7'-OH e R7'- Cl são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pela pessoa versada na técnica usando reações químicas convencionais descritas na literatura.

[00145] Estudo farmacológico dos compostos da invenção tem mostrado que eles têm propriedades pró-apoptóticas. A capacidade de reativar o processo apoptótico em células cancerosas é de maior interesse terapêutico no tratamento de cânceres e de doenças imunes e autoimunes.

[00146] Mais especialmente, o composto acordo com a invenção será útil no tratamento de cânceres quimio ou radiorresistentes.

[00147] Entre os tratamentos de câncer considerados, pode ser mencionado, sem significar qualquer limitação, o tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer de pulmão de células pequenas.

[00148] A presente invenção refere-se da mesma forma a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00149] Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode ser mencionado mais especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral, nasal, per- ou trans- cutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, paquets, cápsulas, glossets, pastilhas, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmicos e ampolas potáveis ou injetáveis.

[00150] A dosagem varia de acordo com o sexo, idade e peso do paciente, a rotina de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou de quaisquer tratamentos associados, e varia de 0,01 mg a 1 g por 24 horas em uma ou mais administrações.

[00151] Além disso, a presente invenção refere-se da mesma forma à combinação de um composto de fórmula (I) com um agente anticâncer selecionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de cinase e anticorpos, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação e seu uso na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de câncer.

[00152] Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de EGFR, e da mesma forma a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00153] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de mTOR/PI3K, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00154] Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere- se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de MEK, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00155] Preferivelmente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de HER2, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00156] Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de RAF, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00157] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de EGFR/HER2, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00158] Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere- se à combinação de um composto de fórmula (I) com um taxano, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00159] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de proteassoma, um imunomodulador ou um agente de alquilação, e da mesma forma às composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.

[00160] A combinação de um composto de fórmula (I) com um agente anticâncer pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente. A rotina de administração é preferivelmente a rotina oral, e as composições farmacêuticas correspondentes podem permitir a liberação instantânea ou atrasada dos ingredientes ativos. Os compostos da combinação podem, além disso, ser administrados sob a forma de duas composições farmacêuticas separadas, cada uma contendo um dos ingredientes ativos, sob a forma de uma única composição farmacêutica, em que os ingredientes ativos estão em mistura.

[00161] Os compostos da invenção podem da mesma forma ser usados em combinação com radioterapia no tratamento do câncer.

[00162] Finalmente, os compostos da invenção podem ser ligados a anticorpos monoclonais ou seus fragmentos ou ligados a proteínas de andaime que podem estar relacionadas ou não a anticorpos monoclonais.

[00163] Os fragmentos de anticorpo devem ser entendidos como fragmentos de Fv, scFv, Fab, F (ab')2, F(ab'), tipo scFv-Fc ou diacorpos, que geralmente têm a mesma especificidade de ligação que o anticorpo do qual eles são descendentes. De acordo com a presente invenção, os fragmentos de anticorpos da invenção podem ser obtidos a partir de anticorpos por métodos tais como digestão por enzimas, tal como pepsina ou papaína, e/ou por clivagem das pontes dissulfeto por redução química. De outro modo, os fragmentos de anticorpo compreendidos na presente invenção podem ser obtidos por técnicas de recombinação genética também bem conhecidas pela pessoa versada na técnica ou então por síntese de peptídeos por meio, por exemplo, de sintetizadores de peptídeo automáticos tais como os fornecidos pela empresa Applied Biosystems, etc.

[00164] Proteínas de andaime que podem estar relacionados ou não com anticorpos monoclonais, entendem-se como uma proteína que contém ou não uma duplicação de imunoglobulina e que produz uma capacidade de ligação similar a um anticorpo monoclonal. O especialista na técnica sabe como selecionar o andaime de proteína. Mais particularmente, sabe-se que, para ser selecionado, esse andaime deve exibir vários recursos a seguir (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167187): conservação filogeneticamente boa, arquitetura forte com uma organização molecular tridimensional bem conhecida (como, por exemplo, cristalografia ou RMN), tamanho pequeno, nenhum ou apenas um baixo grau de modificações pós-translacionais, facilidade de produzir, expressar e purificar. Um tal andaime de proteína pode ser, porém, sem limitação, uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em fibronectina e preferencialmente o décimo domínio de fibronectina do tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), o derivado da proteína Z do domínio B da proteína estafilocócica A, tiorredoxina A ou qualquer proteína com um domínio repetido tal como uma "repetição de ancirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repetição de armadillo", "repetição rica em leucina"ou " repetição de tetratricopeptídeo". Poder-se-ia, da mesma forma, referir-se a um derivado de andaime de toxinas (tal como, por exemplo, toxinas de escorpião, insetos, plantas ou moluscos) ou inibidores de proteínas do óxido nítrico sintase neuronal (PIN).

[00165] As seguintes Preparações e Exemplos ilustram a invenção, porém, não a limitam de qualquer maneira.

Procedimentos Gerais

[00166] Todos os reagentes obtidos a partir de fontes comerciais foram usados sem outra purificação. Solventes anidrosos foram obtidos a partir de fontes comerciais e usados sem outra secagem.

[00167] Cromatografia rápida foi realizada em ISCO CombiRápida Rf 200i com cartuchos de sílica gel pré-acondicionados (RediSep®Rf Gold High Performance).

[00168] Cromatografia de camada fina foi conduzida com placas de 5 x 10 cm revestidas com sílica gel Merck Type 60 F254.

[00169] O aquecimento em micro-ondas foi realizado em um instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®.

[00170] Purificações de HPLC preparativas foram realizadas em um sistema Armen Spot Liquid Chromatography com uma coluna Gemini- NX® 10 μM C18, 250 mm x 50 mm i.d. funcionando em uma taxa de fluxo de 118 mL min-1 com detecção de disposição de díodo UV (210 - 400 nm) usando solução de NH4HCO3 aquosa a 25 mM e MeCN como eluentes a menos que de outra maneira especificado.

[00171] LC-MS analítica: Os compostos da presente invenção foram caracterizados por cromatografia líquida de alto desempenho- espectroscopia de massa (HPLC-MS) em Agilent HP1200 com LC/MS quadripolar Agilent 6140, operando em modo de ionização por eletrovaporização de íon positivo ou negativo. A faixa de varredura de peso molecular é 100 a 1350. A detecção UV paralela foi feita em 210 nm e 254 nm. As amostras foram fornecidas como uma solução a 1 mM em ACN, ou em THF/H2O (1:1) com injeção de alça de 5 μL. As análises de LCMS foram realizadas em dois instrumentos, um dos quais foi operado com eluentes básicos, e o outro com ácido.

[00172] LCMS básica: Coluna Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm x 3,00 mm i.d. a 23 °C, em uma taxa de fluxo de 1 mL min-1 usando bicarbonato de amônio a 5 mM (Solvente A) e acetonitrila (Solvent B) com um gradiente começando de 100% de Solvente A e finalizando a 100% de Solvente B em várias/certas durações de tempo.

[00173] LCMS ácida: Coluna ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 μm, 50 mm x 4,6 mm i.d. a 40 °C, em uma taxa de fluxo de 1 mL min-1 usando 0,02% em v/v de ácido fórmico aquoso (Solvente A) e 0,02% em v/v de ácido fórmico em acetonitrila (Solvente B) com um gradiente começando de 100% de Solvente A e finalizando em 100% de Solvente B em várias/certas durações de tempo.

[00174] Medidas de 1H-RMN foram realizadas em espectrômetro Bruker Avance III 500 MHz e espectrômetro Bruker Avance III 400 MHz, usando DMSO-d6 ou CDCl3 como solvente. Dados de 1H RMN são na forma de valores delta, dados em parte por milhões (ppm), usando o pico residual do solvente (2,50 ppm para DMSO-d6 e 7,26 ppm para CDCl3) como padrão interno. Os padrões de divisão são designados como: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br s (singleto amplo), dd (dubleto de dubletos), td (tripleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos), ddd (dubleto de dubleto de dubletos).

[00175] A cromatografia de gás de combinação e espectrometria de massa de baixa resolução foram realizadas em cromatógrafo a gás Agilent 6850 e espectrômetro de massa Agilent 5975C usando coluna 15 m x 0,25 mm com 0,25 μm de revestimento de HP-5MS e hélio como gás veículo. Fonte de íon: EI+, 70 eV, 230°C, quadripolar: 150°C, interface: 300°C.

[00176] HRMS foram determinadas em um Shimadzu IT-TOF, temperatura da fonte de íon 200°C, ESI +/-, voltagem de ionização: (+- )4,5 kV. Resolução de massa min. 10000.

[00177] As análises elementares foram realizadas em um Analisador Elementar Thermo Rápida EA 1112.Lista de abreviações

Procedimento Geral Ia:

[00178] 1 eq. do derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado, 2 eq. do derivado de aminoácido apropriado e 2 eq. de K2CO3 foram misturados em tBuOH:água 4:1 (4 mL/mmol) e agitados em temperatura de refluxo (ou em reator de MW em 100 °C se for necessário ) até que nenhuma conversão adicional fosse observada. A mistura foi em seguida diluída com água, acidificada com solução de HCl a 1M (em pH = 1, ou em pH = 6 na presença de um grupo amino básico) e extraída com EtOAc, ou o precipitado formado após a acidificação foi isolado por filtração. No caso de purificação extrativa, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida . O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa preparativa usando NH4HCO3 aquoso a 25 mM e acetonitrila como eluentes a menos que de outra maneira declarado.

Procedimento Geral Ib:

[00179] 1 eq. do derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado, 2 eq. do derivado de aminoácido apropriado e 3 eq. de K2CO3 foram misturados em DMSO (10 mL/mmol) e agitados a 50 °C até que nenhuma conversão adicional fosse observada. A mistura foi em seguida diluída com água, acidificada com solução de HCl a 1M (em pH = 1, ou em pH = 6 na presença de um grupo amino básico) e extraída com EtOAc, ou o precipitado formado após a acidificação foi isolado por filtração. No caso de purificação extrativa, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida . O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa preparativa usando NH4HCO3 aquoso a 25 mM e acetonitrila como eluentes a menos que de outra maneira declarado.

Procedimento Geral Ic:

[00180] 1 eq. do derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado, 1,5 eq. do derivado de aminoácido apropriado e 1,5 eq. de Cs2CO3 foram misturados em DMSO (6 mL/mmol) e agitados a 70 °C até que nenhuma conversão adicional fosse observada. A mistura foi em seguida diluída com água, acidificada com solução de HCl a 1M (em pH = 1, ou em pH = 6 na presença de um grupo amino básico) e extraída com EtOAc, ou o precipitado formado após a acidificação foi isolado por filtração. No caso de purificação extrativa, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida . O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IIa:

[00181] 1 eq. de derivado de 5- (ou 6)-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 3 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em DME (15 mL/mmol), em seguida 5 eq. de K2CO3, 0,2 eq. de Pd2dba3, 0,4 eq. de nBuPAd2 e água (5 mL/mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60 °C em reator de MW, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa, usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IIb:

[00182] 1 eq. de derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 5 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em 2-Me-THF (8 mL/mmol), em seguida 5 eq. de K2CO3, 0,1 eq. de Q-Phos e 0,05 eq. de Pd2dba3 foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IIc:

[00183] 1 eq. de derivado de 5-(ou 6)-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 1,1 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em 2-Me-THF (8 mL/mmol), em seguida 1,1 eq. de Ag2CO3 e 0,1 eq. de Pd(PPh3)4 foram adicionados, e a mistura foi agitada a 100 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IId:

[00184] 1 eq. de derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 3 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em mistura de dioxano:água 2:1 (10 mL/mmol), em seguida 2 eq. de CS2CO3, 5% em mol de Pd(OAc)2 e 0,2 eq. de PtBU3XHBF4 foram adicionados, e a mistura foi agitada a 120 °C em reator de MW, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi neutralizada com solução de HCl a 1M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IIIa:

[00185] 1 eq. de derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 4 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em mistura de dioxano:água 4:1 (10 mL/mmol), em seguida 2,2 eq. de Cs2CO3 e 0,1 eq. de Pd(dppf)Cl2 foram adicionados, e a mistura foi agitada a 40 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado usando cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IIIb:

[00186] 1 eq. de derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 3 eq. de derivado de ácido borônico apropriado foram dissolvidos em mistura de THF:água 1:1 (10 mL/mmol), em seguida 3 eq. de Cs2CO3 e 0,1 eq. de AtaPhos foram adicionados, e a mistura foi agitada a 100 °C em reator de MW, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral IVa:

[00187] 1 eq. de Preparação 4i foi dissolvido em THF seco (5 mL/mmol) e resfriado a -78 °C. Solução de LDA (1,2 eq. de 2M em THF, heptano, EtPh) foi adicionada gota a gota sob Argônio, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Em seguida, 1,2 eq. de reagente eletrofílico apropriado em solução (dissolvidos em 3 mL/mmol de THF seco), ou líquido foi adicionado a -78 °C, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi extinguida através da adição cuidadosa de solução de NH4Cl cc.. A mistura foi extraída com MTBE, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento geral Va:

[00188] 1 eq. do acetal apropriado foi agitado em solução de HCl a 2M (3 mL/mmol) a 60 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, em seguida 5,7 eq. de NaOH foram adicionados em porções. O pH foi ajustado em 8 usando solução de K2CO3 a 10%, em seguida 2 eq. de boro-hidreto de sódio foram adicionados em porções mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral Vb: Etapa A

[00189] A uma solução de 1 eq. de N-alquil pirazol apropriado em THF seco (1,5 mL/mmol), 1,1 eq. de nBuLi foram adicionados gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida permitida aquecer a 0 °C, onde foi agitada durante 30 minutos, em seguida resfriada outra vez a -78 °C novamente. 1,1 eq. de DMF foram adicionados gota a gota, em seguida a mistura de reação foi permitida alcançar a r.t. e foi agitada durante a noite. A mistura foi extinguida com solução de NH4Cl cc.. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

Etapa B

[00190] A uma solução de 1 eq. de aldeído cru apropriado em EtOH (0,5 mL/mmol), 1,3 eq. de boro-hidreto de sódio foram adicionados em porções a -15 °C, e a mistura de reação foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi vertida em gelo moído e agitada durante 16 horas. O precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A fase oleosa foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto também foi purificado através de cromatografia rápida se necessário.

Procedimento geral Vc:

[00191] À mistura de 1,2 eq. de sal de amidina apropriada e 1 eq. de Preparação 8a em metanol seco (0,5 mL/mmol) 1,2 eq. de metóxido de sódio foram adicionados em porções, e a mistura foi agitada a 75 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Àgua foi adicionada ao resíduo, e foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral Vd:

[00192] À mistura de 1,2 eq. de hidrazina apropriada ou cloridrato de hidrazina e 1 eq. de Preparação 8a em metanol seco (0,5 mL/mmol) 1,2 eq. de metóxido de sódio foram adicionados em porções, e a mistura foi agitada a 75 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Àgua foi adicionada ao resíduo, e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento geral Ve:

[00193] 1 eq. do acetal apropriado foi agitado com solução de HCl a 1M (3 mL/mmol) a 50 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, em seguida 2,85 eq. de sólido NaOH foram adicionados em porções. O pH foi ajustado em 8 usando solução de K2CO3 a 10%, em seguida 2 eq. de boro-hidreto de sódio foram adicionados em porções mantendo a temperatura abaixo de 5 °C e agitados a 0 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral VI:

[00194] 1 eq. de derivado de fenol apropriado, 2 eq. de derivado de álcool apropriado e 3 eq. de PPh3 foram dissolvidos em tolueno seco (7 mL/mmol) sob atmosfera de N2, em seguida 3 eq. de di-terc-butil azodicarboxilato foram adicionados em r.t. Em seguida, a mistura foi agitada a 50 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc (e MeOH se necessário) como eluentes. Se necessário, o produto também foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral VII:

[00195] 1 eq. de derivado de éster apropriado foi dissolvido em THF (15 mL/mmol), em seguida 10 eq. de LiOHx^O e água (15 mL/mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em r.t. (ou a 60 °C se necessário) até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. O pH foi ajustado em 6 com solução de HCl a 1M, em seguida a mistura foi diluída com salmoura, extraída com DCM ou EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento Geral VIII:

[00196] 1 eq. de derivado de indol apropriado e 2 eq. de derivado de álcool apropriado foram dissolvidos em tolueno seco (8 mL/mmol) sob atmosfera de N2, e a mistura foi resfriada a 0 °C, em seguida 2 eq. de 2-(tributil-fosfanilidene)acetonitrila foram adicionados. Em seguida, a mistura foi aquecida a 100 °C e agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram removidos em vácuo, em seguida água (4 mL/mmol) e solução de NaOH a 2M (1 mL/mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida acidificada com solução de HCl a 1M em pH = 6 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

Procedimento geral IXa: Etapa A

[00197] 1 eq. de Preparação 9b foi dissolvido em tolueno seco (8 mL/mmol), em seguida 1,18 eq. de PPh3, 1,1 eq. de derivado de álcool apropriado e 1,18 eq. de dietilazodicarboxilato (solução a 40% em tolueno) foram adicionados em r.t. A mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. O precipitado resultante foi filtrado, e o filtrado foi lavado sequencialmente com solução de KHSO4 a 10%, água, solução de NaHCO3 sat. e água novamente. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitada com dietil- éter (5 mL/mmol), o material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto cru.

Etapa B

[00198] O produto da Etapa A foi tratado com 10 eq. de solução de HCl (4,9M em MeOH) e foi agitado em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc frio e água gelada, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi extraída com solução de KHSO4 a 5% gelada. A fase aquosa combinada foi basificada com Na2CO3 sólido, e o produto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o a metil éster do produto do título.

Etapa C

[00199] 1 eq. de metil éster obtido na Etapa B foi dissolvido em MeOH (9 mL/mmol), em seguida 1,05 eq. de NaOH e água (1 mL/mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Metanol foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi neutralizada usando solução de HCl a 1M, em seguida foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o derivado de aminoácido O-alquilado, que foi usado sem outra purificação.

Procedimento geral IXb: Etapa A

[00200] 1 eq. de Preparação 9b foi dissolvido em DMF seca (10 mL/mmol) e 4 eq. de K2CO3 e 2 eq. de agente de alquilação apropriado foram adicionados em r.t. A mistura foi agitada a 50 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi diluída com água, em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e metanol como eluentes, a menos que de outro modo declarado.

[00201] As Etapa B e Etapa C são as mesmas descritas no Procedimento geral IXa. Preparação 1a: 5-Bromo-4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-Iodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00202] Um frasco com base arredondada de 2 L equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo foi carregado com a solução de 433 mL de ácido acético, 13 mL de ácido sulfúrico e 87 mL de água. 69,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,46 mol), 51,9 g de ácido periódico (0,23 mol) e 104 g de iodo (0,41 mol) foram adicionados à solução agitada, que foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada em r.t., filtrada, lavada com uma mistura de ácido acético e água (5:1) e em seguida com dietil éter. Um resultante sólido cristalino bege foi secado a ar. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12,57 (br s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H) Etapa B: 4-Cloro-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina

[00203] Um frasco com base arredondada de 1 L equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador de refluxo e um tubo de CaCl2 foi carregado com 113 mL de oxicloreto fosforoso e 35 mL de N,N- dimetilanilina (0,29 mol). 75,54 g de 6-iodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4- ona (0,27 mol) foram adicionados à mistura em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 105 °C durante 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada a 10 °C, filtrada e lavada com hexano. O produto cru foi adicionado em água gelada e agitada durante 10 minutos, filtrado, lavado com água gelada, dietil éter e secado a ar. Sólido cristalino bege foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,89 (s, 1 H), 7,98 (s, 1H) Etapa C: Preparação 1a

[00204] Um frasco com base arredondada de 2 L equipado com agitador mecânico, termômetro e um borbulhador foi carregado com 600 mL de acetonitrila. 84,9 g de 4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) e 8,5 mL de complexo de ácido tetrafluorobórico-dietil éter foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 16 horas. Além disso, 22,9 g (0,12 mol) de NBS foram adicionados à mistura em três porções. Depois de resfriar a suspensão a 0 °C e agitar durante outra 1 hora o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrila e secado a ar. O produto foi obtido como sólido cristalino bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,88 (s, 1H) Preparação 1b: 4-Cloro-5,6-diiodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 5,6-Diiodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00205] A uma suspensão bem agitada de 61,3 g de 3H-tieno[2,3- d]pirimidin-4-ona (396 mmol), 92,4 g de ácido periódico (405 mmol), 1 L de ácido acético, 200 mL de água, 6 mL de ácido sulfúrico cc. e 203 g de iodo (799 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C e agitada durante 3 horas. A suspensão foi resfriada em r.t., em seguida 940 mL de dietil éter foram adicionados, e a mistura também foi agitada a 10 °C durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com uma mistura 2:1 de dietil éter e etanol (100 mL), finalmente com dietil éter (3 x 250 mL), em seguida foi secado a ar para produzir o produto como um pó castanho. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12,60 (br s, 1 H), 8,13 (s, 1H) Etapa B: Preparação 1b

[00206] A uma suspensão bem agitada de 180 g de 5,6-diiodo-3H- tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (445 mmol) em 2,5 L de oxicloreto fosforoso, 64 mL de N,N-dimetilanilina foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 105 °C e agitada durante 1,5 horas. A suspensão resultante foi resfriada em r.t. e 1,5 L de hexano foram adicionados e agitados durante um adicional de 20 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com hexano (3 x 500 mL) e água (3 x 100 mL), em seguida secado a ar para produzir o produto como um sólido cristalino cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,88 (s, 1H) Preparação 1c: 4-Cloro-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina

[00207] 52,8 g de Preparação 1b (125 mmol) foram dissolvidos em 401 mL de THF seco e resfriados a 0 °C. 100 mL de tBuMgCl (200 mmol, 2M em dietil éter) foram adicionados durante 15 minutos. Em seguida, 50 mL de água foram adicionados, e a solução foi decantada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi sonicado em uma mistura de acetonitrila e água (3:1) e, em seguida coletada através de filtração. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,95 (s, 1 H), 8,45 (s, 1H) Preparação 2a: 4-Cloro-6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-Etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00208] A mistura de 701 g de etil éster de ácido 2-amino-5-etil- tiofeno-3-carboxílico (3,52 mol) e 2200 mL de formamida foi aquecida a 200 °C, e os solventes em ponto de ebulição inferiores foram destilados. Depois de 2 horas, outros 250 mL de formamida foram adicionados, e a mistura foi agitada a mesma temperatura durante outra hora, em seguida em r.t. durante 16 horas. A mistura resultante foi vertida em 7,5 L de água, e o precipitado foi filtrado, lavado com 1,5 L de tolueno e 3 L de água, em seguida secado a ar para produzir o produto como um sólido cristalino marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12,40 (br s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 2,85 (qd, 2 H), 1,27 (t, 3H) Etapa B: 6-Etil-5-iodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00209] A mistura de 301 g de 6-etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (1,67 mol), 847 g de iodo (3,34 mol), 1040 g de sulfato de prata (3,34 mol) e 1,7 L de etanol foi agitada em r.t. durante 3 dias. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com etanol (3 x 400 mL). O produto foi eluído a partir da massa filtrante com o seguinte procedimento: a massa filtrante foi agitada com 800 mL de DMF a 50 °C durante 1 hora, em seguida a suspensão foi filtrada. Esta sequência foi repetida 6 vezes. A camada orgânica combinada foi evaporada até a secura para produzir o produto como um sólido cristalino castanho. Etapa C: Preparação 2a

[00210] A mistura agitada 880 mL de oxicloreto fosforoso e 102 mL de N,N-dimetilanilina foi aquecida a 95 °C e 220 g de 6-etil-5-iodo-3H- tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,719 mol) foram adicionados rapidamente a mesma temperatura e, em seguida agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 80 °C e vertida em uma mistura agitada de água (1 L), gelo moído (2 kg) e DCM (700 mL). A mistura resultante foi agitada durante outros 30 minutos, ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de 20 °C. As fases foram separadas, a camada inorgânica foi extraída com DCM (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido cristalino castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,79 (s, 1 H), 3,02 (q, 2 H), 1,39 (t, 3H) Preparação 2b: 5-Bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00211] 75,08 g de Preparação 1a (200 mmol), 53,63 g de 2-(4- fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (240 mmol), 130 g de carbonato de césio (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) e 8,50 g de tBuX-Phos (20 mmol) foram colocados em um frasco de 2 L. 600 mL de THF e 200 mL de água foram adicionados, e em seguida agitados durante a noite a 70 °C sob atmosfera de argônio. THF foi evaporado, e em seguida o produto foi coletado através de filtração. O produto cru foi sonicado em 250 mL de acetonitrila e filtrado novamente. Em seguida, a Preparação 2b foi cristalizada a partir de EtOH/THF (2:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9,02 (s, 1 H), 7,80 - 7,77 (m, 2 H), 7,47 - 7,43 (m, 2H) Preparação 2c: 4-Cloro-5-iodo-6-(prop-1-inil)-tieno[2,3-d]pirimidina

[00212] 42,24 g de Preparação 1b (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2Cl (5 mmol) e 1,904 g de CuI (10 mmol) foram dissolvidos em 400 mL de DIPA, em seguida propina foi borbulhada através da mistura de reação, que foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano/EtOAc como eluentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,92 (s, 1 H), 2,25 (s, 3H) Preparação 2d: 4-Cloro-5-iodo-6-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-Isopropil-5-iodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00213] A mistura de 2,858 g de (14,7 mmol) 6-isopropil-3H-tieno[2,3- d]pirimidin-4-ona, 7,468 g (29,4 mmol) de iodo, 9,175 g (29,4 mmol) de sulfato de prata e 55 mL de etanol foi agitada em r.t. durante 3 dias. A mistura foi diluída com Et2O, o precipitado resultante foi filtrado e usado sem outra purificação.

[00214] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,49 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 3,35 (m, 1H, sobreposição através de sinal de H2O), 1,28 (d, 6H)

[00215] MS (M-H): 319,0 Etapa B: Preparação 2d

[00216] A mistura de 15 mL (161 mmol) de oxicloreto fosforoso e 1,9 mL (14,7 mmol) de N,N-dimetilanilina foi aquecida a 95 °C e 25,9 g (14,7 mmol) de 6-isopropil-5-iodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,719 mol) foram adicionados rapidamente e em seguida agitados durante outros 15 minutos nesta temperatura. A mistura de reação foi resfriada a 80 °C e vertida em uma mistura agitada de água gelada (300 g) e EtOAc (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante outros 30 minutos, ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de 20 °C. As fases foram separadas, a camada inorgânica foi extraída com EtOAc (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água e solução de NaHCO3. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAC como eluentes para produzir o produto do título.

[00217] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,78 (s, 1 H), 3,63 (septeto, 1 H), 1,41 (d, 6H)

[00218] MS (M + H): 339,0 Preparação 3a: Ácido (2 R )-2-[(6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico

[00219] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 2a como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, a Preparação 3a foi obtida.

[00220] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,44 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 5 H), 5,07 (m, 1 H), 3,35 (dd, 1 H), 3,16 (dd, 1 H), 2,82 (q, 2 H), 1,22 (t, 3H)

[00221] HRMS calculada para C17H16IN3O2S: 453,0008; encontrado: 454,0064 (M + H) Preparação 4a: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidina

[00222] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 1c como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B4 como o derivado de ácido borônico apropriado, e purificar o produto por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes produziu-se 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]tieno[2,3-d] pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,98 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,25-4,16 (m, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 2,54 (br s, 4 H), 2,32 (br s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 (s, 3H) Etapa B: Preparação 4a

[00223] 10,935 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (25 mmol) foram dissolvidos em 250 mL de THF seco e resfriados a -78 °C. 25 mL de solução de LDA (50 mmol, 2M em THF, heptano, etil benzeno) foram adicionados gota a gota sob atmosfera de Argônio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, 12,69 g de (50 mmol) iodo foram adicionados a - 78oC, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NH4Cl, em seguida com solução de Na2S2O3, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter a Preparação 4a. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,93 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 4,22 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 2,56 (br s, 4 H), 2,34 (br s, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,00 (s, 3H) Preparação 4b: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00224] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 4a como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(2-furil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4b foi obtida. MS: (M + H) = 503,0 Preparação 4c: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00225] Ao usar o Procedimento Geral IIIa e a Preparação 4a como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina e 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano apropriado como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4c foi obtida.

[00226] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,93 (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 5,92 (dd, 1 H), 5,68 (t, 1 H), 4,23 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 2,58 (br s, 4 H), 2,38 (br s, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,05 (s, 3H)

[00227] HRMS calculada para C24H23N4O2FSCl2: 520,0903; encontrado: 521,0972 (M + H) Preparação 4d: 2-cloro-4-(4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenol Etapa A: [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-tri- isopropil-silano

[00228] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 1c como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação B3 como o derivado de ácido borônico apropriado, [2-cloro-4-(4- clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-tri-isopropil-silano foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,95 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,40-1,29 (m, 3 H), 1,10 (dd, 18H) Etapa B: [2-cloro-4-(4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-tri-isopropil-silano

[00229] 33,7 g de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil- fenóxi]-tri-isopropil-silano (72 mmol) foi dissolvido em 300 mL de THF seco e resfriado a -78 °C. 43,2 mL de solução de LDA (86,4 mmol, 2M em THF, heptano, etil benzeno) foram adicionados gota a gota sob Argônio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, 23,8 g de iodo (93,7 mmol) foram adicionados a -78 °C, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NH4Cl, em seguida com solução de Na2S2O3. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

[00230] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,91 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,39-1,30 (m, 3 H), 1,10 (dd, 18H) Etapa C: Preparação 4d

[00231] 10,0 g de [2-cloro-4-(4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)- 3-metil-fenóxi]-tri-isopropil-silano (16,85 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de THF seco e 18,5 mL de solução de TBAF (18,5 mmol, 1M em THF) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. durante 10 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de HCl a 1M e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 4d. HRMS calculada para C13H7Cl2IN2OS: 435,8701, encontrado: 436,8780 (M + H) Preparação 4e: 2-[2-cloro-4-(4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3- metil-fenóxi]-N,N-dimetil-etanamina

[00232] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 4d como o derivado de fenol apropriado e N,N-dimetiletanolamina como o álcool apropriado, a Preparação 4e foi obtida. MS (M + H): 508,0 Preparação 4f: 2-cloro-4-[4-cloro-6-(3-tienil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3- metil-fenol

[00233] Ao usar o Procedimento Geral IIIa e a Preparação 4d como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e éster de pinacol de ácido tiofeno-3-borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4f foi obtida. MS (M + H): 393,0 Preparação 4g: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(3-tienil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00234] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 4f como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como o álcool apropriado, a Preparação 4g foi obtida.

[00235] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,94 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 4,21 (t, 1 H), 2,77 (t, 1 H), 2,56 (br, 4 H), 2,33 (br, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3H)

[00236] HRMS calculada para C24H24Cl2N4OS2: 518,0769; encontrado: 519,0852 (M + H) Preparação 4h: 4-[2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(3-tienil)tieno[2,3-d]pirimidin- 5-il]-3-metil-fenóxi]etil]morfolina

[00237] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 4f como o derivado de fenol apropriado e 2-morfolinoetanol como o álcool apropriado, a Preparação 4h foi obtida. Preparação 4i: 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: etil 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato

[00238] 50,00 g de 1-(1-naftil)etanona (293,8 mmol), 43,66 g de cianoacetato de etila (386,0 mmol), 18,84 g de enxofre (587,5 mmol), 8,4 mL de AcOH e 38,39 g de morfolina foram dissolvidos em 300 mL de EtOH e agitados a 60 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatorgafia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato. HRMS calculada para C17H15NO2S: 297,0823; encontrado: 298,0891 (M + H) Etapa B: 5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00239] 9,40 g de etil 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato (31,6 mmol) foram dissolvidos em 45 mL de formamida e agitados a 200 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi resfriada em r.t. e vertida em água. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, em seguida secado para obter o 5-(1-naftil)-3H- tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona. HRMS calculada para C16H10N2OS: 278,0514; encontrado: 279,0582 (M + H) Etapa C: Preparação 4i

[00240] 8,50 g de 5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (30,5 mmol), 4,07 g de N,N-dimetilanilina (33,6 mmol) e 22,8 mL de oxicloreto de fósforo (244 mmol) foram agitados a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada em r.t. e vertida em água gelada agitada. O sólido precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de acetonitrila para obter a Preparação 4i. HRMS calculada para C16H9N2SCl: 296,0175; encontrado: 297,0255 (M + H) Preparação 4j: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d ]pirimidina

[00241] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 2a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3-cloro- 2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4j foi obtida.

[00242] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,89 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,17 (t, 3H)

[00243] HRMS calculada para C15H12Cl2N2S: 322,0098; encontrado: 323,0164 (M + H) Preparação 4k: 4-cloro-6-etil-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00244] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 2a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e éster de neopentil glicol de ácido 1-naftalenoborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4k foi obtida.

[00245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,91 (s, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 8,03 (dm, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,55 (tm, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,44 (tm, 1 H), 7,33 (dm, 1 H), 2,61 (q, 2 H), 1,13 (t, 3H)

[00246] HRMS calculada para C18H13ClN2S: 324,0488; encontrado: 325,0562 (M + H) Preparação 4l: 4-cloro-6-metil-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00247] Ao usar o Procedimento Geral IVa e metil-iodeto como o eletrófilo apropriado, a Preparação 4l foi obtida.

[00248] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,90 (s, 1 H), 8,04 (dd, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,54 (td, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,43 (td, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 2,28 (s, 3H)

[00249] MS (M + H): 311,0 Preparação 4m: [4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]metanol Etapa A: 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído

[00250] Ao usar o Procedimento Geral IVa e DMF como o eletrófilo apropriado, 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 9,65 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,68 - 7,52 (m, 3 H), 7,47 (t, 1 H), 7,33 (d, 1H) Etapa B: Preparação 4m

[00251] 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído foi dissolvido em THF:MeOH 1:1 (4 mL/mmol) e 3 eq. de NaBH4 foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida extinguida com ácido cítrico a 1M. A mistura foi extraída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 4m.

[00252] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,92 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 5,99 (t, 1 H), 4,54 (dd, 1 H), 4,33 (dd, 1H)

[00253] MS (M + H): 327,0 Preparação 4n1 e a Preparação 4n2: 1 -[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d ] pirimidin-6-il]etanol

[00254] Ao usar o Procedimento Geral IVa e acetaldeído como o reagente eletrofílico apropriado, o produto cru foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros que foram separadas através de cromatografia rápida sequencial usando DCM-acetona e heptano- MTBE como eluentes. A ordem de eluição dos pares diastereoméricos foi a mesma em ambos os sistemas eluentes. A Preparação 4n1 foi obtida como o primeiro diastereoisômero de eluição (racemato).

[00255] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,85 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,60 - 7,49 (m, 2 H), 7,46 - 7,34 (m, 3 H), 4,84 (m, 1 H), 2,06 (d, 1H) 1,53 (d, 3H)

[00256] MS (M + H): 341,0

[00257] A Preparação 4n2 foi obtida como o último diastereoisômero de eluição (racemato).

[00258] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,85 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,60 - 7,49 (m, 2 H), 7,46 (dd, 1H) 7,43 - 7,37 (m, 1 H), 7,27 (overlap, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 2,14 (d, 1H) 1,35 (d, 3H)

[00259] MS (M + H): 341,0 Preparação 4o: 1-[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]etanona

[00260] 157 mg de reagente de Dess-Martin (0,37 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DCM, em seguida uma mistura de Preparação 4n1 e Preparação 4n2 (120 mg, 0,35 mmol dissolvidos em 10 mL de DCM) foi adicionada, e a mistura foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi diluída com DCM, lavada com NaOH e soluções de NaHCO3 e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 4o.

[00261] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,09 (s, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,72 - 7,65 (m, 2 H), 7,62 - 7,57 (m, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 2 H), 1,71 (s, 3H)

[00262] MS (M + H): 339,0 Preparação 4p: 2-[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]propan-2- ol

[00263] Ao usar o Procedimento Geral IVa e acetona como o eletrófilo apropriado, a Preparação 4p foi obtida.

[00264] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,80 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,59 - 7,46 (m, 2 H), 7,46 - 7,34 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 2,53 (br s, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,21 (s, 3H)

[00265] MS (M + H): 355,0 Preparação 4q: 4-cloro-6-isopropil-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-isopropil-5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00266] 250 mg de Preparação 4p (0,705 mmol) e 1,75 mL de Et3SiH (10,9 mmol) foram colocados em um frasco e tratados com 10 mL de TFA a -10 °C. A mistura foi em seguida agitada a 50 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida diluída com DCM, neutralizada com K2CO3 sólido e solução de NaHCO3. Depois de separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para obter o 6-isopropil-5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona como um intermediário cru. MS (M + H): 321,0 Etapa B: Preparação 4q

[00267] 2 mL de oxicloreto fosforoso e 0,161 mL de N,N- dimetilanilina (1,27 mmol) foram colocados em um frasco sob Argônio e 1,22 g de 6-isopropil-5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona foi adicionado à mistura em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 100 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi resfriada em r.t. e vertida em água gelada agitada. Os meios aquosos obtidos foram neutralizados através da adição cuidadosa de NaHCO3 sólido. Depois que a evolução de gás cessou, o produto foi extraído três vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 4q.

[00268] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ : 8,80 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,42 - 7,37 (m, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 3,02 (septeto, 1 H), 1,31 (d, 3 H), 1,20 (d, 3H)

[00269] MS (M + H): 339,0 Preparação 4r: 4-cloro-6-(difluorometil)-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00270] 0,250 g de 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (intermediário da Etapa A na síntese de Preparação 4m, 0,77 mmol) foi dissolvido em 7 mL de DCM, em seguida 270 μl de DAST (1,16 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida diluída com DCM e lavada com água, em seguida com solução de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 4r.

[00271] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ : 8,97 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 2 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 6,47 (t, 1H)

[00272] MS (M + H): 347,0 Preparação 4s: 4-cloro-6-iodo-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00273] Ao usar o Procedimento Geral IVa e iodo como o reagente eletrofílico apropriado, a Preparação 4s foi obtida.

[00274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,94 (s, 1 H), 8,10 (dm, 1 H), 8,05 (dm, 1 H), 7,66 (dm, 1 H), 7,56 (tm, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,44 (tm, 1 H), 7,31 (dm, 1H)

[00275] HRMS calculada para C16H8N2SClI: 421,9141; encontrado: 422,9211 (M + H) Preparação 4t: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00276] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 1c como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3-cloro- 2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, 4- cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,89 (s, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 2,14 (s, 3H) Etapa B: Preparação 4t

[00277] Ao usar o Procedimento Geral IVa e 4-cloro-5-(3-cloro-2- metil-fenil)tieno[2,3-d] pirimidina em vez de Preparação 4i e iodo como o reagente eletrofílico apropriado, a Preparação 4t foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,82 (s, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 2,09 (s, 3H) Preparação 4u: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-isopropil-tieno[2,3-d] pirimidina

[00278] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 2d como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3-cloro- 2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4u foi obtida.

[00279] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,90 (s, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,29 - 7,22 (m, 1 H), 2,94 (septeto, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,26 (d, 3 H), 1,22 (d, 3H)

[00280] HRMS calculada para C16H14N2SCl2: 336,0255; encontrado: 337,0335 (M + H) Preparação 4v: 4-cloro-6-etil-5-(1 H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidina

[00281] A mistura de 0,664 g de Preparação 2a (2,0 mmol), 0,400 g de ácido 1H-indol-4-ilborônico (1,2 eq, 2,4 mmol), 44,9 mg de Pd(OAc)2 (10% em mol, 0,2 mmol), 152 mg de PCÍ3XHBF4 (20% em mol, 0,4 mmol), 1,96 g de Cs2CO3 (3,0 eq, 6,0 mmol) em 7,3 mL de dimetoxietano e 7,3 mL de água foi aquecida em reator de micro-ondas a 100 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação crua foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com 2 x 10 mL de MTBE e 2 x 10 mL de água. As duas camadas do filtrado foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando água (contendo 0,1% de TFA) e acetonitrila como eluentes para obter a Preparação 4v.

[00282] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 11,22 (br s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 7,49 (dm, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 6,95 (dm, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 2,67 (m, 2 H), 1,14 (t, 3H)

[00283] HRMS calculada para C16H12ClN3S: 313,0440; encontrado 314,0508 (M + H) Preparação 4w: 4-cloro-5-(1-naftil)-6-vinil-tieno[2,3-d]pirimidina

[00284] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 4s como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e éster de pinacol de ácido vinilborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4w foi obtida.

[00285] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,95 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,34 (dd, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 5,45 (d, 1H)

[00286] HRMS calculada para C18H11ClN2S: 322,0331; encontrado 323,0415 (M + H) Preparação 4x: 4-cloro-5-(1-naftil)-6-[( E/ Z)-prop-1-enil]tieno[2,3-d]pirimidina

[00287] Etapa A: 5,5-dimetil-2-[(Z/E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano

[00288] A uma solução de 0,172 g de ácido (Z)-prop-1-en-1-il borônico (2,0 mmol, mistura 9:1 de isômero Z/E) e 0,208 g de neopentil glicol (2,0 mmol) em 6 mL de 2-Me-THF, 20 mg de resina de permuta iônica 15H+ Amberlist foram adicionados e agitados em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A conversão foi seguida por medida de 1H-RMN em solução de CDCl3. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com 2 x 3 mL de 2- Me-THF, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material cru resultante foi suficientemente puro durante a próxima etapa como uma mistura 87:13 de isômeros Z/E de acordo com a medida de RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 6,57 - 6,43 (m, 1 H), 5,39 - 5,27 (dd, 1 H), 3,67 (s, 4 H), 1,95-1,83 (dd, 3 H), 0,97 (s, 6H) Etapa B: Preparação 4x

[00289] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 4s como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 5,5-dimetil-2- [(Z/E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano (mistura de Z/E, Etapa A) como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4x foi obtida como uma mistura 63:37 de isômeros Z/E.

[00290] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,95-8,90 (s, 1 H), 8,11- 8,06 (m, 1 H), 8,06-8,01 (m, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 1 H), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,46 - 7,40 (m, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 1 H), 6,45 - 5,90 (m, 1 H), 6,10 - 6,04 (m, 1 H), 2,06-1,72 (dd, 3H)

[00291] HRMS calculada para C19H13ClN2S: 336,0488; encontrado 337,0541 (M + H) Preparação 4i: 4-cloro-6-isopropenil-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00292] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 4s como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-isopropenil- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4i foi obtida.

[00293] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,83 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,55 - 7,37 (m, 5 H), 5,23 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 1,65 (dd, 3H)

[00294] HRMS calculada para C19H13ClN2S: 336,0488; encontrado 337,0551 (M + H) Preparação 4z: 4-cloro-5-(1-naftil)-6-[( E)-prop-1-enil]tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 5,5-dimetil-2-[(E)-prop-1-enil]- 1,3,2-dioxaborinano

[00295] A uma solução de 0,172 g de ácido (E)-prop-1-en-1-il borônico (2,0 mmol) e 0,208 g de neopentil glicol (2,0 mmol) em 6 mL de 2-Me-THF 20 mg de resina de permuta iônica de 15H+ Amberlist foram adicionados e agitados em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A conversão foi seguida por medida de 1H-RMN em solução de CDCl3. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com 2 x 3 mL de 2-Me-THF, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material cru resultante foi suficientemente puro durante a próxima etapa. Continha apenas o estereoisômero E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 6,57 (m, 1 H), 5,39 (dd, 1 H), 3,63 (s, 4 H), 1,83 (dd, 3 H), 0,97 (s, 6H) Etapa B: Preparação 4z

[00296] Ao usar o Procedimento Geral IIcIIIb e a Preparação 4s como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 5,5- dimetil-2-[(E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano (Etapa A) como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 4z foi obtida.

[00297] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,90 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 6,10 - 6,03 (m, 1 H), 1,72 (dd, 3H)

[00298] HRMS calculada para C19H13ClN2S: 336,0488; encontrado 337,0550 (M + H) Preparação 5a: ácido (2R)-2-[[5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico

[00299] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4t como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, a Preparação 5a foi sintetizada. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 0,1% de solução de TFA e acetonitrila como eluentes e a Preparação 5a foi obtida como uma mistura 1:1 de diastereoisômeros.

[00300] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 13,15 (br s, 1 H), 8,42-8,41 (s, 1 H), 7,62 - 7,54 (d, 1 H), 7,39 - 7,17 (t, 1 H), 7,21 - 7,01 (m, d, 1 H), 7,21 (m, 4 H), 6,82 - 6,79 (d, 1 H), 5,15 - 5,11 (d, 1 H), 4,82-4,76 (q, 1 H), 3,23-3,14 (dd, 1 H), 2,73-2,67 (dd, 1 H), 2,02-1,80 (s, 3H)

[00301] HRMS calculada para C22H17N2O2SClI: 548,9775; encontrado 549,9842 e 549,9864 (M + H) Preparação 5b: ácido (2 R )-2-[[(5 Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- [2-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]fenil]propanoico

[00302] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4a como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A1 como o derivado de aminoácido apropriado, seguido por purificação por HILIC, a Preparação 5b foi obtida como o último diastereoisômero de eluição. MS: (M + H) = 802,0 Preparação 5c: ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[(2-etilpirazol-3-il)metóxi]fenil]propanoico

[00303] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4a como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A7 como o derivado de aminoácido apropriado, seguido por purificação por HILIC, a Preparação 5c foi obtida como o último diastereômero de eluição. MS: (M + H) = 816,0 Preparação 6a: ácido (2 R )-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

[00304] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 2b como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado, e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, a Preparação 6a foi obtida e isolada através de filtração.

[00305] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,90 (br s, 1 H), 9,65 (br s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,45 - 7,34 (m, 3 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,04 (td, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 3,31 (dd, 1 H), 3,08 (dd, 1H)

[00306] MS (M + H): 488,0 Preparação 6b: ácido (2R)-3-(2-hidroxifenil)-2-[(5-iodo-6-prop-1-inil- tieno[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]propanoico

[00307] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 2c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado, e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, a Preparação 6b foi obtida. O produto foi isolado através de filtração em vez de cromatografia. MS: (M + H) = 480,0 Preparação 6c: metil (2 R )-2-[(6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoato

[00308] 3,246 g de Preparação 2a (10 mmol), 3,70 g de cloreto de [(1R)-1-benzil-2-metóxi-2-oxo-etil] amônio (17 mmol) e 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de DMSO e agitados em r.t. sob atmosfera de N2 até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida acidificada com solução de HCl a 2M em pH=1 e extraída com 2 x 300 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 6c.

[00309] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,39 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,25 - 7,22 (m, 3 H), 5,11 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,33 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 2,82 (q, 2 H), 1,23 (t, 3H)

[00310] HRMS calculada para C18H18IN3O2S: 467,0164; encontrado 468,0242 (M + H) Preparação 7a: etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoato Etapa A: ácido (2 R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoico

[00311] Ao usar o Procedimento Geral IId e a Preparação 6a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B4 como o derivado de ácido borônico apropriado, o ácido (2R)-2-[[5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico foi obtido. HRMS calculada para C35H35ClFN5O4S: 675,2082; encontrado676,2097 (M + H) Etapa B: Preparação 7a

[00312] 2,3 g de ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoico (3,4 mmol) foi dissolvido em 20 mL de HCl a 1,25 M em EtOH e agitado a 40 °C durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter a Preparação 7a. HRMS calculada para C37H39ClFN5O4S: 703,2395; encontrado 704,2417 (M + H) Preparação 7ad2: etil (2 R )-2-[[(5 Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoico

[00313] Ao usar o Procedimento Geral IId e a Preparação 6a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B4 como o derivado de ácido borônico apropriado, o ácido (2R)-2-[[5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico foi obtido como uma mistura de diastereômeros. A mistura foi separada por meio de cromatografia rápida usando eluentes de HILIC. O primeiro diastereoisômero de eluição foi coletado como a Preparação 7a1. MS (M + H): 676,2

[00314] O último diastereoisômero de eluição foi coletado como a Preparação 7a2. MS (M + H): 676,2 Etapa B: Preparação 7ad2

[00315] 44,51 g de Preparação 7a2 (6,67 mmol) foram dissolvidos em 85 mL de HCl a 1,25 M em EtOH e agitados a 40 °C durante a noite. A mistura foi em seguida cuidadosamente diluída com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter a Preparação 7ad2.

[00316] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,49 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,27 - 7,21 (m, 3 H), 7,20 - 7,14 (m, 2 H), 7,00 (td, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,60 (td, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,26 (t, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,03 (dd, 1 H), 2,78 (t, 2 H), 2,54 (br, 4 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,30 (br, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 1,83 (s, 3 H), 1,10 (t, 3H)

[00317] HRMS calculada para C37H39ClFN5O4S: 703,2395; encontrado 704,2450 (M + H) Preparação 7b: etil (2 R )-2-[[(5 Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoico

[00318] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 6b como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B4 como o derivado de ácido borônico apropriado, Ataphos como catalisador e THF:água 3:1 como solvente uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia rápida usando eluentes de HILIC. O diastereoisômero que elui por último foi coletado como ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoico. MS: (M + H): 620,2 Etapa B: Preparação 7b

[00319] 2,3 g de ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (3,71 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de HCl a 1,25M em EtOH e agitados a 40 °C durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando EtOAc ou DCM e MeOH como eluentes para obter a Preparação 7b.

[00320] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,47 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,00 (td, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,60 (td, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,27 (t, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,06 (dd, 1 H), 2,79 (t, 2 H), 2,55 (br, 4 H), 2,40 (dd, 1 H), 2,30 (br, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,11 (t, 3H)

[00321] HRMS calculada para C34H38ClN5O4S: 647,2333; encontrado 648,2385 (M + H) Preparação 7c: etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metil- fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoato Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil)propanoico

[00322] Ao usar o Procedimento Geral IId e a Preparação 6b como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B5 como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia rápida usando eluentes de HILIC. O diastereoisômero que eluiu por último foi coletado como ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetilóxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d] pirimidin- 4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico. MS (M + H): 565,2 Etapa B: Preparação 7c

[00323] 2,3 g de ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2- dimetilaminoetilóxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (4,07 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de HCl a 1,25M em EtOH e agitados a 40 °C durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter a Preparação 7c.

[00324] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,45 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,00 (td, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,60 (td, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,06 (dd, 1 H), 2,74 (t, 2 H), 2,39 (dd, 1 H), 2,27 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,11 (t, 3H)

[00325] HRMS calculada para C31H33ClN4O4S: 592,1911; encontrado 593,1954 (M + H) Preparação 7d: etil (2 R )-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato

[00326] 2,5 g de Preparação 6a (5,1 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de HCl a 1,25M em EtOH e agitados a 40 °C durante a noite. A mistura resultante foi diluída com solução de NaHCO3 aq. e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 7d. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9,67 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,43 - 7,37 (m, 3 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,05 (td, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,72 (td, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 4,12 (q, 2 H), 3,26 (dd, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 1,17 (t, 3H) Preparação 7e: metil (2R)-2-[[6-etil-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato

[00327] 934 mg de Preparação 6c (2 mmol), 903 mg de Preparação B6 (2,4 mmol), 231 mg de Pd(PPh3)4 (0,2 mmol), 662 mg de Ag2CO3 (2,4 mmol) e 81 μL metanol (2 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de 2- Me-THF e agitados em reator de MW a 110 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi filtrada através de Celite, diluída com 100 mL de EtOAc, em seguida 2,5 mL de TBAF (solução a 1M em THF) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida lavada com solução de NH4Cl e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 7e como uma mistura de diastereoisômeros.

[00328] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,43-8,43 (s, 1 H), 7,26 - 6,80 (m, 7 H), 6,76 - 6,64 (m, 2 H), 5,18 (m, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,66-3,65 (s, 3 H), 3,16-3,13 (dd, 1 H), 2,73 (dd, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 2,07-1,80 (s, 3 H), 1,18-1,17 (t, 3H)

[00329] MS (M + H): 448,2 Preparação 7f: metil (2R)-2-[[5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato

[00330] 402 mg de Preparação 7e (0,898 mmol) e 300 mg de NCS (2,245 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF e agitados a 60 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram removidos em vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o produto do título como uma mistura de diastereoisômeros.

[00331] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 10,46-10,44 (s, 1 H), 8,40 8,38 (s, 1 H), 7,29 - 7,24 (s, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 6,80 - 6,78 (d, 2 H), 5,09 - 5,01 (d, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 3,59-3,58 (s, 3 H), 3,15-3,13 (dd, 1 H), 2,78-2,61 (dd, 1 H), 2,53 (q, 2 H), 2,02-1,84 (s, 3 H), 1,11 (t, 3H)

[00332] HRMS calculada para C25H23Cl2N3O3S: 515,0837; encontrado 516,0908 (M + H) Preparação 7g: metil (2R)-2-[[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato

[00333] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 6c como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B2 como o derivado de ácido borônico apropriado, a Preparação 7g foi obtida como uma mistura de diastereoisômeros. MS (M + H): 482,1 Preparação 7gd1: metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)- 6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato

[00334] Os diastereoisômeros de Preparação 7g foram separados por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes. O diastereoisômero que eluiu por último foi coletado como a Preparação 7gd1.

[00335] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 10,53 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,63 (dd, 1 H), 2,51-2,46 (m, 2 H), 1,86 (s, 3 H), 1,10 (t, 3H)

[00336] HRMS calculada para C25H24ClN3O3S: 481,1227; encontrado 482,1313 (M + H) Preparação 7h: ácido (2 R )-2-[[6—etil-5—(1 H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico

[00337] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4v como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, a Preparação 7h foi obtida como uma mistura de diastereoisômeros.

[00338] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12,71-12,59 (br s, 1 H), 11,48-11,37 (s, 1 H), 8,35-8,30 (s, 1 H), 7,64 - 7,53 (d, 1 H), 7,45 - 7,39 (dd, 1 H), 7,30 - 7,08 (t, 1 H), 7,17 - 6,33 (m, 6 H), 6,07 - 6,01 (s, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 4,59/4,50 (m, 1 H), 2,98-2,83 (dd, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 2,35-2,15 (dd, 1 H), 1,11-1,09 (t, 3H)

[00339] HRMS calculada para C25H22N4O2S: 442,1463; encontrado 443,1529 e 443,1538 (M + H) Preparação 7i: metil (2R)-2-[[5-(3-cloro-1 H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato Etapa A: metil (2R)-2-[[6-etil-5-(1 H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato

[00340] 8,87 g de Preparação 7h (20 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de MeOH e 5,88 mL de H2SO4 cc. (60 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em r.t. sob atmosfera de N2 durante 2 horas. A mistura foi em seguida vertida em água gelada, o precipitado foi filtrado para obter o metil (2R)-2-[[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-fenil-propanoato como uma mistura de diastereoisômeros.

[00341] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 11,52-11,43 (s, 1 H), 8,39 8,34 (s, 1 H), 7,65 - 7,57 (d, 1 H), 7,47 - 7,42 (t, 1 H), 7,30 - 7,11 (dd, 1 H), 7,18 - 6,79 (m, 2 H), 7,02 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 6,05 (dt, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 4,71 - 4,62 (m, 1 H), 3,55 - 3,41 (s, 3 H), 2,91 - 2,77 (dd, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 2,37 - 2,23 (dd, 1 H), 1,111,10 (t, 3H)

[00342] MS (M + H): 457,2 e 457,2 Etapa B: Preparação 7i

[00343] 8,477 g de metil (2R)-2-[[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato (18,5 mmol), 2,47 g de NCS (18,5 mmol) e 30 mL de THF abs. foram agitados em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 7i como uma mistura de diastereoisômeros.

[00344] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 11,73-11,65 (d, 1 H), 8,35- 8,31 (s, 1 H), 7,63 - 7,56 (d, 1 H), 7,62 - 7,54 (d, 1 H), 7,44 - 7,15 (dd, 1 H), 7,20 - 7,03 (m, 3 H), 7,04 - 6,84 (d, 1 H), 6,70 - 6,44 (dm, 2 H), 5,09 - 4,98 (d, 1 H), 4,80 - 4,72 (m, 1 H), 3,51 - 3,38 (s, 3 H), 2,93 - 2,81 (dd, 1 H), 2,52 (m, 2 H), 2,46 - 2,29 (dd, 1 H), 1,10-1,09 (t, 3H)

[00345] HRMS calculada para C26H23ClN4O2S: 490,1230; encontrado 491,1282 e 491,1316 (M + H) Preparação 7j: 4-cloro-5-(3-cloro-1 H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidina

[00346] A mistura de 1,099 g de Preparação 4v (3,5 mmol) e 0,572 g de NCS (4,2 mmol) em 20 mL de CCl4 foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida vertida em gelo moído, e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o 4-cloro-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidina Preparação 7j. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,79 (s, 1 H), 8,33 (br s, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 1,24 (t, 3H) Preparação 8a: (E)-4-(Dimetilamino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona

[00347] 502,1 g de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (4,25 mol) e 506,4 g de 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil-metanamina (4,25 mol) foram misturados em um frasco de 2 L e agitados a 105 °C durante 3 horas. O MeOH formado foi removido continuamente por meio de destilação. Quando a formação de MeOH parou (temperatura de entrada a 65 °C) a mistura de reação foi destilada a vácuo (diminuindo a pressão lentamente até 30 mbar) para remover os subprodutos e materiais de partida não reagidos. O produto cru foi destilado a 0,1 mbar. As frações foram coletadas em temperatura de entrada entre 107-118 °C (temperatura de banho 160165 °C) para produzir um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,59 (d, 1 H), 5,17 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 3,25 (s, 6 H), 3,09 (s, 3 H), 2,78 (s, 3H) Preparação 8b: 4-(Dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina Etapa A: 4-(Dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirímidina

[00348] 198 g de metóxido de sódio (3,67 mmol) foram dissolvidos em 3 L de MeOH e resfriados a 0 °C. 322 g de tiocarbamida (4,23 mol) foram adicionados em porções, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, 488 g de Preparação 8a (2,82 mol) foram adicionados gota a gota a 0 °C, em seguida foram aquecidos a 70 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Foram resfriados em r.t., 237 mL de iodeto de metila (3,81 mol) foram adicionados gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 28 °C, e a mistura resultante foi agitada durante a noite em r.t. Foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de Et2O, filtrado através de uma almofada de silica, usando Et2O como eluente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,69 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 3,33 (s, 6 H), 2,52 (s, 3H) Etapa B: Preparação 8b

[00349] A uma solução de 180 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil- pirimidina (940 mmol) em 1,5 L de metanol e 1,5 L de água, 752 g de Oxone® (peroximonossulfato de potássio, 1220 mmol) foram adicionados em porções a -5 °C, em seguida agitados a 0 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até metade do volume usando um banho a 30 °C, e em seguida a mistura foi filtrada, e o precipitado foi lavado com DCM. O filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,98 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 3,47 (s, 6 H), 3,39 (s, 3H) Preparação 9a: metil cloridrato de (2 R )-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato

[00350] 24,6 g de ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico (136 mmol) foram agitados em r.t. em 900 mL de solução de HCl a 3M em metanol durante 40 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida mantendo a temperatura de banho abaixo de 40 °C. O resíduo foi triturado com dietil éter para produzir o produto como um pó brilhante de cor creme. HRMS calculada para C11H15NO3 (base livre): 209,1052; encontrado 210,1128 (M + H) Preparação 9b: metil (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-hidroxifenil) propanoato

[00351] 16,7 g de Preparação 9a (73,0 mmol) foram suspensos em 180 mL de DCM. 30,5 mL (219 mmol) de TEA foram adicionados, e a solução foi resfriada usando um banho de água-gelo. Uma solução de 15,6 g de di-terc-butil bicarbonato (73,0 mmol) em 75 mL de DCM foi adicionada lentamente (2,5 horas). A mistura foi agitada durante a noite em r.t. Em seguida, 100 mL de água foram adicionados, e a fase orgânica foi separada, lavada com água, solução de HCl a 1M e finalmente com água novamente. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto como um óleo. Preparação A1: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]fenil] propanoico

[00352] Ao usar o Procedimento geral IXa e (2-metilpirazol-3- il)metanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A1 foi obtida. MS (M + H): 276,2 Preparação A2: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[(2-etoxipirimidin-4- il)metóxi]fenil] propanoico

[00353] Ao usar o Procedimento geral IXa e a Preparação C1 como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A2 foi obtida. MS (M + H): 318,1 Preparação A3: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[(2-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]propanoico

[00354] Ao usar o Procedimento geral IXa e a Preparação C2 como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A3 foi obtida. MS (M + H): 318,2 Preparação A4: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi] fenil]propanoico

[00355] Ao usar o Procedimento geral IXa e a Preparação C3 como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A4 foi obtida. MS (M + H): 380,2 Preparação A5: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-(2-piridilmetóxi)fenil]propanoico

[00356] Ao usar o Procedimento geral IXa e 2-piridilmetanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A5 foi obtida. MS (M + H): 273,1 Preparação A6: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoico

[00357] Ao usar o Procedimento geral IXb e 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato como o reagente de alquilação apropriado, a Preparação A6 foi obtida. MS (M + H): 264,1 Preparação A7: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[(2-etilpirazol-3-il)metóxi]fenil]propanoico

[00358] Ao usar o Procedimento geral IXa e (2-etilpirazol-3-il)metanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A7 foi obtida. HRMS calculada para C15H19N3O3: 289,1426, encontrado: 290,1512 (M + H) Preparação A8: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metóxi]fenil]propanoico

[00359] Ao usar o Procedimento geral IXa e a Preparação C8 como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A8 foi obtida. MS (M + H): 372,1 Preparação A9: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etóxi]fenil] propanoico

[00360] Ao usar o Procedimento geral IXb e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como o reagente de alquilação apropriado, a Preparação A9 foi obtida. MS (M + H): 267,1 Preparação A10: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-(2-ciclopentiletóxi)fenil]propanoico

[00361] Ao usar o Procedimento geral IXa e 2-ciclopentiletanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A10 foi obtida. MS (M + H): 278,2 Preparação A11: cloridrato de ácido (2 R )-2-amino-3-(2-fenetiloxifenil)propanoico

[00362] Ao usar o Procedimento geral IXa e 2-feniletanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A11 foi obtida. MS (M + H): 286,1 Preparação A12: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-(3-fenilpropóxi)fenil]propanoico

[00363] Ao usar o Procedimento geral IXa e 3-fenilpropan-1-ol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A12 foi obtida. MS (M + H): 300,2 Preparação A13: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[(3-clorofenil)metóxi]fenil]propanoico

[00364] Ao usar o Procedimento geral IXa e (3-clorofenil)metanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A13 foi obtida. MS (M + H): 306,1 Preparação A14: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil] propanoico

[00365] Ao usar o Procedimento geral IXa e 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A14 foi obtida. MS (M + H): 308,2 Preparação A15: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-(2- dimetilaminoetilóxi)fenil]propanoico

[00366] Ao usar o Procedimento geral IXa e 2-(dimetilamino)etanol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A15 foi obtida. MS (M + H): 253,2 Preparação A16: ácido (2 R )-2-amino-3-[2-[3- (dimetilamino)propóxi]fenil]propanoico

[00367] Ao usar o Procedimento geral IXa e 3-(dimetilamino)propan- 1-ol como o derivado de álcool apropriado, a Preparação A16 foi obtida. MS (M + H): 267,2 Preparação B1: 3-metil-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-1 H-indol

[00368] 1,87 g de 4-bromo-3-metil-1H-indol (8,9 mmol), 5,028 g de bis(pinacolato)diboro (19,6 mmol) e 2,65 g de acetato de potássio (26,7 mmol) foram dissolvidos em 35 mL de DMF seca sob Argônio, em seguida 652 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,89 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C e agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação B1.

[00369] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,92 (br s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 2,47 (d, 3 H), 1,40 (s, 12H)

[00370] HRMS calculada para C15H20NO2B: 257,1587; encontrado 258,1665 (M + H) Preparação B2: 2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenol Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano

[00371] 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmol) foram dissolvidos em 150 mL de THF seco, em seguida 24,2 g de HMDS (150 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 85 °C sob atmosfera de argônio durante 1,5 hora, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi usado sem outra purificação. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ : 7,49 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 0,26 (s, 9H) Etapa B: 4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenol

[00372] 48 mL de solução de nBuLi (120 mmol, 2,5 M em hexanos) foram adicionados gota a gota a uma solução de 12,1 g de DIPA seco (120 mmol) em 250 mL de THF seco a -78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 30 minutos a mesma temperatura, em seguida 28,0 g de (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano (100 mmol) foram adicionados gota a gota. Depois de 2,5 horas, 21,3 g de MeI (150 mmol) foram adicionados gota a gota, em seguida o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com 100 mL de solução de NH4OH e 200 mL de solução de NH4Cl, em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A massa escura resultante foi refluxada com hexano puro várias vezes (alíquotas de 150-150 mL) e decantada deixando um piche preto por trás. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida proporcionando 19,0 g de produto cru, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ : 7,32 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 2,49 (s, 3H) Etapa C: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-trimetil-silano

[00373] 20,8 g de HMDS (129 mmol) foram adicionados à solução de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol (86,0 mmol) em 150 mL de THF seco. A mistura foi agitada a 85 °C sob balão de argônio durante 1,5 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi usado sem outra purificação. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ : 7,30 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 0,28 (s, 9H) Etapa D: Preparação B2

[00374] Uma solução de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)- trimetil-silano (86,0 mmol) em 250 mL de THF seco foi resfriada a -78 °C sob argônio, e em seguida 38 mL de solução de nBuLi (94,6 mmol, 2,5M em hexanos) foram adicionados gota a gota. Depois de 5 minutos, 19,2 g de 2-isopropóxi - 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (103 mmol) foram adicionados gota a gota. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi lentamente permitida aquecer em r.t. Em seguida, a mistura foi adicionada em 200 mL de solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e passada através de uma almofada de sílica-gel usando hexano e EtOAc como eluentes. O produto cru foi recristalizado a partir de uma mistura de EtOAc e hexano para obter a Preparação B2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 10,40 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,27 (s, 12H) Preparação B3: [2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenóxi]-tri-isopropil-silano Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-isopropil-silano

[00375] 200 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (0,97 mol) e 126 mL de TIPSCl (1,18 mol) foram dissolvidos em 1,6 L de DCM. 167 g de imidazol (2,45 mol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. durante 2 horas. Em seguida, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,5 L de EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A impureza de tri-isopropilsilil hidróxido foi removida através de destilação (120 °C a 0,01 mmHg). O resíduo foi filtrado através de uma almofada curta de sílica com hexano e concentrado sob pressão reduzida. O produto (óleo incolor) foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

[00376] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,49 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 1,31 (septeto, 3 H), 1,14 (d, 18H)

[00377] MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]). Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano

[00378] 76,0 mL de DIPA seco (0,54 mol) foram dissolvidos em 1,2 L de THF seco sob atmosfera de argônio e 51,2 mL de solução de nBuLi (0,512 mol, 10M em hexanos) foram adicionados gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada durante 45 minutos a mesma temperatura. Em seguida, 178 g de (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-isopropil-silano (0,488 mol) foram adicionados gota a gota a -78 °C, e a suspensão branca foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, 36,5 mL de MeI (0,586 mmol) foram adicionados nesta temperatura, e a mistura de reação foi agitada durante a noite sem outro resfriamento. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de EtOA e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi filtrado através de uma almofada curta de sílica usando hexano como eluente e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,30 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 1,32 (septeto, 3 H), 1,14 (d, 18H) Etapa C: Preparação B3

[00379] 178 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano (0,472 mol) foram dissolvidos em 1,4 L de THF seco sob atmosfera de argônio e 52 mL de solução de nBuLi (0,52 mol, 10M em hexanos) foram adicionados gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada durante 5 minutos nesta temperatura. Em seguida, 116 mL de 2-isopropóxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,569 mol) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A impureza de 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi removida através de destilação (80 °C a 0,01 mmHg). O produto cru foi triturado em MeOH, proporcionando a Preparação B3 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,53 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H), 1,32 (m, 3 H), 1,12 (d, 18H) Preparação B4: 1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil]-4-metil-piperazina

[00380] 10,0 g de Preparação B2 (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmol) e 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno seco, e em seguida 27 mL de azodicarboxilato de dietila (60,3 mmol, solução a 40% em tolueno) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada a 50 °C sob argônio até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e 100 mL de Et2O foram adicionados. Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia rápida usando CHCl3 e MeOH como eluentes. O óleo marrom-claro resultante foi cristalizado a partir de hexano para produzir a Preparação B4 como um-sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ : 7,56 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,50 (br s, 4 H), 2,29 (br s, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,29 (s, 12H) Preparação B5: 1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil]-4-metil-piperazina

[00381] 10,0 g de Preparação B2 (37,2 mmol), 5,366 g de N,N- dimetiletanolamina (60,3 mmol) e 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno seco, e em seguida 27 mL de azodicarboxilato de dietila (60,3 mmol, solução a 40% em tolueno) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada a 50 °C sob argônio até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e 100 mL de Et2O foram adicionados. Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia rápida usando CHCl3 e MeOH como eluentes. O óleo marrom claro resultante foi cristalizado a partir de hexano para produzir a Preparação B5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,56 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 2,66 (t, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 1,29 (s, 12H) Preparação B6: [4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenóxi]- tri-isopropil-silano Etapa A: 4-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenol

[00382] 4,675 g de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenil)borônico (30,76 mmol), 3,204 neopentil glicol (32,9 mmol), Amberlist 15H+ e 150 mL de 2-Me-THF foram agitados em r.t. sob atmosfera de N2 até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,64 (m, 1 H), 6,60 (m, 2 H), 5,23 (br s, 1 H), 3,75 (s, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 1,01 (s, 6H) Etapa B: Preparação B6

[00383] 30,76 mmol de 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3- metil-fenol, 8,56 mL de TIPSCl (40 mmol) e 4,19 g de imidazol (61,52 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de DCM e agitados em r.t. sob atmosfera de N2 até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Cloridrato de imidazólio foi removido através de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação B6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,62 (d, 1 H), 6,68 - 6,66 (m, 2 H), 3,76 (s, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 1,32-1,21 (m, 3 H), 1,11 (d, 18 H), 1,03 (s, 6H) Preparação B7: 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00384] 2,362 g de 2,6-dibromo-tolueno (9,45 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF seco sob atmosfera de N2, e a mistura foi resfriada a -78 °C. Em seguida, 5,2 mL de nBuLi (2,0M em pentano, 10,4 mmol) foram adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, 2,31 mL de 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11,3 mmol) foram adicionados gota a gota, e a mistura foi permitida aquecer em r.t.. Foram agitados até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi extinguida com solução de NH4Cl aquosa, em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação B7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,67 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 1,29 (s, 12H) Preparação C1: (2-etoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-etóxi-pirimidina

[00385] 1500 mg de Preparação 8b (6,46 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de etanol, em seguida 527 mg de etóxido de sódio (7,75 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 hora. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para produzir 4-(dimetoximetil)-2-etóxi-pirimidina. MS (M + H): 199,2 Etapa B: Preparação C1

[00386] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-(dimetoximetil)-2-etóxi- pirimidina como o acetal apropriado, a Preparação C1 foi obtida. MS (M + H): 155,2 Preparação C2: (1-Butil-1 H-pirazol-5-il)metanol

[00387] Ao usar o Procedimento Geral Vb e 1-butilpirazol como o alquil pirazol apropriado, a Preparação C2 foi obtida.

[00388] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,30 (d, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 5,23 (t, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H), 0,88 (t, 3H)

[00389] MS (M + H): 155,2 Preparação C3: [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina

[00390] Ao usar o Procedimento Geral Vc e sal de ácido 2- metoxibenzamidina acético como o sal de amidina apropriado, 4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,93 (d, 1 H), 7,55 - 7,44 (m, 3 H), 7,16 (d, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,37 (s, 6H) Etapa B: Preparação C3

[00391] 261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1,0 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de HCl em dioxano (solução a 4M), em seguida 2 mL de água foram adicionados e esta mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, em seguida 320 mg de NaOH (8,0 mmol) foram adicionados em porções. O pH foi ajustado em 8 usando solução de K2CO3 a 10%, em seguida 76 mg de boro-hidreto de sódio (2,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para produzir a Preparação C3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (d, 1 H), 7,50 - 7,42 (m, 3 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 5,66 (t, 1 H), 4,58 (d, 2 H), 3,75 (s, 3H) Preparação C4: (1 -terc-Butil-1H-pirazol-5-il)metanol Etapa A: 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1 H-pirazol

[00392] Ao usar o Procedimento Geral Vd e cloridrato de terc-butil- hidrazina como o cloridrato de hidrazina apropriado, 1-terc-butil-5- (dimetoximetil)-1H-pirazol foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,34 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 3,24 (s, 6 H), 1,57 (s, 9H)

[00393] Nota: 1-terc-butil-3-(dimetoximetil)-1H-pirazol foi da mesma forma obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,75 (d, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 3,24 (s, 6 H), 1,50 (s, 9H) Etapa B: Preparação C4

[00394] Ao usar o Procedimento Geral Ve e 1-terc-butil-5- (dimetoximetil)-1H-pirazol como o acetal apropriado, a Preparação C4 foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,27 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 5,31 (t, 1 H), 4,61 (d, 2 H), 1,56 (s, 9H) Preparação C5: [2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina

[00395] Ao usar o Procedimento Geral Vc e cloridrato de 3- metoxipropanamidina como o cloridrato de amidina apropriado, 4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,78 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 3,80 (t, 2 H), 3,33 (s, 6 H), 3,22 (s, 3 H), 3,11 (t, 2H)

[00396] Nota: 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-N,N-dimetil- etanamina foi da mesma forma obtido. MS (M + H): 226,2 Etapa B: Preparação C5

[00397] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-(dimetoximetil)-2-(2- metoxietil)pirimidina como o acetal apropriado, a Preparação C5 foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,70 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 5,60 (t, 1 H), 4,52 (d, 2 H), 3,78 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,06 (t, 2H) Preparação C6: [1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metanol Etapa A: 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifíuoroetil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 5-ol

[00398] Ao usar o Procedimento Geral Vd na ausência de metóxido de sódio e usando etanol em vez de metanol e 2,2,2-trifluoroetil- hidrazina (70% em p/p em água) como a hidrazina apropriada, 5- (dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-ol foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,83 (t, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,40 (d, 6 H), 2,88 (m, 1 H), 2,50 (m, 1H) Etapa B: Preparação C6

[00399] Ao usar o Procedimento Geral Ve e 5-(dimetoximetil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-ol como o acetal apropriado, a Preparação C6 foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,48 (d, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 5,46 (t, 1 H), 5,08 (q, 2 H), 4,56 (d, 2H) Preparação C7: (2-(Morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol Etapa A: 4-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina

[00400] 25,0 g de Preparação 8b (107,6 mmol) foram dissolvidos em 161 mL de morfolina, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o 4-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina. Etapa B: Preparação C7

[00401] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-[4- (dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina como o acetal apropriado, a Preparação C7 foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (d, 1 H), 6,75 (dm, 1 H), 5,431 (t, 1 H), 4,36 (dm, 2 H), 3,67 (m, 4 H), 3,63 (m, 4H) Preparação C8: [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidina

[00402] 5,00 g de Preparação 8b (21,5 mmol) foram dissolvidos em 54 mL de acetonitrila seca, em seguida 5,95 g de K2CO3 (43,1 mmol) e 3,24 g de 2,2,2-trifluoroetanol (32,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi resfriada, filtrada, o sólido foi lavado com EtOAc, em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para produzir 4-(dimetoximetil)- 2-(2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,74 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 5,05 (q, 2 H), 3,34 (s, 6H) Etapa B: Preparação C8

[00403] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-(dimetoximetil)-2- (2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidina como o acetal apropriado, a Preparação C8 foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,65 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,69 (t, 1 H), 5,02 (q, 2 H), 4,51 (d, 2H) Preparação C9: [2-(2-Fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: 2-Fluoro-N -hidróxi-benzamidina

[00404] A mistura de 11,48 g de cloridrato de hidroxilamina (165 mmol), 13,87 g de NaHCO3 (165 mmol) e 120 mL de MeOH foi agitada em r.t. durante 30 minutos. Em seguida, 10 g de 2-fluorobenzonitrila (82,6 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 75 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. O solvente foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, em seguida diluído com água e extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-fluoro-N'-hidróxi- benzamidina. Etapa B: 2-Fluorobenzamidina

[00405] 12,67 g de 2-fluoro-N'-hidróxi-benzamidina (81,55 mmol) foram dissolvidos em 300 mL de AcOH a 0 °C e 9,24 mL de Ac2O (97,86 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, 630 mg de Pd/C a 10% foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (4 bars) até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 2-fluorobenzamidina acetato. MS (M(base livre)+H): 139,4 Etapa C: 4-(Dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina

[00406] Ao usar o Procedimento Geral Vc e 2-fluorobenzamidina como a amidina apropriada, 4-(dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina foi obtido. MS (M + H): 249,2 Etapa D: Preparação C9

[00407] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-(dimetoximetil)-2-(2- fluorofenil)pirimidina como o acetal apropriado, a Preparação C9 foi obtida. MS (M + H): 205,2 Preparação C10: [2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]pirimidin-4-il]metanol Etapa A: N '-Hidróxi-2-metoxietóxi-benzamidina

[00408] 2 eq. de cloridrato de hidroxilamina foram dissolvidos em MeOH (1mL/mmol), em seguida 2 eq. de NaHCO3 foram adicionados. A mistura foi agitada em r.t. durante 20 minutos, em seguida 1 eq. de 2- metoxietóxi-benzonitrila foi adicionado, e a mistura foi agitada em refluxo até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. MeOH foi parcialmente evaporado, o resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O N'-hidróxi-2-(2- metoxietóxi)benzamidina obtido foi usado sem outra purificação.

[00409] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 9,48 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,94 (td, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 4,17 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,31 (s, 3H)

[00410] MS (M + H): 211,2 Etapa B: 2-metoxietóxi-benzamidina

[00411] 8,22 g de N'-hidróxi-2-(2-metoxietóxi)benzamidina (39,1 mmol) foram dissolvidos em 80 mL de AcOH a 0 °C, em seguida 4,43 mL de Ac2O (46,92 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. 575 mg de Pd/C a 10% foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (4 bars) até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 2-(2- metoxietóxi)benzamidina acetato. MS (M + H): 195,2 Etapa C: 4-(Dimetoximetil)-2-[2-metoxietóxi-fenil]pirimidina

[00412] Ao usar o Procedimento geral Vc e 2-(2- metoxietóxi)benzamidina acetato como o sal de amidina apropriada, 4- (dimetoximetil)-2-[2-metoxietóxi-fenil]pirimidina foi obtido.

[00413] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,92 (d, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,36 (s, 6 H), 3,20 (s, 3H)

[00414] MS (M + H): 305,0 Etapa D: Preparação C10

[00415] Ao usar o Procedimento Geral Va e 4-(dimetoximetil)-2-[2- metoxietóxi-fenil]pirimidina como o acetal apropriado, a Preparação C10 foi obtida.

[00416] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,84 (d, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,05 (td, 1 H), 5,64 (t, 1 H), 4,58 (d, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,21 (s, 3H)

[00417] MS (M + H): 261,0 Exemplo 1: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D- fenilalanina e Exemplo 2: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D- fenilalanina

[00418] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7a como o derivado de fenol apropriado e metanol como o álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 1 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C36H37ClFN5O4S: 689,2240, encontrado: 345,6182 (M+2H)

[00419] O Exemplo 2 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C36H37ClFN5O4S: 689,2240, encontrado: 345,6185 (M+2H) Exemplo 3: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil- 1H-pirazol-5-il) metóxi]-D-fenilalanina

[00420] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7ad2 como o derivado de fenol apropriado e (2-metilpirazol-3-il)metanol como o álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 3 foi obtido. HRMS calculada para C40H41ClFN7O4S: 769,2613, encontrado: 385,6378 (M+2H) Exemplo 4: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metóxi]-D-fenilalanina e Exemplo 5: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metóxi]-D-fenilalanina

[00421] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7a como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C1 como o álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 4 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C42H43ClFN7O5S: 811,2719, encontrado: 406,6417 (M+2H)

[00422] O Exemplo 5 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C42H43ClFN7O5S: 811,2719, encontrado: 406,6436 (M+2H) Exemplo 6: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00423] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7ad2 como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C2 como o álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 6 foi obtido. HRMS calculada para C43H47ClFN7O4S: 811,3082, encontrado: 406,6616 (M+2H) Exemplo 7: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00424] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7ad2 como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C3 como o álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 7 foi obtido. HRMS calculada para C47H45ClFN7O5S: 873,2875, encontrado: 437,6498 (M+2H) Exemplo 8: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 9: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[00425] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4b como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 8 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C34H36ClN5O5S: 661,2126,encontrado: 662,2203 (M + H)

[00426] O Exemplo 9 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C34H36ClN5O5S: 661,2126, encontrado: 662,2203 (M + H) Exemplo 10: 2-cloro-N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1

[00427] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4b como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-clorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 10 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H33Cl2N5O4S: 665,1630, encontrado: 666,1670 (M + H) Exemplo 11: 2-carbamoil-N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-4-fluoro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00428] Uma mistura de 150 mg de Preparação 4b (0,3 mmol) e 380 mg de fluoreto de prata (3,0 mmol) em 6 mL de tolueno foi aquecida em temperatura de refluxo durante 3 horas. Em seguida, foi resfriada em r.t., e os componentes inorgânicos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto cru, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa B: Exemplo 11

[00429] Uma mistura de 316 mg de 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-4-fluoro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (0,65 mmol), 271 mg de ácido (2R)-2-amino-3-(2- carbamoilfenil)propanoico (1,30 mmol) e 424 mg de Cs2CO3 (1,30 mmol) em 6 mL de DMSO foi agitada a 40 °C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água, o pH foi ajustado em 5 usando solução de HCl a 1M e extraído com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução de TFA aquosa a 0,1% e acetonitrila como eluentes. O diastereoisômero eluição anterior foi coletado como o Exemplo 11. HRMS calculada para C34H35ClN6O5S: 674,2078, encontrado: 675,2146 (M + H) Exemplo 12: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-lmetóxi)-D-fenilalanina e Exemplo 13: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-D-fenilalanina

[00430] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4b como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A5 como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 12 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C39H39ClN6O5S: 738,2391, encontrado: 370,1269 (M+2H)

[00431] O Exemplo 13 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C39H39ClN6O5S: 738,2391,encontrado: 370,1263 (M+2H) Exemplo 14: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidróxi-D-fenilalanina Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

[00432] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4a como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia HILIC. Ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6- iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. MS (M + H): 708,0 Etapa B: Exemplo 14

[00433] Ao usar o Procedimento geral IIIb e ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoico como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de éster borônico apropriado, o Exemplo 14 foi obtido. HRMS calculada para C33H33ClFN5O5S: 665,1875, encontrado: 333,6012 (M+2H) Exemplo 15: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 16: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[00434] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 15 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C34H35ClFN5O5S: 679,2031, encontrado: 680,2100 (M + H)

[00435] O Exemplo 16 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C34H35ClFN5O5S: 679,2031, encontrado: 680,2092 (M + H) Exemplo 17: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-D-fenilalanina Etapa A: etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato

[00436] 876 mg de ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- (2-hidroxifenil)propanoico (1,24 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de etanol, em seguida 0,05 mL de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água, o pH foi ajustado em 5 usando solução a 1M de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil) propanoato. MS (M + H): 736,1 Etapa B: etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil] propanoato

[00437] 648 mg de etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- (2-hidroxifenil)propanoato (0,88 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de DMF, em seguida 415 mg de K2CO3 (3,00 mmol) e 348 mg de 2,2,2- trifluoroetil trifluorometanossulfonato (1,50 mmol) foram adicionados em r.t. A mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e metanol como eluentes para obter o etil (2R)-2-[[(5Sa)- 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3- d] pirimidin-4-il]amino]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoato. MS (M + H): 818,1 Etapa C: Exemplo 17

[00438] Etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]propanoato foi hidrolisado de acordo com o Procedimento geral VII para produzir ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il] amino]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoico. Este composto foi usado como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e convertido ao Exemplo 17 de acordo com o Procedimento Geral IIIb, usando 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado. HRMS calculada para C35H34ClF4N5O5S: 747,1905, encontrado: 374,6006 (M+2H) Exemplo 18: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-D-fenilalanina e Exemplo 19: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-D-fenilalanina

[00439] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A5 como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 18 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C39H38ClFN6O5S: 756,2296, encontrado: 379,1230 (M+2H)

[00440] O Exemplo 19 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C39H38ClFN6O5S: 756,2296, encontrado: 379,1230 (M+2H) Exemplo 20: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1- metil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-D-fenilalanina

[00441] Ao usar o Procedimento Geral IIIb e a Preparação 5b como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(5-fluoro-2- furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 20 foi obtido. HRMS calculada para C38H39ClFN7O5S: 759,2406, encontrado: 380,6271 (M+2H) Exemplo 21: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1- etil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-D-fenilalanina

[00442] Ao usar o Procedimento Geral IIIb e a Preparação 5c como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(5-fluoro-2- furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 21 foi obtido. HRMS calculada para C39H41ClFN7O5S: 773,2562, encontrado: 387,6358 (M+2H) Exemplo 22: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2- etoxipirimidin-4-il)metóxi]-D-fenilalanina

[00443] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A2 como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 22 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C40H41ClFN7O6S: 801,2512, encontrado: 401,6326 (M+2H) Exemplo 23: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 24: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00444] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A3 como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 23 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C41H45ClFN7O5S: 801,2875, encontrado: 401,6502 (M+2H)

[00445] O Exemplo 24 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C41H45ClFN7O5S: 801,2875, encontrado: 401,6505 (M+2H) Exemplo 25: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (2,2,2-trifluoro etóxi)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina e Exemplo 26: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (2,2,2-trifluoro etóxi)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00446] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4c como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A8 como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 25 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C40H38ClF4N7O6S: 855,2228, encontrado: 428,6181 (M+2H)

[00447] O Exemplo 26 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C40H38ClF4N7O6S: 855,2228, encontrado: 428,6193 (M+2H) Exemplo 27: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina Etapa A: etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- hidroxifenil) propanoato

[00448] 0,97 g de Exemplo 14 (1,46 mmol) foi dissolvido em 15 mL de solução de HCl (1,25M em EtOH) e agitado a 40 °C durante a noite. A mistura foi resfriada em r.t., neutralizada com solução aquosa de NaHCO3, e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoato.

[00449] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9,48 (br s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,30 (s, 2 H), 7,01 (td, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,64 (t, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 5,83 (m, 1 H), 5,56 (t, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,07 (dd, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,56 (br, 4 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,32 (br, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,91 (s, 3H)

[00450] MS (M + H): 694,2 Etapa B: Exemplo 27

[00451] Ao usar o Procedimento Geral VI e etil (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(5-fluoro-2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C3 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 27 foi obtido. HRMS calculada para C45H43ClFN7O6S: 863,2668, encontrado: 432,6414 (M+2H) Exemplo 28: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidróxi- D-fenilalanina Etapa A: 2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-5- il]-3-metil-fenóxi]-N,N-dimetil-etanamina

[00452] Ao usar o Procedimento Geral IIIb e a Preparação 4e como o derivado de 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-(5-fluoro-2- furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, o 2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3- d]pirimidin-5-il]-3-metil-fenóxi]-N,N-dimetil-etanamina foi obtido. Etapa B: Exemplo 28

[00453] Ao usar o Procedimento Geral Ib e 2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(5- fluoro-2-furil)tieno[2,3-d] pirimidin-5-il]-3-metil-fenóxi]-N,N-dimetil- etanamina como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 2-hidróxi-D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 28 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C30H28ClFN4O5S: 610,1453, encontrado: 611,1503 (M + H) Exemplo 29: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il- D-alanina e Exemplo 30: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il- D-alanina

[00454] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4g como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 29 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H33ClN6O3S2: 648,1744, encontrado: 649,1811 (M + H)

[00455] O Exemplo 30 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H33ClN6O3S2: 648,1744, encontrado: 649,1816 (M + H) Exemplo 31: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-ciclo-hexil- D-alanina e Exemplo 32: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-ciclo-hexil- D-alanina

[00456] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4g como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 31 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H40ClN5O3S2: 653,2261, encontrado: 327,6194 (M+2H)

[00457] O Exemplo 32 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H40ClN5O3S2: 653,2261, encontrado: 327,6195 (M+2H) Exemplo 33: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-D- fenilalanina e Exemplo 34: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-D- fenilalanina

[00458] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4g como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-fluorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 33 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H33ClFN5O3S2: 665,1697, encontrado: 666,1776 (M + H)

[00459] O Exemplo 34 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H33ClFN5O3S2: 665,1697, encontrado: 666,1776 (M + H) Exemplo 35: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4- il)etóxi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D- alanina e Exemplo 36: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4- il)etóxi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D- alanina

[00460] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4h como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 35 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H30ClN5O4S2: 635,1428, encontrado: 636,1499 (M + H)

[00461] O Exemplo 36 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H30ClN5O4S2: 635,1428, encontrado: 636,1508 (M + H) Exemplo 37: 2-(aminometil)-N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il) etóxi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina e Exemplo 38: 2-(aminometil)-N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il) etóxi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00462] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4h como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-[2-(aminometil)fenil]propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 37 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H34ClN5O4S2: 663,1741, encontrado: 664,1808 (M + H)

[00463] O Exemplo 38 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H34ClN5O4S2: 663,1741, encontrado: 664,1825 (M + H) Exemplo 39: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi- D-fenilalanina

[00464] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e metanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 39 foi obtido. HRMS calculada para C33H36ClN5O4S: 633,2176, encontrado: 317,6163 (M+2H) Exemplo 40: 2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[(5Sa)-5-{3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(prop-1-in-1- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00465] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C4 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 40 foi obtido. HRMS calculada para C40H46ClN7O4S: 755,3021 encontrado: 378,6573 (M+2H) Exemplo 41: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxietil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00466] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C5 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 41 foi obtido. HRMS calculada para C40H44ClN7O5S: 769,2813, encontrado: 385,6476 (M+2H). Exemplo 42: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00467] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C6 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 42 foi obtido. HRMS calculada para C38H39ClF3N7O4S: 781,2425, encontrado: 391,6300 (M+2H) Exemplo 43: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00468] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C7 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 43 foi obtido. HRMS calculada para C41H45ClN8O5S: 796,2922, encontrado: 399,1546 (M+2H) Exemplo 44: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00469] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C8 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 44 foi obtido. HRMS calculada para C39H39ClF3N7O5S: 809,2374, encontrado: 405,6262 (M+2H) Exemplo 45: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00470] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7b como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C3 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 45 foi obtido. HRMS calculada para C44H44ClN7O5S: 817,2813, encontrado: 409,6494 (M+2H) Exemplo 46: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00471] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7c como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C6 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 46 foi obtido. HRMS calculada para C35H34ClF3N6O4S: 726,2003, encontrado: 727,2092 (M + H) Exemplo 47: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00472] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7c como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C7 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 47 foi obtido. HRMS calculada para C38H40ClN7O5S: 741,2500, encontrado: 371,6331 (M+2H) Exemplo 48: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina

[00473] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7c como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C8 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 48 foi obtido. HRMS calculada para C36H34ClF3N6O5S: 754,1952, encontrado: 755,1971 (M + H) Exemplo 49: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina

[00474] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7c como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C3 como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 49 foi obtido. HRMS calculada para C41H39ClN6O5S: 762,2391, encontrado: 371,6323 (M+2H) Exemplo 50: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- fluorofenil)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina Etapa A: etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato

[00475] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7d como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C9 como o derivado de álcool apropriado, etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metóxi]fenil]propanoato foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,84 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,95 (td, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 3 H), 7,39 - 7,24 (m, 8 H), 7,13 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 5,29 - 5,15 (m, 3 H), 4,16 (q, 2 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,25 (dd, 1 H), 1,19 (t, 3H) Etapa B: etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metil-fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2- fluorofenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato

[00476] 1 eq. de etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato e 1,2 eq. de Preparação B5 foram dissolvidos em dioxano (5 mL/mmol), em seguida 5% em mol de AtaPhos, 3 eq. de Cs2CO3 e água(5 mL/mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2- metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil] propanoato como uma mistura de diastereoisômeros. MS (M + H): 834,6 Etapa C: Exemplo 50

[00477] Ao usar o Procedimento Geral VII e etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetil óxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato como o derivado de éster apropriado, o Exemplo 50 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C43H37ClF2N6O4S: 806,2254, encontrado: 807,2343 (M + H) Exemplo 51: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2- metoxietóxi)fenil] pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Etapa A: etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato

[00478] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7d como o derivado de fenol apropriado e a Preparação C10 como o derivado de álcool apropriado, etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietóxi)fenil] pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,80 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,57 - 7,53 (m, 3 H), 7,46 - 7,23 (m, 7 H), 7,16 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 5,28 - 5,23 (m, 1 H), 5,19 (dd, 2 H), 4,18 - 4,11 (m, 4 H), 3,61 - 3,57 (m, 3 H), 3,27 (dd, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 1,19 (t, 3H) Etapa B: etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metil-fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2- metoxietóxi)fenil] pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato

[00479] 1 eq. de etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato e 1,2 eq. de Preparação B5 foram dissolvidos em dioxano (5 mL/mmol), em seguida 5% em mol de AtaPhos, 3 eq. de Cs2CO3 e água(5 mL/mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2- metil-fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2- (2-metoxietóxi)fenil]pirimidin-4-il] metóxi]fenil]propanoato como uma mistura de diastereoisômeros. MS (M + H): 890,6 Etapa C: Exemplo 51

[00480] Ao usar o Procedimento Geral VII e etil (2R)-2-[[5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetil óxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato como o derivado de éster apropriado, o Exemplo 51 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C46H44ClFN6O6S: 862,2716, encontrado: 432,1442 (M+2H) Exemplo 52: N-[(5Ra)-5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 53: N-[(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00481] Ao usar o Procedimento Geral VII e a Preparação 7f como o derivado de éster apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 52 foi obtido como o primeiro diastereômero de eluição. HRMS calculada para C24H21Cl2N3O3S: 501,0681, encontrado: 502,0755 (M + H)

[00482] Exemplo 53 foi obtido como o último diastereômero de eluição. HRMS calculada para C24H21Cl2N3O3S: 501,0681, encontrado: 502,0772 (M + H) Exemplo 54: N-((5Sa)-5-{3,5-dicloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 55: N-((5Ra)-5-{3,5-dicloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00483] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7f como o derivado de fenol apropriado e 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 54 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H35Cl2N5O3S: 627,1838, encontrado: 628,1935 (M + H)

[00484] O Exemplo 55 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H35Cl2N5O3S: 627,1838, encontrado: 628,1932 (M + H) Exemplo 56: N-{(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxietóxi)-2-metilfenil]-6- etil tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina

[00485] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7gd1 como o derivado de fenol apropriado e 10 eq. de etileno glicol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 56 foi obtido. HRMS calculada para C26H26ClN3O4S: 511,1333, encontrado: 512,1390 (M + H) Exemplo 57: N-{(5Sa)-5-[4-(carboximetóxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6- etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina

[00486] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7gd1 como o derivado de fenol apropriado e 2-hidróxi-N,N-dimetilacetamida como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 57 foi obtido. HRMS calculada para C26H24ClN3O5S: 525,1125, encontrado: 526,1217 (M + H) Exemplo 58: N-((5Ra)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-L-fenilalanina e Exemplo 59: N-((5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-L-fenilalanina

[00487] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7g como o derivado de fenol apropriado e 2-(dimetilamino)etanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 58 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1869 (M + H)

[00488] O Exemplo 59 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1866 (M + H) Exemplo 60: N-((5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetilamino)propóxi]-2- metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00489] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7gd1 como o derivado de fenol apropriado e 3-(dimetilamino)propanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 60 foi obtido. HRMS calculada para C29H33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2036 (M + H) Exemplo 61: N-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4- il)etóxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00490] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7gd1 como o derivado de fenol apropriado e 2-morfolinoetanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 61 foi obtido. HRMS calculada para C30H33ClN4O4S: 580,1911, encontrado: 581,1981 (M + H) Exemplo 62: N-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 63 N-((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00491] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7g como o derivado de fenol apropriado e 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 62 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2313 (M + H)

[00492] O Exemplo 63 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2304 (M + H) Exemplo 64: N-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1- il)propóxi] fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00493] Ao usar o Procedimento Geral VI e a Preparação 7gd1 como o derivado de fenol apropriado e 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol como o derivado de álcool apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, o Exemplo 64 foi obtido. HRMS calculada para C32H38ClN5O3S: 607,2384, encontrado: 608,2444 (M + H) Exemplo 65: N-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-[5-(metoxicarbonil)-4-metilfuran-2-il]tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)-2-metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 66: N-((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-[5-(metoxicarbonil)-4-metilfuran-2-il]tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)-2-metóxi-D-fenilalanina Etapa A: [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil] tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano

[00494] 1,97 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidina (4,50 mmol, a partir de Etapa A de Preparação 4a) foram dissolvidos em 40 mL de THF seco sob atmosfera de N2, e a mistura foi resfriada a -78 °C. Em seguida, 4,5 mL de LDA (9 mmol, solução a 2M em heptano, THF e etil benzeno) foi adicionado, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Em seguida, 13,5 mL de solução de Me3SnCl (13,5 mmol, 1M em hexano) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. A mistura foi em seguida diluída com solução de NH4Cl cc. e extraída com dietil éter. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foi dissolvido em 60 mL de EtOAc, e 40 mL de solução de NaF saturada foram adicionados, e foram agitados em r.t. durante a noite. Em seguida, foram filtrados, a fases do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi] fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano. HRMS calculada para C23H30N4OSCl2Sn: 600,0539, encontrado: 601,0584 (M + H) Etapa B: metil 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3-metil-furan-2-carboxilato

[00495] 900 mg de [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil] tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano (1,50 mmol), 657 mg de metil 5-bromo-3-metil-furan-2-carboxilato (3 mmol), 29 mg de CuI (0,15 mmol), 29 mg de Pd(PhCN)2Cl2 (0,075 mmol), 46 mg de Ph3As (0,15 mmol) e 2 mL de NMP foram agitados a 100 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaF saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes para obter o metil 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3-metil- furan-2-carboxilato. HRMS calculada para C27H28Cl2N4O4S: 574,1208, encontrado: 575,1263 (M + H) Etapa C: Exemplo 65

[00496] Ao usar o Procedimento Geral Ib e metil 5-[4-cloro-5-[3-cloro- 2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3- metil-furan-2-carboxilato como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 65 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C37H40ClN5O7S: 733,23369, encontrado: 367,6263 (M+2H)

[00497] O Exemplo 66 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C37H40ClN5O7S: 733,23369, encontrado: 367,6223 (M+2H) Exemplo 67: N-[6-etil-5-(3-hidróxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00498] Ao usar o Procedimento Geral IId e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 67 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C24H23N3O3S: 433,1460, encontrado: 434,1545 e 434,1535 (M + H) Exemplo 68: N-[6-etil-5-(3-fluoro-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00499] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3-fluoro- 2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 68 foi obtido como uma mistura de diasteromeres. HRMS calculada para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1489 e 436,1484 (M + H) Exemplo 69: N-[6-etil-(5Sa)-5-(3-fluoro-2-metilfenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 70: N-[6-etil-(5Ra)-5-(3-fluoro-2-metilfenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00500] Os diastereoisômeros do Exemplo 68 foram separados através de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 69 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1481 (M + H)

[00501] O Exemplo 70 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1498 (M + H) Exemplo 71: N-[6-etil-5-(1H-indol-7-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 72: N-[6-etil-5-(1H-indol-7-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina, diastereoisômero 2

[00502] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 71 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: 443,1540 (M + H)

[00503] O Exemplo 72 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: 443,1537 (M + H) Exemplo 73: N-[6-etil-(5Sa)-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-fenilalanina e Exemplo 74: N-[6-etil-(5Ra)-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-fenilalanina

[00504] Os diastereoisômeros de Preparação 7h foram separados através de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 73 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: encontrado: 443,1529 (M + H)

[00505] O Exemplo 74 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: 443,1538 (M + H) Exemplo 75: N-[6-etil-(5Sa)-5-(3-metóxi-2-metilfenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 76: N-[6-etil-(5Ra)-5-(3-metóxi-2-metilfenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00506] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 2-(3-metóxi-2- metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, usando DME:água 5:1 em vez de 2-Me-THF, e separar os diastereoisômeros através de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 75 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H25N3O3S: 447,1617, encontrado: 448,1701 (M + H)

[00507] O Exemplo 76 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H25N3O3S: 447,1617, encontrado: 448,1672 (M + H) Exemplo 77: N-[(5Ra)-5-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 78 N-[(5Sa)-5-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00508] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 2-cloro-3-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como o derivado de ácido borônico apropriado, usando DME:água 5:1 em vez de 2-Me-THF, e separar os diastereoisômeros através de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 77 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H21ClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1158 (M + H)

[00509] O Exemplo 78 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H21ClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1165 (M + H) Exemplo 79: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00510] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 4,4,5,5- tetrametil-2-(1-naftil)-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 79 foi obtido como a mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C27H23N3O2S: 453,1511, encontrado: 454,1580 e 454,1580 (M + H) Exemplo 80: N-[6-etil-5-(quinolin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00511] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolona como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 80 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1554 e 455,1518 (M + H) Exemplo 81: N-[6-etil-(5Sa)-5-(isoquinolin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 82: N-[6-etil-(5Ra)-5-(isoquinolin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 4-cloro-6-etil-5-(4-isoquinolil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00512] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 2a como o apropriado 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidin e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolina como o derivado de ácido borônico apropriado, 4-cloro-6-etil-5-(4-isoquinolil)tieno[2,3-d] pirimidina foi obtido.

[00513] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,46 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 2,65 (q, 2 H), 1,14 (t, 3H)

[00514] HRMS calculada para C17H12ClN3S: 325,0440; encontrado 326,0502 (M + H) Etapa B: N -[6-etil-5-(isoquinolin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]- D - fenilalanina

[00515] Ao usar o Procedimento Geral Ia, o produto de Etapa A como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, N-[6-etil-5-(isoquinolin-4- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando água e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 81 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1526 (M + H)

[00516] O Exemplo 82 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1538 (M + H) Exemplo 83: N-[6-etil-(5Sa)-5-(1-metil-1H-indol-7-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 84: N-[6-etil-(5Ra)-5-(1-metil-1H-indol-7-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00517] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 1-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 83 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1671 (M + H)

[00518] O Exemplo 84 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1701 (M + H) Exemplo 85: N-[6-etil-(5Sa)-5-(3-metil-1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 86: N-[6-etil-(5Ra)-5-(3-metil-1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00519] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. HRMS calculada para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1691 (M + H)

[00520] O Exemplo 86 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1688 (M + H) Exemplo 87: N-[6-etil-5-(1-metil-1H-indazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00521] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazole como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 87 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C25H23N5O2S: 457,1572, encontrado: 458,1646 e 458,1648 (M + H) Exemplo 88: N-[6-etil-(5Sa)-5-(1-metil-1H-indazol-7-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 89: N-[6-etil-(5Ra)-5-(1-metil-1H-indazol-7-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00522] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (1- metilindazol-7-il)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 88 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H23N2O2S: 457,1572, encontrado: 458,1641 (M + H)

[00523] O Exemplo 89 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H23N2O2S: 457,1572, encontrado: 458,1634 (M + H) Exemplo 90: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 91: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00524] 500 mg de Preparação 7e (1,12 mmol) e 157 mg de NCS (1,173 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de THF, e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o metil 2-[[5-(3- cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3- fenil-propanoato como uma mistura de diastereoisômeros (juntamente com outros regioisômeros). A mistura crua foi hidrolisada de acordo com o Procedimento Geral VII. Os diastereoisômeros foram purificados e separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 90 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1153 (M + H)

[00525] O Exemplo 91 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1143 (M + H) Exemplo 92: N-[(5Ra)-5-(2,3-diclorofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 93: N-[(5Sa)-5-(2,3-diclorofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00526] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2,3- diclorofenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, usando Xantphos em vez de nBuPAd2, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 92 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H19Cl2N3O2S: 471,0575, encontrado: 472,0667 (M + H)

[00527] O Exemplo 93 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H19Cl2N3O2S: 471,0575, encontrado: 472,0654 (M + H) Exemplo 94: N-[(5Ra)-5-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 95: N-[(5Sa)-5-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00528] Ao usar o Procedimento Geral IIb e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3,4- dicloro-2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, usando Xantphos como ligante em vez de Q-Phos e DME:água 4:1 em vez de 2-Me-THF, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 94 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21Cl2N3O2S: 485,0731, encontrado: 486,0816 (M + H)

[00529] O Exemplo 95 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21Cl2N3O2S: 485,0731, encontrado: 486,0797 (M + H) Exemplo 96: N-[(5Ra)-5-(3-bromo-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 97: N-[(5Sa)-5-(3-bromo-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00530] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação B7 como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 96 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22BrN3O2S: 495,0616, encontrado: 496,0673 (M + H)

[00531] O Exemplo 97 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22BrN3O2S: 495,0616, encontrado: 496,0687 (M + H) Exemplo 98: N-[6-etil-5-(1H-indazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00532] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido 1H- indazol-4-ilborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, e em seguida purificar o produto cru por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, produziu-se o Exemplo 98 como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C24H21N5O2S: 443,1416, encontrado: 444,1485 e 444,1481 (M + H) Exemplo 99: N-[6-etil-5-(quinolin-8-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00533] Ao usar o Procedimento Geral IId e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido 8- quinolilborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 99 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H28N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1558 (M + H) Exemplo 100: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-fenilalanina e Exemplo 101: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-fenilalanina

[00534] Ao separar os diastereoisômeros do Exemplo 79, usando cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, o Exemplo 100 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para HRMS calculada para C27H23N3O2S: 453,1511, encontrado: 454,1596 (M + H)

[00535] O Exemplo 101 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para HRMS calculada para C27H23N3O2S: 453,1511, encontrado: 454,1577 (M + H) Exemplo 102: N-[6-etenil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 103: N-[6-etenil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00536] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4w como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, o Exemplo 102 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H21N3O2S: 451,1354, encontrado: 452,1411 (M + H)

[00537] O Exemplo 103 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H21N3O2S: 451,1354, encontrado: 452,1412 (M + H) Exemplo 104: N-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-((1Z)-prop-1-en-1- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 105: N-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-((1Z)-prop-1-en-1- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00538] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4x como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 104 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1577 (M + H)

[00539] O Exemplo 104 da mesma forma contém 55% do Exemplo 108.

[00540] O Exemplo 105 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1578 (M + H)

[00541] O Exemplo 105 da mesma forma contém 55% do Exemplo 109. Exemplo 106: N-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 107: N-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00542] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4i como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 106 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1581 (M + H)

[00543] O Exemplo 107 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1597 (M + H) Exemplo 108: N-{(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-[(1E)-prop-1-en-1- il]tieno[2,3-d] pirimidin-4-il}-D-fenilalanina e Exemplo 109: N-{(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-[(1E)-prop-1-en-1- il]tieno[2,3-d] pirimidin-4-il}-D-fenilalanina

[00544] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4z como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 108 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1593 (M + H)

[00545] O Exemplo 109 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1581 (M + H) Exemplo 110: N-[5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-3-(1H-pirazol-1-il)alanina

[00546] Ao usar o Procedimento Geral Ic e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e cloridrato de metil 2-amino-3-pirazol-1-il-propanoato como o derivado de aminoácido apropriado, e em seguida hidrolisar o intermediário formado de acordo com o Procedimento Geral VII, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes, e o Exemplo 110 foi obtido como a mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C21H20ClN5O2S: 441,1026, encontrado: 442,1120 e 442,1123 (M + H) Exemplo 111: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-ciclopentil-D-alanina e Exemplo 112: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-ciclopentil-D-alanina

[00547] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclopentil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 111 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H26ClN3O2S: 443,1434, encontrado: 444,1519 (M + H)

[00548] O Exemplo 112 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H26ClN3O2S: 443,1434, encontrado: 444,1518 (M + H) Exemplo 113: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 114: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00549] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 3a como o derivado de 5-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (3-cloro- 2-metil-fenil)borônico como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 113 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1192 (M + H)

[00550] O Exemplo 114 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1174 (M + H) Exemplo 115: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-L-fenilalanina e Exemplo 116: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-L-fenilalanina

[00551] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e L-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 115 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1207 (M + H)

[00552] O Exemplo 116 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1183 (M + H) Exemplo 117: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-ciclo-hexil-D-alanina e Exemplo 118: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-ciclo-hexil-D-alanina

[00553] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 117 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H28ClN3O2S: 457,1591, encontrado: 458,1672 (M + H)

[00554] O Exemplo 118 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H28ClN3O2S: 457,1591, encontrado: 458,1663 (M + H) Exemplo 119: N-[5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-alfa-metil-D-fenilalanina

[00555] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-2-metil-3-fenil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 119 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1372 e 466,1356 (M + H) Exemplo 120: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-hidróxi-D-fenilalanina e Exemplo 121: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-hidróxi-D-fenilalanina

[00556] Ao usar o Procedimento Geral Ib, a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado, e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 120 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1135 (M + H)

[00557] O Exemplo 121 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1162 (M + H) Exemplo 122: (βS)-N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidróxi-D-fenilalanina e Exemplo 123: (βS)-N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidróxi-D-fenilalanina

[00558] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R,3S)- 3-fenilserina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 122 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1151 (M + H)

[00559] O Exemplo 123 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1133 (M + H) Exemplo 124: (βR)-N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidróxi-L-fenilalanina e Exemplo 125: (βR)-N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidróxi-L-fenilalanina

[00560] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2S,3R)- 2-amino-3-hidróxi-3-fenilpropiônico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 124 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1144 (M + H)

[00561] O Exemplo 125 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1153 (M + H) Exemplo 126: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-ciano-D-fenilalanina e Exemplo 127 N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-ciano-D-fenilalanina

[00562] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-cianofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 126 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1129 (M + H)

[00563] O Exemplo 127 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1134 (M + H) Exemplo 128: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 129: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[00564] Ao usar o Procedimento geral Ic e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 128 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O3S: 481,1227, encontrado: 482,1320 (M + H)

[00565] O Exemplo 129 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O3S: 481,1227, encontrado: 482,1319 (M + H) Exemplo 130: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2,6-difluoro-D-fenilalanina e Exemplo 131: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2,6-difluoro-D-fenilalanina

[00566] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2,6-difluorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 130 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClF2N3O2S: 487,0933, encontrado: 488,1009 (M + H)

[00567] O Exemplo 131 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClF2N3O2S: 487,0933, encontrado: 488,1020 (M + H) Exemplo 132: ácido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino}-3-(1H-indol-4-il)propanoico e Exemplo 133: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino}-3-(1H-indol-4-il)propanoico

[00568] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e cloridrato de ácido (2R)-2-amino-3-(1H-indol-4-il)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 132 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H23ClN4O2S: 490,1230, encontrado: 491,1289 (M + H)

[00569] O Exemplo 133 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H23ClN4O2S: 490,1230, encontrado: 491,1309 (M + H) Exemplo 134: 2-carbamoil-N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00570] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-carbamoilfenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 134 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H23ClN4O3S: 494,1179, encontrado: 495,1255 (M + H) Exemplo 135: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-nitro-D-fenilalanina e Exemplo 136: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-nitro-D-fenilalanina

[00571] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-nitrofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 135 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21ClN4O4S: 496,0972, encontrado: 497,1026 (M + H)

[00572] O Exemplo 136 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21ClN4O4S: 496,0972, encontrado: 497,1045 (M + H) Exemplo 137: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)-D-fenilalanina e Exemplo 138: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)-D-fenilalanina

[00573] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 137 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClF3N3O2S: 519,0995, encontrado: 520,1068 (M + H)

[00574] O Exemplo 138 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClF3N3O2S: 519,0995, encontrado: 520,1047 (M + H) Exemplo 139: 2-bromo-N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 140: 2-bromo-N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00575] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-[2-bromofenil]propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 139 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21ClBrN3O2S: 529,0226, encontrado: 530,0312 (M + H)

[00576] O Exemplo 140 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H21ClBrN3O2S: 529,0226, encontrado: 530,0294 (M + H) Exemplo 141: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-D-fenilalanina e Exemplo 142: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-D-fenilalanina

[00577] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A9 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 141 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H29ClN4O4S: 552,1598, encontrado: 553,1694 (M + H)

[00578] O Exemplo 142 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H29ClN4O4S: 552,1598, encontrado: 553,1673 (M + H) Exemplo 143: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(2-ciclopentiletóxi)-D-fenilalanina e Exemplo 144: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(2-ciclopentiletóxi)-D-fenilalanina

[00579] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A10 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 143 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H34ClN3O3S: 563,2009, encontrado: 564,2106 (M + H)

[00580] O Exemplo 144 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H34ClN3O3S: 563,2009, encontrado: 564,2101 (M + H) Exemplo 145: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(2-feniletóxi)-D-fenilalanina e Exemplo 146: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(2-feniletóxi)-D-fenilalanina

[00581] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A11 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 145 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H30ClN3O3S: 571,1696, encontrado: 572,1769 (M + H)

[00582] O Exemplo 146 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H30ClN3O3S: 571,1696, encontrado: 572,1763 (M + H) Exemplo 147: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(3-fenilpropóxi)-D-fenilalanina e Exemplo 148: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-(3-fenilpropóxi)-D-fenilalanina

[00583] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A12 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 147 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H32ClN3O3S: 585,1853, encontrado: 586,1917 (M + H)

[00584] O Exemplo 148 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H32ClN3O3S: 585,1853, encontrado: 586,1906 (M + H) Exemplo 149: 2-[(3-clorobenzil)óxi]-N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)- 6-etil tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 150: 2-[(3-clorobenzil)óxi]-N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)- 6-etil tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00585] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A13 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 149 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H27Cl2N3O3S: 591,1150, encontrado: 592,1211 (M + H)

[00586] O Exemplo 150 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H27Cl2N3O3S: 591,1150, encontrado: 592,1234 (M + H) Exemplo 151: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina e Exemplo 152: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina

[00587] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 151 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H21ClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1146 (M + H)

[00588] O Exemplo 152 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C23H21ClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1135 (M + H) Exemplo 153: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]-D-fenilalanina e Exemplo 154: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]-D-fenilalanina

[00589] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A14 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 153 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2297 (M + H)

[00590] O Exemplo 154 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2289 (M + H) Exemplo 155: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)etóxi]-D-fenilalanina e Exemplo 156: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)etóxi]-D-fenilalanina

[00591] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A15 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 155 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1890 (M + H)

[00592] O Exemplo 156 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1887 (M + H) Exemplo 157: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[3-(dimetilamino)propóxi]-D-fenilalanina e Exemplo 158: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-[3-(dimetilamino)propóxi]-D-fenilalanina

[00593] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e a Preparação A16 como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 157 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2043 (M + H)

[00594] O Exemplo 158 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2053 (M + H). Exemplo 159: 3-ciclopropil-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-alanina

[00595] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclopropil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 159 foi obtido como a mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C24H23N3O2S: 417,1511, encontrado: 418,1570 (M + H) Exemplo 160: ácido (2R)-{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino} (fenil)etanoico, diastereoisômero 1 e Exemplo 161: ácido (2R)-{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino} (fenil)etanoico, diastereoisômero 2

[00596] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-2-fenil-acético como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 160 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1428 (M + H)

[00597] O Exemplo 161 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1412 (M + H) Exemplo 162: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-3-piridin-3-il-D-alanina e Exemplo 163: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-3-piridin-3-il-D-alanina

[00598] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(3-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 162 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1520 (M + H)

[00599] O Exemplo 163 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1536 (M + H) Exemplo 164: 3-ciclo-hexil-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-alanina

[00600] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução de HCOOH aquosa a 0,02% e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 164 foi obtido como a mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2042 (M + H) Exemplo 165: 3-ciclo-hexil-N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d] pirimidin-4-il]-D-alanina e Exemplo 166: 3-ciclo-hexil-N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d] pirimidin-4-il]-D-alanina

[00601] Os diastereoisômeros do Exemplo 164 foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 165 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2043 (M + H)

[00602] O Exemplo 166 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2058 (M + H) Exemplo 167: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2- metil-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 168: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2- metil-D-fenilalanina, diastereoisômero 2

[00603] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-2'- metilfenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 167 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1747 (M + H)

[00604] O Exemplo 168 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1748 (M + H) Exemplo 169: ácido (2R)-2-{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il] amino}-4-fenilbutanoico

[00605] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-4-fenil-butanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução de HCOOH aquosa a 0,02% e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 169 foi obtido como mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1731 (M + H) Exemplo 170: ácido (2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il] amino}-4-fenilbutanoico e Exemplo 171: ácido (2R)-2-{[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il] amino}-4-fenilbutanoico

[00606] Os diastereoisômeros do Exemplo 169 foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 170 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1733 (M + H)

[00607] O Exemplo 171 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1726 (M + H) Exemplo 172: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-tirosina e Exemplo 173: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-tirosina

[00608] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 172 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1539 (M + H)

[00609] O Exemplo 173 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1534 (M + H) Exemplo 174: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-hidróxi-D-fenilalanina e Exemplo 175: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-hidróxi-D-fenilalanina

[00610] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 174 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1546 (M + H)

[00611] O Exemplo 175 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1520 (M + H) Exemplo 176: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-4-fluoro-D-fenilalanina e Exemplo 177: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-4-fluoro-D-fenilalanina

[00612] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(4-fluorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 176 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1493 (M + H)

[00613] O Exemplo 177 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1494 (M + H) Exemplo 178: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-3-fluoro-D-fenilalanina e Exemplo 179: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-3-fluoro-D-fenilalanina

[00614] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(3-fluorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 178 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1486 (M + H)

[00615] O Exemplo 179 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1482 (M + H) Exemplo 180: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-fluoro-D-fenilalanina e Exemplo 181: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-fluoro-D-fenilalanina

[00616] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-fluorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 180 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1501 (M + H)

[00617] O Exemplo 181 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1492 (M + H) Exemplo 182: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2- metóxi-D-fenilalanina

[00618] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 182 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1682 e 484,1695 (M + H) Exemplo 183: 2-cloro-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00619] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-clorofenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 183 foi obtido como a mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C27H22ClN3O2S: 487,1121, encontrado: 488,1198 e 488,1199 (M + H) Exemplo 184: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-triptofano e Exemplo 185: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]-D-triptofano

[00620] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(1H-indol-3-il)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 184 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H24N4O2S: 492,1620, encontrado 493,1693 (M + H)

[00621] O Exemplo 185 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H24N4O2S: 492,1620, encontrado 493,1690 (M + H) Exemplo 186: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3- naftalen-1-il-D-alanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 187: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3- naftalen-1-il-D-alanina, diastereoisômero 2

[00622] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(1-naftil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 186 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H25N3O2S: 503,1667, encontrado: 504,1754 (M + H)

[00623] O Exemplo 187 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H25N3O2S: 503,1667, encontrado: 504,1758 (M + H) Exemplo 188: ácido (2R)-bifenil-2-il{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}etanoico, diastereoisômero 2

[00624] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (R)-amino- bifenil-2-il-acético como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 188 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H25N3O2S: 515,1667, encontrado: 516,1747 (M + H) Exemplo 189: ácido (2R)-bifenil-3-il{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}etanoico, diastereoisômero 1

[00625] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (R)-amino- bifenil-3-il-acético como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 189 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H25N3O2S: 515,1667, encontrado: 516,1743 (M + H) Exemplo 190: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- histidina

[00626] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 190 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C24H21N5O2S: 443,1416, encontrado: 444,1462 e 444,1471 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 191: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3- piridin-2-il-D-alanina

[00627] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 191 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1537 e 455,1558 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 192: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3- piridin-3-il-D-alanina

[00628] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e 3-(3-piridil)-D- alanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 192 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1445, encontrado: 455,1545 e 455,1553 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 193: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3- piridin-4-il-D-alanina

[00629] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(4-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 193 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H22N4O2S: 454,1440, encontrado: 455,1540 e 455,1545 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 194: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-1- metil-D-histidina

[00630] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(1-metilimidazol-4-il)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 194 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C25H23N5O2S: 457,1572, encontrado: 458,1641 e 458,1654 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 195: 1-benzil-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-histidina

[00631] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4k como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(1-benzilimidazol-4-il)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 195 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C31H27N5O2S: 533,1885, encontrado: 534,1934 e 534,1934 para os dois diastereoisômeros (M + H) Exemplo 196: N-[6-metil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]- D-fenilalanina

[00632] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4l como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 196 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1421 e 440,1429 (M + H) Exemplo 197: N-[6-(hidroximetil)-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 198: N-[6-(hidroximetil)-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00633] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4m como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 197 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H21N3O3S: 455,1304, encontrado: 456,1356 (M + H)

[00634] O Exemplo 198 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H21N3O3S: 455,1304, encontrado: 456,1390 (M + H) Exemplo 199: N-[6-acetil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 200: N-[6-acetil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]-D-fenilalanina

[00635] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4o como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 199 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H21N3O3S: 467,1304, encontrado: 468,1379 (M + H)

[00636] O Exemplo 200 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H21N3O3S: 467,1304, encontrado: 468,1377 (M + H) Exemplo 201: N-[5-(naftalen-1-il)-6-(propan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 202: N-[5-(naftalen-1-il)-6-(propan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2

[00637] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4q como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 201 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1731 (M + H)

[00638] O Exemplo 202 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1720 (M + H) Exemplo 203: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 204: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2

[00639] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4n1 como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 203 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1511 (M + H)

[00640] O Exemplo 204 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1536 (M + H) Exemplo 205: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 3 e Exemplo 206: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 4

[00641] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4n2 como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 205 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1539 (M + H)

[00642] O Exemplo 206 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C27H33N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1534 (M + H) Exemplo 207: N-[6-(difluorometil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 208: N-[6-(difluorometil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2

[00643] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4r como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 207 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H19F2N3O2S: 475,1166, encontrado: 476,1242 (M + H)

[00644] O Exemplo 208 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H19F2N3O2S: 475,1166, encontrado: 476,1244 (M + H) Exemplo 209: N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-(5Ra)-5-(naftalen-1- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 210: N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-(5Sa)-5-(naftalen-1- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00645] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4p como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 209 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1689 (M + H)

[00646] O Exemplo 210 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1704 (M + H) Exemplo 211: N-[6-iodo-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina

[00647] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4s como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, usando DMA como solvente em vez de DMSO, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Foram purificados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 211 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculada para C25H18IN3O2S: 551,0164, encontrado: 552,0258 (M + H) Exemplo 212: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etenil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 213: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etenil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00648] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 5a como o 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e éster de pinacol de ácido vinilborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 212 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClN3O2S: 449,0965, encontrado: 450,1038 (M + H)

[00649] O Exemplo 213 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClN3O2S: 449,0965, encontrado: 450,1050 (M + H) Exemplo 214: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 215: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00650] Ao usar o Procedimento Geral IIc e a Preparação 5a como o 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e 2-isopropenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como o derivado de ácido borônico apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 214 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1178 (M + H)

[00651] O Exemplo 215 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1179 (M + H) Exemplo 216: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropil- tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 217: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropil- tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00652] Ao usar o Procedimento Geral IIa e a Preparação 5a como o 6-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina apropriado e ácido ciclopropilborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, e Bu4NOH em vez de K2CO3, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 216 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1177 (M + H)

[00653] O Exemplo 217 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1182 (M + H) Exemplo 218: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-L-fenilalanina e Exemplo 219: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-L-fenilalanina

[00654] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4u como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e L-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 218 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1371 (M + H)

[00655] O Exemplo 219 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1361 (M + H) Exemplo 220: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 221: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00656] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4u como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 220 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1348 (M + H)

[00657] O Exemplo 221 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1350 (M + H) Exemplo 222: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 223: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina

[00658] Ao usar o Procedimento Geral Ib e a Preparação 4u como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 222 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H26ClN3O3S: 495,1383, encontrado: 496,1460 (M + H)

[00659] O Exemplo 223 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C26H26ClN3O3S: 495,1383, encontrado: 496,1454 (M + H) Exemplo 224: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 225: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00660] 522 mg de Preparação 7h (1 mmol), 164 mg de NCS (1,2 mmol), 15 mL de CCl4 e 10 mL de THF foram agitados em r.t. sob atmosfera de N2 durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros formados foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 224 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1133 (M + H)

[00661] O Exemplo 225 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21ClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1137 (M + H) Exemplo 226: N-[(5Sa)-5-(3-bromo-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 227: N-[(5Ra)-5-(3-bromo-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00662] 522 mg de Preparação 7h (1 mmol), 216 mg de NBS (1,2 mmol), 15 mL de CCl4 e 5 mL de THF foram agitados em r.t. sob atmosfera de N2 durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros formados foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 226 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21BrN4O2S: 520,0569, encontrado: 521,0653 (M + H)

[00663] O Exemplo 227 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21BrN4O2S: 520,0569, encontrado: 521,0629 (M + H) Exemplo 228: N-[6-etil-(5Sa)-5-(3-iodo-1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 229: N-[6-etil-(5Ra)-5-(3-iodo-1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00664] 522 mg de Preparação 7h (1 mmol), 196 mg de KOH (3,5 mmol), 15 mL de DMF e 267 mg de iodo (1,05 mmol) foram agitados em r.t. sob atmosfera de N2 durante 18 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada e solução de Na2S2O3 saturada foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM, a fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros formados foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 228 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21IN4O2S: 568,043, encontrado: 569,0498 (M + H)

[00665] O Exemplo 229 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H21IN4O2S: 568,043, encontrado: 569,0502 (M + H) Exemplo 230: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol- 4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 231: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol- 4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00666] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 2-(N,N-dimetilamino)etanol como o álcool apropriado, o Exemplo 230 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H30ClN5O2S: 547,1809, encontrado: 548,1902 (M + H)

[00667] O Exemplo 231 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C29H30ClN5O2S: 547,1809, encontrado: 548,1889 (M + H). Exemplo 232: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol- 4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 233: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol- 4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00668] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 2-pirrolidin-1-iletanol como o álcool apropriado, o Exemplo 232 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H32ClN5O2S: 573,1965, encontrado: 574,2059 (M + H)

[00669] O Exemplo 233 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H32ClN5O2S: 573,1965, encontrado: 574,2060 (M + H) Exemplo 234: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-indol- 4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 235: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-indol-4- il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00670] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 2-(1-piperidil)etanol como o álcool apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 234 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H34ClN5O2S: 587,2122, encontrado: 588,2201 (M + H)

[00671] O Exemplo 235 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H34ClN5O2S: 587,2122, encontrado: 588,2199 (M + H) Exemplo 236: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4- il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 237: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4- il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00672] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 2-morfolinoetanol como o álcool apropriado, o Exemplo 236 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H32ClN5O3S: 589,1914, encontrado: 590,1998 (M + H)

[00673] O Exemplo 237 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C31H32ClN5O3S: 589,1914, encontrado: 590,1994 (M + H). Exemplo 238: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H- indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 239: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H- indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00674] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como o álcool apropriado, o Exemplo 238 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H35ClN6O2S: 602,2231, encontrado: 603,2312 (M + H)

[00675] O Exemplo 239 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C32H35ClN6O2S: 602,2231, encontrado: 603,2311 (M + H) Exemplo 240: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]- 1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina e Exemplo 241: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]- 1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

[00676] Ao usar o Procedimento Geral VIII e a Preparação 7i como o derivado de indol apropriado e 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol como o álcool apropriado, o Exemplo 240 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H37ClN6O2S: 616,2387, encontrado: 617,2466 (M + H)

[00677] O Exemplo 241 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C33H37ClN6O2S: 616,2387, encontrado: 617,2473 (M + H) Exemplo 242: 3-ciclo-hexil-N-[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-alanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 243: 3-ciclo-hexil-N-[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-alanina, diastereoisômero 2

[00678] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4v como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando solução aquosa a 0,1% de TFA e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 242 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H28N4O2S: 448,1933, encontrado: 449,1994 (M + H)

[00679] O Exemplo 243 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H28N4O2S: 448,1933, encontrado: 449,2006 (M + H) Exemplo 244: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina e Exemplo 245: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina

[00680] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 7j como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 244 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClN5O2S: 477,1026, encontrado: 478,1087 (M + H)

[00681] O Exemplo 245 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C24H20ClN5O2S: 477,1026, encontrado: 478,1089 (M + H) Exemplo 246: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4- il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-piridin-2-il-D-alanina Etapa A: metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato

[00682] 0,13 g de Exemplo 244 (0,27 mmol) foi dissolvido em 13 mL de MeOH, em seguida 0,3 mL de cc. H2SO4 foi adicionado, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi agitada. O precipitado formado foi coletado através de filtração para obter o metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato. Etapa B: Exemplo 246

[00683] Ao usar o Procedimento geral VIII e metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3- cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- piridil)propanoato como o derivado de indol apropriado e 2- morfolinoetanol como o álcool apropriado, o Exemplo 246 foi obtido. HRMS calculada para C30H31ClN6O3S: 590,1867, encontrado: 591,1938 (M + H) Exemplo 247: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4- il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-piridin-2-il-D-alanina Etapa A: metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato

[00684] 0,157 g de Exemplo 245 (0,33 mmol) foi dissolvido em 15 mL de MeOH, em seguida 0,3 mL de H2SO4 cc. foi adicionado, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi agitada. O precipitado formado foi coletado através de filtração para obter o metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato. Etapa B: Exemplo 247

[00685] Ao usar o Procedimento geral VIII e metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3- cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- piridil)propanoato como a amina apropriada e 2-morfolinoetanol como o álcool apropriado, o Exemplo 247 foi obtido. HRMS calculada para C30H31ClN6O3S: 590,1867, encontrado: 591,1918 (M + H) Exemplo 248: N-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H- indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-piridin-2-il-D-alanina Etapa A: metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato

[00686] 0,13 g de Exemplo 244 (0,27 mmol) foi dissolvido em 13 mL de MeOH, em seguida 0,3 mL de H2SO4 cc. foi adicionado, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi agitada. O precipitado formado foi coletado através de filtração para obter o metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato. Etapa B: Exemplo 248

[00687] Ao usar o Procedimento geral VIII e metil (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3- cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- piridil)propanoato como o derivado de indol apropriado e 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como o álcool apropriado, o Exemplo 248 foi obtido. HRMS calculada para C31H34ClN7O2S: 603,2183, encontrado: 302,6172 (M+2H) Exemplo 249: N-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H- indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-piridin-2-il-D-alanina Etapa A: metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato

[00688] 0,157 g de Exemplo 245 (0,33 mmol) foi dissolvido em 15 mL de MeOH, em seguida 0,3 mL de H2SO4 cc. foi adicionado, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, e a mistura foi agitada. O precipitado formado foi coletado através de filtração para obter o metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato. Etapa B: Exemplo 249

[00689] Ao usar o Procedimento geral VIII e metil (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3- cloro-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2- piridil)propanoato como o derivado de indol apropriado e 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como o álcool apropriado, o Exemplo 249 foi obtido. HRMS calculada para C31H34ClN7O2S: 603,2183, encontrado: 302,6164 (M+2H) Exemplo 250: N-[6-(difluorometil)-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina e Exemplo 251: N-[6-(difluorometil)-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina

[00690] Ao usar o Procedimento Geral Ia e a Preparação 4r como o derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina apropriado e ácido (2R)-2- amino-3-(2-piridil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, uma mistura de diastereoisômeros foi obtida. Eles foram separados por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes. O Exemplo 250 foi obtido como o primeiro diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H18F2N4O2S: 476,1119, encontrado: 477,1195 (M + H)

[00691] O Exemplo 251 foi obtido como o último diastereoisômero de eluição. HRMS calculada para C25H18F2N4O2S: 476,1119, encontrado: 477,1182 (M + H) Exemplo 252: N-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-propiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00692] 266 mg de Exemplo 108 (0,57 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de MeOH e 2 mL de AcOH, em seguida 61 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 a 40 °C durante 2 horas. Foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes para obter o Exemplo 252. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1746 (M + H) Exemplo 253: N-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-propiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

[00693] 266 mg de Exemplo 109 (0,57 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de MeOH e 2 mL de AcOH, em seguida 61 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 a 40 °C durante 2 horas. Foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustado com AcOH) e acetonitrila como eluentes para obter o Exemplo 253. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1736 (M + H) Exemplo 254: metil N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalaninato

[00694] 102 mg de Exemplo 101 (0,225 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de MeOH, e a mistura foi resfriada a 0 °C sob atmosfera de N2. Em seguida, 135 μL de solução de diazometil(trimetil)silano (2M em Et2O) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o Exemplo 254. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1746 (M + H) Exemplo 255: metil N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalaninato

[00695] 102 mg de Exemplo 100 (0,225 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de MeOH, e a mistura foi resfriada a 0 °C sob atmosfera de N2. Em seguida, 135 μL de solução de diazometil(trimetil)silano (2M em Et2O) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o Exemplo 255. HRMS calculada para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1737 (M + H) Exemplo 256: etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxi fenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato

[00696] O Exemplo 7 foi dissolvido em solução de HCl (20 mL/mmol, 1,25M em EtOH), e a mistura foi agitada em r.t. durante a noite. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para produzir o Exemplo 256. HRMS calculada para C49H49ClFN7O5S: 901,3188, encontrado: 902,3225 (M + H) Exemplo 257: etil 2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[(5Sa)-5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(prop-1-in- 1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalaninato

[00697] O Exemplo 40 foi dissolvido em solução de HCl (20 mL/mmol, 1,25M em EtOH), e a mistura foi agitada em r.t. durante a noite. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para produzir o Exemplo 257. HRMS calculada para C42H50ClN7O4S: 783,3334, encontrado: 392,6744 (M+2H) Exemplo 258: etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxi fenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato

[00698] O Exemplo 45 foi dissolvido em solução de HCl (20 mL/mmol, 1,25M em EtOH), e a mistura foi agitada em r.t. durante a noite. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para produzir o Exemplo 258. HRMS calculada para C46H48ClN7O5S: 845,3126, encontrado: 423,6650 (M + H) Exemplo 259: etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metil fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato

[00699] O Exemplo 49 foi dissolvido em solução de HCl (20 mL/mmol, 1,25M em EtOH), e a mistura foi agitada em r.t. durante a noite. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para produzir o Exemplo 259. HRMS calculada para C43H43ClN6O5S: 790,2704, encontrado: 396,1425 (M+2H) Exemplo 260: etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metil fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2- metoxietóxi) fenil]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalaninato

[00700] O Exemplo 51 foi dissolvido em solução de HCl (20 mL/mmol, 1,25M em EtOH), e a mistura foi agitada a 60 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para obter o Exemplo 260. HRMS calculada para C48H48ClFN6O6S: 890,3029, encontrado: 891,3105 (M + H) Exemplo 261: (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil N-[(5Sa)-5-{3- cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2- metoxietóxi)fenil]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalaninato

[00701] 1 eq. de Exemplo 51 e 1,1 eq. de 4-(clorometil)-5-metil-1,3- dioxol-2-ona foram dissolvidos em DMF (10 mL/mmol), em seguida 2 eq. de NaI e 2 eq. de Cs2CO3 foramadicionados, e a mistura foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, a mistura foi diretamente injetada e purificada por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e acetonitrila como eluentes para obter o Exemplo 261. HRMS calculada para C51H48ClFN6O9S: 974,2876, encontrado: 975,2949 (M + H) Exemplo 262: 1-[(etoxicarbonil)óxi]etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D- fenilalaninato Exemplo 263: 1-[(dimetilcarbamoil)óxi]etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi}-D-fenilalaninato Exemplo 264: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[3- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Exemplo 265: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2- (hidroximetil)piridin-4-il]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Exemplo 266: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[6- (hidroximetil)piridazin-4-il]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Exemplo 267: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[6- (hidroximetil)pirazin-2-il]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Exemplo 268: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2'- (hidroximetil)-2,5'-bipirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina Exemplo 269: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[4- (fosfonoóxi)fenil]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina Exemplo 270: N-[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina Etapa A: 4-bromo-2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol

[00702] 30,16 g de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (150 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 75 mL de 1,2-dicloroetano e 75 mL de acetonitrila, em seguida 40,06 g de NCS (300 mmol) foram adicionados em porções, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida e usada na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,10 (s, 1 H), 2,46 (s, 6H) Etapa B: 1-bromo-3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-benzeno

[00703] A uma solução de 26,0 g de 4-bromo-2,6-dicloro-3,5-dimetil- fenol (96,3 mmol) e 26,6 g de K2CO3 (192,6 mmol) em 300 mL de MeCN, 6,6 mL de MeI (105,9 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t., até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida e usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,78 (s, 3 H), 2,49 (s, 6H) Etapa C: 2-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 0,3,2-dioxaborolano

[00704] 10,0 g de 1-bromo-3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-benzeno (35,2 mmol) foram dissolvidos em 360 mL de THF seco sob nitrogênio e resfriados a -78 °C com gelo seco-acetona. 23,2 mL de nBuLi (1,6 M em hexanos) (37,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida 8,6 mL de 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (42,24 mmol) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. Foi extinguida com salmoura, extraída com DCM, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o 2-(3,5- dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,81 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H), 1,34 (s, 12H) Etapa D: etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3- carboxilato

[00705] 3,92 g de etil 4-bromotiofeno-3-carboxilato (16,68 mmol) e 9,9 g de 2-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (30,0 mmol) foram dissolvidos em 140 mL de dioxano, em seguida 10,87 g de Cs2CO3 (33,36 mmol) dissolvidos em 40 mL de água foram adicionados. Em seguida, 590 mg de AtaPhos (0,83 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura de refluxo até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi diluída com DCM e salmoura. Depois da separação de fase, a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3- carboxilato.

[00706] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,53 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 4,02 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,95 (s, 6 H), 1,00 (t, 3H)

[00707] HRMS (M+NH4)+ = 376,0538 Etapa E: etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-diiodo-tiofeno- 3-carboxilato

[00708] 2,65 g de 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3- carboxilato (7,38 mmol) foram dissolvidos em 75 mL de acetonitrila, em seguida 2,2 mL de complexo de ácido fluorobórico-dietil éter (16,23 mmol) e 3,65 g de N-iodossuccinimida (16,23 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 4-(3,5-dicloro- 4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-diiodo-tiofeno-3-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,98 (q, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 1,92 (s, 6 H), 0,84 (t, 3H) Etapa F: etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-iodo-tiofeno-3- carboxilato

[00709] 5,29 g de 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5- diiodo-tiofeno-3-carboxilato (8,66 mmol) foram dissolvidos em 90 mL de THF seco, em seguida resfriados a -78 °C sob atmosfera de argônio. 6,7 mL de complexo de cloreto de isopropil magnésio, cloreto de lítio (1,3 M em THF) (8,66 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Em seguida, NH4Cl aq. saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 4-(3,5-dicloro-4- metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-iodo-tiofeno-3-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (s, 1 H), 4,01 (q, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,89 (s, 6 H), 0,99 (t, 3H) Etapa G: etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4- fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato

[00710] 4,20 g de etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-iodo- tiofeno-3-carboxilato (8,66 mmol) e 1,82 g de ácido 4-fluorofenilborônico (13,0 mmol) foram dissolvidos em 80 mL de dioxano, em seguida 5,64 g de Cs2CO3 (17,32 mmol) dissolvidos em 20 mL de água foram adicionados. Em seguida, 500 mg de Pd(PPh3)4 (0,43 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob nitrogênio a 80 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi diluída com DCM e salmoura. Depois da separação de fase, a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 4-(3,5-dicloro-4- metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato.

[00711] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (s, 1 H), 7,22 - 7,10 (m, 4 H), 4,03 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,92 (s, 6 H), 1,00 (t, 3H)

[00712] HRMS (M + H)+ = 453,0498 Etapa H: etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fíuorofenil)-2- nitro-tiofeno-3-carboxilato

[00713] 1,97 g de etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4- fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato (4,34 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de acetonitrila seca, em seguida 576 mg de tetrafluoroborato de nitrônio (4,34 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foi diluída com DCM e salmoura. Depois da separação de fase, a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 4-(3,5-dicloro-4- metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-2-nitro-tiofeno-3-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,37 - 7,33 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 2 H), 4,14 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H), 0,88 (t, 3H) Etapa I: etil 2-amino-4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4- fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato

[00714] 1,85 g de etil 4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4- fluorofenil)-2-nitro-tiofeno-3-carboxilato (3,71 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 90 mL de ácido acético e 18 mL de água, em seguida 2,43 g de pó de zinco (37,1 mmol) foram adicionados em porções, e a mistura foi agitada em r.t. até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o etil 2-amino-4-(3,5-dicloro- 4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato.

[00715] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,73 (s, 2 H), 7,12 - 7,06 (m, 2 H), 7,02 - 6,97 (m, 2 H), 3,86 - 3,80 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H), 0,72 (t, 3H)

[00716] HRMS (M + H)+ = 456,0598 Etapa J: 5-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-3H- tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

[00717] 1,1 g de etil 2-amino-4-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil- fenil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato (2,35 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de formamida e foram agitados a 150 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Em seguida, foram vertidos em água, e o precipitado produto foi coletado através de filtração para produzir 5-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4- fluorofenil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona.

[00718] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,53 (br s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,23 - 7,16 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 1,96 (s, 6H)

[00719] HRMS (M + H)+ = 449,0289 Etapa K: 4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00720] 700 mg de 5-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4- fluorofenil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (1,56 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de oxicloreto fosforoso e foram agitados a 90 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida ao produto cru foi adicionada água gelada e foi sonicado durante 10 minutos. O precipitado produto foi coletado através de filtração para produzir 4- cloro-5-(3,5-dicloro-4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidina.

[00721] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1 H), 7,38 - 7,26 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 1,99 (s, 6H)

[00722] HRMS (M + H)+ = 466,9954 Etapa L: 2,6-dicloro-4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- 3,5-dimetil-fenol e 4-[4-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- 2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol

[00723] A uma solução agitada de 700 mg de 4-cloro-5-(3,5-dicloro- 4-metóxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (1,50 mmol) em 15 mL de DCM, 3,0 mL de tribrometo de boro (1 M em DCM) (3,0 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi permitida aquecer em r.t. e foi agitada até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. A mistura foi extinguida com NH4Cl aq. saturado e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter o 2,6-dicloro-4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- 3,5-dimetil-fenol e 4-[4-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- 2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol como uma mistura 37:63 de produtos.

[00724] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,14 (br s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,40 - 7,23 (m, 4 H), 1,95 (s, 6H) e 10,14 (br s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 7,40 - 7,23 (m, 4 H), 1,93 (s, 6H)

[00725] HRMS (M + H)+ = 452,9800 e 496,9287 Etapa M: 4-cloro-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina e 4-bromo-5-[3,5- dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina

[00726] 300 mg de mistura de 2,6-dicloro-4-[4-cloro-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3,5-dimetil-fenol e 4-[4-bromo-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol (0,62 mmol), 286 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,98 mmol) e 520 mg de trifenil fosfina (1,98 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno seco, em seguida 460 mg de ditercbutil azodicarboxilato (1,98 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 °C sob nitrogênio, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o intermediário cru foi purificado por meio de cromatografia rápida usando EtOAc e metanol como eluentes para obter os 4-cloro-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidina e 4-bromo-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina como uma mistura 35:65 de produtos.

[00727] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (S, 1 H), 7,40 - 7,22 (m, 4 H), 4,11 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H), 2,63 - 2,20 (m, 8 H), 2,17 (br s, 3 H), 1,98 (s, 6H) e 8,94 (S, 1 H), 7,40 - 7,22 (m, 4 H), 4,11 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H), 2,63 - 2,20 (m, 8 H), 2,15 (br s, 3 H), 1,98 (s, 6H)

[00728] HRMS (M + H)+ = 579,0968 e 623,0455 Etapa N: Exemplo 270

[00729] 250 mg de mistura de 4-cloro-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina e 4-bromo-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (0,41 mmol), 327 mg de ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoico (Preparação A4, 0,86 mmol) e 280 mg de Cs2CO3 (0,86 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de terc-butanol, e a mistura foi agitada a 70 °C, até que nenhuma outra conversão tenha sido observada. Os sólidos foram filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução de NH4HCO3 aquosa e MeCN, o Exemplo 270 foi obtido. HRMS calculada para C48H46N7O5FSCl2: 921,2642, encontrado: 461,6398 (M+2H) Exemplo 271: N-[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina Exemplo 272: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-β- (hidroximetil)-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplo 273: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-e-hidróxi-2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplo 274: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-β-(2- hidroxietil)-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Inibição de Mcl-1 através da técnica de polarização de fluorescência

[00730] A potência de ligação relativa de cada composto foi determinada através da Polarização de Fluorescência (FP). O método utilizou um ligante rotulado com fluoresceína (Fluorescein-βAla-Ahx-A- REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765) que se liga à proteína Mcl- 1 (de tal forma que Mcl-1 corresponde ao número de acesso primário UniProtKB®: Q07820) levando a uma anisotropia aumentada medida em unidades de milipolarização (mP) usando um leitor. A adição de um composto que se liga de forma competitiva ao mesmo sítio que o ligante, resultará em uma maior proporção de ligante não ligado no sistema indicado por uma diminuição nas unidades de mP.

[00731] Método 1: Preparou-se uma diluição em série de 11 pontos de cada composto em DMSO e transferiram-se 2 μl para placa de 384 cavidades de base plana, de baixa ligação (concentração final de DMSO a 5%). 38 μl de tampão (10 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinoetanossulfônico [HEPES], 150 mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, pH 7,4), contendo o ligante rotulado com Fluoresceína (concentração final 1 nM) e proteína Mcl-1 (concentração final 5 nM) foram em seguida adicionados.

[00732] As placas de ensaio foram incubadas ~ 2 horas em r.t. antes da FP ter sido medida em um leitor Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Corte 510 nm) e unidades de mP calculadas. A ligação das doses crescentes do composto de teste foi expressa como uma redução percentual na mP em comparação com uma janela estabelecida entre controles de '5% de DMSO somente' e '100% de inibição'. As curvas de resposta de dose de 11 pontos foram plotadas com o software XL-Fit usando um modelo logístico de 4 parâmetros (modelo de dose-resposta Sigmoidal) e as concentrações inibidoras que produziram uma redução de 50% na mP (IC50) foram determinadas. Os resultados obtidos usando o Método 1 são apresentados na Tabela 1 abaixo; IC50 da inibição de Mcl-1 obtida utilizando o Método 1 não estão sublinhadas.

[00733] Método 2: Preparou-se uma diluição em série de 11 pontos de cada composto em DMSO e transferiu-se 2 μl para placa de 384 cavidades de base plana, de baixa ligação (concentração final de DMSO a 5%). Foram em seguida adicionados, 38 μl de tampão (Na2HPO4 20 mM, EDTA 1 mM, NaCl 50 mM, pH 7,4), contendo o ligante rotulado com fluoresceína (concentração final de 10 nM) e proteína Mcl-1 (concentração final de 10 nM).

[00734] As placas de ensaio foram incubadas ~ 2 horas em r.t. antes de FP ter sido medida em um leitor Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Corte 510 nm) e unidades de mP calculadas. A ligação de doses crescentes de composto de teste foi expressa como uma redução percentual em mP em comparação com uma janela estabelecida entre controles de "5% de DMSO apenas" e "100% de inibição" (50 μM de ligante não rotulado). As curvas de dose-resposta de 11 pontos foram traçadas com o software XL-Fit utilizando um modelo logístico de 4 parâmetros (Modelo de dose-resposta Sigmoidal) e as concentrações inibidoras que produziram uma redução de 50% na mP (IC50) foram determinadas. Os resultados obtidos usando o Método 2 são apresentados na Tabela 1 abaixo; IC50 da inibição de Mcl-1 obtida utilizando o Método 2 estão sublinhados.

[00735] Os resultados mostram que os compostos da invenção inibem a interação entre a proteína Mcl-1 e o péptido fluorescente descrito anteriormente.

EXEMPLO B: Citotoxicidade in vitro

[00736] Os estudos de citotoxicidade foram realizados na linhagem tumoral do mieloma múltiplo H929.

[00737] As células são distribuídas em microplacas e expostas aos compostos de teste durante 48 horas. A viabilidade celular é em seguida quantificada por um ensaio colorimétrico, o Ensaio de Microcultura Tetrazólio (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).

[00738] Os resultados são expressos em IC50 (a concentração de composto que inibe a viabilidade celular em 50%) e são apresentados na Tabela 1 abaixo.

[00739] Os resultados mostram que os compostos da invenção são citotóxicos.Tabela 1: IC50 de inibição de Mcl-1 (teste de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade para células H929

[00740] Nota: IC50 da inibição de Mcl-1 obtida utilizando o Método 2 estão sublinhadas. ND: não determinado

[00741] Para inibidores parciais, é indicada a percentagem de inibição de polarização de fluorescência para uma determinada concentração do composto de teste. Consequentemente, 45,1% @10 μM significa que a inibição de polarização de fluorescência de 45,1% é observada para uma concentração de composto de teste igual a 10 μM.

EXEMPLO C: Quantificação da forma clivada de PARP in vivo

[00742] A capacidade dos compostos da invenção para induzir a apoptose, através da medição dos níveis de PARP clivados, é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de mieloma múltiplo AMO-1.

[00743] 1,107 células AMO-1 são enxertadas subcutaneamente em camundongos imunossupressores (cepa SCID). 12 a 14 dias após o enxerto, os animais são tratados por rotinas intravenosas ou orais com os vários compostos. Após o tratamento, as massas tumorais são recuperadas e lisadas, e a forma clivada de PARP é quantificada nos lisados tumorais.

[00744] A quantificação é realizada utilizando o teste "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA", que analisa especificamente a forma clivada de PARP. É expressa sob a forma de um fator de ativação correspondente à relação entre a quantidade de PARP clivada nos camundongos tratados, dividida pela quantidade de PARP clivada nos camundongos de controle.

[00745] Os resultados (apresentados na Tabela 2 abaixo) mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir apoptose em células tumorais AMO-1 in vivo.Tabela 2: Quantificação da forma clivada de PARP in vivo

EXEMPLO D: atividade antitumoral in vivo

[00746] A atividade antitumoral dos compostos da invenção é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de mieloma múltiplo AMO-1.

[00747] 1x107 células AMO-1 são enxertadas subcutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID).

[00748] 6 a 8 dias após o enxerto, quando a massa tumoral atingiu cerca de 150 mm3, os camundongos são tratados com os vários compostos em uma programação diária (tratamento de 5 dias). A massa tumoral é medida duas vezes por semana desde o início do tratamento. [00749] Os compostos da invenção têm atividades antitumorais (regressão tumoral) no modelo de mieloma múltiplo AMO-1 com ΔT/C (parâmetro de qualificação da atividade de um produto, que é medido subtraindo o volume médio do tumor no dia do último tratamento do volume médio do tumor no dia do primeiro tratamento/volume tumoral do grupo de controle não tratado no dia do último tratamento) variando de -1,5 a -24,5%. Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção induzem a regressão tumoral significativa durante o período de tratamento. EXEMPLO E: Composição farmacêutica: Comprimidos 1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um composto selecionado dos Exemplos 1 a 274 5 g Amido de trigo 20 g Amido de milho 20 g Lactose 30 g Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g Hidroxipropilcelulose 2 g

Claims (38)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I): em que: • A representa o grupo em que 1 é ligado ao grupo -NH- e 2 é ligado ao anel aromático, ♦ E representa um grupo fenila, uma piridin-2-ila, um ciclo- hexila, um grupo pirazol-1-ila, um grupo ciclopentila, um grupo indol-4- ila, um grupo ciclopropila, um grupo piridin-3-ila, um grupo indol-3-ila, um grupo naft-1-ila, um grupo imidazol-4-ila ou um grupo piridin-4-ila, ♦ X representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C-R4, ♦ Y representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C-R3, ♦ R1 representa um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, ou um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R1, R2) formam, juntamente com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático no qual ♦ R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, -O-alquil(C1-C6)-NR9R9', ou -O-alquil(C1-C6)-R10, ♦ R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9’, -alquil(C0-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-NR9R9', ♦ R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo -CHRaRb, ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6), ♦ R8 representa um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, -Cy2, um átomo de halogênio, um grupo ciano, -C(O)-R11, ou -C(O)-NR11R11', ♦ R9 e R9' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R9, R9') formam, juntamente com os átomos de nitrogênio que os transportam, um anel aromático ou não- aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R10 representa -Cy3, -Cy3-alquil(C0-C6)-Cy4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-alquil(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9, ou -NH-C(O)-NH-R9, ♦ R11 e R11’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, ♦ R12 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, ou um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, ♦ R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou -alquil(C0-C6)-NR9R9’, ♦ R14 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ♦ Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ Rb representa um grupo -O-C(O)-O-Rc, um grupo -O-C(O)-NRcRc', ou um grupo -O-P(O)(ORc)2, - Rc e Rc' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C8)alquila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alcoxicarbonil(C1-C6)alquila, ou os substituintes do par (Rc, Rc') formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, - Cy1, Cy2, Cy3 e Cy4, independentemente um do outro, representam um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, - n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, sendo entendido que: - "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila, - "heteroarila" significa qualquer grupo mono- ou bicíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, - "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não- aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, - "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros no anel, e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, que pode incluir sistemas de anel fundidos, em ponte ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C2- C6)alquinila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (C1- C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, (C1-C6)alquil- S- opcionalmente substituído, hidróxi, hidróxi(C1-C6)alquila, oxo (ou N- óxido onde apropriado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)- NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', -O-P(O)(OR')2, -O- P(O)(O-M+)2, (C1-C6)poli-haloalquila linear ou ramificada, trifluorometóxi, halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula: em que cada R' é independente; sendo entendido que R' e R'' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, seus enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros, e sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: ♦ Ri representa um átomo de halogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R2 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R1, R2) formam, juntamente com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático, no qualou os substituintes do par (R1, R2) formam junto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático no qual ♦ R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, ou -O-alquil(C1-C6)-NR9R9', ♦ R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou alquil (C1-C6) linear ou ramificado, ♦ R8 representa um grupo (C1-C6)alquila ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, -Cy2, um átomo de halogênio, ou -C(O)-R11, ♦ R9 e R9' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R9, R9') formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ Rio representa -Cy3 ou -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4, ♦ Rii representa um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi serem substituídos por i a 4 grupos selecionados a partir de (Ci-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, (Ci-C6)alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido onde apropriado), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, (Ci-C6)poli- haloalquila linear ou ramificada, halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula: em que cada R' é independente; sendo entendido que R' e R'' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.

3. Compostos de acordo com a reivindicação i, caracterizados pelo fato de que n é um número inteiro igual a 1.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que pelo menos um dos grupos selecionados a partir de R2, R3, R4 e R5 não representa um átomo de hidrogênio.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R12 representa um átomo de hidrogênio.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 representa um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi ou um átomo de halogênio.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X representa um grupo C-R4.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Y representa um grupo C-R3.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e os substituintes do par (R2, R4) são idênticos.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: em que R1, R2, R9 e R9' são como definidos na reivindicação 1.

12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: em que R9 e R9' são como definidos na reivindicação 1.

13. Compostos de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que são compostos de fórmula (I-b): em que R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A e n são como definidos para a fórmula (I).

14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R6 representa um átomo de hidrogênio; um átomo de flúor; um átomo de cloro; um átomo de bromo; um grupo metila; um grupo trifluorometila; um grupo hidróxi; um grupo metóxi; um grupo (C1-C6)alcóxi linear substituído por átomos de halogênio, um grupo -C(O)-NR'R'' ou um grupo -NR'R''; um ciano; um grupo nitro; um grupo aminometila; um grupo benzila; -O-alquil(C1-C6)-R10; -C(O)-NR9R9'.

15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R8 representa um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila.

16. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R9 e R9' independentemente um do outro representam um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R9, R9') formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que os transportam, um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros no anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado.

17. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R10 representa -Cy3 ou -Cy3-alquil(C0-C6)-Cy4.

18. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Cy3 representa um grupo cicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila.

19. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Cy4 representa um grupo fenila ou um grupo morfolinila.

20. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que R10 representa em que p é um número inteiro igual a 0 ou 1 e R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo -O-(CHR16-CHR17-O)q-R', um grupo -O-P(O)(OR’)2, um grupo -O-P(O)(O-M+)2, um grupo -O-C(O)-NR18R19, um grupo di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alcóxi, um átomo de halogênio, ou uma aldo-hexose de fórmula: em que cada R’ é independente; sendo entendido que: ♦ R’ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ♦ R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, ♦ R17 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi(C1-C6)alquila, ♦ R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, ♦ R19 representa um grupo (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, um grupo -(CH2)r-NR9R9' ou um grupo -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R', ♦ q é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e r é um número inteiro igual a 0 ou 1, ♦ M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.

21. Compostos de acordo com a reivindicação 20, caracterizados pelo fato de que a aldo-hexose é D-manose.

22. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem: - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metóxi]-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metóxi]- D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-D- fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-D- fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metóxi]-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il) metóxi]-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metóxi]-D-fenilalanina, - 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metil piperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D-fenilalanina, - 2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi]-N-[5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4- il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-5-il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morpholin-4-il)pirimidin- 4-il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- 6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morpholin-4-il)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(prop- 1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina, - N-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2- metoxietóxi)fenil]pirimidin-4-il}metóxi)-D-fenilalanina; - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato; - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil) pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato; - etil N-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalaninato; - N-[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina.

23. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser usado, como material de partida, o composto de fórmula (II-a): em que Z representa bromo ou iodo e A é como definido para a fórmula (I) em que 1 é ligado ao átomo de cloro e 2 é ligado ao grupo Z, cujo composto de fórmula (II-a) é submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (III): em que R6, R12, E e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (IV): em que R6, R12, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e Z e Alk são como definidos anteriormente, composto de fórmula (IV) que é ainda submetido a acoplamento com o composto de fórmula (V): em que R1, R2, R5, X e Y são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam, com o oxigênio que os transportam, um anel opcionalmente metilado,para produzir o composto de fórmula (VI): em que R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função éster Alk-O-C(O)- da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode opcionalmente ser reagido com um álcool de fórmula R7'-OH ou um composto clorado de fórmula R7'-Cl em que R7' representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo -CHRaRb, ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, como requerido pela síntese.

24. Processo para a preparação de um composto de fórmula (1) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser usado, como material de partida, o composto de fórmula (II-b): em que A é como definido na fórmula (I) em que 1 é ligado ao átomo de cloro e 2 é ligado ao átomo de iodo, cujo composto de fórmula (II-b) é submetido a acoplamento com um composto de fórmula (V): em que R1, R2, R5, X e Y são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam, com o oxigênio que os transportam, um anel opcionalmente metilado, para produzir o composto de fórmula (VII): em que R1, R2, R5, A, X e Y são como definidos na fórmula (I), cujo composto de fórmula (VII) é ainda submetido ao acoplamento com um composto de fórmula (III): em que R6, R12, E e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (VI): em que R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função éster Alk-O-C(O)- da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode opcionalmente ser reagido com um álcool de fórmula R7'-OH ou um composto clorado de fórmula R7'-Cl em que R7' representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substiuído, um grupo -CHRaRb, ou um grupo heteroarilalquila(C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, como requerido pela síntese.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de ser para uso como agentes pró- apoptóticos.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imune.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não- pequenas, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer de pulmão de células pequenas.

29. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso como agentes pró-apoptóticos.

30. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imune.

31. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer de pulmão de células pequenas.

32. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer de pulmão de células pequenas.

33. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não- pequenas, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer de pulmão de células pequenas.

34. Combinação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de ser com um agente anticâncer selecionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de cinase e anticorpos.

35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação como definida na reivindicação 34, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

36. Combinação de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres.

37. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 34, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres.

38. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres que requerem radioterapia.